JP2014534261A - カルボキシxローダミン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
に記載の化合物を提供し、式中、
R1およびR11は、独立して、HまたはC1−4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R2、R5、R12およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25、R25およびR26、ならびにR26およびR23の一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環または複素環を共に形成し、
R1およびR2、ならびに/または、R11およびR12は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R6−10は、独立して、H、ハロ、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
各Xは、独立して、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1−4アルキルまたは−C(O)C1−4アルキルである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R1およびR11は、独立して、HまたはC1−4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25、R25およびR26、ならびにR26およびR23の一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環または複素環を共に形成し、
R1およびR2、ならびに/または、R11およびR12は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
各Xは、独立して、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1−4アルキルまたは、−C(O)C1−4アルキルである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R11は、独立して、HまたはC1−4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R2およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R3およびR4は、H、アルキル、L−R、L−CS、L−CO2H、L−SO3Hであるか、または、炭素環、アリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環を共に形成し、
あるいは、R2およびR3、ならびに、独立して、R4およびR16は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成し、
R5、R12、R13、R14およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22およびR23は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、R22およびR23の一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環または複素環を共に形成し、
R11およびR12は炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Xは、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1−4アルキルまたは、−C(O)C1−4アルキルである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R2およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであってもよく、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R3およびR4は、Hまたはアルキルであるか、または、炭素環、アリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環を共に形成し、
あるいは、R2およびR3、ならびに、独立して、R4およびR16は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成し、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R22およびR23は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環もしくは複素環を共に形成し、および、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R2およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであってもよく、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R3およびR4は、Hまたはアルキルであるか、または、炭素環、複素環、アリール環もしくはヘテロアリール環を共に形成し、
あるいは、R2およびR3、ならびに、独立して、R4およびR16は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20およびR21は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環もしくは複素環を共に形成し、および、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R22、R23、R26およびR27は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R22およびR23およびR26およびR27のうち一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環、または複素環を共に形成し、および、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R20、R21、R24およびR25は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R20およびR21およびR24およびR25のうち一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環、または複素環を共に形成し、および、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R11は、HまたはC1−4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R12およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22およびR23は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、ならびにR22およびR23のうち一つ以上が、縮合アリール環を共に形成し、
R11およびR12は、任意選択的に置換された環において、共に連結されても良く、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Xは、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1−4アルキルまたは−C(O)C1−4アルキルである。
