JP2014528475A - 5,7置換イミダゾ[1,2−c]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が本明細書に示される意味を有する式Iの化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物は、1個以上のJAKキナーゼの阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植された臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍およびそれらの併存疾患の治療に有用である。本発明は、新規の化合物、その化合物を含む薬学的組成物、その化合物を作製するためのプロセス、および治療におけるその化合物の使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、新規の化合物、その化合物を含む薬学的組成物、その化合物を作製するためのプロセス、および治療におけるその化合物の使用に関する。より具体的には、これは、JAKキナーゼの阻害剤である、ある5,7置換イミダゾ[1,2−c]ピリミジン化合物に関する。具体的には、この化合物は、Tyk2、JAK1、JAK2、および/またはJAK3の阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、および細胞移植拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍等のJAKキナーゼ関連疾患の治療に有用である。
非受容体細胞内チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーのメンバーは、サイトカインシグナル伝達の構成要素である。4つのファミリーメンバー:JAK1、JAK2、JAK3、およびTyk2が特定されている。これらのJAKは、I型およびII型サイトカイン受容体を介して媒介される細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たす。特定のサイトカイン受容体鎖は、特定のJAKキナーゼと会合している(O’Sullivan et al.,Mol.Immunol.,2007,44:2497、Murray J.,Immunol.,2007,178:2623に概説されている)。サイトカインがそれらの受容体に結合するとき、JAKは活性化され、受容体をリン酸化し、他のシグナル伝達分子、具体的には、シグナル伝達兼転写活性化因子(STAT)ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作り出す。リン酸化の際、STATは二量体になり、その核に移動し、様々な細胞型の開発、増殖、分化、および維持に関与する遺伝子の発現を活性化する。JAKキナーゼによって媒介されるサイトカイン誘導応答は、宿主防衛において重要であり、調節不全になると、免疫疾患または炎症性疾患、免疫不全、および悪性腫瘍の発症に影響する(O’Sullivan et al.,Mol.Immunol.2007,44:2497)。上昇または低下したレベルのJAK/STATを利用するサイトカインは、いくつかの病状に関与している。加えて、I型およびII型サイトカイン受容体、JAKキナーゼ、STATタンパク質、およびJAK/STAT調節タンパク質、例えば、ホスホチロシンホスファターゼ、SOCSタンパク質、PIASタンパク質における変異または多型は、様々な疾患において報告されている。調節不全になると、JAK媒介応答は、細胞に正または負の影響を及ぼして、それぞれ、過剰活性化および悪性腫瘍または免疫および造血不全を引き起こすことがあり、JAKキナーゼの阻害剤の使用の有用性を示唆している。JAK/STATシグナル伝達経路は、細胞周期進行、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移、および免疫系の回避を含む様々な過剰増殖性プロセスおよび癌に関連したプロセスに関与する(Haura et al.,Nature Clinical Practice Oncology,2005,2(6),315−324、Verna et al.,Cancer and Metastasis Reviews,2003,22,423−434)。加えて、JAK/STATシグナル伝達経路は、造血細胞の発生および分化において重要であり、炎症性応答および抗炎症性応答の両方ならびに免疫応答を調節している(O’Sullivan et al.,Molecular Immunology 2007,44:2497)。サイトカインが異なるパターンのJAKキナーゼを利用するため(O’Sullivan et al.,Mol.Immunol.,2007,44:2497、Murray J.,Immunol.,2007,178:2623)、特定のサイトカインに関連した疾患またはJAK/STAT経路における変異もしくは多型に関連した疾患において異なるファミリー間選択プロファイルを有するJAKキナーゼの拮抗薬が有用であり得る。
JAK3欠損マウスは、重度の複合免疫不全症候群(scid)を呈する。その他の点では健常な動物におけるリンパ球分化の失敗は、リンパ球活性化を伴う疾患に対してJAK3を標的化する有用性を支援する。
JAK3欠損マウスのscid表現型に加えて、炎症および免疫応答においてJAK3関連の共通のγ鎖を通してシグナル伝達するサイトカインの発現の増加は、JAK3の阻害剤がT細胞活性化を妨害し、かつ移植手術後の移植片の拒絶反応を阻止し得るか、または自己免疫障害または炎症性障害に罹患する患者に治療的利益を提供し得ることを示唆している(O’Sullivan et al.,Mol.Immunol.,2007,44:2497、Murray J.,Immunol.,2007,178:2623に概説されている)。
チロシンキナーゼJAK3の阻害剤が免疫抑制剤として有用であると説明されている(例えば、米国特許第6,313,129号、Borie et al.,Curr.Opin.Investigational Drugs,2003,4:1297を参照のこと)。JAK3が肥満細胞媒介性アレルギー反応および炎症性疾患に影響すると示されている。
JAK1−およびJAK2欠損動物は、生存能力がない。研究は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および特発性骨髄線維症等の骨髄増殖障害、ならびにより低い程度でいくつかの他の疾患において、後天性活性化JAK2変異(JAK2V617F)の高率発生を特定している。変異体JAK2タンパク質は、サイトカイン刺激の不在下で下流シグナル伝達を活性化することができ、自律的増殖および/またはサイトカインへの過感受性をもたらし、これらの疾患を助長する一因になると考えられている(Percy,M.J.and McMullin M.F.,Hematological Oncology,2005,23(3−4),91−93)。他の悪性腫瘍における調節不全になったJAK2機能をもたらすさらなる変異または転位が説明されている(Ihle J.N.and Gilliland D.G.,Curr.Opin.Genet.Dev.,2007,17:8、Sayyah J.and Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117)。JAK2の阻害剤が骨髄増殖性疾患において有用であると説明されている(Santos et al.,Blood,2010,115:1131、Barosi G.and Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16:129,Atallah E.and Versotvsek S.,2009 Exp.Rev.Anticancer Ther.9:663)。めったにないが、血液学的悪性腫瘍におけるJAK1およびJAK3の変異が報告されている(Vainchecker et al.,Semin.Cell Dev.Biol.,2008,Aug.1;9(4):385−93)。JAKファミリーキナーゼ阻害剤は、これらの設定において有用であり得る(Sayyah J.and Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117)。加えて、シグナル伝達にJAK2を利用するサイトカインの過剰発現が病状に関与している(JAK2利用サイトカインは、O’Sullivan et al.,Mol.Immunol.,2007,44:2497、Murray J.,Immunol.,2007,178:2623に概説されている)。
JAK1が他のJAK1分子を用いて、またはサイトカイン入力に応じてJAK2もしくはJAK3とともにシグナル伝達することが報告されている(JAK1利用サイトカインは、O’Sullivan 2007,Murray 2007に概説されている)。JAK1を介してシグナル伝達するサイトカインのレベルの増加は、いくつかの免疫および炎症性疾患に関与している。JAK1またはJAKファミリーキナーゼ拮抗薬は、そのような疾患の調節または治療に有用であり得る。
Tyk2欠損動物は、いくつかの種類の病原体に鈍化した免疫応答を呈し、一部の自己免疫疾患に感染しにくい。この表現型は、特定の疾患設定においてTyk2を阻害する有用性を支援する。特に、Tyk2を標的とすることは、IL−12、IL−23、または1型IFN媒介疾患または疾患の治療の有望な戦略であるようである。これらには、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ループス、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、およびサルコイドーシスが含まれるが、これらに限定されない(Shaw,M.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100,11594−11599、Ortmann,R.A.,and Shevach,E.M.Clin.Immunol.,2001,98,109−118、Watford et al.,Immunol.Rev.,2004,202:139)。
自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、および細胞移植拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍を治療するための化合物および方法の必要性が未だ存在する。
O’Sullivan et al.,Mol.Immunol.,2007,44:2497
Murray J.,Immunol.,2007,178:2623
Haura et al.,Nature Clinical Practice Oncology,2005,2(6),315−324
Verna et al.,Cancer and Metastasis Reviews,2003,22,423−434
Borie et al.,Curr.Opin.Investigational Drugs,2003,4:1297
Percy,M.J.and McMullin M.F.,Hematological Oncology,2005,23(3−4),91−93
Ihle J.N.and Gilliland D.G.,Curr.Opin.Genet.Dev.,2007,17:8
Sayyah J.and Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117
Santos et al.,Blood,2010,115:1131
Barosi G.and Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16:129
Atallah E.and Versotvsek S.,2009 Exp.Rev.Anticancer Ther.9:663
Vainchecker et al.,Semin.Cell Dev.Biol.,2008,Aug.1;9(4):385−93
Shaw,M.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100,11594−11599
Ortmann,R.A.,and 、Shevach,E.M.Clin.Immunol.,2001,98,109−118
Watford et al.,Immunol.Rev.,2004,202:139
現在、5,7置換イミダゾ[1,2−c]ピリミジン化合物が1つ以上のJAKキナーゼの阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植された臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍、およびそれらの併存疾患の治療に有用であることが見出されている。
より具体的には、本発明の一態様は、式Iの化合物:
ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2は、本明細書に定義される通りである。
本発明の別の態様は、式IAの化合物:
ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、R1、R2、R3、R3a、R4、R5、およびR6は、本明細書に定義される通りである。
本発明の別の態様は、1つ以上のJAKキナーゼによって調節される疾患または障害を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。一実施形態において、疾患または障害は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞移植拒絶反応から選択される。別の実施形態では、疾患または障害は、血液学的障害および悪性腫瘍から選択される。
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の別の態様は、治療に用いる本発明の化合物を提供する。
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞移植拒絶反応から選択される疾患または障害の治療に用いる本発明の化合物を提供する。
本発明の別の態様は、血液学的障害および悪性腫瘍の治療に用いる本発明の化合物を提供する。
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞移植拒絶反応から選択される疾患または障害の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の別の態様は、血液学的障害および悪性腫瘍の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の別の態様は、式Iの化合物を調製するための中間体を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物を調製する方法、本発明の化合物を分離する方法、および本発明の化合物を精製する方法を含む。
自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、および細胞移植拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍から選択される疾患および障害の治療に有用な化合物およびその薬学的組成物が本明細書に提供される。
したがって、本発明の一実施形態は、一般式Iの化合物:
ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、
X1がNまたはCR3bであり、
X2がNまたはCR3aであり、
R1が、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3−6C)シクロアルキル、またはN−(1−3Cアルキル)ピリジノニルであり、
hetAr1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロアリール環であり、
hetCycaが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで任意に置換される6員の複素環であり、
hetAraが、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
hetAr2が、3個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
hetAr3が、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、hetCycb、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員のヘテロアリールであり、
hetCycbが、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員の複素環であり、
Ar1が、ハロゲン、hetCycc、hetCycd、hetArb、トリフルオロ(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
hetCyccが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員の複素環であり、
hetCycdが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、
hetArbが、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロアリール環であり、
Ar2が、5〜6員のアザ環式環に縮合され、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるベンゾ環であり、
R2が、水素、ハロゲン、(1−4C)アルキル、CF3、CN、または(3−4C)シクロアルキルであり、
R3、R3a、およびR3bが独立して、水素、(1−6C)アルキル、CF3、F、Cl、CN、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R4が水素であり、
R5が、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、(1−6C)アルキル、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環、または1個以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルであるか、あるいは
R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、−SO2Rc、(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)−、フェニルC(=O)−、シクロプロピル−C(=O)−、(1−6Cアルキル)NHC(=O)−、ジ(1−6Cアルキル)NC(=O)−、またはシアノ(1−6Cアルキル)から選択される置換基で置換される4または5員のアザ環式環を形成するか、あるいは
R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチルおよびハロゲンから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される3〜6員の炭素環式環を形成し、
Rcが、H、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル、トリフルオロ(1−3C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチル、(1−6C)アルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリールであり、前述の5員のヘテロアリールが、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R6が、H、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、カルボキシ(1−6C)アルキル、フルオロ(2−6C)アルケニル、ジフルオロ(2−6C)アルケニル、または(1−6C)アルキルC(=O)CH2−である。
一実施形態において、式Bの化合物は、一般式IAの化合物:
ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を含み、式中、
R1が、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3−6C)シクロアルキル、またはN−(1−3Cアルキル)ピリジノニルであり、
hetAr1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロアリール環であり、
hetCycaが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで任意に置換される6員の複素環であり、
hetAraが、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
hetAr2が、3個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
hetAr3が、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、hetCycb、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員のヘテロアリールであり、
hetCycbが、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員の複素環であり、
Ar1が、ハロゲン、hetCycc、hetCycd、hetArb、トリフルオロ(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
hetCyccが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員の複素環であり、
hetCycdが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、
hetArbが、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロアリール環であり、
Ar2が、5〜6員のアザ環式環に縮合され、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるベンゾ環であり、
R2が、水素、ハロゲン、(1−4C)アルキル、CF3、CN、または(3−4C)シクロアルキルであり、
R3およびR3aが独立して、水素、(1−6C)アルキル、CF3、F、Cl、CN、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R4が水素であり、
R5が、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)であるか、あるいは
R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、および−SO2Rcから選択される置換基で置換される4または5員のアザ環式環を形成し、
Rcが、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル、トリフルオロ(1−3C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R6が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
式Iの一実施形態において、R1はhetAr1であり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、かつハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、hetAr1は、前述の置換基のうちの1個または2個で置換される。一実施形態において、hetAr1は、前述の置換基のうちの1個で置換される。
hetAr1のハロゲン置換基の具体的な例として、F、Cl、およびBrが挙げられる。
hetAr1の(1−6C)アルキル置換基の具体的な例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルが挙げられる。
hetAr1のフルオロ(1−6C)アルキル置換基の具体的な例として、フルオロメチルおよびフルオロエチルが挙げられる。
hetAr1のジフルオロ(1−6C)アルキル置換基の具体的な例として、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチルが挙げられる。
hetAr1のトリフルオロ(1−6C)アルキル置換基の具体的な例として、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルが挙げられる。
hetAr1の(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル置換基の具体的な例として、メトキシメチル、エトキシエチル、エトキシエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、メトキシメチル、および2−メトキシプロプ−2−イルが挙げられる。一実施形態において、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル置換基は、メトキシメチル、エトキシエチル、エトキシエチル、および(2−イソプロポキシ)エチルから選択される。
hetAr1のトリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル置換基の具体的な例として、トリメチルシリルエトキシメチルがある。
hetAr1の(3−6C)シクロアルキル置換基の具体的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
hetAr1の4〜6員のオキサ環式環置換基の具体的な例として、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、およびテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
