JP2014527981A - アミド化合物、組成物およびその用途 - Google Patents

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Abstract

本開示は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)の阻害剤である置換アミド化合物、これらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびこれらを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)の阻害に関連する全ての医学的状態、例えば、急性および術後疼痛、慢性疼痛、がん疼痛、がん化学療法が誘発する疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、背部痛、ならびに糖尿病性ニューロパシー、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、帯状疱疹、例えば、ヘルペス後神経痛を含めた神経向性ウイルス性疾患;多発ニューロパシー、神経毒性、機械的神経傷害、手根管症候群、免疫的機序、例えば、多発性硬化症などの様々な起源の疾患による疼痛を含めた疼痛;睡眠障害、不安およびうつ障害、炎症性障害、体重および摂食障害、パーキンソン病、嗜癖、痙縮、高血圧または他の障害の治療、予防、防止、管理、または補助治療において有用である。本開示はまた、式(I)のアミド化合物の調製の方法に関する。本開示はまた、このような化合物の調製のための方法、およびこれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

本開示は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)の阻害剤である置換アミド化合物、これらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびこれらを含有する医薬組成物に関する。提供するこれらの化合物、医薬組成物および方法は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)の阻害に関連する全ての医学的状態の治療、予防、防止、管理、または補助治療において有用である。
内在性カンナビノイド系は、2つのGタンパク質共役受容体であるCB1およびCB2;これらの内因性リガンド、例えば、N-アラキドノイルエタノールアミン(アナンダミド、AEA)および2-アラキドノイルグリセロール(2-AG);これらの生合成および生分解に関与する酵素からなる(Fowler, C. J.ら、Clin. Pharmacol、2006年、20、549〜562頁;Pacher, P.ら、Pharmacol. Rev.、2006年、58、389〜462頁)。脂肪酸アミドシグナル伝達(fatty acid amides signaling)の大きさおよび作用持続時間は、単一の分解酵素である脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)によって主にインビボでレギュレートされる(Cravatt, B. F.ら、Nature、1996年、384、83頁)。脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)は、アミダーゼシグネチャクラス(amidase signature class)として公知の大きなクラスの酵素に属する膜内在性タンパク質である(Chebrou, H.ら、Biochim. Biophys. Acta.、1996年、1298、285〜293頁)。FAAHノックアウトデータは、FAAHの選択的阻害が、直接のCB1アゴニズムによってもたらされる副作用を伴わずに疼痛および他の関連する適応症を治療するための魅力的な標的を表すことを示す。
アナンダミドおよび2-AGに加えて、△9-テトラヒドロカナビノール(THC、マリファナの精神活性成分)はまた、CB1およびCB2を活性化する。(Mechoulam、R.ら、Boca Raton、FL:CRC Press)。THCおよび他のCB1アゴニストは、有益な治療特性を有することが認識されてきた。しかし、これらの試薬はまた、これらの広範な臨床的有用性を限定する認知機能障害、運動制御を含めた副作用を生じさせる。アナンダミドは、カンナビノイド様鎮痛特性を有することが示されてきており、これは刺激されたニューロンによって放出される。アナンダミドレベルの上昇は、運動および認知の副作用を伴わずに疼痛緩和をもたらす。これを支持して、アナンダミドレベルを上昇させるFAAH阻害剤は、疼痛(Litchman, A. H.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004年、311、441〜448頁)、炎症(Jayamanneら、Br. J. Pharmacol.、2006年、147、281〜288頁)、不安(Kathuria, S.ら、Nat. Med. 2003年、9、76〜81頁)、およびうつ病(Piomelli, D.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2005年、102、18620〜18625頁)の動物モデルにおいて有効性を示してきた。
いくつかのクラスの脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)阻害剤が公知である(Deng, H.ら、Expert. Opion. Drug Discv.、2010年、5、961〜993頁)。作用機序に基づいて、これらの阻害剤は広範に、共有結合性不可逆的阻害剤、共有結合性可逆的阻害剤、非共有結合性可逆的阻害剤として分類することができる。α-ケト複素環の例(Boger, D. L.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2000年、97、5044〜5049頁;Leung, D.ら、Nat. Biotechnol. 2003年、21、687〜691頁)は、共有結合性可逆的阻害剤に属する。一連のN-ピペリジン/N-ピペラジンカルボキサミド(尿素誘導体)(Ahn, K.ら、Biochem、2007年、46、13019〜13030頁;Ahn, K.ら、Chem. Biol.、2009年、16、411〜420頁;Johnson, D. S.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2009年、19、2865〜2869頁;Keith, J. M.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2008年、18、4838〜4843頁)、カルバメート(Timmons, A.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2008年、18、2109〜13頁;Tarzia, G.ら、J. Med. Chem.、2003年、46、2352〜2360頁;Mor, M.ら、J. Med. Chem.、2004年、47、4998〜5008頁)は、共有結合性不可逆的阻害剤に属する。ケトベンゾイミダゾールの例(Min, X.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2011年、108、7379〜7384頁)は、非共有結合性可逆的阻害剤を表す。
国際(PCT)公開第WO2009/127943号は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤としてピペリジンをベースとする尿素誘導体を開示している。国際(PCT)公開第WO2006/054652号は、睡眠障害、脳血管障害の治療のための脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤としてのピペラジンをベースとする尿素誘導体に関する。国際(PCT)公開第WO2006/074025号は、脂肪酸アミドヒドロラーゼのモジュレーターとしてのピペラジニルおよびピペリジニル尿素を開示している。
国際(PCT)公開第WO2009/127943号 国際(PCT)公開第WO2006/054652号 国際(PCT)公開第WO2006/074025号 EP0320096 WO2006/114260 WO2005/030704 WO2007/108750 WO2009/027283 WO2009/137338 WO2010/129497 WO2003/06459 WO2005/030704 WO/2005/021544 WO2008/135826 WO2010/086406 WO2009/013211 WO2011/149950 WO2008/011131
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疼痛、炎症を含めた脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)によって媒介される病態の治療のために有用な脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)の阻害剤である新規な化合物を見出すことが引き続き求められている。
本開示は、式(I)の化合物、これらの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、これらを含有する医薬組成物、ならびに脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)の阻害によって媒介される状態および疾患を治療する方法を提供し、
Figure 2014527981
式中、
環Aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Lは、存在しないか、またはC1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシまたはアルキルで任意選択で置換されていてもよく、
環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
環Cは、シクロアルキルであり、
Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
R7およびR8は、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、
RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、
mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
pは、0、1または2から選択される整数であり、
qは、0、1、2、3または4から選択される整数である。
本主題のこれらならびに他の特徴、態様、および利点は、以下の説明を参照することにより、よりよく理解されるであろう。この要約を提供し、簡易化した形態で概念の選択を導入する。この要約は、主題の重要な特徴または本質的な特徴を同定すること意図せず、開示された主題の範囲を制限するために使用することを意図しない。
定義
本明細書においておよび本開示に亘って示す構造式において、下記の用語は、特に別の言及がなければ示した意味を有する。
「任意選択で置換されている」という用語は、本明細書において使用する場合、問題の基が、非置換であるか、または特定の置換基の1つもしくは複数で置換されていることを意味する。問題の基が複数の置換基で置換されているとき、置換基は、同じでも、または異なっていてもよい。
「アルキル」という用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、好ましくは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、さらに好ましくは1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する、モノラジカルの分岐状または枝分かれしていない飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ネオ-ペンチル、n-ヘキシル、n-デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
「アルキレン」という用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、好ましくは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、さらに好ましくは1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する、分岐状または枝分かれしていない飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン異性体(例えば、-CH2CH2CH2-および-CH(CH3)CH2-)など基によって例示される。
「置換アルキル」または「置換アルキレン」という用語は、1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raおよび-S(O)pRbからなる群から選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する、上記定義のようなアルキル基またはアルキレン基(各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である)、
あるいは(2)酸素、硫黄およびNRdから独立に選択される1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の原子によって中断されている、上記定義のようなアルキル基またはアルキレン基(Rdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRcで任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である)、
あるいは(3)上記定義のような1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有し、かつ上記定義のような1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の原子によって中断されている上記定義のようなアルキルまたはアルキレン
を意味する。
「アルケニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、2個、3個、4個、5個または6個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する、分岐状または枝分かれしていない不飽和炭化水素基のモノラジカルを意味する。好ましいアルケニル基には、エテニルまたはビニル(-CH=CH2)、1-プロピレンまたはアリル(-CH2CH=CH2)、イソプロピレン(-C(CH3)=CH2)、ビシクロ[2.2.1]ヘプテンなどが含まれる。
「アルケニレン」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、3個、4個、5個または6個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する、分岐状または枝分かれしていない不飽和炭化水素基のジラジカルを意味する。
「置換アルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raおよび-S(O)pRbからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する、上記定義のようなアルケニル基を意味し、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
「アルキニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、2個、3個、4個、5個または6個のアセチレン(三重結合)不飽和の部位、好ましくは1個の三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを意味する。好ましいアルキニル基には、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(またはプロパ-1-イン-3-イル、-CH2C≡CH)、ホモプロパルギル(またはブタ-1-イン-4-イル、-CH2CH2C≡CH)などが含まれる。「アルキニレン」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、3個、4個、5個または6個のアセチレン(三重結合)不飽和の部位、好ましくは1個の三重結合を有する、分岐状または枝分かれしていない不飽和炭化水素基のジラジカルを意味する。
「置換アルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raおよび-S(O)pRbからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する、上記定義のようなアルキニル基を意味し、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。「シクロアルキル」という用語は、他に断りのない限り、飽和または部分不飽和でよい、単一の環式環または複数の縮合環もしくはスピロ環を有する、3〜20個の炭素原子の炭素環基を意味する。このようなシクロアルキル基には、例として、単一の環状構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘチニル(cyclohetynyl)、シクロオクチルなど、または複数の環状構造、例えば、アダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、(2,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)、スピロ[3,5]ノナン-2-イル、スピロ[2,5]オクタン-2-イル、スピロ[3,5]ノナン-7-イル、スピロ[2,5]オクタン-6-イル、スピロ[4,5]デカン-3-イル、スピロ[5,5]ウンデカン-3-イル、スピロ[5,5]ウンデカン-4-イル、またはアリール基が縮合している炭素環基、例えば、インダンなどが含まれる。
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C(O)Rおよび-S(O)pRbからなる群から選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有するシクロアルキル基を意味し、Rは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシであり、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または任意の他の用語と組み合わせて、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)およびヨード(I)などのハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のハロアルキル基を意味する。アルキル基は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい。ハロアルキル基の代表例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピルなどが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、基R'''-O-を意味し、R'''は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアルキニル、または任意選択で置換されているシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書に定義されている通りである。アルコキシ基の代表例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。
「アミノカルボニル」という用語は、基-C(O)NR'R'を意味し、各R'は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、または両方のR'基は結合し、複素環基(例えば、モルホリノ)を形成する。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
「アシルアミノ」という用語は、基-NR''C(O)R''を意味し、各R''は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
「アシルオキシ」という用語は、基-OC(O)-アルキル、-OC(O)-シクロアルキル、-OC(O)-アリール、-OC(O)-ヘテロアリールおよび-OC(O)-ヘテロシクリルを意味する。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRcで任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
「アルコキシアルキル」とは、上記定義のようなアルキル基を意味し、アルキル基の水素原子の少なくとも1つは、上記定義のようなアルコキシ基で置き換えられている。アルコキシアルキル基の代表例には、これらに限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルなどが含まれる。
「アリールオキシアルキル」とは、基-アルキル-O-アリールを意味する。アリールオキシアルキルの代表例には、これらに限定されないが、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル、ナフチルオキシエチルなどが含まれる。
「ジアルキルアミノ」とは、1〜6個の炭素原子を有する2個の同じまたは異なる直鎖または分岐鎖のアルキル基が結合しているアミノ基を意味する。ジアルキルアミノの代表例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどが含まれる。
「シクロアルキルアルキル」とは、上記定義のようなシクロアルキル基で置換されている上記定義のようなアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどが含まれる。
「アミノアルキル」とは、本明細書に定義されているような(C1〜6)アルキレンに結合しているアミノ基を意味する。アミノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、アミノメチル、アミノエチル、1-アミノプロピル、2-アミノプロピルなどが含まれる。アミノアルキルのアミノ部分は、アルキルで1度または2度置換されていて、各々、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルを得ることができる。アルキルアミノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。ジアルキルアミノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N-メチル-N-エチルアミノエチルなどが含まれる。
「アリール」という用語は、単一の環(例えば、フェニル)または複数の環(例えば、ビフェニル)、または複数の縮合した(縮合)環(例えば、ナフチルまたはアントラニル)を有する、6〜20個の炭素原子の芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
「アリーレン」という用語は、上記定義のようなアリール基のジラジカルを意味する。この用語は、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、1,2-フェニレン、1,4'-ビフェニレンなどの基によって例示される。
特に制限されない限り、アリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NR3S(O)2Raおよび-S(O)pRbからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を意味し、アリールおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。
「任意選択で置換されているアリールアルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合している任意選択で置換されているアリール基を意味する。このようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどによって例示される。
「アリールオキシ」という用語は、基アリール-O-(アリール基は上記定義の通りである)を意味し、また上記定義のような任意選択で置換されているアリール基が含まれる。
「アリールチオ」という用語は、基-S-アリールを意味し、アリールは、上記でまた定義されているような任意選択で置換されているアリール基を含めて、本明細書に定義されている通りである。
「置換アミノ」という用語は、基-NR'R'を意味し、各R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
「カルボキシアルキル」という用語は、基-アルキレン-C(O)OHを意味する。
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、基-アルキレン-C(O)ORdを意味し、Rdは、アルキル、シクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキルは、本明細書に定義されている通りであり、かつアルキル、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRcで任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環において、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、または15個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する芳香族環式基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単一の環(例えば、ピリジニルもしくはフラニル)または複数の縮合環(例えば、インドリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、もしくはベンゾチエニル)を有することができる。ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジンなどが含まれる。
「ヘテロアリーレン」という用語は、上記定義のようなヘテロアリール基のジラジカルを意味する。
特に制限されない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raおよび-S(O)pRbからなる群から選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)nRcから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。
「任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合している任意選択で置換されているヘテロアリール基を意味する。このようなヘテロアリールアルキル基は、3-ピリジルメチル、キノリン-8-イルエチル、4-メトキシチアゾール-2-イルプロピルなどよって例示される。
「ヘテロシクリル」という用語は、環において、他に断りのない限り、1〜40個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および/または酸素から選択される1〜10個のヘテロ原子、好ましくは1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する、単一の環または複数の縮合環もしくはスピロ環を有する、飽和または部分不飽和基を意味する。複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有することができ、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピロール、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル、7-アザスピロ[3,5]ノナン-2-イル、2,7-ジアザスピロ[3,5]ノナン-2-イル、9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イルなどを含む。複素環式置換基について定義によって特に制限されない限り、このような複素環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、-C(O)Rからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個、好ましくは1個、2個または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、Rは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびシクロアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロおよび-S(O)pRbであり、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび
-S(O)Rcから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基を意味し、ヘテロシクリルおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。
「任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合している任意選択で置換されているヘテロシクリル基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、基ヘテロアリール-O-を意味する。
「チオール」という用語は、基-SHを意味する。
「置換アルキルチオ」という用語は、基-S-置換アルキルを意味する。
「ヘテロアリールチオ」という用語は、基-S-ヘテロアリールを意味し、ヘテロアリール基は、また上記で定義されているような任意選択で置換されているヘテロアリール基を含めて、上記定義の通りである。
「スルホキシド」という用語は、基-S(O)を意味する。
「置換スルホキシド」とは、基-S(O)Rを意味し、Rは、本明細書に定義されているような置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
「スルホン」または「置換スルホン」という用語は、基-S(O)2Rを意味し、Rは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
本開示の化合物は、多型として知られる特徴である複数の形態で結晶化する能力を有することが可能であり、全てのこのような多形形態(「多形」)は本開示の範囲内に包含される。多型は一般に、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として起こる可能性があり、また結晶化過程における変動に起因し得る。多形は様々な物理的特性によって区別することができ、典型的には、化合物のX線回折パターン、溶解性挙動および融点を使用して、多形を区別する。
