JP2014528439A

JP2014528439A - 抗ウイルス化合物

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Publication number: JP2014528439A
Application number: JP2014533932A
Authority: JP
Inventors: ブリンクマン，ジョン・エイ; リー，ホンジュ; サラブ，ラマカンス; ソ，スン−ソウ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-10-10
Filing date: 2012-10-08
Publication date: 2014-10-27
Anticipated expiration: 2032-10-08
Also published as: CN103917541B; KR101621181B1; HK1199454A1; US10215310B2; MX2014003705A; CN103917541A; US20160169418A1; BR112014008616A2; JP5808496B2; US20140255344A1; RU2014117587A; CA2847083A1; US9180193B2; WO2013053657A1; KR20140076620A; EP2766365A1

Abstract

本発明は、式Ｉ及びＩＩ（式中、式Ｉ及びＩＩの諸変数は、本明細書に記載のように定義される）の化合物を開示する。また開示されるのは、そのような化合物を含有する医薬組成物と、式Ｉ及びＩＩの化合物をＨＣＶ感染の治療において使用するための方法である。

Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そしてＣ型肝炎ウイルス感染の治療に有用な式Ｉ又はＩＩの非ヌクレオシド化合物を提供する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、被感染個体の実質数において肝硬変及び肝細胞癌のような慢性肝疾患をもたらす重大な健康問題である。ＨＣＶ感染への現行の治療法には、組換えインターフェロン−α単独、又はヌクレオシド類似体のリバビリンと組み合わせた免疫療法が含まれる。

メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３、アミノ酸残基：１〜１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３、全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補助因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛メタロプロテイン（ＮＳ５Ａ）、及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が含まれる、ウイルスによりコードされるいくつかの酵素は、治療介入の推定標的である。

治療介入のために同定された１つの標的は、ＨＣＶＮＳ５Ａ非構造タンパク質である。非構造タンパク質であるＮＳ５Ａは、ウイルスの複製及び組立てに必須の成分である。ＮＳ５Ａ中の既知のリン酸化部位又はその近傍での突然変異は、細胞培養系における高レベル複製の能力に影響を及ぼす可能性があり、ウイルス複製効率におけるＮＳ５Ａリン酸化の重要な役割を示唆する。ＮＳ５Ａのリン酸化の阻害剤は、ウイルスのＲＮＡ複製の抑制をもたらす可能性がある。

ＨＣＶ感染の治療に有効な治療薬を開発することへの明瞭で久しく待望されたニーズがある。具体的には、ＨＣＶ被感染患者を治療するのに有用である化合物とＨＣＶウイルスの複製を選択的に阻害する化合物を開発することへのニーズがある。

本出願は、式Ｉ又はＩＩ：

［式中：
Ｘは、低級アルキルであり；
それぞれのＲは、低級アルキル、又はベンジルであり；
それぞれのＲ’は、低級アルキルであり；
ＢとＤは、

からなる群より独立して選択され；
Ｑ^１とＱ^２は、独立して、Ｈ又はＦである；
又はＱ^１とＱ^２は、一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｌは、

である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願は、必要な患者へ式Ｉ又はＩＩの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。

本出願は、式Ｉ又はＩＩの化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物を提供する。
本明細書で使用する「（１つの）実体（a or an entity）」という句は、その実体の１以上を意味し；例えば、化合物（a compound）は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。このように、「１つ（a）」（又は「１つ（an）」）、「１以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において交換可能的に使用し得る。

「本明細書において上記に定義されるような」という句は、本発明の「概要」又は最も広義の特許請求項において提供されるような、各基についての最も広い定義に言及する。下記に提供する他のすべての態様において、それぞれの態様に存在し得て、明白には定義されない置換基は、「発明の概要」に提供される最も広い定義を保持する。

本明細書において使用されるように、移行句の中にあっても、特許請求項の本文の中にあっても、「含む」及び「含んでなる」という用語は、制限のない意味を有するものとして解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義的に解釈されたい。製造法の文脈で使用されるとき、「含んでなる」という用語は、この製造法に少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程が含まれてよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用されるとき、「含んでなる」という用語は、この化合物又は組成物に少なくとも引用される特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれてよいことを意味する。

本明細書に使用するように、他に具体的に示さなければ、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」という「包括的な」意味において使用されるのであって、「いずれか／又は」という「排他的な」意味では使用されない。

「独立して」という用語は、本明細書において、ある変数が、同じか又は異なる定義を有する同じ化合物内の変数の存在又は非存在に関わることなく、どの例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して炭素又は窒素」であると定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。

どの変数も、本発明において利用されるか又は特許請求される化合物を図示して記載するどの部分又は式においても１回より多く出現するとき、それぞれの出現に関するその定義は、他のどの出現でのその定義から独立している。また、そのような化合物が安定した化合物を生じるのであれば、置換基及び／又は変数の複数の組合せが許容される。

結合の末端にある「＊」という記号、又は結合の中を通って引かれる「------」という記号は、官能基又は他の化学部分のそれが一部である分子の残りへの付加点をそれぞれ意味する。従って、例えば：

（明確な頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへも付加してよいことを示す。
本明細書で使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいこと、そしてその記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素又は置換基を取り込み得ることを意味する。

「任意選択の結合」という句は、その結合が存在してもしていなくてもよいこと、そしてその記載には、単結合、二重結合、又は三重結合が含まれることを意味する。ある置換基が「結合」又は「非存在」であると指定されるならば、その置換基へ連結する原子は、直に結合している。

「約」という用語は、本明細書において、「概ね」、「〜の範囲において」、「およそ」又は「〜付近」を意味するために使用される。「約」という用語がある数的範囲とともに使用されるとき、それは、示した数値の上及び下の境界を拡げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、述べた値の上及び下の数値を２０％の分散により修飾するために使用される。

ある化合物は、互変異性を明示する場合がある。互変異性の化合物は、２以上の相互変換可能な分子種として存在し得る。プロトトロピック（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間での移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡状態で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存している。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢である一方で、フェノール類では、エノール型が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。終わりの２つはヘテロアリール及び複素環の環において特に一般的であり、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。

本明細書において使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって普通に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明する標準参考書には、「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（グッドマン・ギルマンの薬理書）」第10版、マクグローヒルカンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。本発明を実行するにあたっては、当業者に知られたどの好適な材料及び／又は方法も利用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。

本明細書に記載の定義を付け加えて、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、等のような、化学的に関連した組合せを形成してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、上記に定義されるようなアルキル基が、他の具体的に列挙される基より選択される１又は２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１又は２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書で使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−（アル）アルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。

本明細書で使用する「スピロシクロアルキル」という用語は、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環式シクロアルキル基を意味する。本明細書で使用する「スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、例えば、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環式ヘテロシクロアルキルを意味する。

本明細書で使用する「アシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。本明細書で使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。Ｃ_１−６アシルという用語は、１〜６個の炭素原子を含有する基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。本明細書で使用する「アリールカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アリール基である）の基を意味し；本明細書で使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。

本明細書で使用する「エステル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖、飽和、一価の炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ_１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素より構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる低級アルキル基と、ヘプチル及びオクチルが含まれる。

「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、このことは、上記に定義されるようなアルキル基が、他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、残基：Ｒ’Ｒ”（ここでＲ’はフェニル残基であって、Ｒ”は本明細書に定義されるようなアルキレン残基である）を意味し、このフェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基であること以外は、同様に解釈される。「（ヘト）アリールアルキル」又は「（ヘト）アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基又はヘテロアリール残基のいずれでもよいこと以外は、同様に解釈される。

「ハロアルキル」又は「ハロ低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。

本明細書で使用する「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、他に示さなければ、１〜１０個の炭素原子の二価で飽和の直鎖炭化水素残基（例、（ＣＨ_２）_ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の二価で飽和の分岐鎖炭化水素残基（例、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ_２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ_２−）を意味する。メチレンの場合を除き、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン残基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。

本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体も含まれる。本明細書で使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基のあるアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ_１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ_１−１０である）を意味する。

「ＰＣｙ_３」という用語は、３つの環式部分で三置換されたホスフィンを意味する。
「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換された、低級アルコキシ基を意味する。

本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基によって置き換えられている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を意味する。

本明細書で使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ（ここでＲは、それぞれ、アルキル又はアリールであって、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。本明細書で使用する「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書において、式：−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるような「ヘテロアルキル」である）の基を意味する。

本明細書で使用する「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ（ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ_１−３アルキルであって、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。

本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオキシルを意味する。本明細書に使用する「Ｃ_３−７シクロアルキル」は、炭素環式環において３〜７個の炭素で構成されるシクロアルキルを意味する。

本明細書に使用する「カルボキシ−アルキル」という用語は、１個の水素原子がカルボキシルで置き換えられたアルキル部分を意味して、ヘテロアルキル残基の付加点は、炭素原子を介すると理解される。「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、ＣＯ_２Ｈ部分を意味する。