hetAr1のhetCyca(1−2C)アルキル置換基の具体的な例として、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルメチル、およびモルホリニルメチルが挙げられる。具体的な例は、(4−メチルピペラジニル)エチルである。
hetAr1のhetAra(1−2C)アルキル置換基の具体的な例として、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、およびピリミジニルエチルが挙げられる。具体的な例は、ピリド−3−イルメチルである。
hetAr1の(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)置換基の具体的な例として、CH3SO2(1−6Cアルキル)、例えば、CH3SO2CH2CH2−が挙げられる。
一実施形態において、hetAr1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである。
一実施形態において、hetAr1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾリルである。
一実施形態において、hetAr1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、または1,3,4−チアジアゾール−2−イルである。
一実施形態において、hetAr1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、またはイミダゾール−1−イルである。
一実施形態において、hetAr1は、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、ピリド−3−イルメチル、およびCH3SO2CH2CH2−から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、または1,3,4−チアジアゾール−2−イルである。
一実施形態において、hetAr1は、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、ピリド−3−イルメチル、およびCH3SO2CH2CH2−から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、またはイミダゾール−1−イルである。
一実施形態において、hetAr1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルである。
一実施形態において、hetAr1は、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、ピリド−3−イルメチル、およびCH3SO2CH2CH2−から選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルである。
一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、およびシクロブチルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルである。
一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、および2,2,2−トリフルオロエチルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルである。
一実施形態において、hetAr1は、(1−6C)アルキルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルである。一実施形態において、hetAr1は、メチルで任意に置換されるピラゾール−4−イルである。
R1の具体的な例は、hetAr1で表されるとき、以下の構造を含む:
一実施形態において、R1はhetAr2であり、hetAr2は、3個の環窒素原子を有する9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される。
一実施形態において、hetAr2は、メチルまたはエチル等の(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニルである。
R1の具体的な例は、hetAr2で表されるとき、以下の構造を含む:
一実施形態において、R1はhetAr3であり、hetAr3は、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、hetCycb、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員のヘテロアリールである。
一実施形態において、hetAr3は、(1−6C)アルキル、hetCycb、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるピリジルまたはピリミジルである。
hetAr3の(1−6C)アルキル置換基の例として、メチルおよびエチルが挙げられる。
hetAr3のhetCycb置換基の例として、メチルまたはエチル等のアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるピペリジニル環およびピペラジニル環(1−6C)が挙げられる。hetCycbの具体的な例として、4−メチルピペラジニルが挙げられる。
hetAr3の(1−6C)アルコキシ置換基の例として、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
一実施形態において、hetAr3は、メチル、4−メチルピペラジニル、またはメトキシで任意に置換されるピリジルである。
R1の具体的な例は、hetAr3で表されるとき、以下の構造を含む:
一実施形態において、R1はAr1であり、Ar1は、ハロゲン、hetCycc、hetCycd、hetArb、トリフルオロ(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルである。
Ar1のハロゲン置換基の具体的な例として、F、Cl、およびBrが挙げられる。
一実施形態において、Ar1は、hetCyccで置換されるフェニルであり、hetCyccは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員の複素環である。hetCyccの例として、メチルおよびエチル等の(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピペリジニル環、ピペラジニル環、およびモルホリニル環が挙げられる。hetCyccの具体的な例として、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチルピペラジン−4−イル、およびモルホリニルが挙げられる。
一実施形態において、Ar1は、hetCycdで置換されるフェニルであり、hetCycdは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環である。hetCycdの例として、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルがある。
一実施形態において、Ar1は、hetArbで置換されるフェニルであり、hetArbは、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロアリール環である。hetArbの例として、メチルおよびエチル等の(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるピロリル環およびピラゾリル環が挙げられる。hetArbの具体的な例として、1−メチルピラゾール−3−イルがある。
一実施形態において、Ar1は、(i)モルホリニル、(ii)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピペリジニル、(iii)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピペラジニル、(iv)オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、(v)(1−6C)アルキルで任意に置換されるピラゾリル、(vi)トリフルオロ(1−6C)アルキル、および(vi)(1−6C)アルコキシから選択される置換基で任意に置換されるフェニルである。
一実施形態において、Ar1は、モルホリン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチルピペラジン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、1−メチル−1H−ピラゾリル、メトキシ、またはトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されるフェニルである。
一実施形態において、Ar1は、トリフルオロ(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシで置換されるフェニルである。一実施形態において、Ar1は、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されるフェニルである。
R1の具体的な例は、Ar1で表されるとき、以下の構造を含む:
一実施形態において、R1はAr2であり、Ar2は、5〜6員のアザ環式環に縮合されたベンゾ環であり、かつメチルまたはエチル等の(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、Ar2は、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルである。R1の具体的な例は、Ar2で表されるとき、以下の構造を含む。
一実施形態において、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、およびAr2から選択される。
一実施形態において、R1は、hetAr1およびhetAr2から選択される。
一実施形態において、R1は、Ar1およびAr2から選択される。
一実施形態において、R1は、N−(1−3Cアルキル)ピリジノニルである。一実施形態において、R1は、N−メチルピリドニルである。一実施形態において、R1は、それぞれ、以下の構造で表され得る1−メチルピリジン−2(1H)−オン−5−イルまたは1−ジメチルピリジン−2(1H)−オン−4−イルである。
一実施形態において、R1は、(3−6C)シクロアルキルである。一実施形態において、R1は、シクロプロピルである。
一実施形態において、R2は、水素である。
一実施形態において、R2は、ハロゲンである。一実施形態において、R2は、F、ClまたはBrである。一実施形態において、R2は、FまたはClである。一実施形態において、R2は、Fである。一実施形態において、R2は、Clである。
式Iの一実施形態において、R2は、(1−4C)アルキルである。一実施形態において、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはtert−ブチルである。式Iの一実施形態において、R2は、(1−3C)アルキルである。一実施形態において、R2は、メチルである。
式Iの一実施形態において、R2は、CF3である。
式Iの一実施形態において、R2は、CNである。
式Iの一実施形態において、R2は、(3−4C)シクロアルキルである。式Iの一実施形態において、R2は、シクロプロピルである。
式Iの一実施形態において、R2は、水素、ハロゲン、(1−4C)アルキル、CF3、およびCNから選択される。
式Iの一実施形態において、R2は、水素、F、Cl、メチル、CF3、およびCNから選択される。
式Iの一実施形態において、R2は、水素、F、Cl、Br、メチル、またはCNである。
式Iの一実施形態において、R2は、水素、F、Cl、またはCNである。
式Iの一実施形態において、R2は、水素、Cl、またはCNである。
一実施形態において、R3は、水素である。
一実施形態において、R3は、(1−6C)アルキルである。具体的な例として、メチルがある。
一実施形態において、R3は、CF3である。
一実施形態において、R3は、Fである。
一実施形態において、R3は、Clである。
一実施形態において、R3は、CNである。
一実施形態において、R3は、(3−6C)シクロアルキルである。一実施形態において、R3は、シクロプロピルである。
一実施形態において、R3は、水素またはメチルである。
一実施形態において、R3は、水素、(1−6C)アルキル、CF3、F、およびClから選択される。
一実施形態において、R3は、水素、メチル、F、およびClから選択される。
一実施形態において、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン環の5位の残基が構造Aとして示される構造を有するように、X1がNであり、X2がCR3aであり、
式中、波線は、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン環の5位への結合点を示し、R3、R3a、R4、R5、およびR6は、式Iについて定義された通りである。
構造Aの一実施形態において、R3aは、水素である。
構造Aの一実施形態において、R3aは、(1−6C)アルキルである。具体的な例として、メチルがある。
構造Aの一実施形態において、R3aは、CF3である。
構造Aの一実施形態において、R3aは、Fである。
構造Aの一実施形態において、R3aは、Clである。
構造Aの一実施形態において、R3aは、CNである。
構造Aの一実施形態において、R3aは、(3−6C)シクロアルキルである。一実施形態において、R3aは、シクロプロピルである。
構造Aの一実施形態において、R3およびR3aは、水素、(1−6Cアルキル)、CF3、F、およびClから独立して選択される。一実施形態において、R3およびR3aは、水素、F、Cl、CF3、およびメチルから独立して選択される。一実施形態において、R3およびR3aは、水素および(1−6Cアルキル)から独立して選択される。一実施形態において、R3およびR3aは、水素およびメチルから独立して選択される。
構造Aの一実施形態において、R3およびR3aは、両方ともに水素である。
一実施形態において、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン環の5位の基が構造Bとして示される構造を有するように、X1がCR3bであり、X2がCR3aであり、
式中、波線は、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン環の5位への結合点を示し、R3、R3a、R3b、R4、R5、およびR6は、式Iについて定義された通りである。
構造Bの一実施形態において、R3、R3a、およびR3bは、水素である。
一実施形態において、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン環の5位の残基が構造Cとして示される構造を有するように、X1がCR3bであり、X2がNであり、
式中、波線は、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン環の5位への結合点を示し、R3、R3b、R4、R5、およびR6は、式Iについて定義された通りである。
構造Cの一実施形態において、R3およびR3bは、水素である。
一実施形態において、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン環の5位の残基が構造Dとして示される構造を有するように、X1がNであり、X2がNであり、
式中、波線は、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン環の5位への結合点を示し、R3、R4、R5、およびR6は、式Iについて定義された通りである。
構造Dの一実施形態において、R3は、水素である。
式Iの一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、(1−6C)アルキル、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、または1個以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルである。
一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)である。
一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、水素である。
一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、1個以上のハロゲンで任意に置換される(3−6C)シクロアルキルである。一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、1個以上のフッ素で任意に置換される(3−6C)シクロアルキルである。一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、シクロプロピルである。
一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、1個以上のハロゲンで任意に置換される(3−6C)シクロアルキルCH2−である。一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、1個以上のフッ素で任意に置換される(3−6C)シクロアルキルCH2−である。一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、シクロプロピルメチルである。
一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、(1−6C)アルキルである。一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、エチルである。
一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環である。一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員の複素環である。一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、テトラヒドロピラニルである。
一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、1個以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、1個以上のフッ素で任意に置換されるフェニルである。
一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、水素、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、−SO2Rc、(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)−、フェニルC(=O)−、シクロプロピル−C(=O)−、(1−6Cアルキル)NHC(=O)−、ジ(1−6Cアルキル)NC(=O)−、またはシアノ(1−6Cアルキル)から選択される置換基で置換される4または5員のアザ環式環を形成する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、および−SO2Rcから選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、およびトリフルオロ(1−6C)アルキルから選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、1,3−ジフルオロプロプ−2−イル、2,2,2−トリフルオロエチル、および3,3,3−トリフルオロプロピルから選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6Cアルキル)C(=O)O−から選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(CH3)3CC(=O)O−で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2Rcで置換される4員のアザ環式環を形成し、式中、Rcが、H、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル、トリフルオロ(1−3C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチル、(1−6C)アルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリールである。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2CH2CH2CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2CHH2CF3、−SO2CF3、−SO2CF2CF3、SO2CF2H、SO2CH2CF3、−SO2−シクロプロピル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチル、メチル、イソプロピル、または1個以上のメチルで任意に置換されるピラゾリル基で置換される4員のアザ環式環を形成する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2Rcで置換される4員のアザ環式環を形成し、式中、Rcは、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル、トリフルオロ(1−3C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルである。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2CH2CH2CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2CHH2CF3、−SO2CF3、−SO2CF2CF3、SO2CF2H、SO2CH2CF3、または−SO2−シクロプロピルで置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2CF3、SO2CF2H、または−SO2−シクロプロピルで置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、1,3−ジフルオロプロプ−2−イル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH2CF3、SO2CF3、SO2CF2CF3、SO2CF2H、および−SO2シクロプロピルから選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキルで置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチルで置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6Cアルキル)C(=O)−で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、CH3C(=O)−で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニルC(=O)−で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル−C(=O)−で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6Cアルキル)NHC(=O)−で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、CH3CH2NHC(=O)−で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ジ(1−6Cアルキル)NC(=O)−で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Me2NC(=O)で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シアノ(1−6Cアルキル)で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、CNCH2−で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、および−SO2Rcから選択される置換基で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、およびトリフルオロ(1−6C)アルキルから選択される置換基で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、1,3−ジフルオロプロプ−2−イル、2,2,2−トリフルオロエチル、および3,3,3−トリフルオロプロピルから選択される置換基で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6Cアルキル)C(=O)O−から選択される置換基で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(CH3)3CC(=O)O−で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2Rcで置換される5員のアザ環式環を形成し、式中、Rcは、H、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル、トリフルオロ(1−3C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチル、(1−6C)アルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリールである。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2Rcで置換される5員のアザ環式環を形成し、Rcは、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル、トリフルオロ(1−3C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルである。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2CH2CH2CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2CH2CH2CF3、−SO2CF3、−SO2CF2CF3、SO2CF2H、または−SO2−シクロプロピルで置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2CF3、SO2CF2H、または−SO2−シクロプロピルで置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、1,3−ジフルオロプロプ−2−イル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH2CF3、SO2CF3、SO2CF2CF3、SO2CF2H、および−SO2シクロプロピルから選択される置換基で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチルおよびハロゲンから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される3〜6員の炭素環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチル環を形成する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6C)アルキルで置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチルで置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6Cアルキル)C(=O)−で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、CH3C(=O)−で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニルC(=O)−で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル−C(=O)−で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6Cアルキル)NHC(=O)−で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、CH3CH2NHC(=O)−で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ジ(1−6Cアルキル)NC(=O)−で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Me2NC(=O)で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シアノ(1−6Cアルキル)で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、CNCH2−で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
