JP2014533707A - カテプシンの阻害剤としての新規ピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Aは、カルボニルであるか、又は存在せず;
R1は、アルコキシ、ニトロフェニル、アルキル及びシクロアルキルで置換されている1H−ピラゾリル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロフェニルシクロアルキル、ピリジニルシクロアルキル又はハロピリジニルシクロアルキルであり;
R2及びR3は、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されるか;
又はR2及びR3は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し;
R4は、−C(O)NR8R9又はベンゾオキサゾリルであり;
R5、R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びモルホリニルから選択され;そして
R8及びR9の一方は、水素又はアルキルであり、そして、他方は、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル又はテトラヒドロピラニルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
Aが、カルボニルであるか、又は存在せず;
R1が、アルコキシ、ニトロフェニル、アルキル及びシクロアルキルで置換されている1H−ピラゾリル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロフェニルシクロアルキル、ピリジニルシクロアルキル又はハロピリジニルシクロアルキルであり;
R2及びR3が、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されるか;
又はR2及びR3が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し;
R4が、−C(O)NR8R9又はベンゾオキサゾリルであり;
R5、R6及びR7が、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択され;そして
R8及びR9の一方が、水素又はアルキルであり、そして、他方が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニルアルキル又はナフチルアルキルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル;
(2S,4R)−tert−ブチル 2−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イルカルバモイル)−4−(2,4−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(2S,4R)−tert−ブチル 4−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−2−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(2S,4R)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(2−ニトロフェニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−シクロブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(2−ニトロ−フェニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸[(S)−1−(ベンゾオキサゾール−2−カルボニル)−プロピル]−アミド;
(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−シクロブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(4−ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
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(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(4−(シクロプロピルアミノ)−2−メチル−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(1−(2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソアセチル)シクロプロピル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−4−メチル−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−5−メチル−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−シクロヘキシル−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンジルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンジルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((3S)−1,2−ジオキソ−1−(ペンタン−2−イルアミノ)ペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((3S)−1,2−ジオキソ−1−(ペンタン−2−イルアミノ)ヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1,2−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(イソプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(エチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)フェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)フェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1,2−ジオキソ−1−(フェネチルアミノ)ペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(2−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(2−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(ナフタレン−1−イルメチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1,2−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(2−メトキシエチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(イソブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−モルホリノフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−モルホリノフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−4−メチル−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−5−メチル−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンジルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
から選択される、式(I)の化合物;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−4−メチル−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−5−メチル−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(イソプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(エチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
から選択される、式(I)の化合物。
BOP:ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
BOP−Cl:ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド;
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール;
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;
MCPBA:3−クロロ過安息香酸;
NMP=N−メチルピロリジノン;
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
TEA:トリエチルアミン;
TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;
THF:テトラヒドロフラン
(式中、A及びR1〜R7は、上記に定義されるとおりである)
で表される化合物を反応させることを含む、方法に関する。
略語
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩;
Eq:当量
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;
MCPBA:3−クロロ過安息香酸;
Satd.:飽和
RT:室温;
TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;
THF:テトラヒドロフラン;
TFA:トリフルオロ酢酸
代表的手順A(「Boc−Passerini経路」): 中間体(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩の合成:
工程A1: (S)−tert−ブチル−1−ヒドロキシブタン−2−イルカルバマート
アルゴン雰囲気下、(S)−2−アミノブタン−1−オール(5.12g、56.3mmol、当量:1.00)を、水(20ml)及びジオキサン(20ml)と合わせて、無色の溶液を得た。0℃で、NaOH(2.7g、67.5mmol、当量:1.2)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(14.7g、67.5mmol、当量:1.2)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2O 50mlに注ぎ、EtOAc(2×75ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、無色の液体として得た(11.62g、定量的、MS(m/e)=190.3[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル(7.01g、4.75ml、55.3mmol、当量:1.00)を、CH2Cl2(100ml)と合わせて、無色の溶液を得た。反応物を−60℃に冷却した。次に、CH2Cl2(20ml)に希釈したジメチルスルホキシド(10.8g、9.8ml、138mmol、当量:2.5)を、−60℃で滴下した。反応物を、−60℃で10分間撹拌した。次に、CH2Cl220mlに溶解した(S)−tert−ブチル−1−ヒドロキシブタン−2−イルカルバマート(11.62g、55.3mmol、当量:1.00)を、−70℃で滴下した。反応物を−40℃に10分間温め、次に−70℃に再び冷却した。CH2Cl2 20ml中のトリエチルアミン(15.7g、21.6ml、155mmol、当量:2.8)の溶液を滴下した。反応混合物を、2時間かけて室温に温めた。反応混合物を、飽和リン酸二水素ナトリウム溶液100mlに注ぎ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機層をブライン(1×50mL)で逆抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、明黄色の油状物として得た(11.12g、定量的、MS(m/e)=188.2[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、(S)−tert−ブチル−1−オキソブタン−2−イルカルバマート(650mg、3.47mmol、当量:1.00)、イソシアノシクロプロパン(256mg、3.82mmol、当量:1.1)及び酢酸(417mg、397μl、6.94mmol、当量:2)を、CH2Cl2(24.0ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の20%〜60% EtOAc)により精製した。標記化合物を、褐色の油状物として得た(1.09g、定量的、MS(m/e)=315.4[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、(2S,3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(シクロプロピルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イルアセタート(1.09g、3.47mmol、当量:1.00)及びH2O中のNaOH 1N(5.2ml、5.2mmol、当量:1.5)を、メタノール(10ml)と合わせて、無色の溶液を得た。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2O 25mLに注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、明褐色の固体として得た(540mg、57.2%、MS(m/e)=273.4[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル(2S,3S)−1−(シクロプロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−オキソペンタン−3−イルカルバマート(540mg、1.98mmol)及びジオキサン中のHCl 4N(10.4ml)を合わせて、明褐色の溶液を得た。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、褐色の固体として得た(480mg、定量的、MS(m/e)=173.2[M+H+])。
工程B1: (S)−ベンジル 2−(ジベンジルアミノ)ブタノアート
アルゴン雰囲気下、水酸化ナトリウム(15.5g、388mmol、当量:2)及び炭酸カリウム(53.6g、388mmol、当量:2)を、0℃で水(300ml)と合わせて、無色の溶液を得た。(S)−2−アミノブタン酸(20g、194mmol、当量:1.00)を、0〜5℃でゆっくりと加えた。次に、懸濁液を90℃に加熱した。次に、臭化ベンジル(133g、92.1ml、776mmol、当量:4)を滴下した。反応物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(300ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、明黄色の液体として得た(84g、98.6%、MS(m/e)=374.3[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、(S)−ベンジル 2−(ジベンジルアミノ)ブタノアート(84g、191mmol、当量:1.00)を、メタノール(136ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。次に、冷(0℃)NaOH溶液(水150ml中15.3g、382mmol、当量:2)を、反応混合物に一度に加えた。反応物を90℃で4時間撹拌した。室温に冷やしてすぐに、反応混合物を水(75ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル:ヘプタン=1:1(2×150ml)で抽出し、加水分解で形成したベンジルアルコールを除去した。塩基性の水層を、HCl(濃縮)でpH2に酸性化した。次に、水層を酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、白色の固体として得た(68.13g、定量的、MS(m/e)=284.1[M+H+]、MS(m/e)=282.3[M−H+])。
アルゴン雰囲気下、(S)−2−(ジベンジルアミノ)ブタン酸(27g、80.0mmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(250ml)と合わせて、白色の懸濁液を得た。0℃で、TBTU(36.0g、112mmol、当量:1.4)を加えた。反応物を0℃で2時間撹拌した。次に、N−メチルモルホリン(24.3g、26.4ml、240mmol、当量:3)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(19.5g、200mmol、当量:2.5)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水(2×75ml)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、明黄色の油状物として得た(35.5g、95.1%、MS(m/e)=327.3[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、−30〜−20℃で、LiAlH4(2.34g、61.8mmol、当量:1.2)を、THF(150ml)と合わせて、明灰色の懸濁液を得た。次に、THF(50ml)で希釈した(S)−2−(ジベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチルブタンアミド(24g、51.5mmol、当量:1.00)を、−30℃で加えた。反応物を、−30℃で2.5時間撹拌した。過剰な試薬を、酢酸エチル及び水(1/1、約30ml)の滴下によりクエンチした。反応物を室温で15分間激しく撹拌した。dicaliteを通して濾過した後、混合物を水(100ml)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、明褐色の液体として得た(13.41g、97.5%、MS(m/e)=268.3[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、(S)−2−(ジベンジルアミノ)ブタナール(8.55g、32.0mmol、当量:1.00)を、ジオキサン(70ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応物を0℃で10分間撹拌した。次に、水中の重亜硫酸ナトリウム(40%、26.5ml)を加えた。反応物を、0℃でさらに10分間撹拌した。次に、水(35ml)で希釈したシアン化カリウム(8.33g、128mmol、当量:4)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(75ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中の0%〜40%酢酸エチル)により精製した。標記化合物を、明黄色の油状物として得た(6.49g、68.9%、MS(m/e)=295.3[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、(2S,3S)−3−(ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキシペンタンニトリル(7.05g、23.9mmol、当量:1.00)及びHCl(37%、47.2g、39.3ml、479mmol、当量:20)を合わせて、明褐色の溶液を得た。反応物を100℃で2.5時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、NaOH溶液の添加によりpH6に調整した。次に、反応物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで逆抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、褐色の泡状物として得た(6.85g、91.3%、MS(m/e)=312.3[M−H+]、MS(m/e)=314.0[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、(2S,3S)−3−(ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキシペンタン酸(5.85g、18.7mmol、当量:1.00)、シクロプロパンアミン(2.13g、2.62ml、37.3mmol、当量:2)を、ジクロロメタン(100ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。0℃で、HOBt(4.29g、28.0mmol、当量:1.5)、EDC(5.37g、28.0mmol、当量:1.5)及びN−メチルモルホリン(3.78g、4.1ml、37.3mmol、当量:2)を、反応物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(150ml)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で逆抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)により精製した。標記化合物を、明褐色の結晶体として得た(4.42g、67.2%、MS(m/e)=353.3[M+H+])。
