好ましい実施形態では、改善された生分解性内部人工器官およびそれらの作製方法が提供される。ステント人工器官は、1以上の非結晶性、半結晶性、または結晶性生分解性ポリマーから形成され得る。
本発明のいくつかの実施形態では、ポリマーは改変または処理されて所望の結晶化度が導入される。他の実施形態では、結晶度をポリマーに導入することでポリマーの強度が増加し内部人工器官としての使用に適するようになり、場合によっては埋め込み後の生分解期間を大幅に延長することがない。他の実施形態では、ポリマー材料は処理されて所望の結晶化度を得る。他の実施形態では、ポリマー材料は処理されて結晶度が調節される。
本開示のいくつかの実施形態は、生分解性コポリマーまたはポリマーブレンドまたは混合物を含む材料を含む本体を含む生分解性埋込み型機器に関する。ここに記載されるあらゆるコポリマーまたはポリマーブレンドまたは混合物は、1、2、3、4またはそれより多くの異なるモノマーまたはポリマーから形成され得ることが理解され、コポリマーまたはポリマーを含む各モノマーまたはポリマーはいかなる量であってもよい(重量またはモル濃度で例えば約0.1%〜約99.9%、または約0.5%〜約99.5%、または約1%〜約99%、または約2%〜約98%)。
実質的に非結晶性または半結晶性のポリマー材料またはそれから形成された管状体は、改変されてポリマー材料の結晶度(例えば結晶化度)が調節される。ある特定の実施形態では、実質的に非結晶性または半結晶性のポリマー材料またはそれから形成された管状体は、改変処理を受けて所望の結晶化度がポリマー材料に導入され、実質的に分解時間を延長することなしにポリマー材料の強度が増加される。
本開示の追加の実施形態は、実質的に非結晶性、生分解性のポリマーから少なくとも部分的に形成された生分解性内部人工器官(例えばステント)、および実質的に非結晶性、生分解性のポリマーから少なくとも部分的に形成された管状体を含む生分解性内部人工器官に関する。いくつかの実施形態では、生分解性内部人工器官は生分解性ポリマーを含む材料からなり、または生分解性内部人工器官は生分解性ポリマーを含む材料からなる管状体を含み、ここで該材料またはポリマーは改変(または処理)前は実質的に非結晶性または半結晶性であり、該材料またはポリマーの結晶度(例えば結晶化度)は材料、ポリマー、管状体または内部人工器官が改変を受けた後増加する。一実施形態では、結晶度は、改変前のもとの結晶度の約1%〜約40%、または約5%〜約35%、または約10%〜約30、または約10%〜約25%増加する。別の実施形態では、処理(改変)後の結晶度は約40%よりも小さい、または約35%よりも小さい、または約30%よりも小さい、または約25%よりも小さい。一実施形態では、実質的に非結晶性のポリマー材料または半結晶性材料は、内部人工器官または管状体の分解期間を、例えば約4年未満に、または約3年未満に、または約2年未満に、または約1年未満に、または約9か月未満に、または約6か月未満に、またはそれよりも短期間に減少できる。
いくつかの実施形態では、10%未満の結晶度を有する非結晶性生分解性ポリマーは、結晶性ポリマーよりも早く分解可能であるが、結晶性ポリマーよりも弱いため、血管を支持するのに十分な強度が必要とされるステントなどの血管埋込み片には典型的には適さない。本発明ではポリマー材料を改変して、それらを生分解性ステントおよび他の内部人工器官としての使用に適するようにする。本発明による改変に適した材料は、限定ではなく、ポリ−DL−ラクチド、ポリラクチド−co−グリコラクチド;ポリラクチド−co−ポリカプロラクトン、ポリ(L−ラクチド−co−トリメチレンカルボネート)、ポリトリメチレンカルボネートとコポリマー;ポリヒドロキシブチレートとコポリマー;ポリヒドロキシバレレートとコポリマー、ポリオルトエステルとコポリマー、ポリ酸無水物とコポリマー、ポリイミノカルボネートとコポリマーなどを含む。例となるステントは、85/15のポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)のコポリマーの非結晶性材料から作られ、処理されて結晶度がもとの結晶度の少なくとも20%、好ましくは少なくとも100%、さらに好ましくはもとの結晶度の少なくとも1000%増加する。一実施形態では、生分解性ステントは、2年未満で、好ましくは1年未満で、さらに好ましくは9か月未満で実質的に分解する。
いくつかの実施形態では、ポリマー材料のポリマーの結晶度は、改変または処理後、ポリマー材料のもとの結晶度の少なくとも10%、好ましくはポリマー材料のもとの結晶度の少なくとも20%、好ましくはポリマー材料のもとの結晶度の少なくとも50%、さらに好ましくはポリマー材料のもとの結晶度の少なくとも100%増加する。
別の実施形態では、初期径はステント展開径またはステント公称径の0.9〜1.5倍である。ステント公称径は、表示された展開ステント径である。ステント展開径は通常はステントの公称の展開径であるかそれよりも大径である。別の実施形態では、初期径は、展開時のステント径よりも小さいか、表示されたステント展開径よりも小さい。
好ましい実施形態では、処理前のポリマー材料は非結晶性である。他の実施形態では、処理前のポリマー材料は半結晶性である。さらに別の実施形態では、処理前のポリマー材料は結晶性である。
ある特定の実施形態では、機器本体を構成する材料(例えばポリマー材料)または生分解性ポリマーまたはコポリマーは、X線解析(XRD)若しくは示差走査熱量測定(DSC)により、約0%、1%、2%、5%または10%〜約70%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約60%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約55%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約50%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約40%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約30%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約25%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約20%の結晶度または結晶度%を有する。ある特定の実施形態では、機器本体を構成する材料(例えばポリマー材料)または生分解性ポリマー コポリマーは、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約5%〜約30%または約7%〜約22%の結晶化度または結晶度%を有する。
いくつかの実施形態では、非結晶性生分解性ポリマー材料は、結晶度を高める処理をされる。結晶度の増加によりポリマーステント材料の強度、保存有効期間および加水分解安定度が増加し得る。この処理は、材料内での核形成および/または小さいスフェルライト結晶を成長させることにより、ポリマー材料の結晶度を開始および/または強化する。改変ポリマーの非結晶性領域は、いくつかの実施形態では、好ましくは生物学的環境において加水分解または酵素的分解により分解されるので、そのような実施形態の改変された非結晶性生分解性ポリマーは処理前に結晶度および材料強度が増加されている。結晶度の増加は、加熱、冷却、加圧、添加剤の添加、架橋結合および他の方法の少なくとも1つを含む本発明に記載の改変により得られ得る。
ポリマー材料は、噴霧、押出、成形、浸漬または印刷または他の方法で、選択された非結晶性コポリマーから管にされ得る。非結晶性ポリマーの管形成は、所望により少なくとも−25水銀柱インチまで減圧され、焼きなましされ、焼き入れされて結晶度が増加する。一実施形態では、管は周囲温度で1トール以下で減圧され、水と溶媒を除去される。管は次いでポリマー材料のガラス転移温度よりも高いが融点よりも低い温度まで加熱されて焼きなましされる。好ましくは、焼きなまし温度は、ガラス転移温度(Tg)よりも少なくとも10℃高い、さらに好ましくは少なくとも20℃高い、さらに好ましくはTgよりも少なくとも30℃高い温度である。焼きなまし温度は、通常、融点(Tm)よりも少なくとも5℃低い、好ましくは少なくとも20℃低い、さらに好ましくはポリマー材料のTmよりも少なくとも30℃低い温度である。焼きなまし時間は、1分〜10日の間、好ましくは30分〜3時間、さらに好ましくは1.5時間〜2.5時間である。
別の実施形態では、数分の1秒から7日、好ましくは30秒〜3日、さらに好ましくは1分〜24時間、最も好ましくは2分〜10時間の加熱を含む。
一実施形態では、加熱された(焼きなましされた)管は急速冷却により焼きなまし温度から周囲温度以下の温度まで1秒から1時間、好ましくは1分〜30分、さらに好ましくは5分〜15分焼き入れされる。別の実施形態では、焼きなましされた管(tune)は急速冷却により焼きなまし温度から周囲温度以下の温度まで1時間〜24時間以内で、好ましくは4時間〜12時間、さらに好ましくは6時間〜10時間焼き入れされる。いくつかの例では、熱処理された管は、周囲温度以下の温度まで1分〜96時間、さらに好ましくは24時間〜72時間の間冷却され、結晶が安定化されるおよび/または結晶化が終結される。この焼きなましおよび焼き入れの処理は、ポリマー中の結晶の核形成を開始および促進し、材料の機械的強度を増加する。初期の焼きなまし温度と冷却速度が制御され、結晶サイズと材料強度が最適化される。さらに別の実施形態では、焼きなましされていないおよび/または焼きなましされた管は、単回または複数回の線量の5kGy〜100kGy、さらに好ましくは10kGy〜50kGyの電子ビームまたはγ放射線に曝露される。
別の実施形態では、生分解性ポリマーステント材料は、γ線や電子ビームなどの放射線曝露などの架橋結合により結晶度が増加し得る。累積線量は、1kGy〜1000KGy、好ましくは5〜100KGy、さらに好ましくは10〜30KGyであり得る。
ポリマー材料(例えば管)を構成する材料(例えばポリマー材料)の結晶度(例えば結晶化度)は、例えばここに記載するような溶媒とモノマーを調節するのに使用される条件下でポリマー物品を二酸化炭素の気体または液体に曝露することにより調節され得る。ポリマー物品を構成するポリマー材料の結晶化度が比較的低い場合、ポリマー材料を二酸化炭素の気体または液体に曝露することで、結晶化度の減少または増加により結晶度が調節され得る。ポリマー材料の結晶化度が比較的高い場合、ポリマー物品を二酸化炭素の気体または液体に曝露することで、結晶化度が減少する可能性があり得る。
本開示のいくつかの実施形態は、生分解性ポリマー、コポリマー、またはポリマーブレンドを含む材料を含む本体(例えば管状体)を含む生分解性埋込み型機器(例えばステント)に関し、ここで本体を構成する材料、または生分解性ポリマー、コポリマー、またはポリマーブレンド、またはステントは、改変または処理の前に、または改変または処理の後、または改変または処理により、または改変または処理なしに、または埋め込み前に、または滅菌後に、またはパターン形成前に、またはパターン形成後に、またはステント、または管状体、約0%〜約70%、または約0%〜約55%、または約0%〜約30%、または約0%〜約25%、または約5%〜約70%、または約5%〜約55%、または約5%〜約30%、または約5%〜約25%、または約10%〜約70%、または約10%〜約55%、または約10%〜約30%、または約10%〜約25%;または約15%〜約70%、または約15%〜約55%、または約15%〜約30%、または約15%〜約25%、または約0%〜約40%、または約0%〜約35%、または約0%〜約25%、または約0%〜約20%、または約0%〜約15%、または約5%〜約40%、または約5%〜約35%、または約5%〜約25%、または約5%〜約20%、または約5%〜約15%、または0%よりも大きく約10%まで、または1%よりも大きく約10%まで結晶化度を有する。
さらに別の好ましい実施形態では、ステントまたは本体または生分解性材料は、実質的に非結晶性である。さらに別の好ましい実施形態では、ステントまたは本体または生分解性材料は、処理前は実質的に非結晶性である。さらに別の好ましい実施形態では、ステントまたは本体または生分解性材料は、処理前は実質的に非結晶性であり、処理後は実質的に非結晶性である。さらに別の好ましい実施形態では、ステントまたは本体または生分解性材料は、処理前は実質的に非結晶性であり、処理後は実質的に半結晶性である。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理後の結晶度よりも処理前の結晶度の方が高い。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理後の結晶度よりも処理前の結晶度の方が高く、ここでステントまたは管状体または生分解性材料は前記処理の前は非結晶性状態にある。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理後の結晶度と実質的に類似の処理前の結晶度を有し、ここでステントまたは管状体または生分解性材料は、前記処理の前は非結晶性状態にある。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理前は約0%〜約50%の結晶度を有し、処理後は約0%〜約50%の結晶度を有する。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理前は約0%〜約45%の結晶度を有し、処理後は約0%〜約45%の結晶度を有する。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理前は約0%〜約40%の結晶度を有し、処理後は約0%〜約40%の結晶度を有する。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理前は約0%〜約35%の結晶度を有し、処理後は約0%〜約35%の結晶度を有する。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理前は約0%〜約35%の結晶度を有し、処理後は約0%〜約35%の結晶度を有する。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、約0%〜約30%処理の結晶度を有し、処理後は約0%〜約30%の結晶度を有する。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理前は約0%〜約25%の結晶度を有し処理後は約0%〜約25%の結晶度を有する。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理前は約0%〜約20%の結晶度を有し、処理後は約0%〜約20%の結晶度を有する。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理前は約0%〜約15%の結晶度を有し、処理後は約0%〜約15%の結晶度を有する。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理前は約0%〜約25%の結晶度を有し、処理後は約0.3%〜約40%の結晶度を有する。さらに別の実施形態では、ステントまたは管状体または生分解性材料は、処理前は約0%〜約25%の結晶度を有し、処理後は約0%〜約20%の結晶度を有する。ある特定の実施形態では、機器本体または生分解性ポリマー、コポリマーまたはステントを含む材料は、結晶化度が約5%〜約30%であり、Tgが約35℃〜約70℃である。
ある特定の実施形態では、生分解性コポリマーは、ポリラクチドコポリマーであり、ここでラクチドはLラクチド、D−ラクチドおよびD,L−ラクチドを含む。別の実施形態では、生分解性ポリマーまたは管状体または人工器官は、実質的に非結晶性または実質的に半結晶性であるポリ−l−ラクチド酸(PLLA)ポリマーを含む。別の実施形態では、生分解性ポリマーまたは管状体または人工器官は、実質的に非結晶性または実質的に半結晶性であるPLLAポリマーを含み、ここで管状体は実質的にランダム配向されている、または実質的に配向されていない、または均一に配向されていない、または二軸方向に配向されていない。別の実施形態では、生分解性ポリマーは、実質的に非結晶性または実質的に半結晶性であり、および/または約0%〜約30%の結晶度%を有するPLLAポリマーである。別の実施形態では、生分解性ポリマーは、実質的に非結晶性または実質的に半結晶性であり、および/または改変後は約0%〜約30%の結晶度%を有するPLLAポリマーである。別の実施形態では、生分解性ポリマーは、改変前および後は実質的に非結晶性であるPLLAポリマーである。別の実施形態では、生分解性ポリマーは、改変前は実質的に非結晶性であり改変後は半結晶性であるPLLAポリマーである。別の実施形態では、生分解性ポリマーは、改変前は実質的に半結晶性であり、改変後は結晶性である、PLLAポリマーである。別の実施形態では、生分解性ポリマーはPLLAポリマーであり、実質的に非結晶性または実質的に半結晶性であり、および/または改変後は約0%〜約30%の結晶度%を有し、および/または処理後は約10%〜約50%;または処理後は10%未満の伸長または縮小%を有する。別の実施形態では、生分解性ポリマーはPLLAポリマーであり、実質的に非結晶性または実質的に半結晶性であり、および/または改変後は約0%〜約30%の結晶度%を有しおよび/または処理後は約10%〜約50%の伸長または縮小%を有し、および/または約37℃の水性環境で折り畳み状態から拡張状態へと半径方向拡張可能である。さらに別の実施形態には、様々な組合せの実施形態が含まれる。
別の実施形態では、形成後も材料特性を保存する様式で結晶度を調節するのが望ましい。例えば、管状体または生分解性ポリマー材料を処理し、ここで形成後の管状体の結晶度が埋め込み前のステント人工器官材料の結晶度から実質的に変化しないことが望ましい。そのような場合、生分解性ポリマー材料の処理(複数可)は、結晶度を実質的に同一に維持する調節を行う。
別の実施形態では、形成後または処理後、結晶度が低下する態様で結晶度を調節するのが望ましい。例えば、管状体または生分解性ポリマー材料を処理し、埋め込み前のステント人工器官材料の結晶度が形成後の管状体の結晶度よりも低いのが望ましい。
生分解性ポリマー材料を含む管状体を含む生分解性ステント人工器官であって、管状体は押出、成形、浸漬、または噴霧を用いて形成されており、前記生分解性ポリマー材料は初期の結晶度および37℃よりも高いTgを有し、ステント人工器官は、初期の結晶度と実質的に同じ結晶度(生分解性ステント材料)を有し、体温で半径方向拡張可能であり、体管腔を支持するのに十分な強度を有する。
ある特定の実施形態では、機器本体を成す材料(例えばポリマー材料)または生分解性ポリマーまたはコポリマーは、X線解析(XRD)または示差走査熱量測定(DSC)により重量または体積%で約0%、1%、2%、5%または10%〜約70%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約60%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約55%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約50%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約40%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約30%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約25%;または約0%、1%、2%、5%または10%〜約20%の結晶度または結晶度%を有する。ある特定の実施形態では、機器本体を含む材料(例えばポリマー材料)または生分解性ポリマーコポリマーは、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約5%〜約30%または約7%〜約22%の結晶化度または結晶度%を有する。
好ましい実施形態では、管状体またはステントまたは生分解性材料が形成後に受ける熱の量および/または期間の最小化が所望されている。例として、形成後、管状体を、およそTgで、またはTgよりも低いかまたは生分解性ポリマー材料のTgプラス10℃以内の温度まで、数分の1秒〜7日、または5秒〜7日、好ましくは15秒〜1日、さらに好ましくは30秒〜5時間の間、加熱することにより管状体を処理し、所望により加熱後周囲温度よりも高い温度、周囲温度または周囲温度よりも低い温度まで冷却または焼き入れすることが挙げられる。加熱は、管状体またはステント人工器官を作製する様々な段階で、1度または複数回実施され得る。一実施形態では、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含む生分解性ステント人工器官であって、管状体は押出、成形、浸漬、または噴霧を用いて形成されており、管状体をおよそTgまたは生分解性ポリマー材料のTgよりも低温で加熱することにより処理されており、前記生分解性ポリマー材料は、前記処理後は実質的に非結晶性であり、37℃より高いTgを有し、ステント人工器官は体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持するのに十分な強度を有する。別の実施形態では、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含む生分解性ステント人工器官であって、管状体は押出、成形、印刷、浸漬、または噴霧を用いて形成されており、管状体をおよそTgまたは生分解性ポリマー材料のTgよりも低温で加熱することにより処理されており、前記生分解性ポリマー材料は前記処理の後10%〜60%(または10%〜50%または10%〜40%または10%〜30%または10%〜20%または0%〜10%または0%〜30%)の結晶度を有し、37℃より高いTgを有し、ステント人工器官は体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持するのに十分な強度を有する。一実施形態では、Tgは37℃より高く60℃より低く、好ましくは37℃より高く55℃より低く、さらに好ましくは37℃より高く45℃より低く、さらに好ましくは35℃より高く45℃より低い。
ある特定の実施形態では、結晶化度はポリマー材料において、改変(または処理)前または改変後、約40%以下、または約35%以下、または約30%以下、または約25%以下、または約20%以下、または約15%以下、または約10%以下、または約8%以下、または約6%以下、または約4%以下、または約2%以下に調節される。一実施形態では、ポリマー材料の結晶化度は、改変前、約10%以下である。
いくつかの実施形態では、実質的に非結晶性または半結晶性または結晶性のポリマー材料またはそれから形成された管状体が改変を受けた後、ポリマー材料の結晶化度は、(例えば初期の結晶化度または処理前の)少なくとも約5%、10%、20%、30%、40%、50%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%または1000%増加または減少するように調節される。一実施形態では、実質的に非結晶性または半結晶性または結晶性のポリマー材料またはそれから形成された管状体が改変を受けた後、ポリマー材料の結晶化度は少なくとも約50%増加する。
さらなる実施形態では、ポリマー材料またはそれから形成された管状体は改変を受け、ポリマー材料は、約2%、5%または10%〜約70%;または約2%、5%または10%〜約60%;または約2%、5%または10%〜約50%;または約2%、5%または10%〜約40%;または約2%、5%または10%〜約30%;または約2%、5%または10%〜約20%の結晶化度を有する。一実施形態では、ポリマー材料またはそれから形成された管状体は改変を受け、ポリマー材料は約10%〜約40%の結晶化度を有する。別の実施形態では、ポリマー材料または管状体またはステントはPLLA/PCL(ポリマーブレンドまたはコポリマー)を含み、ここで管状体は実質的に配向され、または少なくとも軸方向に配向され、または二軸方向に配向され、または実質的にランダムに配向され、または実質的に配向されていない。別の実施形態では、ポリマー材料はPLLA/PCL(ポリマーブレンドまたはコポリマー)であり、カーボンナノチューブまたは線維の添加剤が添加されている。カーボンナノチューブまたは線維の量は、約0.1%〜約15%である。別の実施形態では、ポリマー材料はPLLA/PCL/PGA(ポリマーブレンドまたはコポリマーまたはコポリマーとポリマーブレンドの混合物)を含み、カーボンナノチューブまたは線維の添加剤が添加されている。カーボンナノチューブまたは線維の量は、約0.1%〜約15%である。いくつかの実施形態では、改変後の管状体の結晶度は約10%〜約70%であり、伸長%は約10%〜約200%であり、Tgは約35℃〜約60℃、またはTgは37℃よりも高く約55℃まで、またはTgは37℃よりも高く約45℃まで、またはTgは35℃よりも高く約45℃までである。
さらなる実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する、またはそれから内部人工器官が形成されるポリマー物品/材料(例えばポリマー管)を構成する材料(例えばポリマー材料)は、約2%、5%または10%〜約70%、または約2%、5%または10%〜約60%、または約2%、5%または10%〜約50%、または約2%、5%または10%〜約40%、または約2%、5%または10%〜約30%、または約2%、5%または10%〜約20%の結晶化度を有し、またはポリマー物品および/または内部人工器官が改変または処理を受けた後少なくとも約2%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%または70%の結晶化度を有する。ある特定の実施形態では、ポリマー物品または内部人工器官の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品および/または内部人工器官が改変を受けた後は、約5%〜約50%または約10%〜約40%結晶化度を有する。
結晶度が増加すると、ポリマー材料またはそれから形成された内部人工器官の強度、保存有効期間および/または加水分解安定度が増加し得る。改変は、ポリマー材料における核形成または小スフェルライト結晶成長により、ポリマー材料の結晶度を導入または強化し得る。ポリマー材料の改変には、長さ方向の伸長、半径方向拡張、加熱、冷却、加圧、減圧、添加剤の添加、架橋結合、放射線曝露(例えば電子ビームまたはγ放射線)、二酸化炭素気体または液体への曝露、またはここに記載される他の改変、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。
本開示の追加の実施形態は、生分解性ポリマーを含む材料からなる生分解性内部人工器官、または生分解性ポリマーを含む材料からなる管状体を含む生分解性内部人工器官に関し、ここで材料またはポリマーは改変(または処理)前に実質的に非結晶性または半結晶性または結晶性であり、材料またはポリマーの結晶度(例えば結晶化度)は、材料、ポリマー、管状体または内部人工器官が改変を受けた後、増加または減少する。一実施形態では、結晶度は約1%〜約30%増加または減少し、別の実施形態では、結晶度は約1%〜約20%、または約1%〜約10%、または10%以下増加する。
例えば約30%以下、または20%以下、または10%以下の結晶化度を有する実質的に非結晶性または半結晶性の生分解性ポリマーは、結晶性ポリマーよりも早く分解する。本開示は、ポリマー、好ましくは実質的に非結晶性または半結晶性のポリマー材料の改変(または処理)を提供し、例えばポリマー材料の強度を、その分解時間を大幅に増加させることなしに、増加させることにより、生分解性内部人工器官の結晶度を増加させる。ある特定の実施形態では、実質的に非結晶性または半結晶性のポリマー材料から形成され、改変を受けている生分解性内部人工器官(例えばステント)は、約4年未満で、または約3年未満で、または約2年未満で、または約1年未満で、または約9か月未満で、または約6か月未満で、実質的に完全に分解する。
いくつかの実施形態では、生分解性内部人工器官(例えばステント)は生分解性ポリマー材料から形成され、ここでポリマー材料の結晶度(例えば結晶化度)は、ポリマー材料が改変(または処理)を受けた後増加または減少により調節される。ある特定の実施形態では、ポリマー材料の結晶化度は、ポリマー材料が改変を受けた後、少なくとも約10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%または1000%増加または減少する。ある特定の実施形態では、ポリマー材料の結晶化度は、ポリマー材料が改変を受けた後、少なくとも約25%または50%増加する。
一実施形態では、生分解性ポリマーステント材料は、溶媒の組合せを用いることで結晶度が増加し、1つの溶媒は、ポリマーの溶解パラメーターの10%以内である溶解パラメーターを有し、第2溶媒は、溶媒内のポリマーの溶解パラメーターと少なくとも10%異なる溶解パラメーターを有する。
一実施形態では、生分解性ポリマーステント材料は10%よりも大きい、好ましくは25%よりも大きい、さらに好ましくは50%よりも大きい結晶度を有する。他の実施形態では、結晶度を調節するための処理は、処理後に結晶度が減少するように実施される。例として、少なくとも5%〜50%、好ましくは少なくとも10%〜30%の結晶度の減少が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、生分解性ポリマーステント材料の強度、リコイルまたは分解速度の一貫性を改善する手段を提供する。
内部人工器官(例えばステント)の本体を成す、または内部人工器官が作られるポリマー物品/材料(例えば管)を成す材料(例えばポリマー材料)の結晶度を調節する別の方法は、ポリマー材料が異なる溶解度を有する溶媒の組合せを(例えばポリマー物品が形成されているときに)使用することである。例えば、1つの溶媒は、ポリマー材料の溶解パラメーターの約20%(または10%)以内の溶解パラメーターを有し得、第2溶媒は、溶媒内のポリマー材料の溶解パラメーターと少なくとも約20%(または10%)異なる溶解パラメーターを有し得る。
いくつかの実施形態では、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が処理(例えば加熱または放射線への曝露)を受ける前、X線解析(XRD)または示差走査熱量測定(DSC)により重量または体積%で約20%、15%、10%または5%以下の結晶化度または結晶度%を有し、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が処理を受けた後、XRD若しくはDSCにより、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、100%、200%、300%、400%または500%の結晶化度または結晶度%の増加を有する。ある特定の実施形態では、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が処理(例えば加熱または放射線曝露)を受ける前、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約15%以下の結晶化度または結晶度%を有し、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が処理を受けた後、結晶化度または結晶度%が少なくとも約20%増加する(XRDまたはDSCによる)。
さらなる実施形態では、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が処理(例えば加熱または放射線への曝露)を受ける前、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約20%、15%、10%または5%以下の結晶化度または結晶度%を有し、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が処理を受けた後、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約2%、5%または10%〜約70%、または約2%、5%または10%〜約60%、または約2%、5%または10%〜約50%、または約2%、5%または10%〜約40%、または約2%、5%または10%〜約30%、または約2%、5%または10%〜約20%の結晶化度または結晶度%を有する。ある特定の実施形態では、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が処理(例えば加熱または放射線への曝露)を受ける前、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約15%以下の結晶化度または結晶度%を有し、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が処理を受けた後、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約10%〜約50%の結晶化度または結晶度%を有する。
さらなる別の実施形態では、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が放射線(例えば電子ビームまたはγ放射線)に曝露される前、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約15%以下、または約10%以下の結晶化度または結晶度%を有し、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が放射線に曝露された後、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約10%〜約40%または約10%〜約30%または約10%〜約20%の結晶化度または結晶度%を有する。ある特定の実施形態では、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が放射線(例えば電子ビームまたはγ放射線)に曝露される前、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約10%以下の結晶化度または結晶度%を有し、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器の放射線曝露後、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約10%〜約30%の結晶化度または結晶度%を有する。
さらに別の実施形態では、ポリマー物品を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、機器がポリマー物品から(例えばレーザーまたは機械的切断により)形成される前、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約15%以下、または約10%以下の結晶化度または結晶度%を有し、ポリマー物品を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、機器が処理(例えば加熱または放射線への曝露)を受けた後、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約10%〜約40%、または約10%〜約30%、または約10%〜約20%の結晶化度または結晶度%を有する。あるある特定の実施形態では、ポリマー物品を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、機器がポリマー物品から(例えばレーザーまたは機械的切断により)形成される前、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約10%以下の結晶化度または結晶度%を有し、ポリマー物品を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、機器が処理(例えば加熱または放射線曝露)を受けた後、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約10%〜約30%の結晶化度または結晶度%を有する。
追加の実施形態では、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が処理(例えば加熱または放射線曝露)を受ける前および/または後、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約2%、5%または10%〜約70%、または約2%、5%または10%〜約60%、または約2%、5%または10%〜約55%、または約2%、5%または10%〜約50%、または約2%、5%または10%〜約40%、または約2%、5%または10%〜約30%、または約2%、5%または10%〜約25%、または約2%、5%または10%〜約20%、または約7%〜約22%の結晶化度または結晶度%を有する。あるある特定の実施形態では、ポリマー物品または機器本体を構成する第1の生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品または機器が処理(例えば加熱または放射線曝露)を受けた後、XRDまたはDSCにより重量または体積%で約5%〜約30%、または約10%〜約25%、または約7%〜約22%の結晶化度または結晶度%を有する。
本明細書に開示の教示は、生分解性ポリマー材料からなるポリマー物品から任意適切な埋込み型機器を作製するのに適用され得る。埋込み型機器は、ここに記載されるいかなる埋込み型機器であってもよく、管状体(例えばステント)を有してもよく、管状体を有していなくてもよい。ポリマー物品は、該機器(例えばステントがパターン形成されるポリマー管)の作製に適したあらゆる形状、形態および寸法であり得る。
本発明の別の態様では、生分解性人工器官を作製する方法が提供される。好ましい方法は、形成時またはパターン形成前、またはパターン形成後に初期径を有する管状体を提供することを含み、該管状体は生分解性ポリマー材料を含む。一実施形態では、ポリマー材料は、1以上のポリマー、または1以上のコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、ポリマー材料は、1以上のポリマー、または1以上のコポリマー、または1以上のモノマー、またはそれらの組み合わせを含む。ポリマー材料または管状体は、結晶度好ましくは1%〜50%、またはさらに好ましくは1%〜35%に調節する処理をされる。一実施形態では、ポリマー材料または管状体の処理は、好ましくは実質的に初期径で、好ましくは初期径がステント展開径の1〜1.5倍である場合、ポリマー材料のガラス転移温度よりも高く融点よりも低い温度まで、数分の1秒から7日の間熱処理することを含む。ポリマー材料または管状体は、一実施形態では、加熱後、周囲温度よりも低い温度から周囲温度または周辺温度よりも高い温度の範囲の温度まで、数分の1秒から7日の間冷却され得る。好ましい実施形態では、ポリマー材料または管状体の初期径は、ステント展開径またはステント公称展開径、またはステント表示展開径のおよそ1〜1.5倍である。別の好ましい実施形態では、初期径は、ステント展開径またはステント公称展開径、またはステント表示展開径のおよそ0.9〜1.5倍である。
生分解性埋込み型機器は、噴霧、浸漬、押出、成形、射出成形、圧縮成形または例えばBits From Bytes社(英国)のBFB3000を用いての3D印刷、またはそれらの組み合わせなどの任意適当な方法を用いて作製され得る。いくつかの実施形態では、機器本体は、生分解性コポリマーまたはポリマーと溶媒を含む溶液または混合物を構造物上に噴霧することにより作製されたポリマー物品から形成される。好ましい実施形態では、生分解性ステントは、押出、射出成形などの成形、浸漬、管または心軸の噴霧などの噴霧、3D印刷などの印刷を用いて管状体を形成することにより作製される。ある好ましい実施形態の管状体は、最初に形成され、次いでパターン形成されて好ましくは体温で折り畳み形状から半径方向拡張可能な構造物になる。別の好ましい実施形態の管状体は、最初に形成され、次いでパターン形成されて好ましくは体温で好ましくは破損なしに折り畳み形状から半径方向拡張可能な構造物になる。別の好ましい実施形態の管状体は、最初に形成され、次いでパターン形成されて拡張形状から折り畳み径へと(およそTgまたはTgよりも低い温度で)折り畳み可能であり、体温で好ましくは破損なしに折り畳み形状から拡張可能な構造物になる。別の好ましい実施形態では、ポリマー材料は、最初にパターン形成され、次いで体温で半径方向拡張可能なおよび/または好ましくはおよそTgまたはTgよりも低い温度で折り畳み可能な管状体/ステントに形成される。
ある特定の実施形態では、管状体またはポリマー材料、またはステントは初期径を有する。1つの好ましい実施形態では、初期径はステント展開径の1〜1.5倍である。別の好ましい実施形態では、初期径はステント展開径の0.9〜1.5倍である。さらに別の実施形態では、初期径はステント展開径未満である。初期径は、形成時の径、またはパターン形成前の径、またはパターン形成後の径であってよく、または折り畳み前の径であってもよい。一実施形態では、内部人工器官(例えばステント)は、レーザー切断または他の方法により、内部人工器官が展開されたときの(例えば内側または外側の)径と実質的に同等かまたはそれより小さい(例えば内側または外側の)径を有するポリマー管からパターン形成される。他の実施形態では、内部人工器官(例えばステント)はポリマー管からパターン形成され、該ポリマー管は形成された時の径か内部人工器官が展開された時の(例えば内側または外側の)径よりも大きい第2の径に半径方向に拡張した後の(例えば内側または外側の)径を有する。ステント展開時の(例えば内側または外側の)径より大きい(例えば内側または外側の)径を有するポリマー管からステントをパターン形成することで、展開後のステント半径方向内向きのリコイルの低減および/または強度の向上など有利な特徴を付与することができる。
好ましい実施形態では、ステント人工器官または管状体またはポリマー材料は、好ましくは展開径(展開横断寸法)または展開公称径(例えば展開公称横断寸法)の1〜1.5倍の初期径(または初期横断寸法)を有し、初期径(または初期横断寸法)は、形成時の径(または横断寸法)、パターン形成前の径(または横断寸法)、またはパターン形成後の径(または横断寸法)、または折り畳み前の径(または横断寸法)であり、初期径(または初期横断寸法)は折り畳み径(または折り畳み横断寸法)よりも大きい。好ましい実施形態では、ステントまたは管状体は最初に初期径または横断寸法の少なくとも0.35自己拡張し、次いで好ましくはバルーン拡張により、より大きい第2の径または横断寸法に拡張するが、これは展開径または横断寸法であり得る。さらに別の好ましい実施形態では、ステントまたは管状体は、展開径または公称径(または横断寸法)の1.0倍以上、または1.1倍以上、または1.2倍以上、または1.3倍以上、または1.4倍以上、または1.5倍以上に体温で破損なしに拡張し得る。さらに別の好ましい実施形態では、ステントまたは管状体またはポリマー材料は、拡張径から折り畳み形状へと折り畳まれ、体温で展開径または公称径(または横断寸法)の1.0倍以上、または1.1倍以上、または1.2倍以上、または1.3倍以上、または1.4倍以上、または1.5倍以上に破損なしに拡張する。
いくつかの実施形態では、初期形状を有する生分解性ポリマー材料を含む拡張型ステントが提供される。拡張型ステントは体温で折り畳み形状から自己拡張可能であり、さらに第2のより大きい形状へと拡張可能である。さらなる実施形態では、ポリマー材料は、結晶度、Tg、または分子量のうちの1以上を調節するように処理されている。いくつかの実施形態では、Tgは、約20℃〜約50℃である。いくつかの実施形態では、第2形状は展開形状である。いくつかの実施形態では、ステントは破損なしに第1および第2形状へと拡張し、体管腔を支持するのに十分な強度を有する。いくつかの実施形態では、第1拡張形状は、初期形状少なくとも0.35倍の横断寸法、または少なくとも0.45倍、または少なくとも0.55倍、または少なくとも0.55倍、または少なくとも0.7倍、または少なくとも0.8倍、または少なくとも1倍の横断寸法を有する。いくつかの実施形態では、ステントは、24時間、または12時間、または4時間、または2時間、または1時間、または30分、または5分または30秒以内で第1拡張形状へと拡張する。いくつかの実施形態では、ステントは、第2拡張形状へと破損なしにバルーン拡張し、体管腔を支持するのに十分な強度を有する。
いくつかの実施形態では、初期形状を有する生分解性ポリマー材料を含む拡張型ステントが提供される。拡張型ステントは体温で折り畳み形状から第1拡張形状へと拡張可能であり、第2のより大きい形状へと自己拡張可能である。さらなる実施形態では、ポリマー材料は結晶度、Tg、または分子量のうちの1以上を調節するように処理される。いくつかの実施形態では、拡張型ステントは実質的に連続する管状体を含む。いくつかの実施形態では、ステントは破損なしに第1形状へと拡張し、体管腔を支持するのに十分な強度を有する。いくつかの実施形態では、ステントは、横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は、公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の少なくとも1倍の横断寸法を有する。いくつかの実施形態では、第1拡張形状は展開形状である。いくつかの実施形態では、ステントは横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は、公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の1倍、または1.1倍、または1.2倍、または1.3倍、または1.35倍、または1.4倍、または1.45倍、または1.5倍の横断寸法を有する。
ある特定の実施形態では、生分解性埋込み型機器の本体は、以下により作製されるポリマー物品から形成される:
(i)生分解性コポリマーまたはポリマーおよび溶媒を含む溶液または混合物を構造体に噴霧し、生分解性コポリマーまたはポリマーを含む第1層を形成し、
第2生分解性ポリマーと溶媒を含む溶液または混合物を、生分解性コポリマーまたはポリマーを含む第1層の少なくとも一部分に噴霧し、第2生分解性ポリマーを含む第2層を形成する;または
(ii)第2生分解性ポリマーと溶媒を含む溶液または混合物を構造物に噴霧し、第2生分解性ポリマーを含む第1層を形成し、
生分解性コポリマーまたはポリマーおよび溶媒を含む溶液または混合物を第2生分解性ポリマーを含む第1層の少なくとも一部分に噴霧し、生分解性コポリマーを含む第2層を形成する。ポリマー、コポリマー、および/または溶媒は、第1層と第2層で同じでも別々でもよい。
いくつかの実施形態では、生分解性コポリマーを含む溶液または混合物は、追加の生分解性ポリマーまたは非分解性ポリマーまたはその両方を含む。ある特定の実施形態では、生分解性コポリマーを含む溶液または混合物は、1以上の生物学的活性薬剤、または1以上の添加剤、または生物学的活性薬剤(複数可)および添加剤(複数可)の両方を含む。
さらなる実施形態では、第2生分解性ポリマーを含む溶液または混合物は、追加の生分解性ポリマーまたは非分解性ポリマーまたはその両方を含む。ある特定の実施形態では、第2生分解性ポリマーを含む溶液または混合物は、1以上の生物学的活性薬剤、または1以上の添加剤、または生物学的活性薬剤(複数可)および添加剤(複数可)の両方を含む。
追加の実施形態では、生分解性コポリマーは、生分解性コポリマーを含む溶液または混合物の調製前、または溶液または混合物の噴霧後、または両方で、各約5、4、3、2、1、0.5または0.1重量%以下の溶媒(複数可)、モノマー(複数可)、低分子量オリゴマー(複数可)または微粒子(複数可)、またはそれらの組み合わせを含む。さらなる実施形態では、第2生分解性ポリマーは、第2生分解性コポリマーを含む溶液または混合物の調製前、または溶液または混合物の噴霧後、または両方で、各約5、4、3、2、1、0.5または0.1重量%以下の溶媒(複数可)、モノマー(複数可)、低分子量オリゴマー(複数可)または微粒子(複数可)、またはそれらの組み合わせを含む。ポリマー材料中低含有量の水、溶媒(複数可)、モノマー(複数可)、低分子量オリゴマー(複数可)または微粒子(複数可)、またはそれらの組み合わせは、本明細書に記載の方法により得られ得る。
ここに記載される生分解性埋込み型機器は、限定せずに、噴霧、浸漬、押出、成形、射出成形、圧縮成形または3D印刷、またはそれらの組み合わせを含む任意適当な方法または技法を用いて作製可能である。
本開示のいくつかの実施形態は、第1生分解性ポリマーを含む材料からなる本体を含む生分解性埋込み型機器を作製する方法に関し、該方法は以下を含む:
第1生分解性ポリマーと第1溶媒を含む第1溶液または混合物を構造物に噴霧し、ポリマー物品を形成する;
所望によりポリマー物品を構造物から取り外す;
ポリマー物品から埋込み型機器を形成する。
ある特定の実施形態では、ポリマー溶液または混合物は構造物に周囲温度で噴霧される。他の実施形態では、ポリマー溶液または混合物は構造物に周囲温度よりも低いまたは高い温度で噴霧される。さらなる実施形態では、ポリマー溶液または混合物は構造物に周囲環境で噴霧される。他の実施形態では、ポリマー溶液または混合物は構造物に実質的に不活性環境(例えば窒素またはアルゴンガスの存在下)で噴霧される。追加の実施形態では、ポリマー溶液または混合物は、相対湿度が約70%以下、または約60%以下、または約50%以下、または約40%以下、または約30%以下である環境で構造物に噴霧される。ある特定の実施形態では、ポリマー溶液または混合物は、相対湿度が約50%以下である環境で構造物に噴霧される。
第1生分解性ポリマーは、ここに記載されるいかなる(ホモポリマーまたはコポリマーを含む)生分解性ポリマーであってもよい。いくつかの実施形態では、第1生分解性ポリマーは、ポリラクチドホモポリマーまたはコポリマーであり、ラクチドにはLラクチド、D−ラクチドおよびD、L−ラクチドが含まれる。ある特定の実施形態では、第1生分解性ポリマーは、ポリ(L−ラクチド)コポリマーである。ポリ(L−ラクチド)コポリマーは、Lラクチドおよびここに記載されるいずれかのモノマーより選択される1以上の他のモノマーを含み得る。いくつかの実施形態では、生分解性ポリ(L−ラクチド)コポリマーは、Lラクチドを重量またはモル濃度%で少なくとも約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%含み、1以上の他のモノマーを各々重量またはモル濃度%で約0.1%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%または30%以下で含む。ある特定の実施形態では、生分解性ポリ(L−ラクチド)コポリマーは、Lラクチドを重量またはモル濃度%で少なくとも約90%、95%または99%含み、1以上の他のモノマーを各々重量またはモル濃度%で約1%、5%または10%以下で含む。
ある特定の実施形態では、第1生分解性ポリマーは、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリジオキサノン、ポリ(4−ヒドロキシブチレート)、ポリサリチレート/ポリサリチル酸、ポリ(プロピレンカルボネート)、ポリ(チロシンカルボネート)、ポリ(セルロースアセテートブチレート)、ポリ(L−ラクチド−co−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(L−ラクチド−co−ジオキサノン)、ポリ(L−ラクチド−co−3−ヒドロキシブチレート)、ポリ(L−ラクチド−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(L−ラクチド−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(L−ラクチド−co−エチレンカルボネート)、ポリ(L−ラクチド−co−プロピレンカルボネート)、ポリ(L−ラクチド−co−トリメチレンカルボネート)およびポリ(L−ラクチド−co−セルロースアセテートブチレート)からなる群より選択される。
さらなる実施形態では、第1生分解性ポリマーは、重量又はモル比が約70:30〜約99.9:0.1、または約80:20〜約99.9:0.1、または約85:15〜約99.9:0.1、または約85:15〜約95:5、または約87:13〜約93:7、または約90:10のLラクチドとε−カプロラクトンのブロックまたはランダムコポリマーである。一実施形態では、第1生分解性ポリマーは、重量又はモル比が約90:10のLラクチドとε−カプロラクトンのランダムコポリマーである。他の実施形態では、第1生分解性ポリマーは、重量又はモル比が約70:30〜約99.9:0.1、または約75:25〜約95:5、または約80:20〜約90:10、または約82:18〜約88:12、または約85:15のLラクチドとグリコリドのブロックまたはランダムコポリマーである。一実施形態では、第1生分解性ポリマーは、重量又はモル比が約85:15のLラクチドとグリコリドのランダムコポリマーである。
第1溶媒は、適切な程度まで溶解し、第1溶液または混合物中の第1生分解性ポリマーおよびあらゆる追加材料(例えば追加のポリマー、生物学的活性薬剤または添加剤、またはそれらの組み合わせ)と適合性があり、ポリマー物品の適切な特徴をもたらす(例えば所望であれば溶媒除去後最小量の残留溶媒)、いかなる溶媒(単一溶媒または混合溶媒)であってもよい。溶媒の非限定的な例としては、炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、1,2−キシレン、1,3−キシレン、1,4−キシレン、ハロゲン化炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロフルオロメタン、(1,1,1,3,3,3)−ヘキサフルオロ−2−プロパノール、エーテル、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ケトン、アセトン、エステル、エチルアセテート、tert−ブチルアセテート、アルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、アミン、ジエチルアミンおよびその混合物が挙げられる。ある特定の実施形態では、第1溶媒はジクロロメタン、またはテトラヒドロフラン、またはアセトンである。
噴霧溶液または混合物中のポリマーの濃度は、使用されるポリマーの粘性、溶媒のタイプおよび噴霧装置のタイプなど様々な要因に基づき選択され得る。使用可能な噴霧装置の例としては、限定ではなく、Sono-Tek(ニューヨーク)のMicroMist(商標)噴霧器およびEFD(ロードアイランド)の784S−SS無菌噴霧器が挙げられる。いくつかの実施形態では、第1溶液または混合物中の第1生分解性ポリマーの濃度は約0.1または1mg/mL〜約20mg/mL、または約0.5または1mg/mL〜約15mg/mL、または約1または2mg/mL〜約10mg/mL、または約3mg/mL〜約7mg/mL、または約4mg/mL〜約6mg/mLである。ある特定の実施形態では、第1溶液または混合物中の第1生分解性ポリマーの濃度は約1mg/mL〜約10mg/mL、または約5mg/mLである。