本明細書に記載されている化合物は、1つもしくは複数のキラル中心および/または二重結合を含有してもよく、したがって、立体異性体(二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、位置異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体など)として存在し得る。したがって、本明細書において示される化学構造は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何異性的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、またはジアステレオ異性的に純粋な)、ならびに鏡像異性および立体異性混合物を含めて、例示または同定した化合物の全ての可能性のある鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性および立体異性混合物は、当業者には周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分の鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール形態、ケト形態およびこれらの混合物を含めたいくつかの互変異性型で存在し得る。
したがって、本明細書において示した化学構造は、例示または同定した化合物の全ての可能性のある互変異性型を包含する。
化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態(水和形態を含めた)で、ならびにN-オキシドとして存在し得る。一般に、化合物は、水和、溶媒和またはN-オキシドでよい。特定の化合物は、複数の結晶性またはアモルファスの形態で存在し得る。本開示の範囲内でまた意図されるのは、化合物の同類物、類似体、加水分解生成物、代謝物および前駆体またはプロドラッグである。一般に、他に示さない限り、全ての物理的形態は本明細書において意図されている使用にとって等価であり、本発明の範囲内であることを意図する。
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とする、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートとしての薬物分子の誘導体を意味する。プロドラッグは、親薬物に変換されるまで、必ずしもではないが頻繁に薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には官能基を介して薬物にプロ部分(本明細書において定義されている)を結合させることによって得てもよい。
「プロ部分」は、使用の特定の条件下で切断可能である結合を介して、薬物、典型的には薬物の官能基に結合する基を意味する。薬物とプロ部分との間の結合は、酵素的または非酵素的手段によって切断し得る。使用の条件下で、例えば、患者への投与に続いて、薬物とプロ部分との間の結合は切断され、親薬剤を放出し得る。プロ部分の切断は、加水分解反応によるなど自発的に進行し得、またはプロ部分の切断は、別の作用物によって、例えば、酵素によって、光によって、酸によって、または物理的もしくは環境パラメーターの変化もしくはこれらへの曝露、例えば、温度、pHなどの変化によって触媒または誘発され得る。作用物は、使用の条件、例えば、プロドラッグが投与される体循環において存在する酵素、もしくは胃の酸性条件に対して内因的でよく、または作用物は外因的に供給し得る。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基を有する塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸)、ならびに有機酸(例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸)の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)、水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。
本開示による他の好ましい塩は、第四級アンモニウム化合物であり、1当量のアニオン(M-)は、N原子の正の電荷と結合している。M-は、様々な鉱酸のアニオン(例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートなど)、または有機酸のアニオン(例えば、アセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タルトレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびp-トルエンスルホネートなど)でよい。M-は好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレート、スクシネートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。さらに好ましくはM-は、クロリド、ブロミド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、これと併せて記載される反応の条件下で不活性な溶媒を意味する[例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなど]。それとは別に明記しない限り、本開示の反応において使用する溶媒は、不活性な有機溶媒である。「q.s.」という用語は、記載した機能を達成する、例えば、溶液を所望の容量(すなわち、100%)にするのに十分な量を加えることを意味する。
本開示は、式(I)の化合物、またはこれらの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、これらを含有する医薬組成物、ならびに脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)の阻害によって媒介される状態および疾患を治療する方法を提供し、
Figure 2014527981
式中、
環Aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Lは、存在しないか、またはC1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシまたはアルキルで任意選択で置換されていてもよく、
環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
環Cは、シクロアルキルであり、
Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
R7およびR8は、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、
RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、
mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
pは、0、1または2から選択される整数であり、
qは、0、1、2、3または4から選択される整数である。
一実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、
式中、
環Aは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Lは、存在しないか、またはC1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
環Cは、シクロアルキルであり、
Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
R7およびR8は、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、
RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、
mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
pは、0、1または2から選択される整数であり、
qは、0、1、2、3または4から選択される整数である。
一実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、
式中、
環Aは、アリールまたはシクロアルキルから選択され、
Lは、存在しないか、またはC1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
環Cは、シクロアルキルであり、
Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
R7およびR8は、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、
RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、
mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
pは、0、1または2から選択される整数であり、
qは、0、1、2、3または4から選択される整数である。
一実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、
式中、
環Aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Lは、C1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
環Cは、シクロアルキルであり、
Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはC1〜6アルキルから選択され、
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6またはアミノカルボニルから選択され、
R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
pは、0、1または2から選択される整数であり、
qは、0、1、2、3または4から選択される整数である。
他の実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、
式中、
環Aは、
Figure 2014527981
から選択され、
環Bは、
Figure 2014527981
から選択され、
環Cは、
Figure 2014527981
から選択され、
環Dは、
Figure 2014527981
から選択され、
Lは、C1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはC1〜6アルキルから選択され、
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6またはアミノカルボニルから選択され、
R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
pは、0、1または2から選択される整数であり、
qは、0、1、2、3または4から選択される整数である。
さらに他の実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、
式中、
環Aは、
Figure 2014527981
から選択され、
環Bは、
Figure 2014527981
から選択され、
環Cは、
Figure 2014527981
から選択され、
環Dは、
Figure 2014527981
から選択され、
Lは、C1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはC1〜6アルキルから選択され、
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6またはアミノカルボニルから選択され、
R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
pは、0、1または2から選択される整数であり、
qは、0、1、2、3または4から選択される整数である。
他の実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、
式中、
環Aは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジンから選択され、
環Bは、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジンから選択され、
環Cは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンから選択され、
環Dは、フェニル、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、インドール、チアゾロピリジン、チエノピリジンまたはピロロピリジンから選択され、
Lは、C1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
RおよびR'''は、水素、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ハロアルキルまたはC1〜6アルキルから選択され、
R6は、水素、アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R7およびR8は、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択され、
RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
pは、0、1または2から選択される整数である。
一実施形態によれば、本開示は、式(IV)の中間体に関し、
Figure 2014527981
式中、
環Aは、
Figure 2014527981
から選択され、
環Bは、
Figure 2014527981
から選択され、
環Cは、
Figure 2014527981
から選択され、
Lは、C1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
Rは、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R1、R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはC1〜6アルキルから選択され、
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6またはアミノカルボニルから選択され、
R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
pは、0、1または2から選択される整数である。
一実施形態によれば、本開示は、式(II)の中間体に関し、
Figure 2014527981
式中、
環Aは、
Figure 2014527981
から選択され、
環Bは、
Figure 2014527981
から選択され、
環Cは、
Figure 2014527981
から選択され、
Lは、C1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
Rは、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R1、R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはC1〜6アルキルから選択され、
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6またはアミノカルボニルから選択され、
R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
Rcは、水素、アルキル、アリールアルキルから選択され、
mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
pは、0、1または2から選択される整数である。
別の態様において、本発明の化合物、および医薬担体、添加剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物の1つまたは複数を含むことができる。さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、同様の治療効果を有する1種もしくは複数の他の化合物および/または組成物と組み合わせた化合物を含むことができる。
別の態様において、哺乳動物における、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)のモジュレーションが関連する全ての医学的状態、例えば、急性、例えば、術後疼痛、慢性疼痛、がん疼痛、がん化学療法が誘発する疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、背部痛、ならびに糖尿病性ニューロパシー、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、帯状疱疹、例えば、ヘルペス後神経痛を含めた神経向性ウイルス性疾患;多発ニューロパシー、神経毒性、機械的神経傷害、手根管症候群、免疫的機序、例えば、多発性硬化症などの様々な起源の疾患による疼痛を含めた疼痛の治療、予防、防止、管理、または補助治療のための方法を提供する。
さらに別の態様において、睡眠障害、不安およびうつ障害、炎症性障害、体重および摂食障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、炎症性腸疾患、嗜癖、痙縮、高血圧または他の障害の治療、予防、防止、管理、または補助治療のための方法を提供する。本開示はまた、アミド化合物の調製の方法に関する。
別の態様において、単独でのまたは他の治療剤と組み合わせた、本明細書に記載されている式Iの化合物およびこれらの薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、急性、例えば、術後疼痛、および慢性疼痛、がん疼痛、がん化学療法が誘発する疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、腰仙部神経根障害を含めた背部痛、ならびに糖尿病性ニューロパシー、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、帯状疱疹、例えば、ヘルペス後神経痛を含めた神経向性ウイルス性疾患;多発ニューロパシー、神経毒性、機械的神経傷害、手根管症候群、免疫的機序、例えば、多発性硬化症などの様々な起源の疾患による疼痛を含めた疼痛症候群もしくは適応症を治療し、または重症度を緩和する方法において有用である。
別の態様において、本明細書に記載されている式Iの化合物およびこれらの医薬組成物は、文献、例えば、OL-135、PF-3845、PF-04457845、PF-750、JNJ-116101、URB-597、URB-524、URB-937、V-158866、IW-6118、SAR-411298およびIPI-940において公知のFAAHの可逆的および不可逆的阻害剤を含めた他のFAAH阻害剤と組み合わせて使用することができる。
一般式Iの化合物は、1つまたは複数の関連する障害および上記の症候群または適応症の治療のために、他のクラスの薬学的活性薬物と組み合わせて投与し得る。薬理活性化合物は、オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、H1アンタゴニスト、トラマドール、カンナビノイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、TRPV1アゴニストまたはアンタゴニスト、5-HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、mGluR1アンタゴニスト、ロイコトリエンB4アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、5-HT3アンタゴニスト、プロスタグランジンE2サブタイプ4アンタゴニスト、タキキニン(NK)アンタゴニスト、誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤、セロトニン再取込み阻害剤、ノルアドレナリン再取込み阻害剤、デュアルセロトニン-ノルアドレナリン再取込み阻害剤、PDE阻害剤、COX-2阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤、抗痙攣剤、α-アドレナリン作動薬、コールタール鎮痛剤(coal-tar analgesic)、神経弛緩剤、コリン作動性鎮痛剤、α-2-δリガンド、ナトリウムチャネル遮断薬カルシウムチャネル阻害剤N型、p38MAPキナーゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、アンジオテンシンII AT-2受容体アンタゴニスト、β-2アドレナリン受容体アゴニスト、GABAA受容体モジュレーター、抗神経成長因子抗体から選択することができる。
一般式Iの化合物は、古典的オピオイド療法の用量およびオピオイド抵抗性/耐性/非応答性を低下させるのに有用であり得る。
上記の治療の方法に加えて、本発明は、このような治療のために投与し得る医薬の調製のための本発明の化合物のいずれかの使用、ならびに開示および特定される治療のためのこのような化合物にまで及ぶ。
したがって、FAAHの異常な活性を修正することができ、したがってFAAHが役割を果たすと考えられている特定の状態を治療する能力を有し得る、新規な一連の化合物を提供することは発明の主要な目的である。
本発明のまたさらなる目的は、治療有効量の本発明の化合物、および/または本発明の医薬組成物を投与することによって、上記に記載した病態の治療のための方法を提供することである。
本発明のやはりさらなる目的は、本発明の化合物、本発明の医薬組成物、これらの組合せの少なくとも1つと、同様の治療効果を有する他の化合物および組成物との組合せによる、前述のような疾患の治療のための製剤を提供することである。
一実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物、これらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、多形および溶媒和物の調製のための方法に関する。
一実施形態によれば、本開示はまた、式(I)の化合物、これらの立体異性体および互変異性体を含めたこれらの重要中間体(II)および(IV)の調製のための方法に関する。
一般スキーム
式(I)の化合物は、下記のスキーム1〜6において概要を述べるような一般合成経路に従って調製し得る。
スキーム-1:式(II)の化合物(Rcは、水素、アルキル、アリールアルキルから選択され、全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)は、アミドカップリング反応条件下で、式(III)の化合物と反応して、式(I)の化合物(Zは、-C(O)NR-(CRaRb)q-であり、全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム-2:式(IV)の化合物は、アミドカップリング反応条件下で、式(V)の化合物(R''は、水素、アルキル、アリールアルキルから選択される)と反応して、式(I)の化合物(Zは、-NRC(O)-(CRaRb)q-であり、全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム3A:式(IA)の化合物(LGは、脱離基、例えば、Cl、Br、I、F、OTf、OTs、OMsであり、全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)を、式(VI-A)の化合物(R4は、O、S、NRd(Rdは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択される)、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される)との求核置換反応に供し、式(I)の化合物(R4は、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-S(O)pR6から選択され、全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)を得ることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム3B:式(IB)の化合物(Gは、Cl、Br、I、OTfのいずれかである)を、式(VII-A)の化合物(Rfは、水素、アルキルまたは環状ボロネートエステルとして一緒に合わさった2個のRf基でよく、Rgは、R4基、例えば、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルの1つである)とのパラジウム触媒カップリングに供し、式(I)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を得ることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム4A:式(VIII-A)の化合物(Lは、O、NRまたはSから選択される)は、求核置換反応条件またはブッフバルト-ハートウィッグカップリング反応またはウルマンカップリング反応条件下で、式(IX-A)の化合物(LGは、脱離基、例えば、Cl、Br、F、I、OTf、OTs、OMs、OHである)と反応して、式(I)の化合物(全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム4B:式(VIII-A)の化合物(Lは優先的に、O、SまたはNRでよい)は、金属触媒反応条件、例えば、チャン-ラムカップリング反応条件下で、式(IX-B)の化合物(Rfは、水素、アルキルまたは環状ボロネートエステルとして一緒に合わさった2個のRf基から選択される)と反応して、式(I)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム4C:式(VIII-B)の化合物(LGは、脱離基、例えば、Cl、Br、F、I、OTf、OTs、OMsである)は、求核置換反応条件下で、式(IX-C)の化合物(Lは、O、NRまたはSから選択される)と反応して、式(I)の化合物(全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム-5:代わりに、式(IC)の化合物(X=Br、Cl、I)は、パラジウム触媒反応条件下で、式(VII-B)の化合物(Rfは、水素、アルキルまたは環状ボロネートエステルとして一緒に合わさった2個のRf基から選択される)と反応して、式(I)の化合物(R5は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、他の記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム6A:式(ID)の化合物(LGは、脱離基、例えば、Cl、Br、F、I、OTf、OTs、OMsである)は、求核置換反応条件下で、式(VI-C)の化合物(L1は、O、S、NRから選択され、Rhは優先的に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルでよい)と反応して、式(I)の化合物(まとめると、L1-Rhは、R1基、例えば、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nNR7R8-、-S(O)pR6の1つであり、全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム6B:式(ID)の化合物(LGは、脱離基、例えば、Cl、Br、I、OTf、OTsである)は、パラジウム触媒反応条件下で、式(VII-C)の化合物(Rfは、水素、アルキルまたは環状ボロネートエステルとして一緒に合わさった2個のRf基から選択され、Riは、R1基、例えば、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルの1つである)と反応して、式(I)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
式(I)の化合物の合成について上記に記載した中間体は、一般合成経路に従うことによって合成することができる。
スキーム7:式(X)の化合物(Alkはアルキルであり、他の記号は本明細書において上記で定義されている)は、ウィッティヒ-ホーナー反応条件下で、式(XI)の化合物(Rcは、アルキル、アリールアルキルから選択することができる)で処理され、式(IIA)の化合物を与えることが可能である。式(IIA)の化合物(Rcは、アルキル、アリールアルキルである)は、式(II)の化合物(Rcは、水素であり、全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)へと任意選択で加水分解され得る。
Figure 2014527981
スキーム8:式(X)の化合物(Alkはアルキルであり、他の記号は本明細書において上記で定義されている)は、ウィッティヒ-ホーナー反応条件下で、式(XII)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)と反応し、式(XIII)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。式(XIII)の化合物は脱保護され、式(XIV)の化合物を与えることが可能であり、これはそれに続く還元的アミノ化によって、式(IV)の化合物(Rは優先的に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルでよく、他の記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム9:代わりに、式(X)の化合物(Alkはアルキルであり、他の記号は本明細書において上記で定義されている)は、ウィッティヒ-ホーナー反応条件下で、式(XV)の化合物と反応し、式(XVI)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。式(XVI)の化合物は、脱保護され、式(IV)の化合物(Rは優先的に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルでよく、他の記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム10:式(XVII-A)の化合物は、アップル反応条件下で、式(XVIII-A)の化合物に変換してもよく、これは亜鉛による処理によって、式(XIX-A)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。式(XIX-A)の化合物は、鈴木カップリング反応条件下で、式(XX)のボロン酸と反応して、式(XIII)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム11:式(XVII-B)の化合物は、アップル反応条件下で、式(XVIII-B)の化合物に変換してもよく、これは亜鉛による処理によって、式(XIX-B)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。式(XIX-B)の化合物は、鈴木カップリング反応条件下で、式(XX)のボロン酸と反応して、式(XVI)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム12:式(XIX-A)の化合物は、鈴木カップリング反応条件下で、式(XXI)の化合物と反応して、式(XXII)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。式(XXII)の化合物は、求核置換反応条件下で、式(VII-C)の化合物(LGは、脱離基、例えば、Br、I、Cl、F、OTs、OTfである)と反応して、式(XIII)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム13:式(XXIV)の化合物(Xは、Br、Cl、Iから選択され、PGは、適切な保護基であり、一方全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)は、亜リン酸トリアルキルと反応して、式(XXV)のウィッティヒ塩を得ることができる。式(XVII-A)の化合物は、ウィッティヒ-ホーナー反応条件下で、式(XXV)の塩と反応して、式(XXVI)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。式(XXVI)の化合物は、式(XXVII)のケト化合物に脱保護されてもよく、これはそれに続く還元的アミノ化によって、式(XXVIII)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。式(XXVIII)の化合物は、式(V)の化合物(R'は優先的に、水素、アルキル、アリールアルキルでよい)と反応して、式(XXIX)の化合物(Zは、-NRC(O)-(CRaRb)q-であり、全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。式(XXIX)の化合物は、式(VIII)の化合物(Lは、O、NR、Sであり、Rは優先的に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルでよく、他の記号は本明細書において上記で定義されている)に脱保護することが可能である。