本明細書に使用する「ヘテロアリール」又は「複素芳香族（heteroaromatic）」という用語は、各環に４〜８個の原子を含有する少なくとも１つの芳香族環又は部分不飽和環を有し、１個以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を取り込んで、残る環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の単環式若しくは二環式の残基を意味し、ヘテロアリール残基の付加点は、芳香族環又は部分不飽和環の上にあると理解される。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、そのすべてが炭素の対照物より少ない芳香族特性を有する。従って、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある度合いの芳香族特性を有しさえすればよい。ヘテロアリール部分の例には、５〜６個の環原子と１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の芳香族複素環が含まれて、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール、及びオキサジアキソリンが含まれ、これらは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、及びアリールカルボニルアミノより選択される１以上の、好ましくは１又は２の置換基で置換されていてもよい。二環式部分の例には、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル、及びベンゾイソチアゾールが含まれる。二環式部分は、いずれの環でも置換されてよいが、付加点は、ヘテロ原子を含有する環の上にある。

本明細書に使用する「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「複素環」という用語は、各環に３〜８個の原子がある、１以上の環、好ましくは１〜２の環（スピロ環式環系が含まれる）環からなり、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）_０−２より選択される）を取り込む、一価の飽和環式残基を意味し、そしてそれは、他に示さなければ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びこれらのイオン型より選択される１以上、好ましくは１又は２の置換基で独立的に置換されていてもよい。複素環式残基の例には、限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、及びイミダゾリニルとこれらのイオン型が含まれる。例は、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンのように、二環式であってもよい。

本出願は、式Ｉ又はＩＩ：

［式中：
Ｘは、低級アルキルであり；
それぞれのＲは、独立して、低級アルキル、又はベンジルであり；
それぞれのＲ’は、低級アルキルであり；
ＢとＤは、

である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願は、Ｘがイソプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ’がメチルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ’がメチルであって、Ｘがイソプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒがメチルである、式Ｉ又はＩＩの化合物を提供する。

本出願は、Ｒがベンジルである、式Ｉ又はＩＩの化合物を提供する。
本出願は、それぞれのＲがメチルである、式ＩＩの化合物を提供する。
本出願は、Ｂが

である、式Ｉ又はＩＩの化合物を提供する。
本出願は、Ｄが

である、式Ｉ又はＩＩの化合物を提供する。
本出願は、Ｌが

である、式Ｉ又はＩＩの化合物を提供する。
本出願は：
［（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−｛４’−［２−（（１Ｓ，９Ｓ）−９−［（メトキシカルボニル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−カルバミン酸メチルエステル；
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（（４Ｓ，７Ｓ）−４−｛５−［４−（６−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−キノキサリン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；及び
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
からなる群より選択される化合物を提供する。

本出願は、必要な患者へ式Ｉ又はＩＩの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。

本出願は、免疫系調節薬がインターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンである、上記の方法を提供する。
本出願は、抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、ＨＣＶ融合阻害剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、上記の方法を提供する。

本出願は、式Ｉ又はＩＩの化合物を投与することを含んでなる、細胞においてＨＣＶの複製を阻害するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉ又はＩＩの化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物を提供する。

本出願は、式Ｉ又はＩＩの化合物の、ＨＣＶの治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、本明細書に記載のようなあらゆる化合物、組成物、方法、又は使用を提供する。

本発明によって含まれて、本発明の範囲内にある代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単にその例示で代表的なものとみなすべきである。

一般に、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭ^ＴＭｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造へ付与される名称の間に矛盾があれば、図示した構造がより重視されるべきである。加えるに、ある構造又はある構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されなければ、その構造又はその構造の部分には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。

表１は、一般式Ｉ又はＩＩに従う化合物の例を図示する：
表Ｉ

合成
一般スキーム
以下のスキームは、式Ｉ’〜ＩＩ’：

の化合物を入手するための一般的な方法を図示する。
以下のスキームは、式Ｉの化合物を入手するための一般的な方法を図示する。

ＢとＤがクロロイミダゾールであって、Ｌが、独立して、アリール又はキノリニル、ナフチル、キナゾリニル、又はキナキソリニルである式Ｉ’の化合物（１）は、対応するイミダゾール（２）より、例えば、Journal of Medicinal Chemistry (1986), 29(6), 1065-80; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1983) (4), 809-11; Eur. Pat. Appl. (1990) EP 365030 A1 19900425; Journal of Heterocyclic Chemistry (1994), 31(5), 1121-3; PCT Int. Appl. (2007), WO 2007070433 に記載される、イミダゾール誘導体の塩素化の標準的な反応条件を使用して、製造することができる（スキーム１）。

（２）に対応するイミダゾールは、スキーム２に示すように、例えば、Journal of Organic Chemistry (1937), 2, 319-27; Synlett (2001), (2), 218-221 に記載される標準的な反応条件を使用して、ケト−アミド中間体（３）に対する酢酸アンモニウムの反応によって生成することができる。

一般式３のケト−アミド化合物は、対応するカルボン酸（５）と式４のアミンより、アミドカップリングの標準法を使用して製造することができる（スキーム３）。

式４のアミノ−ケトアミドは、対応するベンジルオキシカルボニル（Ｚ）保護化アミン誘導体（６）より、水素化を介して製造することができる。式６の化合物は、アミド合成の標準法を使用する、カルボン酸誘導体（７）と差別的に保護化したビス−アミン誘導体（８）のカップリングを介して、一緒に組み立てることができる（スキーム４）。

式８の化合物は、差別的に保護化されたビス−アミン誘導体（９）より、ＢＯＣ基の脱保護化の標準法を使用する、ＢＯＣ保護基の選択的な除去を用いて製造し得る。一方、式９の化合物は、例えばスキーム５に示すものを含めて、様々な方法で製造し得る。この方法では、臭化アリール誘導体（１１）をＰｄ^０−カップリング条件の下でボロン酸エステル誘導体（１０）とカップリングさせて、式９の化合物を提供し得る。ボロン酸エステル（１０）とブロモアリール誘導体（９）は、対応するブロモ−アリールアセトフェノンより出発して、既報の方法を介して製造することができる。例えば、（ＢＭＳ特許）を参照のこと。

式５の化合物は、（１３）より出発して（Attwood, M. R et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) 1986, 1011-19）、誘導体１２へのその変換を介して、それを標準的なカルバメート生成反応により式５の化合物へ変換して、製造することができる（スキーム６）。

式７の化合物は、Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ又は３，３−ジフルオロ−Ｐｒｏ−ＯＨのような市販のプロリン誘導体より出発して、アミドカップリングの標準法を使用する、様々なアミノ酸誘導体とそれらのカップリングにより製造することができる。

Ｅがベンゾイミダゾール部分である式Ｉ’の化合物は、下記に示す反応順序に従って製造し得る（スキーム７）。

式１６の化合物を、標準的なＰｄ^０−カップリング法を介して式１５の化合物とカップリングさせて、式１４又は（Ｉｂ）の標的化合物を入手することができる。式１５の化合物は、スキーム８に示す反応の順序により容易に製造することができる。

剤形と投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体において製剤化することができる。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときに有効である。一般的には、好ましい投与手段は、苦痛の度合いと有効成分への患者の応答に従って調整することができる、簡便な毎日の投薬レジメンを使用する経口投与である。

本発明の単数又は複数の化合物は、その医薬品として使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態の中へ入れることができる。医薬組成物と単位剤形は、慣用の比率での慣用の成分より、追加の活性化合物又は成分の有り無しで構成されてよくて、単位剤形は、企図される１日投与量範囲に釣り合った有効成分を利用するのに適したどの有効量も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固形剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口使用の充填カプセル剤のような液剤として、又は直腸又は膣内投与用の坐剤の形態で、又は非経口使用のための注射可能な無菌溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５〜約９５（ｗ／ｗ）％の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤がともに含まれると企図されて、当業者は、標的臓器又は組織に、そして所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物において存在し得ることを理解されよう。

本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられる賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与し得るが、一般的には、企図される投与経路と標準の医薬実践に関連して選択される、１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるものである。

「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するときに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にもに受け容れられることが含まれる。

有効成分の「医薬的に許容される塩」型は、非塩型には存在しなかった望ましい薬物動態特性を有効成分に初めて付与する場合があり、有効成分の身体中での治療活性に関するその薬力学にプラスの影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに生成される酸付加塩；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに生成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換わるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに生成される塩が含まれる。

固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般に、細分化された有効成分との混合物である、細分化された固形物である。錠剤では、一般的に、必要な結合能力を有する担体と有効成分を好適な比率で混合して、所望される形状及び大きさに圧縮する。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固形調製物は、有効成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。

液体製剤も経口投与に適していて、液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調製物へ変換されるように企図された固形調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製し得るか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、細分化した有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤といった粘稠な材料とともに水に分散させることによって調製することができる。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化してよく、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態において、又は保存剤を加えた多用量容器において提示してよい。この組成物は、油性又は水性の媒体（vehicle）中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態を取り得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤，及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的な単離によって、又は好適な媒体（例、無菌の発熱性物質除去水）で使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって入手される粉末形態であり得る。

本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤とともに、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中での局所投与に適した製剤には、香味基剤（通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）に活性薬剤を含んでなる口内錠；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に有効成分を含んでなる香錠；及び好適な液体担体に有効成分を含んでなるマウスウォッシュが含まれる。

本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリド又はココア脂の混合物のような低融点ワックスを最初に融かして、有効成分を、例えば、撹拌によって均質に分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型の中へ注ぎ、そのまま冷やして、固まらせる。

本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野で適正であると知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤である。

本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーで、鼻腔へ直接適用される。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。後者の点眼器又はピペットの場合、これは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、目盛の付いた微粒化スプレーポンプの手段によって達成され得る。