いくつかの実施形態では、ポリマー溶液または混合物が噴霧される構造物は、実質的に平坦な面または曲線の面、またはその両方を有する。さらなる実施形態では、構造物は、不規則な面、または表面特徴のある面を有する。ある特定の実施形態では、構造物の不規則な面または表面特徴のある面には1以上の突起および/または1以上の窪みがあり、突起および/または窪みは表面に規則的または不規則的な態様で配置され得る。構造物表面の突起および/または窪みは、様々なあらゆる目的のため構造物に噴霧被覆される対応する(例えば内側の)ポリマー物品表面にそれぞれ窪みおよび/または突起として形成されてもよい。例えば、表面に窪みおよび/または突起を有するポリマー物品は、例えばその長さ方向の可撓性を増加できる、その長さに沿って厚みが可変である機器を作製するのに使用され得る。別の例としては、機器表面の窪みおよび/または突起は、機器の埋め込み後周辺組織と共に機器の内皮化を促進し得る。さらなる例として、機器表面の窪みは、1以上の生物学的活性薬剤または1以上の添加剤、またはその両方を含みうる。
ポリマー溶液または混合物が噴霧される構造物は、ポリマー物品を作製するのに適したあらゆる形、形状または形態を有し得る。ある特定の実施形態では、構造物は、実質的に筒状または管状の構造物(例えば心軸、ロッド、管またはバルーン)であり、例えばシングルステント、セグメントステント、連結ステントまたはオーバーラップステントが形成できるポリマー物品を作製するのに使用可能である。さらなる実施形態では、構造物は、先細管状構造物(例えば先細の心軸、ロッド、管またはバルーン)であり、例えば先細ステントがパターン形成されるポリマー物品を作製するのに使用可能である。追加の実施形態では、構造物は、実質的にY字型の筒状または管状の構造物(例えば実質的にY字型の心軸、ロッドまたは管)であり、例えば二股ステントがパターン形成されるポリマー物品を作製するのに使用可能である。
さらに、ポリマー物品は、ポリマー物品から埋込み型機器を作製するのに適したあらゆる形、構成または形態を有し得る。ある特定の実施形態では、ポリマー物品はポリマーシートである。他の実施形態では、ポリマー物品はポリマー管である。
ポリマー物品がポリマー管である場合、いくつかの実施形態では、ポリマー管は実質的に同心である。ステントがポリマー管からパターン形成される場合、より同心性の管からはステントのより均一な厚みの支柱、クラウン、および連結部が得られる。いくつかの実施形態では、ポリマー管の同心性は約0.0025インチ(約64ミクロン)以下、または約0.002インチ(約51ミクロン)以下、または約0.0015インチ(約38ミクロン)以下、または約0.001インチ(約25ミクロン)以下、または約0.0005インチ(約13ミクロン)以下である。さらなる実施形態では、ポリマー管の同心度%は少なくとも約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%である。ある特定の実施形態では、ポリマー管の同心性は約0.001インチ(約25ミクロン)以下、または同心度%は少なくとも約90%である。
実質的に同心のポリマー管は、例えば、比較的低ポリマー濃度の噴霧溶液または混合物を常に回転(時計回りおよび反時計回り)し、軸方向に(心軸長さ方向前後に)動いている心軸に噴霧することにより静かに管厚さを形成することにより、作製することができる。
いくつかの実施形態では、第1生分解性ポリマーを含む第1溶液または混合物は、追加の生分解性ポリマーまたは非分解性ポリマー、または両方を含む。追加の生分解性ポリマーは、ここに記載されるいかなる生分解性ポリマーであってもよく、非分解性ポリマーは、ここに記載されるいかなる非分解性ポリマーであってもよい。いくつかの実施形態では、第1溶液または混合物は、ポリ(L−ラクチド)またはポリ(L−ラクチド)コポリマーおよび追加の生分解性ポリマーまたは非分解性ポリマーまたは両方を含む。ある特定の実施形態では、第1溶液または混合物は、ポリ(L−ラクチド)とポリ(ε−カプロラクトン)を含む。
第1生分解性ポリマーおよび任意所望の追加の生分解性ポリマーおよび/または任意所望の非分解性ポリマーは、第1溶液または混合物の調製前に処理されて、残留する水分、溶媒(複数可)、モノマー(複数可)、低分子量オリゴマー(複数可)および/またはポリマー(複数可)の微粒子(複数可)が実質的に除去される。さらなる実施形態では、第1生分解性ポリマーおよび任意所望の追加の生分解性ポリマーおよび/または任意所望の非分解性ポリマーは、抽出溶媒(例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール)に曝露され、または二酸化炭素の気体または液体に高圧下で曝露され(例えば気体の二酸化炭素は少なくとも約500、600、700、800 900または1000psi、または液体の二酸化炭素は少なくとも約500、1000、2000、3000、4000または5000psi)、および所望により二酸化炭素流下、例えば少なくとも約10、20、30、40または50ccm(立方センチメートル/分)、所望により低温または高温下、ポリマー(複数可)を含む第1溶液または混合物の調製前の一定時間(例えば少なくとも約1、6、12、24、36または48時間)曝露してもよい。
追加の実施形態では、第1生分解性ポリマーを含む第1溶液または混合物は、1以上の生物学的活性薬剤、または1以上の添加剤、または両方を含む。生物学的活性薬剤(複数可)はここに記載されるいかなる生物学的活性薬剤でもよく、添加剤(複数可)はここに記載されるいかなる添加剤でもよい。ある特定の実施形態では、生物学的活性薬剤(複数可)はミオリムス(myolimus)またはノボリムス(novolimus)を含む。
実質的に異なる表面張力を有する2つ以上の物質または材料を含む混合物の塗布により、物質または材料の相分離が生じ得る。以下では物質または材料の相分離を最小限にとどめるまたは予防する方法の実施形態を提供する。実質的に同様の表面張力を有する物質または材料が塗布される。物質または材料が実質的に異なる表面張力を有する場合、界面活性剤を混合物に添加してもよい。ポリマー物品の熱曝露(例えば温度と曝露時間という点において)は処理の間および物品のあらゆる滅菌または保存の間最小限に抑えられ、ポリマー物品から形成された機器の熱曝露は処理、滅菌および保存の間最小限に抑えられる(例えば機器は放射線による滅菌中および保存中凍結される)。
いくつかの実施形態では、機器を作製する方法は以下を含む:
(i)第1生分解性ポリマーと第1溶媒を含む第1溶液または混合物を構造物に噴霧し、第1生分解性ポリマーを含む第1層を形成し、
第2生分解性ポリマーと第2溶媒を含む第2溶液または混合物を第1生分解性ポリマーを含む第1層の少なくとも一部分に噴霧し、第2生分解性ポリマーを含むポリマー物品の第2層を形成する;または
(ii)第2生分解性ポリマーと第2溶媒を含む第2溶液または混合物を構造物に噴霧し、第2生分解性ポリマーを含む第1層を形成し、
第1生分解性ポリマーと第1溶媒を含む第1溶液または混合物を第2生分解性ポリマーを含む第1層の少なくとも一部分に噴霧し、第1生分解性ポリマーを含むポリマー物品の第2層を形成する。
第2生分解性ポリマーはここに記載されるいかなる生分解性ポリマーであってもよい。ある特定の実施形態では、第2生分解性ポリマーを含む第2溶液または混合物は、追加の生分解性ポリマーまたは非分解性ポリマー、または両方を含む。追加の生分解性ポリマーはここに記載されるいかなる生分解性ポリマーでもよく、非分解性ポリマーはここに記載されるいかなる非分解性ポリマーでもよい。第2溶液または混合物の調製前、第2生分解性ポリマーおよび任意所望の追加の生分解性ポリマーおよび/または任意所望の非分解性ポリマーはここに記載されるように処理され得、例えば残留水分、溶媒(複数可)、モノマー(複数可)、低分子量オリゴマー(複数可)および/またはポリマー(複数可)の微粒子(複数可)が除去される。ある特定の実施形態では、第2生分解性ポリマーを含む第2溶液または混合物は、1以上の生物学的活性薬剤、または1以上の添加剤、または両方を含む。生物学的活性薬剤(複数可)は、ここに記載されるいかなる生物学的活性薬剤であってもよく、添加剤(複数可)は、ここに記載されるいかなる添加剤であってもよい。
機器を作製する方法は、第3生分解性ポリマーと第3溶媒を含む第3溶液または混合物、第4生分解性ポリマーと第4溶媒を含む第4溶液または混合物、第5生分解性ポリマーと第5溶媒を含む第5溶液または混合物、または追加のポリマー溶液または混合物を噴霧して第3生分解性ポリマーを含む第3層、第4生分解性ポリマーを含む第4層、第5生分解性ポリマーを含む第5層、または追加のポリマー物品を含むポリマー層を形成することを含んでもよく、第1層、第2層、第3層、第4層、第5層、または追加の層はどの順番であってもよい。任意の第3生分解性ポリマー、任意の第4生分解性ポリマーおよび任意の第5生分解性ポリマーは、独立して、ここに記載されるいかなる生分解性ポリマーであってもよい。
第3生分解性ポリマーを含む任意の第3溶液または混合物、第4生分解性ポリマーを含む任意の第4溶液または混合物および第5生分解性ポリマーを含む任意の第5溶液または混合物は、それぞれ所望により独立して追加の生分解性ポリマーまたは非分解性ポリマー、または両方を含み得る。第3溶液または混合物、第4溶液または混合物および/または第5溶液または混合物中の任意追加の生分解性ポリマーおよび/または非分解性ポリマーは、独立してここに記載されるいかなる生分解性ポリマーであってもよく、ここに記載されるいかなる非分解性ポリマーであってもよい。任意の第3溶液または混合物、任意の第4溶液または混合物、および/または任意の第5溶液または混合物の調製の前に、第3生分解性ポリマー、第4生分解性ポリマー、および/または第5生分解性ポリマー、および任意所望の追加の生分解性ポリマーおよび/または任意所望の非分解性ポリマーは、ここに記載されるように処理されてもよく、例えば残留水分、溶媒(複数可)、モノマー(複数可)、低分子量オリゴマー(複数可)および/またはポリマー(複数可)の微粒子(複数可)が除去される。第3生分解性ポリマーを含む任意の第3溶液または混合物、第4生分解性ポリマーを含む任意の第4溶液または混合物、および第5生分解性ポリマーを含む任意の第5溶液または混合物はそれぞれ所望により独立して1以上の生物学的活性薬剤または1以上の添加剤、または両方を含み得る。第3溶液または混合物、第4溶液または混合物、および/または第5溶液または混合物中の任意の生物学的活性薬剤(複数可)および/または添加剤(複数可)は、独立して、ここに記載されるいかなる生物学的活性薬剤であってもよく、ここに記載されるいかなる添加剤であってもよい。
いくつかの実施形態では、機器を作製する方法は、ポリマー物品の第1層、任意の第2層、任意の第3層、任意の第4層、または任意の第5層において、第1生分解性ポリマー、任意の第2生分解性ポリマー、任意の第3生分解性ポリマー、任意の第4生分解性ポリマー、または任意の第5生分解性ポリマー、または任意所望の追加の生分解性ポリマーまたは任意所望の非分解性ポリマーの架橋結合、または前述のポリマーのあらゆる組合せの架橋結合を含む。ある特定の実施形態では、ここに記載されるように、ポリマー(複数可)は、放射線曝露(例えば紫外線、電子ビームまたはγ放射線)、熱曝露、生分解性または非分解性架橋剤の使用、または架橋結合剤および開始剤の使用により架橋結合される。
機器を作製する方法は、腐食性金属または合金、および所望により非腐食性金属または合金を含む1以上の層を形成してポリマー物品を形成することを含んでもよい。ポリマー物品は、1以上のポリマー層と1以上の金属層をあらゆる順番で含みうる。例えば、金属層、または複数の金属層の各々、または複数の金属層は、ポリマー物品のポリマー層間に存在し得る。さらに、1以上の金属層はポリマー物品の第1外側層として、および/または第2外側層として適用されうる。例えば、機器がステントである場合、1以上の金属層はポリマー管の第1外側層として、および/または第2外側層として適用され得、これらはステントの管腔側面と反管腔側面に対応する。
金属層は、任意適切な方法、例えば金属膜、金属箔、または金属管を構造物(例えば平面および/もしくは輪郭面を有する構造物)に貼り付ける、またはポリマー層に被せるなどの方法で施すことができる。埋込み型機器がステントである場合、任意の適切な方法(例えばレーザー切断または機械的切断)を用いて、1つ以上のポリマー層と1つ以上の金属層を含むポリマー物品からステントをパターン形成することができる。あるいは、所望のステントパターンを有する金属膜、金属箔、または金属管を心軸に貼り付けるか、またはポリマー層に被せてもよい(例えば、所望のステントパターンを有し、ポリマー物品よりもわずかに直径の大きい金属管をポリマー物品上にかしめてもよい)。ポリマー層への金属層の付着を増強し、かつ/または金属層の分離もしくは剥離を防止する目的で、構造物への貼り付けまたはポリマー層への被覆の前および/または後に、金属層に肌理を付けるか金属層を処理して、金属層の1つ以上の表面に表面粗さ、表面のむら、または表面特徴を形成してよい。金属層の表面粗さ、表面のむら、および表面特徴の例として、突起、スパイク、柱、***、マウンド、出っ張り、肌理、引っ掻き、切れ目、筋、へこみ、くぼみ、凹部、みぞ、小孔、ピット、穴、および空洞が挙げられるが、これらに限定されない。表面粗さ、表面のむら、または表面特徴は、金属層を施す前および/または後に、任意の方法、例えばマイクロブラスト、ビードブラスト、サンドブラスト、腐食剤による処理、酸もしくは塩基による処理、水による処理、化学エッチング、物理的もしくは機械的エッチング、またはレーザー処理、またはこれらの組み合わせを用いて形成できる。
金属層中の特定の腐食性金属または金属合金および金属層の特定の厚さを選択することにより、機器の特性(例えば強度と分解)を調節できる。金属層内に非腐食性の金属または金属合金を使用する場合は、特定の非腐食性金属または金属合金およびその量を選択することにより、不当に機器の分解時間を長期化することなく所望の特性(例えば増強された強度および/または放射線不透過性)を与えることができる。いくつかの実施形態では、金属層の厚さ(例えば平均厚さ)は、約100ミクロン以下、約80ミクロン以下、約60ミクロン以下、約50ミクロン以下、約40ミクロン以下、約30ミクロン以下、約20ミクロン以下、約10ミクロン以下、または約5ミクロン以下である。ある実施形態では、金属の厚さ(例えば平均厚さ)は、約30ミクロン以下または約20ミクロン以下である。
金属層の可能性のある利点の非限定的な例としては、腐食性の金属または金属合金を含み、かつ任意で非腐食性の金属または金属合金を含む1つ以上の金属層がステント本体に存在することにより、ステントの強度を高めることができ、また、ステントの支柱、クラウン、および/またはリンクの厚さおよび/または幅を減らせるため、本体の製造に使用するポリマー材料の量を少なくできる点が挙げられる。機器の強度増加に加えて、金属層内に非腐食性の金属もしくは金属合金を使用すること、または添加物として機器の本体内もしくは機器のコーティング内に非腐食性の金属もしくは金属合金を使用することにより、機器の放射線不透過性を高めることができ、このことは、放射線不透過性マーカーの使用を不要にし得る。
機器の本体の任意の金属層(複数可)を独立して構成することのできる腐食性の金属および金属合金の非限定的例として、延性鋳鉄(例えば80−55−06グレードの延性鋳鉄)、腐食性鋼(例えばAISI 1010鋼、AISI 1015鋼、AISI 1430鋼、AISI 5140鋼、およびAISI 8620鋼)、融解可溶性合金、ビスマス−スズ合金(例えば40%ビスマス−60%スズ、58%ビスマス−42%スズ)、ビスマス−スズ−インジウム合金、マグネシウム合金、タングステン合金、亜鉛合金、形状記憶金属合金、および超弾性金属合金が挙げられる。随意に独立して金属層(複数可)を構成することのできる非腐食性の金属および金属合金の例として、ステンレス鋼(例えば316Lステンレス鋼)、コバルト−クロム合金(例えばL−605およびMP35Nコバルト−クロム合金)、ニッケル−チタン合金、金、パラジウム、白金、タンタル、ならびにこれらの合金が挙げられるが、これらに限定されない。
ポリマー物品が構造物と結合しているか構造物から除去されているかによらず、ポリマー物品を処理することにより、残留水、溶媒(複数可)、モノマー(複数可)、低分子オリゴマー(複数可)、および/または粒子(複数可)をポリマー物品から除去することができる。いくつかの実施形態では、一定時間(例えば、少なくとも約0.5、1、6、12、24、36、または48時間)、ポリマー物品を減圧下に置くか、昇温状態(例えば、少なくとも約50、60、70、80、90、または100℃)で加熱するか、または両方を行う。さらなる実施形態では、ポリマー物品を、一定時間(例えば、少なくとも約0.5、1、6、12、24、36、もしくは48時間)、抽出溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール)または二酸化炭素ガスもしくは昇圧下の液体二酸化炭素(例えば、二酸化炭素ガスは少なくとも約500、600、700、800、900、もしくは1000psi、液体二酸化炭素は少なくとも約500、1000、2000、3000、4000、もしくは5000psi)に曝露し、さらに随意に、任意で降温または昇温状態の、二酸化炭素流(例えば、少なくとも約10、20、30、40、もしくは50ccm)下に曝露する。ある実施形態では、ポリマー物品もしくは機器の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)、またはポリマー物品もしくは機器本体の各層を構成する材料(例えばポリマー材料)は、水、溶媒(複数可)、モノマー(複数可)、低分子オリゴマー(複数可)、もしくは粒子(複数可)、またはこれらの組み合わせの各々を、約5、4、3、2、1.5、1、0.5、もしくは0.1重量%以下含む。一実施形態では、ポリマー物品もしくは機器の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)、またはポリマー物品もしくは機器本体の各層を構成する材料(例えばポリマー材料)は、水、溶媒(複数可)、モノマー(複数可)、低分子オリゴマー(複数可)、もしくは粒子(複数可)、またはこれらの組み合わせの各々を、約2重量%以下含む。
ポリマー物品が構造物と結合しているか構造物から除去されているかによらず、ポリマー物品に対して、種々の処理、例えば結晶化度の制御、ポリマー物品を構成する材料(例えばポリマー材料)の強度もしくは靱性の増強、および/またはポリマー物品の在留応力もしくは内部応力の低減を目的とした処理を行うこともできる。ポリマー材料の結晶化度(例えば結晶化の程度)を制御することにより、ポリマー材料の半径方向強度(例えば対象における処置済み管状組織を支持する上で重要)と靱性(例えば亀裂および疲労に対する耐性に関して重要)の間で、適切なバランスを達成できる。ある実施形態では、構造物からポリマー物品を除去してから、改変または処理を実施する。いくつかの他の実施形態では、少なくとも1つの改変の間はポリマー物品を除去しない。
ポリマー物品を任意の方向に変形(例えば収縮または拡張)してもよい。ポリマー物品をある方向に変形すると、その方向に沿って強度が増加し得る(例えば、その方向に加わる力に対する抵抗力が増加し得る)。さらに、ある方向にポリマー物品を変形すると、ポリマー鎖を実質的にその方向に整列させることができ、ポリマー物品を構成する材料(例えばポリマー材料)の結晶化を誘発して結晶化度を増加させることができ、あるいは、非結晶性ポリマー鎖を実質的にその方向に整列させることができ、この場合、必ずしも非結晶性ポリマー領域の結晶化を誘発させず、必ずしも材料(例えばポリマー材料)の結晶化度を増加させない。ある実施形態では、ポリマー物品を昇温状態(例えば、ポリマー物品を構成するポリマー材料のTg以上)で加熱しながら、ある方向(例えば、長手方向、外周方向、または他の方向)に拡張し、続いて、拡張したポリマー物品をより低温(例えばTg未満)まで冷ます。
任意の適切な方法を使用して、ポリマー物品を長手方向に拡張することができる。例えば、ポリマー物品が管である場合は、ポリマー管の内径よりわずかに直径の小さい管状構造を管の内側に配置して、管の全長に渡って管の直径を比較的均一に維持した状態で、管の一方の端を所定位置に保持し、管の他方の端に力を加えてポリマー管を伸張させることができる。さらに、任意の適切な方法により、ポリマー物品を半径方向に拡張することもできる。例えば、ポリマー物品が管である場合は、拡張可能な圧力容器を管の内側に設置してから、随意に加熱した気体または流体を圧力容器内に導入すると、ポリマー管の所望の直径まで半径方向に拡張することができる。この拡張可能圧力容器は、ポリマー管を加熱するために発熱体を随意に有していてもよい。ポリマー管を半径方向に拡張させる別の方法として、ブロー成形がある。ポリマー管の所望の拡張径に等しい内径を有する成形用管の内側に、ポリマー管を配置できる。随意に加熱した加圧不活性ガス(例えば窒素またはアルゴン)を成形用管内に導入すると、成形用管の内径の大きさまでポリマー管を半径方向に拡張できる。この成形用管は、ポリマー管を加熱するために発熱体を随意に有していてもよい。
いくつかの実施形態では、ポリマー物品を長手方向に拡張し、かつ/または半径方向に拡張する。この間、随意に、ポリマー物品を昇温状態(例えば、ポリマー物品を構成するポリマー材料のTg以上)で加熱し、かつ随意に、長手方向および/または半径方向に拡張したポリマー物品をより低温(例えばTg未満)まで冷ます。これにより、ポリマー物品の強度を高めることができ、結晶、結晶領域、またはポリマー鎖の配向を、実質的に長手方向、外周方向、および/または二軸方向に誘導または増加させることができる。ある実施形態では、ポリマー物品を昇温状態(例えば、ポリマー物品を構成するポリマー材料のTg以上)で加熱しながら半径方向に拡張し、次いで、半径方向に拡張したポリマー物品をより低温(例えばTg未満)まで冷ます。これにより、ポリマー物品の強度を高めることができ、結晶、結晶領域、またはポリマー鎖の配向を、実質的に外周方向または二軸方向に誘導または増加させることができる。いくつかの実施形態では、ポリマー物品を、初期長さの少なくとも約25%、50%、75%、100%、200%、300%、400%、もしくは500%の分だけ長手方向に拡張し、かつ/または、初期径の少なくとも約25%、50%、75%、100%、200%、300%、400%、もしくは500%の分だけ半径方向に拡張する。ある実施形態では、ポリマー物品を、初期長さの少なくとも約50%の分だけ長手方向に拡張し、もしくは初期径の少なくとも約50%の分だけ半径方向に拡張し、またはこの両方を行う。さらなる実施形態では、ポリマー物品を、初期長さの少なくとも約100%の分だけ長手方向に拡張し、もしくは初期径の少なくとも約100%の分だけ半径方向に拡張し、またはこの両方を行う。
さらに、ある特定の速度で、ある特定の時間、かつ随意にポリマー物品を加熱しながら、ポリマー物品を回転させて、外周方向に配向した応力を誘発することができる。これにより、ポリマー物品の半径方向強度を高め、かつ/または、ポリマー物品を構成するポリマー材料に実質的に外周方向または二軸方向の配向を与えることができる。例えば、表面にポリマー管が形成された心軸を、ある特定の速度で、ある特定の時間、かつ随意にポリマー物品を加熱しながら、回転させてよい。
ポリマー物品を構成する材料(例えばポリマー材料)の、例えば結晶化度を制御することのできる別の処理として、ポリマー物品を放射線(例えば、電子ビーム放射線、γ放射線等の電離放射線)に曝露することが挙げられる。電離放射線を使用すると、必ずしもポリマー物品を滅菌せずに、ポリマー物品を構成する材料(例えばポリマー材料)の物理特性を制御でき(例えば、結晶化度の制御もしくは架橋結合の促進ができ)、または、材料の物理特性を制御し、かつポリマー物品を滅菌できる。いくつかの実施形態では、周囲温度で、または周囲温度より高いか低い温度で、ポリマー物品を単一線量または複数線量の電子ビームまたはγ放射線に曝露する。ここで、放射線の単一線量は少なくとも約0.1、1、5、10、20、30、40、もしくは50kグレイ(kGy)であり、または放射線の総線量は約1もしくは5kGy〜約100kGy、約5もしくは10kGy〜約60kGy、約10もしくは20kGy〜約50kGy、または約20もしくは30kGy〜約40kGyである。ある実施形態では、ポリマー物品を降温(例えば0℃未満)に冷却してから、全体で約10kGy〜約50kGyの単一線量または複数線量の電子ビームまたはγ放射線にポリマー物品を曝露する。
機器を形成するポリマー物品に1つ以上の添加物を組み込むこと、および/または機器のコーティングに1つ以上の添加物を組み込むことによっても、埋込み型機器を構成する材料(例えばポリマー材料)の強度および/または靱性を増強することができる。一例として、1つ以上の添加物(例えば、ナノチューブ、カーボンナノチューブ、フラーレン、ナノ粒子、ナノスフェア、ナノ粉末、ナノクレイ、ゼオライト、薄片(exfoliates)、繊維、ウィスカー、小板、モノマー、ポリマー等)を、ポリマー物品および/または機器のコーティングに組み込むことにより、ポリマー物品および/またはコーティングを構成する材料(例えばポリマー材料)を補強し強固にすることができる。例えば、同一ポリマーまたは異なる生分解性ポリマーもしくは非生分解性ポリマーで構成される繊維、粒子等をポリマー物品および/または機器のコーティングに組み込むことにより、ポリマー物品および/またはコーティングを構成する材料(例えばポリマー材料)を補強し強固にすることができる。ある実施形態では、ポリマー物品および/または機器のコーティングに組み込まれる上記1つ以上の添加物(例えば、ナノチューブ、カーボンナノチューブ、フラーレン、ナノ粒子、ナノスフェア、ナノ粉末、ナノクレイ、ゼオライト、薄片、繊維、ウィスカー、小板、モノマー、ポリマー等)の各々の量は、約0.1もしくは0.5重量%〜約10重量%、または約0.1もしくは0.5重量%〜約5重量%、または約0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、もしくは10重量%である。さらなる一例では、1つ以上の添加物、例えば、溶媒(例えばジクロロメタン、ジメチルスルホキシド)、グルコースモノエステル、クエン酸エステル、アジピン酸エステル、エポキシ化大豆油、クエン酸アセチル−トリ−n−ブチル(ATBC)、クエン酸ブチリル−トリ−n−ヘキシル(BTHC)、1,2−シクロヘキサンジカルボン酸ジイソ−ノニル(DINCH)、テレフタル酸ジオクチル(DOTP)、モノマー(例えば、ポリマー物品および/またはコーティングを構成するポリマーのモノマー)、およびポリマー(例えば、炭酸ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリジメチルシロキサン)をポリマー物品および/または機器のコーティングに組み込むことにより、ポリマー物品および/またはコーティングを構成する材料(例えばポリマー材料)を可塑化または軟化させ、このような材料(例えばポリマー材料)の延性および/または靱性を高めることができる。
溶媒(例えばジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド)を添加物として利用する場合、例えばポリマー物品および/または機器のコーティングに溶媒を組み込み、ポリマー物品および/または機器が受ける処理(例えば、加熱、真空化、および/または二酸化炭素ガスもしくは液体二酸化炭素への曝露)のパラメーターを制御することにより、制御量の溶媒(例えば、機器の本体もしくは機器のコーティングを構成する材料(例えばポリマー材料)の重量に対して、または機器の重量に対して、約0.5重量%〜約5重量%、または約1重量%〜約3もしくは4重量%の溶媒)を、機器の本体および/または機器のコーティングに組み込むことができる。ある特定の実施形態では、機器の本体もしくは機器のコーティングを構成する材料(例えばポリマー材料)の重量に対して、または機器の重量に対して、約1.5もしくは2重量%の溶媒(例えばジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド)を、添加物として、機器の本体および/または機器のコーティングに組み込む。
機器のタイプによっては、ポリマー物品が構造物と結合しているとき、または構造物から取り外されているときに、ポリマー物品から生分解性の埋込み型機器が形成され得る。例えば、ポリマー管が心軸と結合しているか心軸から取り外されているとき、(例えばレーザー切断または機械的切断により)このポリマー管からステントをパターン形成できる。ある実施形態では、構造物からポリマー物品が取り外された後、このポリマー物品から機器を形成する。
埋込み型機器は、任意の適切な方法または手法を用いて、ポリマー物品から形成することができる。ある実施形態では、レーザーでポリマー物品を切断して機器のパターンを形成することにより、ポリマー物品から機器を形成する。パルス幅の短いレーザー(例えばナノ秒またはフェムト秒単位のパルス幅)を採用することにより、ポリマー物品を構成する材料(例えばポリマー材料)の熱影響域および改変を最小化できる。ポリマー物品の切断に使用できるレーザーの非限定的例として、約157nm〜約351nm、または約193nmの波長で作動するエキシマレーザーおよびダイオード励起固体レーザー、ならびに約600nm〜約1000nm、または約800nmの波長で作動するフェムト秒レーザーおよび超高速レーザーが挙げられる。
埋込み型機器は、本明細書に記載の任意の機器であってよい。埋込み型機器がステントである場合、このステントは、本明細書に記載の任意のステントであってよく、本明細書に記載のステントパターンおよび設計を含め、その使用目的に適した任意のパターンおよび設計を有することができる。
機器がステントである場合、いくつかの実施形態では、ステントの目的の展開径(例えば内径)または最大許容拡張径(例えば内径)と実質的に同一の直径(例えば内径)を有するポリマー管から、ステントをパターン形成する。他の実施形態では、ステントの目的の展開(公称もしくは表示)径(例えば内径)または最大許容拡張径(例えば内径)よりも大きい(例えば、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、もしくは50%大きい)直径(例えば内径)を有するポリマー管から、ステントをパターン形成する。一実施形態では、ステントの目的の展開(公称もしくは表示)径(例えば内径)または最大許容拡張径(例えば内径)よりも少なくとも約10%大きい直径(例えば内径)を有するポリマー管から、ステントをパターン形成する。いくつかの実施形態では、直径(例えば内径)が約2mm〜約9mm、約2mm〜約7mm、約2mm〜約5mm、約2.5mm〜約4.5mm、約2.75mm〜約4.5mm、約3mm〜約4.5mm、約2.75mm〜約4mm、約3mm〜約4mm、または約3.3mm〜約3.8mmのポリマー管からステントをパターン形成する。ある特定の実施形態では、直径(例えば内径)が約2.75mm〜約4.5mm、または約2.75mm〜約4mmのポリマー管からステントをパターン形成する。いくつかの実施形態では、ポリマー管からステントをパターン形成する前に、ポリマー管を構成する材料(例えばポリマー材料)のTgの約10℃以内もしくは5℃以内またはTg以上の温度でポリマー管を加熱することにより、かつ随意に、Tg未満の温度(例えば、Tgより約5、10、15、もしくは20℃低い温度、または周囲温度以下)までポリマー管を冷却することにより、ポリマー管の直径(例えば内径)を固定する。
いくつかの実施形態では、生分解性の埋込み型機器を製造する方法は、生分解性ポリマーと非分解性ポリマーのどちらか一方または両方および溶媒を含有する第1のコーティング溶液または混合物を埋込み型機器に塗布することにより、埋込み型機器の少なくとも一部分に被せるか隣接して設けられる第1コーティングを形成することを含んでなる。第1コーティングの生分解性ポリマーは、本明細書に記載の任意の生分解性ポリマーであってよく、第1コーティングの非分解性ポリマーは、本明細書に記載の任意の非分解性ポリマーであってよい。いくつかの実施形態では、第1コーティングの生分解性ポリマーは、ポリラクチドホモポリマーまたはコポリマーであり、ここで、ラクチドには、L−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。ある実施形態では、第1コーティングの生分解性ポリマーは、ポリ(L−ラクチド)ホモポリマーまたはコポリマーである。さらなる実施形態では、第1コーティングの生分解性ポリマーは、重量比またはモル比が約70:30〜約99.9:0.1、約75:25〜約95:5、約80:20〜約90:10、または約82:18〜約88:12のL−ラクチドとグリコリドのコポリマーである。一実施形態では、第1コーティングの生分解性ポリマーは、重量比またはモル比が約85:15のL−ラクチドとグリコリドのコポリマーである。
第1コーティング溶液または混合物の溶媒は、ポリマー塗布に適した、本明細書に記載の任意の溶媒であってよい。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、第1コーティング溶液中または混合物中の生分解性ポリマーと非分解性ポリマーのいずれか一方または両方の個別濃度または複合濃度は、約0.1mg/mL〜約15mg/mL、約0.5mg/mL〜約10mg/mL、約0.5mg/mL〜約5mg/mL、または約1mg/mL〜約3mg/mLである。ある特定の実施形態では、第1コーティング溶液中または混合物中の生分解性ポリマーと非分解性ポリマーのいずれか一方または両方の個別濃度または複合濃度は、約1mg/mL〜約3mg/mL、または約2mg/mLである。
さらなる実施形態では、第1コーティング溶液または混合物は、1以上の生物活性薬剤、もしくは1以上の添加物、またはこれらの両方を含有する。第1コーティングの生物活性薬剤(複数可)は、本明細書に記載の任意の生物活性薬剤であってよく、第1コーティングの添加物(複数可)は、本明細書に記載の任意の添加物であってよい。一実施形態では、第1コーティングの生物活性薬剤にはmyolimusまたはnovolimusが含まれる。いくつかの実施形態では、第1コーティング溶液中または混合物中の生物活性薬剤(複数可)およびポリマー(複数可)の量に対する、生物活性薬剤(複数可)の個別の重量パーセントまたは複合重量パーセントは、約10%〜約60%、約20%〜約60%、約30%〜約60%、約30%〜約50%、または約40%〜約50%である。いくつかの実施形態では、第1コーティング溶液中または混合物中の生物活性薬剤(複数可)およびポリマー(複数可)の量に対する、生物活性薬剤(複数可)の個別の重量パーセントまたは複合重量パーセントは、約30%〜約50%、または約40%である。
追加の実施形態では、生分解性の埋込み型機器を製造する方法は、生分解性ポリマーと非分解性ポリマーのどちらか一方または両方および溶媒を含有する第2のコーティング溶液または混合物を機器に塗布することにより、第1コーティングの少なくとも一部分に被せるか隣接して設けられる第2コーティングを形成することを含んでなる。第2コーティング溶液または混合物は、1以上の生物活性薬剤、もしくは1以上の添加物、またはこれらの両方を含有してよい。この方法は、機器に1以上の追加のコーティングを施すことを含んでもよい。第2コーティングおよび追加のコーティング(複数可)の生分解性ポリマー、非分解性ポリマー、生物活性薬剤(複数可)、および添加物(複数可)は、それぞれ独立して、本明細書に記載の任意の生分解性ポリマー、本明細書に記載の任意の非分解性ポリマー、本明細書に記載の任意の生物活性薬剤、本明細書に記載の任意の添加物であってよい。
第1コーティングおよび追加のコーティング(複数可)は、任意の適切な方法を用いて、例えば、各コーティング溶液もしくは混合物を機器に噴霧するか、機器を各コーティング溶液もしくは混合物に浸漬することにより、埋込み型機器に塗布してよい。
コーティング後の機器を処理することにより、残留水、溶媒(複数可)、モノマー(複数可)、低分子オリゴマー(複数可)、および/または粒子(複数可)を組み込むか除去してよい。いくつかの実施形態では、コーティング済み機器を、一定時間(例えば、少なくとも約0.5、1、6、12、24、36、または48時間)、減圧下もしくは昇圧下に置くか、昇温状態(例えば、少なくとも約50、60、70、80、90、または100℃)で加熱するか、または両方を行う。
また、コーティング(複数可)を安定させ、かつ(例えば機器の拡張時に)コーティングに汚れが生じるのを防止するために、コーティング済み機器を処理してもよい。いくつかの実施形態では、コーティング済み機器を、一定時間(例えば、少なくとも約10分、30分、1時間、4時間、8時間、または12時間)、周囲圧力または減圧下で、約50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、または100℃以上の温度で加熱する。ある特定の実施形態では、コーティング済み機器を、少なくとも約10分間、周囲圧力または減圧下で、約60℃以上で加熱する。コーティング内または機器の本体内に存在する生物活性薬剤(複数可)の分解を最小化する目的で、コーティング済み機器を不活性環境内(例えば、窒素下、アルゴン下、または他の不活性ガス下)で加熱してよい。
いくつかの実施形態では、コーティング済み機器が真空処理および/または熱処理を受けた後の第1コーティングおよび追加コーティング(複数可)の各々の厚さ(例えば平均厚さ)は、独立して、約20ミクロン以下、約15ミクロン以下、約10ミクロン以下、約5ミクロン以下、約4ミクロン以下、約3ミクロン以下、約2ミクロン以下、または約1ミクロン以下である。ある特定の実施形態では、コーティング済み機器が真空処理および/または熱処理を受けた後の第1コーティングおよび追加コーティング(複数可)の各々の厚さ(例えば平均厚さ)は、独立して、約10ミクロン以下または約5ミクロン以下である。さらなる実施形態では、コーティング済み機器が真空処理および/または熱処理を受けた後の第1コーティングの厚さ(例えば平均厚さ)は、約5ミクロン以下または約3ミクロン以下である。
本明細書に記載の通り、埋込み型機器の本体の内部および/または表面に、本体および/またはコーティングの分解を促進する特徴物を含むことができ、かつ/または、埋込み型機器に施されたコーティングの内部および/または表面に、こうした特徴物を含むことができる。分解を促進する特徴物の例として、開口部、小孔(貫通していない小孔、貫通した小孔を含む)、穴(貫通していない穴、貫通した穴を含む)、凹部、ピット、空洞、みぞ、リザーバー、およびチャンネルが挙げられるが、これらに限定されない。
分解を促進するこのような特徴物は、種々の方法で形成できる。例えば、ポリマー物品および/または機器面のコーティングに添加物を組み込み、次いで、添加物は溶解するがポリマー物品および/またはコーティングを構成するポリマー(複数可)は実質的に溶解しない溶媒にポリマー物品および/または機器を曝露して、添加物を除去することにより、機器の本体および/またはコーティングの内部および/または表面に小孔を形成することができる。別の例では、添加物(例えば発泡剤、ガス、溶媒、もしくは水)をポリマー物品および/または機器面のコーティングに組み込み、次いで、ポリマー物品および/または機器を熱および/または減圧に曝露することにより添加物を除去すると、機器の本体および/またはコーティングの内部および/または表面に小孔を形成することができる。さらに別の例では、添加物(例えば、約2,000ダルトン以下の比較的低分子量の物質)をポリマー物品および/または機器面のコーティングに組み込み、次いで、ポリマー物品および/または機器を二酸化炭素ガスまたは昇圧下の液体二酸化炭素に曝露し、随意に二酸化炭素流下に曝露することにより添加物を除去すると、機器の本体および/またはコーティングの内部および/または表面に小孔を形成することができる。さらに別の例では、ポリマー物品および/または機器面のコーティングに添加物(例えば発泡剤)を組み込むと、機器を対象に埋め込む前および/または後に、ポリマー物品、機器の本体、および/またはコーティングから添加物が浸出して、機器の本体および/またはコーティングの内部および/または表面に小孔を形成することができる。さらなる例では、ある一定量の添加物(例えば、約4〜10重量%または約5重量%のカーボンナノチューブ)をポリマー物品および/または機器面のコーティングに組み込むと、機器の本体および/またはコーティングの内部および/または表面に小孔を形成することができる。
ポリマー物品から機器を形成した後、機器に種々の処理を行ってよい。例えば、機器中の残留応力もしくは内部応力の制御もしくは低減、ならびに/または結晶化度の制御、ならびに/または機器の本体および/もしくは機器面のコーティングを構成する材料(例えばポリマー材料)の強度もしくは靱性の制御もしくは増強を目的とした処理を実施してよい。いくつかの実施形態では、機器の加熱と冷却を1サイクル以上行って、材料(例えばポリマー材料)を焼きなましする。ある特定の実施形態では、一定時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、4、8、12、もしくは24時間)、第1生分解性ポリマーのTgまたは機器の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTg以上の温度で機器を加熱し、次いで、一定時間(例えば、約10秒、30秒、1分、10分、30分、1時間、4時間、8時間、もしくは12時間)をかけて、より低温(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度、または周囲温度以下)まで機器を急速または徐々に冷ます。さらなる実施形態では、一定時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、4、8、12、もしくは24時間)、第1生分解性ポリマーまたは機器の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTg超かつTm未満の温度で機器を加熱し、次いで、一定時間(例えば、約10秒、30秒、1分、10分、30分、1時間、4時間、8時間、もしくは12時間)をかけて、より低温(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度、または周囲温度以下)まで機器を急速または徐々に冷ます。ある特定の実施形態では、一定時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、4、8、12、もしくは24時間)、第1生分解性ポリマーまたは機器の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)の低温結晶化温度範囲内の温度で機器を加熱し、次いで、一定時間(例えば、約10秒、30秒、1分、10分、30分、1時間、4時間、8時間、もしくは12時間)をかけて、より低温(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度、または周囲温度以下)まで機器を急速または徐々に冷ます。さらに別の実施形態では、一定時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、4、8、12、もしくは24時間)、第1生分解性ポリマーまたは機器の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTm以上の温度で機器を加熱することにより、第1生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)の結晶領域を溶解し、次いで、一定時間(例えば、約10秒、30秒、1分、10分、30分、1時間、4時間、8時間、もしくは12時間)をかけて、より低温(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度、または周囲温度以下)まで機器を急速または徐々に冷ます。
別の処理、例えばポリマー物品および/または機器面のコーティングを構成する材料(例えばポリマー材料)の結晶化度を制御し得る処理の例として、機器を放射線(例えば、電子ビーム放射線、γ放射線等の電離放射線)に曝露することが挙げられる。電離放射線を使用することにより、必ずしも機器を滅菌せずに、機器の本体および/または機器面のコーティングを構成する材料(例えばポリマー材料)の物理特性を制御でき(例えば、結晶化度の制御もしくは架橋結合の促進ができ)、または機器の物理特性を制御し、かつ機器を滅菌できる。いくつかの実施形態では、周囲温度で、または周囲温度より高いか低い温度で、機器を単一線量または複数線量の電子ビームまたはγ放射線に曝露する。ここで、放射線の単一線量は少なくとも約0.1、1、5、10、20、30、40、もしくは50kGyであり、または放射線の総線量は約1もしくは5kGy〜約100kGy、約5もしくは10kGy〜約60kGy、約10もしくは20kGy〜約50kGy、または約20もしくは30kGy〜約40kGyである。ある特定の実施形態では、機器を降温状態(例えば0℃未満)に冷却してから、全体で約10kGy〜約50kGy、または約30kGyの単一線量または複数線量の電子ビームまたはγ放射線に機器を曝露する。
さらに、ある特定の速度で、ある特定の時間、かつ随意に加熱を伴って、ポリマー物品を回転させると、外周方向に配向した応力を誘発することができる。これにより、機器の半径方向強度を高め、かつ/または、機器の本体を構成するポリマー材料に実質的に外周方向または二軸方向の配向を与えることができる。例えば、ステントと結合した心軸を、ある特定の速度で、ある特定の時間、かつ随意に加熱を伴って、回転させてよい。
埋込み型機器がステントである場合、ステントが対象の血管または管を通って送達されるように、ステントを折り畳んでより小径にすることができる。いくつかの実施形態では、ステントを約0.4mm、1mm〜約2mm、約1.2mm〜約1.6mm、または約1.3mm〜約1.5mmの内径に折り畳む。ある特定の実施形態では、ステントを約1.3mm〜約1.5mm、または約1.4mmの内径に折り畳む。
いくつかの実施形態では、ステントを周囲温度で折り畳み、または少なくとも約30℃、35℃、40℃、45℃、もしくは50℃の温度(折り畳み温度)で折り畳み、次いで、昇温状態で折り畳んだステントを、より低温(例えば、折り畳み温度より少なくとも約5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、もしくは30℃低い温度、または周囲温度以下)まで冷ます。ある特定の実施形態では、ステントを約40℃以上にかしめ、次いで、折り畳み温度より少なくとも約5℃低い温度までステントを冷ます。ステントを、ステント本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTg近くまたはTg未満の温度で折り畳むことにより、ステントの展開後の半径方向内向きのリコイルを低減することができる。ある特定の実施形態では、ステント本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTg近くの昇温状態またはTgより少なくとも約1℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、または50℃低い温度でステントを折り畳む。一実施形態では、ステント本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTgより少なくとも約5℃低い昇温状態でステントを折り畳む。
さらに、折り畳み済みステントの処理および取扱いの条件が、ステントの亀裂、リコイル、半径方向強度、および半径方向拡張の均一性に影響し得る。折り畳み済みステントの熱曝露を(例えば温度と曝露時間の点で)最小化すれば、亀裂とおよびリコイルを低減でき、半径方向強度および半径方向拡張の均一性を改善できる。熱は、折り畳み状態記憶の生成を促進し、切断時管記憶(ステントのパターン形成に使われた管の直径)の若干量の消去を促進し得る。例えば、折り畳み状態のステントの安定化、折り畳み済みステントのバルーンカテーテルへの装着、ステント送達システムの(例えば電子ビームを用いた)滅菌、および保管の際、折り畳み済みステントを、ステント本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTgを超えない温度、またはTgより少なくとも約1℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、または30℃低い温度に曝露することにより、亀裂およびリコイルを低減し、半径方向強度および半径方向拡張の均一性を改善することができる。
折り畳み済みステントの保管中に熱が存在すると(加熱による熱であるかを問わない)、時間が経過するにつれて、ステント本体を構成するポリマー材料の結晶化が誘発され得る。ポリマー材料が結晶化すると、そのガラス転移温度の上昇が付随または付随しない場合があり、ポリマー材料の脆性が高くなり得る。ポリマー材料の脆性が高いほど、ステントの半径方向拡張時に、ステントのクラウンの亀裂が増加し得る。また、保管中にポリマー材料が結晶化すると、折り畳み状態記憶が強化されて、ステントの切断時管記憶が弱められる場合がある。その結果、ステントの半径方向拡張の均一性が低下し、拡張後のステントの半径方向内向きのリコイルが大きくなり得る。
折り畳み済みステントの本体を構成するポリマー材料が保管中に結晶化するのを低減するには、種々の方法を使用できる。非限定的な一例として、時間が経過するにつれて、かつ/または熱の存在下(加熱による熱であるかを問わない)で結晶化せず、結晶化度が増加しないポリマー材料でステント本体を構成することができる。例えばステントのポリマー材料は、折り畳み済みステントの保管より前に、結晶化度がその最大割合の状態であってよい。ただし当該ポリマー材料は極度に脆くなく、充分に靱性が高いことを条件とする。別の例では、ステント本体を構成する材料(例えばポリマー材料)に、1つ以上の結晶化阻害添加物を組み込むことができる。ある特定の実施形態では、ステントが生理的条件に曝露された後、ステント材料から結晶化阻害添加物が浸出する。さらに別の例では、折り畳み済みステント(またはステント送達システム)を降温状態(例えば、約10℃、5℃、0℃、−5℃、−10℃、または−20℃以下)で保存できる。あるいは、結晶化度(%)が低く、折り畳み済みステントの保管中にポリマー材料の結晶化度が増加しても、ステントの物理特性に悪影響を与えるような最終結晶化度(%)にはならないポリマー材料で構成されたポリマー管から、ステントを形成してもよい。
いくつかの実施形態では、滅菌前に、折り畳み済みステントを、少なくとも0.1時間、1時間、2時間、3時間、4時間、8時間、12時間、16時間、または24時間以上かけて、約20℃〜約35℃、約25℃〜約30℃、約30℃、約30℃〜約35℃、または約35℃〜約45℃で、折り畳み状態で安定させる。折り畳み済みステントをバルーンカテーテルに装着することにより、ステント送達システムを提供できる。ある特定の実施形態では、(例えば電子ビームを用いた)滅菌の後、折り畳み済みステントまたはバルーンカテーテルに装着したステントを、少なくとも0.1時間、1時間、4時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、84時間、または96時間以上かけて、約20℃〜ステントの本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTg近くの温度、またはTgより約5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、もしくは30℃低い温度、または約20℃〜約30℃、約25℃、約30℃〜約35℃、または約35℃〜約45℃で、折り畳み状態で安定させる。装着したステントを折り畳み状態で安定させると、対象の血管もしくは管を経由する送達時、または血管内部での拡張時の、バルーン表面もしくは送達システム表面のステントの保持を強化または制御できる。
また、摩擦係数が比較的高いエラストマー系ポリマー材料、例えばポリ(ε−カプロラクトン)からステント本体の内層(管腔層)を形成するか、またはこうしたエラストマー系ポリマー材料をステントの管腔面にコーティングするという方法でも、バルーンカテーテル面上のステントの保持を強化できる。摩擦係数が比較的高いポリマー材料を使用することにより、バルーン面上でステントが移動するのを最小化できる。
バルーンカテーテル面上でのステントの保持を改善する別の例として、非恒久接着剤をバルーン、ステント管腔面のどちらか一方または両方に塗布することが挙げられる。いくつかの実施形態では、この接着剤の原料は、耐水性で、水に曝されたときに粘着性を失い得る疎水性材料である。ある特定の実施形態では、この接着剤は、せん断方向の結合力が弱い。
バルーンカテーテルのバルーン面上に***部分(プーフ)を形成し、これをステントの近位端と遠位端に配置することにより、ステントをバルーン面に保持できる。カテーテルのバルーンマーカーより上に配置されたプーフを、バルーン面上に形成できる(例えば実施例1を参照)。例えば、ステントの近位端と遠位端を覆うようにバルーンプーフを設計できる(図2)。
さらに、折り畳み済みステントの反管腔面、管腔面、および両面を、一定時間後に溶離する水溶性または不溶性の材料で部分的または全面的に覆ってもよい。水溶性または不溶性の材料でステントを覆うことにより、ステント本体への水の浸透が減少し、これにより、ステントはバルーンプーフより上に成長または膨張できなくなり、よってステントをバルーン面に保持することが助長される。
折り畳み済みステントの近位端および/または遠位端にキャップ(単数又は複数)を配置すると、ステントをバルーンカテーテル面に保持できる。キャップの大部分はバルーンカテーテル面上にあり、キャップの少量部分はステントに伸びていてよい。ある特定の実施形態では、キャップは最大でステントのクラウン1個全体を覆い、または最大でクラウンの半分を覆う。キャップは、カテーテルのバルーン部分にきつく留めても、カテーテルに結合させてもよい。ステントが放射状に拡張する前は、キャップがステントをバルーンカテーテル面上に保持する。ステントが放射状に拡張する間は、キャップは後退するので、ステントは妨害を受けずに拡張できる。キャップは固形で実質的に穴がなくてもよく、メッシュ状すなわち穴を有していてもよい。
さらに、ステントは、バルーンカテーテル面上のステントの保持を助長するロックまたはロック可能要素を有してよい。図3は、ロック可能要素を有するステントパターンの非限定的な例を示す。ステントを折り畳むと、ロック可能要素の一方にある矢すなわちオスが、隣のロック可能要素の他方すなわちメスと係合して、所定位置にロックする。ロック可能要素がロックするとステントが拡大できなくなるため、バルーン面上のステント保持が助長される。
伸縮自在のシースまたはスリーブをステントに被せるという方法でも、折り畳み済みステントをバルーンカテーテル面に保持できる。シースまたはスリーブは、ステントの近位端および/または遠位端の位置、または近位端/遠位端を越えた位置に端部があっても、あるいはステントを覆っていてもよい。ステントが放射状に拡張する前に、シースまたはスリーブを、物理的または機械的にステントから引っ込めることができる。
加えて、主ステントに被せるようにしてプロテクターステントを配置またはかしめるという方法でも、ステントをバルーン面上に保持できる。ある特定の実施形態では、プロテクターステントは薄型(例えば、厚さ約0.001インチ)で、結晶化度が比較的高く、またはTgが比較的高い。プロテクターステントは、生理的条件に曝されたときに膨張せず、均一な拡張もせず、割れ得るが、主ステントは、実質的に均一に拡張し処置対象血管を支持するように設計されるステントである。