(2S,3S)−N−シクロプロピル−3−(ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキシペンタンアミド(4.42g、12.5mmol、当量:1.00)を、3.5barの水素圧下、メタノール(50ml)中のPd(OH)2(20%担持炭、890mg、1.27mmol、当量:0.101)で4時間水素化した。触媒を濾過により除去し、残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、明黄色の固体として得た(2.09g、96.8%、MS(m/e)=173.2[M+H+])。
代表的手順Bの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第1工程(工程B1)において(S)−2−アミノペンタン酸を使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第2工程(A2)においてtert−ブチル 1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバマートで出発して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第3工程(A3)においてtert−ブチル 1−ホルミルシクロプロピルカルバマートで出発して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第1工程(A1)において(S)−2−アミノ−3−メチルブタン−1−オールで出発して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第1工程(A1)において(S)−2−アミノ−4−メチルペンタン−1−オールで出発して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第2工程(A2)において(S)−tert−ブチル 1−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマートで出発して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第3工程(A3)において1−イソシアノブタンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第1工程(A1)において(S)−2−アミノペンタン−1−オール、及び第3工程(A3)において1−イソシアノブタンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第3工程(A3)において(イソシアノメチル)ベンゼンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第2工程(A2)において(S)−tert−ブチル 1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマートで出発して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第1工程(A1)において(S)−2−アミノペンタン−1−オールで出発し、及び第3工程(A3)において(イソシアノメチル)ベンゼンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第3工程(A3)において2−イソシアノペンタンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第1工程(A1)において(S)−2−アミノペンタン−1−オールで出発し、及び第3工程(A3)において2−イソシアノペンタンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Bの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第1工程(工程B1)において(S)−2−アミノペンタン酸、及び第7工程(工程B7)において2,2,2−トリフルオロ−エチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Bの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第1工程(工程B1)において(S)−2−アミノペンタン酸、及び第7工程(工程B7)においてイソプロピルアミンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第3工程(A3)においてイソシアノエタンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Aの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第1工程(A1)において(S)−2−アミノペンタン−1−オールで出発し、及び第3工程(A3)においてイソシアノエタンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Bの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第1工程(工程B1)において(S)−2−アミノペンタン酸、及び第7工程(工程B7)においてN−メチルシクロプロパンアミンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Bの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第7工程(工程B7)において2−フェニルエタンアミンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Bの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第7工程(工程B7)において2−(ナフタレン−1−イル)エタンアミンを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Bの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第7工程(工程B7)において2−(ナフタレン−2−イル)エタンアミン塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Bの(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第7工程(工程B7)においてナフタレン−1−イルメタンアミンを使用して、標記化合物を調製した。
工程1: tert−ブチル(2S)−1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルカルバマート
アルゴン雰囲気下、ベンゾ[d]オキサゾール(5g、42.0mmol、当量:1.00)を、THF(100ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。−5℃で、THF中のイソプロピル塩化マグネシウム2M(21.0ml、42.0mmol、当量:1.00)を滴下した。反応物を、−5℃で1.5時間撹拌した。次に、THF 20mlで希釈した(S)−tert−ブチル 1−オキソブタン−2−イルカルバマート(4.72g、25.2mmol、当量:0.6)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(6ml)を反応物に加えた。THFを真空下で蒸発させた。反応混合物をH2O 50mlに注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の0%〜40%酢酸エチル)により精製した。標記化合物を、褐色のガム状物として得た(5.08g、39.5%、MS(m/e)=307.2[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル(2S)−1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−ヒドロキシブタン−2−イルカルバマート(800mg、2.61mmol、当量:1.00)及びジオキサン中のHCl 4M(17.3ml)を合わせて、暗褐色の溶液を得た。反応物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、暗褐色のガム状物として得た(910mg、定量的、MS(m/e)=207.1[M+H+])。
工程1: 1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル
アルゴン雰囲気下、5−クロロ−2,3−ジフルオロピリジン(6g、4.17ml、40.1mmol、当量:1.00)を、トルエン(60.0ml)と合わせた。次に、シクロプロパンカルボニトリル(2.69g、3.02ml、40.1mmol、当量:1.00)を、溶液に加えた。−5℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(80.3ml、40.1mmol、当量:1.00)を、30分間かけて滴下した。暗褐色の反応物を、−5℃で1時間、次に室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50ml)に注ぎ、酢酸エチル2×100mlで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(70gカラム、酢酸エチル中の100%〜50%ヘプタン)により精製した。標記化合物を、橙色の油状物として得た(1.55g、13.8%、MS(m/e)=197.2[M+H+]。