本発明の化合物は、特に、気道への鼻腔内投与が含まれる、エアゾール投与用に製剤化してよい。一般に、本化合物は、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するものである。このような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の好適なガスのような好適な推進剤付きの加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、目盛付きの栓によって制御され得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを生成する。粉末組成物は、例えば、そこからその粉末が吸入器の手段によって投与され得る、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック中の単位用量形態で提示してよい。

所望される場合、製剤は、有効成分の持続又は制御放出投与に適用される腸溶コーティング剤とともに調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンでの患者コンプライアンスがきわめて重要であるときに有利である。経皮送達系では、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付けることが多い。関心対象の化合物はまた、浸透エンハンサー、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系を、手術又は注射によって皮下層の中へ皮下的に挿入する。この皮下インプラントは、脂溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）の中に化合物を被包化する。

好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy（レミントン：製剤の科学及び実践）」E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（1995）、第19版、ペンシルヴェニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内の製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることも、その治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路用に数多くの製剤を提供することができよう。

例えば、本発明の化合物を例えば水又は他の媒体により溶けるように修飾することは、当該技術分野の通常技術の範囲内にある、わずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。特別な化合物の投与経路や投与レジメンを変更して、本発明の化合物の薬物動態を患者において最大限に有益な効果のために管理することも、当該技術分野の通常の技術の範囲内にある。

本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個体の疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例における個々の要件に応じて調整されるものである。その投与量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形態、及び関与する医療従事者の選好及び経験といった数多くの要因に依存して、広い範囲内で変動する可能性がある。経口投与では、単独療法において、及び／又は組合せ療法において、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が適正であるべきである。好ましい１日投与量は、１日につき約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、そして最も好ましくは、１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間である。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与量として投与しても、分割投与量において、典型的には１日につき１回と５回の間の投与量で投与してもよい。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者への最適効果に達するまで、少量ずつ増加される。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過当な実験なしに、そして個人の知識、経験と本出願の開示を信頼して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。

医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、有効成分の適正量を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。

適応症と治療法
適応症
本発明の化合物とその異性体型とそれらの医薬的に許容される塩は、ＨＣＶ感染を治療することと予防することに有用である。

本出願は、必要な患者へ式Ｉ又はＩＩの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉ又はＩＩの化合物を投与することを含んでなる、細胞においてＨＣＶの複製を阻害するための方法を提供する。

組合せ療法
本発明の化合物とその異性体型とそれらの医薬的に許容される塩は、単独で、又はＨＣＶ生活環に関与するウイルス又は細胞の要素又は機能を標的とする他の化合物と組み合わせて使用するとき、ＨＣＶ感染を治療することと予防することに有用である。本発明に有用な化合物の群には、限定無しに、ＨＣＶ抗ウイルス薬のすべての群が含まれる。

組合せ療法のために、本発明の化合物と組み合わされるときに有用であり得る薬剤の作用機序の群には、例えば、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド及び非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、及び内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医療用薬剤と、ＨＣＶ細胞付着又はウイルス進入、ＨＣＶＲＮＡ翻訳、ＨＣＶＲＮＡ転写、複製、又はＨＣＶ成熟化、組立て、又はウイルス放出を阻害する他の医薬品が含まれる。本発明に有用な、上記群の具体的な化合物には、限定されないが、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（ＴＭＣ−４３５としても知られる）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶＮＳ４Ａプロテアーゼ補助因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０ＥＰ−０１３４２０（及び同種のもの）、及びＶＢＹ−３７６のような、大環状、複素環式、及び直鎖状のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が含まれ；本発明に有用なヌクレオシド性ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には、限定されないが、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８、及びＰＳＩ−８７９と、２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシド（チド）、４’−アザ修飾ヌクレオシド（チド）、及び７’−デアザ修飾ヌクレオシド（チド）として誘導されるもの（限定されないが）を含めて、様々な他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体とＨＣＶ阻害剤が含まれる。本発明に有用な非ヌクレオシド性ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には、限定されないが、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８、及びＧＬ−６０６６７が含まれる。

加えて、本発明の化合物は、シクロフィリン及びイムノフィリン拮抗薬（例、限定無しに、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、並びにシクロスポリンとその誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質（例、ＨＳＰ９０及びＨＳＰ７０）の阻害剤、限定無しに、Ｉｎｔｒｏｎ（イントロン）−Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ（ロフェロン）−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ（キャンフェロン）−Ａ３００、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳｕｍｉｆｅｒｏｎＭＰ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ＩＦＮ−β、Ｆｅｒｏｎ、等のようなインターフェロン類（−α、−β、−ω、−γ、−λ、又は合成品）；ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１、等のようなポリエチレングリコール誘導体化（ペグ化）インターフェロン化合物；アルブミン融合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ、等のようなインターフェロン化合物の長時間作用型製剤及び誘導体；様々な種類の制御放出系があるインターフェロン類（例、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下送達系によって送達されるω−インターフェロン）；レシキモド、等のような、細胞中でのインターフェロンの合成を刺激する化合物；インターロイキン類；ＳＣＶ−０７、等のような、１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を高める化合物；ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イソトラビン、ＡＮＡ７７３、等のようなＴＯＬＬ様受容体作動薬；サイモシンα−１；ＡＮＡ−２４５及びＡＮＡ−２４６；二塩酸ヒスタミン；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；シバシル、ＸＴＬ−６８６５、等のような抗体、並びに、ＩｎｎｏＶａｃＣ、ＨＣＶＥ１Ｅ２／ＭＦ５９、等のような予防用及び治療用ワクチンを含めることができる、他の免疫調節剤と組み合わせて使用することができる。加えて、ＮＳ５Ａ阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体作動薬（例、ＩＦＮ−α）及びＩＩ型インターフェロン受容体作動薬（例、ＩＦＮ−γ）を投与することに関連する上記方法のいずれも、有効量のＴＮＦ−α拮抗薬の投与によって増強することができる。そのような組合せ療法における使用に適している例示の非限定的なＴＮＦ−α拮抗薬には、ＥＮＢＲＥＬ、ＲＥＭＩＣＡＤＥ、及びＨＵＭＩＲＡが含まれる。

加えて、本発明の化合物は、限定無しに、プロドラッグのニタゾキサニドのような、ＨＣＶ感染の治療に有効であると考えられている、抗原虫薬や他の抗ウイルス薬と組み合わせて使用することができる。ニタゾキサニドは、ペグインターフェロンα−２ａ及びリバビリンのような、ＨＣＶ感染を治療するのに有用な他の薬剤との組合せにおいてだけでなく、本発明に開示される化合物との組合せにおいても薬剤として使用し得る。

本発明の化合物はまた、インターフェロン及びペグ化インターフェロンの代替型、リバビリン又はその類似体（例、タラババリン、レボビロン）、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（例、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎ、等）、ヌクレオチド又はヌクレオシド類似体、免疫グロブリン類、肝臓保護薬、抗炎症剤と他のＮＳ５Ａ阻害剤と共に使用し得る。ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤には、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ補助因子阻害剤；ＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５、等のようなアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤；ベクターコード化短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ヘプタザイム、ＲＰＩ、１３９１９、等のようなＨＣＶ特異的リボザイム；ＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ、等のような進入阻害剤；セルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂ、等のようなαグルコシダーゼ阻害剤；ＫＰＥ−０２００３００２及びＢＩＶＮ４０１とＩＭＰＤＨ阻害剤が含まれる。他の例示のＨＣＶ阻害性化合物には、以下の公表文献：米国特許第５，８０７，８７６号；６，４９８，１７８号；６，３４４，４６５号；及び６，０５４，４７２号；ＰＣＴ特許出願公開公報番号：ＷＯ９７／４００２８；ＷＯ９８／４０３８１；ＷＯ００／５６３３１、ＷＯ０２／０４４２５；ＷＯ０３／００７９４５；ＷＯ０３／０１０１４１；ＷＯ０３／０００２５４；ＷＯ０１／３２１５３；ＷＯ００／０６５２９；ＷＯ００／１８２３１；ＷＯ００／１０５７３；ＷＯ００／１３７０８；ＷＯ０１／８５１７２；ＷＯ０３／０３７８９３；ＷＯ０３／０３７８９４；ＷＯ０３／０３７８９５；ＷＯ０２／１００８５１；ＷＯ０２／１００８４６；ＷＯ９９／０１５８２；ＷＯ００／０９５４３；ＷＯ０２／１８３６９；ＷＯ９８／１７６７９、ＷＯ００／０５６３３１；ＷＯ９８／２２４９６；ＷＯ９９／０７７３４；ＷＯ０５／０７３２１６、ＷＯ０５／０７３１９５、及びＷＯ０８／０２１９２７に開示されるものが含まれる。

付言すると、例えば、リバビリン及びインターフェロンの組合せは、本発明の化合物の少なくとも１つとの多剤組合せ療法として投与し得る。本発明は、上述の群にも化合物にも限定されず、既知及び新規の化合物と生理活性薬剤の組合せを考慮する。本発明の組合せ療法には、本発明の群の化合物の、本発明群の他の化合物、又は本発明群以外の他の化合物とのあらゆる化学的に適合可能な組合せが、その組合せが本発明群の化合物の抗ウイルス活性も、それ自体の医薬組成物の抗ウイルス活性も消失させない限りにおいて、含まれると企図される。