いくつかの実施形態では、生分解性ステントは、本明細書に記載の手段を含む任意の適切な手段でバルーンカテーテル面上に保持され、例えば対象の血管または管を通じてステントカテーテルシステムを送達するとき、バルーンカテーテル面上の少なくとも1つの長手方向に約5mm、4mm、3mm、2mm、1mm、または0.5mmを超える距離を移動しないように形状構成される。一実施形態では、ステントは、バルーンカテーテル面上の少なくとも1つの長手方向に約1mmを超える距離を移動しないように形状構成される。
機器(例えば、折り畳み済みステント、折り畳まれていないステント、またはステント送達システム)は、滅菌条件に曝してよい。機器を滅菌条件に曝すことにより、機器を滅菌するだけでなく、機器を構成する材料(例えばポリマー材料)の結晶化度の制御等の目的を達成できる。滅菌条件の非限定的な例として、放射線、電離放射線、電子ビーム放射線、γ放射線、およびエチレンオキサイドガスが挙げられる。いくつかの実施形態では、周囲温度、または周囲温度より高いか低い温度で、機器を単一線量または複数線量の電子ビームまたはγ放射線に曝露する。ここで、放射線の一線量は少なくとも約0.1、1、5、10、20、30、40、もしくは50kグレイ(kGy)であり、または放射線の総線量は約1もしくは5kGy〜約100kGy、約5もしくは10kGy〜約60kGy、約10もしくは20kGy〜約50kGy、または約20もしくは30kGy〜約40kGyである。
滅菌目的で、機器(例えば、折り畳み済みステント、折り畳まれていないステント、またはステント送達システム)を、適切な環境(例えば密閉袋またはチャンバー)内のエチレンオキサイドガスに曝露してもよい。エチレンオキサイドガスを用いた滅菌の非限定的な一例では、少なくとも約35%の相対湿度、周囲温度近く〜約33℃の温度で、約1時間、機器を事前調整する。次に、周囲温度近く〜約33℃、または約25℃、または約20℃〜約40℃の温度で、少なくも4時間、8時間、12時間、16時間、24時間、または30時間、機器をエチレンオキサイドガスに曝露する。ウォーターチップ(例えば4gのウォーターチップ2個)の存在下で湿度を上げて滅菌を実施してよい。エチレンオキサイドガスを用いた滅菌の別の例では、約35℃〜約50℃または約35℃〜約45℃の温度、および約20%〜約80%または約30%〜約70%の相対湿度で、少なくとも約4時間、8時間、12時間、16時間、または24時間、機器をエチレンオキサイドガスに曝露する。高温時に折り畳み状態記憶が生成されるのを避けるため、滅菌前にステントを膨張バルーンに装着し、エチレンオキサイドガスを用いて昇温状態で滅菌し、次いで、無菌または半無菌環境で収縮バルーン上にかしめてよい。例えばNoxilizer(メリーランド州ボルチモア)が開発したシステムを使用して、周囲温度近くまたは周囲温度以下の温度で、少なくとも約10、30、60、90、120分間、二酸化窒素に曝露することにより、最後にステント−バルーン−カテーテル送達システムを滅菌してよい。
本明細書に記載のステント(足場)等の生分解性の埋込み型機器は、噴霧に加えて、他の適切な方法、例えば浸漬、押出、成形、射出成形、圧縮成形、3D印刷等の方法で製造できる。例えば、1つ以上の生分解性ポリマーおよび溶媒を含有し、かつ随意に1つ以上の非分解性ポリマー、1つ以上の生物活性薬剤、および1つ以上の添加物を含有する溶液中または混合物中に、構造物(例えば実質的に円柱状の構造物)を浸漬することにより、ポリマー物品/材料(例えばポリマー管)を製造することができる。ポリマー物品が構造物に結合した状態で、またはポリマー物品を構造物から除去した後、(例えばレーザー切断または機械切断により)ポリマー物品から機器(例えばステント)を形成できる。浸漬により製造したポリマー物品、および/またはポリマー物品から形成した機器に対して、本明細書に記載の処理ステップおよび処理(例えば、長手方向の拡張、半径方向の拡張、加熱、加圧、真空化、放射線もしくは二酸化炭素への曝露、またはこれらの組み合わせ)のいずれか1つ以上を実施してよい。
浸漬を実施することにより、2つ以上のポリマー層を含むポリマー物品(例えばポリマー管)を製造することもできる。この場合、各層は独立して、1つ以上の生分解性ポリマーを含有し、かつ随意に、1つ以上の非分解性ポリマー、1つ以上の生物活性薬剤、および1つ以上の添加物を含有する。1つ以上の生分解性ポリマーを含有し、随意に追加の材料(複数可)もしくは物質(複数可)を含有する第1の溶液もしくは混合物に、構造物(例えば、実質的に円柱状の構造物)を浸漬し、次いでこの構造物を除去した後、本明細書に記載の種々の処理(例えば、真空化、加熱、および/または二酸化炭素ガスもしくは液体二酸化炭素への曝露)のいずれかを用いて、コーティング済み構造物を適切に乾燥させる。1つ以上の生分解性ポリマーを含有し、随意に追加の材料(複数可)もしくは物質(複数可)を含有する第2の溶液もしくは混合物に、コーティング済み構造物を浸漬し、次いでこの構造物を除去した後、適切に乾燥させて、ポリマー物品の第2ポリマー層を形成する。浸漬と乾燥の工程を所望の回数だけ繰り返すことにより、ポリマー物品の所望の数のポリマー層が形成される。
さらに、1つ以上のポリマー層と1つ以上の金属層を含むポリマー物品(例えばポリマー管)を、浸漬により製造できる。1つ以上の生分解性ポリマーおよび溶媒を含有し、かつ随意に1つ以上の非分解性ポリマー、1つ以上の生物活性薬剤、および1つ以上の添加物を含有する溶液中または混合物中に、構造物(例えば実質的に円柱状の構造物)を浸漬させて製作したコーティング済み構造物に、例えば、腐食性の金属もしくは金属合金を含み、かつ随意に非腐食性の金属もしくは金属合金を含む金属膜、金属箔、もしくは金属管を貼り付けることができる。貼り付ける前に、金属膜、金属箔、または金属管を(例えばマイクロブラストにより)予め肌理を付けるか前処理して、金属膜、金属箔、または金属管の一方の面に表面粗さを形成することにより、第1ポリマー層との接着を増強できる。第2ポリマー層を金属層に貼り付けて、金属膜、金属箔、または金属管の他方の面に予め肌理を付けるか前処理し、あるいは第1ポリマー層に貼り付けた後に処理することにより、1つ以上の生分解性ポリマーを含有し随意に追加の材料(複数可)もしくは物質(複数可)を含有する第2の溶液もしくは混合物に構造物を浸漬する前に、金属層の未コーティング面に表面粗さを形成できる。
浸漬によりポリマー管を製造する方法の実施形態を以下に述べる。心軸(心軸の直径は、管から形成するステントの目的の展開内径と実質的に等しいかそれより大きいものであってよい)を、1つ以上の生分解性ポリマーおよび溶媒を含有し、かつ随意に1つ以上の非分解性ポリマー、1つ以上の生物活性薬剤、および1つ以上の添加物を含有する溶液または混合物に浸漬する。溶液中または混合物中の材料(複数可)の濃度は、約1もしくは5mg/mL〜約100mg/mL、または約10もしくは20mg/mL〜約50mg/mLであってよい。心軸は、ポリマー溶液またはポリマー混合物に浸漬するとき、回転させても回転させなくてもよい。一定時間(例えば、少なくとも約1、2、3、4、5、10、または15秒)、心軸をポリマー溶液または混合物に浸漬した後、ある一定速度でポリマー溶液または混合物から心軸を取り出す。この速度は、コーティング/レイヤーまたは管(管がポリマー層1層のみ含有する場合)の所望の厚さによって異なり得る。例えばポリマー溶液または混合物の濃度や、コーティング/層または管の所望される厚さに応じて、浸漬と除去のサイクルを複数回行ってよい。ポリマー溶液または混合物から心軸を除去した後、コーティング済み心軸を回転させても(例えば保持し水平位置にして回転させても)回転させなくてもよい。コーティング済み心軸を真空化し、かつ/または加熱して、例えば残留溶媒およびモノマーを除去することができる。また、コーティング済み心軸を二酸化炭素ガスまたは昇圧下の液体二酸化炭素に曝露して、例えば残留溶媒、モノマー、低分子オリゴマー、および/または粒子を除去することもできる。種々のパラメーター、例えばポリマー溶液または混合物の組成と濃度、ポリマー溶液または混合物に心軸を浸漬する回数、各浸漬時間、ポリマー溶液または混合物から心軸を除去する速度、ならびに各浸漬後の乾燥条件および乾燥時間等のパラメーターを調節することによって、コーティング/層または管の厚さおよび物理特性を制御することができる。ポリマー管に第2のポリマー層を含める場合には、1つ以上の生分解性ポリマーおよび溶媒を含有し、かつ随意に1つ以上の非分解性ポリマー、1つ以上の生物活性薬剤、および1つ以上の添加物を含有する第2の溶液中または混合物中に、適切に乾燥したコーティング済み心軸を浸漬する。ポリマー管が心軸上に残っている状態で、またはポリマー管を心軸から外した後で、例えばレーザー切断や機械的切断により、ポリマー管からステントをパターン形成できる。
浸漬を実施することにより、実質的に不規則に配向し、すなわち、必要に応じて実質的に一軸配向でなく、外周配向でなく、長手方向配向でなく、もしくは二軸配向でないポリマー材料で構成されるポリマー管が得られ、または、実質的に不規則に配向した、すなわち、必要に応じて実質的に一軸配向でなく、外周配向でなく、長手方向配向でなく、もしくは二軸配向でない結晶、結晶領域、もしくはポリマー鎖を有するポリマー材料で構成されるポリマー管が得られる。浸漬工程のある特定のパラメーターを制御することにより、実質的に一軸配向または二軸配向でないポリマー材料で構成されたポリマー管の形成を促進できる。浸漬工程の特定のパラメーターとは、例えば、ポリマー溶液または混合物の濃度、浸漬の速度と方向(例えば、ポリマー溶液中または混合物中に水平、垂直、または斜めに浸漬する心軸長さ)、心軸を回転させながらポリマー溶液または混合物に浸漬させる場合は、その回転の速度、ポリマー溶液または混合物から心軸を除去する速度、およびポリマー溶液または混合物からコーティング済み心軸を除去した後で心軸を回転させる場合は、その回転の速度である。
本明細書に記載の生分解性埋込み型機器を製造する方法の別の非限定的一例として、押出がある。例えば、1つ以上の生分解性ポリマー、ならびに任意で1つ以上の非分解性ポリマー、1つ以上の添加物、および1つ以上の生物活性薬剤[加熱が生物活性薬剤に適合する場合]を加熱し、型から引き出すことにより、ポリマー物品(例えばポリマー管)を製造できる。このポリマー物品から、任意の適切な方法(例えばレーザー切断または機械的切断)により機器(例えばステント)を形成できる。2つ以上のポリマー層を含むポリマー管を製造するには、1つ以上の生分解性ポリマー、ならびに任意で1つ以上の非分解性ポリマー、1つ以上の添加物、および1つ以上の生物活性薬剤をそれぞれ独立して含有する2つ以上の管材料を、同時に引き出すことができる。
押出する材料を特定の方向に、かつ随意に昇温状態で引き出すと、材料、またはその結晶、結晶領域、もしくはポリマー鎖の配向が、実質的にその方向に誘導され、または実質的にその方向の配向が増加し得る。所望の場合、以下により、押出によりポリマー物品(例えばポリマー管)を製造する方法の実施形態が提供される。ここでは、ポリマー物品を構成するポリマー材料は、実質的に不規則に配向し、すなわち、必要に応じて実質的に一軸配向でなく、外周配向でなく、長手方向配向でなく、もしくは二軸配向でなく、または、実質的に不規則に配向し、すなわち、必要に応じて実質的に一軸配向でなく、外周配向でなく、長手方向配向でなく、もしくは二軸配向でない結晶、結晶領域、またはポリマー鎖を有する。第1の実施形態では、ポリマー材料の結晶化を阻害する結晶化阻害剤の存在下で、ポリマー材料を昇温状態で押し出しながら、高温の押し出し機ノズルから排出されたポリマー材料を冷ます。
第2の実施形態では、ポリマー材料を昇温状態で押し出す。ポリマー材料が高温押し出し機ノズルから排出された直後に、ポリマー材料をその結晶化温度(Tc)未満もしくはガラス転移温度(Tg)未満の温度または周囲温度以下まで急速に冷却する。これにより、ポリマー材料の結晶化を防止または最小化する。得られたポリマー物品(例えばポリマー管)から機器(例えばステント)に形成できる。
第3の実施形態では、ポリマー材料を、昇温状態で延伸倍率を最小にして押し出す。得られたポリマー物品(例えばポリマー管)を、ポリマー物品を構成するポリマー材料の融解温度(Tm)と同等以上の温度に加熱する。ポリマー材料を、そのTc未満もしくはTg未満の温度または周囲温度以下まで急速に冷却する。これにより、ポリマー材料の結晶化を防止または最小化する。得られたポリマー物品から機器(例えばステント)に形成できる。
一実施形態は、本発明の教示による生分解性ポリマーステント(または管状体を有する他の内部人工器官)の製造工程である。(約30%、20%、15%、10%、または5%以下の結晶化度を有する)生分解性ポリマー材料で構成される管状体(例えば管)は、任意の適切な方法、例えば噴霧、浸漬、押出、成形、射出成形、圧縮成形、3D印刷(例えば心軸に噴霧する)等の方法で製造される。例えば、材料(例えばポリマー材料)管の結晶化度および/または強度を高め、かつ/またはポリマー管の残留応力もしくは内部応力を低減する目的で、ポリマー管に対し、本明細書に記載の加熱と冷却のサイクルを1以上(または段階的加熱に続いて冷却を)実施する。加熱と冷却または照射のサイクルを1以上実施した後の材料(例えばポリマー材料)の結晶化度は、約2%、5%、もしくは10%〜約70%、約2%、5%、もしくは10%〜約60%、約2%、5%、もしくは10%〜約50%、約2%、5%、もしくは10%〜約40%、約2%、5%、もしくは10%〜約30%、または約2%、5%、もしくは10%〜約20%であり、または、結晶化度が少なくとも約10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、もしくは1000%増加する。熱処理後または照射後のポリマー管を、適切な任意の方法(例えばレーザー切断または機械的切断)を用いてステント、または管状体を有する他の内部人口器官へとパターン形成することができる。あるいは、熱処理していないポリマー管からステントまたは他の内部人工器官をパターン形成し、このステントまたは他の内部人工器官に加熱と冷却のサイクルを1以上実施してもよい。さらなる選択肢として、ポリマー管とステントまたは他の内部人工器官の各々に、加熱と冷却のサイクルを1以上実施してもよい。
ポリマー物品(例えばポリマー管)の加工中、またはポリマー物品から形成された機器(例えばステント)の加工中、残留応力または内部応力が生じ得る。残留応力/内部応力のレベルが機器の構造的完全性を圧倒するほど高い場合、残留応力/内部応力が原因で機器の不良(例えば、実質的な短縮、収縮、反り等)が発生し得る。押出、成形、または噴霧によりポリマー物品(例えばポリマー管)を製造する場合は、安定化(加熱と事前収縮を含めてよい)を行うことにより、残留応力/内部応力を解放して短縮、収縮、反り等を最小化する必要があり得る。噴霧によりポリマー物品(例えばポリマー管)を作製する場合は、安定化に頼ることなくポリマー物品の残留応力/内部応力のレベルを低減できる。
本開示のさらなる実施形態は、生分解性の内部人工器官を製造する方法に関するものであり、本方法は、実質的に非結晶性または半結晶性の生分解性ポリマー材料から少なくとも部分的に構成されるポリマー物品(例えば、ポリマー管等の管状体)を提供することを含み、ここでは、ポリマー物品の改変(または処理)後にポリマー材料の結晶化度(例えば結晶化度の程度)が上昇し、内部人工器官はポリマー物品から形成される。ポリマー材料は、改変の前は、実質的に非結晶性または半結晶性または結晶性であり、改変の後は、実質的に非結晶性であってもなくてもよい。本開示のさらなる実施形態は、生分解性の内部人工器官を製造する方法に関するものであり、本方法は、実質的に非結晶性または半結晶性の生分解性ポリマー材料を少なくとも部分的に含むポリマー物品(例えば、ポリマー管等の管状体)を提供することを含み、ここでは、ポリマー材料の改変(または処理)後にポリマー材料の結晶化度(例えば結晶化度の程度)が低下し、内部人工器官はポリマー材料から実質的に形成される。一実施形態では、ポリマー材料は、改変の前は、実質的に非結晶性または半結晶性または結晶性であり、改変の後は、実質的に非結晶性である。ある特定の実施形態では、改変は、加熱、冷却、焼き入れ、加圧、真空化、架橋結合、添加物の添加、放射線もしくは二酸化炭素への曝露、またはこれらの組み合わせを含む。ポリマー物品は、内部人工器官(例えば、パターン形成されたポリマー管ステント)の製造に適した任意の形状、形態、および寸法を有してよい。
いくつかの実施形態では、生分解性の内部人工器官(例えばステント)はポリマー管から形成され、このポリマー管は、穴、ギャップ、ボイド、その他の不連続性が実質的にない、実質的に連続的な円柱である。いくつかの実施形態では、ポリマー管の外径は約2mm〜約10mmまたは約2mm〜約5mmであり、厚さは約0.01mm〜約0.5mmまたは約0.05mm〜約0.3mmであり、長さは約2もしくは5mm〜約20、30、40、もしくは80mmである。ある特定の実施形態では、ポリマー管の外径は約2mm〜約5mmであり、厚さは約0.05mm〜約0.3mmであり、長さは約5mm〜約30mmである。
ある特定の実施形態では、内部人口器官(例えばステント)は、目的の展開径(例えば内径または外径)と実質的に等しいかそれ以下の直径(例えば内径または外径)を有するポリマー管から、レーザー切断その他の方法でパターン形成される。他の実施形態では、内部人工器官は、ポリマー管の形成時、またはポリマー管が第2のより大きい直径へと放射状に拡張した後の直径(例えば内径または外径)が、内部人口器官(例えばステント)の目的の展開径(例えば内径または外径)よりも大きいポリマー管からパターン形成される。ステントの目的の展開径(例えば内径または外径)よりも大きい直径(例えば内径または外径)を有するポリマー管からステントをパターン形成すると、展開後のステントの半径方向内向きのリコイルを低減する等の、ステントに有利な特性を与えることができる。ある特定の実施形態では、ステントの目的の展開径(例えば内径または外径)と比べて、約0.85、0.90、1.0、1.05〜約1.5倍、約1.1〜約1.5倍、約1.1〜約1.3倍、または1.15〜約1.25倍小さいか大きい、または同じ大きさの直径(例えば内径または外径)を有するポリマー管からステントをパターン形成する。一実施形態では、ステントの目的の展開径(例えば内径)よりも約1.1〜約1.3倍大きい直径(例えば内径または外径)を有するポリマー管から、ステントをパターン形成する。例えば、展開径(例えば内径または外径)が約2.5、3、もしくは3.5mmのステントを、約2.75、3.3、もしくは3.85mm(1.1倍の大きさ)、または約3.25、3.9、もしくは4.55mm(1.3倍の大きさ)の直径(例えば内径または外径)、または、ステントの展開径(例えば内径または外径)よりも大きい何らかの直径(例えば内径または外径)を有する管からパターン形成してよい。他の実施形態では、管形成時の初期径は、ステント人工器官の折り畳み径(例えば、送達システム上にかしめた状態の直径)より大きく、この場合、パターン形成の前もしくは折り畳み径への折り畳みの前に、管状体が初期径より大きい第2の直径に拡張し;または、パターン形成の前もしくは折り畳み径への折り畳みの前は、管状体の直径は実質的に変わらず;または、パターン形成の前もしくはパターン形成の後に、管状体が初期形成時径より小さい直径へと折り畳まれる。別の実施形態では、管形成時の初期径は、ステント人工器官の折り畳み径より小さく、パターン形成の前もしくは折り畳みの前に、管状体が初期径より大きい第2の直径に拡張し;または、パターン形成の前もしくは折り畳みの前は、管状体の直径は実質的に変わらず;または、パターン形成の前もしくはパターン形成の後に、管状体がステント内部人工器官の折り畳み径より小さい直径へと折り畳まれる。別の実施形態では、形成時管状体の初期径は、0.015インチ超、0.050インチ超、0.092インチ超、0.120インチ超、または0.150インチ超である。ステント人工器官の目的の展開径とは、表示されている送達システムまたはバルーンカテーテルの直径である。例えば、ステント人工器官が表示径3.0mmのバルーン上にかしめられる場合、このステント人工器官の目的の展開径は3.0mmである。同様に、送達システム上に折り畳まれる自己拡張型ステントには、ある特定の展開径が表示されている。
ポリマー管から切断して作るステントは、本明細書に記載の種類のステント、パターン、および設計を含め、任意の種類のステントであってよく、その使用目的に適した任意のパターンおよび設計を有してよい。さらに、ステントは、完全自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、または、目的の展開径へとバルーン拡張する前に半径方向に自己拡張できるステントであってよい。
内部人工器官(例えばステント)を構成する材料(例えばポリマー材料)は、ポリマー物品(例えばポリマー管)の切断の結果、結晶化度が低下し得る。いくつかの実施形態では、ポリマー材料の結晶化度を上昇させるため(かつ/または、ポリマー材料もしくはステントの残留応力/内部応力を低減するため)、ポリマー管の切断の後、ポリマー物品またはポリマー管の焼きなましと焼き入れに関する本明細書の記述の通り、ステントの焼きなましと焼き入れを1回以上行う。ある特定の実施形態では、ステントを安定化するため、かつ/またはポリマー材料の結晶を安定化するため、かつ/またはポリマー材料の結晶化を終了させるため、熱処理したステントを、約1分〜約96時間、約24時間〜約72時間、約30分〜約48時間、約1時間〜約48時間、約1時間〜約36時間、約1時間〜約24時間、約1時間〜約12時間、または約4時間〜約12時間をかけて、周囲温度より低い温度まで冷ます。
さらなる実施形態では、未焼きなましまたは焼きなまし済みのステントを、周囲温度で、または周囲温度より高いか低い温度で、全体で約5kGy〜約100kGy、約10kGy〜約50kGy、約10kGy〜約30kGy、約20kGy〜約60kGy、または約20kGy〜約40kGyの単一線量または複数線量の照射を用いた電離放射線(例えば電子ビームまたはγ放射線)に曝露する。ある特定の実施形態では、未焼きなましまたは焼きなまし済みのステントを、降温状態(例えば0℃未満)に冷却してから、全体で約10kGy〜約50kGy、または約30kGyの単一線量または複数線量の電離放射線(例えば電子ビームまたはγ放射線)に曝露する。
例えば噴霧、浸漬、押出、成形、射出成形、圧縮成形、三次元(3D)印刷、またはこれらの組み合わせ等の任意の適切な方法で製造されたポリマー材料から、機器の本体を形成することができる。ある特定の実施形態では、生分解性のコポリマーもしくはポリマーおよび少なくとも1つの溶媒を少なくとも含有する溶液または混合物を構造物に噴霧することにより製造されたポリマー物品から、機器の本体を形成する。機器がステントである場合、ポリマー溶液または混合物を心軸に噴霧することにより製造したポリマー管から、レーザー切断によりステントを形成できる。別の実施形態では、生分解性ポリマーを含むポリマー材料または管状体を、(3D)印刷またはレーザー切断を用いてステントへとパターン形成する。別の実施形態では、生分解性ポリマーを含むポリマー材料または管状体を、押出、噴霧、浸漬、または成形を用いて形成し、ステントへとパターン形成する。ある特定の実施形態では、ステントまたは機器の本体は、1つ以上の追加のポリマー層を含み、かつ/または1つ以上の金属層もしくは金属合金層を含み、ポリマー材料で作られたこの追加のポリマー層は、生分解性ポリマーを含有する追加の溶液(複数可)もしくは混合物(複数可)を噴霧することにより形成でき、かつ/または、この金属層は、金属膜(複数可)、金属箔(複数可)、もしくは金属管(複数可)を貼り付けることにより形成できる。いくつかの実施形態では、ポリマー溶液もしくは混合物は、1つ以上の追加の生分解性ポリマーおよび/または1つ以上の非分解性ポリマーを含有してよく、また、1つ以上の生物活性薬剤および/または1つ以上の添加物を含有してもよい。別の実施形態では、ステントまたは管状体は、放射線不透過性マーカーを含む。放射線不透過性マーカーは、金、白金、イリジウム、ビスマス、またはこれらの組み合わせ、またはこれらの合金等の金属性であってよい。放射線不透過性マーカーは、ポリマー材料であってもよい。ステントまたは管状体の形成時に放射線不透過性マーカーを組み込んでよく、あるいは、形成後にステントまたは管状体に組み込んでもよい。
いくつかの実施形態では、所望される分解特性を有する少なくとも1つのポリマーから、管状体またはポリマー材料またはステントを形成してよく、このポリマーは、所望される結晶化度、Tg、リコイル、強度、短縮、拡張特性、折り畳み特性、結晶化度、Tg、分子量、および/または他の特性を有するように、本発明の方法に従って改変されてよい。ポリマーには、以下の1つ以上のポリマー、コポリマー、ブレンド、およびこれらの組み合わせが含まれる:ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ラクチドとグリコリド、ラクチドとカプロラクトン:例えば、ポリ−DL−ラクチド、ポリラクチド−co−グリコラクチド;ポリラクチド−co−ポリカプロラクトン、ポリ(L−ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリラクチド−co−カプロラクトン、炭酸ポリトリメチレンおよびコポリマー;ポリヒドロキシブチレートおよびコポリマー;ポリヒドロキシバレレートおよびコポリマー、ポリオルトエステルおよびコポリマー、ポリ無水物およびコポリマー、ポリイミノカーボネートおよびコポリマー等。特に好ましいポリマーは、L−ラクチドとグリコリドのコポリマーを含み、好ましくは、重量比がグリコリド15%に対してL−ラクチド85%である。
いくつかの実施形態では、生分解性コポリマーは以下からなる群より選ばれる:ポリ(L−ラクチド−co−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコリド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−ジオキサノン)、ポリ(グリコリド−co−ジオキサノン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸エチレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸エチレン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸プロピレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−2−メチル−2−カルボキシル−炭酸プロピレン)、ポリ(グリコリド−co−2−メチル−2−カルボキシル−炭酸プロピレン)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ヒドロキシブチレート−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(4−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−フマレート)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−フマル酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−エチレングリコール)、ポリ(グリコリド−co−エチレングリコール)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−エチレングリコール)、ポリ(DETOSU−1,6−HD−co−DETOSU−t−CDM)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−(ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(グリコリド−co−ε−カプロラクトン−co−炭酸トリメチレン)、およびポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート−co−4−ヒドロキシブチレート)。ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。
いくつかの実施形態では、生分解性コポリマーは、D−ラクチド、DL−ラクチド、またはL−ラクチドとε−カプロラクトンのブロックコポリマーまたはランダムコポリマーであり、重量比またはモル比は約70:30〜約99.9:0.1である。一実施形態では、生分解性コポリマーは、D−ラクチド、DL−ラクチド、またはL−ラクチドとε−カプロラクトンのランダムコポリマーであり、重量比またはモル比は約90:10、約95:5、または約85:15である。一実施形態では、生分解性コポリマーは、D−ラクチド、DL−ラクチド、またはL−ラクチドとグリコール酸のランダムコポリマーであり、重量比またはモル比は約70:30〜約99.9:0.1である。一実施形態では、生分解性コポリマーは、D−ラクチド、DL−ラクチド、またはL−ラクチドとグリコール酸のランダムコポリマーであり、重量比またはモル比は約90:10、約95:5、または約85:15である。
いくつかの実施形態では、生分解性コポリマーは、グリコール酸とε−カプロラクトンのブロックコポリマーまたはランダムコポリマーであり、重量比またはモル比は約70:30〜約99.9:0.1である。一実施形態では、生分解性コポリマーは、グリコール酸とε−カプロラクトンのランダムコポリマーであり、重量比またはモル比は約95:5、約90:10、または約85:15である。いくつかの実施形態では、生分解性コポリマーは、D−ラクチド、DL−ラクチド、またはL−ラクチドと、ε−カプロラクトンおよびグリコール酸のブロックコポリマーまたはランダムコポリマーであり、重量比またはモル比は、ポリラクチド約70%:(グリコール酸およびε−カプロラクトン)30%〜ポリラクチド約99%:(グリコール酸およびε−カプロラクトン)0.1%である。一実施形態では、生分解性コポリマーは、D−ラクチド、DL−ラクチド、またはL−ラクチドと、グリコール酸およびε−カプロラクトンのランダムコポリマーであり、重量比またはモル比は約70:5:25、約85:5:10、または約75:20:5である。
さらに別の実施形態では、ステントまたは機器の本体は、1つ以上の追加の生分解性ポリマーもしくはコポリマー、および/または1つ以上の追加の非分解性ポリマーを含んでよい。さらに別の実施形態では、ステントまたは機器の本体は、1つ以上の生分解性モノマーを含んでよい。これらのモノマーは、本体またはステントに組み込まれるポリマーと同じ種類であってよく、異なっていてもよい。さらに、ステントまたは機器の本体は、1つ以上の生物活性薬剤、および/または1つ以上の添加物(カーボンナノ繊維、カーボンナノチューブ等)を含んでよい。これらの添加物は、ステントの本体を構成する材料(例えばポリマー材料)(または、本体に施されるコーティングを構成する材料)の分解の制御、強度の増加、伸びの増加、Tgの制御、および/または靱性の増加、および/または結晶化度の増加を含む、種々の機能を果たすことができる。
さらなる実施形態では、機器の本体は、生分解性コポリマーを含有する層と、生分解性ポリマーまたは腐食性の金属もしくは金属合金を含有する1つ以上の追加の層を含み、これらの層は任意の順に重ねられていてよい。生分解性コポリマーを含有する層と、生分解性ポリマーを含有する追加の層(複数可)は、1つ以上の追加の生分解性ポリマーおよび/または1つ以上の非分解性ポリマーを含有してよく、また、1つ以上の生物活性薬剤および/または1つ以上の添加物を含有してもよい。さらなる実施形態では、機器の本体は、生分解性コポリマーを含有する1つ以上の層を含み、さらに随意に、同一または異なる生分解性ポリマーまたは腐食性の金属もしくは金属合金の1つ以上の追加の層を含み、これらの層は任意の順に重ねられていてよい。上記の1つ以上の生分解性ポリマー層、および任意の上記1つ以上の追加の生分解性ポリマー層(同一もしくは異なるポリマー、分解性ポリマー、または非分解性ポリマー)または任意の腐食性の金属層もしくは金属合金層は、これらの層のいずれか1つ以上に1つ以上の生物活性薬剤および/または1つ以上の添加物を含有してよい。
いくつかの実施形態では、ポリラクチドコポリマーは、以下からなる群より選ばれる2つ以上の異なるモノマーから形成される:α−ヒドロキシ酸、L−乳酸/L−ラクチド、D−乳酸/D−ラクチド、D,L−乳酸/D,L−ラクチド、グリコール酸/グリコリド、ヒドロキシアルカノエート、ヒドロキシブチレート、3−ヒドロキシブチレート、4−ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、3−ヒドロキシバレレート、ラクトン、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、β−プロピオラクトン、1,4−ジオキサノン(ジオキサノン)、1,3−ジオキサノン、カーボネート、炭酸トリメチレン、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、2−メチル−2−炭酸カルボキシルプロピレン、フマレート、フマル酸プロピレン、酸化物、酸化エチレン、酸化プロピレン、無水物、オルトエステル、DETOSU−1,6HD、DETOSU−t−CDM、ケタール、およびアセタール。ここで、少なくとも1つのモノマーはL−乳酸/L−ラクチド、D−乳酸/D−ラクチド、またはD,L−乳酸/D,L−ラクチドである。一実施形態では、ポリラクチドコポリマーを構成するモノマーのうちの1つは、L−乳酸/L−ラクチドである。
ある特定の実施形態では、ポリラクチドコポリマーは、以下からなる群より選ばれる:ポリ(L−ラクチド−co−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−ジオキサノン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸エチレン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−2−メチル−2−カルボキシル−炭酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−エチレングリコール)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、およびポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン−co−炭酸トリメチレン)。ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。一実施形態では、ポリラクチドコポリマーはポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)である。別の実施形態では、ポリラクチドコポリマーはポリ(ラクチド−co−グリコリド)である。
生分解性ポリラクチドコポリマーで構成される本体を含む生分解性埋込み型機器は、本明細書に記載の生分解性ポリマー(ホモポリマー、コポリマーを含む)で構成されるポリマー材料または本体を含む生分解性埋込み型機器の任意の機能を有することができる。
ある特定の実施形態では、生分解性ポリマーは、以下からなる群より選ばれる:ポリエステル、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリジオキサノン、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(ヒドロキシプロピオネート)、ポリ(3−ヒドロキシプロピオネート)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート)、ポリ(4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ヒドロキシペンタノエート)、ポリ(3−ヒドロキシペンタノエート)、ポリ(ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ヒドロキシオクタノエート)、ポリ(3−ヒドロキシオクタノエート)、ポリサリチレート/ポリサリチル酸、ポリカーボネート、ポリ(炭酸トリメチレン)、ポリ(炭酸エチレン)、ポリ(炭酸プロピレン)、チロシン由来ポリカーボネート、L−チロシン由来ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ(DTHイミノカーボネート)、ポリ(ビスフェノールAイミノカーボネート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(グルタミン酸エチル)、ポリ(フマル酸プロピレン)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ(DETOSU−1,6HD)、ポリ(DETOSU−t−CDM)、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアミド、ナイロン、ナイロン12、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリ(L−ラクチド−co−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコリド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−ジオキサノン)、ポリ(グリコリド−co−ジオキサノン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸エチレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸エチレン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸プロピレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−2−メチル−2−カルボキシル−炭酸プロピレン)、ポリ(グリコリド−co−2−メチル−2−カルボキシル−炭酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ラクチド−co−3−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ラクチド−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(グリコリド−co−ヒドロキシブチレート)、ポリ(グリコリド−co−3−ヒドロキシブチレート)、ポリ(グリコリド−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ラクチド−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ラクチド−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ラクチド−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(グリコリド−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(グリコリド−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(グリコリド−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ヒドロキシブチレート−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(4−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(4−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−フマレート)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−フマル酸プロピレン)、ポリ(エステル−co−エーテル)、ポリ(ラクチド−co−エチレングリコール)、ポリ(グリコリド−co−エチレングリコール)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−エチレングリコール)、ポリ(エステル−co−アミド)、ポリ(DETOSU−1,6HD−co−DETOSU−t−CDM)、ポリ(ラクチド−co−セルロースエステル)、ポリ(ラクチド−co−酢酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−酪酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−酢酸酪酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−プロピオン酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−セルロースエステル)、ポリ(グリコリド−co−酢酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−酪酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−酢酸酪酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−プロピオン酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(グリコリド−co−ε−カプロラクトン−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシバレレート−co−4−ヒドロキシブチレート)、コラーゲン、カゼイン、ポリサッカライド、セルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デンプン、加工デンプン、およびこれらの組み合わせ、およびこれらのコポリマー。ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。一実施形態では、生分解性ポリマーはポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)である。別の実施形態では、生分解性ポリマーはポリ(ラクチド−co−グリコリド)である。別の実施形態では、生分解性ポリマーは、ポリグリコリドと共重合またはブレンド/混合された、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)である。別の実施形態では、生分解性ポリマーは、ポリグリコリドおよび/またはカーボンナノチューブもしくは繊維と共重合またはブレンド/混合された、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)である。別の実施形態では、生分解性ポリマーは、カーボンナノ繊維またはナノチューブとブレンドまたは混合された、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン−co−グリコリド)である。さらに別の実施形態では、生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリε−カプロラクトンのうちの少なくとも1つであり、残りの2つのうちの1つ以上と共重合もしくは混合され、かつ/またはカーボンナノチューブもしくは繊維とブレンドされている。当業者であれば、上記実施形態の1つ以上または上記実施形態の一部分を組み合わせることができることが理解される。
生分解性ポリマーで構成される本体を含む部分的に自己拡張型の生分解性ステントは、本明細書に記載の生分解性ポリマー(ホモポリマー、コポリマーを含む)で構成される本体、または当該生分解性ポリマーを含む本体を含む生分解性ポリマーの任意の機能を有することができる。
本開示の追加の実施形態は、ある材料で構成される本体を含む生分解性ステントに関するものであり、この材料は、重量比またはモル比が約70:30〜約99.9:0.1のL−ラクチドとε−カプロラクトンの生分解性コポリマーを含む。ある特定の実施形態では、生分解性コポリマーは、重量比またはモル比が約90:10のL−ラクチドとεカプロラクトンを含む。ある特定の実施形態では、生分解性コポリマーは、重量比またはモル比が約99.9:0.1〜約70:30、約99:1〜約80:20、約95:5〜約90:10、約95:5、約90:10、約85:15、約80:20、約75:25、または約70:30のL−ラクチドとε−カプロラクトンを含む。ある特定の実施形態では、生分解性コポリマーは、重量比またはモル比が約99.9:0.1〜約70:30、約99:1〜約80:20、約95:5〜約90:10、約95:5、約90:10、約85:15、約80:20、約75:25、または約70:30のL−ラクチドとε−カプロラクトンを含み、この場合、このポリマー(コポリマーまたは三ポリマー(three polymer)以上)は、実質的に非結晶性であり、もしくは半結晶性であり、または配向を有し、もしくは配向を有さず、もしくはランダムに配向し、または内部応力が低下しており、または相分離が低いかゼロであり、または多孔性を有する。いくつかの実施形態では、PLLA/ポリカプロラクトン(PCL)は、ポリグリコール酸(PGA)および/またはカーボンナノチューブもしくは繊維から選ばれる少なくとも1つ以上の追加のポリマーもしくはコポリマーを有する。この追加の薬剤により、強度、延性を強化でき、またはリコイルを低減できる。生分解性のポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)コポリマーまたはポリマーブレンドもしくは混合物で構成される本体を含む生分解性ステントは、本明細書に記載の生分解性ポリマー(ホモポリマー、コポリマーを含む)で構成される本体を含む生分解性ステントの任意の機能を有することができる。
生分解性の内部人工器官もしくはその管状体の形成に使用できる生分解性ポリマー、または内部人工器官もしくは管状体を形成する材料であるポリマー物品の形成に使用できる生分解性ポリマーの非限定的例として、ポリラクチドおよびそのコポリマー、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(L−ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ炭酸トリメチレンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシブチレートおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシバレレートおよびそのコポリマー、ポリオルトエステルおよびそのコポリマー、ポリ無水物およびそのコポリマー、ならびにポリイミノカーボネートおよびそのコポリマーが挙げられ、ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。
ある特定の実施形態では、生分解性の内部人工器官、管状体、またはポリマー物品は、重量比またはモル比で約80%〜約90%のL−ラクチドと約10%〜約20%のグリコリドを含むポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマーから形成される。一実施形態では、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマーは、重量比またはモル比で約85%のL−ラクチドと約15%のグリコリドを含む。さらなる実施形態では、生分解性の内部人工器官、管状体、またはポリマー物品は、重量比またはモル比で約85%〜約95%のL−ラクチドと約5%〜約15%のε−カプロラクトンを含むポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)コポリマーから形成される。一実施形態では、ポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)コポリマーは、重量比またはモル比で約90%のL−ラクチドと約10%のε−カプロラクトンを含む。
いくつかの実施形態では、機器の本体を構成する生分解性のコポリマーまたはポリマーは、以下からなる群より選ばれる1つ、2つ、またはそれ以上の異なるモノマーまたはポリマーから派生し、または形成され、または構成される:α−ヒドロキシ酸、L−乳酸/L−ラクチド、D−乳酸/D−ラクチド、D,L−乳酸/D,L−ラクチド、グリコール酸/グリコリド、ヒドロキシヒドロキシアルカノエート、ヒドロキシブチレート、3−ヒドロキシブチレート、4−ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、3−ヒドロキシバレレート、4−ヒドロキシバレレート、ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ラクトン、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、β−プロピオラクトン、1,4−ジオキサノン(ジオキサノン)、1,3−ジオキサノン、カーボネート、炭酸トリメチレン、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、2−メチル−2−炭酸カルボキシルプロピレン、炭酸チロシン、L−炭酸チロシン、フマレート、フマル酸プロピレン、セルロースエステル、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酸化物、酸化エチレン、酸化プロピレン、無水物、オルトエステル、DETOSU−1,6HD、DETOSU−t−CDM、ケタール、およびアセタール。ある特定の実施形態では、生分解性コポリマーまたはポリマーを構成するモノマーまたはポリマーのうちの1つは、L−乳酸/L−ラクチドである。ポリ(DETOSU−1,6HD)およびポリ(DETOSU−t−CDM)は、ジケテンアセタール3,9−ジエチリデン−2,4,8,10−テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン(DETOSU)および1,6−ヘキサンジオール(1,6−HD)またはtrans−シクロヘキサンジメタノール(t−CDM)をベースにしたポリオルトエステルである。
ある特定の実施形態では、生分解性のコポリマーまたはポリマーは、以下からなる群より選ばれる:ポリ(L−ラクチド−co−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコリド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−ジオキサノン)、ポリ(グリコリド−co−ジオキサノン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸エチレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸エチレン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸プロピレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−2−メチル−2−カルボキシル−炭酸プロピレン)、ポリ(グリコリド−co−2−メチル−2−カルボキシル−炭酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ラクチド−co−3−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ラクチド−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(グリコリド−co−ヒドロキシブチレート)、ポリ(グリコリド−co−3−ヒドロキシブチレート)、ポリ(グリコリド−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ラクチド−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ラクチド−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ラクチド−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(グリコリド−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(グリコリド−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(グリコリド−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ヒドロキシブチレート−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(4−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(4−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−フマレート)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−フマル酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−エチレングリコール)、ポリ(グリコリド−co−エチレングリコール)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−エチレングリコール)、ポリ(DETOSU−1,6−HD−co−DETOSU−t−CDM)、ポリ(ラクチド−co−セルロースエステル)、ポリ(ラクチド−co−酢酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−酪酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−酢酸酪酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−プロピオン酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−セルロースエステル)、ポリ(グリコリド−co−酢酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−酪酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−酢酸酪酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−プロピオン酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(グリコリド−co−ε−カプロラクトン−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート−co−4−ヒドロキシブチレート)、およびポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシバレレート−co−4−ヒドロキシブチレート)。ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。