Figure 2014527981
スキーム14:式(ID)の化合物(Rは水素であり、他の記号は本明細書において上記で定義されている)は、付加反応に供され、式(IE)の化合物(Xは、Br、Cl、Iから選択され、全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。式(IE)の化合物を、塩基条件下にて好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムを使用して脱離反応に供し、化合物(IB)(Xは、Br、Cl、Iから選択され、全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)を得ることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム15:式(XXX)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)をハロゲン化し、化合物(XXXI)(Xは、Cl、Br、Iである)を与えることができる。式(XXXI)の化合物を、PO(Alk)3(Alkは、アルキルである)で処理して、ウィッティヒ塩(X)(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム16:式(XXXII)の化合物(Lは、O、NRまたはSから選択される)は、求核置換反応条件下で、式(VII-C)の化合物(LGは、脱離基、例えば、Cl、Br、F、I、OTf、OTs、OMsである)で処理し、式(XXX)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を与えることが可能である。
Figure 2014527981
スキーム17:式(VII-C)の化合物(LGは、脱離基、例えば、Cl、F、Br、OTf、OTs、OMsであり、全ての他の記号は本明細書において上記で定義されている)を、式(XXXIII)の化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)との求核置換反応に供し、式(XXXIV)のカルボニル化合物を得ることが可能である。化合物(XXXIV)を還元し、式(XXX)のヒドロキシ化合物(全ての記号は本明細書において上記で定義されている)を得る事が可能である。
Figure 2014527981
アミドカップリング条件:条件-I:Rc=Hであるとき、アミドカップリングは、有機非求核塩基、例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルピロリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、DBU、DABCO、他のヒンダードアミンおよびピリジンの存在下で、任意の適切な活性化剤またはアミドカップリング試薬、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、BOP-Cl、DCC、HOBt、HOAt、HATU、EDCI、クロロギ酸アルキルなどを使用して行い得る。アミドカップリング反応は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、DMF、ジメチルアセトアミド、THF、アセトニトリルまたはこれらの混合物(これらは-5〜150℃の範囲の温度で使用し得る)の存在下で行い得る。反応は、任意選択で触媒量のDMFの存在下で行い得る。条件-II:Rcが低級アルキルであるとき、アミドカップリングは、溶媒の非存在下で、または高沸点溶媒、例えば、トルエン、キシレン、DMSOの存在下で、エステルおよびアミンを加熱することによって行い得る。このような反応は、トリアルキルアルミニウムの存在下で行い得る(Chem. Commun.、2008年、1100〜1102頁)。
求核置換のための条件:条件-1:ヘテロ原子をベースとする求核試薬について:求核置換反応は、任意の適切な有機塩基または無機塩基を使用して行い得る。有機塩基は、モノ、ジまたはトリアルキルアミン、特に、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択し得る。無機塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩またはこれらの混合物からなる群から選択し得る。この反応のために使用される溶媒は、低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、DMSO、DMF、ジメチルアセトアミド、THFおよびトルエン、またはこれらの混合物からなる群から選択し得る。反応は、0〜150℃の範囲の温度で行い得る。条件2:炭素中心求核試薬について。反応は、強力な非求核塩基、例えば、n-BuLi、LDA、LiHMDS、KOtBu、NaHMDSを使用して行い、炭素中心求核試薬を生じさせることができる。反応は、無水条件中でおよび非プロトン性溶媒、例えば、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼンなどを使用して行うことができる。
加水分解についての条件:カルボン酸のエステル加水分解は、溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、THFおよびジエチルエーテルまたはこれらの混合物の存在下で、無機塩基、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、例えば、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを用いた、一般のけん化条件を使用して行い得る。これらの反応は、0℃から還流温度で行い得る。
還元的アミノ化条件:還元的アミノ化は、中間体イミンを介したアミンへのカルボニル基の変換が関与する反応の一形態である。カルボニル基は、最も一般にケトンまたはアルデヒドである。反応は、ケトンよりプロトン化したイミンに対してより反応性であり、かつ中程度の酸性条件下で安定的である還元剤で行われる。イミン形成は、ルイス酸、例えば、四塩化チタン(IV)、チタン(IV)イソプロポキシド、塩化インジウムの存在下で行い得る。還元剤は優先的に、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OCOCH3)3、トリエチルシランを含む。[Organic Reactions、1、59、2002年]
パラジウム触媒反応:条件I:鈴木カップリング反応:鈴木カップリング反応は、パラジウム錯体、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体、塩化パラジウム(II)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムアセテート(II)によって触媒され、かつ/またはリガンド、例えば、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルの存在下での、アリール-またはビニル-ボロン酸とハロゲン化アリールまたはビニルとの有機反応である[Chemical Reviews 95(7):2457〜2483頁]。条件II:ブッフバルト-ハートウィッグクロスカップリング:ブッフバルト-ハートウィッグカップリングは、リガンド、例えば、キサントフォス、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルの存在下での、アミンとハロゲン化アリールまたはアリールトリフレートとのパラジウム触媒クロスカップリングによるC-N結合形成を可能とする有機反応である。[Topics in Curr. Chem. 219、131〜209頁]。条件III:ウルマンカップリング反応:ウルマンカップリング反応によって、リガンドの存在下でのハロゲン化アリールおよびフェノールの銅触媒(触媒、例えば、ヨウ化銅(I)、酸化銅(II))カップリングによるC-O結合形成が可能となる。[Org. Lett.、2003年、5、3799〜3802頁、Org. Lett. 2004年、6、913〜916頁]。
金属触媒反応:条件I:チャンラムカップリング:チャンラムカップリングは、銅触媒、例えば、酢酸銅(II)、銅(II)トリフレートにより触媒されるアリールボロン酸とN-HまたはO-H含有化合物との酸化カップリングによるアリール炭素-ヘテロ原子結合形成を可能にする有機反応である。[Tet. Lett.、1998年、39、2933〜2936頁]。
ウィッティヒ-ホーナー反応条件:アルデヒドまたはケトンと安定化させたリンイリド(ホスホネートカルボアニオン)との反応は、優れたE-選択性を有するオレフィンをもたらす。反応は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、カリウムtertブトキシド、n-ブチルリチウムなどの存在下で、溶媒、例えば、THFおよびジエチルエーテルまたはこれらの混合物の存在下で行われる。これらの反応は、0℃から還流温度で行われ得る。
還元についての条件:還元は、触媒、例えば、Pd/C、Pt/C、PtO2などの存在下で、還元剤、例えば、水素化を用いた、カルボニルをsec-アルコールに変換するための適当な還元条件を使用して行い得る。水素化によるこのような還元はまた、金属、例えば、鉄、ロジウム、ルテニウム、およびリンをベースとする有機リガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、二座ホスフィンリガンド、例えば、ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンからの、触媒として有機金属錯体を使用して行うことができる。このような水素化をベースとする還元はまた、適当なキラルホスフィンリガンド、例えば、キラル2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)を用いて、有機金属錯体を形成させる場合、不斉還元条件下で行って、キラル生成物(個々のエナンチオマーおよび鏡像異性的に濃縮した形態の)を得ることができる。このような還元はまた、金属水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン試薬などを使用して行うことができる。このような金属水素化物またはボラン試薬をベースとする還元はまた、適当なキラル配位子、例えば、タルトレート(EP0320096)、キラル1,1'-ビ-2-ナフトール(BINOL)、オキサザボロリジンを使用することによって、非対称の方法で行って、キラル生成物(個々のエナンチオマーおよび鏡像異性的に濃縮した形態の)を得ることができる。
ハロゲン化条件:ハロゲン化反応は、ラジカル発生試薬、例えば、ペルオキシド、例えば、過酸化ベンゾイルの存在下で、試薬、例えば、N-ハロスクシンイミド、ジハロゲンなどを使用して行い得る。この反応のために使用される溶媒には、これらに限定されないが、四塩化炭素およびエーテルまたはこれらの混合物が含まれる。反応は、-5〜80℃の範囲の温度で行い得る。
脱保護についての条件:タイプ-I:ケタール脱保護:通常、O,O'-ケタール脱保護は水性酸酸加水分解によって行い、カルボニル化合物、例えば、ケトンまたはアルデヒドを与える。また、この脱保護は、CeCl3・7H2O、FeCl3、TMSN(SO2F)2、Magtrieve、硝酸セリウムアンモニウム、Bi(NO3)3・5H2O、Ce-(OTf)3、Bi(OTf)3、熱水条件、I2/アセトンおよびIBXの存在下で行うことができる[J. Org. Chem.、2004年、69、8932〜8934頁]。
タイプ-II:N-Boc脱保護:N-Bocは、穏やかな酸性条件、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、酢酸エチル中の塩酸、t-BuOAc中のH2SO4、t-BuOAc-CH2Cl2中のTsOHおよびMsOH、THF中のリン酸水溶液を使用して、またはルイス酸、例えば、BF3・OEt2、TMSI、TMSOTf、TiCl4、SnCl4、AlCl3、Sn(OTf)2およびZnBr2、モンモリロナイトK10粘土触媒(Shaikhら、2000年)およびシリカゲルまたは高温(150℃)での熱分解性条件で脱保護することができる。[Inter. Journal of Chem.; 2012年、4、73〜79頁]
それぞれの官能基変換についての上記の条件は、合成のタイプを例示するためのみである。上記の変換のためのより特定の条件は、文献(R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations、Wiley-VCH Publication;B. M. TrostおよびI. Fleming(編)、Comprehensive Organic Synthesis、Elsevier Publication;Greene, T. W.およびWuts, P.G.M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、第3版、1999年[Wiley])において十分に立証および言及されている。
所望または必要である場合は、上記の方法のいずれかにおいて、官能基を異なる官能基に変換し、例えば、エステル官能基を、酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒドおよびエステルに変換する。前記変換は、文献において十分に立証されている試薬および条件を使用して行われる。
所望または必要である場合は、上記の方法のいずれかにおいて、式(I)の化合物のいずれかを、薬学的に許容される塩に変換し(もしくは逆の場合も同様である)、または1つの塩の形態を別の薬学的に許容される塩の形態に変換する。
医薬品として用いるとき、本発明の化合物は典型的には、医薬組成物の形態で投与する。このような組成物は、製薬技術で周知の様式で調製することができ、少なくとも1種の活性化合物を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、同様の治療上の有用性および作用の1種または複数の化合物または組成物と組み合わせた本発明の化合物を含み得る。
一般に、本発明の化合物は、医薬有効量で投与する。実際に投与する化合物の量は典型的には、治療する状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含めた関連する状況を考慮して医師が決定する。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮的、皮下、静脈内、筋内、および鼻腔内を含めた種々の経路によって投与することができる。意図する送達の経路によって、本発明の化合物は好ましくは、注射剤もしくは経口組成物として、または軟膏剤として、ローション剤として、またはパッチとして(全て経皮的投与のため)製剤される。
本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を有し得る。したがって、このような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、またはこれらの混合物として生成することができる。
他に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよび混合物(そのラセミまたはその他)の両方を含むことを意図する。立体化学配置の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
略語
下記の略語を、本明細書において実施例およびその他の場所において用いる。
DMF:N,N'-ジメチルホルムアミド、
THF:テトラヒドロフラン、
HCl:塩酸、
DMA: N,N'-ジメチルアセトアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド、
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン、
POCl3:塩化ホスホリル、
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、
MeOH:メタノール
(実施例)
本発明を、さらに限定的であると決して解釈するべきではない下記の実施例によってさらに例示する。記載する特定の方法および結果は単に例示的であることを当業者は容易に認識する。中間体および最終化合物の構造は、プロトンについての核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)および質量分析法によって確認した。
本開示の化合物は、有機合成の当業者には公知の従来の技術、または当業者が認識するようなそれについてのバリエーションと一緒に、下記の反応および技術を使用して調製する。
反応は、用いる試薬および材料に適切である溶媒中で行い、作用を受ける変換に適している。好ましい方法は、これらに限定されないが下記に記載するものを含み、全ての記号は、上記で定義されている通りであり、その他の点では下記で定義する通りである。
中間体1A:4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]ベンズアルデヒド
DMF(1000mL)中の3-ヒドロキシベンズアルデヒド(67.3g、550.8mmol)、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン(100.0g、550.8mmol)の混合物に、炭酸カリウム(152.2g、1101.7mmol)を加え、100℃で18時間加熱した。室温に冷却した後に、水(3000mL)を加え、酢酸エチル(2×2000mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3000mL)、ブライン(3000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させ、140.0g(95%)の3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]ベンズアルデヒドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.03 (s, 1H). MS (ES) m/z 267.9 (M+1).
ステップ-II:[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メタノール
撹拌した3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]ベンズアルデヒド(140.0g、523.9mmol)のメタノール(1200mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(39.7g、1047.9mmol)を少しずつ0℃にて加えた。1時間撹拌した後、メタノールを減圧下で蒸発させた。得られた残渣に、水を加え、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、140.0g(99%)の[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メタノールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (brs, 1H), 4.73 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (ES) m/z 269.8 (M+1).
ステップ-III:2-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
冷却した[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メタノール(140.0g、523.9mmol)のDCM(1000mL)溶液に、塩化チオニル(76.0mL、1047.8mmol)を0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をDCM(2000mL)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2000mL)、水(2000mL)、ブライン(2000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、149.0g(99%)の2-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.60 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). MS (ES) m/z 288.0 (M+1).
ステップ-IV:2-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
2-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(149.0g、517.9mmol)および亜リン酸トリエチル(172.1mL、1035.9mmol)の混合物を、150℃で加熱した。18時間後、反応混合物を0℃に冷却し、n-ペンタン(1500mL)を加え、2時間撹拌した。沈殿した固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、真空下で乾燥させ、195.0g(97%)の2-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.14 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 4.00-4.07 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H). MS (ES) m/z 390.1 (M+1).
ステップ-V:エチル4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンカルボキシレート
水素化ナトリウム(鉱油中60%;1.8g、44.9mmol)のTHF(30mL)懸濁液に、2-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(9.0g、23.1mmol)のTHF(40mL)溶液を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、エチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(3.6g、20.2mmol)のTHF(10mL)溶液を加え、室温で18時間撹拌を続けた。反応混合物を氷冷水上に注いだ。これを酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、5.4g(63%)のエチル4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンカルボキシレートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.67 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 1.96-2.08 (m, 3H), 2.23 (td, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 15.4, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (tt, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H). MS (ES) m/z 406.2 (M+1).
ステップ-VI:4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボン酸
エチル4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンカルボキシレート(2.9g、7.2mmol)のエタノール(20mL)溶液に、水酸化ナトリウム(430mg、10.7mmol)の水(10mL)溶液を室温で加えた。20時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水(30mL)中に入れ、5%クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、2.5g(93%)の4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.51 (qd, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 1.63 (qd, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 1.95-2.12 (m, 3H), 2.27 (td, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 2.54 (tt, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 2.85 (dt, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (ES) m/z 378.1 (M+1).
中間体2A〜2Fは、商業的供給源から得た。
Figure 2014527981
中間体3A:4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン
Figure 2014527981
ステップ-I:2-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
水素化ナトリウム(鉱油中60%;9.5g、211.3mmol)のTHF(100mL)懸濁液に、2-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(49.3g、126.8mmol)(中間体1A、ステップ-IV)のTHF(300mL)溶液を0℃で加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(16.5g、105.6mmol)のTHF(250mL)溶液を加え、室温で18時間撹拌を続けた。反応混合物を氷冷水上に注ぎ、これを酢酸エチル(2×900mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(1500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、40.0g(97%)の2-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 6.30 (s, 1H), 6.98-7.01 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H). MS (ES) m/z 392.0 (M+1).
ステップ-II:4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノン
撹拌した2-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(40.0g、102.2mmol)のアセトン(1000mL)溶液に、1NのHCl(400mL)を加えた。60℃で4時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(1000mL)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1000mL)、水(1000mL)、ブライン(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、35.0g(99%)の4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). MS (ES) m/z 348.0 (M+1).
ステップ-III:4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン
4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノン(20.0g、57.6mmol)、エチルアルコール中のアンモニア(2Mの溶液;150.0mL、287.9mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(34.0mL、115.2mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下にて周囲温度で6時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(3.3g、86.4mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。水酸化アンモニウム(水中約30%、500mL)を加えることによって反応物をクエンチし、1時間撹拌した。得られた沈殿物を、セライト床を通して濾過し、メタノール(2×200mL)で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、11.5g(57%)の4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13-1.23 (m, 1H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.25 (td, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H). MS (ES) m/z 349.2 (M+1).