アルゴン雰囲気下、1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル(1.55g、7.88mmol、当量:1.00)を、KOH水溶液(0.2M、43.4ml、8.67mmol、当量:1.10)に溶解した。反応物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物のpHを、HCl(1M)の添加によりにpH6に調整した。次に、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(50gカラム、ヘプタン中の50%〜100%酢酸エチル)により精製した。標記化合物を、橙色の固体として得た(800mg、47.1%、MS(m/e)=216.3[M+H+])。
工程1: 1−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−2,3−ジフルオロピリジン(5g、25.8mmol、当量:1.00)及びシクロプロパンカルボニトリル(1.78g、2.00ml、25.8mmol、当量:1.00)を、トルエン(50.0ml)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を−5℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M、51.6ml、25.8mmol、当量:1.00)を、−5℃で滴下した。反応混合物を、−5℃で1時間、そして室温で週末にかけて撹拌した。次に、反応混合物をNH4Cl溶液(飽和、50ml)に注いだ。水層を酢酸エチル(3×60ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、溶離剤としてヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を明褐色のロウ状の固体として得た(0.49g、7.89%、MS(m/e)=248.1[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、1−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル(0.49g、2.03mmol、当量:1.00)を、KOH溶液(1%、12.5ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を得た。反応混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷やしてすぐに、HCl(1N、3ml)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×15ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を明褐色の固体として得た(0.420g、61.4%、MS(m/e)=260.1[M+H+])。本化合物を、更に精製なしで次の工程において使用した。
アルゴン雰囲気下、(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(10g、39.5mmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(75ml)と合わせて、無色の溶液を得た。次に、0℃で、3−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(9.58g、41.9mmol、当量:1.06)を加えた。また、0℃で、トリエチルアミン(12.0g、16.5ml、119mmol、当量:3.00)を、反応混合物に滴下した。反応物を0℃で1.5時間、次に室温で2日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(200ml)で希釈し、次に、HCl 0.5N(2×50ml)、飽和NaHCO3溶液70ml及び飽和NaCl溶液50mlで抽出した。有機層をNa2SO4で撹拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。標記化合物を、褐色のガム状物として得た(17.25g、定量的、MS(m/e)=431.3[M+H+]。生成物を、更に精製することなく次の工程において使用した。
アルゴン雰囲気下、(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(3−ニトロフェニルスルホニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(8.5g、19.7mmol、当量:1.00)を、プロピオニトリル(82.0ml)と合わせて、明褐色の溶液を得た。次に、2−クロロベンゼンチオール(4.28g、3.38ml、29.6mmol、当量:1.50)及びトリエチルアミン(4.00g、5.5ml、39.5mmol、当量:2.00)を滴下した。反応物を、還流下(100℃)で一晩撹拌した。反応物を室温に冷やし、Na2CO3溶液(10%)50mlに注ぎ、そして酢酸エチル2×100mlで抽出した。有機層を、HCl(0.1M)50ml及び飽和NaCl溶液50mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で撹拌し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(70gカラム、酢酸エチル中の100%〜80%ヘプタン)により精製した。標記化合物を、黄色の油状物として得た(5.7g、77.6%、MS(m/e)=372.1[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(2−クロロフェニルチオ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(5.7g、15.3mmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(80.0ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。0℃で、3−クロロベンゾペルオキソ酸(7.21g、32.2mmol、当量:2.10)をゆっくりと加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和Na2CO3溶液80ml及びブライン50mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(70gカラム、酢酸エチル中の100%〜60%ヘプタン)により精製した。標記化合物を、明黄色のガム状物として得た(5.76g、93.0%、MS(m/e)=404.3[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(5.76g、14.3mmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(35.0ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。0℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(24.4g、16.5ml、214mmol、当量:15.0)を滴下した。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた。粗物質を、ジクロロメタン100mlに溶解し、次に、飽和Na2CO3溶液50ml及びH2O 50mlで抽出した。水層をジクロロメタン40mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。標記化合物を、橙色の粘性油状物として得た(4.02g、92.8%、MS(m/e)=304.2[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(1.57g、7.9mmol、当量:1.20)を、テトラヒドロフラン(70.0ml)と合わせて、無色の溶液を得た。次に、EDC(3.09g、15.8mmol、当量:2.40)、HOBt(2.47g、15.8mmol、当量:2.40)及びトリエチルアミン(6.66g、9.18ml、65.8mmol、当量:10.0)を加えた(白色の懸濁液を得た)。反応混合物を室温で15分間撹拌した。テトラヒドロフラン(14.0ml)中の(2S,4R)−メチル 4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(2g、6.58mmol、当量:1.00)の溶液を滴下した。反応物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をHCl 1M 75mlに注ぎ、酢酸エチル2×100mlで抽出した。有機層を、飽和Na2CO3溶液75ml及びブライン75mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(50gカラム、ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)により精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た(1.5g、47.2%、MS(m/e)=482.3[M+H+])。
アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−メチル−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(1.5g、3.11mmol、当量:1.00)を、THF(20ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。次に、水4ml及びメタノール4ml中の水酸化リチウム一水和物(196mg、4.66mmol、当量:1.5)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。反応物を、酢酸エチル、H2O及びブラインで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、白色の泡状物として得た(1.52g、97.1%、MS(m/e)=468.2[M+H+];MS(m/e)=466.1[M−H+])。
代表的手順Cと同様にし、工程C2において2−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール、及び工程C5において1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸/HATUを使用して、標記化合物を調製した。