いくつかの実施形態では、生分解性コポリマーはポリラクチドホモポリマーであり、ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。ある特定の実施形態では、生分解性ポリマーはポリ(L−ラクチド)コポリマーである。このポリ(L−ラクチド)コポリマーは、L−ラクチドを含み、かつ、本明細書に記載のモノマーから選ばれる他の1つ以上のモノマーを含むことができる。ある特定の実施形態では、生分解性ポリマーは、以下からなる群より選ばれる:ポリ(L−ラクチド−co−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(L−ラクチド−co−ジオキサノン)、ポリ(L−ラクチド−co−3−ヒドロキシブチレート)、ポリ(L−ラクチド−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(L−ラクチド−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(L−ラクチド−co−炭酸エチレン)、ポリ(L−ラクチド−co−炭酸プロピレン)、ポリ(L−ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、およびポリ(L−ラクチド−co−酢酸酪酸セルロース)。
いくつかの実施形態では、生分解性のポリ(L−ラクチド)コポリマーまたはポリマーは、重量比またはモル比が少なくとも約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、または99.9%のL−ラクチドまたはD−ラクチドまたはDL−ラクチドと、各々の重量比またはモル比が約0.1%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、または30%を超えない他の1つ以上のモノマーまたはポリマーを含む。ある特定の実施形態では、生分解性のポリ(L−ラクチド)コポリマーまたはポリマーは、重量比またはモル比が少なくとも約90%、95%、または99%のL−ラクチドまたはD−ラクチドまたはDL−ラクチドと、各々の重量比またはモル比が約1%、5%、または10%を超えない他の1つ以上のモノマーまたはポリマーを含む。
さらなる実施形態では、生分解性コポリマーはポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)である。ある特定の実施形態では、生分解性コポリマーは、重量比またはモル比が約70:30〜約99.9:0.1、約80:20〜約99:1、約85:15〜約99:1、約85:15〜約95:5、約87:13〜約93:7、または約90:10の、L−ラクチドまたはD−ラクチドまたはDL−ラクチドとe−カプロラクトンのブロックコポリマーまたはランダムコポリマーである。一実施形態では、生分解性コポリマーは、重量比またはモル比が約90:10の、L−ラクチドまたはD−ラクチドまたはDL−ラクチドとε−カプロラクトンのランダムコポリマーである。一実施形態では、生分解性ポリマーは、重量比またはモル比が約70:30〜約99.9:0.1の、L−ラクチドまたはD−ラクチドまたはDL−ラクチドとε−カプロラクトンのブレンドまたは混合物である。
他の実施形態では、生分解性コポリマーはポリ(ラクチド−co−グリコリド)である。ある特定の実施形態では、生分解性コポリマーは、重量比またはモル比が約70:30〜約99:1、約75:25〜約95:5、約80:20〜約90:10、約82:18〜約88:12、または約85:15の、L−ラクチドまたはD−ラクチドまたはDL−ラクチドとグリコリドのブロックコポリマーまたはランダムコポリマーである。一実施形態では、生分解性コポリマーは、重量比またはモル比が約85:15の、L−ラクチドまたはD−ラクチドまたはDL−ラクチドとグリコリドのランダムコポリマーである。
追加の実施形態では、機器の本体、または機器の本体を構成する材料は、生分解性のポリマーもしくはコポリマーを含み、かつ第2の生分解性ポリマーと非分解性ポリマーのいずれか一方または両方を含む。非分解性ポリマーは、本明細書に記載の任意の非分解性ポリマーでよい。使用する非分解性ポリマーの量については、機器の分解時間が所望の時間を超えて長期化せずに機器に所望の特性を提供できる量を選択できる。ある特定の実施形態では、非分解性ポリマーは、以下からなる群より選ばれる:ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ(n−メタクリル酸ブチル)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリアミド、ナイロン、ナイロン12、ポリ(エチレングリコール)、ポリジメチルシロキサン、ポリビニルピロリドン、ホスホリルコリン含有ポリマー、ポリ(2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)、ポリ(2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン−co−メタクリル酸ブチル)、およびこれらのポリマーまたはコポリマー。
第2の生分解性ポリマーは、本明細書に記載の任意の生分解性ポリマーまたはコポリマーでよい。いくつかの実施形態では、第2の生分解性ポリマーは、以下からなる群より選ばれる:ポリエステル、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリラクチド(L−ラクチド、D−ラクチド、およびDL−ラクチドを含む)、ポリグリコリド、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリジオキサノン、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(ヒドロキシプロピオネート)、ポリ(3−ヒドロキシプロピオネート)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート)、ポリ(4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ヒドロキシペンタノエート)、ポリ(3−ヒドロキシペンタノエート)、ポリ(ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ヒドロキシオクタノエート)、ポリ(3−ヒドロキシオクタノエート)、ポリサリチレート/ポリサリチル酸、ポリカーボネート、ポリ(炭酸トリメチレン)、ポリ(炭酸エチレン)、ポリ(炭酸プロピレン)、チロシン由来ポリカーボネート、L−チロシン由来ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ(DTHイミノカーボネート)、ポリ(ビスフェノールAイミノカーボネート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(グルタミン酸エチル)、ポリ(フマル酸プロピレン)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ(DETOSU−1,6HD)、ポリ(DETOSU−t−CDM)、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアミド、ナイロン、ナイロン12、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリ(L−ラクチド−co−D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコリド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−ジオキサノン)、ポリ(グリコリド−co−ジオキサノン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸エチレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸エチレン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸プロピレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−2−メチル−2−カルボキシル−炭酸プロピレン)、ポリ(グリコリド−co−2−メチル−2−カルボキシル−炭酸プロピレン)、ポリ(ラクチド−co−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ラクチド−co−3−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ラクチド−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(グリコリド−co−ヒドロキシブチレート)、ポリ(グリコリド−co−3−ヒドロキシブチレート)、ポリ(グリコリド−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ラクチド−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ラクチド−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ラクチド−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(グリコリド−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(グリコリド−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(グリコリド−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(ヒドロキシブチレート−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(4−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート)、ポリ(4−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシバレレート)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−フマレート)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−フマル酸プロピレン)、ポリ(エステル−co−エーテル)、ポリ(ラクチド−co−エチレングリコール)、ポリ(グリコリド−co−エチレングリコール)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−エチレングリコール)、ポリ(エステル−co−アミド)、ポリ(DETOSU−1,6HD−co−DETOSU−t−CDM)、ポリ(ラクチド−co−セルロースエステル)、ポリ(ラクチド−co−酢酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−酪酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−酢酸酪酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−プロピオン酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−セルロースエステル)、ポリ(グリコリド−co−酢酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−酪酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−酢酸酪酸セルロース)、ポリ(グリコリド−co−プロピオン酸セルロース)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(グリコリド−co−ε−カプロラクトン−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシバレレート−co−4−ヒドロキシブチレート)、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−4−ヒドロキシバレレート−co−4−ヒドロキシブチレート)、コラーゲン、カゼイン、ポリサッカライド、セルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デンプン、加工デンプン、およびこれらのコポリマー。ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。ポリ(DTHイミノカーボネート)は、デスアミノチロシル−チロシンヘキシルエステル(DTH)イミノカーボネートのポリマーである。いくつかの実施形態では、第2の生分解性ポリマーはポリラクチドホモポリマーまたはコポリマーであり、ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。ある特定の実施形態では、第2の生分解性ポリマーはポリ(L−ラクチド)ホモポリマーまたはコポリマーである。
ある特定の実施形態では、第2の生分解性ポリマーは以下からなる群より選ばれる:ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリグリコリド、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリジオキサノン、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(D−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(D−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(D,L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコリド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(L−ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(D−ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(D,L−ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(DTHイミノカーボネート)、ポリ(ビスフェノールAイミノカーボネート)、ポリ(DETOSU−1,6HD−co−DETOSU−t−CDM)、およびこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態では、機器の本体、または機器の本体を構成する材料は、生分解性コポリマーのブレンドを含み、かつ第2の生分解性ポリマーと非分解性ポリマーのいずれか一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、機器の本体、または機器の本体を構成する材料は、重量比もしくはモル比が約70:30〜約99.9:0.1のL−ラクチドもしくはD−ラクチドもしくはDL−ラクチドとε−カプロラクトンのブロックコポリマーもしくはランダムコポリマー、および、重量比もしくはモル比が約70:30〜約99.9:0.1のL−ラクチドもしくはD−ラクチドもしくはDL−ラクチドとε−カプロラクトンの別のブロックコポリマーもしくはランダムコポリマーのブレンドを含み;または、重量比もしくはモル比が約85:15〜約99.9:0.1のL−ラクチドもしくはD−ラクチドもしくはDL−ラクチドとε−カプロラクトンのブロックコポリマーもしくはランダムコポリマー、および、重量比もしくはモル比が約85:15〜約99.9:0.1のL−ラクチドもしくはD−ラクチドもしくはDL−ラクチドとε−カプロラクトンの別のブロックコポリマーもしくはランダムコポリマーのブレンドを含み;または、重量比もしくはモル比が約70:30〜90:10のL−ラクチドもしくはD−ラクチドもしくはDL−ラクチドとε−カプロラクトンのブロックコポリマーもしくはランダムコポリマー、および、重量比もしくはモル比が約90:10〜約99:1のL−ラクチドもしくはD−ラクチドもしくはDL−ラクチドとε−カプロラクトンの別のブロックコポリマーもしくはランダムコポリマーのブレンドを含み;または、重量比もしくはモル比が約85:15〜約90:10のL−ラクチドもしくはD−ラクチドもしくはDL−ラクチドとε−カプロラクトンのブロックコポリマーもしくはランダムコポリマー、および、重量比もしくはモル比が約90:10〜約95:5のL−ラクチドもしくはD−ラクチドもしくはDL−ラクチドとε−カプロラクトンの別のブロックコポリマーもしくはランダムコポリマーのブレンドを含み;または、約85:15の、例えばポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)等のブロックもしくはランダムポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)と、約95:5の、例えばポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)等のブロックもしくはランダムポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)のブレンドを含み;または、重量比もしくはモル比が約85:15〜約99:1のL−カプロラクトン)等の約85:15のブロックもしくはランダムポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)またはポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)もしくは約90:10のブロックもしくはランダムポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)もしくは約95:5のブロックもしくはランダムポリ、またはポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)を含み、またはポリ(ε−カプロラクトン)、またはポリラクチド、またはポリグリコリド、またはポリジオキサノン、またはポリ(ヒドロキシブチレート)、またはポリ(ヒドロキシバレレート)、またはポリ(炭酸トリメチレン)、またはポリ(炭酸エチレン)、またはポリ(炭酸プロピレン)、またはポリ(DTHイミノカーボネート)、またはポリ(ビスフェノールAイミノカーボネート)、またはポリ(ラクチド−co−グリコリド)、またはポリ(ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、またはポリ(グリコリド−co−炭酸トリメチレン)、またはポリ(グリコリドco−ε−カプロラクトン)、またはポリ(DETOSU−1,6HD−co−DETOSU−t−CDM)、またはこれらの組み合わせを含み、ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。
さらなる実施形態では、機器の本体は、生分解性のコポリマーまたはポリマーを含有する第1の層と、追加の1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の層と、を含み、これらの追加の各層は、生分解性ポリマーまたは腐食性の金属もしくは金属合金を含有し、これらの第1層および追加の層は任意の順に重ねられていてよい。追加の層(複数可)を構成し得る生分解性ポリマーは、独立して、本明細書に記載の任意の生分解性ポリマーであってよい。生分解性ポリマーを含有する第1層と、生分解性ポリマーを含有する追加の層(複数可)の各々は、随意に、かつ独立して、追加の生分解性ポリマー、非分解性ポリマーのいずれか一方または両方を含有してよい。第1層および追加の層(複数可)を随意に構成できる追加の生分解性ポリマーは、独立して、本明細書に記載の任意の生分解性ポリマーであってよく、第1層および追加の層(複数可)を随意に構成できる非分解性ポリマーは、独立して、本明細書に記載の任意の非分解性ポリマーであってよい。
機器の本体の任意の追加の層(複数可)を独立して含むことのできる腐食性の金属および金属合金の非限定的例として、延性鋳鉄(例えば80−55−06グレードの延性鋳鉄)、腐食性鋼(例えばAISI 1010鋼、AISI 1015鋼、AISI 1430鋼、AISI 5140鋼、およびAISI 8620鋼)、融解可溶性合金、ビスマス−スズ合金(例えば40%ビスマス−60%スズ、58%ビスマス−42%スズ)、ビスマス−スズ−インジウム合金、マグネシウム合金、タングステン合金、亜鉛合金、形状記憶金属合金、および超弾性金属合金が挙げられる。
機器の本体が複数の層を含む場合は、各層の組成に応じた特定の特性を各層が有し、それにより機器が所望の全体特性を有するように、各層を選択してよい。例えば、特定の層を構成する材料を選択する際、層に、特定の生分解性ポリマー(複数可)、および随意に、特定の非分解性ポリマー、特定の添加物(複数可)、およびこれらの特定の量を含有させることにより、ある特定の特性(例えば強度、靱性、延性、分解速度等)を有する材料を選択することができ、この場合、この材料の特性は、他の層(複数可)の各々を構成する材料の特性と実質的に同様でも、異なっていてもよい。非限定的な一例では、機器が充分な強度、可撓性、および靱性を持つようにするため、機器の本体は、高強度ポリマー(例えばポリ(L−ラクチド)またはそのコポリマー)等の高強度材料を含有する中央の1つ以上の層と、延性ポリマー(例えばポリ(ε−カプロラクトン)等)の延性材料を含有する内層(複数可)および外層(複数可)と、を含んでよい。
いくつかの実施形態では、機器の本体を構成する生分解性コポリマーと、任意の第2の生分解性ポリマー、任意の追加の生分解性ポリマー(複数可)、もしくは任意の非分解性ポリマー(複数可)、またはこれらの組み合わせは、架橋結合される。ある特定の実施形態では、放射線(例えば紫外(UV)光、もしくは電子ビーム、γ放射線等の電離放射線)への曝露、熱への曝露、分解性もしくは非分解性の架橋剤の使用、または架橋剤と開始剤の使用により、上記のポリマー(複数可)を架橋結合する。
ある特定の実施形態では、分解性または非分解性の架橋剤は、以下からなる群より選ばれる:ジイソシアネート、ジイソシアン酸メチレンジフェニル、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、グルタル酸ジスクシンイミジル、スベリン酸ジスクシンイミジル、ビス(スクシンイミドキシカルボニル)ポリ(エチレングリコール)、ビス(2−[スクシンイミドキシカルボニルオキシ]エチル)スルホン、トリス(2−スクシンイミドキシカルボニルエチル)−アミン、多分岐ポリ(エチレングリコール)、ジペンタエリスリトール、トリペンタエリスリトール、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、メチルシリルエーテル架橋剤、エチルシリルエーテル架橋剤、プロピルシリルエーテル架橋剤、イソプロピルシリルエーテル架橋剤、ブチルシリルエーテル架橋剤、およびtert−ブチルシリルエーテル架橋剤。
いくつかの実施形態では、架橋剤は、以下からなる群より選ばれる:無水マレイン酸、1,2−ビス(マレイミド)エタン、1,4−ビス(マレイミド)ブタン、1,6−ビス(マレイミド)ヘキサン、1,8−ビス(マレイミド)ジエチレングリコール、およびトリス(2−マレイミドエチル)アミン。ある特定の実施形態では、開始剤は、以下からなる群より選ばれる:有機過酸化物、過酸化ジ−tert−ブチル、過酸化ジクミル、過酸化ベンゾイル、メチルエチルケトン過酸化物、アゾ化合物、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)、および1,1’−アゾビス(イソブチロニトリル)。
本開示のさらなる実施形態は、ポリマーブレンドを含む材料で構成された本体を含む、生分解性の埋込み型機器に関するものであり、このブレンドは、生分解性ポリマーと、追加の生分解性ポリマー、非分解性ポリマーのいずれか一方または両方と、を含む。生分解性ポリマーおよび追加の生分解性ポリマーは、本明細書に記載の任意の生分解性ポリマーであってよく、非分解性ポリマーは、本明細書に記載の任意の非分解性ポリマーであってよい。利用する非分解性ポリマーの量については、機器の分解時間が一定時間を超えて長期化せずに材料または機器に所望の特性(例えば強度)を与える量を選択できる。生分解性コポリマーを含む材料で構成されたポリマー材料または本体を含む生分解性の埋込み型機器に関する本明細書に記載の実施形態は、ポリマーブレンドを含む材料で構成された本体を含む生分解性の埋込み型機器にも関連する。このような実施形態では、生分解性コポリマーをポリマーブレンドに置き換えてよい。
いくつかの実施形態では、生分解性機器に含まれるポリマー材料または本体は、ポリ(L−ラクチド)やポリ(L−ラクチド)コポリマー等のポリ(ラクチド)と、追加の生分解性ポリマー、非分解性ポリマーのいずれか一方または両方と、を含む材料を含む。ポリ(L−ラクチド)コポリマーは、本明細書に記載の任意のポリ(L−ラクチド)コポリマーであってよい。ある特定の実施形態では、機器の本体を構成する材料は、ポリ(L−ラクチド)とポリ(ε−カプロラクトン)とを含む。いくつかの実施形態では、機器の本体を構成する材料中のポリ(L−ラクチド)またはポリ(L−ラクチド)コポリマーの重量パーセントは、少なくとも約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、または99.9%であり、追加の生分解性ポリマーおよび/または非分解性ポリマーの各々の重量パーセントは、約0.1%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、または30%を超えない。ある特定の実施形態では、機器の本体を構成する材料中のポリ(L−ラクチド)またはポリ(L−ラクチド)コポリマーの重量パーセントは、少なくとも約90%、95%、または99%であり、追加の生分解性ポリマーおよび/または非分解性ポリマーの各々の重量パーセントは、約1%、5%、または10%を超えない。
生分解性の内部人工器官(例えばステント)の形成に使用できる生分解性ポリマーの例として、限定されないが、ポリラクチド、ポリ(炭酸トリメチレン)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−炭酸トリメチレン)、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリイミノカーボネート、ならびにこれらのコポリマー、ブレンド、および組み合わせが挙げられ、ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。いくつかの実施形態では、生分解性の内部人工器官のポリマー材料または本体は、ポリラクチドホモポリマーまたはコポリマーを含み、ここで、ラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチド、およびD,L−ラクチドが含まれる。ある特定の実施形態では、生分解性の内部人工器官の本体は、ポリ(L−ラクチド)ホモポリマーまたはコポリマーを含む。
いくつかの実施形態では、生分解性の内部人工器官は、重量パーセントまたはモル濃度で約80%〜約90%のL−ラクチドと約10%〜約20%のグリコリドを含む、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマーまたはポリマーを含む。一実施形態では、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマーまたはポリマーは、重量パーセントまたはモル濃度で約85%のL−ラクチドと約15%のグリコリドを含む。さらなる実施形態では、生分解性の内部人工器官は、重量パーセントまたはモル濃度で約85%〜約95%のL−ラクチドと約5%〜約15%のε−カプロラクトンを含むポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)コポリマーまたはポリマーから形成される。一実施形態では、ポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)コポリマーまたはポリマーは、重量パーセントまたはモル濃度で約90%のL−ラクチドと約10%のε−カプロラクトンを含む。
生分解性の内部人工器官(例えばステント)の形成に使用できる生分解性ポリマーの追加的な例として、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアルキレンカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリオルトエステル、ポリ(エーテルエステル)、ポリアミド、ポリ(エステルアミド)、ポリアミン、ポリ(エステルアミン)、ポリウレタン、ポリ(エステルウレタン)、ポリ尿素、ポリ(エチレンイミン)、ポリホスファゼン、ポリホスフェート、ポリホスホネート、ポリスルホネート、ポリスルホンアミド、ポリエーテル、ポリアクリル酸、ポリシアノアクリレート、ポリ酢酸ビニル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(L−乳酸−co−D,L−乳酸)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリジオキサノン、ポリ(炭酸トリメチレン)、ポリ(炭酸エチレン)、ポリ(炭酸プロピレン)、ポリ(炭酸エチレン−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(乳酸−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(L−乳酸−co−炭酸トリメチレン−co−D,L−乳酸)、ポリ(グリコール酸−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(ε−カプロラクトン−co−炭酸トリメチレン)、ポリ(グリコール酸−co−炭酸トリメチレン−co−ジオキサノン)、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−ヒドロキシバレレート)、ポリ(グルタミン酸エチル)、修飾ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(コハク酸ブチレン)、ポリ(コハク酸アジピン酸ブチレン)、ポリ(ブチレンサクシネートテレフタレート)、ポリ(アジピン酸ブチレン−co−テレフタレート)、デンプンベースのポリマー、ヒアルロン酸、再生セルロース、酸化および非酸化再生セルロースコポリマー、ならびにこれらのコポリマー、ブレンド、および組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、乳酸/ラクチドにはL−乳酸/L−ラクチド、D−乳酸/D−ラクチド、およびD,L−乳酸/D,L−ラクチドが含まれる。
生分解性ポリマーは、ホモポリマー、ブロックコポリマー、ランダムコポリマー、グラフトコポリマー、骨格に沿ってかつ/または両端に官能基(例えば、酸性基、塩基性基、親水基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、および/もしくはカルボキシル基)を有するポリマー、または、2つ以上のホモポリマーおよび/もしくはコポリマーのブレンドであってよい。ある特定の実施形態では、生分解性の内部人工器官の本体は、ランダムコポリマーで構成される。ある特定の実施形態では、生分解性の内部人工器官の本体は、ポリマーの生分解性ブレンドまたは混合物で構成される。さらに別の実施形態では、生分解性ポリマーは1つ以上のポリマーを含む。
ポリマー材料/ポリマー物品および/または管状体および/または人工器官もしくは機器に対して、ポリマー物品、管状体、および/または人工器官もしくは機器の特性(例えば結晶化度、強度、靱性、分解、Tg、リコイル、短縮、拡張)を制御または増強することを目的とした種々の改変または処理(例えば、長手方向の拡張、半径方向の拡張、加熱、冷却、焼き入れ、加圧、真空化、溶媒の曝露/組み込み、添加物の組み込み、添加物もしくは不純物の除去、放射線もしくは二酸化炭素への曝露、またはこれらの組み合わせ)を行ってよい。生分解性の埋込み型機器は、本明細書に記載の任意の重合ポリマー(polymeric polymer)(ホモポリマー、コポリマーを含む)を含む。
ある特定の実施形態では、この改変は、生分解性ポリマー(例えば管状体)の焼きなまし/加熱を含む。この場合、生分解性ポリマーもしくはコポリマーもしくは管状体もしくはステントを、ポリマー材料のガラス転移温度(Tg)近く、またはTgより約1℃〜約50℃低い温度、もしくはTgより約5℃〜約25℃低い温度、もしくはTgより約10℃〜約15℃低い温度、またはTgより高く、ポリマー材料の融点(Tm)より低い温度まで、一定時間(例えば、ある一定の温度、もしくは制御された増分の複数の温度で約1分〜約3時間)かけて加熱し、または、当該材料の融点まで、もしくはTgより1℃〜70℃高い温度、もしくはTgより5℃〜50℃高い温度、もしくはTgより10℃〜40℃高い温度、もしくはTgより15〜30℃高い温度まで加熱し、次いで、約5秒〜2時間以内、もしくは数分の1秒〜5時間以内に、より低い温度、例えば周囲温度以下、もしくは約−80℃〜約30℃、もしくは約−20℃〜約25℃、もしくは約0℃〜約25℃まで徐々にもしくは急速に冷却もしくは焼き入れする。焼きなましの前または後に、レーザー切断その他の当技術分野において公知の方法により、生分解性ポリマー(管)を、内部人工器官構造物(例えば、ステント等、半径方向に収縮と拡張ができる構造物)へとパターン形成してよい。ステントの代表的パターンは米国特許出願第12/016,077号に記載されており、参照により、その全体の開示が本明細書に組み込まれる。あるいは、内部人工器官構造物にパターン形成する前と後に管状体を焼きなまししてもよい。または、追加の焼きなましステップを実施して、製造工程中に、生分解性ポリマー管に対して2、3、4、またはそれ以上の数の焼きなましステップを実施してもよい。他の実施形態では、焼きなまし温度は、Tgより約50℃下〜Tg近くの温度、Tgより約35℃下〜Tg近くの温度、Tgより約20℃下〜Tg近くの温度、Tgより約10℃下〜Tg近くの温度、または約20℃〜約45℃である。第3の実施形態では、放射線照射または滅菌の後、約1分〜約7日、約10分〜約3日、または約1時間〜約1日をかけて、約20℃〜約80℃、約25℃〜約50℃、または約25℃〜約35℃の温度で、管状体またはステントの焼きなましを行う。
噴霧、浸漬、押出、成形、射出成形、圧縮成形、3D印刷、その他の工程により、ポリマー材料から物品(例えば管)を製作できる。ポリマー物品もしくはポリマー管を真空下(例えば約−25inHg以下)に配置し、かつ/または加熱して、残留溶媒とモノマーを除去してから、焼きなまし焼き入れを行うと、ポリマー材料の結晶化度(例えば結晶化度の程度)を増強し、かつ/またはポリマー物品もしくはポリマー管の残留応力もしくは内部応力を低下させることができる。いくつかの実施形態では、ポリマー物品もしくはポリマー管を真空下(例えば、約1トル以下)に配置し、かつ/またはTg未満、Tg近く、もしくはTg超の範囲の温度、または昇温状態(例えば約40℃以上)で加熱して、残留水、溶媒、モノマーを除去してから、ポリマー材料のガラス転移温度(Tg)未満、Tg近く、もしくはTg超、かつ融点(Tm)未満の温度まで加熱することにより、焼きなましする。ある特定の実施形態では、焼きなまし温度は、ポリマー材料のTgより少なくとも1℃、5℃、10℃、20℃、30℃、40℃、または50℃高く、ポリマー材料のTmより少なくとも1℃、5℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、75℃、または100℃低い。一実施形態では、焼きなまし温度は、ポリマー材料のTgより少なくとも10℃高く、ポリマー材料のTmより少なくとも約20℃低い。ある特定の実施形態では、焼きなまし時間は、約1分〜約10日、約5分もしくは30分〜約1日、約15分もしくは30分〜約12時間、約15分もしくは30分〜約6時間、約15分もしくは30分〜約3時間、約1時間〜約6時間、約1時間〜約3時間、または約1.5時間〜約2.5時間である。一実施形態では、焼きなまし時間は約30分〜約6時間である。
いくつかの実施形態では、ポリマー物品に対し、加熱と冷却を伴う焼きなましのサイクルを1以上実施する。これにより、例えば、材料(例えばポリマー材料)の強度を増強し、ポリマー物品の残留応力もしくは内部応力を低下させ、かつ/または、その結晶化度(結晶化の程度を含む)および材料(例えばポリマー材料)中の結晶もしくは結晶領域のサイズ、数、分布を制御することができる。ある特定の実施形態では、ポリマー物品を、一定時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、4、8、12、もしくは24時間)、第1生分解性ポリマーまたはポリマー物品を構成する材料(例えばポリマー材料)のガラス転移温度(Tg)以上の温度で加熱し、次いで、一定時間(例えば、約10秒、30秒、1分、10分、30分、1時間、4時間、8時間、もしくは12時間)かけて、より低温(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度、または周囲温度以下)までポリマー物品を急速または徐々に冷ます。さらなる実施形態では、ポリマー物品を、一定時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、4、8、12、もしくは24時間)、第1生分解性ポリマーまたはポリマー物品を構成する材料(例えばポリマー材料)のTg超かつ融点(Tm)未満の温度で加熱し、次いで、一定時間(例えば、約10秒、30秒、1分、10分、30分、1時間、4時間、8時間、もしくは12時間)かけて、より低温(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度、または周囲温度以下)までポリマー物品を冷ます。ある特定の実施形態では、ポリマー物品を、一定時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、4、8、12、もしくは24時間)、第1生分解性ポリマーまたはポリマー物品を構成する材料(例えばポリマー材料)の低温結晶化温度範囲内の温度で加熱し、次いで、一定時間(例えば、約10秒、30秒、1分、10分、30分、1時間、4 時間、8時間、もしくは12時間)かけて、より低温(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度、または周囲温度以下)までポリマー物品を冷ます。さらに別の実施形態では、ポリマー物品を、一定時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、4、8、12、もしくは24時間)、第1生分解性ポリマーまたはポリマー物品を構成する材料(例えばポリマー材料)のTm以上の温度で加熱することにより、第1生分解性ポリマーまたは材料(例えばポリマー材料)の結晶領域を溶解し、次いで、一定時間(例えば、約10秒、30秒、1分、10分、30分、1時間、4時間、8時間、もしくは12時間)かけて、より低温(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度、または周囲温度以下)までポリマー物品を冷ます。
好適な一実施形態ではポリマー材料を処理し、この処理は、モノマーまたはポリマー(コポリマーを含む)を誘発または組み込むことを含み、処理後のポリマー材料中またはステント中の1つ以上のモノマーまたはポリマーの量は、0.001重量%〜10重量%であり、好ましくは0.1重量%〜5重量%であり、より好ましくは0.1重量%〜3重量%である。好適な一実施形態ではポリマー材料を処理し、この処理は、モノマーまたはポリマーを誘発または組み込むことを含み、処理後のポリマー材料中またはステント中の1つ以上のモノマーまたはポリマーの量は、0.001重量%〜10重量%であり、好ましくは0.1重量%〜5重量%であり、より好ましくは0.1重量%〜3重量%であり、ステントは、体温で、破損せずに折り畳み形状から展開径へと拡張することができ、体管腔を支持する充分な強度を有する。好適な一実施形態ではポリマー材料を処理し、この処理は、モノマーまたはポリマーを誘発または組み込むことを含み、処理後のポリマー中材料またはステント中の1つ以上のモノマーまたはポリマーの量は、0.001重量%〜10重量%であり、好ましくは0.1重量%〜5重量%であり、より好ましくは0.1重量%〜3重量%であり、この1つ以上のモノマーまたはポリマーは、実質的にステントの分解に影響しない(好ましくは、ステントの分解に影響しない)。他の実施形態では、モノマーまたはポリマーはステントの分解を加速し、ステントは、体温で、破損せずに折り畳み形状から展開径へと拡張することができ、体管腔を支持する充分な強度を有する。好適な一実施形態では、ポリマー材料を処理し、この処理は、モノマーまたはポリマーを誘発または組み込むことを含み、処理後のポリマー材料中またはステント中の1つ以上のモノマーまたはポリマーの量は、0.001重量%〜10重量%であり、好ましくは0.1重量%〜5重量%であり、より好ましくは0.1重量%〜3重量%であり、この1つ以上のモノマーまたはポリマーは、好ましくはステント分解に実質的に影響せず(好ましくはステント分解を加速し)、ステント展開前は、この1つ以上のモノマーまたはポリマーは、上記範囲内で実質的にステント内に残り、ステントは、体温で、破損せずに折り畳み形状から展開径へと拡張することができ、体管腔を支持する充分な強度を有する。別の好適な一実施形態では、この1つ以上のモノマーまたはポリマーの量は、ポリマー材料の0.1重量%超であり、好ましくは1重量%超であり、より好ましくは3重量%超であり、より好ましくは5重量%超である。モノマーまたはポリマーのいくつかの例として、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ラクチドとグリコリド、ラクチドとカプロラクトンが挙げられる。モノマーの組み込みは、例えば、本明細書に記載の噴霧や、放射線照射による誘発により行うことができる。好適なTgの範囲は20℃〜50℃、より好ましくは37℃超〜50℃未満である。好適な結晶化度の範囲は1%〜60%、好ましくは1%〜55%、より好ましくは1%〜45%、最も好ましくは1%〜35%である。ポリマー材料は、好ましくは初期径を有し、好ましくは、ステントの展開径の1〜1.5倍の初期径を有する。好適な一実施形態では、ステントは、拡張径から折り畳み径へと折り畳み(縮径)されることができ、体温で、破損せずに折り畳み形状から展開径へと拡張することができ、体管腔を支持する充分な強度を有する。ポリマー材料の例として、ラクチド、ラクチドとグリコリド、ラクチドとカプロラクトン、またはこれらの組み合わせを含む材料が挙げられる。
いくつかの実施形態では、管状体もしくはポリマー材料もしくはステントの処理時の直径(例えば処理径)は、展開径よりも随意に小さくても大きくてもよく、ここで、展開径には、例えば、管腔内の管状体またはステントの直径が含まれ得る。いくつかの実施形態では、処理径は、展開径の1〜2倍、展開径の1〜1.9倍、展開径の1〜1.8倍、展開径の1〜1.7倍、展開径の1〜1.6倍、展開径の1〜1.5倍、展開径の1〜1.4倍、展開径の1〜1.3倍、展開径の1〜1.2倍、または展開径の1〜1.05倍であり得る。他の実施形態では、処理径は展開径の0.95〜1倍であり得る。他の実施形態では、処理径は、展開径の0.9〜1倍、展開径の0.8〜1倍、展開径の0.7〜1倍、展開径の0.6〜1倍、展開径の0.5〜1倍、展開径の0.4〜1倍、展開径の0.3〜1倍、または展開径の0.2〜1倍であり得る。ステントの拡張時/展開径は、典型的には2mm以上、2.5mm以上、3mm以上、3.5mm以上、4mm以上、4.5mm以上、5mm以上、5.5mm以上である。他の実施形態では、ステントの展開径の範囲は2mm〜25mm、好ましくは2.5mm〜15mm、より好ましくは3mm〜10mmである。ステントの長さの範囲は、1mm〜200cm、好ましくは5mm〜60cm、より好ましくは5mm〜6cmである。
いくつかの実施形態では、焼きなまし後のポリマー物品またはポリマー管を、約1秒〜約1時間、約10秒〜約1時間、約30秒〜約30分、約1分〜約30分、約1分〜約15分、約1分〜約5分、約5分〜約15分、または約10秒〜約1分の時間をかけて、焼きなまし温度からより低温(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度または周囲温度以下)へと急速に冷却することにより、焼き入れする。他の実施形態では、焼きなまし後のポリマー物品またはポリマー管を、約1時間〜約24時間、約1時間〜約12時間、約1時間〜約6時間、約2時間〜約12時間、約4時間〜12時間、約4時間〜約8時間、または約6時間〜約10時間の時間をかけて、焼きなまし温度からより低温(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度または周囲温度以下)へと徐々に冷却することにより、焼き入れする。いくつかの実施形態では、ポリマー材料の結晶を安定化するため、かつ/またはポリマー材料の結晶化を終了させるため、熱処理した物品または管を、約1分〜約96時間、約24時間〜約72時間、約30分〜約48時間、約1時間〜約48時間、約1時間〜約36時間、約1時間〜約24時間、約1時間〜約12時間、または約4時間〜約12時間の時間をかけて、周囲温度より低い温度まで冷ます。ポリマー物品もしくはポリマー管の焼きなましと焼き入れを行うことにより、ポリマー材料中の結晶の核形成を開始、促進し、ポリマー物品もしくはポリマー管を構成する材料(例えばポリマー材料)の機械的強度を高め、かつ/または、ポリマー物品もしくはポリマー管の残留/内部応力を低下させることができる。焼きなまし温度、焼きなまし時間、冷却温度、および冷却速度を調節することにより、材料(例えばポリマー材料)中の結晶および結晶領域のサイズ、数、分布、およびその強度を最適化できる。
未焼きなましまたは焼きなまし済みのポリマー物品またはポリマー管を、周囲温度で、または周囲温度より高いか低い温度で、全体で約1kグレイ(kGy)〜約100kGy、約10kGy〜約50kGy、約10kGy〜約30kGy、約20kGy〜約60kGy、または約20kGy〜約40kGyの単一線量または複数線量の照射を用いた電離放射線(例えば電子ビームまたはγ放射線)に曝露する。ある特定の実施形態では、未焼きなましまたは焼きなまし済みのポリマー物品またはポリマー管を、降温状態(例えば0℃未満)まで冷却してから、全体で約10kGy〜約50kGyの単一線量または複数線量の電離放射線(例えば電子ビームまたはγ放射線)に曝露する。
好適な一実施形態では、管状体もしくはステントもしくは生分解性材料の形成後の加熱の量および/または時間を最小化することが望まれる。例として、形成後の管状体を、数分の1秒〜7日間、または5秒〜7日間、好ましくは15秒〜1日、より好ましくは30秒〜5時間の時間をかけて、生分解性ポリマー材料のTg近くもしくはTg未満の温度、またはTgより10℃以内の範囲で高い温度で加熱することにより、管状体を処理し、さらに随意に、加熱の後、周囲温度超、周囲温度、または周囲温度未満の温度まで冷却または焼き入れすることが挙げられる。この加熱は、管状体またはステント人工器官の製造の種々の段階で、1回以上実施してよい。一実施形態では、生分解性のステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、または噴霧により形成されており、かつ、生分解性ポリマー材料のTg近くまたはTg未満の温度で管状体を加熱することにより処理されており、この生分解性ポリマー材料は、この処理の後は実質的に非結晶性であり、37℃より高いTgを有し、このステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持するのに充分な強度を有する。別の実施形態では、生分解性のステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、または噴霧により形成されており、かつ、生分解性ポリマー材料のTg近くまたはTg未満の温度で管状体を加熱することにより処理されており、この生分解性ポリマー材料は、この処理の後は10%〜60%(または10%〜50%、10%〜40%、10%〜30%、10%〜20%、0%〜10%、もしくは0%〜30%)の結晶化度を有し、37℃より高いTgを有し、このステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持するのに充分な強度を有する。一実施形態では、Tgは、37℃超かつ60℃未満であり、好ましくは37℃超かつ55℃未満であり、より好ましくは37℃超かつ45℃未満であり、より好ましくは35℃超かつ45℃未満である。
別の好適な一実施形態では、管状体もしくはステントもしくは生分解性材料の形成後の加熱の量および/または時間を最小化することが望まれる。例として、形成後の管状体を、数分の1秒〜7日間、好ましくは15秒〜1日、より好ましくは30秒〜5時間の時間をかけて、生分解性ポリマー材料のTg近くもしくはTg未満の温度、またはTgより10℃以内の範囲で高い温度に加熱することにより、または、生分解性ポリマー材料のTgより高い温度の加熱処理を1回(または1回超)行うことにより、管状体を処理し、さらに随意に、加熱の後、周囲温度超、周囲温度、または周囲温度未満の温度まで冷却または焼き入れすることが挙げられる。この加熱は、管状体またはステント人工器官の製造の種々の段階で、1回以上実施してよい。一実施形態では、生分解性のステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、または噴霧により形成されており、かつ、生分解性ポリマー材料のTg近くまたはTg未満の温度での管状体の加熱、およびTgを超える温度での加熱処理1回により処理されており、この生分解性ポリマー材料は、この処理の後は実質的に非結晶性であり、37℃より高いTgを有し、このステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持するのに充分な強度を有する。別の実施形態では、生分解性のステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、または噴霧により形成されており、かつ、生分解性ポリマー材料のTg近くまたはTg未満の温度での管状体の加熱、およびTgを超える温度での加熱処理1回により処理されており、この生分解性ポリマー材料は、この処理の後は10%〜60%(または10%〜50%、10%〜40%、10%〜30%、10%〜20%、0%〜10%、もしくは0%〜30%)の結晶化度を有し、37℃より高いTgを有し、このステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持するのに充分な強度を有する。一実施形態では、Tgは、37℃超かつ60℃未満であり、好ましくは37℃超かつ55℃未満であり、より好ましくは37℃超かつ45℃未満であり、より好ましくは35℃超かつ45℃未満である。
好適な一実施形態では、管状体もしくはステントもしくは生分解性材料の形成後の加熱の量および/または時間を最小化することが望まれる。例として、形成後の管状体を、数分の1秒〜7日間、または5秒〜7日間、好ましくは15秒〜1日、より好ましくは30秒〜5時間の時間をかけて、生分解性ポリマー材料のTg近くもしくはTg未満の温度、またはTgより10℃以内の範囲で高い温度に加熱することにより、管状体を処理し、さらに随意に、加熱の後、周囲温度超、周囲温度、または周囲温度未満の温度まで冷却または焼き入れすることが挙げられる。この加熱は、管状体またはステント人工器官の製造の種々の段階で、1回以上実施してよい。一実施形態では、生分解性のステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、または噴霧により形成されており、かつ、生分解性ポリマー材料のTg近くまたはTg未満の温度で管状体を加熱することにより処理されており、この生分解性ポリマー材料は、この処理の後は実質的に非結晶性であり、37℃より高いTgを有し、このステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持するのに充分な強度を有する。別の実施形態では、生分解性のステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、または噴霧により形成されており、かつ、生分解性ポリマー材料のTg近くまたはTg未満の温度で管状体を加熱することにより処理されており、この生分解性ポリマー材料は、この処理の後は10%〜60%(または10%〜50%、10%〜40%、10%〜30%、10%〜20%、0%〜10%、もしくは0%〜30%)の結晶化度を有し、37℃より高いTgを有し、このステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持するのに充分な強度を有する。一実施形態では、Tgは、37℃超かつ60℃未満であり、好ましくは37℃超かつ55℃未満であり、より好ましくは37℃超かつ45℃未満であり、より好ましくは35℃超かつ45℃未満である。
いくつかの実施形態では、内部人工器官(例えばステント)またはその材料であるポリマー物品(例えばポリマー管)は、少なくとも1つの表面が変形不能表面に当たるように配置されるか配置されない状態で(例えば、ステントまたはポリマー管は、随意に、より直径の大きい変形不能管の内側に配置されていてもよい)、加熱を伴うか伴わずに、二酸化炭素ガスまたは液体二酸化炭素の存在下または不存在下で、少なくとも約100psi、200psi、300psi、400psi、500psi、600psi、または700psiまで加圧される。
さらなる実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)は、人工内部器官および/もしくはそれを形成する材料であるポリマー物品(例えばポリマー管)を、材料(例えばポリマー材料)のTgと等しいい温度、もしくはTgより高く当該材料のTmより低い温度、もしくはTmと等しいかそれより高い温度、もしくはTgより低い温度で、一定時間(例えば、少なくとも約0.01、1、4、8、12、24、36、もしくは48時間)少なくとも加熱し、かつ内部人工器官および/もしくはポリマー物品を、より低い温度(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、25℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度、または周囲温度以下)まで急速もしくは徐々に冷却するか、または、結晶化度の上昇幅が20%を超えないか1%〜約20%の範囲になるように、少なくとも、処理中の管状体もしくはステントの加熱状態を最小化することにより、強度および/もしくは(例えば、結晶、結晶領域、もしくはポリマー鎖の配向の誘発もしくは増加を通じて)結晶化度が上昇しており、かつ/または残留応力もしくは内部応力が低下している。いくつかの実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)は、内部人工器官および/もしくはそれを形成する材料であるポリマー物品(例えばポリマー管)を、一定時間(例えば、少なくとも約0.1、4、8、12、24、36、もしくは48時間)、少なくとも約1℃、5℃、10℃、20℃、30℃、40℃〜約50℃の温度で(例えばポリマー材料)加熱し、内部人工器官および/もしくはポリマー物品を、より低い温度(例えば、Tgより少なくとも約10℃、20℃、25℃、30℃、40℃、もしくは50℃低い温度、または周囲温度以下)まで急速もしくは徐々に冷却することにより、強度および/もしくは結晶化度が上昇しており、かつ/または残留応力もしくは内部応力が低下している。ある特定の実施形態では、内部人工器官またはポリマー物品を構成する材料(例えばポリマー材料)の結晶、結晶領域、またはポリマー鎖の配向を誘発または増加させる際に使われる温度と等しい温度、またはそれより最大で約1℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、または30℃よりは低くない温度で、内部人工器官および/またはポリマー物品を加熱する。