組合せ療法は、連続的であり得る、即ち、１つの薬剤で最初に、次いで第二の薬剤で治療すること（例えば、それぞれの治療が本発明の異なる化合物を含む場合、又は一方の治療が本発明の化合物を含んで、他の治療が１以上の生理活性薬剤を含む場合）、又はそれは、両方の薬剤で同じ時に（同時に）治療することであり得る。連続療法には、第一療法の完了後から第二療法の開始前の妥当な時間が含まれ得る。両方の薬剤で同時の治療は、同じ１日用量であっても、別々の用量でもよい。組合せ療法は、２種の薬剤に限定される必要はなく、３種以上の薬剤を含めてよい。同時的な組合せ療法と連続的な組合せ療法のいずれの投与量も、組合せ療法の成分の吸収、分布、代謝、及び排出の速度、並びに当業者に知られた他の要因に依存するものである。投与量の数値も、緩和すべき状態の重症度に応じて変動するものである。さらに、どの特別な被検者でも、特定の投与レジメン及び計画は、個々のニーズと、組合せ療法を投与するか又はその投与を監視する当業者の判断に応じて経時的に調整してよい。

略語
通常使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ_２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカル・アブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジシクロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、塩化イソプロピルマグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＳＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ_２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ、又はＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ_３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ_３ＳＯ_２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ_３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞のノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びネオ（ｎｅｏ−）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるときにその通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney,「Nomenclature in Organic Chemistry（有機化学の命名法）」ＩＵＰＡＣ１９７９，ペルガモン・プレス、オックスフォード）。

全般的な条件
本発明の化合物は、以下の「実施例」セクションに記載する例示の合成反応スキームにおいて図示される多様な方法によって作製することができる。

上記の化合物を製造するときに使用する出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社のような市販供給業者から入手可能であるか、又は「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis（フィーザーの有機合成試薬）」ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）1-15 巻；「Rodd's Chemistry of Carbon Compounds（ロッドの炭素化合物の化学）」、エルセヴィエ・サイエンス・パブリッシャーズ（1989）1-5 巻、及び補遺；並びに、「Organic Reactions（有機反応）」ウィリー・アンド・サンズ：ニューヨーク（1991）、1-40 巻のような参考文献に示される手順に従って、当業者に知られた方法によって製造する。「実施例」セクションに示す合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を単に例示するのであって、当業者には、本出願に含まれる開示を参考にして、これらの合成反応スキームへの様々な修飾をなし得て、それらが示唆され得ると理解されたい。

合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望されるならば、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、等が含まれる慣用の技術を使用して、単離して精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータが含まれる、慣用の手段を使用して特性決定することができる。

反対に特定されなければ、本明細書に記載の反応は、典型的には、大気圧での不活性な雰囲気下に、約−７８℃〜約１５０℃、しばしば、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そしてより頻繁で簡便には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行う。

本発明の化合物上の様々な置換基は、出発化合物に存在し得るか又は、既知の置換又は変換反応の方法によって、中間体のいずれへ付加しても、最終生成物の形成の後で付加してもよい。置換基それ自体が反応性であるならば、置換基それ事態を当該技術分野で知られた技術に従って保護することができる。当該技術分野では多様な保護基が知られていて、利用することができる。Green et al. による「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1999）には、可能な基の多くの例を見出すことができる。例えば、ニトロ化によってニトロ基を付加することができて、そのニトロ基は、還元によってアミノのような他の基へ、そしてこのアミノ基のジアゾ化とジアゾ基のハロゲンでの置換によってハロゲンのような他の基へ変換することができる。フリーデル・クラフツアシル化によってアシル基を付加することができる。ついで、このアシル基は、ウォルフ・キッシュナー還元とクレメンゼン還元が含まれる様々な方法によって、対応するアルキル基へ変換することができる。アミノ基をアルキル化して、モノ及びジアルキルアミノ基を生成し得て、メルカプト基とヒドロキシ基をアルキル化して、対応するエーテルを生成することができる。一級アルコールを当該技術分野で知られた酸化剤によって酸化してカルボン酸又はアルデヒドを生成し得て、二級アルコールを酸化して、ケトンを生成することができる。このように、置換又は改変の諸反応を利用して、出発材料、中間体、又は最終生成物（単離生成物が含まれる）の分子全体に多様な置換基を提供することができる。

製造の実施例
実施例１
［（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−｛４’−［２−（（１Ｓ，９Ｓ）−９−［（メトキシカルボニル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−カルバミン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸（１：２）

９−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，４．６８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へヒドラジン（１８０ｍｇ，５．６１ミリモル）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。エタノールと過剰のヒドラジンを真空で濃縮して、残渣をエタノールと同時蒸発させて、９−アミノ−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３ｇ，１００％）を白色の粉末として得た：ESI-LRMS m/e C₁₄H₂₃N₃O₄[M⁺] の計算値 297, 実測値298 [M+H⁺]。

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の９−アミノ−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，５．０４ミリモル）の氷***液へ炭酸ナトリウム（６４２ｍｇ，６．０５ミリモル）に続いてクロロギ酸メチル（５２４ｍｇ，５．５５ミリモル）を加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水、２Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ，７１％）を白色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₁₆H₂₅N₃O₆[M⁺] の計算値 355, 実測値 356 [M+H⁺]。

塩化メチレン（１０ｍＬ）へ溶かした９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ，３．５２ミリモル）の溶液へトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌して、真空で濃縮した。トルエン（５ｍＬ）を加えてこの反応物を真空で濃縮して、（１Ｓ，９Ｓ）−９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（５８７ｍｇ，６８％）を白色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₁₂H₁₇N₃O₆[M⁺] の計算値 299, 実測値 300 [M+H⁺]。

（１Ｓ，９Ｓ）−９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２１９ｍｇ，７３２マイクロモル、当量：２．１０）、１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−アミノエタノン）二塩酸塩（１１９ｍｇ，３４９マイクロモル、当量：１．００）（参考文献：Bachand, C., et al WO2008021927）、及びＨＡＴＵ（２８５ｍｇ，７５０マイクロモル、当量：２．１５）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２７０ｍｇ，３８０μｌ，２．０９ミリモル、当量：６．００）で処理した。この反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酸性水溶液で後処理して、（４Ｓ，４’Ｓ，７Ｓ，７’Ｓ）−４，４’−（２，２’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７，４−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル（３４５．８ｍｇ，７７．６％）を淡赤色のゴムとして得た：ESI-LRMS m/e C₄₀H₄₆N₈O₁₂[M⁺] の計算値 830, 実測値 831 [M+H⁺]。

溶媒のキシレン（２ｍｌ）及びジオキサン（４ｍｌ）の混合物中の（４Ｓ，４’Ｓ，７Ｓ，７’Ｓ）−４，４’−（２，２’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７，４−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル（３４５ｍｇ，２７０マイクロモル、当量：１．００）及び酢酸アンモニウム（２０８ｍｇ，２．７ミリモル、当量：１０．００）の溶液を密封管において１４０℃で４時間加熱した。この反応混合物を２３℃へ冷やして、固形物を分離させた。この溶液を真空で濃縮して、２０９．７ｍｇの粗生成物を淡赤色のゴムとして得た。この材料を、２５ｇシリカゲルカートリッジ、塩化メチレン、１０％−メタノール−塩化メチレンを０〜７０％の勾配で使用して、CombiFlash 機で精製した。生成物を５％メタノール−塩化メチレンで溶出させた。収量−３０．６ｍｇ（淡赤色の粉末として）。この材料を、０．１％ＴＦＡ水溶液−０．１％アセトニトリル系を使用する逆相ＨＰＬＣでさらに精製して、ＴＦＡ塩としての１０ｍｇを白色の綿毛様の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₄₀H₄₄N₁₀O₈[M⁺] の計算値 792, 実測値792, [M+H⁺], ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 7.78-8.00 (m, 8H), 7.63 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 5.96 (br, 2H), 4.54 (br, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.25 (br, 2H), 3.06 (br, 2H), 2.36 (m, 6H), 2.24 (dd, J = 6.65, 12.42 Hz, 2H), 1.94-2.18 (m, 6H), 1.80 (br. s., 2H)。

実施例２
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩

（１Ｓ，９Ｓ）−９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１８４．７ｍｇ，６０５マイクロモル）、４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１２４ｍｇ，６６５マイクロモル）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ，６０５マイクロモル、当量：１．００）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２３５ｍｇ，３１７μｌ，１．８１ミリモル、当量：３．００）で処理した。この溶液を２３℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濃縮して、［（４Ｓ，７Ｓ）−４−（２−アミノ−４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−カルバミン酸メチルエステルと［（４Ｓ，７Ｓ）−４−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニルカルバモイル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−カルバミン酸メチルエステルの１：１混合物（３１７．３ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。この混合物をそのまま次の工程に使用した。この混合物（３１７ｍｇ，５０８マイクロモル）の酢酸（３．１２ｇ，３ｍＬ，５２．０ミリモル）溶液を９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を２３℃へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。有機層を濃縮して、［（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−カルバミン酸メチルエステル（１９１．３ｍｇ，７９．５％）を淡褐色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C₁₈H₂₀BrN₅O₄[M⁺] の計算値 449, 実測値 450 [M+H⁺]。