工程1: (2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルスルホニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート:
アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート([一般手順C、工程C1〜C3と同様にし、工程C2において2−クロロ−4−フルオロチオフェノールを使用して調製した]1.5g、1.0当量)を、N,N−ジメチルアセトアミド(15ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。2,2,2−トリフルオロエタノール(854mg、617μl、8.53mmol、当量:2.4)及び炭酸セシウム(2.09g、6.4mmol、当量:1.8)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た(0.95g、53.2%、MS(m/e)=502.09[M+H+])。
一般手順C、工程C4〜C6と同様にし、工程C4において(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルスルホニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート、及び工程C5において1−(5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=584.9[M+H+]。
工程1: (2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート:
アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート([一般手順C、工程C1〜C3と同様にし、工程C2において2−トリフルオロメチル−4−フルオロチオフェノールを使用して調製した]0.79g、1.73mmol、当量:1.00)を、N,N−ジメチルアセトアミド(10ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。2,2,2−トリフルオロエタノール(416mg、301μl、4.16mmol、当量:2.4)及び炭酸セシウム(1.02g、3.12mmol、当量:1.8)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をHCl(0.5M、20ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中の0%〜40%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た(610mg、65.7%、MS(m/e)=536.1[M+H+])。
一般手順C、工程C4〜C6と同様にし、工程C4において(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラートを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=600.0[M+H+]。
代表的手順Cと同様にし、工程C5において1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Cと同様にし、工程C5において1−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Cと同様にし、工程C5において1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Cと同様にし、工程C5において1−(4−ヨード−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Cと同様にし、工程C5において1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボン酸、及び工程C2において2−(トリフルオロメチル)チオフェノールを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Cと同様にし、工程C2において2−(トリフルオロメチル)チオフェノールを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Cと同様にし、工程C5において1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Cと同様にし、工程C2において2,4−ジクロロチオフェノールを使用して、標記化合物を調製した。
代表的手順Cと同様にし、工程C2において2−クロロ−4−フルオロチオフェノールを使用して、標記化合物を調製した。
工程1: (2S,4R)−メチル 4−(2−クロロ−4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)フェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシラート:
アルゴン雰囲気下、(2S,4R)−メチル 4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(200mg、331μmol、当量:1.00、[一般手順C、工程C1〜C5と同様にし、工程C2において2−クロロ−4−フルオロチオフェノールを使用して調製した])及び炭酸セシウム(194mg、595μmol、当量:1.8)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2ml)と合わせて、無色の溶液を得た。(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(90.5mg、793μmol、当量:2.4)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をHCl(0.5M、5ml)に注ぎ、酢酸エチル(5×20ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中の0%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た(178mg、67.1%、MS(m/e)=594.07[M+H+])。
一般手順C、工程C6と同様にし、(2S,4R)−メチル 4−(2−クロロ−4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)フェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシラートを使用して、標記化合物を調製した。
(2S,4R)−tert−ブチル 2−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イルカルバモイル)−4−(2,4−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−1−カルボキシラート
工程1 (「カップリング」): (2S,4R)−tert−ブチル 2−((2S,3S)−1−(シクロプロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−オキソペンタン−3−イルカルバモイル)−4−(2,4−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−1−カルボキシラート
(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2,4−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(120mg、313μmol、当量:1.00、U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した)、(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩(99.7mg、407μmol、当量:1.3)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(121mg、164μl、939μmol、当量:3)及びHATU(202mg、532μmol、当量:1.7)を、DMF(2ml)と合わせて、明褐色の溶液を得た。反応物を室温で一晩撹拌した。粗物質を、分取HPLC(カラム:ymc C18(120A)、75×30mm、8分でアセトニトリル/水(+0.1%ギ酸)=95%−5%〜5%−95%、流速:25ml/分)により精製した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物を、明褐色の泡状物として得た(64.3mg、38.2%、MS(m/e)=538.3[M+H+])。
(2S,4R)−tert−ブチル 2−((2S,3S)−1−(シクロプロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−オキソペンタン−3−イルカルバモイル)−4−(2,4−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(64mg、119μmol、当量:1.00)及びデス・マーチンペルヨージナン(572mg、202μmol、当量:1.7)を、CH2Cl2(1ml)と合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。デス・マーチンペルヨージナン(280mg)を再び加え、変換がほぼ完了するまで、5時間撹拌した。反応物を、CH2Cl2(15ml)及び飽和Na2S2O3(2×5ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、分取HPLCにより精製した。標記化合物を、明黄色のガム状物として得た(52.5mg、82.3%、MS(m/e)=536.24[M+H+])。
(2S,4R)−tert−ブチル 4−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−2−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した)を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=556.19[M+H+]。