ポリマー物品(例えばポリマー管)および/または内部人工器官(例えばステント)に対して実施できる他の改変処理の1つに、架橋結合がある。内部人工器官の本体を構成するポリマー材料、および/または内部人工器官のコーティングを構成するポリマー材料は、本明細書に記載の通り、放射線(例えば、UV放射線、または電子ビーム、γ放射線等の電離放射線)への曝露、熱への曝露、架橋剤の使用、または架橋剤と開始剤の使用により、架橋結合することができる。ある特定の実施形態では、約1kGy〜約1000KGy、約5kGy〜約100kGy、約10kGy〜約50kGy、約10kGy〜約30kGy、約20kGy〜約60kGy、または約20kGy〜約40kGyの集積線量を有する電子ビームまたはγ放射線に曝露することにより、ポリマー材料(複数可)を架橋結合する。ポリマー材料(複数可)を架橋結合すると、例えば、ポリマー材料の結晶化度を上昇させ、かつ/またはポリマー材料で構成される内部人工器官(例えばステント)のリコイルを減少させることができる。
別の実施形態では、生分解性ステント材料の引き抜き、加圧、および/または加熱により、生分解性ステント材料内のポリマー鎖の配向を半径方向および/または長手方向に増大させることにより、生分解性ステント材料の結晶化度を増加させる。別の実施形態では、ステント材料の引き抜き、加圧、および/または加熱は、同時または順次に行われる。
一実施形態では、生分解性ステント材料の少なくとも1つの表面を変形不能表面に当てた状態で配置し、少なくとも200psi、好ましくは少なくとも300psi、より好ましくは少なくとも500psiまで加圧する。別の実施形態では、生分解性ステント材料を、少なくとも200psi、好ましくは少なくとも300psi、より好ましくは少なくとも500psiまで加圧する。
一実施形態では、生分解性ステント材管を、より直径の大きい変形不能管内に配置し、少なくとも200psi、好ましくは少なくとも300psi、より好ましくは少なくとも500psiまで加圧する。別の実施形態では、生分解性ステント材管を、少なくとも200psi、好ましくは少なくとも300psi、より好ましくは少なくとも500psiまで加圧する。
一実施形態では、生分解性ステント材料を、少なくとも、そのガラス転移温度(Tg)より高く融点より低い温度に加熱することにより、ポリマー鎖の配向を増加させ、これにより生分解性ステント材料の結晶化度を上昇させる。
一実施形態では、生分解性ステント材料を、当該材料のTgより少なくとも10℃高い温度、好ましくは少なくとも20℃高い温度、より好ましくは少なくとも30℃高い温度で加熱することにより、当該材料の結晶化度を上昇させる。
一実施形態では、生分解性ステント材料は、引き抜き、加熱、および/または加圧、ならびに真空を伴うか伴わない昇温状態での焼きなましの後、結晶化度が上昇する。一実施形態では、焼きなまし温度は、生分解性ステント材料のポリマー鎖の配向に使われる温度より低い。別の実施形態では、焼きなまし温度は、生分解性ステント材料のポリマー鎖の配向の温度より最大で20℃低く、好ましくは最大で15℃低く、より好ましくは最大で10℃低い。
一実施形態では、焼きなまし後の生分解性ステント材料を、当該材料のTgより低い温度、好ましくはTgより少なくとも25℃低い温度、より好ましくはTgより少なくとも50℃低い温度で焼き入れする。
ポリマー材料、またはポリマー材料から形成される管状体を、当該ポリマー材料の結晶化度(例えば結晶化の程度)を制御するように改変してよい。ある特定の実施形態では、実質的に非結晶性もしくは半結晶性のポリマー材料、または当該ポリマー材料から形成される管状体に対して、ポリマー材料に所望の程度の結晶化度を導入する改変処理を実施することにより、ポリマー材料の分解時間を延長することなくポリマー材料の強度を高める。別の実施形態では、ポリマーまたはコポリマーを含む管状体は、PLLA、PLLA−PCL、PLGAのうち少なくとも1つで構成され、改変後の管状体またはステントは、実質的に非結晶性または半結晶性である。別の実施形態では、ポリマーまたはコポリマーを含む管状体は、PLLA、PLLA−PCL、PLGAのうち少なくとも1つで構成され、改変後の管状体またはステントは、実質的に非結晶性または半結晶性であり、結晶化度の範囲は約5%〜約40%である。別の実施形態では、ポリマーまたはコポリマーを含む管状体は、PLLA、PLLA−PCL、PLGAのうち少なくとも1つで構成され、改変後の管状体またはステントは、実質的に非結晶性または半結晶性であり、結晶化度の範囲は約5%〜約30%である。別の実施形態では、ポリマーまたはコポリマーを含む管状体は、PLLA、PLLA−PCL、PLGAのうち少なくとも1つで構成され、改変後の管状体またはステントは、実質的に非結晶性または半結晶性であり、結晶化度の範囲は約5%〜約25%である。
処理後のステントまたは他の内部人工器官は、ウェッジで構成された機械的クリンパー、例えばMachine Solutions、Fortimedix、その他から提供されているクリンパーを使用して、送達バルーン上にかしめることができる。また、ステントを収縮管に入れ、ステントが所望の縮径へと折り畳まれるまで、収縮管を0.1〜2インチ/分の速度、より好ましくは0.2〜0.5インチ/分の速度でゆっくりと伸張させる方法でも、ステントを折り畳むことができる。折り畳み中、ステントを30分間、ステント材料のTgより20℃低い温度〜Tgより10℃高い温度、より好ましくはTgより10℃低い温度〜Tg、最も好ましくはTgの温度で加熱する。この工程は、ステントが最終の折り畳み径を維持することを促進し、または可能にする。折り畳み後、ステントを折り畳み径に固定しながら、30分間、ステント材料のTgより20℃低い温度〜Tgより10℃高い温度にステントを曝露することにより、より好ましくは、1分〜24時間、より好ましくは15分〜1時間、ステント材料のTgより10℃低い温度〜Tgの温度、最も好ましくはステント材料のTgの温度に曝露することにより、ステントが折り畳み径を維持する能力をさらに改善することができる。この折り畳み温度に保持した後、その後の処理(すなわち滅菌)まで、周囲温度以下でステントを折り畳み径の状態に固定することが好ましい。ステントは、ステント送達カテーテルのバルーン上で折り畳んでもよく、あるいは、先に単独で折り畳んでから、カテーテルのバルーン上に滑り込ませてもよい。さらなる実施形態では、折り畳んだステントを、1分〜96時間、より好ましくは24時間〜72時間かけて周囲温度未満に冷却して、結晶をロックインするか結晶化を終了させる。
好適な一実施形態では、カテーテル上の最終折り畳み状態のステントを、25〜30kGy線量、典型的には30kGyの単一線量、または複数の低線量(例えば3×10kGy)の電子ビームにより滅菌する。複数の低線量での滅菌の前、滅菌中、および/または滅菌の後、通常、ステントシステムを周囲温度未満に維持する。パッケージおよび滅菌の完了したステントを、本明細書に記載のように熱処理に曝してもよい。一実施形態では、生分解性ポリマーステントの拡張中に、このステントを、生分解性ステント材料のTgに近い温度で加熱する。拡張時の温度の範囲は、Tgより10℃高い温度〜Tgより10℃低い温度であってよい。
上記の工程は、このステントが展開したとき、ステントが折り畳み状態から拡張状態へと拡張した後のステントのリコイルを10%未満に最小化する手段を提供する。
機械的クリンパーを用いて、ステントをより小径に折り畳むことができる。また、ステントを収縮管に入れ、ステントが所望の直径に折り畳まれるまで、収縮管を約0.1〜約2インチ/分の速度、または約0.1〜約1インチ/分の速度、または約0.2〜約0.5インチ/分の速度でゆっくりと伸張させる方法でも、ステントを折り畳むことができる。ステントを送達カテーテルのバルーン上で折り畳んでも、あるいはステントを折り畳んでからカテーテルのバルーンに取り付けても、ステント送達システムを提供できる。
ある特定の実施形態では、ステントを、周囲温度または少なくとも約30℃、35℃、40℃、45℃、もしくは50℃の温度(折り畳み温度)で折り畳んでから、昇温状態で折り畳んだステントを、より低温(例えば、折り畳み温度より少なくとも約5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、もしくは30℃低い温度、または周囲温度以下)まで冷ます。一実施形態では、ステントを約35℃以上で折り畳み、次いで、折り畳んだステントを、折り畳み温度より少なくとも約5℃低い温度まで冷ます。さらなる実施形態では、折り畳み温度は、ステント本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTg以下、またはTgより少なくとも約1℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、または50℃低い温度である。一実施形態では、折り畳み温度は、ステント本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTgより少なくとも約5℃低い温度である。
いくつかの実施形態では、少なくとも約0.5、1、3、5、または10分間、ステントを折り畳み温度に曝露して、折り畳み前に折り畳み温度に到達させる。加熱したクリンパーを用いて、ステントを折り畳み温度に曝露することができる。折り畳み後のステントは、本明細書に記載のように折り畳み状態で安定化させてよい。追加の実施形態では、ステントを安定化するため、および/またはポリマー材料の結晶を安定化するため、および/またはステントポリマー材料の結晶化を終了させるため、折り畳んだステントを、約1分〜約96時間、約24時間〜約72時間、約30分〜約48時間、約1時間〜約48時間、約1時間〜約36時間、約1時間〜約24時間、約1時間〜約12時間、または約4時間〜約12時間の時間をかけて、周囲温度より低い温度まで冷ます。
例えば、ステントの本体および/またはステントのコーティングを構成する材料(例えばポリマー材料)を軟化する目的で、一定時間(例えば、少なくとも約10、20、もしくは30分、または少なくとも約1、2、もしくは3時間)、ステントを昇圧(例えば、少なくとも約100、150、200、250、300、350、400、450、もしくは500psi)下の二酸化炭素ガスに曝露する。二酸化炭素に曝露した後、ステントの本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTg以下(例えばTgより少なくとも約1℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、もしくは50℃低い温度)または周囲温度近く〜約50℃で、ステントを折り畳んでもよい。
内部人工器官(例えばステントもしくはステント送達システム)、および/またはその形成材料であるポリマー物品(例えばポリマー管)を、本明細書に記載の通り(例えば滅菌目的で)電子ビーム、γ放射線等の電離放射線またはエチレンオキサイドガスに曝露してよい。この曝露は、滅菌処理の機能に加えて、例えば、ポリマー物品または内部人工器官を構成する材料(例えばポリマー材料)の結晶化度(例えば結晶化の程度)を制御し、かつ/または材料の強度を増強できるという点で、改変または処理としての機能も果たすことができる。いくつかの実施形態では、ポリマー物品および/または内部人工器官を、全体で約5もしくは10kGy〜約50kGy、または約20kGy〜約40kGyの単一線量または複数線量の電子ビームまたはγ放射線、例えば、30kGyの単一線量または複数の低線量(例えば3×10kGy)に曝露する。この場合、放射線の単一線量または複数線量の各々に曝露する前に、ポリマー物品および/または内部人工器官を一定時間(例えば、少なくとも約20、30、もしくは40分間)、低温(例えば、約−10℃〜約−30℃もしくは約−20℃)まで冷却する。ある特定の実施形態では、ポリマー物品および/または内部人工器官を、全体で約10kGy〜約50kGyまたは約30kGyの単一線量または複数線量の電子ビームまたはγ放射線に曝露する。電離放射線もしくはエチレンオキサイドガスに曝露した後のポリマー物品および/または内部人工器官に対して、本明細書に記載の1つ以上の他の改変処理(例えば加熱、焼きなまし等)を実施してもよい。
ある特定の実施形態では、内部人口器官(例えばステント)は、目的の展開径(例えば内径または外径)と実質的に等しいかそれ以下の直径(例えば内径または外径)を有するポリマー管から、レーザー切断その他の方法でパターン形成される。他の実施形態では、内部人工器官は、ポリマー管の形成時、またはポリマー管が第2のより大きい直径へと放射状に拡張した後の直径(例えば内径または外径)が、内部人口器官(例えばステント)の目的の展開径(例えば内径または外径)よりも大きいポリマー管からパターン形成される。ステントの目的の展開径(例えば内径または外径)よりも大きい直径(例えば内径または外径)を有するポリマー管からステントをパターン形成すると、展開後のステントの半径方向内向きのリコイルを低減する等の、ステントに有利な特性を与えることができる。ある特定の実施形態では、ステントの目的の展開径(例えば内径または外径)と比べて、約0.85、0.90、1.0、1.05〜約1.5倍、約1.1〜約1.5倍、約1.1〜約1.3倍、または1.15〜約1.25倍小さいか大きい、または同じ大きさの直径(例えば内径または外径)を有するポリマー管からステントをパターン形成する。一実施形態では、ステントの目的の展開径(例えば内径)よりも約1.1〜約1.3倍大きい直径(例えば内径または外径)を有するポリマー管から、ステントをパターン形成する。例えば、展開径(例えば内径または外径)が約2.5、3、もしくは3.5mmのステントを、約2.75、3.3、もしくは3.85mm(1.1倍の大きさ)、または約3.25、3.9、もしくは4.55mm(1.3倍の大きさ)の直径(例えば内径または外径)、または、ステントの展開径(例えば内径または外径)よりも大きい何らかの直径(例えば内径または外径)を有する管からパターン形成してよい。他の実施形態では、管形成時の初期径は、ステント人工器官の折り畳み径(例えば、送達システム上にかしめた状態の直径)より大きく、この場合、パターン形成の前もしくは折り畳み径への折り畳みの前に、管状体が初期径より大きい第2の直径に拡張し;または、パターン形成の前もしくは折り畳み径への折り畳みの前は、管状体の直径は実質的に変わらず;または、パターン形成の前もしくはパターン形成の後に、管状体が初期形成時径より小さい直径へと折り畳まれる。別の実施形態では、管形成時の初期径は、ステント人工器官の折り畳み径より小さく、パターン形成の前もしくは折り畳みの前に、管状体が初期径より大きい第2の直径に拡張し;または、パターン形成の前もしくは折り畳みの前は、管状体の直径は実質的に変わらず;または、パターン形成の前もしくはパターン形成の後に、管状体がステント内部人工器官の折り畳み径より小さい直径へと折り畳まれる。別の実施形態では、形成時管状体の初期径は、0.015インチ超、0.050インチ超、0.092インチ超、0.120インチ超、または0.150インチ超である。ステント人工器官の目的の展開径とは、表示されている送達システムまたはバルーンカテーテルの直径である。例えば、ステント人工器官が表示径3.0mmのバルーン上に折り畳まれる場合、このステント人工器官の目的の展開径は3.0mmである。同様に、送達システム上にかしめられる自己拡張型ステントには、ある特定の展開径が表示されている。
ポリマー管から切断して作るステントは、本明細書に記載の種類のステント、パターン、および設計を含め、任意の種類のステントであってよく、その使用目的に適した任意のパターンおよび設計を有してよい。さらに、ステントは、完全自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、または、目的の展開径へとバルーン拡張する前に半径方向に自己拡張できるステントであってよい。
ステントの切断中、ステント材料の結晶性がいくらか失われることがある。このような場合は、ポリマーの切断後に焼きなましし、かつ/または再度焼きなまししてポリマーを再結晶させ、結晶化度を高くする。このように、上記の概要の通りに切断済みステントを再び焼きなまししてよい。上記のように焼きなまし/加熱に続く冷却を1回以上繰り返すことにより、結晶化度をさらに高めることができる。さらなる実施形態では、熱処理したステントを、1分〜96時間、より好ましくは24時間〜72時間かけて周囲温度未満に冷却して、結晶をロックインするか結晶化を終了させる。
ある特定の実施形態では、ポリマー物品はポリマー管であり、構造物は、実質的に円柱状の構造物である。一実施形態では、実質的に円柱状の構造物は心軸である。
さらなる実施形態では、ポリマー管は実質的に同心である。ある特定の実施形態では、ポリマー管の同心度は約0025インチ(約64ミクロン)以下、約0.002インチ(約51ミクロン)以下、約0.0015インチ(約38ミクロン)以下、約0.001インチ(約25ミクロン)以下、約0.0005インチ(約13ミクロン)以下、または約0.00025インチ(約6ミクロン)以下である。一実施形態では、同心度は、管の内径と外径の中心間距離の2倍である。いくつかの実施形態では、ポリマー管の同心度(%)は少なくとも約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である。一実施形態では、同心度(%)は次のように計算される:同心度(%)=(最小壁厚/最大壁厚)×100。ある特定の実施形態では、ポリマー管は、約0.001インチ(約25ミクロン)以下の同心度、または少なくとも約90%の同心度(%)を有する。
生分解性機器がステントである場合、いくつかの実施形態では、ステントの目的の展開径(例えば内径)または最大許容拡張径(例えば内径)と実質的に同一の直径(例えば内径)を有するポリマー管から、ステントをパターン形成する。他の実施形態では、ステントの目的の展開径(例えば内径)または最大許容拡張径(例えば内径)よりも大きい(例えば、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、もしくは50%大きい)直径(例えば内径)を有するポリマー管から、ステントをパターン形成する。一実施形態では、ステントの目的の展開径(例えば内径)または最大許容拡張径(例えば内径)よりも少なくとも約10%大きい直径(例えば内径)を有するポリマー管から、ステントをパターン形成する。いくつかの実施形態では、直径(例えば内径)が約2.5mm〜約4.5mm、約2.75mm〜約4.5mm、約3mm〜約4.5mm、約2.75mm〜約4mm、約3mm〜約4mm、または約3.3mm〜約3.8mmのポリマー管からステントをパターン形成する。ある特定の実施形態では、直径(例えば内径)が約2.75mm〜約4.5mm、または約2.75mm〜約4mmのポリマー管からステントをパターン形成する。
一実施形態では、管状体またはステント人工器官の直径は、約0.25mm〜約25mm、好ましくは約2mm〜約15mm、より好ましくは約2.5mm〜約10mm、最も好ましくは約3mm〜約7mmの範囲にある。
ステントまたは他の内部人工器官は、拡張径のステント材料の管からパターン形成され、続いて、より小さい直径へと折り畳まれ、送達カテーテルのバルーンに取り付けられる。ステントのパターン形成は、典型的にはレーザー切断で行い、このときの管材料の直径は、目的の展開径の約1〜1.3倍、好ましくは1.1〜1.5倍、より好ましくは1.15〜1.25倍の大きさである。例えば、外径3.5mm×18mmで切断されたステントを、3.0mm×18mmのステント送達カテーテル上にかしめる。さらなる実施形態では、未焼きなましおよび/または焼きなまし済みのステントを、5kGy〜100kGy、より好ましくは10kGy〜50kGyの単一線量または複数線量の放射線を用いて、電子ビームまたはγ放射線に曝露する。
目的の展開径とは、次のうちの1つ以上である:ステント人工器官にラベル表示されている展開径。例として、公称展開径(例えば3.0mm)等の直径が表示されたステント人工器官のIFU、ボックス、ラベルが挙げられる。この直径は、ステント人工器官の展開径であってもよい。この直径は、公称展開径と、定格破裂径以上の間の直径であってもよい。また、(バルーン拡張または機械的拡張の場合)バルーンが、バルーンの公称径の少なくとも90%に拡張したときの直径であってもよい。目的の展開径の最も好適な実施形態は、ラベル表示されている展開径または公称展開径である。
好適な一実施形態では、ステントが、37℃で展開径または目的の展開径の少なくとも1倍、少なくとも1.1倍、少なくとも1.15倍、少なくとも1.2倍、少なくとも1.25倍、少なくとも1.3倍、少なくとも1.4倍、または少なくとも1.5倍に拡張するとき、このステント人工器官は、ステント人工器官の支柱、クラウン、リンクの1つ以上に破損/破裂が生じずに、少なくとも上記径に拡張することができる。
別の一実施形態では、ステントが、体管腔内または37℃の水中において、展開径または目的の展開径の少なくとも1倍、少なくとも1.1倍、少なくとも1.15倍、少なくとも1.2倍、少なくとも1.25倍、または少なくとも1.3倍に拡張するとき、このステント人工器官は、ステント人工器官の支柱、クラウン、リンクの2つ以上に破損/破裂が生じずに、少なくとも上記径に拡張することができる。
一実施形態では、ステントが、体管腔内または37℃の水中において、目的の展開径の少なくとも1倍、少なくとも1.1倍、少なくとも1.15倍、少なくとも1.2倍、少なくとも1.25倍、または少なくとも1.3倍に拡張するとき、このステント人工器官は、ステント人工器官の支柱、クラウン、リンクのうちの3つ以上に破損/破裂が生じずに、少なくとも上記径に拡張することができる。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は生分解性ポリマー材料を含み、このポリマー材料は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径(展開径)の1〜1.5倍の直径で処理されており、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、破裂せずに体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は生分解性ポリマー材料を含み、このポリマー材料は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径(展開径)の1〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTgとTm(材料の融点)の間に加熱することを含み、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、破裂せずに体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は生分解性ポリマー材料を含み、このポリマー材料は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の1〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgより低い温度に加熱することを含み、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、破裂せずに体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は生分解性ポリマー材料を含み、このポリマー材料は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の1〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、少なくとも数分の1秒〜約7日間、ポリマー材料をTg近くもしくはTgより低い温度および/またはTg近くもしくはTgより高い温度に加熱することを含み、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、破裂せずに体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の1〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgより高い温度から加熱することを含み、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は生分解性ポリマー材料を含み、このポリマー材料は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の1〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgより高い温度から加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、破裂せずに体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は生分解性ポリマー材料を含み、このポリマー材料は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の1〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgより高い温度から加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、破裂せずに体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の0.75〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgそれより低い温度からTg近くまたはTgより高い温度に加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の0.85〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgより低い温度からTg近くまたはTgより高い温度に加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の0.9〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgより低い温度からTg近くまたはTgより高い温度に加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の0.75〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgより低い温度からTg近くまたはTgより高い温度に加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、37℃超〜50℃の範囲の温度で目的の展開径へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の0.75〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTg以下より低い温度からTg近くまたはTgより高い温度に加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温で目的の展開径へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の0.75〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgより低い温度からTg近くまたはTgより高い温度に加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温で目的の展開径の少なくとも1.0倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の0.75〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTg以下より低い温度からTg近くまたはTgより高い温度に加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温で目的の展開径の少なくとも1.1倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の0.75〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgより低い温度からTg近くまたはTgより高い温度に加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温で目的の展開径の少なくとも1.15倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の0.75〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTg以下より低い温度からTg近くまたはTgより高い温度に加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温で目的の展開径の少なくとも1.2倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、ステント人工器官の目的の展開径の0.75〜1.5倍の直径で処理されており、この処理は、ポリマー材料をTg近くまたはTgより低い温度からTg近くまたはTgより高い温度に加熱することを含み、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、30℃超〜37℃未満範囲の温度で目的の展開径へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.0倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.1倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.11倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.12倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.13倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.14倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.15倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.16倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.17倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.18倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.18倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.19倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.2倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.21倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.22倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.23倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.24倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.25倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.26倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.27倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.28倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.29倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の少なくとも1.3倍へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は処理されており、このポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の1.1倍超へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有し、拡張径から10%未満のリコイルを有する。
好適な一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、3D印刷、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、目的の展開径の0.9〜1.5倍の直径で処理されており、処理後のポリマー材料の結晶化度は0%と60%の間にあり、Tgは37℃と50℃の間にあり、ステント人工器官は、体温でステント人工器官の目的の展開径の1.1倍超へと半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有し、拡張径から10%未満のリコイルを有する。
別の実施形態では、管状体は、ステント人工器官の目的の展開径の0.75〜1.5倍の直径で形成される。さらに別の実施形態では、管状体は、目的の展開径より小さい直径で形成され、パターン形成前、またはステント人工器官の折り畳みの前に、目的の展開径の0.75〜1.5倍の直径に拡張される。さらなる実施形態では、管状体は、目的の展開径より小さい直径で形成される。
本開示のさらなる実施形態は、生分解性のポリマーもしくはコポリマーもしくはポリマーブレンドを含む材料を含む本体、または当該材料で構成される本体を含む生分解性ステントに関するものであり、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約5分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.025インチ(約635ミクロン)以下または約25%以下の範囲で、半径方向に自己拡張することができる。いくつかの実施形態では、ステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約5分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.025インチ(約635ミクロン)以下または約25%以下の範囲で、半径方向に自己拡張する。
本開示のさらなる実施形態は、生分解性のポリマーもしくはコポリマーを含む本体を含む生分解性ステントに関するものであり、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.001〜0.025インチ、約0.003〜0.015インチ、約0.005〜0.10インチ、約0.001インチ以上、約0.003インチ以上、約0.005インチ以上、約0.010インチ以上、もしくは約0.025インチ以上、または約0.25%以上の範囲で、半径方向に自己拡張することができる。いくつかの実施形態では、ステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.025インチ以下または約25%以下の範囲で、半径方向に自己拡張する。いくつかの実施形態では、ステントは、少なくとも一長手方向に約0.5mm以下、約1mm以下、約2mm以下、または約5mm以下移動しないように、各種方法により、少なくとも部分的に、所定位置に固定される。上記の手段には、ステントの近位および/または遠位に拡張可能部材を形成する、ステントの近位および/または遠位に拡張不能部材または止め具を形成する、ステントの隣接位置に、ステントのバルーン拡張を妨げないアタッチメントまたは接着性手段を形成する、ステントの近位、上部、または遠位を末端とするスリーブを形成する、のうちの少なくとも1つが含まれる。
さらなる実施形態では、生分解性ステントは、生分解性のポリマー、コポリマー、ポリマーブレンド、ポリマーブロック、またはポリマー混合物を含む本体を含み、このポリマー材料は、バルーン拡張および自己拡張ができるように形状構成され、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.001〜0.025インチ、約0.003〜0.015インチ、約0.005〜0.10インチ、約0.001インチ以上、約0.003インチ以上、0.005インチ以上、0.010インチ以上、もしくは0.025インチ以上、または約0.25%以上の範囲で、自己拡張する。
さらなる実施形態では、生分解性ステントは、生分解性のコポリマー、ポリマー、2〜3ポリマーの混合物、もしくはポリマーのブレンドを含む本体を含み、または、このコポリマーもしくはポリマーは、バルーン拡張および自己拡張ができるように形状構成され、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件下で約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.001〜0.025インチ、約0.003〜0.015インチ、約0.005〜0.10インチ、約0.001インチ以上、約0.003インチ以上、約0.005インチ以上、約0.010インチ以上、もしくは約0.025インチ以上、または約0.25%以上の範囲で、半径方向に自己拡張し、ステントまたはステント本体は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、以下の特性の1つ以上を有する:約5psi〜約20psi、約5psi以上、約10psi以上、または約15psi以上の半径方向強度、約3%〜10%または約10%以下のリコイル、50%超、約100%〜約600%、または約50%〜約300%の破断伸び率、約37℃〜60℃のTg、または約45℃〜55℃のTg。
さらなる実施形態では、生分解性ステントは、生分解性のポリマーまたはコポリマーを含む本体を含み、このコポリマーもしくはポリマーは、バルーン拡張および自己拡張ができるように形状構成され、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.025〜0.25インチ、約0.50〜0.15インチ、約0.025インチ以上、約0.050インチ以上、もしくは約0.1インチ以上、または約0.25%以上、半径方向に自己拡張する。また、随意に、シースその他の手段を用いてステントの自己拡張を抑止してから、ステントを展開用に位置付けた後、この抑止手段を除去、取り外し、引き出し、または解放することにより、ステントを自己拡張させる。
さらなる実施形態では、生分解性ステントは、生分解性のポリマーまたはコポリマーを含む本体を含み、このコポリマーもしくはポリマーは、自己拡張するように形状構成され、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.025〜0.25インチ、約0.50〜0.15インチ、約0.025インチ以上、約0.050インチ以上、約0.1インチ以上、もしくは約0.2インチ以上、または約0.25%以上、半径方向に自己拡張する。シースその他の手段を用いてステントの自己拡張を抑止した上で、ステントを展開用に位置付けてから、このような抑止手段から解放して展開することも可能であり、実施してよい。
さらなる実施形態では、ステントは、最終的な目的の展開径へとバルーン拡張する前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最終的な目的の展開径より小さい直径に自己拡張する。
いくつかの実施形態では、生分解性ステントは、部分的または完全に自己拡張型のステントである。他の実施形態では、ステントは、バルーン拡張型のステントである。さらに他の実施形態では、ステントは、最初にバルーンによる補助拡張なしに半径方向に自己拡張でき、次いで、バルーンの補助により目的の展開径へと半径方向に拡張する。加えて、いくつかの実施形態では、埋め込み型の機器、人工器官、および/または物品は、折り畳み状態から拡張状態へといずれかの種類の拡張が行われる間、またはその後に、均一に拡張するように形状構成される。いくつかの実施形態では、ステント人工器官は、折り畳み状態から実質的に均一に拡張する。いくつかの実施形態では、ステント人工器官は、折り畳み状態から拡張状態へと均一に拡張し、折り畳み状態から拡張した後、支柱は無傷のまま残る(または、支柱は破損していない)。他の実施形態では、ステント人工器官は、目的の展開径時に均一に拡張し、2つの支柱を接続するクラウンの70%以上は、75度を超える角度(リンクが存在する場合はリンクを除く、クラウンで接続される支柱間の角度)で拡張(または開放)する。他の実施形態では、ステント人工器官は、目的の展開径時に均一に拡張し、2つの支柱を接続するクラウンの70%以上は、90度を超える角度(リンクが存在する場合はリンクを除く、クラウンで接続される支柱間の角度)で拡張(または開放)する。他の実施形態では、ステント人工器官は、目的の展開径時に均一に拡張し、2つの支柱を接続するクラウンの70%以上は、100度を超える角度(リンクが存在する場合はリンクを除く、クラウンで接続される支柱間の角度)で拡張(または開放)する。他の実施形態では、ステント人工器官は、目的の展開径時に均一に拡張し、2つの支柱を接続するクラウンの70%以上は、120度を超える角度(リンクが存在する場合はリンクを除く、クラウンで接続される支柱間の角度)で拡張(または開放)する。他の実施形態では、ステント人工器官は、目的の展開径時に均一に拡張し、2つの支柱を接続するクラウンの60%以上は、75度超、90度超、または120度超の角度(リンクが存在する場合はリンクを除く、クラウンで接続される支柱間の角度)で拡張(または開放)する。場合によっては、隣接するリング同士を連結するリンクがクラウンに接続される。この場合、このようなリンクは、支柱とはみなされず、隣接するリング同士を接続するリンクとみなされる。この場合のクラウンの角度には、リンクの存在は含まれない。
ある特定の実施形態では、生分解性ステントは、バルーン拡張する前(例えば、目的の展開径に拡張する前)に、インビトロもしくはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において約3分以下経過した後、約0.015インチ(約381ミクロン)以下、約0.01インチ(約254ミクロン)以下、約0.007インチ(約178ミクロン)以下、もしくは約0.005インチ(約127ミクロン)以下の範囲で、半径方向に自己拡張することができ、もしくは半径方向に自己拡張し、または、インビトロもしくはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において約5分以下経過した後、約0.025インチ(約635ミクロン)以下、約0.02インチ(約508ミクロン)以下、約0.015インチ(約381ミクロン)以下、もしくは約0.01インチ(約254ミクロン)以下の範囲で、半径方向に自己拡張することができ、あるいは半径方向に自己拡張する。
いくつかの実施形態では、ステントは、バルーン拡張する前(例えば、目的の展開径に拡張する前)に、インビトロもしくはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において約3分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約15%以下、約10%以下、もしくは約5%以下の範囲で、半径方向に自己拡張することができ、あるいは半径方向に自己拡張し、または、インビトロもしくはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において約5分以下経過した後、最初の折り畳み径から約25%以下、約20%以下、約15%以下、もしくは約10%以下の範囲で、半径方向に自己拡張することができ、あるいは半径方向に自己拡張する。
ある特定の実施形態では、生分解性ステントは、バルーン拡張の前(例えば、目的の展開径に拡張する前)に、インビトロもしくはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、または生理的条件)において約5分以下経過した後、最初の折り畳み径から約0.025インチ(約635ミクロン)以下または約25%以下の範囲で、半径方向に自己拡張することができ、あるいは半径方向に自己拡張する。
他の実施形態では、生分解性ステントは、バルーン拡張の前(例えば、目的の展開径に拡張する前)に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、または生理的条件)において約15分以下、約10分以下、または約5分以下経過した後、最初の折り畳み径から約0.025インチ(約635ミクロン)超または約25%超の範囲で、半径方向に自己拡張することができ、あるいは半径方向に自己拡張する。
本開示のさらなる実施形態は、生分解性のポリマーを含む本体を含む生分解性ステントに関するものであり、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.001〜0.025インチ、約0.003〜0.015インチ、約0.005〜0.10インチ、約0.001インチ以上、約0.003インチ以上、約0.005インチ以上、約0.010インチ以上、もしくは約0.025インチ(約635ミクロン)以上、または約0.25%以上、半径方向に自己拡張することができる。
いくつかの実施形態では、ステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.001〜0.025インチ、約0.003〜0.015インチ、約0.005〜0.10インチ、約0.001インチ以上、約0.003インチ以上、約0.005インチ以上、約0.010インチ以上、もしくは約0.025インチ(約635ミクロン)以上、または約0.25%以上の範囲で、半径方向に自己拡張する。
いくつかの実施形態では、ステントは、少なくとも一長手方向に約0.5mm以下、約1mm以下、約2mm以下、または約5mm以下移動しないように、各種方法により、少なくとも部分的に、所定位置に固定される。そのような手段には、ステントの近位および/または遠位に拡張可能部材を形成する、ステントの近位および/または遠位に拡張不能部材または止め具を形成する、ステントの隣接位置に、ステントのバルーン拡張を妨げないアタッチメントまたは接着性手段を形成する、ステントの近位、上部、または遠位を末端とするスリーブを形成する、のうちの少なくとも1つが含まれる。一実施形態では、ステントを抑止する手段は、ステントの近位および/または遠位の拡張可能部材であり、この拡張可能手段は、送達システムが抜去されガイドに導入される前に、少なくとも部分的に収縮または崩壊する。
さらなる実施形態では、生分解性ステントは、生分解性のコポリマー、ポリマーブレンド、ポリマーブロック、または(2つ以上のポリマーの組み合わせとの)ポリマー混合物を含む本体を含み、好適なコポリマー(本明細書に記載のコポリマーを含むが、開示されているコポリマーに限定されない)は、バルーン拡張および自己拡張ができるように形状構成され、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.001〜0.025インチ、約0.003〜0.015インチ、約0.005〜0.10インチ、約0.001インチ以上、約0.003インチ以上、約0.005インチ以上、約0.010インチ以上、もしくは約0.025インチ(約635ミクロン)以上、または約0.25%以上、自己拡張する。
いくつかの実施形態では、生分解性埋込み型機器(例えばステント)は、ポリマー材料または本体(例えば管状体)を含み、この材料の吸湿後(wet)または吸湿前(dry)ガラス転移温度(Tg)は、約10℃〜約70℃、約35℃〜約70℃、約40℃〜約60℃、約45℃〜約55℃、約45℃〜約50℃、約37℃〜約70℃、約37℃〜約60℃、約37℃〜約55℃、約37℃〜約50℃、約37℃〜約45℃、37℃超〜約70℃、37℃超〜約60℃、37℃超〜約55℃、37℃超〜約50℃、37℃超〜約45℃、37℃超〜45℃未満、36℃超〜45℃未満、36℃超〜40℃未満、約30℃〜約70℃、約30℃〜約60℃、約30℃〜約50℃、または約30℃〜約45℃である。別の実施形態では、生分解性ステントは、本願に記載の結晶化度およびガラス転移温度を有する生分解性ポリマー材料を含む管状体を含む。
さらなる実施形態では、本体、ステント、ステント材料、管状体、またはポリマー材料を構成する1つ以上の材料の吸湿後(wet)または吸湿前(dry)ガラス転移温度(Tg)は、20℃超、30℃超、31℃超、32℃超、33℃超、34℃超、35℃超、36℃超、または37℃超である。いくつかの実施形態では、本体、ステント、または管状体を構成する1つ以上の材料のTgは、45℃未満、44℃未満、43℃未満、42℃未満、41℃未満、40℃未満、39℃未満、38℃未満、37℃未満、または36℃未満である。いくつかの実施形態では、本体、ステント、または管状体を構成する1つ以上の材料のTgは、約20℃〜約55℃、約20℃〜約50℃、約31℃〜約45℃、約32℃〜約45℃、約33℃〜約45℃、約34℃〜約45℃、約35℃〜約45℃、約36℃〜約45℃、約37℃〜約45℃、約38℃〜約45℃、約39℃〜約45℃、または約40℃〜約45℃である。いくつかの実施形態では、本体、ステント、または管状体を構成する1つ以上の材料のTgは、約20℃〜約45℃、約30℃〜約44℃、約30℃〜約43℃、約30℃〜約42℃、約30℃〜約41℃、約30℃〜約40℃、約30℃〜約39℃、約30℃〜約38℃、または約30℃〜約37℃である。いくつかの実施形態では、本体、ステント、または管状体を構成する1つ以上の材料のTgは、37℃超かつ45℃未満、37℃超かつ40℃未満、37℃超かつ50℃未満、または37℃超かつ55℃未満である。
ある特定の実施形態では、機器の本体、生分解性コポリマー、またはステントを構成する材料は、結晶化度が約0%〜約40%、Tgが約37℃以上〜約60℃である。ある特定の実施形態では、機器の本体、生分解性コポリマー、またはステントを構成する材料は、結晶化度が約0%〜約30%、Tgが約37℃以上〜約55℃である。ある特定の実施形態では、機器の本体、生分解性コポリマー、またはステントを構成する材料は、結晶化度が約0%〜約30%、Tgが約37℃以上〜約45℃である。ある特定の実施形態では、機器の本体、生分解性コポリマー、またはステントを構成する材料は、結晶化度が約0%〜約30%、Tgが約10℃以上〜約35℃である。
生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、初期結晶化度および37℃超のTgを有し、ステント人工器官は、この初期結晶化度より低い結晶化度(生分解性ステント材料)を有し、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
上記のいずれかの実施形態の別の実施形態では、Tgは、30℃超かつ60℃未満であり、好ましくは30℃超かつ55℃未満であり、好ましくは30℃超かつ45℃未満であり、より好ましくは30℃超かつ40℃未満であり、より好ましくは30℃超かつ37℃未満である。
さらに別の実施形態では、機器の本体、生分解性コポリマー、またはポリマーを構成する材料(例えばポリマー材料)は、ガラス転移温度(Tg)が少なくとも約10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃、38℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、または70℃である。いくつかの実施形態では、機器の本体または生分解性コポリマーを構成する材料(例えばポリマー材料)のTgは、約10℃、35℃、37℃、もしくは38℃〜約70℃;または約10℃、35℃、37℃、もしくは38℃〜約65℃;または約10℃、35℃、37℃、もしくは38℃〜約60℃;または約10℃、35℃、37℃、もしくは38℃〜約55℃;または約10℃、35℃、37℃、もしくは38℃〜約50℃である。ある特定の実施形態では、機器の本体または生分解性コポリマーを構成する材料(例えばポリマー材料)のTgは、約35℃〜約70℃、約45℃〜約60℃、または約45℃〜約55℃である。さらなる実施形態では、機器の本体または生分解性コポリマーを構成する材料(例えばポリマー材料)のTgは、約10℃〜約37℃、または約40℃〜約60℃である。
いくつかの実施形態では、Tgとは、ペレット形状の、または管状体の形成後の、または処理(複数可)前の、または処理(複数可)後の、または埋め込み前の、管状体またはポリマー材料のTgを指す。
いくつかの実施形態では、加熱により処理または改変する場合、Tg近くまたはTg未満の温度で加熱してよく、処理(複数可)は、パターン形成の前または後に実施する。
他の実施形態では、熱処理または改変は、パターン形成中、例えばレーザーによるパターン形成中に行ってよい。
いくつかの実施形態では、Tgとは、ペレット状の、もしくは管形成後の管状体もしくはポリマー材料のTgを指し、あるいは、Tgは、処理もしくは改変の前に測定され、または処理もしくは改変の後に測定され、または埋め込みの前に測定される。
他の実施形態では、Tgを、30℃〜60℃の所望の範囲、好ましくは35℃〜55℃、より好ましくは37℃〜50℃、より好ましくは37℃超〜50℃に制御することが望ましい。これにより、体温、体温より高い温度、または体温より低い温度で半径方向に拡張することのできるステント人工器官を製作することが可能になる。Tgの制御(例えばTgを低下させること)は、例えば、可塑剤やモノマー等の添加物、溶媒(例えば水、DCM、エタノール)の存在または添加、および放射線照射により達成できる。Tgの制御(例えばTgを上昇させること)は、材料の加熱(Tg未満、Tg、またはTg超)、材料の加圧、添加物または可塑剤または溶媒の除去、および、場合によっては(材料に応じて)放射線照射により達成できる。放射線照射の制御、増加、減少、または維持とは、形成後から埋め込み前まで放射線照射を実質的に同一に維持すること、または、形成から埋め込み前まで放射線照射を増加させること、または、形成から埋め込み前まで放射線照射を減少させることをなす。いくつかの実施形態では、Tgは、0%変化〜100%変化の範囲で変化し、好ましくは5%〜50%、より好ましくは10%〜25%の範囲で変化する。他の実施形態では、Tgは、最初のTgから少なくとも0%変化し、または、最初もしくは元のTgの少なくとも10%変化し、より好ましくは、元のTgの少なくとも25%変化する。