中間体3B:4-[[3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン
表題中間体は、中間体3Aについての手順を使用して5-ブロモ-2-クロロピリジンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 1H), 1.27 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 1.86-2.02 (m, 3H), 2.25 (td, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H). MS (ES) m/z 359.0 (M+1)
中間体3C:4-[[3-[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]オキシフェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン
表題中間体は、中間体3Aについての手順を使用して2-クロロ-5-トリフルオロメチルピラジンから調製した。
MS(ES)m/z350.2(M+1)。
中間体3D:4-[[3-[(5-クロロ-6-メチル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン
表題中間体は、中間体3Aについての手順を使用して2-ブロモ-5-クロロ-6-メチルピリジンから調製した。
MS(ES)m/z329.2(M+1)。
中間体3E:(2E)-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-アミン
表題中間体は、中間体3Aについての手順を使用してスピロ[1,3-ジオキソラン-2,2'-ビシクロ[2.2.2]オクタン]-5'-オンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14-1.30 (m, 1H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.88-2.13 (m, 2H), 2.15-2.36 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 6.23 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H). MS (ES) m/z 375.1 (M+1).
中間体3F:4-[[2-フルオロ-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンアミン
表題中間体は、中間体3Aについての手順を使用して2-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドから調製した。
MS(ES)m/z367.2(M+1)。
中間体3G:4-[[3-[[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンアミン
Figure 2014527981
表題中間体は、中間体3Aについての手順を使用して2,3-ジクロロ-(5-トリフルオロメチル)ピリジンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02-1.21 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H). MS (ES) m/z 383.1 (M+1).
中間体3H:4-[[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンアミン
Figure 2014527981
ステップ-I:[3-[[1-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチル2,2,2-トリフルオロアセテート
撹拌した[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メタノール(7.50g、27.9mmol)(中間体1A、ステップ-II)のDCM(100mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(7.7mL、55.8mmol)、続いて過酸化水素尿素(5.5g、58.5mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、5.0g(63%)の[3-[[1-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチル2,2,2-トリフルオロアセテートを得た。
ステップ-II:[3-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチル2,2,2-トリフルオロアセテート
[3-[[1-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチル2,2,2-トリフルオロアセテート(5.0g、17.5mmol)およびPOCl3(8.2mL)の混合物を、130℃で2時間加熱した。過剰のPOCl3を、減圧下で除去した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で中和した。有機層を分離し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、3.0g(56%)の[3-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-オキシ]フェニル]メチル2,2,2-トリフルオロアセテートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.38 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
ステップ-III:[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メタノール
撹拌した[3-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチル2,2,2-トリフルオロアセテート(2.4g、6.0mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液に、メチルボロン酸(0.53g、7.2mmol)、続いて炭酸カリウム(2.5g、18.0mmol)を加え、アルゴンで30分間脱気した。これに、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(347mg、0.3mmol)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.25g(70%)の[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-オキシ]フェニル]メタノールを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (brs, 1H), 2.57 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H). MS (ES) m/z 283.9 (M+1).
ステップ-IV:6-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
撹拌した[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メタノール(1.2g、4.2mmol)のDCM(10mL)溶液に、塩化チオニル(0.4mL、5.0mmol)を0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をDCM(50mL)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、1.20g(93%)の6-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.73 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS (ES) m/z 301.9 (M+1).
ステップ-V:6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)フェノキシ]-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
6-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.2g、4.0mmol)および亜リン酸トリエチル(1.5mL、8.7mmol)の混合物を、140℃に加熱した。18時間後、反応混合物を0℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物1.55g(97%)を得た。
MS(ES)m/z403.9(M+1)。
ステップ-VI:6-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
冷却した水素化ナトリウム(鉱油中60%;280mg、7.04mmol)のTHF(20mL)懸濁液に、6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)フェノキシ]-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.55g、3.87mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、シクロヘキサン-1,4-ジオン-モノエチレンケタール(550mg、105.6mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、室温で18時間撹拌を続けた。反応混合物を氷冷水上に注いだ。これを酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.02g(65%)の6-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.98 (s, 4H), 6.30 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H). MS (ES) m/z 406.0 (M+1).
ステップ-VII:4-[[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノン
撹拌した6-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、2.5mmol)のアセトン(25mL)溶液に、1NのHCl(6mL)を加えた。60℃で2時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、600mg(67%)の4-[[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H). MS (ES) m/z 362.0 (M+1).
ステップ-VIII:4-[[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミン
4-[[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノン(600mg、1.7mmol)、エタノール中のアンモニア(2Mの溶液、4.15mL、8.3mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.98mL、3.3mmol)の混合物を、アルゴン下で周囲温度にて6時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(95mg、2.5mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(水中約30%、10mL)を加えることによって反応物をクエンチした。得られた無機沈殿物を濾別し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、280mg(47%)の4-[[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12-1.23 (m, 1H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.48 (brs, 2H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.25 (td, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.36-2.40 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.84-2.95 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 363.0 (M+1).
中間体3I:4-[[3-[[6-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンアミン
表題中間体は、中間体3Hについての手順を使用することによってシクロプロピルボロン酸から調製した。
MS(ES)m/z389.0(M+1)。
中間体3J:4-[[3-[[6-エチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンアミン
表題中間体は、中間体3Hについての手順を使用することによってエチルボロン酸から調製した。
MS(ES)m/z377.1(M+1)。
中間体3K:(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン
Figure 2014527981
ステップ-I:tert-ブチル2-(3-オキソシクロヘキシル)アセテート
文献(WO2006/114260)に開示されている手順に従って調製した。
ステップ-II:tert-ブチルN-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]カルバメート
撹拌した水素化ナトリウム(鉱油中60%;169mg、3.5mmol)のTHF(5mL)懸濁液に、2-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.1g、2.8mmol)(中間体1Aステップ-IV)のTHF(15mL)溶液を0℃で加えた。室温で3.5時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、tert-ブチル2-(3-オキソシクロヘキシル)アセテート(500mg、2.3mmol)のTHF(10mL)溶液を加え、周囲温度で19時間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって反応物をクエンチした。これを酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、700mg(66%)のtert-ブチルN-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバメートを得た。
MS(ES)m/z449.2(M+1)。
ステップ-III:(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン
撹拌したtert-ブチルN-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバメート(700mg、1.56mmol)のジオキサン(1mL)溶液に、ジオキサン(5mL)中の4NのHClを周囲温度で加え、8時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル(15mL)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、501mg(92%)の(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミンを得た。
MS(ES)m/z349.3(M+1)。
中間体3L:(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロペンタンアミン
表題中間体は、中間体3Kについての手順を使用してシクロペンタ-2-エン-1-オンから調製した。
MS(ES)m/z335.3(M+1)。
中間体3M:4-[[3-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンアミン
Figure 2014527981
ステップ-I:エトキシカルボニル3-エトキシカルボニルオキシ-5-メチル-ベンゾエート
撹拌した3-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸(1.5g、9.8mmol)のDCM(20mL)溶液に、トリエチルアミン(4.2mL、29.5mmol)およびクロロギ酸エチル(1.6g、14.8mmol)を0℃で加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、2.2g(75%)のエトキシカルボニル3-エトキシカルボニルオキシ-5-メチル-ベンゾエートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35-142 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 4.30-4.43 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
ステップ-II:エチル[3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-フェニル]カーボネート
エトキシカルボニル3-エトキシカルボニルオキシ-5-メチル-ベンゾエート(2.0g、6.7mmol)のMeOH(20mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(510mg、13.5mmol)を室温で加えた。30分間撹拌した後、メタノールを減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(40mL)中に入れ、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、1.4g(99%)のエチル[3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-フェニル]カーボネートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.73 (brs, 1H), 2.36 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H).
ステップ-III:3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-フェノール
エチル[3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-フェニル]カーボネート(1.4g、6.7mmol)、エタノール(15mL)および水(15mL)の混合物を、1時間還流させた。エタノールを減圧下で蒸発させた。得られた水層を、1NのHClで酸性化した。これを酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、850mg(92%)の3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (s, 1H).
ステップ-IV:[3-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メタノール
DMF(10mL)中の3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-フェノール(850mg、6.1mmol)、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン(1.67g、9.2mmol)の混合物に、炭酸カリウム(1.7g、12.3mmol)を加え、100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、水(60mL)を加え、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、1.4g(80%)の[3-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メタノールを得た。
MS(ES)m/z283.9(M+1)。
ステップ-V:2-[3-(クロロメチル)-5-メチル-フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
撹拌した[3-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メタノール(1.4g、4.9mmol)のDCM(20mL)溶液に、塩化チオニル(0.7mL、9.9mmol)を0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をDCM(30mL)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、1.3g(87%)の2-[3-(クロロメチル)-5-メチル-フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。
MS(ES)m/z301.9(M+1)。
ステップ-VI:2-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)-5-メチル-フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)-ピリジン
2-[3-(クロロメチル)-5-メチル-フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.3g、7.8mmol)および亜リン酸トリエチル(2.65mL、15.6mmol)の混合物を、130℃で加熱した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、過剰な亜リン酸トリエチルを減圧下で蒸発させ、2.0gの2-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)-5-メチル-フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを与えた。粗生成物をさらなる変換のために溶解した。
MS(ES)m/z404.0(M+1)。
ステップ-VII:2-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)-5-メチル-フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
水素化ナトリウム(鉱油中60%;310mg、7.6mmol)のTHF(5mL)懸濁液に、2-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)-5-メチル-フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.7g、4.2mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(600mg、3.8mmol)のTHF(5mL)溶液を加えた。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水上に注いだ。これを酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、1.2g(77%)の2-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)-5-メチル-フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 6.26 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H).
ステップ-VIII:4-[[3-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサノン
撹拌した2-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)-5-メチル-フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.2g、2.9mmol)のアセトン(20mL)溶液に、1NのHCl(12mL)を加えた。1時間還流させた後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(40mL)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、1.0g(93%)の4-[[3-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H). MS (ES) m/z 362.0 (M+1).
ステップ-IX:4-[[3-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン
4-[[3-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサノン(1.0g、2.8mmol)、エチルアルコール中のアンモニア(2Mの溶液、7.0mL、13.8mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(1.2mL、4.1mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下にて周囲温度で6時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(210mg、5.5mmol)を加え、18時間撹拌した。水酸化アンモニウム(水中約30%、15mL)を加えることによって反応物をクエンチした。得られた無機沈殿物を、セライト床を通して濾別し、メタノール(2×20mL)で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、400mg(40%)の4-[[3-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29-1.36 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 3H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H). MS (ES) m/z 363.0 (M+1).
中間体3N:4-[[2-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンアミン
表題中間体は、中間体3Mについての手順を使用して2-メチル-5-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジンから調製した。
MS(ES)m/z363.1(M+1)。
中間体3O:4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミン
Figure 2014527981
ステップ-I:5-シクロプロピル-2-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-ピリジン
撹拌した5-ブロモ-2-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]ピリジン(中間体3Aについての手順を使用して5-ブロモ-2-クロロピリジンから調製)(200mg、0.5mmol)のトルエン(5mL)溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン(14mg、0.05mmol)、続いて三塩基性リン酸カリウム(370mg、1.7mmol)の水(0.5mL)溶液、シクロプロピルボロン酸(56mg、0.7mmol)を加え、アルゴンで20分間脱気した。これに、酢酸パラジウム(6mg、0.03mmol)を加え、100℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、60mg(33%)の5-シクロプロピル-2-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-ピリジンを与えた。
MS(ES)m/z364.2(M+1)。
ステップ-II:4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノン
5-シクロプロピル-2-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]ピリジン(1.7g、4.7mmol)のアセトン(50mL)溶液に、1NのHCl(20mL)を加えた。60℃で1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(30mL)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、1.45g(97%)の4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.63-0.67 (m, 2H), 0.95-1.00 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97-6.98 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H). MS (ES) m/z 320.2 (M+1).
ステップ-III:4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミン
4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノン(1.4g、4.3mmol)、エタノール中のアンモニア(2Mの溶液、15.0mL、21.9mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(2.6mL、8.8mmol)の混合物を、アルゴン下で周囲温度にて6時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(250mg、6.5mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。水酸化アンモニウム(水中約30%、50mL)を加えることによって反応物をクエンチし、得られた無機沈殿物を濾別し、メタノール(20mL×2)で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、11.5g(57%)の4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミンを得た。
MS(ES)m/z321.3(M+1)。
中間体3P:4-[[3-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンアミン
Figure 2014527981
ステップ-I:2-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-1-オキシド-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-1-イウム
撹拌した2-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、3.5mmol)(中間体1A、ステップ-III)のDCM(10mL)溶液に、m-クロロ過安息香酸(水中約70%;2.0g、8.1mmol)を室温で加えた。3日間撹拌した後、反応混合物を、セライト床を通して濾過した。セライト床をDCMで洗浄し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、440mg(42%)の表題化合物を得た。
MS(ES)m/z303.9(M+1)。
ステップ-II:2-クロロ-6-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
2-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-1-オキシド-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-1-イウム(440mg、1.4mmol)およびPOCl3(4.0mL)の混合物を、130℃で2時間加熱した。過剰のPOCl3を、減圧下で除去した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で中和した。有機層を分離し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、448mg(96%)の2-クロロ-6-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。
MS(ES)m/z321.8(M+1)。
ステップ-III:2-クロロ-6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
2-クロロ-6-[3-(クロロメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(400mg、1.2mmol)および亜リン酸トリエチル(3.0mL、17.5mmol)の混合物を、140℃で加熱した。18時間後、反応混合物を0℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、354mg(67%)の表題化合物を得た。
MS(ES)m/z423.9(M+1)。
ステップ-IV:2-クロロ-6-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン
冷却した水素化ナトリウム(鉱油中60%;80mg、2.0mmol)のTHF(3mL)懸濁液に、2-クロロ-6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(354mg、0.8mmol)のTHF(4mL)溶液を0℃で加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、シクロヘキサン-1,4-ジオン-モノエチレンケタール(156mg、1.0mmol)のTHF(3mL)溶液を加えた。室温で18時間撹拌した後、反応物を氷冷水上に注いだ。これを酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、350mg(98%)の2-クロロ-6-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。
MS(ES)m/z425.9(M+1)。
ステップ-V:4-[[3-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノン
撹拌した2-クロロ-6-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(330mg、0.8mmol)のアセトン(5mL)溶液に、1NのHCl(5mL)を加えた。60℃で2時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(15mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、210mg(71%)の4-[[3-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノンを得た。
MS(ES)m/z382.0(M+1)。
ステップ-VI:4-[[3-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンアミン
4-[[3-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサノン(200mg、0.5mmol)、エタノール中のアンモニア(2Mの溶液、1.3mL、2.6mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.3mL、1.0mmol)の混合物を、アルゴン下で周囲温度にて6時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.8mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液(水中約30%、5mL)を加えることによって反応物をクエンチした。得られた無機沈殿物を濾別し、酢酸エチル(2×25mL)で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、110mg(55%)の表題中間体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (qd, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 1.36 (qd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 1.94-2.07 (m, 3H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 383.0 (M+1).