本明細書において、以下の用語および表現は、示された意味を有する。ラジカル、置換基、および範囲に対して以下に記載される具体的な値は解説の目的のためのみである。それらは他の定義された値、またはラジカルおよび置換基に対して定義された範囲内の他の値を除外しない。
当業者には理解されることだが、リンカーの長さおよび置換のさらなる改変が可能である。
本発明は、以下の式(Ia)および式(Ib):
の化合物を提供し、式中、
R1およびR11は、独立して、HまたはC1−4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R2、R5、R12およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25、R25およびR26、ならびにR26およびR23の一つ以上が、共にアリール環、ヘテロアリール環、炭素環または複素環を形成し、
R1およびR2、ならびに/または、R11およびR12は共に炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成してもよく、
R6−10は、独立して、H、ハロ、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
各Xは、独立して、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1−4アルキルまたは−C(O)C1−4アルキルである。
の化合物を提供し、式中、
R1およびR11は、独立して、HまたはC1−4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25、R25およびR26、ならびにR26およびR23の一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環または複素環を共に形成し、
R1およびR2、ならびに/または、R11およびR12は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
各Xは、独立して、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1−4アルキルまたは、−C(O)C1−4アルキルである。
の化合物を提供し、式中、
R11は、独立して、HまたはC1−4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R2およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R3およびR4は、H、アルキル、L−R、L−CS、L−CO2H、L−SO3Hであるか、または、炭素環、アリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環を共に形成し、
あるいは、R2およびR3、ならびに、独立して、R4およびR16は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成し、
R5、R12、R13、R14およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22およびR23は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、R22およびR23の一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環または複素環を共に形成し、
R11およびR12は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Xは、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1−4アルキルまたは、−C(O)C1−4アルキルである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R2およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであってもよく、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R3およびR4は、Hまたはアルキルであるか、または、炭素環、アリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環を共に形成し、
あるいは、R2およびR3、ならびに、独立して、R4およびR16は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成し、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R22およびR23は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環もしくは複素環を共に形成し、および、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R2およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであってもよく、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R3およびR4は、Hまたはアルキルであるか、または、炭素環、複素環、アリール環もしくはヘテロアリール環を共に形成し、
あるいは、R2およびR3、ならびに、独立して、R4およびR16は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20およびR21は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環もしくは複素環を共に形成し、および、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R22、R23、R26およびR27は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R22およびR23およびR26およびR27のうち一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環、または複素環を共に形成し、および、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである。
に記載の化合物を提供し、式中、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R20、R21、R24およびR25は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R20およびR21およびR24およびR25のうち一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環、または複素環を共に形成し、および、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである。
本明細書に記述される化合物は、様々な方法を用いて合成および結合されることが出来る。たとえば、Beija, et al., Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 2410-2433を参照のこと。例示的な合成を以下に要約する。
色素前駆体の合成
スキーム1