(2S,4R)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(2−ニトロフェニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−(2−ニトロフェニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した)を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=597.16[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−シクロブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−(1−シクロブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((2S,3S)−1−(シクロプロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−オキソペンタン−3−イル)−4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した)を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=628.22[M+H+]。
(2S,4R)−1−(2−ニトロ−フェニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸[(S)−1−(ベンゾオキサゾール−2−カルボニル)−プロピル]−アミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−(2−ニトロフェニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した)及び(2S)−2−アミノ−1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ブタン−1−オール二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=631.15[M+H+]。
(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−シクロブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−(2−ニトロフェニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した)を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=690.14[M+H+]。
(2S,4R)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=612.16[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=620.13[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミド及び(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=634.15[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=737.12[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=752.16[M+H+]。
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において2−アミノ−1−ベンゾオキサゾール−2−イル−ブタン−1−オールを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=654.12[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=638.13[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−[1−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=684.08[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=666.08[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸及び(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=680.1[M+H+]。
(2S,4R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(4−ヨード−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=712.07[M+H+]。
(2S,4R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(4−ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(4−ヨード−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=726.09[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル]−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=673.15[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル]−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸及び(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=687.17[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=654.16[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸及び(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=668.18[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において1−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=685.07[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=653.14[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=639.12[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(4−(シクロプロピルアミノ)−2−メチル−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=620.13[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(1−(2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソアセチル)シクロプロピル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において2−(1−アミノシクロプロピル)−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシアセトアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=618.12[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−4−メチル−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=632.14[M−H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−5−メチル−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=646.15[M−H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−シクロヘキシル−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシブタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=686.19[M−H+]。
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−ブチル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=634.15[M−H+]。
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−ブチル−2−ヒドロキシヘキサンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=648.17[M−H+]。
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンジルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−ベンジル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=668.14[M−H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシブタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=604.11[M−H+]。