中間体3Q:6-[3-[(4-アミノシクロヘキシリデン)メチル]フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 2014527981
ステップ-I:6-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
2-クロロ-6-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体3P、ステップ-IV)(120mg、0.2mmol)、シアン化亜鉛(17mg、0.1mmol)、亜鉛末(6mg、0.09mmol)のDMF(5mL)溶液を、5分間脱気した。これに、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(10mg、0.01mmol)を加え、120℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)を加えることによってクエンチした。これを酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、230mg(98%)の6-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリルを得た。
MS(ES)m/z417.2(M+1)。
ステップ-II:6-[3-[(4-オキソシクロヘキシリデン)メチル]フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
表題化合物は、中間体3Pステップ-Vの類似の様式で6-[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデンメチル)フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリルから調製した。
MS(ES)m/z373.2(M+1)。
ステップ-III:6-[3-[(4-アミノシクロヘキシリデン)メチル]フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-カルボニトリル
表題化合物は、中間体3Pステップ-VIの類似の様式で6-[3-[(4-オキソシクロヘキシリデン)メチル]フェノキシ]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリルから調製した。
MS(ES)m/z374.3(M+1)。
(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸によるジアステレオマー塩形成によるラセミ中間体3Aの化学分割
中間体3R:(-)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン
Figure 2014527981
ステップ-I:4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩
撹拌した4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミン(5.0g、14.4mmol)のエタノール(100mL、20vol/wt)溶液に、(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(5.5g、14.4mmol)を70℃で加え、透明な溶液を得た。2分以内に反応混合物は混濁状となり、沈殿し始めた。反応混合物は濃厚な懸濁液となり、これを2時間加熱した。反応混合物を25℃に徐々に冷却した(約2時間)。この濃厚な懸濁液を、ブフナー漏斗を通して濾過し、エタノール(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、5.5g(52%)の酒石酸塩を得た。
固体酒石酸塩のキラルHPLC純度:62%
ステップ-II:結晶化
酒石酸塩(ステップ-I)(5.24g)を、メタノール:エタノール(3:1、105mL、20vol/wt)に懸濁させた。この懸濁液を70℃で1時間撹拌した。この期間の間に、懸濁液は混濁状(完全に可溶性ではない)となった。1時間撹拌した後、反応混合物を25℃に徐々に冷却した(約2時間)。濃厚な懸濁液を、ブフナー漏斗を通して濾過し、エタノール(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、固体酒石酸塩(3.12g)を得た。固体酒石酸塩のキラルHPLC純度:90%
ステップ-III:再結晶化
酒石酸塩(ステップ-II)(3.12g)を、メタノール:エタノール(1:1、62mL、20vol/wt)に懸濁させた。この懸濁液を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を25℃に徐々に冷却した(約2時間)。冷却の間、濃厚な懸濁液が得られ、ブフナー漏斗を通してこれを濾過し、エタノール(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、(2.43g)の固体酒石酸塩を与えた。
固体酒石酸塩のキラルHPLC純度:97
ステップ-IV:(-)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミン
酒石酸塩(4.15g)(ステップ-III)の酢酸エチル(200mL)懸濁液に、溶液が10℃でpH10に達するまで、5%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。10℃で30分間撹拌した後、水層を分離し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、1.90gの(-)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキサンアミンを粘性油として得た。
キラルHPLC純度:97%、[α]20 D-28.8(c0.5、MeOH)。
下記のカルボン酸およびカルボン酸塩化物中間体4A〜4AZを、商業的供給源から得た。
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
下記のカルボン酸中間体5A〜5Oを、文献の方法に従って合成した。
Figure 2014527981
Figure 2014527981
中間体6A:5-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
Figure 2014527981
エチル5-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(WO2009/013211)(2.1g、10.7mmol)をエタノール:水(2:1、10mL)に溶解し、これに水酸化ナトリウム(857mg、21.4mmol)を加え、20時間還流させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。水層を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、750mg(73%)の5-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.45-3.54 (m, 1H), 12.23 (brs, 2H). MS (ES) m/z 169.1 (M+1).
下記の中間体は、中間体6Aについての手順を使用して、適当な出発材料から合成した。
Figure 2014527981
中間体6G:イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:N,N-ジメチル-N'-ピリダジン-3-イル-ホルムアミジン
ピリダジン-3-アミン(2.0g、21.0mmol)およびDMF、DMA(2.86mL、21.5mmol)の混合物を、2時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル(20mL)を加えた。沈殿した固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、真空下で乾燥させ、3g(95%)の表題化合物を固体として与えた。
ステップ-II:エチル2-ブロモ-3-(ジメチルアミノ)-3-(ピリダジン-3-イルアミノ)プロパノエート
撹拌したN,N-ジメチル-N'-ピリダジン-3-イル-ホルムアミジン(3.0g、20.0mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、エチル-2-ブロモアセテート(6.64mL、59.9mmol)を加え、16時間還流させた。溶媒を部分的に蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えた。沈殿した固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、真空下で乾燥させ、5.0g(78%)の表題化合物を固体として得た。
ステップ-III:エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシレート
撹拌したエチル2-ブロモ-3-(ジメチルアミノ)-3-(ピリダジン-3-イルアミノ)プロパノエート(4.0g、12.6mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、N,Nジ-イソプロピルエチルアミン(4.4mL、25.1mmol)を加えた。4時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で粉砕した。沈殿した固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、真空下で乾燥させ、2.0g(83%)の表題化合物を固体として得た。
ステップ-IV:イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸
エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシレートを、中間体6Aについての手順によって加水分解した。
MS(ES)m/z164.2(M+1)。
中間体6H:6-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:エチル6-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボキシレート
エチル6-クロロピリジン-3-カルボキシレート(500mg、2.7mmol)、1H-ピラゾール(270mg、4.0mmol)および炭酸セシウム(1.32g、4.0mmol)のDMSO(5mL)懸濁液を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチした。これを酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、500mg(85%)のエチル6-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボキシレートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 218.0 (M+1).
ステップ-II:6-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボン酸
表題中間体は、中間体6Aについての手順を使用してエチル6-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボキシレートから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 13.42 (brs, 1H). MS (ES) m/z 190.0 (M+1).
下記の中間体は、中間体6Hについての手順を使用して、適当な出発材料から調製した。
Figure 2014527981
中間体6S:5-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:エチル5-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボキシレート
エチル5-ブロモピリジン-3-カルボキシレート(1.0g、6.4mmol)、ピラゾール(1.32g、19.3mmol)のDMSO(50mL)溶液に、窒素雰囲気下にて炭酸セシウム(4.02g、12.9mmol)、続いてtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(918mg、6.4mmol)およびヨウ化銅(I)(980mg、5.1mmol)を加えた。120℃で5時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(25mL)を加え、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、580mgのエチル5-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボキシレートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H). MS (ES) m/z 218.1 (M+1).
ステップ-II:5-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボン酸
エチル5-ピラゾール-1-イルピリジン-3-カルボキシレートを中間体6Aについての手順を使用して加水分解し、表題中間体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.64 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (ES) m/z 190.0 (M+1).
中間体6T:6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:エチル6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボキシレート
水(1.5mL)、トルエン(18mL)およびエタノール(18mL)中のエチル6-クロロピリジン-3-カルボキシレート(450mg、2.4mmol)、1H-ピラゾール-4-イルボロン酸(540mg、4.8mmol)、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(30mg)、2Mの炭酸ナトリウム溶液の混合物を、アルゴンを使用して30分間脱気した。これに、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70mg)を加え、19時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、270mg(51%)のエチル6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボキシレートを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H). MS (ES) m/z 218.1 (M+1).
ステップ-II:6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボン酸
エチル6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボキシレートは、中間体6Aについての手順を使用して表題中間体に変換した。
MS(ES)m/z190.1(M+1)。
下記のカルボン酸中間体6U〜6Yは、中間体6Tについての手順を使用して、適当な出発材料から調製した。
Figure 2014527981
中間体6Z:1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:メチル1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート
水素化ナトリウム(鉱油中60%;62mg、1.5mmol)のDMF(2mL)懸濁液に、7-アザインドール5-カルボン酸(100mg、0.6mmol)のDMF(2mL)溶液を0℃で加えた。10分後、これに、ヨウ化メチル(0.1mL、1.9mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。水(10mL)を加えることによって反応物をクエンチし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、定量的メチル1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレートを茶色の固体として得た。粗製物それ自体をさらなる変換のために溶解した。
MS(ES)m/z191.1(M+1)。
ステップ-II:1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
メチル1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(137mg、0.7mmol)をTHF:メタノール:水(3:2:1、6mL)に溶解し、これに、水酸化リチウム一水和物(91mg、2.2mmol)を加え、20時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。水層を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、130mgのメチルピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.82 (s, 3H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H),8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.81 (s, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ES) m/z 177.1 (M+1).
下記の中間体6AA〜6ABを、中間体6Zの類似の様式で合成した。
Figure 2014527981
中間体6AC:2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:エチル2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート
冷却した5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(WO2011/149950)(150mg、0.7mmol)のTHF(2mL)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.9mL、1.4mmol)を-78℃で加え、1時間撹拌した。これに、クロロギ酸エチル(70μL、0.84mmol)を加え、室温を達成した。20時間撹拌した後、水(5mL)を加えることによって反応物をクエンチした。これを酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、150mgの粗エチル2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレートを得た。粗材料をさらなる変換のためにそれ自体を溶解した。
MS(ES)m/z205.1(M+1)。
ステップ-II:2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
中間体6Aについての類似の手順に従って、表題化合物をエチル2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレートから調製した。
MS(ES)m/z177.1(M+1)。
中間体6AD:6-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:4-ブロモ-3-シクロプロピル-1-(p-トリルスルホニル)ピラゾール
4-ブロモ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール(500mg、2.7mmol)をDCM(15mL)に溶解し、これに、ピリジン(316mg、4.0mmol)および塩化トシル(662mg、3.5mmol)を周囲温度で加えた。20時間撹拌した後、反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、800mg(88%)の表題化合物を得た。
MS(ES)m/z343.0(M+2)。
ステップ-II:3-シクロプロピル-1-(p-トリルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール
ジオキサン(20mL)中の4-ブロモ-3-シクロプロピル-1-(p-トリルスルホニル)ピラゾール(1.0g、2.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(894mg、3.5mmol)、酢酸カリウム(577mg、5.9mmol)の混合物を、20分間アルゴンによって脱気した。これに、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(111mg、0.1mmol)を加え、110℃で20時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、600mgの表題化合物を得た。
MS(ES)m/z389.2(M+1)。
ステップ-III:エチル6-[3-シクロプロピル-1-(p-トリルスルホニル)ピラゾール-4-イル]ピリジン-3-カルボキシレート
ジオキサン:水(3:1、8mL)中の3-シクロプロピル-1-(p-トリルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(600mg、1.5mmol)、エチル6-クロロニコチネート(285mg、1.5mmol)、炭酸ナトリウム(489mg、4.6mmol)の混合物を、アルゴンによって20分間脱気した。これに、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(62mg、0.08mmol)を加え、110℃で20時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、96mgのエチル6-[3-シクロプロピル-1-(p-トリルスルホニル)ピラゾール-4-イル]ピリジン-3-カルボキシレートを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95-1.05 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (ES) m/z 412.2 (M+1).
ステップ-IV:6-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボン酸
中間体6Aの類似の手順に従って、表題中間体を、エチル6-[3-シクロプロピル-1-(p-トリルスルホニル)ピラゾール-4-イル]ピリジン-3-カルボキシレートから調製した。
MS(ES)m/z230.1(M+1)。
中間体6AE:6-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボン酸
表題中間体は、中間体6ADについての手順を使用して4-ブロモ-3-イソプロピル-1H-ピラゾールから調製した。
MS(ES)m/z232.1(M+1)。
中間体6AF:6-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:エチル6-[1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピラゾール-4-イル]ピリジン-3-カルボキシレート
エチル6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボキシレート(200mg、0.9mmol)をDMF(2mL)に溶解し、これに、炭酸セシウム(387mg、1.2mmol)、続いて2-ブロモエトキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン(284mg、1.2mmol)を加えた。60℃で16時間撹拌した後、水(15mL)を加えることによって反応物をクエンチした。沈殿した固体を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、200mgのエチル6-[1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピラゾール-4-イル]ピリジン-3-カルボキシレートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ -0.06 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (ES) m/z 376.3 (M+1).
ステップ-II:6-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]ピリジン-3-カルボン酸
表題中間体は、中間体6Aについての手順を使用してエチル6-[1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピラゾール-4-イル]ピリジン-3-カルボキシレートから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.77 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 5.32 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ES) m/z 234.1 (M+1).
中間体6AG:5-(2-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:エチルN-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)カルバメート
撹拌したピリジン-2-カルボヒドラジド(2.2g、16.0mmol)のDCM(30mL)溶液に、0℃でエチルクロロオキサレート(2.6g、19.3mmol)、続いてトリエチルアミン(6.7mL、48.2mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をDCM(30mL)で希釈した。DCM層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、3.0gのエチルN-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)カルバメートを得た。
MS(ES)m/z238.2(M+1)。
ステップ-II:エチル5-(2-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシレート
DCM(10mL)中のエチルN-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)カルバメート(600mg、2.5mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.5mL、3.3mmol)、続いてp-トシルクロリド(580mg、3.0mmol)を10分の期間に亘り加え、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、380mgのエチル5-(2-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシレートを得た。
MS(ES)m/z220.2(M+1)。
ステップ-III:5-(2-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸
表題中間体は、中間体6Aについての手順を使用して、エチル5-(2-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシレートから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 1H), 8.04 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H). MS (ES) m/z 192.1 (M+1).
中間体6AH:4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2014527981
撹拌した4-アミノピリジン-3-カルボン酸(1.0g、7.2mmol)、Boc無水物のTHF:水(1:1、20mL)溶液に、DMAPを加え、室温で3時間撹拌した。これに、酢酸エチル(25mL)および水(25mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、1.2g(69%)の4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-カルボン酸を与えた。
MS(ES)m/z239.1(M+1)。
中間体6AI:2-ピラゾール-1-イルピリミジン-5-カルボン酸
Figure 2014527981
2-クロロ-5-ピリミジンカルボン酸(100mg、0.6mmol)のDMF(3.2mL)溶液に、ピラゾール(47mg、0.7mmol)および炭酸セシウム(432mg、1.3mmol)を加えた。100℃で19時間加熱した後、水(10mL)を加えることによって反応物をクエンチした。これを酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、96mg(80%)の2-ピラゾール-1-イルピリミジン-5-カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.67-6.68 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.25 (s, 2H), 13.8 (brs, 1H). MS (ES) m/z 191.1 (M+1).
中間体6AJ:6-(4-エトキシカルボニルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップI:tert-ブチル6-(4-エトキシカルボニルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボキシレート
tert-ブチル6-クロロピリジン-3-カルボキシレート(2.3g、10.7mmol)、エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1.81g、12.8mmol)および炭酸セシウム(8.6g、26.7mmol)のDMF(20mL)懸濁液を、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(60mL)を加えた。沈殿した固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、真空下で乾燥させ、2.6g(76%)のtert-ブチル6-(4-エトキシカルボニルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボキシレートを固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62 (s, 9H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H). MS (ES) m/z 318.2 (M+1).
ステップI:6-(4-エトキシカルボニルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸
撹拌したtert-ブチル6-(4-エトキシカルボニルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボキシレート(2.5g、7.8mmol)のDCM(20mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(11mL、78.8mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、1.8g(87%)の6-(4-エトキシカルボニルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 13.60 (brs, 1H). MS (ES) m/z 262.1 (M+1).
中間体6AK:6-(3-エトキシカルボニルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸
表題中間体は、中間体6AJについての手順を使用してエチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートから調製した。
MS(ES)m/z262.1(M+1)。
中間体6AL:6-(4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:6-(4-メチル-3-オキソ-ペンタノイル)ピリジン-3-カルボン酸
6-エトキシカルボニルピリジン-3-カルボン酸(WO2008/011131)(500mg、2.6mmol)のDMF(4mL)溶液に、3-メチル2-ブタノン(0.41mL、3.8mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、150mg、3.8mmol)を加え、窒素雰囲気下にて19時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ブライン(5mL)を加えることによってクエンチし、pH2まで酸性化した。これを酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、330mgの6-(4-メチル-3-オキソ-ペンタノイル)ピリジン-3-カルボン酸を黄色の固体として得た。
MS(ES)m/z236.1(M+1)。
ステップ-II:6-(4-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-カルボン酸
エタノール(5mL)中の6-(4-メチル-3-オキソ-ペンタノイル)ピリジン-3-カルボン酸(320mg、1.4mmol)、ヒドラジン水和物(73μL、1.5mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水(10mL)中に入れ、2NのHClでpH2まで酸性化した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、210mg(67%)の表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.95-3.02 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.99 (brs, 1H), 13.28 (brs, 1H). MS (ES) m/z 232.1 (M+1).
中間体6AM:6-(4-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-カルボン酸
表題中間体は、中間体6ALの類似の様式でエチルメチルケトンから調製した。
MS(ES)m/z218.1(M+1)。
中間体6AN:6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2014527981
ステップ-I:6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-カルボニトリル
DMF:水(100:2、102mL)の混合物に、5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-アミン(10g、53.47mmol)、シアン化亜鉛(3.77g、32.1mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(3.56g、6.4mmol)を加え、20分間脱気した。これに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.45g、2.67mmol)を加え、120℃で加熱した。16時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却した。これに、塩化アンモニウム:水酸化アンモニウム:水の飽和溶液の混合物(4:1:4、100mL)を加えた。形成されたスラリーを0℃に冷却し、再び塩化アンモニウム:水酸化アンモニウム:水の飽和溶液の混合物(4:1:4、100mL)を加え、1時間撹拌した。形成された固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、高真空下にて乾燥させ、6.0g(81%)の表題化合物を淡褐色の固体として得た。
MS(ES)m/z134.1(M+1)。
ステップII:6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-カルボン酸
撹拌した6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-カルボニトリル(6.0g、45.0mmol)の水(40mL)懸濁液に、水酸化ナトリウム(5.4g、135.2mmol)を加え、4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ブフナー漏斗を通して濾過した。濾液を4NのHClで中和した。形成された固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、高真空下にて乾燥させ、6.0g(88%)の表題中間体を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.05 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.29 (brs, 1H). MS (ES) m/z 153.0 (M+1).