スキーム2
スキーム3
対称性色素(Symmetrical Dye)の合成
スキーム4
非対称色素の合成
スキーム5
スキーム6
ハロゲン化色素の結合
本発明はさらに、式(VIII)および(IX):
の化合物を提供し、式中、
R11は、HまたはC1−4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの任意の組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R12およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22およびR23は、独立して、HまたはC1−6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、ならびにR22およびR23のうち一つ以上が、縮合アリール環を共に形成し、
R11およびR12は、任意選択的に置換された環において、共に連結されても良く、
R6−10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Xは、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1−4アルキルまたは−C(O)C1−4アルキルである。
簡潔に述べると、本発明の色素は、物質組成の検出を可能にさせる標識剤として用いられても良い。本発明の色素は、限定されないが、生体分子(たとえば、ポリペプチド、ポリペプチドベースの毒素、アミノ酸、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド(DNAおよびRNAを含む)、脂質、炭水化物および酵素基質)を含む広範囲の分子の標識に用いることができる。さらに、当該化合物は、ハプテン、小分子、薬剤、薬剤化合物、イオン錯化剤(たとえば金属キレート物質)、微粒子、合成ポリマーまたは天然ポリマー、細胞、ウイルス、他の蛍光物質または表面を標識するために用いられても良い。得られた標識分子は、複合体またはトレーサーと呼称されてもよい。
の化合物が挙げられ、式中、
R11は、HまたはC1−6アルキルであり、
Wは、痕跡の無いリンカーまたは直接結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、酵素基質であり、
R2、R3、R4 R5、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、CO2H、SO3H、L−R、L−CS、L−CO2H、またはL−SO3Hであり、
R11およびR12は、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環または複素環に共に連結されても良く、
R6−9は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、またはL−SO3Hであり、および、
Xは、CH2、O、SまたはNHである。
本発明の色素は、広範囲のアプリケーションを目的とする共有結合標識生体分子に有用なツールを提供する。標識により、たとえばタンパク質、糖タンパク質、核酸および脂質等の生体分子ならびに小分子(たとえば、薬剤もしくは薬剤物質、無機化学薬品またはそれらの任意の組み合わせ等)に関与する相互作用の研究が可能となる。相互作用は、セルなしの生物系、細胞系、またはin vivoで研究されてもよい。様々な相互作用の分析は多くの場合、科学研究および開発、薬物デザイン、スクリーニングおよび最適化、系統発生分類、個人、親および法鑑定の遺伝子型決定、環境研究、疾患状態の診断、予後診断および/または治療の重要な部分を担う。
i.核酸ポリマーの検出
一つの実施形態において、本発明の色素オリゴヌクレオチド複合体は、核酸ポリマーを含有する、または含有すると考えられる試料と混合され、色素オリゴヌクレオチド複合体(たとえば、プローブまたはプライマー)と試料の混合物を、複合体中のオリゴヌクレオチドと試料中の核酸ポリマーとが十分に混合される時間、インキュベートし、核酸ハイブリッド(複合物)(すなわち、プローブ)を形成させ、または核酸合成(すなわち、プライマー)を開始させ、それを検出することが出来る。標識分子の特徴(存在、位置、強度、励起スペクトルおよび発光スペクトル、蛍光極性、蛍光発光期間、ならびに他の蛍光シグナルの物理的特性)を用いて、試料の性状または部分の検出、識別、ソート、定量、配列解析および/または分析を行うことができる。本発明の色素複合体は、任意選択的に、異なるスペクトル特性を有する同一クラスの色素を含む、一つ以上の追加の試薬(たとえば、検出可能な程度に異なる蛍光試薬)と併せて用いられる。
蛍光標識生体分子は、培養細胞および全ての動物の両方における遺伝子発現研究のレポーターとして極めて有用であることが証明されている。たとえば、生きている細胞において、蛍光標識タンパク質は、タンパク質、細胞内小器官および他の細胞構成成分の局在および動力学の追跡に、ならびに、細胞内タンパク質輸送のトレーサーとしてもっともよく利用されている。本発明による標識生体分子の定量的撮像は、様々な技術(広視野、共焦点および多光子顕微鏡を含む)を用いて容易に実行され、細胞構造及び機能の複雑さを顕在化させるための固有な手段を提供する。とりわけ、本発明の色素を用いて細胞内のタンパク質転移を画像化し、タンパク質−タンパク質およびタンパク質−DNA複合体を検出し、タンパク質発現、転移および活性状態を測定することができる。
本発明の色素はまた、酵素基質に結合させることができ、試料中の酵素の存在および/または活性を検出するために用いることができる。ゆえに本発明により、試料中の酵素を検出する方法が提供される。一つの実施形態においては、酵素を含有すると思われる試料を、本発明の色素のプロ蛍光形態である標識生体分子および酵素の基質と接触させ、蛍光を検出する。
本発明の蛍光色素を、当分野に公知の他の技術に用いることもできる。たとえば、当該色素は、細胞構造(細胞骨格タンパク質、細胞内小器官、脂質、および膜を含み、細胞形態および流体の蛍光トレーサーとして)の精査、および細胞機能(細胞活性、細胞増殖、エンドサイトーシス、受容体、イオンチャンネル、シグナル伝達、ROS、様々な陽イオンおよび膜電位を含む)の精査を目的として、抗体染色、生細胞での有機金属触媒の研究、生物医学撮像、ならびに、小分子、チオール反応性プローブ、ビオチンおよびハプテン誘導体のin vivo検出、核酸およびタンパク質分析に用いられても良い。また、当該色素を用いて、FRETまたはBRETを用いた生物学的現象を検出してもよい。たとえば、本発明の色素の様々な用途に関する記述として、「The Molecular Probes(登録商標)Handbook」(www.invitrogen.com)を参照のこと。
本発明の一つの態様において、上述の本発明の任意の色素を用いた様々なアッセイの実施を促進するキットの形成が提供される。本発明のキットは、通常、色素複合体の調製に有用な化学反応性標識物として、または色素複合体としてのいずれかである、本発明の着色された、または本発明の蛍光色素を含有し、ここで、その結合物質は、特定の結合対メンバーであるか、または、たとえばヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド、タンパク質または小分子(薬剤または薬剤化合物)である。当該キットは、任意選択的に、通常は水溶液である、緩衝剤を1つ以上含有する。本発明のキットは任意選択的にさらに、追加の検出試薬、得られた標識物質を精製するための精製媒体、発光標準物質、酵素、酵素阻害剤、有機溶媒、融合タンパク質発現のための構築物(たとえば、ルシフェラーゼを含有する融合タンパク質、またはタンパク質もしくは対象標的に融合されたHaloTag(登録商標)タンパク質)、融合タンパク質、または本発明のアッセイ実行のための説明書を含有する。