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンジルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−ベンジル−2−ヒドロキシヘキサンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=682.15[M−H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((3S)−1,2−ジオキソ−1−(ペンタン−2−イルアミノ)ペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−N−(ペンタン−2−イル)ペンタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=648.17[M−H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((3S)−1,2−ジオキソ−1−(ペンタン−2−イルアミノ)ヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−N−(ペンタン−2−イル)ヘキサンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=664.2[M−H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−4−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=656.09[M+H+]。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=638.12[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1,2−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=676.12[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(イソプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−N−イソプロピルヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=636.17[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸及び(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=670.11[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−エチル−2−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=606.12[M−H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(エチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−エチル−2−ヒドロキシヘキサンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=622.15[M+H+]。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)フェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−4−[2−クロロ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=732.15[M+H+]。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)フェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミド及び(2S,4R)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−4−[2−クロロ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=746.17[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−N−メチルヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=648.17[M+H+]。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミド及び(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=652.14[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1,2−ジオキソ−1−(フェネチルアミノ)ペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−N−フェネチルペンタンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=684.16[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(2−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−N−(2−(ナフタレン−1−イル)エチル)ペンタンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=734.18[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(2−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−N−(2−(ナフタレン−2−イル)エチル)ペンタンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=734.18[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(ナフタレン−1−イルメチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−N−(ナフタレン−1−イルメチル)ペンタンアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=720.17[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1,2−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−3−アミノ−2−オキソ−ペンタン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=664.16[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(2−メトキシエチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−3−アミノ−2−オキソ−ペンタン酸(2−メトキシ−エチル)−アミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=638.15[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(イソブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−3−アミノ−2−オキソ−ペンタン酸イソブチル−アミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=636.17[M+H+]。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−モルホリノフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−3−アミノ−2−オキソ−ペンタン酸シクロプロピルアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=705.19[M+H+]。
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−モルホリノフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−3−アミノ−2−オキソ−ヘキサン酸シクロプロピルアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=719.20[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−4−メチル−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−3−アミノ−4−メチル−2−オキソ−ペンタン酸シクロプロピルアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=653.14[M+H+]。
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−5−メチル−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−3−アミノ−5−メチル−2−オキソ−ヘキサン酸シクロプロピルアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=667.15[M+H+]。
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−3−アミノ−2−オキソ−ペンタン酸ブチルアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=655.15[M+H+]。
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−3−アミノ−2−オキソ−ヘキサン酸ブチルアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=669.17[M+H+]。
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンジルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にし、工程1において(2S,4R)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸及び(S)−3−アミノ−2−オキソ−ヘキサン酸ベンジルアミドを使用して、標記化合物を調製した。MS(m/e)=703.15[M+H+]。
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性は、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる、蛍光強度の増加を観測することによって測定される(その発光は、無傷ペプチドでは消光される)。