一実施形態において、R6は、水素である。
一実施形態において、R6は、(1−6C)アルキルである。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。一実施形態において、R6は、メチルまたはエチルである。
一実施形態において、R6は、(2−6C)アルケニルである。例として、エテニル、プロペニル、およびブテニルが挙げられる。一実施形態において、R6は、1−プロペン−3−イルである。一実施形態において、R6は、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、または2−ブテン−1−イルである。
一実施形態において、R6は、(2−6C)アルキニルである。一実施形態において、R6は、1−プロピン−3−イルまたはブチン−2−イルである。
一実施形態において、R6は、(3−6C)シクロアルキルである。一実施形態において、R6は、シクロプロピルである。
一実施形態において、R6は、フルオロ(1−6C)アルキルである。一実施形態において、R6は、2−フルオロエチルまたは3−フルオロプロピルである。
一実施形態において、R6は、ジフルオロ(1−6C)アルキルである。一実施形態において、R6は、2,2−ジフルオロエチルまたは3,3−ジフルオロプロピルである。
一実施形態において、R6は、トリフルオロ(1−6C)アルキルである。一実施形態において、R6は、2,2,2−トリフルオロエチルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルである。
一実施形態において、R6は、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキルである。一実施形態において、R6は、シクロプロピルメチルである。
一実施形態において、R6は、ヒドロキシ(1−6C)アルキルである。一実施形態において、R6は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−ヒドロキシプロプ−2−イル、または3−ヒドロキシプロプ−1−イルである。
一実施形態において、R6は、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキルである。一実施形態において、R6は、2−メトキシエチルまたは2−エトキシエチルである。
一実施形態において、R6は、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキルである。一実施形態において、R6は、2−(メチルスルファニル)エチル(MeS−CH2CH2−)である。
一実施形態において、R6は、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキルである。一実施形態において、R6は、CH3CH2OC(=O)CH2−またはCH3OCH(=O)CH2−である。
一実施形態において、R6は、カルボキシ(1−6C)アルキルである。一実施形態において、R6は、HOC(=O)CH2−である。
一実施形態において、R6は、フルオロ(2−6C)アルケニルである。一実施形態において、R6は、3−フルオロプロピン−2−イルである。
一実施形態において、R6は、ジフルオロ(2−c)アルケニルである。一実施形態において、R6は、3,3−ジフルオロプロピン−2−イルである。
一実施形態において、R6は、(1−6C)アルキルC(=O)CH2−である。一実施形態において、R6は、CH3C(=O)CH2−である。
一実施形態において、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、または(3−6C)シクロアルキルである。
一実施形態において、R6は、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、またはトリフルオロ(1−6C)アルキルである。
一実施形態において、R6は、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)C(=O)O(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
一実施形態において、R6は、メチル、エチル、1−プロペン−3−イル、1−プロピン−3−イル、シクロプロピル、2−フルオロエチルまたは3−フルオロプロピル、2,2−ジフルオロエチル、3,3−ジフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−メチルスルファニルエチル、CH3CH2OC(=O)CH2−、およびHOC(=O)CH2−から選択される。
式Iのイミダゾ[1,2−c]ピリミジン環の5位の残基の具体的な例として、以下の構造(それらの鏡像異性体を含む)が挙げられ、
式中、波線は、式Iのイミダゾ[1,2−c]ピリミジン環への結合点を示す。上述の残基のある実施形態において、R3およびR3aは、水素である。
式Iの一実施形態において、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、およびAr2から選択され、R2は、水素であり、R3は、水素であり、R3aは、水素であり、R4は、水素であり、R5は、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)であり、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
式Iの一実施形態において、R1は、hetAr1であり、R2は、水素であり、R3は、水素であり、R3aは、水素であり、R4は、水素であり、R5は、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)であり、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
式Iの一実施形態において、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、およびAr2から選択され、R2は、水素であり、R3は、水素であり、R3aは、水素であり、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、および−SO2Rcから選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成し、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
式Iの一実施形態において、R1は、hetAr1であり、R2は、水素であり、R3は、水素であり、R3aは、水素であり、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、および−SO2Rcから選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成し、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
式Iの一実施形態において、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、およびピリド−3−イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、または1,3,4−チアジアゾール−2−イルであり、R2は、水素であり、R3およびR3aは、水素であり、R4は、水素であり、R5は、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)であり、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
式Iの一実施形態において、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、およびピリド−3−イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、または1,3,4−チアジアゾール−2−イルであり、R2は、水素であり、R3およびR3aは、水素であり、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、1,3−ジフルオロプロプ−2−イル、2,2,2−トリフルオロエチル、および3,3,3−トリフルオロプロピルから選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成し、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
式Iの一実施形態において、R1は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルであり、R2は、水素であり、R3およびR3aは、水素であり、R4は、水素であり、R5は、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)であり、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
式Iの一実施形態において、R1は、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルであり、R2は、水素であり、R3およびR3aは、水素であり、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2CH2CH2CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2CH2CH2CF3、−SO2CF3、−SO2CF2CF3、SO2CF2H、または−SO2−シクロプロピルで置換される4員のアザ環式環を形成し、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
式Iの一実施形態において、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、およびピリド−3−イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルであり、R2は、水素であり、R3およびR3aは、水素であり、R4は、水素であり、R5は、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)であり、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
式Iの一実施形態において、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(2−イソプロポキシ)エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、(4−メチルピペラジニル)エチル、およびピリド−3−イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルであり、R2は、水素であり、R3およびR3aは、水素であり、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2CH2CH2CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2CH2CH2CF3、−SO2CF3、−SO2CF2CF3、SO2CF2H、または−SO2−シクロプロピルで置換される4員のアザ環式環を形成し、R6は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである。
本発明に従うある化合物が1個以上の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物等の異性体の混合物として、または鏡像異性的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態で調製および単離され得ることが理解される。ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むが、これらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性体形態が、本発明の一部を形成するよう意図される。
任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない本明細書に示される構造において、すべての立体異性体が企図され、かつ本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の構成を表す実線楔または破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定および定義される。
言語を用いて置換基を説明するとき、置換基の一番右に記載される成分は、遊離原子価を有する成分である。例えば、2−(メチルスルファニル)エチルは、エチルラジカルを指し、このラジカルは、示されるように、エチル基の第1の炭素原子上にあり、エチルラジカルの第2の炭素原子は、メチルスルファニル基で置換される。
「(1−3C)アルキル」、「(1−4C)アルキル」、「(1−6C)アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、1〜3個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例として、メチル、エチル、1−プロピル、イソプロピル、1−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、2−メチル−2−プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「(1−4C)アルコキシ」および「(1−6C)アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、1〜4個の炭素原子または1〜6個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指し、このラジカルは、酸素原子上にある。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
「フルオロ(1−6C)アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、1〜6個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの1個がフッ素に置換される。例として、フルオロメチル、3−フルオロプロピル、および2−フルオロエチルが挙げられる。
「ジフルオロ(1−6C)アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、1〜6個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの2個がフッ素に置換される。例として、ジフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、3,3−ジフルオロプロピル、および1,3−ジフルオロプロプ−2−イルが挙げられる。
「トリフルオロ(1−6C)アルキル」および「トリフルオロ(1−3C)アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、1〜6個の炭素原子および1〜3個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの3個がフッ素に置換される。例として、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、および3,3,3−トリフルオロプロピルが挙げられる。
「テトラフルオロ(1−6C)アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、1〜6個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの4個がフッ素に置換される。例として、1,1,2,2−テトラフルオロプロパンがある。
「(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、1〜6個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの1個が本明細書で定義される(1−4Cアルコキシ)基に置換される。例として、メトキシメチル(CH3OCH2−)およびメトキシエチル(CH3OCH2CH2−)が挙げられる。
「トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、1〜6個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの1個がトリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)基に置換される。例として、トリメチルシリルエトキシメチル(Me3SiCH2CH2OCH2−)が挙げられる。
「トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)」という用語は、本明細書で使用されるとき、1〜4個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指し、このラジカルは、酸素原子上にあり、水素原子のうちの1個がトリメチルシリル基に置換される。
「(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)」という用語は、本明細書で使用されるとき、1〜6個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの1個が(1−4Cアルキル)スルホニル基、すなわち、(1−4C)SO2−基に置換される。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「複素環」という用語が用いられる例において、この用語は、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を指すよう意図される。一実施形態において、「複素環」という用語は、本明細書で使用されるとき、飽和した複素環式環を指す。
式Iのある化合物がさらなる式Iの化合物の調製のための中間体として用いられ得ることも理解される。
式Iの化合物は、その塩を含む。ある実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、式Iの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Iの化合物を調製および/もしくは精製し、かつ/または式Iの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る化合物の他の塩を含む。
「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分と化学的および/もしくは毒物学的に相溶性があり、かつ/またはそれで治療される哺乳動物と適合性があることを示す。
式Iの化合物およびそれらの塩が溶媒和物の形態で単離され得、したがって、任意のそのような溶媒和物が本発明の範囲内に包含されることがさらに理解される。本発明の化合物。例えば、式Iの化合物およびそれらの塩は、水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒を有する非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得る。
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの1個以上において非天然の比率の原子同位体も含有し得る。すなわち、原子は、特に式Iに従う化合物に関して言及されるとき、天然に存在するか、または合成的に産生されるすべての同位体およびその原子を有する同位体混合物を含み、これらは、天然に豊富であるか、または同位体で濃縮された形態のいずれかである。例えば、水素について言及されるとき、1H、2H、3H、またはそれらの混合物を指すと理解され、炭素について言及されるとき、11C、12C、13C、14C、またはそれらの混合物を指すと理解され、窒素について言及されるとき、13N、14N、15N、またはそれらの混合物を指すと理解され、酸素について言及されるとき、14O、15O、16O、17O、18O、またはそれらの混合物を指すと理解され、フルオロについて言及されるとき、18F、19F、またはそれらの混合物を指すと理解される。したがって、本発明に従う化合物は、放射性化合物を含む、1個以上の原子を有する1個以上の同位体を有する化合物およびそれらの混合物も含み、1個以上の非放射性原子は、その放射性濃縮同位体のうちの1つに置換されている。放射性標識化合物は、治療薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本発明の化合物のすべての同位体変形は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。
本発明の化合物は、「参考実施例」とラベル付けされた実施例を除く、以下に記載の実施例1〜102の化合物も含む。「参考実施例」(すなわち、実施例75、84、92、93、96、97、および99)とラベル付けされた化合物は、以下に記載のインビトロアッセイにおいて弱活性であることが見出されており、式Iの化合物を調製する際の代表的な手順を説明するために提供される。したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、実施例1〜74、76〜83、85〜91、94、95、98、および100〜102において命名された化合物を含む。
本発明は、本明細書で定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスをさらに提供し、
(a)R4が水素でありR5が、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)であり、R6が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキルであり、R1、R2、R3、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式II:
の対応する化合物を、トリフェニルホスフィンおよびカップリング剤の存在下で、R4が水素であり、R5が、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)であり、R6が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキルである、以下の式:
を有する対応する化合物と反応させること、または