（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（１９０ｍｇ，４０５マイクロモル）、（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２２３ｍｇ，４０５マイクロモル）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）溶液を重炭酸ナトリウム（１０３ｍｇ，１．２２ミリモル）で処理した。アルゴンを１５分間泡立てることによって、この混合物を脱酸素化した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４．９ｍｇ，６０．８マイクロモル）を加えて、この反応容器に蓋をして、予熱して９０℃に保った油浴中へ沈めて、１４時間加熱した。この反応混合物を濾過して濃縮した。残渣を１０％メタノール−塩化メチレンに取って、水と塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濃縮して、粗生成物を茶褐色のゴムとして得た。この粗生成物を、０−１００％−１０％メタノール−塩化メチレン／塩化メチレン勾配を２５分にわたり使用して、ISCO Commander 機で精製した。生成物は、７０％−１０％メタノール−塩化メチレン／塩化メチレン付近で溶出した。｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル（１６．５ｍｇ）を粘稠な茶褐色の固形物として単離した。この材料をエタノール（３ｍＬ）に溶かして、ジオキサン中４ＮＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。この溶液を１０分間撹拌した。次いで、これを濃縮して、追加の３ｍＬのエタノールを加えて再び濃縮して、｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル二塩酸塩（１６．５ｍｇ，４．８％）を茶褐色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C₃₈H₄₅N₅O₇[M⁺] の計算値 739, 実測値 740 [M+H⁺], ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (s, 1H), 7.82-7.98 (m, 5H), 7.65 (br. s. 2H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.04 (br. s., 1H), 5.11-5.20 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 4.08-4.18 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.69 (dd, J= 5.02, 14.56 Hz, 3H), 3.55 (d, J= 10.54 Hz, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (d, J = 6.53 Hz, 1H), 1.82-2.31 (m, 10H), 1.73 (br. s. 1H), 0.71-0.97 (m, 6H)。

実施例３
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル

１０ｍＬ密封管において、（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（５５ｍｇ，１１１マイクロモル）（中間体１）、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸ベンジル（６１．２ｍｇ，１１１マイクロモル）（中間体６）、及び重炭酸ナトリウム（飽和溶液、６００μｌ，過剰）をｔｅｒｔ−ブタノール（３．００ｍｌ）と合わせて淡褐色の懸濁液を得て、５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）（８．１１ｍｇ，１１．１マイクロモル）を加えて、窒素で満たした。これを密封して９０℃で４時間加熱してから、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、濾過して濃縮した。この粗製物をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２％，３％，５％，８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（３０ｍｇ，３０．６％）を淡黄色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₄₆H₅₁N₉O₇[M⁺] の計算値 841, 実測値842 [M+H]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.23 (br. s., 1H), 11.66-11.89 (m, 1H), 7.72-7.85 (m, 5H), 7.58-7.92 (m, 4H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.22-7.35 (m, 1H), 7.19-7.45 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 5.77-5.86 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 3H), 4.92-5.21 (m, 2H), 4.47 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.33-4.59 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 1H), 3.95-4.13 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.64 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 1H), 2.79-2.96 (m, 1H), 2.08-2.35 (m, 2H), 1.76-2.05 (m, 3H), 1.50-1.67 (m, 1H), 0.80-0.95 (m, 6H)。

実施例４
（（４Ｓ，７Ｓ）−４−｛５−［４−（６−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−キノキサリン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル）−カルバミン酸メチルエステル

１０ｍＬ梨型フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（８．３５ｍｇ，４７．７マイクロモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１４．５ｍｇ，３８．１マイクロモル）を加えて、１０分間撹拌した。２ｍｌのＤＭＦ中の（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（５−（４−（６−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（２１ｍｇ，３１．８マイクロモル）とＤＩＰＥＡ（２０．５ｍｇ，２７．８μｌ，１５９マイクロモル）を加えて、室温で１時間撹拌した。これを塩水とＨ_２Ｏ（それぞれ１０ｍｌ）で希釈して、沈殿を濾過し、Ｈ_２Ｏとヘキサンで洗浄し、高真空、４６℃で乾燥させて、（（４Ｓ，７Ｓ）−４−｛５−［４−（６−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−キノキサリン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル）−カルバミン酸メチルエステル（１５ｍｇ，５３．１％）を淡褐色がかった固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₄₂H₄₇N₁₁O₇[M⁺] の計算値 817, 実測値818 [M+H]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.34 (br. s., 1H), 12.02 (br. s., 1H), 9.29-9.68 (m, 1H), 8.21-8.52 (m, 4H), 7.71-8.11 (m, 5H), 7.15-7.60 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 3H), 4.09 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 3H), 3.56 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 2.90 (br. s., 3H), 1.56-2.39 (m, 8H), 0.76-1.06 (m, 6H)。

実施例５
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル

１０ｍＬ密封管において、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（５２ｍｇ，９７．７マイクロモル）、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（４６．５ｍｇ，９７．７マイクロモル）、及び重炭酸ナトリウム（飽和溶液、４００μｌ，過剰）をｔｅｒｔ−ブタノール（２．００ｍｌ）と合わせて淡褐色の懸濁液を得て、５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）（７．１５ｍｇ，９．７７マイクロモル）を加えて、窒素で満たした。これを密封して９０℃で４時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、濾過して真空で濃縮した。この粗製の混合物をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２％，３％，５％，８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル（２６ｍｇ，３１．５％）を淡黄色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₄₀H₄₅F₂N₉O₇[M⁺] の計算値 801, 実測値802 [M+H]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.23 (br. s., 1H), 11.98 (br. s., 1H), 7.72-7.84 (m, 4H), 7.62-7.72 (m, 5H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 5.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39-4.55 (m, 3H), 3.94 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.55 (br. s., 3H), 2.84-2.95 (m, 1H), 2.18-2.35 (m, 3H), 2.12 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.86-2.03 (m, 4H), 1.64 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.09-1.26 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。

実施例６
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル

１０ｍＬ密封管において、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（３−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（４５ｍｇ，７９．４マイクロモル）、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（３７．８ｍｇ，７９．４マイクロモル）、及び重炭酸ナトリウム（飽和溶液、０．４ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２．６ｍｌ）と合わせて淡褐色の懸濁液を得て、５分間脱酸素化した。ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）（５．８１ｍｇ，７．９４マイクロモル）を加えて、窒素で満たした。これを密封して９０℃で４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２％，３％，５％，８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５（４’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル（３０ｍｇ，４２．９％）を淡黄色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₄₄H₅₃N₉O₈[M⁺] の計算値 835, 実測値 836 [M+H]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.09-12.45 (m, 1H), 7.57-7.99 (m, 11H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.80 (br. s., 1H), 4.93-5.16 (m, 1H), 4.46 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.92-4.27 (m, 1H), 3.64 (br. s., 3H), 3.50-3.60 (m, 10H), 2.88 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.77-2.36 (m, 6H), 1.63 (br. s., 2H), 1.48 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.77-1.02 (m, 6H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。

実施例７
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル

密封管において、１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）（中間体１）、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（１９２ｍｇ，０．４３ミリモル）（中間体２）、及び重炭酸ナトリウム（１０２ｍｇ，０．１．２１ミリモル）の混合物へ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素で満たし、蓋をして、８０℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を濃縮して、２０％メタノール／塩化メチレンと水の間で分配して、水相を２０％メタノール／塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この入手した粗生成物を、アセトニトリル／水（３０％〜１００％）で溶出させる５０ｇＰｏｌａｒｉｓＣ１８Ａカラムを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル（８５ｍｇ，２８％）を淡黄色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₄₀H₄₇N₉O₇[M⁺] の計算値 765, 実測値766 [M+H⁺]; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.22 (br. s., 1H), 11.76 (br. s., 1H), 7.39-7.88 (m, 10H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55-5.65 (m, 1H), 5.15-5.25 (m, 1H), 4.50-4.75 (m, 2H), 3.93-4.11 (m, 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.53 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 2.86 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.81-2.29 (m, 13H), 0.72-0.99 (m, 6H)。

中間体１
（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバメート

２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン塩酸塩（２．０ｇ，７．９８ミリモル）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．７２ｇ，７．９８ミリモル）、ＨＡＴＵ（３．０４ｇ，７．９８ミリモル）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の不均質な混合物へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｇ，２４．７ミリモル）を室温で滴下した。この添加が完了した後で、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この入手した粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column ４０ｇ；０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ，７６％）を白色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₁₈H₂₃BrN₂O₄[M⁺] の計算値 410, 実測値411 [M+H⁺]。

キシレン（１０ｍＬ）中の２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ，６．０８ミリモル）及び酢酸アンモニウム（２．３４ｇ，３０．４ミリモル）の混合物を密封管において１４０℃で４時間加熱した。次いで、この反応物を室温へ冷やして、酢酸エチルで希釈した。有機画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この入手した粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column ４０ｇ；０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７７ｇ，７４％）を黄色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₁₈H₂₂BrN₃O₂[M⁺] の計算値 392, 実測値393 [M+H⁺]。

メタノール（３０ｍＬ）中の２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ，６．２５ミリモル）及び４．０ＭＨＣｌ／ジオキサン溶液（１５ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮した。この粗製の混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にして、水層より酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、（Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１．８０ｇ，９８％）を橙色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₁₃H₁₄BrN₃HCl [M⁺] の計算値 328.5, 実測値 293 [M+H⁺]（遊離塩基）。

（Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（２．２ｇ，７．５３ミリモル）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．３２ｇ，７．５３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．８６ｇ，７．５３ミリモル）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の不均質な混合物へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｇ，２２．６ミリモル）を室温で滴下した。この添加が完了した後で、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この入手した粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column ８０ｇ；０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（２．２０ｇ，７６５％）を黄色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₂₀H₂₅BrN₄O₃[M⁺] の計算値 449, 実測値450 [M+H⁺]。