酵素(全て、1nM):ヒト及びマウスのカテプシンS、カテプシンK、カテプシンB、カテプシンL
基質(20μM):Z−Leu−Arg−AMCを使用するカテプシンK以外は、Z−Val−Val−Arg−AMC(共に、Bachem社製)
Z=ベンジルオキシカルボニル
AMC=7−アミノ−4−メチル−クマリン
DTT=ジチオスレイトール
最終容量:100μL
励起360nm、発光465nm
式(I)の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (22)
- 式(I):
[式中、
Aは、カルボニルであるか、又は存在せず;
R1は、アルコキシ、ニトロフェニル、アルキル及びシクロアルキルで置換されている1H−ピラゾリル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロフェニルシクロアルキル、ピリジニルシクロアルキル又はハロピリジニルシクロアルキルであり;
R2及びR3は、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されるか;
又はR2及びR3は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し;
R4は、−C(O)NR8R9又はベンゾオキサゾリルであり;
R5、R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びモルホリニルから選択され;そして
R8及びR9の一方は、水素又はアルキルであり、そして、他方は、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル又はテトラヒドロピラニルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。 - R1が、ハロフェニルシクロアルキル又はハロピリジニルシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、クロロフェニルシクロプロピル、クロロフルオロフェニルシクロプロピル、ブロモフェニルシクロプロピル、ブロモフルオロフェニルシクロプロピル又はクロロフルオロピリジニルシクロプロピルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2及びR3が、独立して、水素及びアルキルから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6及びR7が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R6及びR7が、独立して、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロエトキシから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、クロロ又はトリフルオロメチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、水素、クロロ又はトリフルオロエトキシである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R8及びR9の一方が、水素であり、そして、他方が、アルキル又はシクロアルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R8及びR9の一方が、水素であり、そして、他方が、エチル、プロピル、ブチル又はシクロプロピルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記:
(2S,4R)−tert−ブチル 2−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イルカルバモイル)−4−(2,4−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(2S,4R)−tert−ブチル 4−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−2−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート;
(2S,4R)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(2−ニトロフェニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−シクロブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(2−ニトロ−フェニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸[(S)−1−(ベンゾオキサゾール−2−カルボニル)−プロピル]−アミド;
(2S,4R)−4−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−(1−シクロブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(4−ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(4−(シクロプロピルアミノ)−2−メチル−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−(1−(2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソアセチル)シクロプロピル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−4−メチル−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−5−メチル−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−シクロヘキシル−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンジルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンジルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((3S)−1,2−ジオキソ−1−(ペンタン−2−イルアミノ)ペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((3S)−1,2−ジオキソ−1−(ペンタン−2−イルアミノ)ヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1,2−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(イソプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(エチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)フェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)フェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1,2−ジオキソ−1−(フェネチルアミノ)ペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(2−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(2−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(ナフタレン−1−イルメチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1,2−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(2−メトキシエチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(イソブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−モルホリノフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(2−クロロ−4−モルホリノフェニルスルホニル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−4−メチル−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−5−メチル−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンジルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。 - 下記:
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−4−メチル−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−5−メチル−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−1−(ブチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(イソプロピルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(エチルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S,4R)−1−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−N−((S)−1−(エチルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項15に記載の方法に従って製造される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項1〜14のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
- 本明細書に記載される発明。
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