(b)R6がHOCH2CH2−であり、R1、R2、R3、R4、R5、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、以下の式:
を有する対応する化合物を還元剤で処理すること、または
(c)R6がメトキシ(1−6C)アルキルであり、R1、R2、R3、R4、R5、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、R6がヒドロキシ(1−6C)アルキルである対応する化合物を、塩基の存在下で、ヨウ化メチルで処理すること、または
(d)R6がHOCH2−であり、R5が(3−6C)シクロアルキルであり、R4が水素であり、R1、R2、R3、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式II:
の化合物を、塩基の存在下で、以下の式:
を有する化合物と反応させること、または
(e)R6が(1−3Cアルキル)OC(=O)CH2−であり、R5が(3−6C)シクロアルキルであり、R4が水素であり、R1、R2、R3、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式II:
の化合物を、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカンの存在下で、以下の式:
を有する化合物と反応させること、または
(f)R6がフルオロ(1−6C)アルキルであり、R1、R2、R3、R4、R5、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、R6aがCH3SO3(1−6C)アルキルであり、R1、R2、R3、R4、R5、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式I’:
の対応する化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させること、または
(g)R4およびR5が、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、またはトリフルオロ(1−6C)アルキルで置換される4員のアザ環式環を形成し、R1、R2、R3、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式III:
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、L3が離脱基または原子であり、R10が、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、またはトリフルオロ(1−6C)アルキルである、式L3−R10を有する対応する化合物とカップリングすること、または
(h)R4およびR5がSO2CF3で置換される4員のアザ環式環を形成し、R1、R2、R3、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式III:
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させること、または
(i)R4およびR5がSO2Rcで置換される4員のアザ環式環を形成し、Rc、R1、R2、R3、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式III:
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、式Cl−SO2Rcを有する対応する化合物とカップリングすること、または
(j)R2がClであり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、R2が水素であり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式I’’:
の対応する化合物を1−クロロピロリジン−2,5−ジオンと反応させること、または
(k)R2がCNであり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、R2が水素であり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式I’’:
の対応する化合物を1−ヨードピロリジニン−2,5−ジオンと反応させ、その後、結果として生じるI’の3−ヨード置換誘導体をCuCNで処理すること、または
(l)R2がFであり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、R2が水素であり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式I’’:
の対応する化合物を求電子的フッ素化剤と反応させること、または
(m)R2がFであり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式I’’’:
の対応する化合物をアルキルリチウムまたはハロゲン化アルキルマグネシウム試薬と反応させ、その後、求電子的フッ素化剤で処理することと、
任意の保護基を任意に除去し、その薬学的に許容される塩を任意に調製することと、を含む。
上述の方法のいずれかの一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CR3aである。
方法(a)を参照して、好適なカップリング剤は、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)またはアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)を含む。反応は、好ましくは、高温、例えば、60℃で行われる。
方法(b)を参照して、好適な還元剤は、LiBH4、Na(OAc)3BH、およびNaCNBH3を含む。
方法(c)を参照して、好適な塩基は、NaH等のアルカリ金属水素化物を含む。
方法(d)を参照して、好適な塩基は、NaH等のアルカリ金属水素化物を含む。
方法(g)を参照して、好適な塩基は、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)もしくはトリエチルアミン等のアミン塩基、または例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩を含む。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、THF、アセトニトリル、およびDMFを含む。反応は、0℃〜周囲温度の温度で好都合に行われる。脱離原子L3は、ハロゲン原子、例えば、クロロであり得る。あるいは、L3は、トリフラート(OTf)またはスルホニルクロリド(SO2Cl)等の離脱基であり得る。
方法(h)および(i)を参照して、好適な塩基は、DIEAまたはトリエチルアミン等のアミン塩基を含む。好適な溶媒は、ジクロロメタンおよびジクロロエタン等の中性溶媒を含む。反応は、0℃〜周囲温度の温度で好都合に行われる。
方法(j)を参照して、好適な溶媒は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンを含む。反応は、0℃〜周囲温度の温度で好都合に行われる。
方法(k)を参照して、1−ヨードピロリジン−2,5−ジオンとの反応に好適な溶媒は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンを含む。反応は、0℃〜周囲温度の温度で好都合に行われる。ヨード中間体のCuCNとの反応に好適な溶媒は、DMFである。
方法(l)および(m)を参照して、求電子的フッ素化剤の一例として、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(別名、Selectfluor)がある。反応は、方法(l)のアセトニトリル等の好適な溶媒または方法(m)のエーテル溶媒中で、周囲温度または高温で好都合に行われる。
式IIの化合物は、L1が脱離原子であり、R1およびR2が式Iについて定義された通りである、式IV:
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りであり、RxおよびRyが水素もしくは(1−6C)アルキルであるか、またはRxおよびRyがそれらが結合する原子と一緒になって(1−3Cアルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員環を形成する、式V:
を有する対応する化合物とカップリングすることによって調製され得、前述のカップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われる。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CR3aである。好適なパラジウム触媒は、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、およびPd(PPh3)2Cl2を含む。好適なリガンドは、XPHOS、DIPHOS、またはrac−BINAPを含む。塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、または酢酸カリウム等であり得る。好都合な溶媒には、エーテル(例えば、テトラヒドロフランまたはp−ジオキサン)、トルエン、DMF、またはDME等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度〜120℃、例えば、80〜110℃の範囲の温度で好都合に行われ得る。脱離原子L1は、塩化物等のハロゲン原子であり得る。
あるいは、R2が水素である式Iの化合物は、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式VI:
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、塩基の存在下で、2−クロロアセトアルデヒドで環化することによって調製され得る。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CR3aである。塩基は、例えば、アルカリ金属酢酸塩、炭酸塩、水酸化物、またはアルコキシド、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、またはナトリウムtert−ブトキシド等であり得る。好適な溶媒には、エタノール等のアルコール溶媒が含まれる。反応は、リン酸緩衝液等のpH7の緩衝液の存在下で好都合に行われる。反応は、90〜100℃等の高温で好都合に行われる。
式IIIの化合物は、式II:
の化合物を、DBUの存在下で、以下の式:
を有する試薬と反応させ、その後、アミン保護基を除去することによって調製され得る。式IIの一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CR3aである。
上述の方法のいずれかに記載の化合物中のアミン基は、例えば、Greene & Wuts,eds.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,2nd ed.New York、John Wiley & Sons,Inc.,1991に記載される任意の好都合なアミン保護基で保護され得る。アミン保護基の例として、t−ブトキシカルボニル(BOC)等のアシルおよびアルコキシカルボニル基、ならびに[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)が挙げられる。同様に、カルボキシル基は、例えば、Greene & Wuts,eds.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,2nd ed.New York、John Wiley & Sons,Inc.,1991に記載の任意の好都合なカルボキシル保護基で保護され得る。カルボキシル保護基の例として、メチル、エチル、およびt−ブチル等の(1−6C)アルキル基が挙げられる。アルコール基は、例えば、Greene & Wuts,eds.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,2nd ed.New York、John Wiley & Sons,Inc.,1991に記載の任意の好都合なアルコール保護基で保護され得る。アルコール保護基の例として、ベンジル、トリチル、およびシリルエーテル等が挙げられる。
式I’、I’’、I’’’、III、V、およびVIの化合物は、新規の化合物であるとも考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
式Iの化合物は、1つ以上のJAKキナーゼの新規の阻害剤を表す。具体的には、化合物は、Tyk2、JAK1、JAK2、および/またはJAK3の阻害剤であり、サイトカインまたはJAKキナーゼ関連疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植された臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍、およびそれらの併存疾患の治療に有用である。
Tyk2の阻害剤の役割を果たす本発明の化合物の能力は、実施例Aに記載のアッセイによって実証され得る。
JAK1の阻害剤の役割を果たす本発明の化合物の能力は、実施例Bに記載のアッセイによって実証され得る。
JAK2の阻害剤の役割を果たす本発明の化合物の能力は、実施例Cに記載のアッセイによって実証され得る。
JAK3の阻害剤の役割を果たす本発明の化合物の能力は、実施例Dに記載のアッセイによって実証され得る。
式Iの化合物は、自己免疫疾患および炎症性疾患等のJAKキナーゼ関連疾患の治療に有用であり得る。
自己免疫疾患および炎症性疾患の例として、以下の疾患が挙げられるが、これらに限定されない:
(i)関節炎(リウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、および血清反応陰性関節症を含む)、
(ii)腸炎症(クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、および好酸球性胃腸炎を含む)、
(iii)気道疾患(例えば、重度の難治性喘息、慢性喘息、気道過敏性、気管支炎、アレルギー性喘息、および慢性閉塞性肺疾患等の喘息および他の閉塞性気道疾患を含む)、
(iv)アレルギー反応(重度のアレルギー反応(アナフィラキシー)を含む)、
(v)眼疾患、障害、または状態(眼の自己免疫疾患、ベーチェット病を伴うブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、および視神経炎を含む)、
(vi)皮膚疾患、状態、または障害(乾癬、アトピー性皮膚炎、重度の皮膚炎、湿疹、硬皮症、掻痒症、および他の掻痒状態、円形脱毛症、および肥満細胞症を含む)、
(vii)敗血症、全身性炎症反応症候群、および好中球減少性発熱、
(viii)線維症(肝線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、および硬皮症を含む)、
(ix)痛風(痛風結節への変換)、
(x)ループス(別名、全身性紅斑性ループス)(皮膚ループス、ループス腎炎、神経精神ループス等の兆候、および他の兆候を含む)、
(xi)神経変性疾患(多発性硬化症、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中における虚血再潅流傷害等の脱髄疾患を含む)、
(xii)糖尿病(I型糖尿病、糖尿病による合併症、メタボリック症候群、および肥満を含む)、ならびに
(xiii)軸性脊椎関節症(軸性SpA)。
自己免疫疾患および炎症性疾患のさらなる例として、腎症、サルコイドーシス、膵臓炎、自己免疫性甲状腺炎、線維筋痛、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変症、慢性悪性肝炎、膜性糸球体症、シェーグレン症候群、ライター症候群、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、水疱性類天疱瘡、コーガン症候群、ヴェグナー肉芽腫症、嚢胞性線維症、混合結合組織疾患、抗リン脂質症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、膜性腎症、原発性硬化性胆管炎、重度の慢性じんましん、巨細胞性動脈炎、好酸球性食道炎、および好酸球性胃炎が挙げられる。
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における自己免疫疾患および炎症性疾患から選択される疾患または障害を治療する方法をさらに提供し、哺乳動物に、治療的に有効な量の少なくとも1つの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、自己免疫疾患または炎症性疾患は、ループス、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、および炎症性腸疾患から選択される
本発明の化合物は、臓器、組織、および細胞移植(骨髄移植を含む)の治療、ならびに自己免疫および炎症性疾患の治療およびそれらに起因する合併症の治療にも有用であり得る。
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における臓器、組織、または細胞移植拒絶反応を治療する方法をさらに提供し、哺乳動物に、治療的に有効な量の少なくとも1つの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明の化合物は、固形腫瘍、皮膚癌、ならびにリンパ腫および白血病等の血液学的悪性腫瘍を含むある悪性腫瘍の治療にも有用であり得、さらに固形腫瘍を有する患者における血液学的悪性腫瘍後遺症を含むそれらの合併症の治療(例えば、骨髄線維症における脾腫の治療)、ならびに悪液質の治療に有用であり得る。
したがって、本発明は、哺乳動物における悪性腫瘍を治療する方法をさらに提供し、この哺乳動物に治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む。
式Iの化合物は、単独療法として単独で投与され得るか、または同一もしくは異なる作用機序で機能する1つ以上の他の物質および/または治療とともに投与され得る。これらの作用物質には、シクロスポリンA(例えば、Sandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標))、ラパマイシン、FK−506(タクロリマス(tacrolimus))、レフルノマイド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート(例えば、Cellcept(登録商標)、アザチオプリン(例えば、Imuran(登録商標))、ダクリツマブ(例えば、Zenapax(登録商標))、OKT3(例えば、Orthocolone(登録商標))、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症性ステロイド(例えば、プレドニソロンまたはデキサメタソン)、メトトレキサート、スタチン、抗TNF剤(例えば、Enbrel(登録商標)(エタネルセプト)またはHumira(登録商標)(アダリムマブ))、Orencia(登録商標)(アバタセプト)、シクロホスファアミド、ミコフェノール酸、ヒドロキシクロロキン、およびメトホルミンが含まれ得るが、これらに限定されない。これらの作用物質は、同一または別個の剤形の一部として、同一または異なる投与経路を介して、当業者に既知の標準の薬務に従う同一のまたは異なる投与スケジュールで1つ以上の式Iの化合物とともに投与され得る。
一実施形態において、有効量の(a)少なくとも1つの式Iの化合物、ならびに(b)哺乳動物における自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に用いるシクロスポリンA(例えば、Sandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標))、ラパマイシン、FK−506(タクロリマス(tacrolimus))、レフルノマイド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート(例えば、Cellcept(登録商標)、アザチオプリン(例えば、Imuran(登録商標))、ダクリツマブ(例えば、Zenapax(登録商標))、OKT3(例えば、Orthocolone(登録商標))、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症性ステロイド(例えば、プレドニソロンまたはデキサメタソン)、メトトレキサート、スタチン、抗TNF剤(例えば、Enbrel(登録商標)(エタネルセプト)またはHumira(登録商標)(アダリムマブ))、Orencia(登録商標)(アバタセプト)、シクロホスファアミド、ミコフェノール酸、ヒドロキシクロロキン、およびメトホルミンから選択される少なくとも1つの他の作用物質を含む薬学的組み合わせが本明細書に提供され、この組み合わせの成分(a)および(b)は、別個の剤形または同一の剤形である。
「薬学的組み合わせ」という用語は、本明細書で使用されるとき、2つ以上の活性成分の混合または組み合わせによって生じる産物を意味し、活性成分の調整された組み合わせおよび調整されていない組み合わせの両方を含む。「調整された組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、(a)式Iの化合物および(b)別の作用物質が単一の実体または投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「調整されていない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、(a)式Iの化合物および(b)別の作用物質が両方ともに別個の実体として、特定の時間制限なく、同時に、並行して、または連続してのいずれかで、患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体に治療的に有効なレベルの2つの化合物を提供する。調整されていない組み合わせの場合、その組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、治療の経過中に異なる時点で別々に投与されるか、または分割した形態もしくは単一の組み合わせ形態で並行して投与される。
内科的腫瘍学の分野において、異なる治療形態の組み合わせを用いて癌を有するそれぞれの患者を治療することは通常の慣行である。内科的腫瘍学において、本発明の組成物に加えてそのような共同治療の他の構成要素(複数可)は、例えば、外科手術、放射線治療、化学療法、シグナル伝達阻害剤、および/またはモノクローナル抗体であり得る。
したがって、式Iの化合物は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アンチセンスDNAもしくはRNA、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン、血管新生阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される1つ以上の作用物質と組み合わせて投与され得る。これらの作用物質は、同一または別個の剤形の一部として、同一または異なる投与経路を介して、当業者に既知の標準の薬務に従う同一または異なる投与スケジュールで1つ以上の式Iの化合物とともに投与され得る。
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療する」という用語は、障害または状態(例えば、本明細書に記載の自己免疫疾患、炎症性疾患、移植された臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍、およびそれらの併存疾患)を伴う症状を全体的もしくは部分的に緩和すること、あるいはそれらの症状を遅延させるか、またはさらなる進行もしくは悪化を食い止めることを意味する。
「有効な量」および「治療的に有効な量」という用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与されるときに、(i)本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害を治療するのに十分であるか、(ii)特定の疾患、状態、もしくは障害の1つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除するのに十分であるか、または(iii)特定の疾患、状態、もしくは障害の1つ以上の症状の発病を遅延させるのに十分な化合物の量を指す。そのような量に相当する式Iの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の個性(例えば、体重)等の要素によって異なるが、当業者によって日常的に決定され得る。
本明細書で使用されるとき、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患を有するか、またはそれを発症する危険性を有する温血動物を指し、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、任意の好都合な経路によって、例えば、消化管(例えば、直腸または経口)、鼻、肺、筋肉組織、もしくは血管組織に、または経皮的に、もしく真皮に投与され得る。化合物は、任意の好都合な投与形態で、例えば、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン、パッチ等で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が所望される場合、組成物は無菌であり、注入または輸注に好適な溶液または懸濁液の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
本発明は、上で定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物をさらに提供する。