（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（２．４０ｍｇ，５．３４ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．０７ｇ，１６．０ミリモル）、酢酸カリウム（２．６２ｍｇ，２６．７ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）の混合物を含有する密封管へ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４３６ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。この容器を窒素でパージし、蓋をして、８０℃の油浴で一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やして、セライトに通して濾過した。この反応物を真空で濃縮した。この粗製の混合物を塩化メチレンで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この入手した粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column ４０ｇ；５０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１．７８ｇ，６７％）を茶褐色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₂₆H₃₇BN₄O₅[M⁺] の計算値 496, 実測値497 [M+H⁺]。

中間体２
（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル

９−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，４．６８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へヒドラジン（１８０ｍｇ，５．６１ミリモル）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。エタノールと過剰のヒドラジンを真空で濃縮して、残渣をエタノールと同時蒸発させて、９−アミノ−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３ｇ，１００％）を白色の粉末として得た：ESI-LRMS m/e C₁₄H₂₃N₃O₄[M⁺] の計算値 297, 実測値 298 [M+H⁺]。

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の９−アミノ−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，５．０４ミリモル）の氷***液へ炭酸ナトリウム（６４２ｍｇ，６．０５ミリモル）に続いてクロロギ酸メチル（５２４ｍｇ，５．５５ミリモル）を加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ，７１％）を白色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₁₆H₂₅N₃O₆[M⁺] の計算値355, 実測値 356 [M+H⁺]。

塩化メチレン（１０ｍＬ）へ溶かした９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ，３．５２ミリモル）の溶液へトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌して真空で濃縮した。トルエン（５ｍＬ）を加えて、この反応物を真空で濃縮して、（１Ｓ，９Ｓ）−９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（５８７ｍｇ，６８％）を白色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₁₂H₁₇N₃O₆[M⁺] の計算値299, 実測値 300 [M+H⁺]。

（１Ｓ，９Ｓ）−９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（５２５ｍｇ，１．７５ミリモル）、２−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン塩酸塩（４３９ｍｇ，１．７５ミリモル）、ＨＡＴＵ（６６７ｍｇ，１．７５ミリモル）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の不均質な混合物へＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（６８０ｍｇ，５．２６ミリモル）を室温で滴下した。滴下が完了した後で、この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この入手した粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column ４０ｇ；３０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（５８７ｍｇ，６８％）を淡黄色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₂₀H₂₃BrN₄O₆[M⁺] の計算値 495, 実測値496 [M+H⁺]。

キシレン（１０ｍＬ）中の（４Ｓ，７Ｓ）−４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（５００ｍｇ，１．０１ミリモル）及び酢酸アンモニウム（３８９ｍｇ，５．０５ミリモル）の混合物を密封管において１４０℃で４時間加熱した。次いで、この反応物を室温へ冷やして、酢酸エチルで希釈した。有機画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この入手した粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column ４０ｇ；３０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（４３５ｍｇ，９１％）を黄色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₂₀H₂₂BrN₅O₄[M⁺] の計算値 476, 実測値477 [M+H⁺]。

中間体３
（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル

（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（９２５ｍｇ，１．９４ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４８ｇ，５．８３ミリモル）、酢酸カリウム（９５３ｍｇ，９．７１ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）の混合物を含有する密封管へ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５９ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えた。この容器を窒素でパージし、蓋をして、８０℃の油浴で一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やして、セライトに通して濾過した。この反応物を真空で濃縮した。この粗製の混合物を塩化メチレンで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この入手した粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep Flash Column ４０ｇ；５０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（３５８ｍｇ，３５％）を茶褐色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₂₆H₃₄BN₅O₆[M⁺] の計算値 523, 実測値524 [M+H⁺]。

中間体４
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル−カルバミン酸メチル

５０ｍＬ梨型フラスコにおいて、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（１ｇ，３．９８ミリモル、当量：１．００）とＨＡＴＵ（１．５１ｇ，３．９８ミリモル、当量：１．００）をＤＭＦ（１５ｍｌ）と合わせて無色の溶液を得て、２３℃で１０分間撹拌した。２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンＨＣｌ（９９５ｍｇ，３．９８ミリモル）を加えて、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｇ，２．０９ｍｌ，１１．９ミリモル）の滴下を続けた。この懸濁液は、そのアミンの滴下が完了するとすぐに、橙色の溶液になった。これを室温で１時間撹拌して、塩水（１００ｍｌ）とＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄して乾燥させて、２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，＞９６％）を淡黄色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₁₈H₂₁BrF₂N₂O₄[M⁺] の計算値 447, 実測値448 [M+H⁺]。

５０ｍＬ密封管において、２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，４．０２ミリモル）及び酢酸、酢酸アンモニウム塩（１．５５ｇ，２０．１ミリモル）をキシレン（１６ｍｌ）と合わせた。この反応混合物を１４０℃まで加熱して、４時間撹拌した。この反応混合物を冷やして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。これを水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，３０％，５０％，８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７７ｇ，７４％）を黄色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₁₈H₂₂BrF₂N₃O₂[M⁺] の計算値 428, 実測値429 [M+H⁺]。

１０ｍＬ梨型フラスコにおいて、２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．３３ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。ＴＦＡ（２．９６ｇ，２ｍＬ，２６．０ミリモル）を加えて、２時間撹拌した。これを真空で濃縮して、（Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを粘稠なオイルとして得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。

２０ｍＬ梨型フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４１６ｍｇ，２．３８ミリモル）とＨＡＴＵ（６９５ｍｇ，１．８３ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。２ｍｌのＤＭＦ中の（Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（６００ｍｇ，１．８３ミリモル）を加えて、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ，１．６ｍｌ，９．１４ミリモル）の滴下を続けた。これを室温で１時間撹拌してから、氷／水の中へ注いだ。これをＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、塩水と水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，１％，２％，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル−カルバミン酸メチル（６５０ｍｇ，７３％）を橙色の発泡性固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₂₀H₂₅BrF₂N₄O₃[M⁺] の計算値 485, 実測値486 [M+H⁺]。

２０ｍＬ密封管において、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル−カルバミン酸メチル（３００ｍｇ，６１８マイクロモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４７１ｍｇ，１．８５ミリモル）、及び酢酸カリウム（３０３ｍｇ，３．０９ミリモル）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。これを２０分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５０．５ｍｇ，６１．８マイクロモル）を加え、Ｎ_２で満たし、密封して８０℃で１６時間加熱した。これを冷やして、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈した。この混合物を塩水と水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，１％，２％，３％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル−カルバミン酸メチル（３００ｍｇ，８７％）を橙色の固形物として得た：ESI-LRMS m/e C₂₆H₃₇BF₂N₄O₅[M⁺] の計算値 532, 実測値533 [M+H⁺]。

中間体５
（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−８−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル

５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２．９０ｇ，１６．６ミリモル）とＨＡＴＵ（６．２９ｇ，１６．６ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）と合わせて、無色の懸濁液を得た。ＴＥＡ（５．０３ｇ，６．９２ｍｌ，４９．７ミリモル）を加えて、室温で３０分間撹拌した。４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｒ）−メチル・ＨＣｌ（３．０１ｇ，１６．６ミリモル）を加えて、室温で５時間撹拌した。これをＮａＨＣＯ_３（飽和溶液、１００ｍｌ）で希釈して、有機相を分離させた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍｌ）で抽出して、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２０％，４０％，６０％，８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｒ）−メチル（４．０ｇ，７９．９％）をオイルとして得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (dd, J=17.32, 6.78 Hz, 17H) 1.75-1.96 (m, 5H) 2.10 (br. s., 3H) 3.46-3.62 (m, 16 H) 3.63-3.77 (m, 5H) 4.33 (d, J=8.03 Hz, 5H) 5.21 (d, J=3.76 Hz, 3H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 2H)。

１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｒ）−メチル（０．８ｇ，２．６５ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。デス−マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（２．２４ｇ，５．２９ミリモル）を加えて、室温で２時間撹拌した。これを５％チオ硫酸ナトリウム（８０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和溶液、１００ｍｌ）で冷まして、２０分間撹拌した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２０％，４０％，６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（２３０ｍｇ，２８．９％）を無色のオイルとして得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91-1.11 (m, 24H) 1.97-2.11 (m, 10H) 2.56-2.76 (m, 4H) 2.87-3.09 (m, 4H) 3.67 (s, 12H) 3.77 (s, 12H) 4.33-4.58 (m, 3H) 5.03-5.16 (m, 3H) 5.21-5.51 (m, 3H)。

５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル（２３０ｍｇ，７６６マイクロモル、当量：１．００）とエタン−１，２−ジオール（２３８ｍｇ，２１４μｌ，３．８３ミリモル、当量：５）をトルエン（１５ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９．１ｍｇ，１５３マイクロモル）を加えて、この反応混合物を、ディーン・スターク（Dean-Stark）装置で、１１０℃まで２０時間加熱した。冷却後、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和溶液、２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮した。この粗製の混合物をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２０％，３０％，４０％、及び６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、７−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｓ）−メチル（１１０ｍｇ，４１．７％）をオイルとして得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.78 Hz, 8 H) 1.05 (d, J=6.78 Hz, 7H) 1.57 (s, 2H) 2.22 (dd, J=13.18, 6.90 Hz, 3H) 2.37 (dd, J=13.05, 8.78 Hz, 2H) 3.62-3.70 (m, 11H) 3.71-3.87 (m, 10H) 3.93-4.03 (m, 11H) 4.25 (d, J=2.76 Hz, 4H) 4.59-4.78 (m, 2H) 5.23-5.51 (m, 2H) 5.26-5.51 (m, 2H)。