7−メトキシテトラロンオキシム
8−メトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン
8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン
8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−エチルベンゾ[b]アゼピン
8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−エチルベンゾ[b]アゼピン
ビス(エチルアゼピノ)テトラクロロローダミン(PBI3737)
追加化合物の合成
適切なフェノールおよび無水フタル酸を使用して、PBI3737と同様の方法で、以下の化合物を合成した。一部の例において、ローダミンの脱カルボキシル化から得られたローザミンも単離した。
11−メトキシ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン
11−ヒドロキシ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン
8−メトキシ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン
8−ヒドロキシ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1−エチルベンゾ[b]アゼピン
8−ヒドロキシ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−エチルベンゾ[b]アゼピン
9−ヒドロキシ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン
2,3,4,5−テトラクロロ−6−(9−ヒドロキシ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−10−カルボニル)安息香酸
追加の化合物の合成
適切なフェノールおよび無水フタル酸を使用して、2,3,4,5−テトラクロロ−6−(9−ヒドロキシ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−10−カルボニル)安息香酸と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
ビス(アゼピノピペリジノ)−テトラクロロローダミン(PBI3861)
追加の化合物の合成
実施例14または15の適切なフェノールおよびケトフェノールを用いて、ビス(アゼピノピペリジノ)−テトラクロロローダミンと同様の方法で以下の化合物を合成した。
ビス(ピペリジンアゼピノ)−トリクロロローダミンメルカプト酢酸(PBI3769)
追加の化合物の合成
適切なハロローダミンを用いて、PBI3769と同様の方法で以下の化合物を合成した。
ビス(ピペリジノアゼピノ)−ペンタフルオロローザミン(PBI3860)
ビス(ピペリジンアゼピノ)−6−((2−(2−((6−クロロヘキシル)オキシ)エトキシ)エチル)−カルバモイル)ローダミン(PBI3781)
追加の化合物の合成
適切な色素カルボン酸およびアミンを用いて、PBI3781と同様の方法で以下の化合物を合成した。
ビス(ピペリジンアゼピノ)トリクロロローダミンアセトアリルアミノdU5´−DMT3´−ホスホルアミダイト(PBI3885)
ビス(ピペリジンアゼピノ)−トリクロロローダミンメルカプト酢酸SE(PBI4574)
ビス(ピペリジンアゼピノ)−3,5−ビススルホローダミン(PBI3904)
ビス(ピペリジンアゼピノ)−5−塩化スルホニルスルホローダミン
POCl3(2mL)およびTHF(2mL)に溶解したビス(ピペリジンアゼピノ)−3,5−ビススルホローダミン(PBI3904、70mg)の溶液を、1時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。さらに30分攪拌した後、反応混合物を分取HPLC(H2Oに溶解した0.1%TFA中のACNの勾配)で精製し、青色固形物として標題の化合物(1mg)を得た:MSは769(C45H55ClN3O6 +、M+)を予期し、実測値は769。
ビス(ピペリジンアゼピノ)−5−((2−(2−((6−クロロヘキシル)オキシ)エトキシ)エチル)スルホニル)スルホローダミン(PBI3909)
5−メトキシ−2−アミノナフタレン
5−ヒドロキシ−2−(ジメチルアミノ)ナフタレン
9−ヒドロキシ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロベンゾ[f]ピリド[3,2,1−ij]キノロン
3−メトキシ−1−(ジメチルアミノ)ナフタレン
3−ヒドロキシ−1−(ジメチルアミノ)ナフタレン
ビス(ピペリジンアゼピノ)−6−((2−(2−(2−(2−(6−カルボキシアミド−2−シアノベンゾチアゾリル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)ローダミン(PBI5122)
本発明の色素でオリゴヌクレオチドを標識するための基本的手順。
A.N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル色素でオリゴヌクレオチドを標識する。
i.1マイクロモルのスケール
5´−アミノ標識オリゴヌクレオチドは、5´Amino modifier C6 TFAアミダイト(Glen Researchより入手)を用いて、ABI394DNA合成機(1マイクロモル)で合成した。脱保護は、濃縮水酸化アンモニウム中で、一晩、60℃で実施し、5´−アミノヘキシル標識オリゴヌクレオチドを得た。得られたオリゴヌクレオチドを、乾燥するまで脱水させ、1mlの0.5M NaClに再溶解し(対イオン交換のために実施された)、そしてNAP−10サイズ排除カートリッジ(GE Healthcare)で脱塩した。脱塩の後、オリゴヌクレオチドを乾燥するまで蒸発させ、次いで、200μlの0.5M 炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.0)に再溶解した。スクシンイミジルエステル色素(PBI4451、4510、4574、4563、4566および4509)を、20μl/mgの濃度でDMF中に溶解した。色素/DMF溶液の2x20μlのアリコートを、溶解オリゴヌクレオチドに30分の間をおいて、添加した。色素/DMF溶液の二度目の添加の後、反応物を20℃で1時間、混合した。1時間後、水で1mlに希釈し、NAP−10カラム(GE Healthcare)で脱塩した。NAP−10溶出液を、アセトニトリル/0.1M TEAA緩衝液系を用いて、Phenomonex Jupiter C18カラムで逆相HPLCにより精製した。HPLC精製オリゴヌクレオチドを乾燥するまで脱水させ、0.01M 重炭酸トリエチルアンモニウムに再溶解し、NAP−10カラムで脱塩した。最後の脱塩ステップの後、オリゴヌクレオチドを乾燥するまで脱水し、−20℃で保存した。