好適な経口剤形の一例は、約90〜30mgの無水ラクトース、約5〜40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5〜30mgのポリビニルピロリドン(「PVP」)K30、および約1〜10mgのステアリン酸マグネシウムを配合した本発明の化合物を約25mg、50mg、100mg、250mg、または500mg含有する錠剤である。粉末の成分は初めに一緒に混合され、その後、PVP溶液と混合される。結果として生じる組成物は、乾燥され、粒状にされ、ステアリン酸マグネシウムと混合され、従来の機器を用いて錠剤形態に圧縮される。エアロゾル製剤は、本発明の化合物(例えば、5〜400mg)を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝液中に溶解し、必要に応じて等張剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製され得る。溶液は、典型的には、例えば0.2ミクロンのフィルターを用いて濾過されて、不純物および汚染物質を除去する。
本発明は、治療に用いる式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるサイトカインまたはJAKキナーゼ関連疾患の治療に用いる式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に用いる式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における移植拒絶反応の治療に用いる式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における血液学的障害および悪性腫瘍の治療に用いる式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様に従って、本発明は、哺乳動物におけるサイトカインまたはJAKキナーゼ関連疾患の治療における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における臓器、組織、または細胞移植拒絶反応の治療における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における悪性腫瘍の治療における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
以下の実施例は、本発明を説明する。以下に記載の実施例において、別途示されない限り、すべての温度は、摂氏温度で示される。試薬をAldrich Chemical Company、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge、または他の好適な供給業者等の商業的供給業者から購入し、別途示されない限り、さらに精製することなく使用した。THF、DCM、トルエン、DMF、およびジオキサンをAldrichからSure/Seal(商標)ボトルで購入し、受領したままの状態で使用した。
以下に説明される反応を、通常、無水溶媒中で、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または乾燥管(別途述べられない限り)を用いて行い、典型的には、反応フラスコにゴム隔膜を装着して、シリンジを介して基質および試薬を導入した。ガラス容器をオーブン乾燥および/もしくは熱乾燥させるか、または乾燥窒素流下で乾燥させた。
カラムクロマトグラフィーを、別途指定されない限り、シリカゲルもしくはC−18逆相カラムを有するBiotageシステム(製造業者:Dyax Corporation)上で、またはシリカSepPakカートリッジ(Waters)上で、またはシリカゲル上で従来のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて行った。
一般的な酵素阻害アッセイ法
それぞれ、Tyk2、JAK1、JAK2、およびJAK3キナーゼ活性を決定するための実施例A、B、C、およびDに記載のアッセイは、Omnia(登録商標)キナーゼ蛍光ペプチド基質に基づく技術(Invitrogen)を利用した。アッセイ混合物の具体的な成分は、実施例A、B、C、およびDに記載される。これらのアッセイにおいて、Mg2+は、キナーゼによってOmniaペプチドのリン酸化時にキレート化されて、キレート化によって強化されたフルオロフォアSoxとリン酸塩との間に橋を形成し、360nMで励起されるときに485nMの蛍光発光の増加をもたらす。したがって、反応を励起360nMで読み取り、PerkinElmer EnVision Multilabelプレートリーダーを用いて発光を485nMで50秒毎に45分間測定した。
それぞれ、Tyk2、JAK1、JAK2、およびJAK3キナーゼ活性を決定するための実施例A、B、C、およびDに記載のアッセイは、Omnia(登録商標)キナーゼ蛍光ペプチド基質に基づく技術(Invitrogen)を利用した。アッセイ混合物の具体的な成分は、実施例A、B、C、およびDに記載される。これらのアッセイにおいて、Mg2+は、キナーゼによってOmniaペプチドのリン酸化時にキレート化されて、キレート化によって強化されたフルオロフォアSoxとリン酸塩との間に橋を形成し、360nMで励起されるときに485nMの蛍光発光の増加をもたらす。したがって、反応を励起360nMで読み取り、PerkinElmer EnVision Multilabelプレートリーダーを用いて発光を485nMで50秒毎に45分間測定した。
Tyk2、JAK1、JAK2、およびJAK3アッセイの最終緩衝液条件は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、0.01%のTriton X−100、および1mMのDTTであった。
IC50決定:
500μMの中間希釈液から3倍連続希釈することにより、化合物をDMSO中の最終濃度の50倍で調製し、10μMの高用量を有する10点の用量曲線を得た。これらの2μLのアリコートを新しいプレートに移して、アッセイ緩衝液で10倍の中間希釈液にした。その後、希釈した化合物の5μLのアリコートを実施例A、B、C、およびDに記載の20μLのアッセイ混合物に移して、DMSO最終濃度を2%にした。標準または参照化合物を、典型的には、各アッセイプレートに包含して、そのプレートを検証した。各プレートについて、対照パーセント(POC)値を以下の等式に従って各ウェルについて計算し、
式中、
は、平均非阻害対照であり、
は、平均バックグラウンドである。
IC50を標準の4パラメーターロジスティックモデルを用いてPOCから推定し、
式中、Aは、最小Y(下位漸近線)であり、
Bは、最大Y(上位漸近線)であり、
Cは、EC50であり、
Dは、勾配係数であり、
Xは、化合物の濃度(nM)であり、
Yは、POCである。
500μMの中間希釈液から3倍連続希釈することにより、化合物をDMSO中の最終濃度の50倍で調製し、10μMの高用量を有する10点の用量曲線を得た。これらの2μLのアリコートを新しいプレートに移して、アッセイ緩衝液で10倍の中間希釈液にした。その後、希釈した化合物の5μLのアリコートを実施例A、B、C、およびDに記載の20μLのアッセイ混合物に移して、DMSO最終濃度を2%にした。標準または参照化合物を、典型的には、各アッセイプレートに包含して、そのプレートを検証した。各プレートについて、対照パーセント(POC)値を以下の等式に従って各ウェルについて計算し、
IC50を標準の4パラメーターロジスティックモデルを用いてPOCから推定し、
式中、Aは、最小Y(下位漸近線)であり、
Bは、最大Y(上位漸近線)であり、
Cは、EC50であり、
Dは、勾配係数であり、
Xは、化合物の濃度(nM)であり、
Yは、POCである。
IC50は、POCが近似曲線に対して50に等しい阻害剤の濃度と定義される。
実施例A
Tyk2阻害アッセイ
式Iの化合物を、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてTyk2を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、10μM(Km app)または1mMのATP、8μMのOmnia(登録商標)Y12ペプチド(カタログ番号IVGN KPZ3121C、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)、および2nMのTyk2を全容積20μLで含有した。カルボキシ末端に10個のさらなるヒスチジン残基(ヒスチジンタグ)を有するアミノ酸886〜1187を含むヒトTyk2キナーゼドメインを、Array BioPharma Inc.(Boulder,CO)の社内で発現し、バキュロウイルスから精製した。ヒスチジンタグ標準の条件を用いて精製後に切断した。
Tyk2阻害アッセイ
式Iの化合物を、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてTyk2を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、10μM(Km app)または1mMのATP、8μMのOmnia(登録商標)Y12ペプチド(カタログ番号IVGN KPZ3121C、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)、および2nMのTyk2を全容積20μLで含有した。カルボキシ末端に10個のさらなるヒスチジン残基(ヒスチジンタグ)を有するアミノ酸886〜1187を含むヒトTyk2キナーゼドメインを、Array BioPharma Inc.(Boulder,CO)の社内で発現し、バキュロウイルスから精製した。ヒスチジンタグ標準の条件を用いて精製後に切断した。
実施例B
JAK1阻害アッセイ
式Iの化合物を一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてJAK1を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、40μM(Km app)または1mMのATP、8μMのOmnia(登録商標)Y12ペプチド(カタログ番号IVGN KPZ3121C、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)、および15nMのJAK1を全容積20μLで含有した。JAK1をInvitrogen Corporation,Carlsbad,CAから購入した(カタログ番号IVGN PV4775)。
JAK1阻害アッセイ
式Iの化合物を一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてJAK1を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、40μM(Km app)または1mMのATP、8μMのOmnia(登録商標)Y12ペプチド(カタログ番号IVGN KPZ3121C、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)、および15nMのJAK1を全容積20μLで含有した。JAK1をInvitrogen Corporation,Carlsbad,CAから購入した(カタログ番号IVGN PV4775)。
実施例C
JAK2阻害アッセイ
式Iの化合物を一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてJAK2を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、25μM(Km app)または1mMのATP、10μMのOmnia(登録商標)Y7ペプチド(カタログ番号IVGN KNZ3071C、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)、および5nMのJAK2を全容積20μLで含有した。JAK2をInvitrogen Corporation,Carlsbad,CAから購入した(カタログ番号IVGN PV4288)。
JAK2阻害アッセイ
式Iの化合物を一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてJAK2を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、25μM(Km app)または1mMのATP、10μMのOmnia(登録商標)Y7ペプチド(カタログ番号IVGN KNZ3071C、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)、および5nMのJAK2を全容積20μLで含有した。JAK2をInvitrogen Corporation,Carlsbad,CAから購入した(カタログ番号IVGN PV4288)。
実施例D
JAK3阻害アッセイ
式Iの化合物を一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてJAK3を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、10μM(Km app)または1mMのATP、10μMのOmnia(登録商標)Y7ペプチド(カタログ番号IVGN KNZ3071C、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)、および2.5nMのJAK3を全容積20μLで含有した。JAK3をInvitrogen Corporation,Carlsbad,CAから購入した(カタログ番号IVGN PV4080)。
JAK3阻害アッセイ
式Iの化合物を一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてJAK3を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、10μM(Km app)または1mMのATP、10μMのOmnia(登録商標)Y7ペプチド(カタログ番号IVGN KNZ3071C、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)、および2.5nMのJAK3を全容積20μLで含有した。JAK3をInvitrogen Corporation,Carlsbad,CAから購入した(カタログ番号IVGN PV4080)。
式Iの化合物は、Tyk2、JAK1、JAK2、および/またはJAK3の阻害剤である。化合物は、それぞれ、実施例A、B、C、またはDの上述のアッセイで試験されるときに1000nM以下のIC50値を有する場合、Tyk2、JAK1、JAK2、および/またはJAK3の阻害剤であると見なされる。
表Aは、実施例A、B、C、およびDに記載のアッセイで試験されたときの実施例に記載の化合物の平均IC50範囲を提供する。表Aに示される各IC50値について、「A」は、10nM未満のIC50値を表し、「B」は、10nM〜100nMのIC50値を表し、「C」は、100nM超〜1000nM未満のIC50値を表し、「D」は、1000nMを超えるIC50値を表す。
乾燥DCM(90mL)中の7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5(6H)−オン(9.60g、44.6mmol)の懸濁液にDIEAを添加し、この懸濁液を周囲温度で5分間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、POCl3(12.3mL、134mmol)を5分間にわたって添加した。混合物を周囲温度に到達させ、結果として生じた濃厚スラリーを乾燥DCM(50mL)で処理した。混合物を周囲温度で23時間激しく撹拌した。結果として生じた淡褐色の懸濁液をヘキサン(90mL)で希釈し、真空濾過によって収集した。収集した固体をEt2Oで洗浄し、真空乾燥させて、塩として粗生成物を得た。粗生成物を5:20:75のMeOH/DIEA/EtOAc(200mL)中に懸濁し、周囲温度で30分間撹拌した。混合物を、5%のMeOH/EtOAcで溶離するCelite(登録商標)の層で覆われたSiO2プラグを通して濾過した。この濾液を濃縮し、残留固体を真空乾燥させて、薄クリーム色の固体として表題化合物(5.65g、収率54%)を得た。MS(apci)m/z=234.2(M+H)。
DME(4mL)中の5−クロロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(132mg、0.565mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(164mg、0.847mmol)の混合物に1MのK2CO3(1.69mL、1.69mmol)を添加し、結果として生じた溶液をN2で15分間パージした。Pd(PPh3)4(65.3mg、0.0565mmol)を添加し、フラスコを密閉し、混合物を90℃で15時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、H2O(10mL)で希釈した。水性混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、ヘキサン(1体積)で希釈した。15分間静置させた後、結果として生じた沈殿物を真空濾過によって収集し、50%のEtOAc−ヘキサンで洗浄し所望の生成物を得た。EtOAc濾液を1MのNaOHで抽出し、抽出物を先の水性部分と合わせた。この水性混合物を6MのHClで処理してpH4にし、その後、NaClで処理して飽和させた。混合物をDCMで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、Celite(登録商標)パッドを通して濾過し、濃縮した。残留生成物を先のバッチと合わせ、真空乾燥させて、薄黄色の固体として表題化合物(133mg、収率89%)を得た。MS(apci)m/z=266.2(M+H)。
ステップA:6−クロロ−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミンおよび2−クロロ−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミンの調製:2,6−ジクロロピリミジン−4−アミン(4.00g、24.4mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(14.0g、36.6mmol)、およびK3PO4(15.5g、73.2mmol)をジオキサン(120mL、24.4mmol)およびH2O(4.39mL、244mmol)中に懸濁した。窒素下で脱気した後、Pd(PPh3)4(1.41g、1.22mmol)を添加し、反応物を密閉し、50℃で15時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間に分配した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃厚な黄色がかった橙色の油として粗物質を得た。この粗混合物を20〜100%のEtOAc/ヘキサン勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製して、6−クロロ−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン(4.00g、50.3%)および2−クロロ−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン(2.96g、収率37.2%)を得た。MS(apci)m/z=326.1(M+H)。生成物の構造および位置異性体を観察されたnOeにより確認した。
ステップB:6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミンの調製:6−クロロ−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン(1.00g、3.07mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.958g、4.60mmol)、K3PO4(1.95g、9.21mmol)、およびPd(PPh3)4(0.355g、0.307mmol)をジオキサン(15.3mL)およびH2O(0.829mL)中に懸濁した。窒素で脱気した後、この反応混合物を100℃になるまで一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油になった。0〜10%のMeOH/EtOAcの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、濃厚な黄色の油として6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン(0.623g、1.68mmol、収率54.7%)を得た。MS(apci)m/z=372.4(M+H)。
ステップC:7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンの調製:6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン(2.0g、5.4mmol)を40mLのリン酸緩衝液(pH7)と16mLのEtOHの混合物中に懸濁した。この乳白色の混合物に、NaOAc(0.79g、9.7mmol)を添加し、その後、2−クロロアセトアルデヒド(1.0mL、8.1mmol)を添加した。その後、この反応混合物を95℃になるまで加熱した。5時間後、反応は不完全であり、さらなる分量の2−クロロアセトアルデヒド(0.10mL、0.81mmol)を添加し、反応物をさらに1時間撹拌した。冷却後、この反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、超音波処理し、濾過して、オフホワイト色の固体として0.88gの7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンを得た。さらなる生成物を、濾液の濃縮および0〜10%のMeOH/EtOAcを用いたシリカクロマトグラフィーによる精製により得た。これによって、さらに0.80gの中間体を得た。MS(apci)m/z=396.2(M+H)。
ステップD:7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン塩酸塩の調製:7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(75mg、0.19mmol)をDCM(950μL、0.19mmol)中に溶解した。これに、ジオキサン(950μL、0.95mmol)中の4N HClを添加し、周囲温度で1時間撹拌し、この混合物を濃縮乾固して、表題化合物を得た。MS(apci)m/z=266.2(M+H)。
ステップA:tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレートの調製:5Lのフラスコ中、500mLのTHF中のNaH(24.531g、613.34mmol)の懸濁液を氷浴中で冷却した。THF(200mL)中のシアノメチルホスホン酸ジエチル(104.08mL、648.39mmol)溶液を滴加した。滴加後、さらに120mLのTHFを添加して撹拌を助長した。反応物を周囲温度になるまで1時間加温し、その後、1時間冷却して0℃に戻して、乳黄色の溶液を得た。その後、THF(400mL)中のtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(100.00g、584.13mmol)溶液を1時間にわたって滴加した。結果として生じた反応混合物を15時間撹拌し、その後、水で反応停止処理し、濃縮してTHFを除去した。結果として生じた水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を濃縮して黄色の油になり、一晩静置した後、沈殿して黄色の固体になった。この固体を冷EtOAcで希釈し、超音波処理し、濾過し、冷EtOAcおよびヘキサンで洗浄して、82.09gのクリーム色の固体(80%)を得た。濾液を真空内で濃縮し、かつ20〜30%のEtOAc/ヘキサンの勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによって精製してさらなる生成物を単離して、さらに18.6g(18%)のtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレートを得た。1H NMR(CDCl3)δ5.38(m、1H)、4.69〜4.72(m、2H)、4.60〜4.63(m、2H)、1.46(s、9H)。
ステップB:tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートの調製:5Lのフラスコ中、tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(調製物F、ステップA、94.2g、485mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(85.6g、441mmol)をアセトニトリル(882mL)中に溶解した。その後、これにDBU(33.0mL、220mmol)を添加した。結果として生じた透明な橙色がかった茶色の混合物を周囲温度で15時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、暗赤橙色の油を得た。固体結晶が周囲温度で数時間以内に生じた。これを冷Et2Oおよび冷EtOAcで(溶解が起こらないように注意して)洗浄して単離して、110g(収率64%)の表題化合物を得た。再結晶を繰り返して、さらに13.7g(収率8%)を得た。再結晶からの濾液を精製してさらなる化合物を単離した。これを20〜50%のEtOAc/ヘキサン勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製して、さらに22.7g(13%)の表題化合物を得た。MS(apci)m/z=289.2(M+H−Boc)。
ステップA:7−クロロ−5−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン塩酸塩の調製:1,4−ジオキサン(50mL)中の6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミン(25.17g、143.3mmol)および2−クロロアセトアルデヒド(27.73mL、215.0mmol)(50%水性)の溶液を95℃で14時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却させ、その後、氷浴中で冷却した。この反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄して、淡褐色の粉末として7−クロロ−5−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン塩酸塩(24.01g、101.7mmol、収率70.96%)を得た。MS(apci)m/z=200.0(M+H)。