１０ｍＬ丸底フラスコにおいて、７−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（Ｓ）−メチル（１５０ｍｇ，４３６マイクロモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（２５０μｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。ＬｉＯＨ（１Ｍ，８７１μｌ，当量：２）を加えて、室温で２時間撹拌した。これを１ＮＨＣｌでｐＨ３へ酸性化して、１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。これを塩水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（７５ｍｇ，５２．１％）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。

５０ｍＬフラスコにおいて、（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸（１１０ｍｇ，３３３マイクロモル）をＤＭＦ（５．００ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ，３３３マイクロモル）を加えて、室温で１０分間撹拌して、２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン・ＨＣｌ（８３．３ｍｇ，３３３マイクロモル、当量：１．００）の添加を続けた。次いでＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ，１７４μｌ，９９９マイクロモル）を滴下すると、この懸濁液は、ＤＩＰＥＡを加えるとすぐに、黄色の溶液になった。これを室温で１時間撹拌してから、塩水溶液（８０ｍｌ）中へ注いだ。沈殿を濾過してＨ_２Ｏで洗浄してからＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶かし、これをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（７５ｍｇ，４２．８％）を黄色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₂₂H₂₈BrN₃O₇[M⁺] の計算値 526, 実測値527 [M+H⁺]。

５ｍＬ密封管において、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（７５ｍｇ，１４２マイクロモル）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。酢酸アンモニウム（１１０ｍｇ，１．４２ミリモル）を加えて、これを１１０℃で一晩撹拌した。これを冷やしてＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、濾過して真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（７０ｍｇ，９６．８％）を淡褐色がかった固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₂₂H₂₇BrN₄O₅[M⁺]の計算値 507, 実測値508 [M+H⁺]。

２０ｍＬ密封管において、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（７０ｍｇ，１３８マイクロモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０５ｍｇ，４１４マイクロモル）、及び酢酸カリウム（６７．７ｍｇ，６９０マイクロモル、当量：５．０）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。これを２０分間脱気して、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１１．３ｍｇ，１３．８マイクロモル）を加えた。これをＮ_２で満たし、密封して、８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷やして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈した。これをセライトに通して濾過し、真空で濃縮してシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，１％，２％，３％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−８−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（３１ｍｇ，４１．５％）を淡褐色がかった固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₂₈H₃₉BN₄O₇[M⁺] の計算値 554, 実測値555 [M+H⁺]。

中間体６
（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（３−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル

５０ｍｌ丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（８１３ｍｇ，４．６４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１．７６ｇ，４．６４ミリモル）を加えて、室温で１０分間撹拌した。８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸エチル（ＷＯ１９９８／０８８５０に記載の特許手順に従って製造する）（９００ｍｇ，４．２２ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ，２．５８ｍｌ，１４．８ミリモル）を加えて、一晩撹拌した。これをＨ_２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水とＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル（１．３ｇ，８３．２％）を粘稠なオイルとして得た。ESI-LRMS m/e C₁₈H₃₀N₂O₆[M⁺] の計算値 370, 実測値 371 [M+H⁺]。

１０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル（３００ｍｇ，８１０マイクロモル）をＴＨＦ（６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ，１．６２ｍｌ，１．６２ミリモル、当量：２）を加えて、室温で２時間撹拌した。次いで、さらなるＬｉＯＨ（１．０Ｍ，１ｍｌ，１ミリモル）を加えて、さらに２時間撹拌した。ＴＨＦを除去して、水性部分を１ＮＨＣｌでｐＨ＝３へ酸性化して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。これを塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して、２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（２７０ｍｇ，９７．４％）を白色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₁₆H₂₆N₂O₆[M⁺] の計算値 342, 実測値 341 [M-H⁺]。

５０ｍＬフラスコにおいて、２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，５８４マイクロモル）をＤＭＦ（５．００ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（２２２ｍｇ，５８４マイクロモル）を加えて、室温で１０分間撹拌して、２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン・ＨＣｌ（１４６ｍｇ，５８４マイクロモル）の添加を続けた。次いでＤＩＰＥＡ（２６４ｍｇ，３５７μｌ，２．０４ミリモル）を滴下すると、この懸濁液は、ＤＩＰＥＡを加えるとすぐに、黄色の溶液になった。これを室温で１時間撹拌して塩水溶液（８０ｍｌ）の中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水とＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、黄色の固形物を得た。これをシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２％，４％，６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、（２Ｓ）−１−（３−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２００ｍｇ，６３．６％）を固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₂₄H₃₂BrN₃O₆[M⁺] の計算値 538, 実測値539 [M+H⁺]。

１０ｍｌ密封管において、（２Ｓ）−１−（３−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２００ｍｇ，３７１マイクロモル）をジオキサン（６ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。酢酸アンモニウム（２８６ｍｇ，３．７１ミリモル）を加えて、これを１１０℃で一晩撹拌した。これを冷やして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈した。この混合物を濾過して真空で濃縮して、（２Ｓ）−１−（３−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１７０ｍｇ，８８．１％）を黄色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₂₄H₃₁BrN₄O₄[M⁺] の計算値 519, 実測値520 [M+H⁺]。

２０ｍＬ密封管において、（２Ｓ）−１−（３−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１７０ｍｇ，３２７マイクロモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２４９ｍｇ，９８２マイクロモル）、及び酢酸カリウム（１６１ｍｇ，１．６４ミリモル）を１，４−ジオキサン（２．００ｍｌ）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。これを２０分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２６．７ｍｇ，３２．７マイクロモル）を加え、Ｎ_２で満たした。これを密封して、８０℃で１６時間撹拌してから冷やして、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮してシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，１％，２％，３％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（３−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１１０ｍｇ，５９．３％）を淡褐色のオイルとして得た。ESI-LRMS m/e C₃₀H₄₃BN₄O₆[M⁺] の計算値 566, 実測値567 [M+H⁺]。

中間体７
（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸ベンジル

２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、９−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１１．７ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）と合わせて、無色の懸濁液を得た。ヒドラジン（８２５ｍｇ，８０８μｌ，２５．７ミリモル）を加えて、室温で２時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して、トルエンと共に蒸発させた。２Ｍ酢酸水溶液（５０ｍｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過して、濾液を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。これをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、９−アミノ−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ，９７．８％）を粘着性の白色固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₁₄H₂₃N₃O₄[M⁺] の計算値 297, 実測値 298 [M+H⁺]。

２０ｍＬ梨型フラスコにおいて、９−アミノ−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ，３．０３ミリモル）をＤＭＦ（８ｍｌ）と合わせて無色の溶液を得て、０℃へ冷やした。炭酸ナトリウム（３８５ｍｇ，３．６３ミリモル）とカルボノクロリド酸ベンジル（５１６ｍｇ，４３２μｌ，３．０３ミリモル）を加えて、室温で６時間撹拌した。これを塩水とＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水とＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、９−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ，９９．５％）をオイルとして得た。ESI-LRMS m/e C₁₈H₂₁N₃O₆[M⁺] の計算値 431, 実測値 432 [M+H⁺]。この粗製物をさらに精製せずに使用した。

１０ｍＬ丸底フラスコにおいて、９−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ，３．０１ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（３．５３ｇ，２．３８ｍｌ，３１．０ミリモル）を加えて、室温で５時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に再び溶かした。これを蒸発させて、（１Ｓ，９Ｓ）−９−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１．０ｇ，８８．４％）を発泡性の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₁₈H₂₁N₃O₆[M⁺] の計算値 375, 実測値 376 [M+H⁺]。

５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、（１Ｓ，９Ｓ）−９−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（１ｇ，２．６６ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１．０１ｇ，２．６６ミリモル）を加えて、室温で１０分間撹拌した。２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン・ＨＣｌ（６６６ｍｇ，２．６６ミリモル、当量：１．００）とＤＩＰＥＡ（１．０３ｇ，１．４ｍｌ，７．９９ミリモル）を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を塩水とＨ_２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２ｘ２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２％，３％，５％，６％，８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸ベンジル（１．２ｇ，７８．８％）を淡黄色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₂₆H₂₇BrN₄O₆[M⁺] の計算値 571, 実測値572 [M+H⁺]。

１０ｍＬ密封管において、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸ベンジル（２００ｍｇ，３５０マイクロモル）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。酢酸アンモニウム（２７０ｍｇ，３．５ミリモル）を加えて、この反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。これを冷やして、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で希釈した。合わせた有機層を塩水とＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、粘稠なオイルを得た。この粗製物をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２％，４％，６％，８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸ベンジル（６６ｍｇ，３４．１％）を黄色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₂₆H₂₆BrN₅O₄[M⁺] の計算値 552, 実測値553 [M+H⁺]。

中間体８
（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（５−（４−（６−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル

１０ｍｌ密封管において、（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（２４０ｍｇ，４５９マイクロモル）（中間体３）、６−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１１２ｍｇ，４５９マイクロモル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２９９ｍｇ，９１７マイクロモル）を１，４−ジオキサン（３．００ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）と合わせて、淡褐色の溶液を得た。これを１０分間脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．０ｍｇ，４５．９マイクロモル）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。これをＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）で希釈して、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２％，３％，５％，８％，及び１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−（６−ブロモキノキサリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（２４０ｍｇ，８６．６％）を赤色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₂₈H₂₆BrN₇O₄[M⁺] の計算値 604, 実測値605 [M+H⁺]。

２０ｍＬ密封管において、（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−（４−（６−ブロモキノキサリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（２３０ｍｇ，３８１マイクロモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２９０ｍｇ，１．１４ミリモル）、及び酢酸カリウム（１８７ｍｇ，１．９ミリモル）を１，４−ジオキサン（９．６ｍｌ）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。これを２０分間脱気して、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１．１ｍｇ，３８．１マイクロモル）を加えた。これをＮ_２で満たし、密封して、８０℃で３時間撹拌してから冷やして、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈した。有機層を塩水と水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，１％，２％，３％〜５％，１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（５−（４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（１４０ｍｇ，５６．５％）を茶褐色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₃₄H₃₈BN₇O₆[M⁺] の計算値 651, 実測値652 [M+H⁺]。

１０ｍＬ密封管において、（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（５−（４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（６６．０ｍｇ，１０１マイクロモル、当量：１．００）、２−（５−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，１０１マイクロモル）（Milbank, J. et al, WO2011/004276 A1）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（６６．０ｍｇ，２０３マイクロモル）を１，４−ジオキサン（２．００ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）と合わせて、淡褐色の懸濁液を得た。これを１０分間脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．７ｍｇ，１０．１マイクロモル）を加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）で希釈して、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２，２％，３％，５％，８％，及び１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、２−（５−（２−（４−（２−（（１Ｓ，９Ｓ）−９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）キノキサリン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ，６８．７％）を黄色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₄₆H₅₈N₁₀O₇Si [M⁺] の計算値 891, 実測値 892 [M+H⁺]。

１０ｍＬ梨型フラスコにおいて、２−（５−（２−（４−（２−（（１Ｓ，９Ｓ）−９−（メトキシカルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）キノキサリン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，３３．７マイクロモル）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）と合わせて、橙色の溶液を得た。１，４−ジオキサン（１．６８ｍｌ，６．７３ミリモル）中の４ＮＨＣｌを加えて、６２℃で一晩撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して、Ｅｔ_２Ｏで希釈した。沈殿を回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して乾燥させて、（４Ｓ，７Ｓ）−６，１０−ジオキソ−４−（５−（４−（６−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸メチル（２１ｍｇ，９４．４％）を橙色の固形物として得た。ESI-LRMS m/e C₃₅H₃₆N₁₀O₄[M⁺] の計算値 660, 実測値 661 [M+H⁺]。

生物学の実施例
レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイを使用する、化合物のＨＣＶＧＴ１ｂレプリコン阻害活性の決定
２２０９−２３細胞系は、先に記載のように、ヘパトーマ細胞系Ｈｕｈ−７のＧＴ−１ｂＣｏｎ１サブゲノムバイシストロニックレプリコンでの安定したトランスフェクションによってロシュ社で開発された。R. Bartenschlager より入手した治癒（cured）Ｈｕｈ７細胞においてサブゲノムレプリコン細胞系を確立した（J Virol. 2003 Mar; 77 (5):3007-19）。ＧＴ−１ａＨ７７サブゲノムレプリコンベクターのｐＲＬｕｃＨ７７１ｂ７５Ｓ／Ｉは、ＧＴ−１ｂＣｏｎ１株に由来するＮＳ３タンパク質の最初の７５アミノ酸を除くＧＴ−１ｂＣｏｎ１サブゲノムレプリコンの非構造領域をＨ７７株のそれで置き換えることによって創出した（J Virol. 2001 77:5352-59）。ＧＴ−１ａｐＲＬｕｃＨ７７１ｂ７５Ｓ／Ｉサブゲノムレプリコン細胞系は、R. Bartenschlager より入手した治癒Ｈｕｈ７細胞において確立した（J Virol. 2003 Mar; 77 (5):3007-19）。

いずれのサブゲノムレプリコン細胞系も、ダルベッコ改良イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle Medium）（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ^ＴＭ−Ｉ；Invitrogen カタログ番号：10569-010）において培養した。この培地には、１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen カタログ番号：10082-147）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Mediatech カタログ番号：30-002-CI）と５００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Mediatech カタログ番号：30-234-CI）を補充した。加湿した５％ＣＯ_２雰囲気において３７℃で細胞を維持した。

２２０９−２３細胞を、９６ウェルプレート（Becton Dickinson カタログ番号：353296）中に５０００個の細胞／ウェルの細胞密度でプレート培養した。細胞を９０μｌのダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ^ＴＭ−Ｉ；Invitrogen カタログ番号：10569-010）においてプレート培養して、培地には、５％胎仔ウシ血清（Invitrogen カタログ番号：10082-147）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Mediatech カタログ番号：30-002-CI）を補充した。ｐＲｌｕｃＨ７７１ｂ７５Ｓ／Ｉ細胞は、９０μｌの最終容量に５％ＦＢＳと１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ^ＴＭ−Ｉ中３０００個の細胞／ウェルで、９６ウェルプレートにおいてプレート培養した。細胞をそのまま３７℃及び５％ＣＯ_２で２４時間平衡化して、その時点で化合物を加えた。化合物（又は対照としての培地）は、プレート培養後２４時間で、１０μｌ容量中１％の最終ＤＭＳＯ濃度での３倍希釈液で加えた。化合物の添加から７２時間後にRenilla ルシフェラーゼアッセイシステム（Promega，カタログ番号：E2820）を使用して、Renilla ルシフェラーゼレポーターシグナルを読み取った。ＥＣ５０値は、化合物の非存在下での対照試料と比較してウミシイタケ（renilla）ルシフェラーゼレポーターレベルの５０％低下が観測される化合物濃度として定義されて、化合物用量−応答データの非線形適合法によって決定した。ＥＣ５０は、最大阻害百分率が９０％未満で７０％より高ければ、近似値とした。

ＨＣＶＧＴ１ｂレプリコン細胞系を使用してＷＳＴ１を測定する、化合物の細胞傷害性の決定
細胞生存度試験のために、２２０９−２３細胞を透明な９６ウェル平底９６ウェルプレート（Becton Dickinson，カタログ番号：35 3075）において５０００個の細胞／ウェルの細胞密度でプレート培養した。ＷＳＴ−１細胞増殖アッセイ（Roche Diagnostic，カタログ番号：11644807001）を使用して、細胞生存度を決定した。レプリコンアッセイと同じフォーマットでアッセイプレートを設定した。製造業者の説明書に従って、３日間の化合物インキュベーションの後で、各ウェルへ１０μｌのＷＳＴ−１試薬を３７℃及び５％ＣＯ_２で２時間加えた。MRX Revelation マイクロタイタープレートリーダー（Lab System）を使用して、４５０ｎｍでの吸光度読取り値（６５０ｎｍでの基準フィルター）を決定した。ＣＣ_５０値は、化合物の非存在下での無処置対照に比較して細胞生存度を５０％低下させるのに必要とされる化合物濃度として定義されて、化合物用量−応答データの非線形適合法によって決定した。下記の表ＩＩには、代表的なアッセイデータを見出すことができる：
表ＩＩ

上述の発明について、明確化と理解の目的で、例示と実施例によりやや詳しく記載してきた。当業者には、付帯の特許請求項の範囲内で種々の変更及び修飾を実践し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例示であることを企図するのであって、限定することを企図しないと理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定してはならず、むしろ、以下の付帯の特許請求項、並びにそのような特許請求項により権利化される均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。

本出願で引用されるすべての特許、特許出願、及び公表文献は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公表文献がそのように個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

式Ｉ又はＩＩ：

［式中：
Ｘは、低級アルキルであり；
それぞれのＲは、独立して、低級アルキル、又はベンジルであり；
それぞれのＲ’は、低級アルキルであり；
ＢとＤは、

からなる群より独立して選択され；
Ｑ^１とＱ^２は、独立して、Ｈ又はＦである；
又はＱ^１とＱ^２は、一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｌは、

である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｘがイソプロピルである、請求項１の化合物。
Ｒ’がメチルである、請求項１又は２の化合物。
Ｒがメチルである、請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
Ｒがベンジルである、請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
それぞれのＲがメチルである、請求項１又は２の化合物。
Ｂが

である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
Ｄが

である、請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
Ｌが

である、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
Ｌが

である、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
Ｌが

である、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
Ｌが

である、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
［（４Ｓ，７Ｓ）−４−（５−｛４’−［２−（（１Ｓ，９Ｓ）−９−［（メトキシカルボニル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル］−カルバミン酸メチルエステル；
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（（４Ｓ，７Ｓ）−４−｛５−［４−（６−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−キノキサリン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；及び
｛（４Ｓ，７Ｓ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６，１０−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−７−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
からなる群より選択される化合物。
必要な患者へ請求項１〜１３のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法。
免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、請求項１４の方法。
免疫系調節薬がインターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンである、請求項１５の方法。
抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、ＨＣＶ融合阻害剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１５の方法。
請求項１〜１３のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる、細胞においてＨＣＶの複製を阻害するための方法。
請求項１〜１３のいずれか１項の化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物。