一実施形態では、生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、Tgを35℃〜55℃に制御するように処理されており、ステント人工器官は、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
追加の実施形態では、機器の本体または生分解性のポリマーもしくはコポリマーを構成する材料(例えばポリマー材料)は、約7J/g〜約50J/g、約7J/g〜約45J/g、約7J/g〜約40J/g、約20J/g〜約45J/g、約20J/g〜約40J/g、約20J/g〜約35J/g、または約25J/g〜約35J/gの融解エンタルピー(ΔHm)を有する。一実施形態では、機器の本体または生分解性のコポリマーもしくはポリマーを構成する材料(例えばポリマー材料)は、約7J/g〜約50J/gのΔHmを有する。
さらなる実施形態では、機器の本体または生分解性のコポリマーもしくはポリマーを構成する材料(例えばポリマー材料)は、最初の加熱時に、約5J/g未満、約3J/g未満、約1J/g未満、または約0J/gの結晶化エンタルピー(ΔHc)を有する。さらなる別の実施形態では、機器の本体または生分解性のコポリマーもしくはポリマーを構成する材料(例えばポリマー材料)は、最初の冷却時に、約5J/g未満、約3J/g未満、約1J/g未満、または約0J/gの結晶化エンタルピーを有する。ある特定の実施形態では、機器の本体または生分解性のコポリマーもしくはポリマーを構成する材料(例えばポリマー材料)は、最初の加熱時に約5J/g未満のΔHcを有し、最初の冷却時に約5J/g未満のΔHcを有する。
別の実施形態では、形成後に材料特性を保持する方法で結晶化度を制御することが望ましい。例えば、形成後の管状体の結晶化度が、埋め込み前のステント人工器官材料の結晶化度から実質的に変化しないように、管状体または生分解性ポリマー材料を処理することが望ましい。このような場合、生分解性ポリマー材料の処理(複数可)により、結晶化度を実質的に同一に維持するように制御する。
別の実施形態では、形成後の結晶化度を低下させる様式で結晶化度を制御することが望ましい。例えば、埋め込み前のステント人工器官材料の結晶化度が、形成後の管状体の結晶化度より低くなるように、管状体または生分解性ポリマー材料を処理することが望ましい。
生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、初期結晶化度および37℃超のTgを有し、ステント人工器官は、この初期結晶化度と実質的に同一の結晶化度(生分解性ステント材料)を有し、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
生分解性ステント人工器官は、生分解性ポリマー材料を含む管状体を含み、この管状体は、押出、成形、浸漬、または噴霧を用いて形成されており、この生分解性ポリマー材料は、初期結晶化度および37℃超のTgを有し、ステント人工器官は、この初期結晶化度より低い結晶化度(生分解性ステント材料)を有し、体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持する充分な強度を有する。
上記のいずれかの実施形態の別の実施形態では、Tgは、30℃超かつ60℃未満であり、好ましくは30℃超かつ55℃未満であり、好ましくは30℃超かつ45℃未満であり、より好ましくは30℃超かつ40℃未満であり、より好ましくは30℃超かつ37℃未満である。
ポリマー物品または機器の残留/内部応力が表す尺度の1つは、ポリマー物品または機器を、ポリマー物品まはた機器の本体を構成する材料のTg近く、Tg超、またはTg未満で一定時間かけて加熱した場合に、その時間中に生じる、ポリマー物品または機器の一定方向(例えば、長手方向および/または半径方向)の収縮である。いくつかの実施形態では、生分解性ポリマー材料で構成される管、または当該管で形成されるステントは、一定時間(例えば、約0.1、12、24、48〜約72時間)かけて、当該管もしくはステント本体を構成するポリマー材料のTg近く、Tg超、もしくはTg未満の温度(例えば、Tgより約5℃、10℃、20℃、もしくは30℃上)、または当該管もしくはステント本体を構成するポリマー材料のTg未満の温度(例えば、Tgより約5℃、10℃、20℃、もしくは30℃下)で加熱した場合に、その時間中、約25%、20%、15%、10%、もしくは5%を超えない長さの収縮、および/または約25%、20%、15%、10%、もしくは5%を超えない直径の収縮を示す。ある特定の実施形態では、生分解性ポリマー材料で構成される管、または当該管で形成されるステントは、一定時間(例えば、約1、12、もしくは24時間)かけて、当該管もしくはステント本体を構成するポリマー材料のTg近く、Tg超(例えばTgより約10℃もしくは20℃〜約30℃上)、またはTg未満の温度(例えば、Tgより約5℃、10℃〜約30℃下)で加熱した場合に、その時間中、約10%もしくは5%以下の長さの収縮、および/または約10%もしくは5%以下の直径の収縮を示す。
さらなる実施形態では、生分解性ステントは、生分解性のコポリマー、ポリマーブレンド、ポリマーブロック、(2つ以上のポリマーの組み合わせとの)ポリマー混合物を含む本体を含み、好適なコポリマー(本明細書に記載のコポリマーを含むが、開示されているコポリマーに限定されない)は、バルーン拡張および自己拡張ができるように形状構成され、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.001〜0.025インチ、約0.003〜0.015インチ、0.005〜0.10インチ、約0.001インチ以上、約0.003インチ以上、約0.005インチ以上、約0.010インチ以上、もしくは約0.025インチ(約635ミクロン)以上、または約0.25%以上、半径方向に自己拡張し、ステントまたはステント本体は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、以下の特性の1つ以上を有し、一定時間、以下の1つ以上の特定を保持する:約5psi〜約20psi、約5psi以上、約10psi以上、または約15psi以上の半径方向強度;約3%〜10%または約10%以下のリコイル;約50%、約100%〜約600%、または約50%〜約300%の破断伸び率;約37℃〜60℃のTg、または約45℃〜55℃のTg。該当する他の特性は、本明細書の開示に記載されている。
さらなる実施形態では、ステントは、最終的な目的の展開径へとバルーン拡張する前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最終的な目的の展開径より小さい直径に自己拡張する。
いくつかの実施形態では、材料(例えばポリマー材料)に関して本明細書に記載の特性、例えば固有粘度、引張強度、破断伸び率、降伏点伸び率、延性等は、ステントの展開前またはステントの展開後、記載されている範囲にある。
部分的に自己拡張型のステントを、本明細書に記載の手段を含む任意の適切な手段を用いて、バルーンカテーテル上に保持することができる。このようなステントをシースその他の拘束手段で部分的または完全に覆うことにより、ステントが過度に早期に自己拡張するのを抑止することができる。ステントを目的の展開部位に送達した後、シースその他の拘束手段を引き出すか除去することにより、ステントは、目的の拡張径へとバルーン拡張する前に、半径方向に自己拡張できる。
ステントの部分的な自己拡張を促進または制御するには、種々の方法を使用できる。例えば、体温に近いが、体温を超えるTgを有するポリマー材料でステント本体を構成できる。体温に近いが、体温を超えるTgを有するステントポリマー材料を使用することにより、ステントの自己拡張を制御できる。ステントポリマー材料のTgと体温の間にいくらかの差を設けると、パターン形成元のより大きな直径のポリマー管の記憶をいくらか有する折り畳み済みステントは、ステントが体温に達した直後に自己拡張するのが阻止され得る。ステント本体を構成するポリマー材料の水浸透性は、ステントの自己拡張を促進し得る。その理由は、ステント本体に水が吸収されると、ステントが膨張して自己拡張し得るからである。結晶性がより高いか水吸収を減少させる物質をステントにコーティングする、または、水吸収を減少させるか水と反応する添加物をステントのコーティングに組み込むことにより、ステントの自己拡張を制御できる。さらに、折り畳み済みステントを低温に曝露する(例えば、少なくとも約5、12、24、36、48、もしくは72時間かけて約20℃〜約35℃の温度に曝露する、または少なくとも約2、8、16、または24時間かけて約30℃の温度に曝露する)ことにより、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件下にあるとき、ステントの自己拡張を制御できる。
いくつかの実施形態では、生分解性ステントを、例えば約0.5mm〜約4mm、約1mm〜約2mm、約1.2mm〜約1.6mm、または約1.3mm〜約1.5mmの内径(管腔径)に折り畳むことができ、例えばインビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、約2mm〜約8mm、約2mm〜約6mm、約2mm〜約4mm、約2.5mm〜約4mm、約2.7mm〜約3.8mm、また約3mm〜約3.6mmの直径(例えば内径)へと半径方向に拡張させることができ、このとき、ステントの支柱、クラウン、リンクが実質的に損傷せず、かつ/または、ステントの支柱、クラウン、リンクが破損/破裂せず、かつ/または、実質的なリコイルが生じない。ある特定の実施形態では、ステントを、約1.2mm〜約1.6mmの直径(例えば内径)に折り畳むことができ、例えばインビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、約2.5mm〜約4mmの直径(例えば内径)へと半径方向に拡張させることができ、このとき、支柱、クラウン、リンクが実質的に破損せず、かつ/または実質的なリコイルが生じない。
さらなる実施形態では、生分解性ステントは、例えばインビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、最初の展開径へと半径方向に拡張でき、次いで、最初の展開径より約1%〜約300%、約10%〜約〜300%、もしくは約10%〜約100%大きい第2の展開径へと半径方向に拡張することができ、この場合、ステントは均一に拡張し、またはステント、クラウン、リンクの損傷および/または破裂/破損は生じず、かつ/または実質的な、もしくは少なくとも部分的なリコイルは生じない。
追加の実施形態では、生分解性ステントは、例えばインビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、目的の展開径へと半径方向に拡張することができ、ステントのクラウンの約50%以下は、局所クラウン幅の約50%以下の亀裂長さを有し、または、ステントのクラウンの約40%以下は、局所クラウン幅の約40%以下の亀裂長さを有し、または、ステントのクラウンの約30%以下は、局所クラウン幅の約30%以下の亀裂長さを有し、または、ステントのクラウンの約25%以下は、局所クラウン幅の約25%以下の亀裂長さを有し、または、ステントのクラウンの約20%以下は、局所クラウン幅の約20%以下の亀裂長さを有し、または、ステントのクラウンの約10%以下は、局所クラウン幅の約10%以下の亀裂長さを有し、または、ステントのクラウンの約5%以下は、局所クラウン幅の約5%以下の亀裂長さを有する。ある特定の実施形態では、ステントは、例えばインビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、目的の展開径へと半径方向に拡張することができ、クラウンの約25%以下は、局所クラウン幅の約25%以下の亀裂長さを有する。ある特定の実施形態では、ステントは、37℃の水性環境において、支柱、クラウン、リンクのいずれも破損(破裂)せずに、約2mm〜約4mmの範囲の拡張径へと展開することができる。さらに別の実施形態では、ステント人工器官は、亀裂なしに、またはリンク、支柱、クラウンのいずれも破裂/破損せずに、折り畳み状態から目的の直径へと半径方向に均一に拡張することができる。
構造物(例えばステント)の亀裂や破裂の分析は、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば、顕微鏡、光学コンパレータ、または走査型電子顕微鏡を用いた視覚化(ただし、これに限定されない)により実施できる。
生分解性ポリマーステントの亀裂または破裂は、種々の方法で低減することができる。例えば、ポリマー材料の処理や、Tg、結晶化度、分子量のうちのいずれかの制御が挙げられる。追加的な処理、設計、または材料特性制御の一例では、生理的条件下で延性と靱性のあるポリマー材料からステント本体を製造することにより、ステントの亀裂を低減できる。ポリマー材料の水浸透性も、ステントの亀裂を低減できる(かつ半径方向強度を改善できる)。水がステント本体に浸透すると、本体のポリマー材料が膨張し、ポリマー材料の脆性が低下し得る。さらに、曲率半径を長くするようにステントを設計すれば、亀裂または破裂/破損を低減できる。さらに、リコイルの低減に関して本明細書に記載されているように、折り畳み済みステントの熱曝露(例えば温度と曝露時間)を最小化すると、ステントの亀裂を低減できる。いくつかの実施形態では、ステントは、半径方向に自己拡張するように少なくとも部分的に形状構成され、それにより、ステント展開時の支柱、クラウン、またはリンクの亀裂または破損が低減される。
ステントが半径方向に拡張する際の条件と様式も、ステントの亀裂(および半径方向強度とリコイル)に影響し得る。亀裂を低減する他の手段の例として、限定されないが、バルーンによる半径方向拡張の前に、ステントがほぼ体温または体温の約2℃〜約25℃以内に達するまで静置し、かつ/または、バルーンによる半径方向拡張の前に、時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、もしくは5分)を置いてステントを熱し、および/またはステントに水を吸収させることが挙げられる。さらに、ステントのクラウンが実質的にほぼ同じ角度で、または互いに50度以内の角度で開くように、ステントを実質的に均一に半径方向に拡張することにより、亀裂または破裂を低減することができる。さらに、バルーンがより長い時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、もしくは5分)膨張した状態で、バルーン拡張したステントを半径方向に拡張した状態に維持し、かつ/または、バルーンがより長い時間(例えば、約1、3、もしくは5分以上)膨張した状態で血液を通過させることできるステント送達カテーテル(例えば、Abbottが提供するLifestream(商標)カテーテル)を使用することにより、亀裂または破裂を低減することができる。
ステントがバルーン拡張型ステント(部分的に自己拡張型であるかを問わない)である場合、バルーン補助拡張の初めは低速でバルーンが膨張すると、亀裂を低減し得る。例えば3mmのステントの場合、バルーンを約6〜16大気圧に膨張させることで展開できる(目的の展開径へと半径方向に拡張する)。最初の約2〜3大気圧の間は、バルーンの膨張速度を1大気圧あたり約2もしくは5〜約20秒、または1大気圧あたり約7〜約15秒としてよい。その後は、バルーンをより高速に(例えば、1大気圧あたり約0.1〜約5秒)膨張させてよい。ステントが目的の展開径へと半径方向に拡張した後は、一定時間(例えば、少なくとも約0.1、0.25、0.5、1、2、または3分)、バルーンの圧力を維持してよい。バルーンが膨張している間に血液を流すことのできるステント送達カテーテル(例えばLifestream(商標)カテーテル)を使用してよい。
半径方向拡張の前および/または半径方向拡張中に、ステントを実質的に体温と等しいまたはそれより高い温度に曝露するという方法でも、ステントの亀裂または破裂を低減し得る。ある特定の実施形態では、半径方向拡張の前および/または半径方向拡張中に、ステントを、体温より少なくとも1℃、4℃、8℃、12℃、もしくは16℃高い温度、または、ステントの本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTgの上下約20℃、15℃、10℃、もしくは5℃以内の温度、もしくはTgと等しいかそれより高い温度に曝露する。ステントを体温と実質的に等しいかそれより高い温度に曝露するには、種々の手段を使用できる。例えば、バルーン内での加熱コイルもしくは素子(複数可)の使用、バルーン表面もしくは送達カテーテルの近位シャフト表面の加熱素子の使用、バルーン内側の液体の加熱、加熱した液体のバルーン内への導入、または加熱した水溶液(例えば食塩水)のステント展開部位の体液への導入等である。
いくつかの実施形態では、ステントの疲労の測定は、ある個数(例えば1個)の部分のステントからの欠失、ある個数の破裂(例えば破裂2個)、またはある個数の亀裂(例えば亀裂3個)の外観確認により行われ、この測定は、随意に、ある条件下で、例えば乾燥条件または水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)下で、インビトロもしくはインビボのある温度(例えば周囲温度もしくは約37℃)で行われ、かつ随意に、一定時間かけて(例えば約1分〜約1、2、もしくは3週間、または約1、2、3、4、5、もしくは6ヶ月間)行われる。ある特定の実施形態では、亀裂とは、クラウンの全幅の端までは伸びていない割れであり、破裂とは、クラウン、支柱、もしくはリンクの全幅もしくは全深さの端まで割れが伸びており、このためクラウン、支柱、もしくはリンクを破損させている割れである。
さらなる実施形態では、ステントの疲労の測定は、ステントからある個数(例えば1個)の部分が欠失するのが外観確認されるまでのサイクル数(または疲労の月数)に基づいて行う。疲労試験は、実時間条件、加速条件のどちらでも実施できる。実時間試験では、ステントに、例えば約1〜2Hz(ヒトの心拍動と実質的にほぼ同じである、1分あたり約60〜120サイクル)の繰り返し負荷を与えてよい。この試験は、対象における埋め込み期間をシミュレートするため、約1、2、または3ヶ月以上実施してよい。ステントの試験はインビトロで実施してよく、動脈の半径方向コンプライアンスと実質的に類似するある、例えば約3%〜5%のコンプライアンスを有する管(この管は約3%〜5%半径方向に拡張し得る)内で実施してよい。加速条件下では、ステントに、約2Hzを超える繰り返し負荷(例えば約30Hz)を与えてよい。2Hzで約90日を要するのに対し、30Hzでは、約6日の連続的サイクルで約3ヶ月間の疲労を達成すると考えられる。いくつかの実施形態では、上記のいずれかの条件で約1日〜約6ヶ月間、約1週間〜約1ヶ月間、または約2週間〜約3ヶ月間、疲労試験を実施した後、ステントは、部分の欠失を示さず、リンク、支柱、またはクラウンの完全な破裂を示さない。
ステントの疲労耐性(または疲労強度)は、種々の方法で増強できる。例えば、生理的条件下で延性と靱性のあるポリマー材料からステントを製造し、かつ/または、目的の展開径へとバルーン拡張する前に半径方向に自己拡張できるようにステントを形状構成することにより、疲労耐性/強度を増加させることができる。別の例としては、ステントのパターンもしくは設計、ステントクラウンのエッジの鋭利度の減少(もしくは平滑度の増加)、および/または、クラウン断面の均一性の増加によっても、疲労耐性/強度を増強できる。さらなる例としては、ステントを極度の高温もしくは低温に曝露するのを最小化し、かつ/または、(例えば、ステントが体温、体温未満、または体温超の温度にあるときに)曲げその他のステントへのストレスを最小化することにより、疲労耐性/強度を増強できる。
いくつかの実施形態では、生分解性ステントは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、少なくとも約5、7、10、12、14、15、16、18、20、22、24、25、または30psiの半径方向強度を有する。ある特定の実施形態では、ステントは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、約5psi〜約30psi、約5psi〜約25psi、約10psi〜約25psi、約12psi〜約23psi、約10psi〜約20psi、約15psi〜約20psi、または約16psi〜約22psiの半径方向強度を有する。ある特定の実施形態では、ステントは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、約5psi〜約30psi、または約10psi〜約25psiの半径方向強度を有する。
生分解性ポリマーステントの半径方向強度は、種々の方法で改善できる。一例では、生理的条件下で延性と靱性のあるポリマー材料からステント本体を製造することにより、ステントの半径方向強度を増加できる。さらに、ステントのポリマー材料、またはポリマー材料の結晶、結晶領域、もしくは鎖を実質的に外周方向に配向させることにより、半径方向強度を増加できる。例えば、ポリマー管からステントのパターンを形成する前に、管を半径方向に拡張し、随意に、管を昇温状態(例えば、管のポリマー材料のTg近くもしくはTg超)で加熱しながら、この半径方向拡張を行い、かつ随意に、半径方向拡張した管をより低温(例えばTg未満)に冷却することにより、ポリマー材料、またはその結晶、結晶領域、もしくはポリマー鎖に、実質的に外周方向の配向または二軸配向(優先的に外周方向でも優先的に長手方向でもない配向)を与えることができる。ある条件下でステントを折り畳んで縮径すると、ステント展開時の半径方向強度の損失を最小化できる。一実施形態では、約25℃〜約50℃の温度で、10秒〜約10分かけてステントを徐々に折り畳む。
ステントが半径方向に拡張する際の条件と方法も、ステントの半径方向強度に影響し得る。半径方向強度を改善するようにステントを半径方向に拡張し得る非限定的な条件と方法については、亀裂の低減またはステントの均一拡張の改善に関して記載されている。
さらなる実施形態では、生分解性ステントは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において目的の展開径へと半径方向に拡張した後、一定時間(例えば、約1、3、もしくは5日、約1、2、もしくは3週間、または約1、2、もしくは3ヶ月)の経過後、約15%以下、約12%以下、約10%以下、約8%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、または約3%以下の半径方向内向きリコイル率を示す。ある特定の実施形態では、ステントは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において目的の展開径へと半径方向に拡張した後、約1週間〜約1ヶ月の間、約10%以下または約8%以下の半径方向内向きリコイル率を示す。
ステントのリコイルは、種々の方法で低減できる。例えば、ステントの本体を構成する材料として、生理的条件下で延性と靱性があり、高すぎないTg(例えば60℃、55℃、もしくは50℃以下)を有し、かつ/または、少なくともある一定の分子量(例えば、少なくとも約120kDa、150kDa、180kDa、210kDa、240kDa、500kDa、もしくは900kDaの重量平均分子量)を有するポリマー材料を使用できる。いくつかの実施形態では、分子量が約120kDa〜約1200kDaのポリマー材料で構成されるステントは、ポリマー鎖が比較的長く、絡み合いが比較的大きいことから、リコイルが10%未満である。いくつかの実施形態では、分子量が約120kDa〜約1200kDaのポリマー材料で構成されるステントは、ポリマー鎖が比較的長く、絡み合いが比較的大きいことから、リコイルが10%未満である。ポリマー鎖の絡み合いが大きいほど、比較的高い分子量を有するポリマー管状体のリコイルをさらに低減できる。
いくつかの実施形態では、ステントが目的の展開径へとバルーン拡張する前に、完全に自己拡張可能または半径方向に自己拡張可能(例えば、最初の折り畳み径から少なくとも約0.01インチもしくは0.025インチ、または少なくとも約10%もしくは25%自己拡張可能)となるように形状構成することにより、リコイルを低減するようにステントを設計する。ある特定の実施形態では、部分的に自己拡張可能なステントの本体は、Tgが約35℃〜約55もしくは60℃、約37℃〜約55もしくは60℃、約40℃〜約50もしくは55℃、または約45℃〜約50もしくは55℃のポリマー材料で構成される。いくつかの実施形態では、ステントが最初に部分的に自己拡張する間(例えば、最初の折り畳み径から少なくとも約0.01インチもしくは0.025インチ、または少なくとも約10%もしくは25%自己拡張する間)、および/またはステントが目的の展開径へとバルーン拡張する間に、ステントを、Tgの上下約15℃、10℃、5℃、もしくは3℃以内の温度、またはTgもしくはTg超の温度に曝露する。さらなる実施形態では、完全に自己拡張可能または部分的に自己拡張可能なステントの本体は、Tgが約10℃〜約35もしくは37℃、約15℃〜約35もしくは37℃、約20℃〜約30もしくは35℃、または約25℃〜約30もしくは35℃のポリマー材料で構成される。ある特定の実施形態では、部分的もしくは完全に自己拡張可能なステントは、本明細書に記載の通り、目的の展開径より大きい直径、またはステントの最大許容拡張径より大きい直径のポリマー管からパターン形成される。
また、ステントの目的の展開径(例えば内径)または最大許容展開径(例えば内径)と比べて、わずかに小さいか、同一であるか、または大きい(例えば、少なくとも約−10%、−5%、0%、5%、10%、20%、30%、40%、または50%の差の)直径を有するポリマー管からステントをパターン形成するという方法でも、生分解性ステントのリコイルを低減することができる。ステントを、ステント本体を構成するポリマー材料のTgと等しいかそれより高い温度に曝露した場合、ステントは、約37℃の水性条件での展開の後、管を切断してステントを形成したときの管の直径よりも次第に大きく自己拡張する傾向または能力を有し得る。水性条件におけるポリマー材料のTg(吸湿後Tg)は、当該材料の吸湿前Tgより低くなり得る(例えば、吸湿前Tgより約1〜5℃、約1〜10℃、約1〜15℃、または約5℃、10℃、もしくは15℃低い)。ステントがより大きな管径に自己拡張する傾向または能力を有することは、展開後のステントの半径方向内向きリコイルを最小化または防止し得る。
ステントを折り畳む際の条件、および折り畳み後のステントを処理し取り扱う際の条件は、ステントのリコイルに影響し得る。例えば、ステント本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTgに近いかTg未満の温度(例えば、Tgより少なくとも1℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、または35℃低い温度)でステントを折り畳むことにより、リコイルを低減することができる。また、本明細書に記載の通り、折り畳み後のステントの熱曝露を最小化(例えば温度と曝露時間の面で最小化)すると、リコイルを低減できる(かつ亀裂を減らし、半径方向強度を改善できる)。熱は、折り畳み状態の記憶の生成を促進し、切断時の管記憶(ステントのパターン形成に使われた管の直径)のいくらかの量の消去を促進し得る。例えば、折り畳み状態のステントの安定化、折り畳み済みステントのバルーンカテーテルへの取り付け、ステント送達システムの(例えば電子ビームを用いた)滅菌、および保管の際、折り畳み済みステントを、ステント本体を構成する材料(例えばポリマー材料)のTgを超えない温度、またはTgより少なくとも約1℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、または30℃低い温度に曝露することにより、リコイルを低減することができる。
ステントが半径方向に拡張する際の条件と様式も、ステントのリコイルに影響し得る。リコイルを低減するようにステントを半径方向に拡張し得る非限定的な条件と方法については、亀裂の低減に関して記載されている。
追加の実施形態では、生分解性ステントは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において目的の展開径へと半径方向に拡張した後、一定時間(例えば、約1、3、もしくは5日、約1、2、もしくは3週間、または約1、2、もしくは3ヶ月)の経過後、約25%、20%、15%、10%、または5%以下の長さの縮小を示す。ある特定の実施形態では、生分解性ステントは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において目的の展開径へと半径方向に拡張した後、約1週間〜約1ヶ月の間、約10%を超えない長さの縮小を示す。さらなる実施形態では、生分解性ステントは、生分解性のポリマー、コポリマー、ポリマーブレンド、ポリマーブロック、またはポリマー混合物を含む本体を含み、このポリマー材料は、バルーン拡張および自己拡張ができるように形状構成され、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.001〜0.025インチ、約0.003〜0.015インチ、約0.005〜0.10インチ、約0.001インチ以上、約0.003インチ以上、0.005インチ以上、0.010インチ以上、もしくは0.025インチ以上、または約0.25%以上の範囲で、自己拡張する。
さらなる実施形態では、生分解性ステントは、生分解性のコポリマー、ポリマー、2〜3ポリマーの混合物、もしくはポリマーのブレンドを含む本体を含み、または、このコポリマーもしくはポリマーは、バルーン拡張および自己拡張ができるように形状構成され、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件下で約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントの最初の折り畳み径から約0.001〜0.025インチ、約0.003〜0.015インチ、約0.005〜0.10インチ、約0.001インチ以上、約0.003インチ以上、約0.005インチ以上、約0.010インチ以上、もしくは約0.025インチ以上、または約0.25%以上、半径方向に自己拡張し、ステントまたはステント本体は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、以下の特性の1つ以上を有する:約5psi〜約20psi、約5psi以上、約10psi以上、または約15psi以上の半径方向強度、約3%〜10%または約10%以下のリコイル、50%超、約100%〜約600%、または約50%〜約300%の破断伸び率、約37℃〜60℃のTg、または約45℃〜55℃のTg。
さらなる実施形態では、生分解性ステントは、生分解性のポリマーまたはコポリマーを含む本体を含み、このコポリマーもしくはポリマーは、バルーン拡張および自己拡張ができるように形状構成され、このステントは、バルーン拡張の前に、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件において約1分以下、約5分以下、または約15分以下経過した後、ステントが最初の折り畳み径から約0.025〜0.25インチ、約0.50〜0.15インチ、約0.025インチ以上、約0.050インチ以上、もしくは約0.1インチ以上、または約0.25%以上、半径方向に自己拡張する。また、随意に、シースその他の手段を用いてステントの自己拡張を抑止してから、ステントを展開用に位置付けた後、この抑止手段を除去、取り外し、引き出し、または解放することにより、ステントを自己拡張させる。
さらなる実施形態では、機器の本体、生分解性のポリマー、コポリマー、もしくはポリマーブレンド、または生分解性ポリマーを含む管状体もしくはステントを構成する材料は、実質的に一軸配向、外周配向、長手方向配向、二軸配向のいずれでもない結晶、結晶領域、またはポリマー鎖であり、あるいは、こうした結晶、結晶領域、またはポリマー鎖を有する。他の実施形態では、生分解性コポリマーは、結晶、結晶領域、分子構造、構造秩序、配向、またはポリマー鎖を有し、これらは実質的に均一でなく、または、低い秩序度を有し、または、可変の秩序度を有し、または、管状体の加圧と伸張の少なくとも1つを実施しない結果として実質的に配向しておらず、または、噴霧、浸漬、結晶化、再結晶化、もしくは放射線照射の結果として少なくとも部分的に配向し、または、溶媒蒸発、焼きなまし、もしくは放射線照射の結果として少なくとも部分的に配向し、または、噴霧、浸漬、溶媒蒸発、焼きなまし、放射線照射、結晶化、もしくは再結晶化の結果として、実質的に配向していないか、均一に配向していないか、低い秩序で配向しているか、可変の度合いで配向しているか、不規則に配向している。さらに別の実施形態では、生分解性コポリマーは、結晶、結晶領域、分子構造、構造秩序、配向、またはポリマー鎖を有し、これらは、実質的に配向しているか、配向し、または二軸配向し、または一軸配向し、または長手方向に配向し、または外周方向に配向し、または長手方向でも外周方向でもない方向に配向し、または、コポリマー管の加圧、伸張、引き抜きの少なくとも1つの結果として配向し、または、改変もしくは処理の結果として配向している。さらに別の実施形態では、機器の本体、生分解性のポリマー、コポリマー、もしくはポリマーブレンド、または生分解性ポリマーを含む管状体を構成する材料は、少なくとも約2000psi、少なくとも約2500psi、少なくとも約3000psi、少なくとも約4000psi、または5000psiの引張強度を有する。さらに別の実施形態では、生分解性ポリマー材料または管状体またはステントは、周囲温度または体温で測定した場合に、少なくとも1000MPa、少なくとも1500MPa、少なくとも2000MPa、少なくとも2500MPa、少なくとも3000MPa、最大で5000MPa、または最大で4000MPaの剛性を有する。さらに別の実施形態では、生分解性ポリマー材料または管状体またはステントは、周囲温度または体温で測定した場合に、少なくとも250MPa、少なくとも350MPa、少なくとも400MPa、少なくとも450MPa、または少なくとも500MPaの弾性率を有する。さらに別の実施形態では、本体、または生分解性のポリマー、コポリマー、もしくはポリマーブレンド、または生分解ポリマーを含む管状体を構成する材料は、吸湿後または吸湿前に周囲温度または体温で測定した場合に、約20%〜約600%、約20%〜約300%、約20%〜約200%、約20%〜約100%、約20%〜約50%、約10%〜約600%、約10%〜約300%、約5%〜約600%、約5%〜約300%、約1%〜約600%、約1%〜約300%、約1%〜約200%、または約1%〜約150%の破断伸び率を有する。他の実施形態では、生分解性のポリマー、コポリマー、もしくはポリマーブレンド、または生分解性ポリマー材料を含む管状体、または人工器官は、約37℃の吸湿前または吸湿後の剛性が約0.4N/mm2〜約2N/mm2、約0.5N/mm2〜約1.5N/mm2、約0.7N/mm2〜約1.4N/mm2、または約0.8N/mm2〜約1.3N/mm2である。他の実施形態では、生分解性のポリマー、コポリマー、もしくはポリマーブレンド、または生分解性ポリマー材料を含む管状体、または人工器官は、体温近くの吸湿前または吸湿後の弾性率が約0.2Pa〜約20Pa、約0.3Pa〜約5Pa、約0.4〜約2.5Pa、約0.5Pa〜約1Pa、少なくとも0.2Pa、少なくとも0.3Pa、少なくとも0.4Pa、または少なくとも0.5Paである。他の実施形態では、生分解性のポリマー、コポリマー、もしくはポリマーブレンド、または生分解性ポリマー材料を含む管状体、または人工器官は、約37℃の水中において、最大で15%、好ましくは最大で10%、より好ましくは最大で5%の降伏ひずみを有する。さらに別の実施形態では、人工器官は、体管腔を支持するのに充分な半径方向強度を有する。さらに別の実施形態では、生分解性のポリマー、コポリマー、管状体、または人工器官は、約37℃の水性環境において、約3psi〜約25psi、約5psi〜約22psi、約7psi〜約20psi、または約9psi〜約18psiの半径方向強度を有する。さらに別の実施形態では、生分解性のポリマー、コポリマー、管状体、または人工器官は、体温の水性環境において、3psi超、8psi超、10psi超、または15psi超の半径方向強度を有する。半径方向強度は、当技術分野で公知の種々の方法で測定できる。例えばフラットプレート法、アイリス法、その他の公知の方法がある。半径方向力は、当技術分野でいくつかの方法で測定できる。例えば、ステントの半径方向強度が体管腔を支持できる充分な強度でない場合、拡張径が相当な量減少し、または、拡張径が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、もしくは少なくとも50%減少している。他の実施形態では、生分解性のコポリマー、ポリマーブレンド、ポリマー、または生分解性ポリマーを含む管状体、または人工器官は、折り畳み状態から拡張した後、37℃の水性環境において、約−20%〜約20%、約−15%〜約15%、約−10%〜約10%、約−10%〜約0%、約0%〜約10%、約3%〜約10%、約4%〜約9%、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、または5%未満のリコイル率を有する。リコイル率は、当技術分野で公知の方法を用いて、インビトロ、インビボのどちらでも種々の方法で測定できる。例えば、管内または非拘束状態で約37℃の水性環境においてステントを拡張させ、拡張後にレーザーマイクロメータを用いてリコイル率を測定することにより、インビトロのリコイル率を測定できる。QCAを用いたインビトロのリコイル率測定の例については、例えばCatheterization and Cardiovascular Interventions, 70:515-523 (2007)を参照のこと。さらに別の実施形態では、生分解性のポリマー、コポリマー、管状体、または人工器官は、(37℃、約1分〜約1日の水性環境において)約3psi〜約25psiの半径方向強度を有し、この水性環境で約1日〜約60日経過した後、この半径方向強度は約1psi〜約20psi、約2psi〜約15psi、約3psi〜約10psi、または約4psi〜約8psi上昇する。他の実施形態では、生分解性のポリマー、コポリマー、ポリマーブレンド、管状体、またはステントは、改変後、改変前、放射線照射後、または哺乳動物体内への埋め込み後、実質的に非結晶性、実質的に反結晶性、または実質的に結晶性である。他の実施形態では、生分解性のポリマー、コポリマー、ポリマーブレンド、管状体、またはステントは、改変の前および後は実質的に非結晶性であり、または、改変の前は実質的に非結晶性であり改変の後は実質的に半結晶性であり、または、改変の前は実質的に非結晶性であり改変の後は実質的に結晶性であり、または、改変の前は半結晶性であり改変の後は実質的に非結晶性であり、または、改変の前は半結晶性であり改変の後は実質的に半結晶性であり、または、改変の前は半結晶性であり改変の後は結晶性であり、または、改変の前は実質的に結晶性であり改変の後は実質的に半結晶性であり、または、改変の前は実質的に結晶性であり改変の後は実質的に非結晶性であり、または、改変の前および後は実質的に結晶性である。他の実施形態では、生分解性のポリマー、コポリマー、ポリマーブレンド、管状体、または埋込物は、約30℃〜約150℃の温度で(例えばオーブンで)(約30分〜約24時間、コポリマー、管状体、または人工器官に心軸を挿入するか挿入しない状態で)加熱したとき、または、ステントが折り畳み状態から拡張状態に拡張した時点で、約0%〜約30%、約5%〜約25%、約7%〜約20%、または約10%〜約15%の長手方向収縮率を有する。さらに別の実施形態では、この長手方向収縮率は、元の長さから30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、または10%未満である。さらに別の実施形態では、ステント、ポリマー材料、またはポリマー管は、インビトロまたはインビボの37℃の水性条件で約1分以下、約5分以下、もしくは約15分以下が経過した後、または折り畳み状態から拡張した後、約25%以下、約15%以下、約10%以下、約5%以下、約1〜25%、または約5〜15%の長手方向収縮率を有する。他の実施形態では、ステント、ポリマー材料、またはポリマー管は、ポリマーがより非結晶性もしくは実質的に非結晶性になるようにポリマーを形状構成し、または内部応力を低減し、またはポリマーの配向を減少もしくは最小化させ、かつ/またはステントの設計を最適化し、またはこれらの組み合わせにより、インビトロまたはインビボの37℃の水性条件で約1分以下、約5分以下、もしくは約15分以下が経過した後、または折り畳み状態から拡張した後、約25%以下、約15%以下、約10%以下、約5%以下、約1〜25%、または約5〜15%の長手方向収縮率を有する。さらに別の実施形態では、この非結晶性、半結晶性、または結晶性のポリマーは、改変前から改変後の内部応力または長手方向収縮率の変化が15%以下である。さらに別の実施形態では、このポリマーは、ポリマー、コポリマー、ポリマーのブレンド、ポリマーの混合物、ポリマーと少なくとも1つのモノマーのブレンド、コポリマーと少なくとも1つのモノマーのブレンド、またはこれらの組み合わせを含む。さらに別の実施形態では、ポリマーブレンド、コポリマー、またはポリマー混合物は、相分離を実質的に示さない。さらに別の実施形態では、ポリマー、管状体、または人工器官は多孔性であるため、37℃の水性環境に約1分〜約15分浸漬されると、半径方向に約0.025mm〜約1mm伸びる。別の実施形態では、コポリマー材料、管状体、または人工器官は、肌理のある表面、不均一な表面、***のある表面、出っ張りのある表面、溝のある表面、または起伏のある表面を有する。表面肌理の山と谷の間の距離は、約0.01ミクロン〜約30ミクロン、約0.1ミクロン〜約20ミクロン、または約1ミクロン〜約15ミクロンである。
ある特定の実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)の降伏強度は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、極限強度の少なくとも約50%、60%、70%、75%、80%、90%、または95%である。一実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)の降伏強度は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、極限強度の少なくとも約75%である。
いくつかの実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)の弾性率は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、少なくとも約0.1、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、または10GPaである。ある特定の実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)の弾性率は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、少なくとも約0.5または0.75GPaである。
さらなる実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成するひずみ材料(例えばポリマー材料)の弾性回復は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、最大で約20%、18%、16%、15%、14%、12%、10%、8%、6%、5%、4%、または2%である。ある特定の実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成するひずみ材料(例えばポリマー材料)の弾性回復は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、最大で約15%または10%である。
さらに別の実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)の降伏ひずみは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、最大で約15%、14%、12%、10%、8%、6%、5%、4%、3%、または2%である。一実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)の降伏ひずみは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において、最大で約10%である。
追加の実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)の塑性ひずみは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、または生理的条件)において、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、または60%である。一実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成する材料(例えばポリマー材料)の塑性ひずみは、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、または生理的条件)において、少なくとも約30%である。
いくつかの実施形態では、生分解性ポリマー材料で構成される内部人工器官(例えばステント)の半径方向強度は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、または生理的条件)において、少なくとも約5、7、10、12、14、15、16、18、20、22、24、25、または30psiである。ある特定の実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の半径方向強度は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、または生理的条件)において、少なくとも約10または15psiである。
さらなる実施形態では、生分解性ポリマー材料で構成される内部人工器官(例えばステント)は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、または生理的条件)において目的の展開径へと半径方向に拡張した後、一定期間(例えば、約1、3、もしくは5日、約1、2、もしくは3週間、または約1、2、もしくは3ヶ月)経過後に、その強度(例えば半径方向強度)の少なくとも約25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または95%を保持する。一実施形態では、内部人工器官(例えばステント)は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、または生理的条件)において目的の展開径へと半径方向に拡張した後、約1ヶ月経過後に、その強度(例えば半径方向強度)の少なくとも約50%を保持する。
さらなる実施形態では、生分解性ポリマー材料で構成される内部人工器官(例えばステント)は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、または生理的条件)において目的の展開径へと半径方向に拡張した後、一定期間(例えば、約1、2、3、4、5、もしくは6週間)経過後に、強度(例えば半径方向強度)が少なくとも約5%、10%、20%、25%、30%、40%、または50%増加する。一実施形態では、内部人工器官(例えばステント)は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、または生理的条件)において目的の展開径へと半径方向に拡張した後、約1日〜約2週間経過後に、強度(例えば半径方向強度)が少なくとも約10%増加する。
追加の実施形態では、生分解性ポリマー材料で構成される内部人工器官(例えばステント)は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において目的の展開径へと半径方向に拡張した後、一定期間(例えば、約1、3、もしくは5日、約1、2、もしくは3週間、または約1、2、もしくは3ヶ月)の経過後、約15%、12%、10%、8%、6%、5%、4%、または3%以下の半径方向内向きリコイル率を示す。ある特定の実施形態では、内部人工器官(例えばステント)は、展開時、または展開後、またはインビトロもしくはインビボの約37℃の水性条件(例えば水溶液、水、食塩水、もしくは生理的条件)において目的の展開径へと半径方向に拡張してから約1週間〜約1ヶ月後、約10%以下または約8%以下の半径方向内向きリコイル率を示す。
機器がステントである場合、このステントは使用目的に適したいかなるパターンであっても設計であってもよい。このステントは、脈管(例えば、血管)または体内の他の管状の組織もしくは器官の閉塞または狭窄などの様々な状態を治療するために対象に留置することができる。ある特定の実施形態では、ステントを展開した際にもしくはステントを展開した後に、またはインビトロもしくはインビボの約37℃の水性条件でステントを展開した約0日目〜約30日目の範囲のいずれの時点においても生分解性のステントが示す内腔のリコイル%は約20%以下、または約15%以下、または約10%以下、または約8%以下、または約6%以下である。ある特定の実施形態では、ステントを展開した後にまたはインビトロもしくはインビボの約37℃の水性条件で放射状に拡張した後にこのステントが示すリコイルは約10%以下である。
一実施形態において生分解性のステント人工器官は、Tgを35℃〜55℃に制御するように処理した生分解性高分子材料を含有し、押出、鋳型成形、浸漬、または噴霧によって成形された管状体を含み、このステント人工器官は体温で放射状に拡張可能であり、体管腔を支持するのに十分な強度を有し、かつ、拡張した状態からのリコイル%が15%未満である。
さらなる実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーは可鍛性かつ強靱である。一層さらなる実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーは、高い引っ張り強度を有するかもしくは高い伸展性を有するか、またはその両方を有する。いくつかの実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの引っ張り強度は、少なくとも約1000psi(約6.9MPa)、2000psi(約13.8MPa)、3000psi(約20.7MPa)、4000psi(約27.6MPa)、5000psi(約34.5MPa)、6000psi(約41.4MPa)、7000psi(約48.3MPa)、8000psi(約55.2MPa)、9000psi(約62.1MPa)または10,000psi(約68.9MPa)である。ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの引っ張り強度は、少なくとも約3000psiまたは5000psiである。実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの引っ張り強度は約1000psi〜約3000psi、または約3000psi〜約5000psi、または約5000psi〜約10,000psiである。
ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの重量平均分子量(MW)は、少なくとも約60,000ダルトン(60kDa)、90kDa、120kDa、150kDa、180kDa、210kDa、または240kDa、または500kDa、または750kDa、または1000kDaである。ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーのMWは、少なくとも約120kDaである。さらなる実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーのMWは約60kDa〜約900kDa、または約90kDa〜約600kDa、または約120kDa〜約400kDa、または約150kDa〜約250kDa、または約80kDa〜約250kDaである。ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーのMWは、治療の前後、またはステント人工器官で、約120kDa〜約250kDaである。
いくつかの実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーの、分断点での、または降伏点での、または破損点での伸展性のパーセンテージは、少なくとも約20%、50%、70%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%または600%である。ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの降伏点、分断点または破損点での伸展性のパーセンテージは、約20%〜約600%、または約20%〜約300%、または約50%〜約500%、または約50%〜約400%、または約50%〜約300%、または約100%〜約400%、または約100%〜約300%、または約70%〜約250%、または約100%〜約250%、または約100%〜約200%である。ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの分断点、降伏点または破損点での伸展性のパーセンテージは約20%〜約300%である。さらなる実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーの引っ張り強度は少なくとも約3000psiまたは5000psiであり、かつ、分断点、破損点または降伏点での伸展性のパーセンテージは約20%〜約300%である。
高分子材料の分子量を上げ、結晶度を下げることで、高分子材料の可鍛性を向上させることができる。分子量の大きい高分子材料は、強度(例えば、引っ張り強度および/または放射方向への強度)も高い。
一実施形態では、生分解性高分子のステント材料の、37℃の水中での降伏強さは、最終的な強度の少なくとも50%、好ましくは最終的な強度の少なくとも75%、より好ましくは最終的な強度の少なくとも90%である。
一実施形態では、生分解性金属のステント材料の弾性率は、少なくとも50GPa、好ましくは少なくとも100GPa、より好ましくは少なくとも150GPaである。
別の実施形態では、生分解性高分子のステント材料の、37℃の水中での弾性率は少なくとも0.5GPa、好ましくは少なくとも0.75GPa、より好ましくは少なくとも1GPaである。
一実施形態では、生分解性高分子のステント材料の、37℃の水中での降伏ひずみは、最大で10%、好ましくは最大5%、より好ましくは最大3%である。
一実施形態では、生分解性高分子のステント材料の、37℃の水中での塑性ひずみは、少なくとも20%、好ましくは少なくとも30%、より好ましくは少なくとも40%である。
一実施形態では、ひずんだ生分解性高分子のステント材料の、37℃の水中での弾性回復は、最大で15%、好ましくは最大10%、より好ましくは最大5%である。