ステップB:7−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5(6H)−オンの調製:7−クロロ−5−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン塩酸塩(10.5g、44.5mmol)をMeOH(40mL)中に部分的に溶解し、その後、水(100mL)中の水酸化カリウム(11.2g、200mmol)溶液を徐々に添加し、反応物を還流加熱した。この反応がメタンチオールを生成するため、注意しながらフード中にこの有害なガスを含有した。2時間後、反応物を冷却し、その後、1N HCl溶液で中和して、pH6〜7にした。反応物を濾過し、固体をMeOHで洗浄した。固体を濾過ケーキ上で乾燥させ、その後、高真空ポンプで乾燥させて、白色の固体として7−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5(6H)−オン(6.6g、収率87%)を得た。MS(apci)m/z=170.1(M+H)。
ステップA:7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(10.00g、37.7mmol)、tert−ブチル3−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)アゼチジン−1−カルボキシレート(11.824g、49.006mmol)、およびDBU(2.82mL、18.8mmol)をガラスボンベ中のCH3CN(100mL)中に懸濁し、60℃で一晩加熱した。この固体を濾過によって収集し、MeCNで洗浄し、高真空下で乾燥させて、tert−ブチル3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(13.80g、27.2mmol、収率72.3%)を得た。
ステップB:tert−ブチル3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(4.00g、7.90mmol)を40mLのDCM中に溶解し、その後、ジオキサン中の4.0MのHCl(19.7mL、79.0mmol)を添加した。その後、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、真空内で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルに抽出し、乾燥させ、真空内で濃縮して、薄黄色の油としてエチル2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)酢酸塩(2.97g、7.31mmol、収率92.5%)を得た。
ステップC:エチル2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)酢酸塩(1.5g、3.69mmol)をDCM(100mL)中に懸濁し、DIEA(6.4mL、36.9mmol)およびDMAP(0.0451g、0.369mmol)を添加し、この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.931mL、5.53mmol)を滴加し、0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止処理し、DCMで希釈した。層を分離し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:1〜4%の9:1のMeOH:NH4OH/DCM)によって精製して、エチル2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセテートを得た。
エチル2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセテート(0.500g、0.93mmol)をTHF(20mL)およびMeOH(5mL)中に懸濁し、LiOH(0.60mL、1.21mmol)を添加し、この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を10%のクエン酸で酸性化し、その後、DCMと水との間に分配した。この水性混合物をDCM(および数滴のMeOH)で再抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)酢酸(0.249g、0.49mmol、収率52.5%)を得た。MS(apci)m/z=511.1(M+H)。
エチル2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセテート(0.200g、0.371mmol)を1:1のEtOH/THF混合物(10mL)中に懸濁し、LiBH4(0.0162g、0.743mmol)を分割して添加した。この反応混合物を、水素化ホウ素のすべてが溶液中に存在し、かつガス発生が止まるまで周囲温度で撹拌した。その後、フラスコを密閉し、この反応混合物を50℃で2時間加熱した。LC−MS分析は、いくらかの変換を示した。さらにLiBH4を添加し、この系を50℃で一晩加熱した。LC−MS分析は、所望の質量への完全な変換を示した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間に分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:1〜3%の9:1のMeOH:NH4OH/DCM混合物)によって精製して、2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)エタノール(0.105g、0.212mmol、収率57%)を得た。MS(apci)m/z=497.1(M+H)。
2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)エタノール(0.100g、0.201mmol)をDMA(5mL)中に懸濁し、NaH(0.0121g、0.302mmol)を分割して添加した。この反応混合物を完全な脱プロトン化が観察されるまで周囲温度で撹拌した。MeI(0.0251mL、0.408mmol)を添加し、この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:1〜3%の9:1のMeOH:NH4OH/DCM混合物)によって精製して、5−(1−(3−(2−メトキシエチル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.083g、0.163mmol、収率80.7%)を得た。MS(apci)m/z=511.1(M+H)。
無水アセトニトリル(10mL)中の7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.40g、1.508mmol)の懸濁液を、周囲温度で、3−シクロプロピルブト−2−エンニトリル(0.4847g、4.524mmol)で処理し、その後、DBU(0.24mL、1.605mmol)で処理した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。反応の副生成物である表題化合物を収率1%(0.0061g)で単離した。(MS(apci)m/z=294.3(M+H)。
ステップA:氷中で冷却した400mLのTHF中のエチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセテート(7.75g、35.5mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.27g、74.5mmol)に、THF(71.0mL、142mmol)中の2.0Mの塩化イソプロピルマグネシウム溶液を滴加した。混合物を周囲温度になるまで徐々に加温させた。この反応混合物をNH4Cl水溶液で反応停止処理し、濃縮して3分の1の量にした。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAcをブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色の油として2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(7.50g、32.1mmol、収率90.5%)を得た。1HNMR(CDCl3)およびLC/MSは、所望の構造と一致した。
ステップB:氷中で冷却した15mLのTHF中の2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(1.50g、6.43mmol)溶液に、THF(22.5mL、11.2mmol)中の0.5Mの臭化シクロプロピルマグネシウムを滴加した。この透明な黄色の溶液は5分後に濁った。懸濁液を氷浴中で80分間撹拌した。その後、この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止処理し、濃縮した。この水性残渣を水とDCMとの間に分配した。水層をさらなる分量のDCMで抽出した。DCM層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1.56gの黄色の油を得た。この油を50gのBiotage SNAPカラム上で精製(20:1のヘキサン/EtOAc)して、無色の油として2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエタノン(0.61g、2.85mmol、収率44.3%)を得た。
ステップC:氷浴中で冷却した6mLのメタノール中の2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエタノン(0.61g、2.8mmol)に水素化ホウ素ナトリウム(0.065g、1.7mmol)を添加し、この反応混合物を2.5時間撹拌した。この反応混合物を4mLの飽和NH4Cl水溶液、4mLの1M HCl、50mLのDCMで処理し、5分間撹拌し、水で希釈し、層を分離した。水層をさらなる分量のDCMで抽出した。合わせたDCM層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色の油として0.52gの粗物質を得た。粗物質を50gのBiotage SNAPカラム上で、10:1のヘキサン:EtOAcでクロマトグラフして、無色の油として2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエタノール(0.44g、2.0mmol、収率71%)を得た。
ステップD:氷中で冷却した5mLのDCM中の2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエタノール(0.050g、0.23mmol)に、トリエチルアミン(0.048mLml、0.35mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.008g、0.069mmol)を添加した。これに、メタンスルホニルクロリド(0.022mL、0.28mmol)を添加した。この透明な溶液を氷浴温度で撹拌した。45分後、この反応混合物をNaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色の油として2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチルメタンスルホネート(0.063g、0.214mmol、収率93%)を得た。
ステップE:氷中で冷却した1.0mLのDMF中の7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.037g、0.139mmol)を含有するバイアルに、60%の水素化ナトリウム(0.006g、0.160mmol)を添加した。混合物を周囲温度で10分間撹拌し、その後、1mLのDMF中の2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチルメタンスルホネート(0.0616g、0.209mmol)溶液を添加した。バイアルを密閉し、60℃で加熱した。この反応混合物を水とEtOAcとの間に分配した。EtOAcを水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、46.2mgの粗物質を得た。粗物質を10gのBiotage SNAPカラム上で、10:1のEtOAc:MeOHでクロマトグラフして、無色の膜として2.9mgの5−(1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンを得た。
ステップF:2mLのTHF中の5−(1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.0029g、0.0063mmol)に、THF(0.019mL、0.019mmol)中の1MのTBAFを添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水とEtOAcとの間に分配した。EtOAcをブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を10gのBiotage SNAPカラム上で、8:1のEtOAc:MeOHでクロマトグラフして、2−シクロプロピル−2−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(0.0008g、0.0023mmol、収率37%)を得た。MS(apci)m/z=350.2(M+H)。
7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.198g、0.746mmol)を、THF(1.9mL)中に溶解したトリフェニルホスフィン(0.587g、2.24mmol)およびペント−3−イン−1−オール(0.207g、2.46mmol)の混合物に添加した。混合物を60℃になるまで加熱し、この熱い溶液をトルエン(1.2mL)中に溶解したアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.441mL、2.240mmol)溶液で液滴処理した。添加の終了間近に、混合物は均質になった。添加後、混合物を60℃でさらに2時間加熱した。反応物を冷却し、真空内で濃縮し、その後、塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上に直接適用した。このカラムを(イソプロパノール中2%NH4OH)/塩化メチレンの勾配で溶離した。所望の生成物をオフホワイト色の固体(225mg、91%)として回収した。APCI MS(+)m/z332.2(M+H)+。
7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.198g、0.7464mmol)を、THF(1.9mL)中に溶解したトリフェニルホスフィン(0.587g、2.24mmol)およびブト−3−イン−1−オール(0.173g、2.46mmol)の溶液に添加した。混合物を60℃になるまで加熱し、この熱い溶液をトルエン(1.2mL)中に溶解したアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.441mL、2.24mmol)溶液で液滴処理した。添加の終了間近に、混合物は均質になった。添加後、混合物を60℃でさらに3時間加熱した。反応物を冷却し、塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上に直接適用した。このカラムを(イソプロパノール中2%NH4OH)/塩化メチレンの勾配で溶離した。所望の生成物をオフホワイト色の固体(231mg、97%)として単離した。APCI MS(+)m/z318.3.(M+H)+。
7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.198g、0.746mmol)を、THF(1.9mL)中に溶解したトリフェニルホスフィン(0.587g、2.24mmol)およびジシクロプロピルメタノール(0.276g、2.46mmol)の溶液に添加した。混合物を60℃になるまで加熱し、この熱い溶液をトルエン(1.2mL)中に溶解したアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.441mL、2.24mmol)溶液で液滴処理した。添加の終了間近に、混合物は均質になった。添加後、混合物を60℃で20時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して濃厚なシロップ状になった。このシロップを塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、(IPA中2%NH4OH)/塩化メチレンの勾配で溶離するシリカゲルカラムに適用した。この生成物を黄色の油として単離し、これは徐々に固化した(206mg、77%)。APCI MS(+)m/z360.2(M+H)+。
ステップA:亜鉛−銅合金(zinc−copper couple)(17.8g、111mmol)をジエチルエーテル(42mL)中でスラリー化し、ヨウ素結晶(0.182g、0.719mmol)で処理した。混合物を茶色が消えるまで撹拌した。ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(6.2g、55.3mmol)およびジヨードメタン(8.92mL、111mmol)の混合物を滴加し、懸濁液を60時間緩やかに還流加熱しながら撹拌した。混合物を冷却し、さらなるジエチルエーテルで希釈し、Celiteで処理し、その後、混合物をCeliteのベッドを通して濾過した。濾液を5%の冷HCl、冷水、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して琥珀色の油になった。粗油を蒸発させて蒸留し、80〜90℃、0.6mmのHgで沸騰した画分を収集した。無色の油(393mg)は、プロトンNMRによって確認された1,3−ジシクロプロピルプロパン−2−オールおよび1−シクロプロピルペント−4−エン−2−オールの混合物を含有した。
ステップB:7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.248g、0.935mmol)を、トリフェニルホスフィン(0.736g、2.80mmol)ならびにTHF(2.4mL)中の1,3−ジシクロプロピルプロパン−2−オールおよび1−シクロプロピルペント−4−エン−2−オール(0.393g、2.80mmol)混合物と合わせた。混合物を60℃になるまで加熱し、熱い溶液をトルエン(1.5mL)中に溶解したアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.552mL、2.80mmol)溶液で液滴処理した。添加の終了間近に、混合物は均質になった。添加後、混合物を60℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を(イソプロパノール中2%NH4OH)/塩化メチレンの勾配で溶離するSiO2上でクロマトグラフした。単離した物質は、2つの生成物の混合物であった。この混合物を単回注入で逆相シリカゲル(Phenomenex Luna 5u C18(2)、100A、Axia Pac、150×21.2mm、5ミクロンカラム、(水+0.1%TFA)および(MeCN+0.1%TFA)の5〜95%勾配)上で精製した。5−(1−(1−シクロプロピルペント−4−エン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンを第1の溶離ピーク(28.3mg、8%)として単離した。APCI MS(+)m/z374.2(M+H)+。
ステップA:亜鉛−銅合金(17.8g、111mmol)をジエチルエーテル(42mL)中でスラリー化し、ヨウ素結晶(0.182g、0.719mmol)で処理し、混合物を茶色が消えるまで撹拌した。ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(6.2g、55.3mmol)およびジヨードメタン(8.92mL、111mmol)の混合物を混合物に滴加し、この懸濁液を60時間緩やかに還流加熱しながら撹拌した。混合物を冷却し、さらなるジエチルエーテルで希釈し、Celite(登録商標)で処理し、その後、Celite(登録商標)のベッドを通して濾過した。濾液を5%の冷HCl、冷水、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して琥珀色の油になった。粗油を蒸発させて蒸留し、80〜90℃、0.6mmのHgで沸騰した画分を収集した。無色の油(393mg)は、プロトンNMRによって確認された1,3−ジシクロプロピルプロパン−2−オールおよび1−シクロプロピルペント−4−エン−2−オールの混合物であった。
ステップB:7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.248g、0.935mmol)を、トリフェニルホスフィン(0.736g、2.80mmol)ならびにTHF(2.4mL)中の1,3−ジシクロプロピルプロパン−2−オールおよび1−シクロプロピルペント−4−エン−2−オール(0.393g、2.80mmol)の混合物と合わせた。混合物を60℃になるまで加熱し、熱い溶液をトルエン(1.5mL)中に溶解したアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.552mL、2.80mmol)溶液で液滴処理した。添加の終了間近に、混合物は均質になった。添加後、混合物を60℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、(イソプロパノール中2%NH4OH)/塩化メチレンの勾配で溶離するSiO2上でクロマトグラフした。単離された物質は、2つの生成物の混合物であった。この混合物を単回注入で逆相シリカゲル(Phenomenex Luna 5u C18(2)、100A、Axia Pac、150×21.2mm、5ミクロンカラム、(水+0.1%TFA)および(MeCN+0.1%TFA)の5〜95%の勾配)上で精製した。所望の生成物を第2の溶離ピーク(44.3mg、12%)として単離した。APCI MS(+)m/z388.3(M+H)+。
ステップA:エチル3−シクロプロピルアクリレートの調製:エチル2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(39.83mL、200.7mmol)をTHF(300mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(8.029g、200.7mmol)を分割して添加し、反応物を周囲温度になるまで加温した。1時間後、シクロプロパンカルボキサルデヒド(10.00mL、133.8mmol)を滴加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌させた。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcで希釈した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を75%のヘキサン/CH2Cl2で溶離するシリカゲルプラグによって精製して、無色の油として18.5g(97%)の所望の生成物を得た。生成物は、1H NMRによって97:3のE:Z異性体混合物であると決定された。
ステップB:エチル3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエートの調製:密閉可能なフラスコに、7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(5.0g、18.8mmol)、(E)−エチル3−シクロプロピルアクリレート(5.28g、37.7mmol)、アセトニトリル(62.8mL)、およびDBU(1.42mL、9.42mmol)を添加した。このフラスコを密閉し、混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜6%のMeOH/DCM)によって精製して、オフホワイト色の粉末として5.26g(67%)の所望の生成物を得た。MS APCI(+)m/z406.2(M+1)が検出された。
THF(2.06mL)およびエタノール(2.06mL)中のエチル3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエート(0.250g、0.617mmol)溶液に、LiBH4(0.0269g、1.23mmol)を添加した。その後、混合物を周囲温度になるまで加温し、この温度で1時間撹拌した。その後、混合物を50℃になるまで加温し、この温度で3時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3〜10%MeOH/CH2Cl2および6%NH4OH/MeOH)によって精製して、白色の固体として0.101g(44%)の生成物を得た。MS APCI(+)m/z364.2(M+1)が検出された。
7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(213.2mg、0.804mmol)をTHF(0.2M)中に溶解し、α−メチルシクロプロパンメタノール(207.7mg、2.411mmol)およびトリフェニルホスフィン(632.4mg、2.411mmol)で処理し、この反応混合物を60℃になるまで加熱した。その後、この反応混合物を、アゾジカルボン酸ジエチル(1.10mL、2.411mmol、40重量%)で処理し、60℃で4時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/IPA)に続くC18クロマトグラフィー(水/ACN)により、5−(1−(1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(89.3mg、0.268mmol、収率33.3%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=334.1。