5´−アミノ標識オリゴヌクレオチドを、5´Amino modifier C6 TFAアミダイト(Glen Researchより入手)を用いて、AKTA OligoPilot(100マイクロモル)DNA合成機で合成した。脱保護は、濃縮水酸化アンモニウム中で、一晩、60℃で実施し、5´−アミノヘキシル標識オリゴヌクレオチドを得た。得られたオリゴヌクレオチドを、乾燥するまで脱水させ、75mlの2M NaClに再溶解し、500mlのG−25カラム(GE Healthcare)で脱塩した。脱塩の後、オリゴヌクレオチドを乾燥するまで脱水させ、次いで、50mlの0.5M 炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.0)に再溶解した。スクシンイミジルエステル色素(PBI4451、4510、4574、4563、4566および4509)を、20μl/mgの濃度でDMF中に溶解した。2400μlの色素/DMF溶液を、溶解オリゴヌクレオチドに滴下して加えた。反応物を、室温で1時間、混合した。色素が結合したオリゴヌクレオチドを、酢酸ナトリウム(pH5.5)溶液で中性化し、2X体積のエタノールから沈殿させた。沈殿したオリゴヌクレオチドを、60分間、9000rpmで遠心し、上清を移して捨て、得られた固形物を70mlの水に溶解し、イオン交換クロマトグラフィーで精製した。オリゴヌクレオチドを濃縮し、接線流限外ろ過を用いて脱塩し、次いで、乾燥するまで脱水した。−20℃で保存した。
i.1マイクロモルのスケール
5´標識オリゴヌクレオチドは、アセトニトリル中で0.1Mまで溶解した本発明のホスホルアミダイト色素(PBI3885)を用いて、ABI394DNA合成機(1マイクロモル)で合成した。脱保護は、t−ブチルアミン/MeOH/水(25/25/50)中で、一晩、60℃で実施し、5´標識オリゴヌクレオチドを得た。得られたオリゴヌクレオチドを、乾燥するまで脱水させ、0.01M重炭酸トリエチルアンモニウムに再溶解し、アセトニトリル/0.1M TEAA緩衝系を用いて、Phenomonex Jupiter C18カラムで、逆相HPLCにより精製した。HPLC精製オリゴヌクレオチドを乾燥するまで脱水し、0.01M重炭酸トリエチルアンモニウムに再溶解し、NAP−10カラム(GE Healthcare)で脱塩した。最後の脱塩ステップの後、オリゴヌクレオチドを乾燥するまで脱水し、−20℃で保存した。
5´標識オリゴヌクレオチドを、アセトニトリル中で0.1Mまで溶解した本発明のホスホルアミダイト色素(PBI3885)を用いて、AKTA OligoPilotDNA合成機(100マイクロモル)で合成した。脱保護はt−ブチルアミン/MeOH/水(25/25/50)中で、一晩、60℃で実施し、5´標識オリゴヌクレオチドを得た。得られたオリゴヌクレオチドを、乾燥するまで脱水させ、0.01M重炭酸トリエチルアンモニウムに再溶解し、イオン交換HPLCにより精製した。得られた精製オリゴヌクレオチドを濃縮し、接線流限外ろ過を用いて脱塩し、乾燥するまで脱水した。標識オリゴヌクレオチドを−20℃で保存した。
本発明の色素で標識されたオリゴヌクレオチドを用いたPCRおよびマルチプレックスPCR
本発明の色素で6色素マルチプレックスPCRを実施できることを実証するために、24STR遺伝子座に対するプライマー対を含むマルチプレックス反応を実施した。
A.マルチプレックス1ミックス(10反応用):
5x21−STRプライマーミックス:50μl
5xリアクションマスターミックス:50μl
4510−D22S1045プライマー対(0.6μM):1μl
4510−D2S441プライマー対(0.6μM):1μl
4510−DYS391プライマー対(0.6μM):1μl
ヌクレアーゼなしの水:137μl
B.マルチプレックス2ミックス(10反応用):
5x21−STRプライマーミックス:50μl
5xリアクションマスターミックス:50μl
4563−D22S1045プライマー対(0.6μM):1μl
4563−D2S441プライマー対(0.6μM):1μl
4563−DYS391プライマー対(0.6μM):1μl
ヌクレアーゼなしの水:137μl
C.マルチプレックス3ミックス(10反応用):
5x21−STRプライマーミックス:50μl
5xリアクションマスターミックス:50μl
4574−D22S1045プライマー対(0.6μM):1μl
4574−D2S441プライマー対(0.6μM):1μl
4574−DYS391プライマー対(0.6μM):1μl
ヌクレアーゼなしの水:137μl
D.マルチプレックス4ミックス(10反応用):
5x21−STRプライマーミックス:50μl
5xリアクションマスターミックス:50μl
4510−D22S1045プライマー対(2.4μM):4μl
4510−D2S441プライマー対(2.4μM):4μl
4510−DYS391プライマー対(2.4μM):4μl
ヌクレアーゼなしの水:128μl
E.マルチプレックス5ミックス(10反応用):
5x21−STRプライマーミックス:50μl
5xリアクションマスターミックス:50μl
4563−D22S1045プライマー対(2.4μM):4μl
4563−D2S441プライマー対(2.4μM):4μl
4563−DYS391プライマー対(2.4μM):4μl
ヌクレアーゼなしの水:128μl
F.マルチプレックス3ミックス(10反応用):
5x21−STRプライマーミックス:50μl
5xリアクションマスターミックス:50μl
4574−D22S1045プライマー対(2.4μM):4μl
4574−D2S441プライマー対(2.4μM):4μl
4574−DYS391プライマー対(2.4μM):4μl
ヌクレアーゼなしの水:128μl
本発明の色素を用いた細胞標識
本発明の色素を細胞標識に用いることができるかどうかを測定するために、色素を、HaloTag(登録商標)リガンド(Promega)に結合させ、HaloTag(登録商標)タンパク質またはHaloTag(登録商標)融合タンパク質の活性/運動をモニターした。細胞標識に対して、リガンド番号3780、3781、3782、3783、3905、3906、3954、4356および4357を用いた(表3)。HaloTag(登録商標)タンパク質を核内で安定的に発現しているU2OS細胞(HT−NLS)を用いて、リガンドの細胞透過性を検証した。一部の例において、結合しなかったリガンドの除去効率もまた、測定された。HT−NLS撮像が明らかなリガンド除去問題を示さなかったリガンドは、さらに、p65−HaloTag(登録商標)融合(p65−HT)を用いて、細胞質でHaloTag(登録商標)タンパク質を安定的に発現している細胞およびHaloTag(登録商標)タンパク質を発現していないU2OS細胞で検証された。U2OS p65−HT安定細胞を用いて、中〜低発現融合タンパク質に対する撮像パラメーターを確立した。次いで、これらの同じパラメーターを用いて、HaloTagを発現していないU2OS細胞における非結合リガンドの除去を分析した。全てのリガンドは、細胞での使用の前に、DMSOで10mMにまで希釈された。
5−((2−(4−(3−tert−ブチル−5−(3−フェニルウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジルアミノ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−2−ビス(ピペリジンアゼピノ)ローダミン(PBI4838)の合成
PBI4828を用いた生物発光共鳴エネルギー転移(BRET)
本発明の色素をBRET用途に用いることが出来ることを実証するために、本発明の色素(PBI4838)を含有する蛍光色素トレーサーを作製し、生きている細胞内で、既知の薬剤のキナーゼ標的への結合をモニターした。この実施例においては、p38アルファキナーゼ阻害剤(BIRB796)を足場として用いて、PBI4838を含有する不活性p38アルファキナーゼに対する蛍光トレーサーを作製した(Tecle et al. 2009. Chem Biol Drug Des: 74: 547-559;図20)。次いで、そのトレーサーを、NanoLucルシフェラーゼ−p38アルファキナーゼ融合タンパク質を発現している生きている細胞または溶解した細胞に適用した。NanoLucルシフェラーゼに対するフリマジン(furimazine)基質を添加すると、用量依存的なBRETが生細胞および溶解細胞の両方で測定された。