一実施形態では、生理学的条件で拡張させた生分解性のステントは、少なくとも1ヶ月後に、少なくとも25%、好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも70%の強度またはリコイルを保持する。
内部人工器官(例えばステント)の本体を構成している材料(例えば、高分子材料)の強度および/または結晶度(例えば、結晶化の度合)は、結晶の配向、結晶化領域、または高分子材料の重合鎖を、実質的に放射性(外周の)方向におよび/または長軸方向に誘導するまたは増強させることによって、向上させることができる。長軸方向の強度および/または結晶度は、結晶、結晶領域、または重合鎖を、実質的に長軸方向に配向させることで向上することができ、また、外周方向の強度および/または結晶度は、結晶、結晶領域または重合鎖を、実質的に外周方向にもしくは実質的に二軸方向(外周優先的でも縦軸優先的でもない)に配向させることによって、向上させることができる。結晶、結晶領域または重合鎖は、任意の様々な方法、例えば縦方向への張出、絞り加工、放射方向への張出、吹き込み形成、圧縮、加熱またはそれらの組み合わせ(同時に行うまたは順次行う)、これらはいずれも場合によっては真空中で行われる場合がある、で誘導または増強させることによって、実質的に縦軸方向に、外周方向に、または二軸方向に配向させることができる。そのような方法は、内部人工器官加工過程の適した段階のいずれにおいても、例えば、高分子材料または管の形成(例えば、加熱および/または押出により高分子材料の絞り出しによる)の前に、高分子材料または管を形成している間に、高分子材料または管を形成(例えば、加熱、圧縮、管の縦方向への張出および/または放射方向への張出による)した後に、および/または内部人工器官が形成(例えば、加熱、圧縮、内部人工器官の縦方向への張出および/または放射方向への張出によって)された後に、実施することができる。ある特定の実施形態では、結晶、結晶領域または重合鎖の配向は、高分子材料および/または内部人工器官をその方向に張り出し、一方で高分子材料および/または内部人工器官を高温に、例えば、高分子材料および/または内部人工器官を構成している材料(例えば、高分子材料)のTg以上の温度に加熱し、その後、張り出した高分子材料および/または内部人工器官をより低い温度(例えば、Tgより低い温度)に冷却することによって、実質的にある方向に(例えば、縦軸方向、外周方向または他の方向に)、誘導または増強される。
さらなる実施形態では、高分子材料または機器本体を構成している第一の生分解性高分子または材料(例えば、高分子材料)は、実質的に一軸方向に(外周方向にまたは縦軸方向に)配向している結晶、結晶領域もしくは重合鎖であるか、これらを有している。一層さらなる実施形態では、高分子材料または機器本体を構成している第一の生分解性高分子または材料(例えば、高分子材料)は、実質的に二軸に(外周優先的でも縦軸優先的でもない)配向している結晶、結晶領域もしくは重合鎖であるか、これらを有している。他の実施形態では、高分子材料または機器本体を構成している第一の生分解性高分子または材料(例えば、高分子材料)は、実質的に一軸方向に、外周方向に、縦軸方向にまたは二軸方向に配向していない結晶、結晶領域もしくは重合鎖であるか、これらを有している。ある特定の実施形態では、高分子材料または機器本体を構成している第一の生分解性高分子または材料(例えば、高分子材料)は、実質的に無作為に配向している結晶、結晶領域もしくは重合鎖であるか、これらを有している。
いくつかの実施形態では、生分解性高分子のステント材料は様々な分子構造、例えば直線、分岐、架橋、超分岐または樹状の構造であってよい。
いくつかの実施形態では、本発明の生分解性高分子のステント材料の分子量は、10kDa〜10,000kDa、好ましくは100kDa〜1000kDa、より好ましくは300kDa〜600kDaの範囲であり得る。
本開示のさらなる実施形態は、生分解性のポリラクチドコポリマーを含む材料で構成されている本体を含有する、生分解性埋込み型機器に関し、ここで本体を構成している材料またはポリラクチドコポリマーは、実質的に一軸に、外周方向に、縦軸方向にまたは二軸方向に配向していない結晶、結晶領域もしくは重合鎖であるか、これらを有している。ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料またはポリラクチドコポリマーは、実質的に無作為に配向している結晶、結晶領域もしくは重合鎖であるか、またはこれらを有している。
いくつかの実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)または生分解性高分子もしくはコポリマーは、大きさが小さいか、もしくは大きさが相対的に小さい結晶もしくは結晶領域を有し、または多数のもしくは相対的に多数の、大きさが小さいもしくは大きさが相対的に小さい結晶または結晶領域を有する。ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーは、実質的に無作為に結晶化しているか、あるいは実質的に無作為に分布している結晶または結晶領域を含んでいる。
さらなる実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーは、実質的に一軸方向に、外周方向に、縦軸方向にまたは二軸に配向していない結晶、結晶領域もしくは重合鎖であるか、またはこれらを有している。ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーは、実質的に無作為に配向している結晶、結晶領域もしくは重合鎖であるか、またはこれらを有している。その上さらなる実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーは、実質的に好ましい配向となっていないかもしくは実質的に内部の組織を有していない、あるいは実質的に好ましい配向をとっていないかもしくは実質的に内部の組織をもたない結晶、結晶領域または重合鎖を有している。追加の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーは、ある特定の実施形態では、高分子材料あるいはこの材料または生分解性のコポリマーもしくはポリマーから構成されている機器をある一定の方向に圧縮または張り出した結果、実質的に特定の方向に、一軸方向に、外周方向に、縦軸方向にもしくは二軸方向に配向していない結晶、結晶領域、分子構造、構造秩序または重合鎖であるか、またはこれらを有している。
追加の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの数平均分子量(MN)は、少なくとも約20kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDaまたは80kDaである。ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーのMNは少なくとも約40kDaである。
さらなる実施形態では、埋め込み型の機器に放射線(例えば、電離放射線、例えばe−ビームもしくはガンマ線)を照射した後、または熱処理および/または湿度処理を施した後の、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーのMWは少なくとも約60kDa、90kDa、120kDa、150kDa、180kDa、210kDaまたは240kDaであり、および/またはMNは少なくとも約20kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDaまたは80kDaである。ある特定の実施形態では、機器に放射線を照射した後、または熱処理および/または湿度処理を施した後の、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーのMWは少なくとも約120kDaであるか、またはMNが少なくとも約40kDaであるか、あるいはその両方である。いくつかの実施形態では、機器に放射線を照射した後、または機器を熱処理および/または湿度処理に曝した後、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーのMWは約120kDa〜約250kDaである。
いくつかの実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの多分散性は約5以下、または約4以下、または約3以下、または約2.5以下、または約2以下、または約1.5以下、または約1である。一実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)または生分解性コポリマーの多分散性は約3以下である。多分散性が実質的に低い高分子材料は、イオン重合、リビング重合、カラム分離、カラムクロマトグラフィー、サイズ分離またはゲル浸透クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせなどの様々な方法のうちのいずれかによって調製することができる。
いくつかの実施形態では、必要に応じて機器に放射線(例えば、電離放射線、例えば電子線(電子ビーム)またはガンマ線)を照射した後の、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの極限粘度は少なくとも約0.1dl/g、または約0.5dl/g、または少なくとも約1dl/g、または少なくとも約1.5dl/g、または少なくとも約2dl/g、または少なくとも約2.5dl/g、または少なくとも約3dl/gである。ある特定の実施形態では、必要に応じて機器に放射線を照射した後の、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの固有粘度すなわち極限粘度は、少なくとも約0.5または少なくとも1dl/gである。追加の実施形態では、必要に応じて機器に放射線を照射した後の、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)すなわち生分解性のコポリマーまたはポリマーの相対粘度は、少なくとも約0.2dl/gであるか、または少なくとも約0.5dl/gもしくは少なくとも約1dl/gである。
内部人工器官(例えばステント)の本体を構成している生分解性高分子材料、および内部人工器官の任意のコーティングを構成している生分解性高分子材料は、いかなる適した分子構造、例えば直線、分岐、超分岐、樹状または架橋構造であってもよい。高分子材料の分子量(例えば、重量平均分子量または数平均分子量)は、約10kDa〜約10、000kDa、または約50kDa〜約5000kDa、または約100kDa〜約1000kDa、または約100kDa〜約500kDa、または約100kDa〜約300kDa、または約300kDa〜約600kDaであることができる。ある特定の実施形態では、内部人工器官(例えば、ステント)の本体を構成している高分子材料、または内部人工器官のコーティングを構成している高分子材料の重量平均分子量は約100kDa〜約500kDaである。
一実施形態では、高分子材料の配向を制御することで、所望の結晶度またはTgが得られる。別の実施形態では、ステントを拡張された状態から折り畳んだ状態に縮めることができるように、高分子材料の配向を制御する。別の実施形態では、ステントを折り畳み形状から展開した直径に拡張することができるように、高分子材料の配向を制御する。別の実施形態では、ステントを折り畳み形状から破損することなく展開した形状に拡張できるように、高分子材料の配向を制御する。別の実施形態では、材料が体管腔を支持するのに十分な強度をもつように、高分子材料の配向を制御する。好ましい実施形態では、高分子材料の配向は、高分子材料を媒質、例えばCO2などによって圧縮することによって制御され、配向の制御は、1%〜35%、または1%〜45%、または1%〜55%の範囲で結晶度に影響を及ぼす。
材料(例えば、高分子材料)、または材料に含まれる結晶、結晶領域もしくは重合鎖の配向は、当該分野において知られている技術のいずれかによって決定、測定、または解析することができ、このような技術には、X線回折(D. Breiby and E. Samuelsen, J. Polymer Science Part B: Polymer Physics, 41:2375-2393 (2003)を参照のこと)、構造角度計(texturegoniometer)を用いたX線回折(例えば、O. Engler and V. Randle, Introduction to Texture Analysis: Macrotexture, Microtexture, and Orientation Mapping, 2nd Ed., CRC Press, Boca Raton, Florida (2010)を参照のこと)、X線吸収端微細構造(NEXAFS)分光測定法(例えば、J. St
hr, NEXAFS Spectroscopy, Springer-Verlag, Berlin (1992)を参照のこと)、走査透過型X線顕微鏡(STXM)(例えば、D. Cruz et al., Biomacromolecules, 7:836-843 (2006)を参照のこと)、走査型電子顕微鏡を使用した後方散乱電子回折(EBSD)(例えば、Engler and Randle、上記)を参照のこと)、透過型電子顕微鏡(TEM)(例えば、A. Donald and A. Windle, J. Materials Science, 18:1143-1150 (1983)を参照のこと)、およびフーリエ変換赤外(FT−IR)分光光度法およびIR二色法(例えば、G. Lamberti and V. Brucato, J. Polymer Science Part B: Polymer Physics, 41:998-1008 (2003)を参照のこと)が含まれるがこれらには限定されない。
生分解性高分子材料に加えて、高分子材料(例えば、管状体)は非分解性の高分子材料、金属質の材料、本明細書に記載の他の材料、またはそれらの組み合わせを含んでいる、あるいはこれらからなる可能性がある。高分子材料は、好適な方法のいずれによっても、例えば噴霧、浸漬、押出、鋳型成形、射出成形、圧縮成形もしくは3D印刷、またはそれらの組み合わせによって製造することができる。いくつかの実施形態では、高分子材料(例えば、ポリマーの管)は、溶媒に溶解または分散した生分解性高分子の溶液または混合物を構造体(例えば、心軸のような円柱状の構造物)に噴霧することによって製造される。必要に応じて、その他の生分解性高分子、非分解性のポリマー、薬剤もしくは添加剤(例えば、強度増強剤)、またはそれらの組み合わせを、溶媒中のポリマーと混合し、高分子材料に別の材料を組み入れることもできる。高分子材料から内部人工器官が成形される前または後に、高分子材料の表面または内部人工器官の表面に、生分解性高分子、非分解性のポリマー、薬剤もしくは添加剤、またはそれらの組み合わせを含有する1種類以上のコーティングを塗布することができる。
内部人工器官に添加剤を加えて、強度、リコイル、もしくは分解速度、またはそれらのうちのいくつかを変化させてもよい。添加剤はさらに、生分解性ステント材料の加工法、放射線不透過性もしくは表面の凹凸またはその他を変化させる場合もある。添加剤は生分解性であってもまたは非生分解性であってもよい。混合、押出成形、射出成形、被覆加工、表面処理、化学的処理、機械的処理、突き固め、またはその他もしくはそれらの組み合わせによって、添加剤を生分解性のステントまたはポリマー材料に組み入れることができる。生分解性のステント材料に組み込む前に添加剤を化学的に改変することもできる。
一実施形態では、添加剤の重量のパーセンテージは、0.01%〜25%、好ましくは0.1%〜10%、より好ましくは1%〜5%の範囲であり得る。
一実施形態では、添加剤には少なくとも、ナノクレイ、ナノチューブ、ナノ粒子、剥離剤、ファイバー、ウィスカー、プレートレット、ナノ粉末、フラーレン、ナノスフェア、ゼオライト、ポリマーまたはその他もしくはそれらの組み合わせが含まれる。
ナノクレイの例としては、モンモリロナイト、スメクタイト、タルク、または板状の粒子、改良粘土またはその他もしくはそれらの組み合わせが挙げられる。粘土を別の層に挟んでもまたは剥離してもよい。粘土の例としては、CloisiteNA、93A、30B、25A、15A、10Aまたはその他もしくはそれらの組み合わせが挙げられる。
ファイバーの例としては、セルロースファイバー、例えば麻、綿、レーヨン、アセテート;タンパク線維、例えば羊毛または絹;植物繊維;グラスファイバー;カーボンファイバー;金属繊維;セラミックファイバー;吸収性の線維、例えばポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリグリコナートまたはその他が挙げられる。
ウィスカーの例としては、ヒドロキシアパタイトウィスカー、リン酸三カルシウムウィスカーまたはその他が挙げられる。
別の実施形態では、添加剤には少なくとも、加工デンプン、ダイズ、ヒアルロン酸、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カーボネート、陰イオン界面活性剤および陽イオン界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム、トリエチレン−ベンジル塩化アンモニウム、分解促進剤、例えばD2W(Symphony Plastic Technologies)、光分解性添加剤、例えばUV−H(Willow Ridge Plastics)、酸化剤、例えばPDQ(Willow Ridge Plastics)、TDPA、ポリ乳酸のファミリーおよびそのランダムコポリマーもしくはブロックコポリマーまたはその他が含まれる。
別の実施形態では、添加剤には、電気的に活性なまたは電解質のポリマー、吸水性のポリマー、乾燥剤、またはその他が含まれる。
一実施形態では、添加剤は酸化剤であり、例えば、酸、過塩素酸、硝酸、過マンガン酸、塩、その他、またはそれらの組み合わせである。
一実施形態では、添加剤は生分解性高分子のステント材料の単量体である。例えばグリコール酸はポリグリコール酸またはそのコポリマーステント材料に対する添加剤である。
一実施形態では、添加剤は、撥水性の単量体、オリゴマーまたはポリマー、例えば蜜ロウ、低分子量のポリエチレンまたはその他であってよい。
別の実施形態では、添加剤は、吸水性の単量体、オリゴマーまたはポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリセロール、カフェイン、リドカインまたはその他であってよい。
一実施形態では、添加剤は生分解性高分子のステント材料の結晶度に影響を及ぼす可能性がある。PLLAに対するナノクレイ添加剤の例は、その結晶度に影響を及ぼす。
さらなる実施形態では、機器本体、または機器本体を構成している材料、または機器本体の層の1つ以上を構成している材料は、1種類以上の添加剤を含んでいる。このような添加剤は様々な機能を果たすことができ、機能としては、本体を構成している材料(または本体の任意のコーティングを構成している材料)の加工を容易にすること、本体の内部または表面の重合層表面を凸凹にすること(例えば、機器本体の内部または表面の重合層に対する金属層の接着を改良するために)、機器を放射線不透過性にすること、ならびに本体を構成している材料(または本体の任意のコーティングを構成している材料)の物理学的特性を制御すること、例えばその分解を制御すること(例えば、促進するもしくは遅らせる)および/またはその結晶度の制御すること、その強度を増強すること、およびその硬度を高めることが挙げられるがこれらには限定されない。添加剤は生分解性であっても、または非分解性であってもよい。添加剤は好適な方法のいずれかで、例えば混合、撹拌、噴霧、浸漬、押出、射出成形、被覆加工、印刷、表面処理、化学的処理、機械的処理、突き固め、またはそれらの組み合わせによって、本体内部におよび/または本体表面に(および機器本体のコーティングの中および/または表面に)組み入れることができる。
いくつかの実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)、または本体の特定の層を構成している材料(例えば、高分子材料)、または本体の特定のコーティングを構成している材料(例えば、高分子材料)に含まれる添加剤の重量のパーセンテージは、約0.01%もしくは0.1%〜約50%、または約0.01%もしくは0.1%〜約40%、または約0.01%もしくは0.1%〜約30%、または約0.01%もしくは0.1%〜約25%、または約0.05%または0.1%〜約20%、または約0.05%または0.1%〜約15%、または約0.1%〜約10%または20%、または約0.5%〜約10%または20%、または約1%〜約10%または20%、または約0.5%または1%〜約5%である。ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)、または本体の特定の層を構成している材料(例えば、高分子材料)、または本体の特定のコーティングを構成している材料(例えば、高分子材料)に含まれる添加剤の重量のパーセンテージは約0.1%〜約25%である。
添加剤の非限定的な例としては、ナノチューブ、カーボンナノチューブ、カーボンナノファイバー、ボロンナノチューブ、フラーレン、ナノ粒子、ナノスフェア、ナノ粉末、ナノクレイ、ゼオライト、剥離剤、ファイバー、ウィスカー、プレートレット、ポリマー、単量体、酸化剤、安定剤、酸化防止剤、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、分解制御剤、緩衝剤、共役塩基、弱塩基、ゲッター、イオン性界面活性剤、塩、バリウム塩、硫酸バリウム、カルシウム塩、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、カルシウムヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、マグネシウム塩、ナトリウム塩、塩化ナトリウム、膨張剤、ガス、二酸化炭素、溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、金属、合金、半金属、セラミックス、放射線不透剤、および造影剤が挙げられる。
ナノクレイの例としては、モンモリロナイト、スメクタイト、ベントナイト、タルク、任意の望ましい形状の粒子(例えば、板状の粒子)、および改良粘土が挙げられるがこれらには限定されない。ナノクレイのさらなる例としては、Cloisite(登録商標)NA、10A、15A、25A、30Bおよび93Aが挙げられる。ナノクレイは例えば別の層に挟んでもまたは剥離してもよく、かつ、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)もしくは本体のコーティングの結晶度の制御などの様々な機能のいずれかを果たし得る。例えば、ナノクレイを添加剤として加えることで、ポリ(L−ラクチド)の結晶度が変わる可能性がある。
ファイバーの例としては、植物性ファイバーおよびセルロースファイバー(例えば、麻、綿、レーヨンおよびセルロースアセテート)、タンパク線維(例えば、羊毛および絹)、グラスファイバー、カーボンファイバー、金属ファイバー、セラミックファイバー、および吸水性高分子のファイバー(例えば、ポリグリコール酸/ポリグリコール酸、ポリ乳酸/ポリラクチド、ポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)、およびポリグリコナート)が挙げられるがこれらには限定されない。ウィスカーの例としては、ヒドロキシアパタイトウィスカーおよびリン酸三カルシウムウィスカーが挙げられるがこれらには限定されない。
添加剤は、硬化または相転移を受ける様々な材料、例えばポリマー、プラスチックおよび金属の中に気泡質な構造を作ることが可能な膨張剤であってもよい。材料が液状である場合、または材料が溶液もしくは混合物中に含まれている場合に、膨張剤を使用することができる。膨張剤には、圧を解除した場合に膨張するガス(例えば、圧縮ガス)、材料から浸出した場合に孔を形成する固体(例えば、可溶性の固体)、ガスに変化する過程で気泡質の構造(例えば、セル)を生じる液体、および熱もしくは放射線の効果によって分解または反応して、例えば、浸出した時に孔を形成することができるガスまたは固体を生成する化学薬品が含まれるがこれらには限定されない。化学的膨張剤には塩類(例えば、アンモニウム塩およびナトリウム塩、例えばアンモニウムおよび重炭酸ナトリウム)ならびに窒素放出剤が含まれるがこれらには限定されない。
放射線不透過剤であり、かつ、添加剤となり得る材料の例としては、硫酸バリウム、金、マグネシウム、白金、白金−イリジウム合金(例えば、少なくとも約1%、5%、10%、20%または30%のイリジウムを含有する合金)、タンタラム、タングステン、およびそれらの合金が挙げられるがこれらには限定されない。放射線不透過剤または材料は、適していればいかなる形態(例えば、ナノ粒子または微粒子)であってもよく、また、約0.1%〜約10%の範囲の量であってよい。
造影剤にはX線造影剤やMRI用の造影剤が挙げられるがこれらには限定されない。X線造影剤の非限定的な例としては、ヨウ素を使用した薬剤、イオン性のヨウ素を使用した薬剤、ジアトリゾエート、イオキサグル酸、メトリゾエート、非イオン性(有機性)のヨウ素を使用した薬剤、イオジキサノール、イオヘキソール、イオパミドール、イオプロミド(iopromide)、イオベルソール(ioversol)、イオキシラン(ioxilan)、バリウムを使用した薬剤、および硫酸バリウムが挙げられる。MRI用造影剤の非限定的な例としては、ガドリニウムを使用した薬剤、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドコレチン酸(gadocoletic acid)、ガドデンテラート、ガドジアミド、ガドホスベセット(gadofosveset)、ガドメリトール(gadomelitol)、ガドペナミド、ガドペンテト酸、ガドテル酸、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、酸化鉄を使用した薬剤、クリアビスト(Cliavist)、Combidex(登録商標)、エンドレム(Endorem)(フェリデックス、Feridex)、Resovist(登録商標)、シネレム(Sinerem)、マンガンを使用した薬剤、およびマンガホジピール(mangafodipir)(Mn(II)−ジピリドキシル二リン酸)が挙げられる。
また添加剤は、加工デンプン、ダイズ、ヒアルロン酸、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カーボネート、Totally Degradable Plastic Additive(TDPA(商標))、乾燥剤(例えば、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、活性アルミナ、シリカゲル、モンモリロナイト、ゼオライトおよびモレキュラーシーブス)、陰イオン性および陽イオン性界面活性剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウムおよびトリエチレンベンジル塩化アンモニウム)、分解促進剤(例えば、Symphony Plastic Technologiesから販売されているD2W)、光分解的添加剤(例えば、Willow Ridge Plasticsから販売されているUV-H)、酸化的添加剤(例えば、Willow Ridge Plasticsから販売されているPDQ)、ならびに酸化剤(例えば、酸、塩、過塩素酸塩、硝酸および過マンガン酸塩)から選択することもできる。
さらに、添加剤は電気的に活性なポリマー、電解質のポリマー、吸湿性のポリマー、および親水性のポリマー(例えば、ポリ乳酸/ポリラクチドおよびポリグリコール酸/ポリグリコール酸およびそれらのコポリマー)から選択することもできる。添加剤は機器本体を構成している高分子材料(または本体のコーティングを構成している高分子材料)の単量体であってもよい。例えば、グリコール酸もしくはグリコリドはグリコール酸/グリコリドを含有しているポリマー、例えば、ポリグリコール酸/ポリグリコール酸またはそのコポリマー、例えばポリ(ラクチド−co−グリコリド)に使われる添加剤であり、乳酸もしくはラクチドは乳酸/ラクチドを含有しているポリマー、例えば、ポリ乳酸/ポリラクチドまたはそのコポリマー、例えばポリ(ラクチド−co−グリコリド)に使用される添加剤であり、ε−カプロラクトンはε−カプロラクトンを含有しているポリマー、例えばポリ(ε−カプロラクトン)またはそのコポリマー、例えばポリ(ラクチド−co−ε−カプロラクトン)に使用される添加剤である。単量体の添加剤は、様々な機能のいずれか、例えば、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)または本体のコーティングの分解を制御すること(例えば、グリコール酸や乳酸などの酸性単量体は高分子材料の分解を促進することができる)、あるいは、高分子材料を可塑化するまたは軟化させることに役立ち、高分子材料の可塑化もしくは軟化は、例えば、その結晶度または脆性を低下させ、かつ、その強度を高める可能性がある。他の実施形態では、コポリマーまたはポリマーとは異なる型の単量体を使用することができる。
いくつかの実施形態では、添加剤は、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)もしくは本体のコーティングの分解を制御する、または機器のいずれかの部分の分解を制御する分解制御剤である。分解制御剤の非限定的な例としては、塩(例えば、塩化アルミニウム、塩化カルシウム、塩化鉄、塩化マグネシウム、塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛)、酸(例えば、塩化アンモニウム、アミノスルホン酸、塩酸、フッ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、ヘキサフルオロケイ酸、重亜硫酸ソーダ、酢酸、アピジン酸、ヒドロキシアピジン酸、クエン酸、ギ酸、乳酸およびシュウ酸)、塩基(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ヒドロキシアパタイトおよびカルシウムヒドロキシアパタイト)、天然のおよび非天然のアミノ酸(例えば、ヒトの体内に存在する、20種類の天然のアミノ酸)、酸性もしくは塩基性の副産物とのポリマー(例えば、ポリラクチドやそのコポリマー、およびポリグリコール酸やそのコポリマー)、膨張剤(例えば、臭素、塩素、窒素、酸素、二酸化炭素、窒素放出剤、およびアンモニウム塩およびナトリウム塩、例えばアンモニウムおよび重炭酸ナトリウム)、ならびに金属および合金(例えば、金属およびカルシウム、クロム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ケイ素、ケイ酸もしくはナトリウム、またはそれらの組み合わせを含む合金)が挙げられる。分解制御剤のさらなる例は本明細書、およびその開示の全体が参照することにより本明細書に組み入れられる、米国特許出願第11/398,363号に記載されている。
ある特定の実施形態では、添加剤は、非分解性のポリマーの分解を促進する分解制御剤である。例えば、D2Wなどの分解促進剤、UV−Hなどの光分解的添加剤、PDQなどの酸化的添加剤、およびTotally Degradable Plastic Additive(TDPA(商標))は、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリ(エチレンテレフタル酸)などの非分解性ポリマーの分解を促進することができる。
他の実施形態では、添加剤は、材料(例えば、ポリマー、金属または合金、生物学的に活性な薬剤、または別の添加剤)の分解、例えば酸化的分解、光分解、高エネルギーに曝露されることによる分解、熱分解、加水分解、酸が介在する分解、または他の種類の分解を食い止めることを補助する分解制御剤である。材料の分解を食い止めるのを補助することができる添加剤の非限定的な例としては、酸化防止剤(例えばビタミンCやブチルヒドロキシトルエン(BHT))、安定剤(例えば、キサンタンガム、スクシノグリカン、カラギーナンおよびアルギン酸プロピレングリコール)、ゲッター(例えば、チタン含有ビーズおよび酸化アルミニウム)、塩(例えば、塩化カルシウム)、および塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム)が挙げられる。
加えて添加剤は、グリセロール、カフェイン、リドカイン、単量体、オリゴマーまたはポリマー(例えば、ポリビニルアルコールまたはポリエチレンオキシド)などの吸水性の物質であってもよい。また、添加剤は、単量体、オリゴマー、ポリマー(例えば、低分子量のポリエチレン)または蝋様の物質(例えば、蜜ロウ)などの撥水性の物質であってもよい。吸水性の添加剤は、様々な機能のいずれか、例えば機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)または本体のコーティングの分解、および高分子材料の水への浸透を促進することなどの機能を果たす可能性がある。水が高分子材料に浸透することによって高分子材料が膨張し、その脆性が低減し、強度が増加する場合がある。撥水性の添加剤は、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)または本体のコーティングの分解を遅らせることなどの様々な機能のいずれかに役立つ場合がある。
ある特定の実施形態では、添加剤は、吸水性を低減させる、水を遮断する働きをする、または水と反応する(例えば、機器の分解を制御する、機器を構成している高分子材料の弾性もしくは延性を制御する、または約37℃の水性条件下で自己拡張型機器の自己拡張を制御するように設計されている)添加剤である。例えば添加剤は、水と反応する金属または合金、例えばマグネシウム、マグネシウム合金、鉄もしくは鉄合金であってよい。別の非限定的な例としては、添加剤は水と反応する塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩またはナトリウム塩であってよい。
非分解性の添加剤は、様々な手段によって、例えば細胞(例えば、マクロファージや単球)によって、または排出(例えば、大規模には使用されない場合)によって除去することができる。
ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)、または本体の特定の相を構成している材料(例えば、高分子材料)はノボリムス(novolimus)および酸化防止剤を含む。ある特定の実施形態では、酸化防止剤はブチルヒドロキシトルエン(BHT)である。いくつかの実施形態では、ノボリムスを含有している材料に含まれている酸化防止剤の重量のパーセンテージは、約0.1%〜約2%、または約0.1%〜約1%、または約0.5%〜約1%である。ある特定の実施形態では、機器本体または本体のいずれか特定の層もしくは本体の全ての層を構成している材料(例えば高分子材料)は、ノボリムスおよびBHTを含み、ここで材料に含まれるBHTの重量のパーセンテージは約0.1%〜約1%である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の生分解性で植込み可能な機器は、1種類以上の補強剤を含む。補強剤は、強度(例えば、引っ張り強度、放射方向への強度)および弾性(例えば、弾性率、引っ張り係数)などの機器特性を向上させることができる。さらにこの添加剤は、例えば、添加剤と生物学的に活性な薬剤との間の物理的相互作用、非共有相互作用(例えば、ファン・デル・ワールス相互作用または水素結合)、および/または共有相互作用(例えば、添加剤が官能化されている場合)の結果、生物学的に活性な薬剤の保持または制御放出を向上させることができる。
補強剤の非限定的な例としては、ナノチューブ(カーボンナノチューブ/ナノファイバーおよびボロンナノチューブ/ナノファイバーなど)、フラーレン(バッキーボールなど)、ナノ粒子、ナノスフェア、ナノ粉末、ナノクレイ、ゼオライト、剥離剤、ファイバー(ナノファイバーを含む)、ウィスカー、プレートレットおよびポリマーが挙げられる。ナノクレイを、機器本体または機器のコーティングを構成している1種類以上のポリマーに適切な方法で、例えばその場重合、インターカレーション、融解インターカレーションおよび溶液インターカレーションで添加することができる。ある特定の実施形態では、機器本体、本体のある相または機器のコーティングに組み込まれている補強剤はカーボンナノチューブを含む。さらなる実施形態では、1種類以上の補強剤を含んでいる機器はステントである。
いくつかの実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)、または本体のある相を構成している材料(例えば、高分子材料)、または機器のコーティングを構成している材料(例えば、高分子材料)に含まれる補強剤の重量のパーセンテージは約0.01%もしくは0.1%〜約25%、または約0.1%〜約15%または20%、または約0.1%または0.25%〜約10%、または約0.25%または0.5%〜約5%、または約1%〜約5%である。ある特定の実施形態では、補強剤の重量のパーセンテージは、約0.5%〜約5%、または約1%〜約3%である。さらなる実施形態では、機器本体、本体のある層または機器のコーティングに含まれる補強剤の体積比または体積のパーセンテージは、約0.05%または0.1%〜約25%、または約0.25%または0.5%〜約10%、または約0.75%または1%〜約5%である。ある特定の実施形態では、補強剤の体積比または体積のパーセンテージは約0.75%〜約5%、または約1%〜約3%である。
ある特定の実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)または本体の特定の層を構成している材料(例えば、高分子材料)は、ナノチューブ(例えば、カーボンナノチューブ、ボロンナノチューブ)または、2つの特徴が相対的に高いアスペクト比を生じるような、より長い特徴(例えば、長さ)とより小さい特徴(例えば、直径すなわち幅)を有している、他の補強剤を1種類以上含む。いくつかの実施形態では、補強剤のアスペクト比(例えば、長さを直径すなわち幅で割ったもの)の平均は、約2〜約40,000、または約10または30〜約25,000、または約100〜約1000、5000または10,000、または約50または100〜約500である。
相対的に高いアスペクト比をもつ補強剤を1種類以上、機器本体または本体のある層を構成している材料に加えることによって(例えば、本体または本体のある層を構成している1種類以上のポリマーに添加剤を混合または分散させることによって)、機器の特性を向上させることができる。例えば、そのような補強剤を使用することで、機器(例えば、ステント)の強度(例えば、引っ張り強度、放射方向への強度)、剛性、弾性(例えば、引っ張り係数、弾性率)、硬度、亀裂抵抗、疲れ抵抗、動作不良、および/または熱伝導率を向上させることができ、また、機器の亀裂、疲れ、クリープおよび/またはリコイルを低減させることができる。
いくつかの実施形態では、機器本体を構成している材料(例えば高分子材料)または本体の特定の層を構成している材料(例えば、高分子材料)は、カーボンナノチューブを含む。カーボンナノチューブは強く、かつ、柔軟であり得、また、材料の特性を向上させることができる。例えば、その延性を実質的に低下させることなく、その強度(例えば、引っ張り強度、放射方向への強度)および/または弾性(例えば、弾性率、引っ張り係数)を向上させることができる。ある特定の実施形態では、カーボンナノチューブを含む機器はステントである。
カーボンナノチューブ(CNT)は単層のカーボンナノチューブ(SWCNT)であっても、二層のカーボンナノチューブ(DWCNT)であっても、および/または多層のカーボンナノチューブ(MWCNT)であってもよい。ある特定の実施形態では、MWCNTの層の数は約2〜約5、10、15または20である。ある特定の実施形態では、MWCNTの層の数は約2〜約4である。MWCNTはSWCNTよりもまっすぐでおよび/またはより透明な可能性があり、また、SWCNTよりもより良い機械的特性をもたらす可能性がある。SWCNTは円柱状に丸められたグラフェンシートを含んでいる場合があり、MWCNTは同心円状のグラフェンシリンダーを複数含んでいる可能性がある。カーボンナノチューブは、アーク放電を利用した高温蒸着、レーザーアブレーション、化学蒸着法、高圧一酸化炭素、または触媒成長加工など、好適な方法のいずれかによって製造することができる。
いくつかの実施形態では、カーボンナノチューブの長さの平均は、約100nm〜約50または100mm、または約500nm〜約0.5または1mm、または約500nm〜約50または100μm、または約1または5μm〜約50μm、または約10μm〜約20μmである。ある特定の実施形態では、カーボンナノチューブの直径の平均は、約0.4nm〜約1μm、または約1nm〜約100または500nm、または約10または30nm〜約50nmである。いくつかの実施形態では、カーボンナノチューブのアスペクト比(長さ割る直径)の平均は、約2〜約40,000、または約10または30〜約25,000、または約100〜約1000、5000または10,000である。さらなる実施形態では、カーボンナノチューブの表面積の平均は、約10〜約1000m2/g、または約25〜約750m2/g、または約50または100〜約500m2/gである。
追加の実施形態では、カーボンナノチューブの純度は少なくとも約50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、96%、97%、98%または99%である。ある特定の実施形態では、カーボンナノチューブの純度は少なくとも約95%である。ある特定の実施形態では、カーボンナノチューブの不純物としては、無定型炭素、重金属および/または化学物質が含まれる。
ある特定の実施形態では、機器本体または本体の特定の層を構成している材料(例えば高分子材料)は、約0.1%または0.5%〜約10%、または約0.1%または0.5%〜約5%、または約0.1%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%または10%の重量パーセンテージのカーボンナノチューブを含む。いくつかの実施形態では、機器本体または本体の特定の層を構成している材料(例えば高分子材料)は、約0.1%または0.5%〜約3%、または約0.1%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%または3%の重量パーセンテージのカーボンナノチューブを含む。さらなる実施形態では、カーボンナノチューブを含有している材料は、ポリラクチドのホモポリマーまたはコポリマーを含み、ここでラクチドには、L−ラクチド、D−ラクチドおよびD、L−ラクチドが含まれる。ある特定の実施形態では、機器本体または本体の特定の層を構成している材料は、ポリ(L−ラクチド)コポリマー、例えば、ポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)または本明細書に記載の他のポリ(L−ラクチド)のいずれかを含み、かつ、カーボンナノチューブの重量はパーセンテージで約0.1%または0.5%〜約3%、または約0.1%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%または3%(例えば、約2%)である。
1つ以上補強剤を、様々な様式のいずれかで機器本体または機器のコーティングに含めることができる。いくつかの実施形態では、ポリマーがほどけているまたは構造若しくは結晶構造を欠いている場合、1種類以上の添加剤が機器本体、本体のある層または機器のコーティングを構成している1種類以上のポリマーに混合または分散され、このことによって、添加剤とポリマー分子との相互作用または添加剤のポリマー分子への組み込みが促進される場合がある。実質的に非結晶性のポリマーまたは半晶質のポリマーまたは結晶度の低いポリマーは加える添加剤の量が増える可能性があり、このことによって、強度および/または硬度の上昇および/またはクリープの低減がもたらされる可能性がある。
いくつかの実施形態では、1つ以上の補強剤が、ポリマーが添加剤表面に接着するまたはポリマーが添加剤表面を湿らせるように、機器本体、本体のある層または機器のコーティングを構成している1種類以上のポリマーに混合されるかまたは分散される。このことは、ポリマーから添加剤への応力の移動、および高分子材料の強度の増強を補助することができる。ある特定の実施形態では、添加剤は完全に、または実質的に均一にポリマー中で分散し、このことによって、添加剤の凝集と応力の分散が最小限に抑えられ得る。
添加剤を化学的に改変することによって、添加剤が凝集することを防ぎ、溶媒(例えば、水、有機溶媒)中での添加剤の分散を向上させ、ポリマー中での添加剤の分散を向上させ、および添加剤とポリマーとの間の相互作用を向上させることができる。例えば、添加剤を改変することによって、添加剤とポリマーとの間の相互作用をより強くすることができ、これにより、得られる材料の強度および硬度を向上させることができる。添加剤の改変の非限定的な例としては、酸処理、塩基処理、プラズマ処理、酸化(例えば、酸素による)、官能基(例えば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基)の官能基化、およびポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリ(プロピニルエチレンイミン−co−エチレンイミン)への結合が挙げられる。一例として、カーボンナノチューブの表面をカルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、フルオロ基、アルキル基、および/または他の基で官能基化することができる。さらに、カーボンナノチューブの表面を、オクチルオキシ鎖を有するポリ(m−フェニレンビニレン)、ポリエチレングリコール、ポリ(プロピニルエチレンイミン−co−エチレンイミン)、ポリエチレンイミン、および/または他のポリマーに複合体化させることができ、このことによって、ナノチューブの凝集を防ぎ、かつ、溶媒または機器本体もしくは機器のコーティングを構成している高分子材料中でのナノチューブの分散を向上させることができる。
溶媒中(溶媒の混合物であってもよい)で、添加剤とポリマーとが混合されている様が、ポリマー中で添加剤がどのように均一に分散するかに影響を及ぼし得る。添加剤を溶解、懸濁または分散させるのに使用することができる溶媒の非限定的な例としては、アミド含有溶媒、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ケトン、アセトン、エーテル、テトラヒドロフラン、ハロゲン化溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、フレオン、フレオン代替物、クロロベンゼン、アルコール、エタノール、およびメタノールがある。ある特定の実施形態では、添加剤は、ポリマーを含んでいてもまたは含んでいなくてもよい溶媒に徐々に加えられる(例えば、一定量を加えるもしくは一滴ずつ加える)。添加剤が溶媒に溶解、懸濁、または分散するのを補助するために、この混合物を、撹拌、振とう、またはボルテックスで撹拌することができる。また、混合物を相対的に高速のRPMの混合機または遠心機にかけることも、および/または超音波エネルギー(超音波破砕機または超音波槽)にかけることもできる。ある特定の実施形態では、混合物を約45kHz、35kHz、25KHzまたは15kHz以下の周波数の超音波に曝す。
添加剤を溶媒に溶解、懸濁、または分散させるのを補助するために、陰イオン性、陽イオン性または非イオン性の界面活性剤を使用することもできる。そのような界面活性剤の非限定的な例としては、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン酸および塩酸ポリアリルアミン、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、エトキシ化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリビニルブチラール、ポリ(オキシ−1,2−エタンジイル)、ツイーン(Tween)界面活性剤(例えば、Tween20、Tween60)、プルロニック(Pluronic)界面活性剤(例えば、PluronicF127、PluronicL61、PluronicL92)、トリトン(Triton)界面活性剤(例えば、TritonX-100、TritonX-405)、アイジーパール(Igepal)界面活性剤(例えば、Igepal CO-720、Igepal CO-890)、ならびにそれらの誘導体および付加物が挙げられる。ある特定の実施形態では、添加剤の重量に対する界面活性剤の量は、約0.1%または0.5%〜約20%、または約0.1%または0.5%〜約10%、または約0.5%または1%〜約7.5%、または約0.5%または1%〜約5%である。
1種類以上の補強剤や1種類以上のポリマーを含有する溶液または混合物を、噴霧もしくは浸漬によって構造体(例えば、実質的に円柱状の構造、例えば心軸)に塗布し、高分子材料(例えば、重合性の管)または高分子材料の層を形成することができ、あるいは、噴霧または浸漬によって塗布して機器(例えば、ステント)のコーティングを形成することができる。あるいは、そのような溶液または混合物を必要に応じて濾過することができ、その後、濃縮して(例えば、蒸発させることによってまたは真空中で)、押出、3D印刷または鋳型成形(例えば、射出成形または圧縮成形)によって高分子材料(例えば、ポリマーの管)を形成するのに使用することができる材料を準備してもよい。高分子材料に、本明細書に記載の任意の加工(例えば、縦軸方向への伸長、放射方向への拡張、加熱、圧縮、真空化、または放射線もしくは二酸化炭素の照射、またはそれらの組み合わせ)を施してもよく、このことによって、高分子材料を構成している材料の特性(例えば、結晶度、強度、硬度、残留/内部応力、および/または分解)を制御または向上させることができる。機器(例えば、ステント)を、この高分子材料(例えば、ポリマーの管)を使用して、適切な任意の方法(例えば、レーザー切断)によって製造することができる。
いくつかの実施形態では、1種類以上の補強剤を、機器本体、本体のある層または機器のコーティングに含まれていて、調節可能または制御可能なTgを有する1種類以上のポリマーに、混合または分散させる。ある特定の実施形態では、補強剤と混合したポリマーのTgは、添加剤と混合していないポリマー(例えば、ポリマーと添加剤との間の化学的な相互作用の欠如による)のTgと実質的に類似している。ポリマーと添加剤との化学的な相互作用なしに、例えば、ポリマーで添加剤を覆うこと(例えば螺旋状に)で、ポリマーと添加剤との物理的な相互作用を最大化することができる。他の実施形態では、補強剤と混合したポリマーのTgは、添加剤が混合していないポリマーのTgよりも高く、これは、ポリマーと添加剤との化学的な相互作用(例えば、非共有相互作用、例えばファン・デル・ワールス相互作用または水素結合)の結果である場合がある。さらに他の実施形態では、補強剤と混合したポリマーのTgは、添加剤が混合していないポリマーのTgよりも低く、これは、ポリマーと添加剤との間の化学的な相互作用が欠如している結果、および/またはポリマーと添加剤との間に空隙もしくは自由表面が欠如している結果による可能性がある。
追加の実施形態では、機器本体、本体のある層または機器のコーティングに組み込まれている1種類以上の補強剤は、実質的に同様の方向に配向している。ある特定の実施形態では、添加剤は応力の方向(例えば、放射方向)に配向しており、これによって、機器本体もしくは機器のコーティングを構成している材料(例えば高分子材料)の引っ張り係数、剛性および/または降伏強さが向上することができる。添加剤の配向は、材料が硬化する前の電場または磁場で促進することができ、また、温度や剪断応力(例えば、縦のもしくは放射方向の)で制御することができる。添加剤の配向はまた、実質的に円柱状の構造(例えば、心軸)を望まれる配向の方向に回転させながら、同時に、ポリマーの溶液または混合物と添加剤を、噴霧または浸漬によって心軸に塗布することで促進することができる。
生分解性埋込み型機器は、様々な埋め込み型の機器のいずれであってもよく、かつ、様々な疾患、障害および状態を治療するために対象に移植することができる。いくつかの実施形態において機器は、インビトロまたはインビボで、約37℃の水性条件では、約4年以内に、または約3年以内に、または約2年以内に、または約1年以内に、または約6ヶ月以内に、実質的に完全に分解する。ある特定の実施形態において機器は、インビトロまたはインビボ、約37℃の水性条件では、約2年以内に、実質的に完全に分解する。
一実施形態では、生分解性のステント材料は、実質的に2年以内に、好ましくは1年以内に、より好ましくは9ヶ月以内に分解する。
一実施形態では、生分解性高分子のステント材料は少なくとも、バルク侵食、表面侵食、またはその組み合わせによって分解する。
一実施形態では、生分解性高分子のステント材料は少なくとも、加水分解、酵素分解、酸化的分解、光分解、生理学条件下での分解またはその組み合わせによって分解する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の生分解性の機器は、インビトロまたはインビボ、約37℃の水性条件(例えば、水溶液、水、食塩水中で、または生理学的条件)で、約48ヶ月以内に、または約42ヶ月以内に、または約36ヶ月以内に、または約30ヶ月以内に、または約24ヶ月以内に、または約18ヶ月以内に、または約12ヶ月以内に、または約9ヶ月以内に、または約6ヶ月以内に、または約3ヶ月以内に実質的に完全に分解する。ある特定の実施形態において機器は、インビトロまたはインビボ、約37℃の水性条件(例えば、水溶液、水、食塩水中で、または生理学的条件)で、約2年以内に実質的に完全に分解する。
ある特定の実施形態では、機器は約24ヶ月、18ヶ月、12ヶ月、9ヶ月または6ヶ月以内に実質的に完全に分解し、かつ、機器本体は生分解性のコポリマーおよび別の生分解性高分子および/または非分解性のポリマーで構成されており、ここでポリマー(ホモポリマーまたはコポリマー)のうちの少なくとも1種類の分解は、その他のポリマーが存在することによって促進される。例えば、ポリマー(例えば、ラクチド−、グリコリド−またはカプロラクトン−含有ホモポリマーまたはコポリマー)のうちの少なくとも1種が分解することによって、その他のポリマーのうちの少なくとも1種の分解を促進する酸性のまたは塩基性の副産物(例えば、乳酸、グリコール酸またはカプロン酸)が生じ得る。
どのような作用機序にも制限されないが、特定のレベルの炎症は、本明細書に記載の生分解性の機器や生分解性のポリマーの製品の分解副産物のpHと関係があると考えられている。いくつかの実施形態では、ラクチドベースのポリマーによって生成される乳酸のpHは約3〜約5であり、グリコリドベースのポリマーから生成されるグリコール酸のpHは約2〜約5である。いくつかの好ましい実施形態では、生分解性の機器および生分解性のポリマーの分解によって生じた副産物のpHは約2〜約pH7であり、特定の他の実施形態では、pHは酸性で、約5よりも高い。埋め込み型の機器、人工器官、および本明細書に記載の品物のインビボ埋め込みの後、以下の半定量的な値(損傷スコア、炎症スコア、フィブリン値、内皮化の値、および新生内膜の未成熟度の値)を得て、機器、人工器官、または品物の効果を決定してもよい。そのような値は、顕微鏡を使用した、適切な試料の以下の試験によって得られる。そのような値は、材料(例えば、高分子材料)の酸分解産物と関係がある可能性もある。損傷スコアは内部弾性板の裂傷と関係があり、炎症スコアは移植部位の炎症性細胞の量と関係があり、フィブリン値はフィブリンの量と関係があり、内皮化の値は、内皮によって覆われた動脈外周の%と関係があり、新生内膜の未成熟度の値は未分化な部分を含む新生内膜と関連している。好ましい実施形態では、埋め込み型の機器、人工器官、および本明細書に記載の品物の以下の植込みでは、損傷スコア、炎症スコア、フィブリン値、内皮化の値、および新生内膜の未成熟度の値は、低いまたは中程度の値となる。例えば、炎症がない場合のスコアが0、炎症が重度の場合スコアが3であれば、平均のスコアか、あるいは0、1、もしくは2、もしくは2.5であることが好ましい。そのような炎症スコアは、いくつかの実施形態では、使用している期間中ずっと維持される。また、いくつかの実施形態では、炎症スコアは7日間以内、または28日間以内、もしくは約60日間以内、もしくは約90日間以内、維持される。