ステップA:オーブン乾燥させたフラスコ中、シクロプロパンカルバルデヒド(2.0g、28.5mmol)をジエチルエーテル(0.4M)中に溶解し、N2雰囲気下に置いた。この反応混合物を0℃まで冷却し、プロピルマグネシウムクロリド(21.4mL、42.8mmol、2.0M)で液滴処理し、この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、この反応混合物を氷上に注いで反応停止処理した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。粗物質を蒸留によって精製して、1−シクロプロピルブタン−1−オール(2.80g、24.5mmol、収率85.9%)を得た。
ステップB:7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(203.1mg、0.766mmol)をTHF(0.2M)中に溶解し、1−シクロプロピルブタン−1−オール(262.3mg、2.297mmol)およびトリフェニルホスフィン(602.4mg、2.297mmol)で処理し、60℃になるまで加熱した。その後、この反応混合物をアゾジカルボン酸ジエチル(1.10mL、2.297mmol、40重量%)で処理し、4時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/IPA)に続くC18クロマトグラフィー(水/ACN)により、5−(1−(1−シクロプロピルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(100.6mg、0.278mmol、収率36.4%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=362.2。
ステップA:オーブン乾燥させたフラスコ中、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(1.01g、5.900mmol)をジエチルエーテル(0.2M)中に溶解し、N2雰囲気下に置いた。この反応混合物を0℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム(2.07mL、6.195mmol、3.0M)で液滴処理した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、氷上に注いで反応停止処理した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボキシレート(865.3mg、4.621mmol、収率78.3%)を得た。
ステップB:7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(269.0mg、1.01mmol)をTHF(0.1M)中に溶解し、tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボキシレート(570.0mg、3.04mmol)およびトリフェニルホスフィン(798.0mg、3.04mmol)で処理し、60℃になるまで加熱した。その後、この反応混合物を、アゾジカルボン酸ジエチル(1.40mL、3.04mmol、40重量%)で処理し、24時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/IPA)に続くC18クロマトグラフィー(水/ACN)により、tert−ブチル3−メチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(82.3mg、0.095mmol、収率9.34%)を得た。
ステップC:Tert−ブチル3−メチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(82.3mg、0.189mmol)を1,4−ジオキサン(1.0mL)中の4N HCl中に溶解し、周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を4:1のDCM:IPA中に溶解し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−(3−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(40.0mg、0.120mmol、収率63.2%)を得た。
ステップD:7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−(3−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(40.0mg、0.120mmol)をDCM(0.1M)中に溶解し、0℃まで冷却し、その後、N−N−ジイソプロピルエチルアミン(104.2μL、0.598mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(30.2μL、0.179mmol)で連続処理した。この反応混合物を周囲温度になるまで加温し、24時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/IPA)に続くC18クロマトグラフィー(水/ACN)により、5−(1−(3−メチル−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(3.4mg、0.007mmol、収率5.5%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=467.1。
ステップA:エチル3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエート(423.4mg、1.044mmol)を2:1のEtOH/THF(0.1M)中に溶解し、0℃まで冷却し、その後、水素化ホウ素リチウム(45.5mg、2.089mmol)で処理した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、その後、50℃になるまで16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を飽和NH4Clで反応停止処理し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/IPA)により、3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール(260.9mg、0.718mmol、収率68.8%)を得た。
ステップB:3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール(168.3mg、0.463mmol)をDCM(0.1M)中に溶解し、0℃まで冷却し、トリエチルアミン(94.2μL、0.695mmol)およびメタンスルホン酸無水物(96.8mg、0.556mmol)で連続処理した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3で反応停止処理した。合わせた有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピルメタンスルホネート(178.2mg、0.404mmol、収率87.2%)を得た。
ステップC:3−シクロプロピル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピルメタンスルホネート(178.2mg、0.404mmol)をTHF(0.1M)中に溶解し、1.0Mのフッ化テトラブチルアンモニウム(807μL、0.807mmol)で処理し、60℃で1時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空内で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/IPA)によって精製して、5−(1−(1−シクロプロピル−3−フルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(91.4mg、0.250mmol、収率62.0%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=366.1。
ステップA:Tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(19.0g、111.0mmol)をTHF(400mL)中に溶解し、0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(6.66g、166.0mmol、60重量%)で分割して処理した。この反応混合物を周囲温度になるまで加温し、ホスホノ酢酸トリエチル(33.0mL、166.0mmol)の150mLのTHF溶液で液滴処理し、周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止処理し、真空内で濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー(2%NH4OHを有するDCM/IPA)により、tert−ブチル3−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)アゼチジン−1−カルボキシレート(21.0g、87.0mmol、収率78.4%)を得た。
ステップB:4−ブロモピラゾール(6.7g、45.59mmol)をACN(0.3M)中に溶解し、tert−ブチル3−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)アゼチジン−1−カルボキシレート(12.1g、51.15mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(7.50mL、50.15mmol)で連続処理し、60℃になるまで16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexand/EtOAc)によって精製して、tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(14.5g、37.35mmol、収率81.9%)を得た。
ステップC:Tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(14.5g、37.3mmol)をTHF(0.2M)中に溶解し、0℃まで冷却し、ジイソブチルアルミニウム水素化物(62.2mL、93.4mmol、1.5M)で液滴処理した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、その後、冷却して0℃に戻し、0.5Nの酒石酸カリウムナトリウムを徐々に添加して反応停止処理した。混合物をGF/Fペーパーを通して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により、tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(7.3g、21.1mmol、収率56.5%)を得た。
ステップD:Tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(7.3g、21.1mmol)をDCM(0.2M)中に溶解し、0℃まで冷却し、その後、トリエチルアミン(8.63mL、63.3mmol)およびメタンスルホン酸無水物(7.35g、42.2mmol)で連続処理し、周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物をさらなるDCMで希釈し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(8.95g、21.1mmol、収率100%)を得た。
ステップE:Tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(8.95g、21.1mmol)をTHF(0.2M)中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(28.1mL、42.2mmol、1.5M)で処理し、60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(2−フルオロエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(3.12g、8.96mmol、収率42.5%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1−Boc=247.9。
ステップF:Tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(2−フルオロエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(958.1mg、2.751mmol)を1,4−ジオキサン(0.2M)中に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン(768.6mg、3.027mmol)および酢酸カリウム(810.1mg、8.254mmol)で処理した。この反応混合物をアルゴンで脱気し、これに1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化物:ジクロロメタン(226.4mg、0.275mmol)複合体を添加した。反応容器を密閉し、90℃になるまで4時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、GF/Fペーパーを通して濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、tert−ブチル3−(2−フルオロエチル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1088mg、2.753mmol、収率100%)を得た。
ステップG:5−クロロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(580.0mg、2.482mmol)を4:1のACN:水(0.2M)中に溶解し、tert−ブチル3−(2−フルオロエチル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1079mg、2.730mmol)および炭酸カリウム(686.1mg、4.965mmol)で処理した。この反応混合物をアルゴンで脱気し、これにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(143.4mg、0.124mmol)を添加した。反応容器を密閉し、85℃になるまで24時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2%NH4OHを有するDCM/IPA)によって精製して、tert−ブチル3−(2−フルオロエチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(484.2mg、1.038mmol、収率41.8%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=467.2。
ステップH:Tert−ブチル3−(2−フルオロエチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(484.2mg、1.038mmol)を1,4−ジオキサン(1.0mL)中の4N HCl中に溶解し、周囲温度で2時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空内で濃縮して、5−(1−(3−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン三塩酸塩(493.8mg、1.038mmol、収率100%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=367.1。
ステップI:5−(1−(3−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン三塩酸塩(207.0mg、0.435mmol)をDCM(0.1M)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(758μL、4.351mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(5.3mg、0.044mmol)、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(103μL、0.609mmol)で連続処理し、周囲温度で30分間撹拌した。その後、混合物をさらなるDCMで希釈し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%NH4OHを有するDCM/IPA)に続くC18クロマトグラフィー(水/ACN)によって精製して、5−(1−(3−(2−フルオロエチル)−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(40.8mg、0.082mmol、収率18.8%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=499.1。
5−(1−(3−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン三塩酸塩(27.3mg、0.057mmol)をDCM(0.1M)中に溶解し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(100μL、0.574mmol)および2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(26.6mg、0.115mmol)で連続処理し、周囲温度で2時間撹拌した。その後、この反応混合物をさらなるDCMで希釈し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%NH4OHを有するDCM/IPA)に続くC18クロマトグラフィー(水/ACN)によって精製して、5−(1−(3−(2−フルオロエチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(7.2mg、0.016mmol、収率28.0%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=449.2。
ステップA:Tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(8.95g、21.1mmol)をTHF(0.2M)中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(28.1mL、42.2mmol、1.5M)で処理し、60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−ビニルアゼチジン−1−カルボキシレート(1.51g、4.60mmol、収率21.8%)を得た。
ステップB:Tert−ブチル3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−ビニルアゼチジン−1−カルボキシレート(443.7mg、1.352mmol)をジオキサン(6.8mL、0.2M)中に溶解し、これに、ビス(ピナコラート)ジボロン(377.6mg、1.487mmol)、酢酸カリウム(398.0mg、4.056mmol)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化物:ジクロロメタン複合体(111.2mg、0.1352mmol)を添加した。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気し、その後、アルゴン雰囲気下で90℃になるまで4時間加熱した。その後、混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物をステップCで直接使用した。
ステップC:5−クロロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(285mg、1.220mmol)を4:1のACN/水(6.1mL、0.2M)中に溶解し、これに、tert−ブチル3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−ビニルアゼチジン−1−カルボキシレート(503.5mg、1.342mmol)、炭酸カリウム(337.2mg、2.439mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70.47mg、0.0610mmol)を添加した。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気し、その後、アルゴン雰囲気下で85℃になるまで24時間加熱した。その後、混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、tert−ブチル3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−ビニルアゼチジン−1−カルボキシレート(0.219g、0.49mmol、2つのステップにわたって収率40%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=447.2。
ステップD:EtOAc/MeOH(1:1)中のtert−ブチル3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−ビニルアゼチジン−1−カルボキシレート(0.219g、0.490mmol)溶液に10%のPd/C(0.0522g、0.0490mmol)を添加し、この混合物を窒素で10分間パージした。その後、この反応混合物を水素バルーン下に置き、12時間撹拌した。混合物をGF/Fペーパーを通して濾過してパラジウムを除去し、濾液を濃縮した。粗生成物をEtOAc、その後、EtOAc/MeOH(20:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル3−エチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(120mg、0.268mmol、収率55.0%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=449.2。
ステップE:MeOH中のtert−ブチル3−エチル−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(0.120g、0.268mmol)をジオキサン(5.0mL、20mmol)中の4N HClで、室温で3時間処理した。この反応混合物を濃縮して、5−(1−(3−エチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン三塩酸塩を得て、これを精製することなくステップFで使用した。
ステップF:5−(1−(3−エチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン三塩酸塩(0.060g、0.1311mmol)をDCM(5mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2283mL、1.311mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.001601g、0.01311mmol)、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.03087mL、0.1835mmol)で、周囲温度で1時間処理した。この反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOAc、その後、EtOAc/MeOH(20:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−(1−(3−エチル−1−(トリフルオロメチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(56mg、0.117mmol、収率89.0%)を得た。m/z(APCI−pos)M+1=481.1。
ステップA:7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5(6H)−オンの調製:イソプロピルアルコール(400mL)中の7−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5(6H)−オン(調製物E、10.0g、59.0mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(19.0g、88.5mmol)、およびXPHOS(2.81g、5.90mmol)の混合物に、2M K3PO4(88.5mL、177mmol)を添加した。混合物を激しく混合しながらN2で15分間パージし、Pd2dba3(2.70g、2.95mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下で20時間還流加熱した。混合物にさらなる1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(6.00g)およびPd2dba3(1.00g)を充填し、さらに20時間還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮して水性シロップ状になった。このシロップをH2O(500mL)および50%EtOAc−ヘキサン(250mL)に分配し、混合した。この混合物を濾紙を通して濾過し、橙色の有機層を除去した。水層を50%EtOAc/ヘキサンで洗浄し、氷浴上で冷却した。この溶液を撹拌しながら濃縮HClで処理してpH6にし、結果として生じた微細沈殿物を収集し、H2OおよびEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、淡灰色の固体として表題化合物(9.65g、収率76%)を得た。MS(apci)m/z=216.2(M+H)。