PBI3781を用いた、生物発光共鳴エネルギー転移(BRET)
本発明の色素をBRET応用に用いることが出来ることを実証するために、本発明の蛍光色素を、実施例21に記載のようにクロロアルカンに結合させた。色素−クロロアルカン複合体PBI3781が、共有結合的にHaloTag(登録商標)タンパク質またはHaloTag(登録商標)融合タンパク質に結合することによって、HaloTagまたはHaloTag(登録商標)融合タンパク質を検出および/または測定することができる。PBI3781をHaloTag(登録商標)およびNanoLuc融合タンパク質と組み合わせて用いて、生きている細胞中でのタンパク質−タンパク質相互作用を、BRETを介して測定した。
色素−シアノベンゾチアゾール複合体の使用に関する予測実施例。
たとえば、上皮増殖因子受容体(EGFR)に対する上皮増殖因子(EGF)等のリガンドの相互作用を、全細胞群で計測することができる。そのような例において、HaloTagとEGFタンパク質ドメインの間のTEVプロテアーゼ開裂部位(TEVプロテアーゼ開裂部位の最終残基はシステイン残基をコードする)を含有するHaloTag−EGF融合タンパク質を用いることができる。TEVプロテアーゼでの開裂で、Cys−EGFタンパク質が生成され、たとえばPBI5122等のCBT標識化合物と反応しうる(実施例33)。PBI5122−Cys−EGFは、生細胞中で発現されるNanoLuc−EGFR融合タンパク質に結合することができるプローブとして使用することができる。ごく近接して結合することで、エネルギー転移(BRET)が発生し得、色素発光の増加がもたらされる。別の構成において、非標識EGF、または類似の結合メカニズムのリガンドは、PBI5122−EGF:NanoLuc−EGFRの複合体を妨害し、エネルギー転移の減少をもたらす。これらの標識化学物質の適合性およびエネルギー転移法により、全細胞で創出されるリガンドと受容体のリガンド結合事象を定量化することができる。
Claims (84)
- 式(Ia)または式(Ib):
R1およびR11は、独立して、HまたはC1-4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R2、R5、R12およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25、R25およびR26、ならびにR26およびR23の一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環または複素環を共に形成し、
R1およびR2、ならびに/または、R11およびR12は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R6-10は、独立して、H、ハロ、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
各Xは、独立して、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1-4アルキルまたは−C(O)C1-4アルキルである、化合物。 - 式(IIa)または式(IIb):
に記載の化合物であって、式中、
R1およびR11は、独立して、HまたはC1-4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、R22およびR23、R24およびR25、R25およびR26、ならびにR26およびR23の一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環または複素環を共に形成し、
R1およびR2、ならびに/または、R11およびR12は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R6-10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
各Xは、独立して、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1-4アルキルまたは、−C(O)C1-4アルキルである、化合物。 - R12およびR13が、共に環を形成する、請求項2に記載の化合物。
- R14およびR15が、共に環を形成する、請求項2または請求項3に記載の化合物。
- R24が、Hである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R25が、Hである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R26が、Hである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(IIIa)、式(IIIb)または式(IIIc):
に記載の化合物であって、式中、
R11は、独立して、HまたはC1-4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R2およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R3およびR4は、H、アルキル、L−R、L−CS、L−CO2H、L−SO3Hであるか、または、炭素環、アリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環を共に形成し、
あるいは、R2およびR3、ならびに、独立して、R4およびR16は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成し、
R5、R12、R13、R14およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22およびR23は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、R22およびR23の一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環または複素環を共に形成し、
R11およびR12は炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R6-10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Xは、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1-4アルキルまたは、−C(O)C1-4アルキルである、化合物。 - Xが、CH2である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R1が、C1-4アルキル請求項1〜4または請求項5〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチルまたはエチルである、請求項10に記載の化合物。
- R1およびR2が、5〜7員炭素環を形成する、請求項1〜4または請求項5〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記環が、6員環である、請求項12に記載の化合物。
- R11が、C1-4アルキルである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R11が、メチルまたはエチルである、請求項14に記載の化合物。