(実施例1.1)
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2014527981
冷却した4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンカルボン酸(中間体1A)(1.0g、2.7mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMF(0.01mL)、続いて塩化オキサリル(0.5mL、5.3mmol)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。得られた残渣をDCM(5mL)に溶解し、2-アミノ-5-クロロチアゾール塩酸塩(中間体2A)(680mg、4.0mmol)のDCM(15mL)溶液に0℃で加えた。これに、トリエチルアミン(1.1mL、8.0mmol)を加え、2時間撹拌した。水(30mL)を加えることによって反応物をクエンチした。有機層をDCM(50mL)で希釈し、分離し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、400mg(34%)の表題化合物を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.76 (m, 1H), 1.82 (qd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.01-2.13 (m, 3H), 2.29 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.65 (brs, 1H). MS (ES) m/z 494.1 (M+1). MP = 149-152 oC.
下記の実施例は、実施例1.1について記載した手順を使用して、中間体1A、および中間体2B〜2Fから選択した適当なアミンから調製した。
Figure 2014527981
(実施例1.2)
N-(3-ピリジル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
Figure 2014527981
撹拌した4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンカルボン酸(300mg、0.8mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMF(0.01mL)、続いて塩化オキサリル(0.2mL、1.6mmol)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。得られた残渣をDCM(2mL)に溶解し、撹拌した3-アミノピリジン(中間体2F)(75mg、0.8mmol)のDCM(3mL)溶液に0℃で加えた。これに、トリエチルアミン(0.1mL、0.9mmol)を加え、2時間撹拌した。水(10mL)を加えることによって反応物をクエンチした。有機層をDCM(10mL)で希釈し、分離し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を、ジオキサン(5ml)中の4NのHClと共に1時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、150mg(38%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46-1.65 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 3H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45-8.58 (m, 3H), 9.21 (s, 1H), 11.08 (brs, 1H). MS (ES) m/z 454.2 (M+1).
(実施例2.1)
N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
DCM(10mL)中の4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミン(中間体3A)(200mg、0.57mmol)およびニコチノイルクロリド(中間体4A)(150mg、0.86mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.5mL、3.5mmol)をゆっくりと0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(25mL)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製し、75mg(30%)のN-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-ピリジン-3-カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (qd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 1.48 (qd, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 2.15-2.59 (m, 3H), 2.37-2.49 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 6.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.99-7.03 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.7 Hz 1H). MS (ES) m/z 454.3 (M+1). MP = 60-62 oC.
(実施例2.2)
6-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
撹拌した6-メチルニコチン酸(中間体4B)(95mg、0.7mmol)のDMF(3mL)溶液に、EDCI・HCl(220mg、1.1mmol)、HOBt(175mg、1.1mmol)を加え、10分間室温で撹拌した。これに、4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミン(中間体3A)(200mg、0.6mmol)およびN-メチルモルホリン(0.25mL、1.7mmol)を加えた。18時間撹拌した後、水(10mL)を加えることによって反応物をクエンチした。これを酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、220mg(81%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (qd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (qd, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 2.13-2.22 (m, 3H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 6.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.99-7.03 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 468.2 (M+1). MP = 152-153 oC.
(実施例2.3)
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2014527981
DMF(1.5mL)中の(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンアミン(中間体3K)(125mg、0.4mmol)および2-ピラジンカルボン酸(中間体4C)(44mg、0.4mmol)の混合物に、HATU(205mg、0.5mmol)、DIPEA(0.11mg、0.9mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。DMFを減圧下で蒸発させた。得られた残渣に、氷冷水(10mL)を加えた。これを酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、101mg(62%)の表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 立体異性体の混合物: δ 1.50-1.71 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 0.5H), 1.83-1.92 (m, 0.5H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.33-2.38 (m, 0.5H), 2.56-2.62 (m, 0.5H), 2.72 (dd, J = 13.0, 3.9 Hz, 0.5H), 2.94 (dd, J = 13.2, 3.9, 0.5H), 4.13-4.22 (m, 0.5H), 4.23-4.31 (m, 0.5H), 6.38 (s, 0.5H), 6.46 (s, 0.5H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 7.80-7.92 (m, 2H), 8.39 (s, 0.5H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 0.5H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H), 9.34 (s, 0.5H), 9.42 (s, 0.5H). MS (ES) m/z 455.3 (M+1).粘着性固体。
下記の実施例は、実施例2.1、実施例2.2、実施例2.3について記載した手順のいずれかを使用して、中間体3A、および中間体4〜6から選択した適当なカルボン酸またはカルボン酸塩化物から調製した。
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
下記の実施例は、実施例2.1、実施例2.2、実施例2.3について記載した手順のいずれかを使用して、中間体3A、および中間体4〜6から選択した適当なカルボン酸またはカルボン酸塩化物から調製した。
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
下記の実施例は、実施例2.1、実施例2.2、実施例2.3について記載した手順のいずれかを使用して、中間体3A、および中間体4〜6から選択した適当なカルボン酸またはカルボン酸塩化物から調製した。
Figure 2014527981
Figure 2014527981
下記の実施例は、実施例2.1、実施例2.2、実施例2.3について記載した手順を使用して、中間体3A、および中間体4〜6から選択した適当なカルボン酸またはカルボン酸塩化物から調製した。
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
下記の実施例は、実施例2.1、実施例2.2、実施例2.3について記載した手順のいずれかを使用して、中間体3B〜3Qから選択した適当なアミン中間体、および中間体4〜6から選択した適当なカルボン酸またはカルボン酸塩化物から調製した。
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
(実施例3.1)
N-[4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
撹拌したN-[4-[[3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例2.E-4)(200mg、0.4mmol)のトルエン(5mL)溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン(11mg、0.04mmol)、続いて三塩基性リン酸カリウム(297mg、1.4mmol)の水(0.3mL)溶液、シクロプロピルボロン酸(43mg、0.5mmol)を加え、アルゴンで45分間脱気した。これに、酢酸パラジウム(5mg、0.02mmol)を加え、反応混合物を100℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、100mg(55%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.63-0.67 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 3H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 1H), 4.19-4.35 (m, 1H), 6.03 (brs, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H). MS (ES) m/z 426.2 (M+1). MP = 50-51 oC.
下記の実施例は、実施例3.1について記載した手順を使用して、実施例2から選択した適当な出発材料から調製した。
Figure 2014527981
(実施例4.1)
(2S)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2014527981
冷却したtert-ブチル(2S)-2-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(実施例2.A-10)(200mg、0.4mmol)のDCM(8.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)を0℃で加えた。室温で18時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。得られた残渣をDCM(15mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、33mg(20%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.27-1.37 (m, 1H), 1.44 (qd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 1.72-1.80 (m, 3H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.33 (td, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H). MS (ES) m/z 446.3 (M+1). MP = 50-51 oC.
下記の実施例は、実施例4.1について記載した手順を使用して、適当な出発実施例2から調製した。
Figure 2014527981
(実施例5.1)
6-(ジメチルアミノ)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
撹拌した6-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例2.A-22)(200mg、0.2mmol)のDMF(1mL)溶液に、メタノール(4mL)中の2Nのジメチルアミンを加え、密封したチューブ中で50℃にて19時間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(15mL)中に入れ、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製し、61mg(30%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27-1.37 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 3H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 6H), 4.15-4.23 (m, 1H), 5.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H). MS (ES) m/z 497.4 (M+1). MP = 153-155 oC.
下記の実施例は、実施例5.1について記載した手順を使用して、適当な出発材料から調製した。
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
(実施例6.1)
6-エトキシ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
撹拌した6-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例2.A-22)(150mg、0.3mmol)のエタノール(5mL)溶液に、ナトリウムエトキシド(42mg、0.6mmol)を加え、19時間還流させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(15mL)中に入れ、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製し、30mg(20%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28-1.51 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10-2.21 (m, 3H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 498.3 (M+1). MP = 130-133 oC.
下記の実施例は、実施例6.1について記載した手順を使用して、適当な出発材料から調製した。
Figure 2014527981
(実施例7.1)
エチル2-[3-(トリフルオロメチル)-4-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピラゾール-1-イル]アセテート
Figure 2014527981
DMF(0.5mL)中の3-(トリフルオロメチル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(実施例2.A-29)(50mg、0.1mmol)の混合物に、エチルブロモアセテート(0.016mL、0.14mmol)、続いて炭酸カリウム(26.8mg、0.2mmol)を室温で加えた。2時間撹拌した後、水(5mL)を加えることによって反応物をクエンチした。これを酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘキサンで粉砕し、50mgのエチル2-[3-(トリフルオロメチル)-4-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]カルバモイル]ピラゾール-1-イル]アセテートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34-1.56 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 3H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.98-7.02 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). MS (ES) m/z 597.3 (M+1).
下記の実施例は、実施例7.1の類似の様式で適当な出発材料から調製した。
Figure 2014527981
(実施例8.1)
2-[3-(トリフルオロメチル)-4-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピラゾール-1-イル]酢酸
Figure 2014527981
撹拌したエチル2-[3-(トリフルオロメチル)-4-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピラゾール-1-イル]アセテート(実施例7.1)(50mg、0.1mmol)のTHF:MeOH(3:1混合物、4.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(11mg、0.2mmol)の水(0.5mL)溶液を室温で加えた。2時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体を水中に入れ、pH2に酸性化した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、35mg(63%)の2-[3-(トリフルオロメチル)-4-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピラゾール-1-イル]酢酸を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26-1.36 (m, 1H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.08 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.26-2.42 (m, 2H), 2.81 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.94 (brs, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 13.50 (brs, 1H). MS (ES) m/z 569.2 (M+1). MP = 176-178 oC.
下記の実施例は、実施例8.1について記載した手順を使用して、適当な出発材料から調製した。
Figure 2014527981
(実施例9.1)
6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
撹拌した6-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例2.B-5)(60mg、0.1mmol)のDMF(1mL)溶液に、ヨウ化メチル(1μL、0.15mmol)、続いて炭酸カリウム(55mg、0.4mmol)を室温で加えた。19時間撹拌した後、水(10mL)を加えることによって反応物をクエンチした。これを酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、分取TLCによって精製し、7mg(11%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (qd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 1.48 (qd, J = 11.2, 5.1 Hz, 1H), 2.12-2.23 (m, 3H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.19-4.27 (m, 1H), 5.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.99-7.03 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H). MS (ES) m/z 534.2 (M+1). MP = 147-148 oC.
下記の実施例は、実施例9.1について記載した手順を使用して、2-メチルオキシランまたは2-ブロモエチル-tert-ブチル-ジメチル-シランから調製した。
Figure 2014527981
(実施例10.1)
5-アミノ-6-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
撹拌した6-クロロ-5-ニトロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例2.A-48)(120mg、0.2mmol)の酢酸(3mL)溶液に、鉄粉(20mg、0.8mmol)を加え、70℃に2時間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水中に入れ、三塩基性リン酸カリウムを使用してpHを6に調節した。水層を酢酸エチル(15mL)で抽出し、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製し、20mg(18%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (qd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 1.46 (qd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.09-2.21 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 5.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.98-7.02 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). MS (ES) m/z 503.2 (M+1), 504.1 (M+2). MP = 155-156 oC.
(実施例11.1)
6-(1H-テトラゾール-5-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
DMF(2mL)中の6-シアノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例2.A-27)(40mg、0.08mmol)、アジ化ナトリウム(14mg、0.2mmol)、塩化アンモニウム(6mg、0.1mmol)および塩化リチウム(3mg、0.06mmol)の混合物を、110℃に11時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。これに水(2mL)を加え、酸で中和し、沈殿した固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、15mg(34%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.36-1.46 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.12 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23-8.27 (m, 2H), 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.03 (s, 1H). MS (ES) m/z 522.2 (M+1). MP = 197-198 oC.
(実施例12.1)
6-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
ヨウ化銅(4mg、0.02mmol)、炭酸カリウム(79mg、0.5mmol)およびtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(4mg、0.02mmol)のジオキサン(3mL)懸濁液に、6-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例2.A-22)(140mg、0.3mmol)およびピロリジン-2-オン(26mg、0.3mmol)を加え、100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、30mg(19%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36-1.56 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 5H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.88-2.94 (m, 1H), 4.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.38-4.48 (m, 1H), 5.90 (d, J = 78 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.99-7.03 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H). MS (ES) m/z 537.3 (M+1). MP = 80-83 oC.
(実施例13.1)
3-(トリフルオロメチル)-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2014527981
ステップ-I:N-[4-ブロモ-4-[ブロモ-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチル]シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
撹拌した3-(トリフルオロメチル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(実施例2.A-29)(100mg、0.2mmol)、炭酸カリウム(13mg、0.1mmol)のDCM(2.5mL)懸濁液に、臭素(0.06mL、0.1mmol)のDCM(2.5mL)溶液を周囲温度で加えた。1.5時間撹拌した後、水を加えることによって反応物をクエンチし、DCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、120mg(92%)のN-[4-ブロモ-4-[ブロモ-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチル]シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。
MS(ES)m/z671.0(M+1)。
ステップ-II:N-[4-[ブロモ-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
MeOH(2mL)中のN-[4-ブロモ-4-[ブロモ-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチル]シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(110mg、0.2mmol)および2Nの水酸化ナトリウム溶液(0.4mL)の混合物を、周囲温度で撹拌した。4時間後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(10mL)中に入れ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、80mg(87%)のN-[4-[ブロモ-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。
MS(ES)m/z589.2(M+)、591.2(M+2)。
(実施例14.1)
3-(トリフルオロメチル)-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2014527981
N-[4-[ブロモ-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(実施例13.1)(80mg、0.1mmol)、メチルボロン酸(9mg、0.1mmol)、酸化銀(62mg、0.3mmol)、炭酸カリウム(40mg、0.3mmol)のトルエン(5mL)溶液を、アルゴンで10分間脱気した。これに、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンジクロロパラジウム(II)(11mg、0.01mmol)を加え、85℃で19時間加熱した。反応混合物を、セライト床を通して濾過した。濾液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製し、50mg(70%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.46 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 6H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.99-7.13 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.11 (brs, 1H). MS (ES) m/z 525.2 (M+1). MP = 80-82 oC.
(実施例15.1)
6-(メタンスルホンアミド)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
冷却した6-アミノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例2.C-1)(150mg、0.3mmol)のDCM(2mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.3mmol)、続いてトリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol)を0℃で加えた。2時間後、水(10mL)を加えることによって反応物をクエンチした。有機層をDCM(10mL)で希釈し、分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、12mg(7%)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29-1.40 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 3H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 4.16-4.36 (m, 1H), 5.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.4, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.60 (s, 1H). MS (ES) m/z 547.1 (M+1). MP = 162-163 oC.
(実施例16.1および16.2)
6-アミノ-2-フルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよび2-アミノ-6-フルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
2,6-ジフルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例2.A-49)(200mg、0.4mmol)、アンモニア水(1mL)およびイソプロパノール(2mL)の混合物を、密封したチューブ中で100℃にて3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を分取HPLCによって分離し、32mgの実施例16.1および17mgの実施例16.2を得た。
6-アミノ-2-フルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例16.1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.05-2.21 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.85 (dt, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.84 (brs, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 13.2, 8.1 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, 10.3, 8.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H). MS (ES) m/z 487.0 (M+1). MP = 115-117 oC.
2-アミノ-6-フルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(実施例16.2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 2.07-2.19 (m, 3H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 5.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.56 (brs, 2H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H). MS (ES) m/z 487.0 (M+1). MP = 146-148 oC.
(実施例17.1)
N-[4-[[3-[(5-シアノ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]-ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
N-[4-[[3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-ピリジン-3-カルボキサミド(実施例2.E-4)(200mg、0.4mmol)のDMF(3mL)溶液を、室温にてアルゴンで5分間脱気し、シアン化亜鉛(100mg、0.8mmol)、続いてテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(49mg、0.04mmol)を加えた。100℃で18時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)を加えることによってクエンチした。これを酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、分取TLCによって精製し、10mg(6%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.54 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 3H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.98-7.04 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H). MS (ES) m/z 411.2 (M+1). MP = 139-140 oC.
(実施例18.1)
[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチルリン酸二ナトリウム
Figure 2014527981
ステップ-I:ジ-tert-ブチル[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチルホスフェート
水素化ナトリウム(鉱油中60%、200mg、4.9mmol)のDMF(10mL)懸濁液に、N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(実施例2.D-5)(1.1g、2.2mmol)のDMF(10mL)溶液を周囲温度で加え、20分間撹拌した。これに、ジtert-ブチルクロロメチルホスフェート(2.0g、7.8mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。1時間撹拌した後、水(90mL)を加えることによって反応物をクエンチした。これを酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、1.0g(63%)のジtert-ブチル[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチルホスフェートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 -1.28 (m, 2H), 1.38 (s, 18H), 2.14-2.25 (m, 3H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.09-2.94 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 6.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.73 (d, J =1.5 Hz, 1H). MS (ES) m/z 715.1 (M+1).
ステップ-II:[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]カルバモイル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチルジヒドロゲンホスフェート
撹拌したジtert-ブチル[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチルホスフェート(1.0g、1.4mmol)のDCM(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.8mL、11.2mmol)を0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、200mg(24%)の[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]カルバモイル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチルジヒドロゲンホスフェートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37-1.45 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.11 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 6.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). MS (ES) m/z 603.0 (M+1).