ステップB:5−クロロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンの調製:乾燥DCM(90mL)中の7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5(6H)−オン(9.60g、44.6mmol)の懸濁液にDIEA懸濁液を添加し、周囲温度で5分間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、POCl3(12.3mL、134mmol)を5分間にわたって添加した。混合物を周囲温度に到達させ、結果として生じた濃厚スラリーを乾燥DCM(50mL)で処理した。混合物を周囲温度で23時間激しく撹拌した。結果として生じた淡褐色の懸濁液をヘキサン(90mL)で希釈し、真空濾過によって収集した。収集した固体をEt2Oで洗浄し、真空乾燥させて、粗生成物の塩を得た。この塩を5:20:75のMeOH/DIEA/EtOAc(200mL)中に懸濁し、周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を5%MeOH/EtOAcで溶離するCelite層で覆われたSiO2プラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留固体を真空乾燥させて、薄クリーム色の固体として5−クロロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(5.65g、収率54%)を得た。MS(apci)m/z=234.2(M+H)。
ステップC:オーバーヘッド機械的撹拌機を有する5Lの4首フラスコに、5−クロロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(34.83g、149.1mmol)、tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(調製物D、86.82g、223.6mmol)、およびK3PO4(94.92g、447.2mmol)を粉末用漏斗を用いて添加した。ジオキサン(745.3mL、149.1mmol)を添加して漏斗をすすいだ。Pd(PPh3)4(17.23g、14.91mmol)、その後、74.5mLの水を添加した。この反応混合物を70℃(内部温度プローブによって測定された温度)になるまで徐々に加熱した。6時間加熱した後、この反応混合物を周囲温度まで冷却した。この反応混合物をEtOAc(500mL)および水(100mL)で希釈し、その後、結果として生じた固体を濾去した。この固体をEtOAc(2×500mL)で洗浄して灰色がかった白色の固体を得て、これを5Lの4首フラスコに戻して再導入し、1Lの水および300mLのEtOAcで希釈した。これを3時間撹拌し、その後、固体を濾過により単離した。EtOAc(2×500mL)で洗浄した後、固体を乾燥させて、tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(60.83g、132.4mmol、収率88.81%)を得た。MS(apci)m/z=460.1(M+H)。
ステップD:5Lの4首フラスコにオーバーヘッド攪拌機を装備し、N2でパージした。これに、tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(実施例61、60.83g、132.4mmol)およびジオキサン(661.9mL、132.4mmol)を添加し、フラスコを冷水浴中に置いた。ジオキサン(661.9mL、2648mmol)中の4N HClを高速流下で添加した。さらなる50mLのジオキサンを添加して側面を洗浄した。反応が2時間後に失速したため、さらに140mLのジオキサン中のHClを添加した。4時間後、さらに50mLのジオキサン中のHClを添加して完了させた。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、その後、Et2Oで洗浄した。結果として生じた固体を高真空下で乾燥させて、粉末状の白色の固体として76g(77重量%、収率103%)の2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル三塩酸塩を得た。MS(apci)m/z=360.2(M+H)。
ステップE:DMF(1mL)中の2−(3−(4−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル三塩酸塩(0.100g、0.213mmol)溶液に、NaH(0.034g、0.85mmol)を0℃で添加した。結果として生じた混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物に、DMF(0.5mL)中の2−クロロエチルメチルスルフィド(0.023mL、0.23mmol)溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度になるまで加温し、24時間撹拌した。0.01mLの2−クロロエチルメチルスルフィドをさらに添加した後、この反応混合物をさらに21時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止処理した。結果として生じた混合物をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→CH2Cl2中5%MeOH)によって精製して、粗物質を得た。7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−(2−(メチルチオ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンを反応物(0.034g、0.100mmol、収率47.0%)の副生成物として単離した。LCMS(APCI)M+1=340.1。
上述の方法に従って以下の化合物も調製した。
Claims (35)
- 一般式Iの化合物であって、
X1がNまたはCR3bであり、
X2がNまたはCR3aであり、
R1が、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3−6C)シクロアルキル、またはN−(1−3Cアルキル)ピリジノニルであり、
hetAr1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロアリール環であり、
hetCycaが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで任意に置換される6員の複素環であり、
hetAraが、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
hetAr2が、3個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
hetAr3が、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、hetCycb、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員のヘテロアリールであり、
hetCycbが、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員の複素環であり、
Ar1が、ハロゲン、hetCycc、hetCycd、hetArb、トリフルオロ(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
hetCyccが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員の複素環であり、
hetCycdが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、
hetArbが、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロアリール環であり、
Ar2が、5〜6員のアザ環式環に縮合され、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるベンゾ環であり、
R2が、水素、ハロゲン、(1−4C)アルキル、CF3、CN、または(3−4C)シクロアルキルであり、
R3、R3a、およびR3bが独立して、水素、(1−6C)アルキル、CF3、F、Cl、CN、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R4が水素であり、
R5が、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、(1−6C)アルキル、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環、または1個以上のハロゲンによって任意に置換されるフェニルであるか、あるいは
R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、−SO2Rc、(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)−、フェニルC(=O)−、シクロプロピル−C(=O)−、(1−6Cアルキル)NHC(=O)−、ジ(1−6Cアルキル)NC(=O)−、またはシアノ(1−6Cアルキル)から選択される置換基で置換される4または5員のアザ環式環を形成するか、あるいは
R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチルおよびハロゲンから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される3〜6員の炭素環式環を形成し、
Rcが、H、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル、トリフルオロ(1−3C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチル、(1−6C)アルキル、またはN、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリールであり、前記5員のヘテロアリールが、(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R6が、H、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、カルボキシ(1−6C)アルキル、フルオロ(2−6C)アルケニル、ジフルオロ(2−6C)アルケニル、または(1−6C)アルキルC(=O)CH2−である、化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物。 - R1が、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3−6C)シクロアルキル、またはN−(1−3Cアルキル)ピリジノニルであり、
hetAr1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロアリール環であり、
hetCycaが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルで任意に置換される6員の複素環であり、
hetAraが、1〜2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、
hetAr2が、3個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
hetAr3が、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキル、hetCycb、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員のヘテロアリールであり、
hetCycbが、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員の複素環であり、
Ar1が、ハロゲン、hetCycc、hetCycd、hetArb、トリフルオロ(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
hetCyccが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員の複素環であり、
hetCycdが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、
hetArbが、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロアリール環であり、
Ar2が、5〜6員のアザ環式環に縮合され、かつ(1−6C)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるベンゾ環であり、
R2が、水素、ハロゲン、(1−4C)アルキル、CF3、CN、または(3−4C)シクロアルキルであり、
R3およびR3aが独立して、水素、(1−6C)アルキル、CF3、F、Cl、CN、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R4が水素であり、
R5が、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)であるか、あるいは
R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、および−SO2Rcから選択される置換基で置換される4または5員のアザ環式環を形成し、
Rcが、フルオロ(1−3C)アルキル、ジフルオロ(1−3C)アルキル、トリフルオロ(1−3C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルであり、
R6が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R1がhetAr1である、請求項1または2に記載の化合物。
- hetAr1が、ハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである、請求項3に記載の化合物。
- hetAr1が、ハロゲン、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、トリメチルシリル(1−4Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、4〜6員のオキサ環式環、hetCyca(1−2C)アルキル、hetAra(1−2C)アルキル、および(1−4Cアルキルスルホニル)(1−6Cアルキル)から選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルである、請求項4に記載の化合物。
- hetAr1が、(1−6C)アルキルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−4−イルである、請求項5に記載の化合物。
- R1がhetAr2である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がhetAr3である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がAr1およびAr2から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が水素であり、R5が、水素、(3−6C)シクロアルキル、または(3−6C)シクロアルキルCH2−である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R4が、水素、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルである、請求項10に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、および−SO2Rcから選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、およびトリフルオロ(1−6C)アルキルから選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項12に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6Cアルキル)C(=O)O−から選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項12に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2Rcで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項12に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2CH2CH2CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2CH2CH2CF3、−SO2CF3、−SO2CF2CF3、SO2CF2H、または−SO2−シクロプロピルで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項15に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(1−6Cアルキル)C(=O)O−、および−SO2Rcから選択される置換基で置換される5員のアザ環式環を形成する、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(1−6Cアルキル)C(=O)O−から選択される置換基で置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項17に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−SO2Rcで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項17に記載の化合物。
- R6が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、または(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキルである、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- R6が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、または(3−6C)シクロアルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R6が、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、またはトリフルオロ(1−6C)アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R6が、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル、(1−3Cアルキルスファニル)(1−3C)アルキル、(1−3Cアルキル)OC(=O)(1−3C)アルキル、またはカルボキシ(1−6C)アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
- R3およびR3aが、水素、(1−6Cアルキル)、CF3、F、およびClから独立して選択される、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
- R3およびR3aが水素である、請求項25に記載の化合物。
- X1がNであり、X2がCR3aである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- X1がCR3bであり、X2がCR3aである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- 実施例1〜74、76〜83、85〜91、94、95、98、および100〜102のいずれか1つから選択される化合物。
- 請求項1〜29のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物における自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜29のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
- 哺乳動物における臓器、組織、または細胞移植拒絶反応を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜29のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
- 哺乳動物における悪性腫瘍を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1〜29のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
- 治療に用いる請求項1〜29のいずれか1項に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
(a)R4が水素であり、R5が、水素、(3−6C)シクロアルキル(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)、または(3−6C)シクロアルキルCH2−(1個以上のハロゲンによって任意に置換される)であり、R6が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、(3−6Cシクロアルキル)(1−3C)アルキルであり、R1、R2、R3、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式II:
を有する対応する化合物と反応させること、または
(b)R6がHOCH2CH2−であり、R1、R2、R3、R4、R5、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、以下の式:
を有する対応する化合物を還元剤で処理すること、または
(c)R6がメトキシ(1−6C)アルキルであり、R1、R2、R3、R4、R5、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、R6がヒドロキシ(1−6C)アルキルである、対応する化合物を、塩基の存在下で、ヨウ化メチルで処理すること、または
(d)R6がHOCH2−であり、R5が(3−6C)シクロアルキルであり、R4が水素であり、R1、R2、R3、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式II:
を有する化合物と反応させること、または
(e)R6が(1−3Cアルキル)OC(=O)CH2−であり、R5が(3−6C)シクロアルキルであり、R4が水素であり、R1、R2、R3、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式II:
(f)R6がフルオロ(1−6C)アルキルであり、R1、R2、R3、R4、R5、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、R6aがCH3SO3(1−6C)アルキルであり、R1、R2、R3、R4、R5、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式I’:
(g)R4およびR5が、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、またはトリフルオロ(1−6C)アルキルで置換される4員のアザ環式環を形成し、R1、R2、R3、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式III:
(h)R4およびR5がSO2CF3で置換される4員のアザ環式環を形成し、R1、R2、R3、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式III:
(i)R4およびR5がSO2Rcで置換される4員のアザ環式環を形成し、Rc、R1、R2、R3、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式III:
(j)R2がClであり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、R2が水素であり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式I’’:
(k)R2がCNであり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、R2が水素であり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式I’’:
(l)R2がFであり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、R2が水素であり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式I’’:
(m)R2がFであり、R1、R3、R4、R5、R6、X1、およびX2が式Iについて定義された通りである、式Iの化合物の場合、式I’’’:
任意の保護基を任意に除去し、その薬学的に許容される塩を任意に調製することと、を含む、プロセス。
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