- R12が、H、ClまたはOMeである、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- R11およびR12が、5〜7員炭素環を形成する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記環が、6員環である、請求項17に記載の化合物。
- R20が、Hである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、Hである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、Hである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R23が、Hである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(IV):
に記載の化合物であって、式中、
R2およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであってもよく、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R3およびR4は、Hまたはアルキルであるか、または、炭素環、アリール環、ヘテロアリール環もしくは複素環を共に形成し、
あるいは、R2およびR3、ならびに、独立して、R4およびR16は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成し、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R22およびR23は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、または、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環もしくは複素環を共に形成し、および、
R6-10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである、化合物。 - 式(V):
に記載の化合物であって、式中、
R2およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであってもよく、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R3およびR4は、Hまたはアルキルであるか、または、炭素環、複素環、アリール環もしくはヘテロアリール環を共に形成し、
あるいは、R2およびR3、ならびに、独立して、R4およびR16は、炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を共に形成してもよく、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20およびR21は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、または、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環もしくは複素環を共に形成し、および、
R6-10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである、化合物。 - R2が、H、ClまたはOMeである、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
- R3が、C1-4アルキルである、請求項2〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、メチルまたはエチルである、請求項26に記載の化合物。
- R4が、C1-4アルキルである、請求項2〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、メチルまたはエチルである、請求項28に記載の化合物。
- R3が、複素環の一部である、請求項2〜25、28または29のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記複素環が、ピペラジンである、請求項30に記載の化合物。
- R4が、複素環の一部である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記複素環が、ピペラジンである、請求項32に記載の化合物。
- R16が、H、ClまたはOMeである、請求項23〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(VI):
に記載の化合物であって、式中、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R22、R23、R26およびR27は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、または、R22およびR23およびR26およびR27のうち一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環、または複素環を共に形成し、および、
R6-10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである、化合物。 - R26が、Hである、請求項35に記載の化合物。
- R27が、Hである、請求項35または請求項36に記載の化合物。
- 式(VII):
に記載の化合物であって、式中、
R5およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R20、R21、R24およびR25は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、または、R20およびR21およびR24およびR25のうち一つ以上が、アリール環、ヘテロアリール環、炭素環、または複素環を共に形成し、および、
R6-10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSである、化合物。 - R24が、Hである、請求項38に記載の化合物。
- R25が、Hである、請求項38または請求項39に記載の化合物。
- R20が、Hである、請求項24〜34または請求項38〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、Hである、請求項24〜34または請求項38〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、Hである、請求項23または請求項25〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R23が、Hである、請求項23または請求項25〜37または請求項43のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R15が、Hである、請求項1〜45のいずれかに記載の化合物。
- R6が、Hまたはハロゲンである、請求項1〜46のいずれかに記載の化合物。
- R9が、Hまたはハロゲンである、請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、H、F、Cl、CO2HまたはSO2Hである、請求項1〜48のいずれか1項に記載の化合物。
- R7およびR8のうち一方が、−L−R、−L−CO2Hまたは−L−CSであり、他方がH、ClまたはFである、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが、−CO−または−SCH2CO−または−SO2−である、請求項1〜50のいずれかに記載の化合物。