ステップ-III:[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]カルバモイル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチルリン酸二ナトリウム
撹拌した[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]カルバモイル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチルジヒドロゲンホスフェート(200mg、0.3mmol)のアセトン(3mL)溶液に、炭酸ナトリウム(35mg、0.3mmol)の水(1mL)溶液を室温で加え、4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をn-ペンタン、続いてDCMで別々に粉砕した。固体を真空下で乾燥させ、150mg(70%)の表題化合物を得た。
MS(ES)m/z603.0(M+1)。
(実施例19.1)
N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2014527981
ステップ-I:1-(ジエトキシホスホリルメチル)-3-ニトロ-ベンゼン
1-(ブロモメチル)-3-ニトロ-ベンゼン(4.0g、18.5mmol)および亜リン酸トリエチル(5.3mL、31.5mmol)の撹拌した溶液を、150℃に16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、n-ペンタン(100mL)を加えた。形成された固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、減圧下で乾燥させ、4.6g(91%)の表題化合物を固体として得た。
MS(ES)m/z274.2(M+1)。
ステップ-II:8-[(3-ニトロフェニル)メチレン]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
撹拌した水素化ナトリウム(1.1g、28.17mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、1-(ジエトキシホスホリルメチル)-3-ニトロベンゼン(4.6g、16.9mmol)のTHF(30mL)溶液を0℃にて加え、室温で4時間撹拌した。これを再び0℃に冷却し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(2.2g、14.1mmol)のTHF(10mL)溶液を加え、室温で16時間撹拌を続けた。反応混合物を氷冷水(150mL)上に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、3.5g(90%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.52 (m, 4H), 3.99 (s, 4H), 6.33 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 8.04-8.06 (m, 2H). MS (ES) m/z 276.3 (M+1).
ステップ-III:4-[(3-ニトロフェニル)メチレン]シクロヘキサノン
撹拌した8-[(3-ニトロフェニル)メチレン]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(2.0g、7.26mmol)のアセトン(50mL)溶液に、1NのHCl(20mL)を加え、1時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、1.50g(89%)の表題化合物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71-2.79 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 8.10-8.1 (m, 2H). MS (ES) m/z 232.2 (M+1).
ステップ-IV-[(3-ニトロフェニル)メチレン]シクロヘキサンアミン
4-[(3-ニトロフェニル)メチレン]シクロヘキサノン(1.4g、6.05mmol)、2Nのメタノール性アンモニア(15mL、30.3mmol)およびチタンテトライソプロポキシド(3.5mL、12.1mmol)の溶液を、室温で6時間撹拌した。これに、水素化ホウ素ナトリウム(0.35g、9.1mmol)を少しずつ加え、16時間撹拌した。アンモニア水(水中約30%、10mL)を加えることによって反応混合物をクエンチし、30分間撹拌した。形成された固体を、セライト床を通して濾過し、残渣をメタノール(20mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水(50mL)に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、900mg(42%)の表題化合物を与えた。
MS(ES)m/z233.1(M+1)。
ステップ-V:N-[4-[(3-ニトロフェニル)メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
撹拌した4-[(3-ニトロフェニル)メチレン]シクロヘキサンアミン(900mg、3.9mmol)のDCM(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.1mL、7.8mmol)およびニコチノイルクロリド塩酸塩(中間体4A)(1.0g、5.8mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、900mg(69%)の表題化合物を得た。
MS(ES)m/z338.3(M+1)。
ステップ-VI:N-[4-[(3-アミノフェニル)メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
撹拌したN-[4-[(3-ニトロフェニル)メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(900mg、2.7mmol)の酢酸(10mL)溶液に、鉄粉(600mg、10.7mmol)を加え、70℃で2時間加熱した。セライト床を通して濾過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水中に入れ、三塩基性リン酸カリウムを使用してpHを6に調節した。水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル層をブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、400mg(49%)のN-[4-[(3-アミノフェニル)メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た。
MS(ES)m/z308.3(M+1)。
ステップ-VII:N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-[4-[(3-アミノフェニル)メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド(200mg、0.6mmol)、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン(130mg、0.7mmol)、X-ホス(23mg、0.04mmol)、炭酸セシウム(550mg、1.7mmol)およびトルエン(5mL)の懸濁液を、アルゴンを使用して30分間脱気した。これに、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40mg、0.07mmol)を加え、50℃で1時間加熱した。水(10mL)を加えることによって反応物をクエンチし、セライト床を通して濾過した。濾液を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取HPLCによって精製し、10mg(3%)のN-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33-1.42 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 3H), 2.41-2.45 (m, 2H), 2.90-2.93 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 5.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.20 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.0, Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). MS (ES) m/z 454.3 (M+1). MP = 218-220 oC.
(実施例20)
キラル的に純粋な化合物
キラル分離（不斉分離）のために使用する分析方法:
方法A:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:エタノール;カラム温度:40℃、検出波長:220/242nm;分割-2.9
方法B:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.6ml 分-1;移動相:IPA:ヘキサン中の0.1%TFA(20:80);カラム温度:40℃、検出波長:220/242nm;分割-4.1
方法C:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:エタノール;カラム温度:40℃、検出波長:264nm;分割-4.7
方法D:カラム-Chiralcel OJ-RH(150×4.6)mm、5μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:メタノール:水(90:10);カラム温度:25℃、検出波長:220nm;分割-2.5
方法E:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:エタノール;カラム温度:40℃、検出波長:256nm;分割-2.5
方法F:カラム-Chiralcel OJ-RH(150×4.6)mm、5μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:メタノール;カラム温度:25℃、検出波長:254nm;分割-3.2
方法G:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:エタノール;カラム温度:40℃、検出波長:262nm;分割-4.2
方法H:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:エタノール:水(70:30);カラム温度:40℃、検出波長:220nm;分割-3.8
方法I:カラム-Chiralcel OJ-RH(150×4.6)mm、5μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:ACN:水(50:50);カラム温度:25℃、検出波長:220nm;分割-3.29
方法J:カラム-Chiralcel OJ-RH(150×4.6)mm、5μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:ACN:水(50:50);カラム温度:25℃、検出波長:220nm;分割-1.93
方法K:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:エタノール;カラム温度:25℃、検出波長:254nm;分割-2.94
方法L:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:ACN:水(90:10);カラム温度:40℃、検出波長:254nm;分割-3.43
方法M:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:エタノール:水(70:30);カラム温度:40℃、検出波長:264nm;分割-3.54
方法N:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:エタノール:水(80:20);カラム温度:25℃、検出波長:254nm;分割-4.49
方法O:カラム-Chiralcel OJ-RH(150×4.6)mm、5μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:メタノール(100%);カラム温度:40℃、検出波長:220nm;分割-2.93
方法P:カラム-Chiralcel OJ-RH(150×4.6)mm、5μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:メタノール:水(90:10);カラム温度:40℃、検出波長:220nm;分割-2.98
方法Q:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:1.0ml 分-1;移動相:エタノール中の0.05%ブチルアミン(100%);カラム温度:40℃、検出波長:236nm;分割-7.16
方法R:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:0.5ml 分-1;移動相:エタノール中の0.05%ブチルアミン:水(90:10);カラム温度:25℃、検出波長:216nm;分割-6.19
方法S:カラム-Chiralpak IA-3(150×4.6)mm、3μm;流量:1.0ml 分-1;移動相:エタノール中の0.05%ブチルアミン(100%);カラム温度:40℃、検出波長:214nm;分割-13.42
下記のエナンチオマーを、方法A〜方法Sのいずれかを使用することによって得た。
Figure 2014527981
Figure 2014527981
下記の実施例は、実施例2.2についての手順を使用して、中間体3Rおよび適当なカルボン酸から合成した。
(実施例20.A-2)
(-)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
表題化合物はまた、実施例2.2について記載した手順を使用して、中間体3Rおよびカルボン酸中間体4AZから合成した。
Figure 2014527981
収率=61%、MS(ES)m/z454.1(M+1)。MP=133〜134℃。[α]20 D-22.4(c0.5、CHCl3)
上記の条件を使用して、下記の実施例を調製した。
Figure 2014527981
下記の実施例の一覧は、これらに限定されないが、上記の一般合成によって合成する。
N-(3-ピリジル)-2-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[フェニル-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[2-クロロ-1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(3E)-3-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
(3E)-N-(3-ピリジル)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(3E)-3-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
(3E)-N-(3-ピリジル)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロペンタンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(3E)-3-[1-[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]エチリデン]シクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-ピリジル)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]プロピリデン]ノルピナン-6-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(5E)-5-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]ノルボルナン-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(5E)-5-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]ノルボルナン-2-イル]ピリジン-3-カルボチオアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N'-シアノ-N-[(5E)-5-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]ノルボルナン-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミジンおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(5Z)-5-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]プロピリデン]ノルボルナン-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-ピリジル)-6-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]ノルピナン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
(2E)-N-(3-ピリジル)-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
(4E)-N-(3-ピリジル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]ノルピナン-1-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(4Z)-3-メチル-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(2Z)-2-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]-5-ビシクロ[3.2.1]オクタニル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
(3E)-N-(3-ピリジルメチル)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロペンタンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
4-メチル-2-(3-ピリジル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾール-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
(2E)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
(3E)-N-ピリミジン-2-イル-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
2-メチル-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロペンチル]テトラゾール-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(2E)-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(1H-ピラゾール-3-イル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
5-メチル-N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
5-メチル-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
3-メチル-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロペンチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
(2E)-N-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
3,5-ジメチル-N-[(2E)-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]イソオキサゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
6-アミノ-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
3-(トリフルオロメチル)-N-[(2E)-2-[[3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]メチレン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
2-アミノ-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-ピリミジン-5-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
2-アミノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
6-アミノ-5-メチル-N-[(2E)-2-[1-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]エチリデン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[(2E)-2-[[3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]メチレン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-ピリダジン-3-イル-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
6-ピロール-1-イル-N-[(2E)-2-[1-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]エチリデン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
(3E)-N-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1H-インドール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
6-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-ピリジル)-4-[1-[3-(2-キノリルオキシ)フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-(2-キノリルオキシ)フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-(2-ピリジルオキシ)フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
4-[1-[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)アミノ]フェニル]プロピリデン]-N-(3-ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]オキシフェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
4-[1-[3-[(5-フルオロ-2-ピリジル)メチル]フェニル]エチリデン]-N-(3-ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-ピリジル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
4-[[3-(5-エチルピリミジン-2-イル)オキシフェニル]メチレン]-N-(3-ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-(3-フェノキシフェニル)エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-(フロ[2,3-b]ピリジン-2-イルアミノ)フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-ピリジル)-4-[[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-(3-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イルオキシフェニル)エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-(チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イルアミノ)フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[(3-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イルオキシフェニル)メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボチオアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N'-シアノ-N-[4-[(3-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イルオキシフェニル)メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミジンおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-ピリジル)-4-[1-[4-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-ナフチル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミド、
N-[4-[[1-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-3-イソキノリル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[4-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]ピリミジン-2-イル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-ピリジル)-4-[1-[5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]ピリダジン-3-イル]プロピリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[2-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]ピリミジン-4-イル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[6-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]ピラジン-2-イル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-ピリジル)-4-[1-[6-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-イル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-ピリジル)-4-[[2-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]-4-ピリジル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-ピリジル)-4-[[6-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-1H-インドール-4-イル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[7-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-5-キノリル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]-2-チエニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-チエニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボチオアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N'-シアノ-N-[4-[[5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-チエニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミジンおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(4-ピリジル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(4-ピリジル)-4-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
5-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピリミジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(1-メチルテトラゾール-5-イル)-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-ピリミジン-5-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(1H-ピラゾール-3-イル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
5-メチル-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
5-メチル-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-ピリダジン-3-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
3,5-ジメチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]イソオキサゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-カルボチオアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;および
N'-シアノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-カルボキサミジンおよびその(+)および(-)エナンチオマー。
FAAHアッセイ
材料および試薬:全ての試薬は、指定しない限り、Sigma-Aldrichから購入した。アッセイにおいて使用したヒトおよびラット脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)遺伝子は、Patricelliら(Biochemistry. 1998年、37(43)、15177〜87頁)によって記載されている。膜貫通ドメイン欠損脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)遺伝子を、pET15b(Novagen、#69661)(ヒトFAAH)/pET28a(Novagen、#69864-3)(ラットFAAH遺伝子)プラスミド中にクローニングし、大腸菌(E coli)BL21DE3において発現させた。pGRO7プラスミド(タカラバイオ株式会社、日本)中のシャペロンタンパク質groEL-groESを脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)と共に同時発現させ、大腸菌において発現しているタンパク質の溶解性を改善した。Mileniら(Proc Natl Acad Sci U S A. 2008年、105(35)、12820〜4頁)に記載されているように、タンパク質を発現させ、濃縮した。手短に言えば、ルリアブロス(2L)中の細菌培養物を、アラビノース(2mM)およびイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド、IPTG(1mM)で室温にて20時間誘発した。培養物を、1200×gで10分間遠心分離し、細胞ペレットを20mMのNaPi(pH7.4)、100mMのNaCl、Benzonase(500u)、アプロチニン(1μg/mL)およびロイペプチン(1μg/mL)を含有する100mLの緩衝液に再懸濁した。細胞を超音波処理(Amp20%、パルス15s×15、氷上)によって溶解し、細胞片を5000×gでの20分間の遠心分離によって除去した。上清を100,000×gでの1時間の超遠心分離によって濃縮し、細胞ペレットを20mMのNaPi(pH7.8)、500mMのNaCl、1%Triton X-100を含有する16mLの緩衝液に再懸濁した。再懸濁した細胞抽出物を100,000×gでの1時間の超遠心分離に供し、濃縮した上清をインビトロのアッセイにおいて使用した。全てのタンパク質抽出ステップは、氷上または4℃で行った。
インビトロのアッセイ:化合物の生物活性を、蛍光ベースアッセイを使用して評価し、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)のための蛍光原基質であるアラキドニル7-アミノ,4メチルクマリンアミド(AAMCA)の加水分解を定量化した(Anal Biochem. 2005年、343(1):143〜51頁)。アッセイは、96ウェルブラックポリスチレンプレート(Greiner Bio-one、Germany)において200μL容量で行った。各反応物は、50mMのHEPES、1mMのEDTAおよび0.1%BSA、pH7.4を含有するアッセイ緩衝液中の、ヒト脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)タンパク質および10μMのAAMCAからなった。反応物を、DMSO(DMSO1%の最終濃度)中の変化する濃度の阻害剤(2μL)と共に振盪しながら1分間インキュベートし、蛍光の増加を動力学的モードで50分間モニターした。蛍光の増加を、Flexstation IIIマイクロプレートリーダー(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を使用して355nmの励起波長および460nmの発光で測定した。阻害剤の濃度に応じた反応速度を使用して、阻害剤のIC50を決定した。GraphPad Prism5(GraphPad Software Inc.、San Diego、CA)を使用してデータを分析した。ラット脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)についての化合物の活性を、ラット脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)タンパク質および10μMのAAMCA基質によって上記のように評価した。
式(I)の化合物を、上記のアッセイ法を使用してそのヒトおよびラット脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)阻害活性について試験し、100μM〜0.01nMの範囲のIC50値で活性であることを見出した。
下記の表は、本発明からの試験した化合物のいくつかの脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)阻害活性を例示する。
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
Figure 2014527981
その特定の好ましい実施形態に関連して主題をかなり詳細に記載してきたが、他の実施形態が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および範囲は、この中に含有される好ましい実施形態の説明に限定すべきではない。

Claims (24)

  1. 式(I)の化合物、
    Figure 2014527981
     またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、この医薬組成物
    [式中、
    環Aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    Lは、存在しないか、またはC1〜4アルキレンであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシまたはアルキルで任意選択で置換されていてもよく、
    環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    環Cは、シクロアルキルであり、
    Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
    Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
    RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
    環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
    R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    R7およびR8は、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、
    RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、
    mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
    pは、0、1または2から選択される整数であり、
    qは、0、1、2、3または4から選択される整数である]。
  2. 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはこの医薬組成物
    [式中、
    環Aは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    Lは、存在しないか、またはC1〜4アルキレンであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
    環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    環Cは、シクロアルキルであり、
    Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
    Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
    RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
    環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
    R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
    R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    R7およびR8は、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、
    RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、
    mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
    pは、0、1または2から選択される整数であり、
    qは、0、1、2、3または4から選択される整数である]。
  3. 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはこの医薬組成物
    [式中、
    環Aは、アリールまたはシクロアルキルから選択され、
    Lは、存在しないか、またはC1〜4アルキレンであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
    環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    環Cは、シクロアルキルであり、
    Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
    Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
    RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
    環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
    R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
    R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    R7およびR8は、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、
    RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、
    mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
    pは、0、1または2から選択される整数であり、
    qは、0、1、2、3または4から選択される整数である]。
  4. 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはこの医薬組成物
    [式中、
    環Aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    Lは、C1〜4アルキレンであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
    環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    環Cは、シクロアルキルであり、
    Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
    Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
    RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
    環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはC1〜6アルキルから選択され、
    R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6またはアミノカルボニルから選択され、
    R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
    RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
    mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
    pは、0、1または2から選択される整数であり、
    qは、0、1、2、3または4から選択される整数である]。
  5. 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはこの医薬組成物
    [式中、
    環Aは、
    Figure 2014527981
     から選択され、
    環Bは、
    Figure 2014527981
     から選択され、
    環Cは、
    Figure 2014527981
     から選択され、
    環Dは、
    Figure 2014527981
     から選択され、
    Lは、C1〜4アルキレンであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
    Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
    Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
    RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
    R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはC1〜6アルキルから選択され、
    R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6またはアミノカルボニルから選択され、
    R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
    RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
    mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
    pは、0、1または2から選択される整数であり、
    qは、0、1、2、3または4から選択される整数である]。
  6. 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはこの医薬組成物
    [式中、
    環Aは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジンから選択され、
    環Bは、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジンから選択され、
    環Cは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンから選択され、
    環Dは、フェニル、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、インドール、チアゾロピリジン、チエノピリジンまたはピロロピリジンから選択され、
    Lは、C1〜4アルキレンであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
    Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
    Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
    RおよびR'''は、水素、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
    R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R5は、水素、ハロアルキルまたはC1〜6アルキルから選択され、
    R6は、水素、アルキルまたはハロアルキルから選択され、
    R7およびR8は、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択され、
    RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
    mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
    pは、0、1または2から選択される整数である]。
  7. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-ピリダジン-3-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-ピラジン-2-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジルメチル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドヒドロクロリドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チオフェン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2,2-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]アセトアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(トリフルオロメチル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]イソオキサゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    tert-ブチル(2S)-2-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレートおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-(3-ピリジル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]アセトアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-フルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-フルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリミジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリダジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    1-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-2H-トリアゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-エチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(ジメチルアミノ)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-フルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-シアノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3-(トリフルオロメチル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    tert-ブチルN-[3-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]-4-ピリジル]カルバメートおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]トリアゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ベンズアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3,5-ジメチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2,6-ジメチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-イソプロピル-3-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-イソプロピル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]イソオキサゾール-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-シクロプロピル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-エチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-エチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]イソオキサゾール-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-クロロ-5-ニトロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2,6-ジフルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    tert-ブチル4-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレートおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    4-メチル-5-(3-ピリジル)-N-[4-[[3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-(2-ピリジル)-N-[4-[[3-[[5-トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(4-メチルピラゾール-1-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-ピラゾール-1-イル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(4-クロロピラゾール-1-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(3-メチルピラゾール-1-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-メチル-6-ピラゾール-1-イル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    エチル-1-[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]-2-ピリジル]ピラゾール-4-カルボキシレートおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(トリアゾール-1-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(トリアゾール-2-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミド
    エチル-1-[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]-2-ピリジル]ピラゾール-3-カルボキシレートおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-ピラゾール-1-イル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-メトキシ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-ヒドロキシ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-ヒドロキシ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-アミノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-アミノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-5-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(ヒドロキシメチル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-アミノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1およびその(+)および(-)エナンチオマー;2-a]ピリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-インドール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-インドール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-キノリン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    1-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    1-エチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-メチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]オキシフェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-クロロ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリダジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-6-フルオロ-ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-クロロ-N-[(2E)-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[2-フルオロ-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[2-フルオロ-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-6-ピラゾール-1-イル-ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[(5-クロロ-6-メチル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[[6-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-アミノ-N-[4-[[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-5-メチル-N-[4-[[3-[[6-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[[6-エチル-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[(5-クロロ-6-メチル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-5-メチル-ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[2-メチル-5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-アミノ-N-[4-[[3-[(5-クロロ-6-メチル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(5E)-5-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]ノルボルナン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-クロロ-6-メチル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-クロロ-6-メチル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリダジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-6-フルオロ-ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    (2S)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピロリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-ピペリジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    4-アミノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-5-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(ジメチルアミノ)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(メチルアミノ)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-ピロリジン-1-イル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]アミノ]-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-モルホリノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-ピペラジン-1-イル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-ピラゾール-1-イル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-[エチル(メチル)アミノ]-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-[(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)アミノ]-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(シクロプロピルアミノ)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-エトキシ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    エチル-2-[3-(トリフルオロメチル)-4-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピラゾール-1-イル]アセテートおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    エチル-2-[4-[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]-2-ピリジル]ピラゾール-1-イル]アセテートおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    エチル-2-[4-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピラゾール-1-イル]アセテートおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    エチル-2-[3-[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]-2-ピリジル]ピラゾール-1-イル]アセテートおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-[3-(トリフルオロメチル)-4-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピラゾール-1-イル]酢酸およびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-[4-[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]-2-ピリジル]ピラゾール-1-イル]酢酸およびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-[4-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピラゾール-1-イル]酢酸およびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-[3-[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]-2-ピリジル]ピラゾール-1-イル]酢酸およびその(+)および(-)エナンチオマー;
    1-[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]-2-ピリジル]ピラゾール-4-カルボン酸およびその(+)および(-)エナンチオマー;
    1-[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]-2-ピリジル]ピラゾール-3-カルボン酸およびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-[1-(2-ヒドロキシプロピル)ピラゾール-3-イル]-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-3-イル]-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-アミノ-6-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(1H-テトラゾール-5-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3-(トリフルオロメチル)-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3-(トリフルオロメチル)-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(メタンスルホンアミド)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-2-フルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-アミノ-6-フルオロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[(5-シアノ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]-ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    二ナトリウム[5-[[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]-メチレン]シクロヘキシル]カルバモイル]ピロロ[2およびその(+)および(-)エナンチオマー;3-b]ピリジン-1-イル]メチルホスフェートおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]-シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-2-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[フェニル-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[2-クロロ-1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    (3E)-N-(3-ピリジル)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    (3E)-N-(3-ピリジル)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロペンタンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(3E)-3-[1-[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]エチリデン]シクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]プロピリデン]ノルピナン-6-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(5E)-5-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]ノルボルナン-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(5E)-5-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]ノルボルナン-2-イル]ピリジン-3-カルボチオアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N'-シアノ-N-[(5E)-5-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]ノルボルナン-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミジンおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(5Z)-5-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]プロピリデン]ノルボルナン-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-6-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]ノルピナン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    (2E)-N-(3-ピリジル)-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    (4E)-N-(3-ピリジル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]ノルピナン-1-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(4Z)-3-メチル-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(2Z)-2-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]-5-ビシクロ[3.2.1]オクタニル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    (3E)-N-(3-ピリジルメチル)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロペンタンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    4-メチル-2-(3-ピリジル)-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾール-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    (2E)-N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    (3E)-N-ピリミジン-2-イル-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-メチル-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロペンチル]テトラゾール-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(2E)-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(1H-ピラゾール-3-イル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-メチル-N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-メチル-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3-メチル-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロペンチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    (2E)-N-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]ビシクロ[2.2.2]オクタン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3,5-ジメチル-N-[(2E)-2-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]イソオキサゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3-(トリフルオロメチル)-N-[(2E)-2-[[3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]メチレン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-アミノ-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-ピリミジン-5-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    2-アミノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリミジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-アミノ-5-メチル-N-[(2E)-2-[1-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]エチリデン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[(2E)-2-[[3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]メチレン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-ピリダジン-3-イル-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-ピロール-1-イル-N-[(2E)-2-[1-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]エチリデン]-5-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    (3E)-N-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-3-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1H-インドール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-4-[1-[3-(2-キノリルオキシ)フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-(2-キノリルオキシ)フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-(2-ピリジルオキシ)フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    4-[1-[3-[(5-シクロプロピル-2-ピリジル)アミノ]フェニル]プロピリデン]-N-(3-ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]オキシフェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    4-[1-[3-[(5-フルオロ-2-ピリジル)メチル]フェニル]エチリデン]-N-(3-ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    4-[[3-(5-エチルピリミジン-2-イル)オキシフェニル]メチレン]-N-(3-ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-(3-フェノキシフェニル)エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-(フロ[2,3-b]ピリジン-2-イルアミノ)フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-4-[[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-(3-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イルオキシフェニル)エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-(チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イルアミノ)フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[(3-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イルオキシフェニル)メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボチオアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N'-シアノ-N-[4-[(3-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イルオキシフェニル)メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミジンおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-4-[1-[4-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-ナフチル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミド、
    N-[4-[[1-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-3-イソキノリル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[4-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]ピリミジン-2-イル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-4-[1-[5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]ピリダジン-3-イル]プロピリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[2-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]ピリミジン-4-イル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[6-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]ピラジン-2-イル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-4-[1-[6-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-イル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-4-[[2-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]-4-ピリジル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-ピリジル)-4-[[6-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-1H-インドール-4-イル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[7-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-5-キノリル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]-2-チエニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-チエニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボチオアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N'-シアノ-N-[4-[[5-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]-2-チエニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミジンおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(4-ピリジル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(4-ピリジル)-4-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-クロロ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]ピリミジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(1-メチルテトラゾール-5-イル)-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-ピリミジン-5-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(1H-ピラゾール-3-イル)-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-メチル-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    5-メチル-N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]シクロプロピル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-ピリダジン-3-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    3,5-ジメチル-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]イソオキサゾール-4-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]プロピリデン]シクロヘキシル]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)-4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メチル]フェニル]エチリデン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキサンカルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[1-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]エチリデン]シクロヘキシル]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-カルボキサミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;
    N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-カルボチオアミドおよびその(+)および(-)エナンチオマー;および
    N'-シアノ-N-[4-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]フェニル]メチレン]シクロヘキシル]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-カルボキサミジンおよびその(+)および(-)エナンチオマー
    からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、または薬学的に許容されるその塩。
  8. 式(IV)の化合物
    Figure 2014527981
     [式中、
    環Aは、
    Figure 2014527981
     から選択され、
    環Bは、
    Figure 2014527981
     から選択され、
    環Cは、
    Figure 2014527981
     から選択され、
    Lは、C1〜4アルキレンであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
    Rは、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから選択され、
    R1、R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
    R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはC1〜6アルキルから選択され、
    R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6またはアミノカルボニルから選択され、
    R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
    RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
    mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
    pは、0、1または2から選択される整数である]。
  9. 式(II)の化合物
    Figure 2014527981
     [式中、
    環Aは、
    Figure 2014527981
     から選択され、
    環Bは、
    Figure 2014527981
     から選択され、
    環Cは、
    Figure 2014527981
     から選択され、
    Lは、C1〜4アルキレンであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、
    Rは、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから選択され、
    R1、R2およびR3は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-
    S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
    R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはC1〜6アルキルから選択され、
    R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6またはアミノカルボニルから選択され、
    R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
    RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和である、単環式または二環式環系を形成し、
    Rcは、水素、アルキル、アリールアルキルから選択され、
    mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
    pは、0、1または2から選択される整数である]。
  10. 薬学的に許容される担体、および医薬有効量の請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  11. 哺乳動物において、FAAH活性をモジュレートすることと関連する疾患または状態を予防、治療、防止または補助治療するため方法であって、有効量の請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、または請求項10に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法。
  12. 疾患または状態が、急性および術後疼痛、慢性疼痛、がん疼痛、がん化学療法が誘発する疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、背部痛、ならびに、様々な起源の疾患（糖尿病性ニューロパシー、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に伴われる神経向性ウイルス性疾患、帯状疱疹、例えばヘルペス後神経痛、多発ニューロパシー、神経毒性、機械的神経傷害、手根管症候群、免疫的機序、例えば、多発性硬化症）に起因する疼痛から選択される、請求項11に記載の方法。
  13. 疾患または状態が、疼痛である、請求項10に記載の方法。
  14. 疾患または状態が、パーキンソン病である、請求項10に記載の方法。
  15. 疾患または状態が、アルツハイマー病である、請求項10に記載の方法。
  16. 医薬品として使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. 急性および術後疼痛、慢性疼痛、がん疼痛、がん化学療法が誘発する疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、背部痛、ならびに、様々な起源の疾患（糖尿病性ニューロパシー、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に伴われる神経向性ウイルス性疾患、帯状疱疹、例えばヘルペス後神経痛、多発ニューロパシー、神経毒性、機械的神経傷害、手根管症候群、免疫的機序、例えば、多発性硬化症）に起因する疼痛から選択される疾患または状態の治療または予防における医薬品として使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  18. 急性および術後疼痛、慢性疼痛、がん疼痛、がん化学療法が誘発する疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、背部痛、ならびに、様々な起源の疾患（糖尿病性ニューロパシー、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に伴われる神経向性ウイルス性疾患、帯状疱疹、例えばヘルペス後神経痛、多発ニューロパシー、神経毒性、機械的神経傷害、手根管症候群、免疫的機序、例えば、多発性硬化症）に起因する疼痛から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物および別の薬理活性化合物の組合せ。
  20. 前記別の薬理活性化合物が、オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、H1アンタゴニスト、トラマドール、カンナビノイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、TRPV1アゴニストまたはアンタゴニスト、5-HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、mGluR1アンタゴニスト、ロイコトリエンB4アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、5-HT3アンタゴニスト、プロスタグランジンE2サブタイプ4アンタゴニスト、タキキニン(NK)アンタゴニスト、誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤、セロトニン再取込み阻害剤、ノルアドレナリン再取込み阻害剤、デュアルセロトニン-ノルアドレナリン再取込み阻害剤、PDE阻害剤、COX-2阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤、抗痙攣剤、α-アドレナリン作動薬、コールタール鎮痛剤(coal-tar analgesic)、神経弛緩剤、コリン作動性鎮痛剤、α-2-δリガンド、ナトリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル阻害剤N型、p38MAPキナーゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、アンジオテンシンII AT-2受容体アンタゴニスト、β-2アドレナリン受容体アゴニスト、GABAA受容体モジュレーター、および抗神経成長因子抗体を含む、請求項19に記載の組合せ。
  21. 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物および別のFAAH阻害剤の組合せ。
  22. 前記別の脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)阻害剤が、OL-135、PF-3845、PF-04457845、PF-750、JNJ-116101、URB-597、URB-524、URB-937、V-158866、IW-6118、SAR-411298およびIPI-940を含む、請求項21に記載の組合せ。
  23. 式Iの化合物、
    Figure 2014527981
     [式中、
    環Aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    Lは、存在しないか、またはC1〜4アルキレンであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシまたはアルキルで任意選択で置換されていてもよく、
    環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    環Cは、シクロアルキルであり、
    Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
    Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
    RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
    環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
    R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    R7およびR8は、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、
    RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、
    mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
    pは、0、1または2から選択される整数であり、
    qは、0、1、2、3または4から選択される整数である]
    またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、この医薬組成物を調製するための方法であって、
    アミドカップリング反応条件下で、式(II)の化合物(式中、Rcは、水素、アルキル、アリールアルキルから選択され、全ての他の記号は本明細書において定義されている)と、式(III)の化合物とをカップリングさせて、式(I)の化合物またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、この医薬組成物を得るステップ
    を含む、方法。
    Figure 2014527981
  24. 式Iの化合物、
    Figure 2014527981
     [式中、
    環Aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    Lは、存在しないか、またはC1〜4アルキレンであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子または基、例えば、-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-または-(CRaRb)-で任意選択で置き換えられていてもよく、アルキレンは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシまたはアルキルで任意選択で置換されていてもよく、
    環Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    環Cは、シクロアルキルであり、
    Zは、-C(Y)NR-(CRaRb)q-または-NRC(Y)-C(RaRb)qから選択され、
    Yは、O、SまたはN(R''')から選択され、
    RおよびR'''は、水素、シアノ、アルキルまたはハロアルキルから独立に選択され、
    環Dは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
    R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、アジド、オキソ、チオカルボニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
    各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3Hから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R5は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
    アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6または-SO3H。
    から独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、
    R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
    R7およびR8は、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    R7およびR8は、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nNR7R8、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基でさらに任意選択で置換されていてもよく、
    RaおよびRbは、水素、-OR6、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキルおよびアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
    RaおよびRbは、一緒になって、飽和または部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式または二環式環系を形成し、
    mは、0、1、2、3または4から独立に選択され、
    nは、0、1、2、3または4から選択される整数であり、
    pは、0、1または2から選択される整数であり、
    qは、0、1、2、3または4から選択される整数である]
    またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、この医薬組成物を調製する方法であって、
    アミドカップリング反応条件下で、式(IV)の化合物と、式(V)の化合物(式中、R''は、水素、アルキル、アリールアルキルから選択される)とをカップリングさせて、式(I)の化合物またはこの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、この医薬組成物を得るステップ
    を含む、方法。
    Figure 2014527981
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