- Lが、自己犠牲リンカーである、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが、
- CSが、NHCH2CH2(OCH2CH2)n(CH2)6Clであり、ここで、nが2〜6である、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- CSが、ヌクレオシドを含有する、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- CSが、オリゴヌクレオチドを含有する、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物を含む、標識生体分子。
- 前記生体分子が、ビーズ、固形支持体、樹脂粒子、アッセイプレート、タンパク質、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、リガンド、酵素基質、抗体、ナノボディ、ポリペプチド、ポリペプチドベースの毒素、アミノ酸、ペプチド、脂質、炭水化物、ハプテン、小分子、薬剤、薬剤化合物またはイオン錯化剤である、請求項57に記載の標識生体分子。
- 前記生体分子が小分子、薬剤または薬剤化合物である、請求項58に記載の標識生体分子。
- 前記生体分子がリガンドである、請求項57に記載の標識生体分子。
- 前記リガンドが、クロロアルカンリガンドである、請求項60に記載の化合物。
- 前記標識生体分子がトレーサーである、請求項59に記載の標識生体分子。
- 生体分子と対象のタンパク質の間の相互作用を検出する方法であって、前記対象のタンパク質を、請求項57〜62の標識生体分子と接触させること、および前記相互作用を検出することとを含む、方法。
- 前記対象のタンパク質が、レポータータンパク質に融合されている、請求項63に記載の方法。
- 前記レポータータンパク質が、ルシフェラーゼタンパク質である、請求項64に記載の方法。
- 前記標識生体分子がトレーサーである、請求項63に記載の方法。
- 前記相互作用が、生物発光共鳴エネルギー転移により検出される、請求項63〜66の方法。
- 前記対象のタンパク質が細胞で発現されている、請求項63〜67の方法。
- 試料中の選択分子を検出する方法であって、
a)選択分子を含有すると思われる試料を、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物および前記選択分子に対するリガンドを含む複合体を含有する組成物と接触させ、混合物を得ること、および
b)前記混合物中の前記化合物の存在または量を検出すること、
を含む、方法。 - 前記複合体が、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物を含み、ここで、−L−CSが、−リンカー−A−Xであり、前記リンカーが、任意選択的に1つ以上のN、SまたはO原子を含む多原子の炭素直鎖もしくは炭素分枝鎖であり、ここで、−A−Xが、デハロゲナーゼの基質であり、Xがハロゲンである、請求項68に記載の方法。
- 前記リガンドが、オリゴヌクレオチドである、請求項68に記載の方法。
- 試料中の核酸ポリマーの存在を検出する方法であって、
a)核酸ポリマーを含有すると思われる試料を、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物とオリゴヌクレオチドとを含む複合体を含有する組成物と接触させること、
b)前記試料中の前記化合物の存在または量を検出すること、
を含む、方法。 - 1回の反応で、2つ以上の核酸ポリマーを検出する、請求項71に記載の方法。
- a)選択生体分子を含有すると思われる試料と、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物を含有する組成物を接触させ、混合物を得ること、および、
b)前記混合物中の前記標識生体分子の存在または量を検出すること、
を含む、生体分子を標識する方法。 - 前記化合物が、シアノベンゾチアゾールを含有する、請求項73に記載の方法。
- 前記生体分子が、タンパク質である、請求項73に記載の方法。
- 前記生体分子が、固形支持体である、請求項73に記載の方法。
- 請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物または、請求項57〜62に記載の標識生体分子、および使用説明書を含む、キット。
- 対象のタンパク質を含有する融合タンパク質を発現するためのベクター、または、対象のタンパク質を含有する融合タンパク質を発現する細胞をさらに含む、請求項77に記載のキット。
- 前記対象のタンパク質が、レポータータンパク質に融合されている、請求項78に記載のキット。
- 前記レポータータンパク質が、ルシフェラーゼタンパク質である、請求項79に記載のキット。
- 式(VIIIa)または式(VIIIb):
の化合物であって、式中、
R11は、HまたはC1-4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R12およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22およびR23は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、ならびにR22およびR23のうち一つ以上が、縮合アリール環を共に形成し、
R11およびR12は、任意選択的に置換された環において、共に連結されても良く、
R6-10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Xは、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1-4アルキルまたは−C(O)C1-4アルキルである、化合物。 - 式(IXa)または式(IXb):
に記載の化合物であって、式中、
R11は、HまたはC1-4アルキル、L−RもしくはL−CSであり、
Lは、直鎖もしくは分枝状、環状もしくは複素環式の飽和または不飽和である共有結合であり、当該結合が、エステル、酸、アミン、アミド、アルコール、エーテル、チオエーテルもしくはハロゲン基、または、一重、二重、三重もしくは芳香族の炭素−炭素結合のうちの組み合わせを含有するように、1〜16の非水素原子を有する共有結合であり、
Rは、反応基であり、
CSは、結合物質であり、
R12およびR15は、独立して、H、アルキル、アリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
R20、R21、R22およびR23は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、または、R20およびR21、R21およびR22、ならびにR22およびR23のうち一つ以上が、縮合アリール環を共に形成し、
R11およびR12は、任意選択的に置換された環において、共に連結されても良く、
R6-10は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、アルキル、アリール、CO2H、SO3H、L−CO2H、L−SO3H、L−RまたはL−CSであり、
Xは、CHR23、O、SまたはNR30であり、および、
R30は、H、C1-4アルキルまたは−C(O)C1-4アルキルである、化合物。 -
からなる群から選択される、化合物。
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