いくつかの実施形態では、機器の質量は、インビトロまたはインビボ、約37℃の水性条件(例えば、水溶液、水、食塩水中で、または生理学的条件)で、約24ヶ月以内に、または約18ヶ月以内に、または約12ヶ月以内に、または約9ヶ月以内に、または約6ヶ月以内に、または約3ヶ月以内に、約50%以上減少する。ある特定の実施形態では、機器の質量は、インビトロまたはインビボ、約37℃の水性条件(例えば、水溶液、水、食塩水中で、または生理学的条件)で、約1年以内に約50%以上減少する。
追加の実施形態では、機器の質量減少の平均、または機器本体を構成している材料の質量減少の平均、または機器のコーティングを構成している材料の質量減少の平均は、1日当たり約0.05%〜1日当たり約3%、または1日当たり約0.075%〜1日当たり約2%、または1日当たり約0.1%〜1日当たり約1%、または1日当たり約0.14%〜1日当たり約1.1%、または1日当たり約0.1%〜1日当たり約0.75%、または1日当たり約0.15%〜1日当たり約0.8%、または1日当たり約0.14%〜1日当たり約0.6%、または1日当たり約0.2%〜1日当たり約0.6%、または1日当たり約0.25%〜1日当たり約0.5%である。ある特定の実施形態では、機器の質量減少の平均は、1日当たり約0.14%〜1日当たり約0.6%である。
機器本体および/または機器のコーティングの分解は複数の段階で生じる可能性があり、例えば、ある段階ではより遅い分解が、別の段階ではより速い分解が生じる可能性がある。いくつかの実施形態では、機器本体および/または機器のコーティングは、最初の段階ではより遅い速度で分解し、より後の段階ではより速い速度で分解する。他の実施形態では、機器本体および/または機器のコーティングは、最初の段階ではより速い速度で分解し、より後の段階ではより遅い速度で分解する。分解は、機器本体および/または機器のコーティングに沿ってまたはその全体で均一であってもよく、または機器本体および/または機器のコーティングに沿ってまたはその全体で多様であってもよい。
機器の分解は、様々な方法のいずれかによって制御することができる。一例として、重量平均分子量がある特定の値の、またはある特定の範囲内にある値を有するポリマーで機器本体を構成することができる。例えば、重量平均分子量がより小さいポリマーを使用することで、分解時間をより短縮することができる。別の例として、機器本体にポリマー、例えば、ポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)を含め、および/または機器のコーティングに、非結晶性、親水性または透水性のポリマー、例えば、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)]を含めることで、本体および/またはコーティングの分解を促進することができる。さらなる例としては、機器本体および/または機器のコーティングに、時間が経過しても水をあまり吸収しない、より結晶度の高いポリマー、例えば、ポリ(L−ラクチド)を含めることで、本体および/またはコーティングの分解を遅らせることができる。
一層さらに別の例としては、機器本体および/または機器のコーティングに、水の吸収を促進する、水と反応するまたは材料、例えば、本体および/またはコーティングを構成している高分子材料の加水分解を促進する1種類以上の添加剤を含めることができ、このことによって、本体および/またはコーティングの分解を促進することができる。さらなる例としては、機器本体および/または機器のコーティングに、水の吸収を低減するまたは水障壁として作用する1種類以上の添加剤を含めることができ、このことによって、本体および/またはコーティングの分解を遅らせることができる。
さらに、機器本体には、本体および/またはコーティングの分解を促進する特徴を本体の内側および/または表面に含めることができ、および/または機器のコーティングには、本体および/またはコーティングの分解を促進する特徴をコーティングの内側および/または表面に含めることができる。分解を促進する特徴の例としては、開口、細孔(部分的な細孔および貫通した細孔など)、穴(部分的な穴および貫通した穴など)、空隙、陥凹、くぼみ、空洞、溝、貯留所およびチャネルが挙げられるがこれらには限定されない。このような特徴は、水が本体および/またはコーティングに浸透するのを可能にし、および/または水や任意の分解産物、例えば、酸性もしくは塩基性の、ポリマーの分解産物を回収して、本体および/またはコーティングを構成しているポリマーおよび任意の金属または合金の分解を促進することができる。分解を促進する特徴のさらなる例としては、米国特許出願第11/398,363号に記載されている、腐食誘導性の特徴が挙げられる。
いくつかの実施形態では、内部人工器官(例えばステント)の本体を構成している材料(例えば、高分子材料)は、インビトロまたはインビボの約37℃の水性条件(例えば、水溶液、水、食塩水中で、または生理学的条件)で、約2年以内、または約1.5年以内、または約1年以内、または9ヶ月以内、または約6ヶ月以内に、または約3ヶ月以内に、実質的に分解する。
追加の実施形態では、生分解性高分子材料で構成されている内部人工器官(例えば、ステント)は、インビトロまたはインビボ、約37℃の水性条件(例えば、水溶液、水、食塩水中で、または生理学的条件)で、約4年以内、または約3.5年以内、または約3年以内、または約2.5年以内、または約2年以内、または約1.5年以内、または約1年以内、または約9ヶ月以内に、または約6ヶ月以内に、または約3ヶ月以内に、実質的に完全に分解する。ある特定の実施形態では、内部人工器官(例えば、ステント)は、インビトロまたはインビボ、約37℃の水性条件(例えば、水溶液、水、食塩水中で、または生理学的条件)で、約2年以内に実質的に完全に分解する。
内部人工器官(例えばステント)の本体を構成している材料(例えば、高分子材料)、および内部人工器官の任意のコーティングを構成している材料(例えば、高分子材料)を、バルク侵食および/または表面侵食で分解することができる。この材料、例えば高分子材料は、生理学的条件での分解、加水分解、酵素分解、酸化的分解、光分解、またはそれらの組み合わせなどの任意の機序で分解する可能性がある。
機器本体は、適切な方法のいずれかで、例えば噴霧、浸漬、押出、鋳型成形、射出成形、圧縮成形、もしくは三次元(3D)印刷、またはそれらの組み合わせのいずれか製造された高分子材料から作成することができる。ある特定の実施形態では、機器本体は、少なくとも生分解性のコポリマーまたはポリマーおよび少なくとも1つの溶媒を含有している溶液または混合物を構造体に噴霧することによって、高分子材料から製造される。機器がステントの場合、心軸にポリマーの溶液または混合物を噴霧することによって製造されたポリマーの管からレーザーでステントを切り出すことができる。別の実施形態では、生分解性高分子を含む管状体を(3D)印刷またはレーザー切断でステントの形にする。別の実施形態では、生分解性高分子を含む管状体を、押出もしくは噴霧もしくは浸漬、または鋳型成形で成形し、その後ステントの形にする。ある特定の実施形態では、ステントまたは機器本体は1つ以上別のポリマーの層、および/または1つ以上金属もしくは合金の層を含み、高分子材料の別のポリマーの層は、生分解性高分子を含有している別の溶液または混合物を噴霧することによって形成することができ、および/または金属の層は金属フィルム、金属箔または金属の管を利用することによって形成することができる。いくつかの実施形態では、ポリマーの溶液または混合物は、1種類以上の別の生分解性ポリマーおよび/または1種類以上の非分解性ポリマーを含む場合があり、かつ、1種類以上の生物学的に活性な薬剤および/または1種類以上の添加剤を含む場合もある。別の実施形態では、ステントまたは管状体は放射線不透過性のマーカーを含む。放射線不透過性のマーカーは、金属、例えば金、白金、イリジウム、ビスマス、もしくはそれらの組み合わせ、またはそれらの合金であってよい。放射線不透過性のマーカーはまた、高分子材料であってもよい。放射線不透過性のマーカーを、ステントまたは管状体を成形している間にこれらに組み込んでもよく、またはステントまたは管状体を成形した後にこれらに組み込んでもよい。
いくつかの実施形態では、生分解性材料もしくは埋め込み型機器本体または生分解性高分子またはコポリマーまたはポリマー混合物を含む本体は、実質的に管状である。他の実施形態では、これらは実質的に楕円状であり、または、実質的に、その中で植込み型機器を展開する構造の形を有しているか、あるいは、実質的に、その構造をとることが望まれている形状を有している。本体の形状は、本体の形状を形成するのに使用される構造体に依存し得る。
1種類以上のコーティングを機器本体に塗布することができる。コーティングはそれぞれ、1種類以上の生分解性ポリマー、1種類以上の非分解性ポリマー、1種類以上の金属もしくは合金、1種類以上の生物学的に活性な薬剤、もしくは1種類以上の添加剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。コーティングは、機器本体の分解を制御すること、機器の物理的特性(例えば、強度、リコイル、硬度)を改善するまたは制御すること、および1種類以上の生物学的に活性な薬剤を治療部位に送達することなどの様々な機能のいずれかを果たす可能性がある。
追加の実施形態では、生分解性埋込み型機器は、少なくとも機器本体の一部に処理されているまたは隣接している第一のコーティングを含み、ここで第一のコーティングは生分解性高分子もしくは非分解性のポリマーまたはその両方を含む。第一のコーティングの生分解性高分子は本明細書に記載のいずれの生分解性高分子であってもよく、第一のコーティングの非分解性のポリマーは本明細書に記載のいずれの非分解性のポリマーであってもよい。ある特定の実施形態では、第一のコーティングの生分解性高分子はポリラクチドホモポリマーまたはコポリマーであり、ここでラクチドにはL−ラクチド、D−ラクチドおよびD、L−ラクチドが含まれる。いくつかの実施形態では、第一のコーティングの生分解性高分子は重量比またはモル比が約70:30〜約99.9:0.1、または約75:25〜約95:5、または約80:20〜約90:10、または約82:18〜約88:12の、L−ラクチドとグリコリドのコポリマーである。ある特定の実施形態では、第一のコーティングの生分解性高分子は、重量比またはモル比が約85:15のラクチド、例えばL−ラクチドとグリコリドのコポリマーである。他の実施形では、第一のコーティングの生分解性高分子は、ラクチド、例えばポリ(L−ラクチド)である。
さらなる実施形態では、第一のコーティングは、1種類以上の生物学的に活性な薬剤を含む。第一のコーティングの生物学的に活性な薬剤は、本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤のいずれであってもよい。
さらなる実施形態では、第一のコーティングは1種類以上の添加剤を含む。第一のコーティングの添加剤は、本明細書に記載の添加剤のいずれであってもよい。いくつかの実施形態では、コーティングの添加剤は、水の吸収を低減する、水障壁として作用するまたは水と作用する(例えば、機器の分解または自己拡張型機器の自己拡張を制御するように設計されている)添加剤である。添加剤は、機器のいずれかの面(例えば、ステントの管腔面および/または反管腔面)で薄層を形成していてもよく、またはコーティングに組み込まれていてもよい。非限定的な例としては、添加剤は、蝋様の物質、例えば蜜蝋であってよい。別の例としては、コーティングの添加剤は水と反応する塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩またはナトリウム塩であってよい。さらなる例としては、添加剤は水と反応する金属または合金、例えばマグネシウム、マグネシウム合金、鉄もしくは鉄合金であってもよい。金属または合金は、適切な形態のいずれか、例えばナノ粒子、微粒子またはコロイドであってよい。
追加の実施形態では、生分解性埋込み型機器は、少なくとも第一のコーティングに処理されているまたは隣接している第二のコーティングを含み、ここでこの第二のコーティングは、生分解性高分子もしくは非分解性のポリマーまたはその両方を含む。第二のコーティングの生分解性高分子は、本明細書に記載の生分解性高分子のいずれであってもよく、また、第二のコーティングの非分解性のポリマーは本明細書に記載の非分解性のポリマーのいずれであってもよい。
さらなる実施形態では、第二のコーティングは1種類以上の生物学的に活性な薬剤を含む。第二のコーティングの生物学的に活性な薬剤は本明細書に記載の生物学的に活性な薬剤のいずれであってもよい。一層さらなる実施形態では、第二のコーティングは1種類以上の添加剤を含む。第二のコーティングの添加剤は、本明細書に記載の添加剤のいずれであってもよい。
生分解性埋込み型機器は、基本的に第一のコーティングおよび第二のコーティングについて記載したのと同様な、第三、第四、またはそれ以上のコーティングを含む場合もある。
いくつかの実施形態では、少なくとも1種類のコーティング(例えば、第一のコーティング)は、ミオリムスまたはノボリムスを含む。さらなる実施形態では、少なくとも1種類のコーティング(例えば、第一のコーティング)はノボリムスと酸化防止剤を含む。ある特定の実施形態では、酸化防止剤はブチルヒドロキシトルエン(BHT)である。ある特定の実施形態では、ノボリムスを含有しているコーティングに含まれる酸化防止剤の重量のパーセンテージは約0.1%〜約2%、または約0.1%〜約1%、または約0.5%〜約1%である。いくつかの実施形態では、少なくとも1種類のコーティング(例えば、第一のコーティング)がノボリムスとBHTを含み、ここでコーティング中のBHTの重量のパーセンテージは約0.1%〜約1%である。
さらなる実施形態では、少なくとも1種類のコーティングは酸化防止剤を含む。ある特定の実施形態では、酸化防止剤はブチルヒドロキシトルエン(BHT)である。ある特定の実施形態では、コーティングに含まれる酸化防止剤の重量のパーセンテージは、コーティングの重量に対(%)して、約0.1%〜約10%、または約0.1%〜約5%、または約0.5%〜約3%である。別の実施形態では、酸化防止剤を含有する少なくとも1種類のコーティングは、最表面のコーティングである。
ある特定の実施形態では、機器のコーティングのうちの少なくとも1種は、増殖阻害剤、有糸***阻害剤、細胞***阻害剤、転移阻害剤または抗炎症剤を含む。追加の実施形態では、機器のコーティングのうちの少なくとも1種は、増殖阻害剤、有糸***阻害剤、細胞***阻害剤、転移阻害剤または抗炎症剤を含み、かつ、少なくとも1種類のコーティング(同じコーティングかまたは別のコーティング)は、抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、抗トロンビン薬、抗フィブリン薬または血小板凝集阻害薬を含む。さらなる実施形態では、機器本体は増殖阻害剤、有糸***阻害剤、細胞***阻害剤、転移阻害剤または抗炎症剤を含み、かつ、機器のコーティングのうちの少なくとも1種は抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、抗トロンビン薬、抗フィブリン薬または血小板凝集阻害薬を含む。一層さらなる実施形態では、機器本体は抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、抗トロンビン薬、抗フィブリン薬または血小板凝集阻害薬を含み、かつ、機器のコーティングのうちの少なくとも1種は増殖阻害剤、有糸***阻害剤、細胞***阻害剤、転移阻害剤または抗炎症剤を含む。
追加の実施形態では、実質的に管状の機器(例えば、ステント)の本体は、例えば、治療している組織でのいかなる増殖もしくは炎症性反応を予防もしくは低減するための増殖阻害剤、有糸***阻害剤、細胞***阻害剤、転移阻害剤または抗炎症剤を含む外(反管腔側の)層を有し、かつ、例えば機器を流れている血液のいかなる凝固もしくは血栓の形成を予防もしくは低減するための抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、抗トロンビン薬、抗フィブリン薬または血小板凝集阻害薬を含む内(管腔側の)層を有する。さらなる実施形態では、実質的に管状の機器(例えば、ステント)の外(反管腔側の)面が増殖阻害剤、有糸***阻害剤、細胞***阻害剤、転移阻害剤または抗炎症剤を含むコーティングを有し、かつ、機器の内(管腔側の)面が抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、抗トロンビン薬、抗フィブリン薬または血小板凝集阻害薬を含むコーティングを有する。
いくつかの実施形態では、各第一のコーティングおよびそれ以外のコーティングのいずれかの厚さ(例えば、厚さの平均)はそれぞれ独立して約20ミクロン以下、または約15ミクロン以下、または約10ミクロン以下、または約5ミクロン以下、または約4ミクロン以下、または約3ミクロン以下、または約2ミクロン以下、または約1ミクロン以下、または約0.1ミクロン以下、または約0.1ミクロン以下である。ある特定の実施形態では、第一のコーティングの厚さ(例えば、厚さの平均)は約5ミクロン以下、または約3ミクロン以下である。
さらなる実施形態では、機器本体、本体のある層または本体のコーティングを構成している生分解性のコポリマーまたはポリマーおよび任意の別の生分解性高分子、ならびに場合により、任意の非分解性のポリマーは、十分に生体適合性であり、かつ、少なくともある程度は、少なくともある程度が対象の体内に天然に存在するか、または対象の体に有意な有害効果(例えば、体への有意な損傷もしくは毒性または体内での有意な免疫反応)を引き起こさない分解産物(例えば、ポリマーの単量体に対応する酸性の、塩基性のまたは中性の物質)へと分解する。追加の実施形態では、機器本体、本体のある層または本体のコーティングを構成している任意の腐食性金属または合金、および場合によっては任意の非腐食性の金属または合金は生体適合性であり、かつ、対象の体内に天然に存在する分解産物、または対象の体に有意な有害作用(例えば体への有意な損傷もしくは毒性、または体内での有意な免疫反応)を引き起こさない分解産物に分解する。
ある特定の実施形態では、機器本体、本体の特定の層または機器のコーティング、または機器本体、本体の特定の層または機器のコーティングを構成している材料(例えば高分子材料)は実質的に非多孔性である。他の実施形態では、機器本体、本体の特定の層または機器のコーティング、または機器本体、本体の特定の層または機器のコーティングを構成している材料(例えば高分子材料)は実質的に多孔性である。
さらなる実施形態では、機器またはステントの本体、または機器本体を構成している材料、または機器本体の層の1つ以上を構成している材料は1種類以上の生物学的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施形態では、生物学的に活性な薬剤は、増殖阻害剤、有糸***阻害剤、細胞***阻害剤、転移阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、抗トロンビン薬、抗フィブリン薬、血小板凝集阻害薬、抗虚血薬、降圧薬、抗高脂血症薬、抗糖尿病薬、抗癌剤、抗腫瘍薬、抗血管新生薬、血管新生薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗ケモカイン薬、および治癒促進剤からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、機器本体は増殖阻害剤、有糸***阻害剤、細胞***阻害剤または転移阻害剤を含む。さらなる実施形態では、機器本体は、増殖阻害剤、有糸***阻害剤、細胞***阻害剤または転移阻害剤に加えて、抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、抗トロンビン薬、抗フィブリン薬または血小板凝集阻害薬を含む。本明細書で開示した生物学的に活性な薬剤の具体例が2つ以上の生物学的な効果を及ぼす場合があると理解される。
増殖阻害剤、有糸***阻害剤、細胞***阻害剤および転移阻害剤の例としては、mTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)の阻害剤、ラパマイシン(シロリムスとも呼ばれる)、重水素化ラパマイシン、TAFA93、40−O−アルキル−ラパマイシン誘導体、40−O−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、エベロリムス{40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン}、40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−アルコキシアルキル−ラパマイシン誘導体、バイオリムス{40−O−(2−エトキシエチル)−ラパマイシン}、40−O−アシル−ラパマイシン誘導体、テムシロリムス{40−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−プロパン酸メチル)−ラパマイシン、またはCCI−779}、40−O−ホスホ−含有ラパマイシン誘導体、リダフォロリムス(40−ジメチルホスフィナート−ラパマイシン、またはAP23573)、40(RまたはS)−ヘテロシクリル−またはヘテロアリール−含有ラパマイシン誘導体、ゾタロリムス{40−epi−(N1−テトラゾリル)−ラパマイシン、またはABT−578}、40−epi−(N2−テトラゾリル)−ラパマイシン、32(RまたはS)−ヒドロキシ−ラパマイシン、ミオリムス(32−デオキソ−ラパマイシン)、ノボリムス(16−O−デスメチル−ラパマイシン)、AP20840、AP23464、AP23675、AP23841、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、サイトカラシン、サイトカラシンA〜J、ラトランクリン、ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられるがこれらには限定されない。本明細書では、ラパマイシンについてのIUPACの番号付けを使用する。ある特定の実施形態では、機器本体はミオリムスまたはノボリムスを含む。
表1では、ラパマイシン、エベロリムス、バイオリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、ゾタロリムス、ミオリムスおよびノボリムスそれぞれの誘導体の非限定的な例を挙げている。
免疫調節剤および免疫抑制剤の例としては、タクロリムス(FK−506とも呼ばれる)、アスコマイシン、ピメクロリムス、TKB662、シクロスポリン類、シクロスポリン(シクロスポリンAとも呼ばれる)、シクロスポリンG、ボシクロスポリン(vocyclosporin)、ミリオシン、ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられるがこれらには限定されない。ある特定の実施形態では、機器本体(または機器のコーティング)はタクロリムスを含む。
抗炎症剤の非限定的な例としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);サリチル酸、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート;プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン;酢酸誘導体、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、テトラデシルチオ酢酸、トルメチン;エノール酸誘導体、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム;フェナム酸誘導体、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸;シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、スルホンアニリド、ニメスリド、フロスリド(flosulide)、アセトアミノフェン、o−(アセトキシフェニル)ヘプト−2−イニル−2−スルフィド(APHS)、DuP−697、JTE−522、L−745337、L−748780、L−761066、N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]−メタンスルホンアミド(NS−398)、RS−57067、S−2474、SC−57666、SC−58125;リポキシゲナーゼ(LOX)/シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、リコフェロン(licofelone);グルココルチコイド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾール(ヒドロコルチゾン)、コルチゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン;シュードプテロジン(pseudopterosin);ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられる。ある特定の実施形態では、機器本体(または機器のコーティング)はデキサメタゾンを含む。
抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、抗トロンビン薬、抗フィブリン薬、および血小板凝集阻害薬の例としては、カテキン((+)−カテキンおよび(−)−カテキンなど)、エピカテキン((+)−エピカテキンおよび(−)−エピカテキンなど)、エピガロカテキン−3−O−没食子酸、ビタミンK拮抗薬、4−ヒドロキシクマリン、ワルファリン、アセノクマロール、ブロディファコウム、クマテトラリル、ジクマロール、フェンプロクモン、チオクロマロール、1,3−インダンジオン、クロリンジオン、ジフェナジオン、フルインジオン、フェニンジオン、第Xa因子阻害剤、アピキサバン、ベトリキサバン、リバロキサバン、DU−176b、LY−517717、YM−150、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ナドロパリン(Fraxiparine(登録商標))、ヘパリン類似体、フォンダパリヌクス(Arixtra(登録商標))、イドラパリヌクス、トロンビン/第IIa因子阻害剤、アルガトロバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、メラガトラン、AZD−0837、ヒルジン、ヒルジン類似体、ビバリルジン、デシルジン、レピルジン、COX阻害剤、アスピリン、アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤、クロピドグレル(Plavix(登録商標))、プラスグレル、チクロピジン、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、シロスタゾール、糖タンパク質IIb/IIIA阻害剤、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、アデノシン再取り込み阻害剤、ジピリダモール、サイトカラシン、サイトカラシンB、サイトカラシンD、エポプロステノール、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(t−PA)、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられるがこれらには限定されない。ある特定の実施形態では、機器本体(または機器のコーティング)はアルガトロバン、ダビガトラン、リバロキサバン、低分子量ヘパリン、ワルファリン、アスピリンもしくはクロピドグレル、またはそれらの組み合わせを含む。
抗虚血薬の例としては、二硝酸イソソルビド、ラノラジン、ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられるがこれらには限定されない。
降圧薬の非限定的な例としては、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、ニフェジピン、アダラート、アテノロール、カンデサルタン、ジオバン、ジルチアゼム、ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられる。
抗高脂血症薬の例としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤;スタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン;フィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル;胆汁酸捕捉剤、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール;エゼチミブ、ナイアシン;ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられるがこれらには限定されない。
抗糖尿病薬の非限定的な例としては、ビグアナイド、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン;メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニド;スルホニル尿素、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド(グリブリドとも呼ばれている)、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリクロピラミド、トラザミド、トルブタミド;ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ(PPARγ)のアゴニスト、チアゾリジンジオン、シグリタゾン、MCC−555、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン;ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、アログリプチン、ベルベリン、ヅトグリプチン(dutogliptin)、ゲミグリプチン(gemigliptin)、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン;ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられる。
抗癌剤および抗腫瘍薬の例としては、ABJ879、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロナイシン、アクチノマイシン、アクチノマイシンD(ダクチノマイシン)、アドゼレシン、アラノシン、アルデスロイキン、アロプリノール、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アモナファイド、アンプリゲン(ampligen)、アムサクリン、アンドロゲン、アングイジン、アンチオペプチン(antiopeptin)、アフィディコリン、グリシン酸アフィディコリン、アサレー(asaley)、アスパラギナーゼ、5−アザシチジン、アザチオプリン、カルメット・ゲラン菌(BCG)、カルメット・ゲラン菌のメタノール抽出残留物、ベーカーのアンチホル(Baker’s Antifol、可溶性)、β−2’−デオキシチオグアノシン、ビサントレン、HCLビサントレン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、BMS−247550、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン、BWA773U82、BW502U83、BW502U83HCl、BW7U85、メシル酸BW7U85、セラセミド(ceracemide)、カルベチマー(carbetimer)、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、2−クロロデオキシアデノシン、クロロキノキサリンスルホンアミド、クロロゾトシン、クロモマイシン、クロモマイシンA3(トヨマイシン)、シスプラチン、クラドリビン、コルチコステロイド、コリネバクテリウム・パルバム、CPT−11、クリスナトール(crisnatol)、シクロシチジン、シクロホスファミド、シタラビン、シテムベナ(cytembena)、ダビスマレアート{(1,4−bis(2’−クロロエチル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2マレアート2水素}、ダカルバジン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、デアザウリジン、デニブリン(denibulin)(MN−029)、デクスラゾキサン、ジアンヒドロガラクチトール、ジアジクオン(diaziquone)、ジブロモズルシトール、ジデムニン、ジデムニンB、ジエチルジチオカルバミン酸、ジグリコールアルデヒド、ジヒドロ−5−アザシチジン、ドキソルビシン、エキノマイシン、エクチナサイジン、エダトレキサート、エデルフォシン(edelfosine)、エフロミチン(eflomithine)、エリオット液、エルサミトルシン(elsamitrucin)、エピルビシン、エポチロン、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン、エストロゲン、ET−743、エタニダゾール、エチオホス(ethiofos)、エトポシド、ファドラゾール(fadrazole)、ファザラビン(fazarabine)、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボン、酢酸フラボン(flavone acetic acid)、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、5−フルオロウラシル、Fluosol(登録商標)、フルタミド、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、ヘプスルファム(hepsulfam)、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ホモハリングトニン(homoharringtonine)、ヒドラジン、硫酸ヒドラジン、4−ヒドロキシアンドロステンジオン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、塩酸イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン、インターロイキン−1αおよびβ、インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロイキン−6、4−イポメアノール(ipomeanol)、イプロプラチン(iproplatin)、イリノテカン、イソトレチノイン、ロイコボリン、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソームダウノルビシン、リポソーム封入ドキソルビシン、ロムスチン、ロニダミン、マイタンシン、メクトレタミン、塩酸メクトレタミン、メルファラン、メノガリル、メルバロン(merbarone)、6−メルカプトプリン、メスナ(mesna)、メトトレキサート、N−メチルホルミアミド、ミフェプリストン、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、塩酸ミトキサントロン、単球/マクロファージコロニー刺激因子、ナビロン、ナホキシジン、ネオカルチノスタチン、オクトレチド、酢酸オクトレチド、オルマプラチン(ormaplatin)、オキサリプラチン、パツピロン(patupilone)、N−ホスホノアセチル−L−アスパラギン酸(PALA)、ペントスタチン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ピラルビシン、ピルフェニドン、ピリトレキシム、ピロキサントロン(piroxantrone)、塩酸ピロキサントロン(piroxantrone HCl)、PIXY−321、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロゲスチン、ピラゾフリン(pyrazofurin)、QP−2、ラゾキサン、サルグラモスチム、セムスチン、シロリムス、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル(sulofenur)、スラミン、スラミンナトリウム(suramin,sodium)、タモキシフェン、タキサン、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、テガフール、テニポシド、テレフタルアミジン(terephthalamidine)、テロキシロン、テトラヒドロイソキノリンアルカロイド、チオグアニン、チオテパ、チミジン、チアゾフリン、トポテカン、トレフェミン、トレチノイン、トリフルオペラジン、塩酸トリフルオペラジン、トリフルリジン、トリメトレキサート、腫瘍壊死因子、ウラシルマスタード、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンゾリジン(vinzolidine)、Yoshi864、ゾルビシン、ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられるがこれらには限定されない。ある特定の実施形態では、機器本体(または機器のコーティング)はドセタキセルまたはパクリタキセルを含む。
抗血管新生薬の非限定的な例としては、アンジオアレスチン(angioarrestin)、アンジオスタチン、アンチトロンビンIII断片、カルレティキュリン、カンスタチン(canstatin)、エンドスタチン、トロンボスポンジン1(TSP−1)、TSP−2、タムスタチン、バスキュロスタチン(vasculostatin)、バソスタチン、血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤、ベバシズマブ、プロラクチン、マトリックスメタプロテイナーゼ阻害剤、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、血管新生抑制性ステロイド、2−メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、サイトカラシン、サイトカラシンE、リノミド(linomide)、レチノイド、スラミン、テコガラン(tecogalan)、サリドマイド、TNP−470、ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられる。
血管新生薬の例としては、アンジオゲニン、アンジオポエチン−1、ベカプレルミン、フォリスタチン、レプチン、ミッドカイン、ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられるがこれらには限定されない。
抗菌剤には、キレート剤、抗生物質、静菌剤、殺菌剤、および抗敗血症薬が含まれる。抗菌剤の非限定的な例としては、アミノグリコシド、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン;アンサマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン;カルバセフェム、ロラカルベフ;カルバペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム(シラスタチン)、メロペネム;第一世代のセファロスポリン、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン(セファロシン)、セファレキシン;第二世代セファロスポリン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム;第三世代セファロスポリン、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン;第四世代セファロスポリン、セフェピム;第五世代セファロスポリン、セフトビプロール;糖ペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン;リンコサミド、クリンダマイシン、リンコマイシン;リポペプチド、ダプトマイシン;マクロライド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン;モノバクタム、アズトレオナム;ニトロフラン、フラゾリドン、ニトロフラントイン;ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン;ペニシリン含有併用薬、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、チカルシリン/クラブラン酸;ポリペプチド、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB;キノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン;スルホンアミド系、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン(sulfonamidochrysoidine)、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール);テトラサイクリン系、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン;抗マイコバクテリア薬、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン(リファンピン)、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン;アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チニダゾール;ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられる。
抗真菌剤の例としては、ポリエン系抗真菌剤、アンホテリシン、アンホテリシンB、カンジシン(candicin)、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ニスタチン、リモシジン;ラノステロール14α−脱メチル化酵素阻害剤;イミダゾール系抗真菌剤、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール;トリアゾール系抗真菌剤、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール;チアゾール系抗真菌剤、アバフンジン(abafungin);スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;アリルアミン系抗真菌剤、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;1,3−βグルカン合成酵素阻害剤;エキノキャンディン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン;アリシン、シクロピロクス、ECO−4601、ファネシル化ジベンゾジアゼピンオン(dibenzodiazepinone)、5−フルオロサイトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、ポリゴジアール、トルナフタート、ウンデシレン酸;ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられるがこれらには限定されない。
抗ケモカイン薬の例としては、3−アシルアミノラクタム(acylaminolactam)、アシルアミノカプロラクタム(acylaminocaprolactam)、3−アシルアミノグルタリミド(acylaminoglutarimide)、FX125L、ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、代謝産物、プロドラッグおよび断片が挙げられるがこれらには限定されない。
脈管に接触する機器(例えば、ステント)については、いくつかの実施形態では、治癒促進剤は損傷を受けた脈管(例えば血管)の再内皮化を促進し、損傷を受けた組織の治癒を促進することができる。治癒促進剤を含有する機器の部分(複数可)は内皮細胞(例えば、損傷した血管の修復を助ける内皮前駆細胞)を引きつけ、結合し、そしてその中に封入され得、このことによって、塞栓すなわち血栓の形成を低減または予防することができる。ある特定の実施形態では、治癒促進剤は内皮細胞結合剤(内皮前駆細胞結合剤を含む)、例えばオステオポンチンの活性断片(Asp−Val−Asp−Val−Pro−Asp−Gly−Asp−Ser−Leu−Ala−Try−Gly)、RGD含有ペプチド配列、RGD模倣物、I型コラーゲン、一本鎖Fv断片(scFvA5)、接合部膜タンパク質血管内皮カドヘリン、上皮細胞抗体、CD−34、CD−133、血管内皮成長因子(VEGF)2型受容体、およびその断片が挙げられるがこれらには限定されない。
ある特定の実施形態では、機器本体(および/または機器の1種類以上のコーティング)は、mTOR阻害剤、ラパマイシン、TAFA93、ラパマイシン誘導体、40−O−アルキル−ラパマイシン誘導体、40−O−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、エベロリムス、40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−アルコキシアルキル−ラパマイシン誘導体、バイオリムス、40−O−アシル−ラパマイシン誘導体、テムシロリムス、40−O−ホスホ−含有ラパマイシン誘導体、リダフォロリムス、40(RまたはS)−ヘテロシクリル−またはヘテロアリール−含有ラパマイシン誘導体、ゾタロリムス、40−epi−(N2−テトラゾリル)−ラパマイシン、32(RまたはS)−ヒドロキシ−ラパマイシン、ミオリムス、ノボリムス、AP20840、AP23464、AP23675、AP23841、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、サイトカラシン、ラトランクリン、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムス、TKB662、シクロスポリン類、シクロスポリン、シクロスポリンG、ボシクロスポリン(vocyclosporin)、ミリオシン、非ステロイド性抗炎症薬、サリチル酸、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、COX−2阻害剤、LOX/COX阻害剤、グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、シュードプテロシン(pseudopterosin)、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン−3−O−没食子酸、ビタミンK拮抗薬、4−ヒドロキシクマリン、ワルファリン、アセノクマロール、ブロディファコウム、クマテトラリル、ジクマロール、フェンプロクモン、チオクロマロール、1,3−インダンジオン、クロリンジオン、ジフェナジオン、フルインジオン、フェニンジオン、第Xa因子阻害剤、アピキサバン、ベトリキサバン、リバロキサバン、DU−176b、LY−517717、YM−150、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ナドロパリン(Fraxiparine(登録商標))、ヘパリン類似体、フォンダパリヌクス(Arixtra(登録商標))、イドラパリヌクス、トロンビン/第IIa因子阻害剤、アルガトロバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、メラガトラン、AZD−0837、ヒルジン、ヒルジン類似体、ビバリルジン、デシルジン、レピルジン、COX阻害剤、アスピリン、アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤、クロピドグレル(Plavix(登録商標))、プラスグレル、チクロピジン、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、シロスタゾール、糖タンパク質IIb/IIIA阻害剤、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、アデノシン再取り込み阻害剤、ジピリダモール、サイトカラシンB、サイトカラシンD、エポプロステノール、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(t−PAs)、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、二硝酸イソソルビド、ラノラジン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、ニフェジピン、アダラート、アテノロール、カンデサルタン、ジオバン、ジルチアゼム、HMG−CoA還元酵素阻害剤、スタチン、フィブラート、胆汁酸捕捉剤、エゼチミブ、ナイアシンスルホニル尿素抗糖尿病薬、ビグアナイド、メグリチニド、PPARγアゴニスト、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、アクチノマイシン、アクチノマイシンD、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダウノルビシン、ジデムニン、ジデムニンB、ドキソルビシン、エポチロン、エポチロンB、エトポシド、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ピルフェニドン、プリカマイシン、プロカルバジン、タモキシフェン、トポテカン、ビンカアルカロイドs、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アンジオアレスチン(angioarrestin)、アンジオスタチン、アンチトロンビンIII断片、カルレティキュリン、カンスタチン(canstatin)、エンドスタチン、トロンボスポンジン1(TSP−1)、TSP−2、タムスタチン、バスキュロスタチン(vasculostatin)、バソスタチン、VEGF阻害剤、ベバシズマブ、プロラクチン、マトリックスメタプロテイナーゼ阻害剤、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、血管新生抑制性ステロイド、2−メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、サイトカラシンE、リノミド(linomide)、レチノイド、スラミン、テコガラン(tecogalan)、サリドマイド、TNP−470、アンジオゲニン、アンジオポエチン−1、ベカプレルミン、フォリスタチン、レプチン、ミッドカイン、βラクタム系抗生物質、セファロスポリン、ペニシリン、モノバクタム系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、糖ペプチド系抗生物質、リポペプチド系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、リンコサミド、マクロライド系抗生物質、ニトロフラン系抗生物質、キノロン系抗生物質、スルホンアミド系抗生物質、テトラサイクリン、抗マイコバクテリア薬、クロラムフェニコール、リネゾリド、チアンフェニコール、アリルアミン系抗真菌剤、エキノキャンディン、ポリエン系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、トリアゾール抗真菌剤、チアゾール抗真菌剤、ECO−4601、ファネシル化ジベンゾジアゼピンオン(dibenzodiazepinone)、グリセオフルビン、3−アシルアミノラクタム(acylaminolactam)、アシルアミノカプロラクタム(acylaminocaprolactam)、3−アシルアミノグルタリミド(acylaminoglutarimide)、FX125L、内皮細胞結合剤、ならびにその塩、異性体、類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝産物および断片からなる群より選択される1種類以上の生物学的に活性な薬剤を含む。
部分的に機器自体の種類に依存して、本明細書に記載の生分解性の植込み型機器を使用して、様々な疾患、障害および状態を治療もしくは予防する、または多様な治療効果を促進することができる。いくつかの実施形態では、創傷治癒、過剰増殖性疾患、癌、腫瘍、血管病、心血管疾患、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、不安定プラーク、狭窄、再狭窄、虚血、心筋虚血、末梢虚血、肢虚血、高カルシウム血症、血管閉塞、血管解離、血管穿孔、瘤、脈管瘤、大動脈瘤、腹部大動脈瘤、脳動脈瘤、慢性完全閉塞、卵円孔開存、出血、跛行、糖尿病、膵臓閉塞、腎臓閉塞、胆管閉塞、腸閉塞、十二指腸閉塞、結腸閉塞、尿管閉塞、尿道閉塞、括約筋閉塞、気道閉塞、吻合、動脈の吻合部増殖、静脈グラフトもしくは人工移植片、骨損傷、骨の亀裂、骨折、骨粗鬆症、骨格異常、骨欠損、弱い骨、骨が薄くなる、不適切な骨癒合もしくは治癒、骨の融合、隣接している椎骨の融合、軟骨異常、軟骨欠損、頭蓋欠損、頭皮損傷、頭蓋冠損傷、頭蓋顔面損傷、頭蓋顎顔面損傷、分節性骨減少、胸郭損傷、軟骨損傷、軟骨修復、軟骨再生、骨−軟骨ブリッジ、骨−腱ブリッジ、脊髄疾患、脊柱側弯症、神経損傷、神経以上、神経疾患、神経修復、神経の再構築、神経再生、ヘルニア形成、腹部ヘルニア、椎間板ヘルニア、急性もしくは慢性の腰痛、椎間板に由来する疼痛、外傷、腹壁損傷、中隔修復、火傷、顔面再構築、顔面再生、加齢、および避妊からなる群より選択される障害または状態を治療もしくは予防する、または治療効果を促進するために、生分解性の機器を対象に埋め込む。生分解性の機器を体外で、例えば組織を生成するための組織工学で使用することもできる。
生分解性の機器がステントである場合、ステントを使用して、様々な疾患、障害および状態を治療または予防することもできる。いくつかの実施形態では、脈管、孔、道管、管状の組織もしくは管状の器官、例えば、動脈、静脈、末梢動脈、末梢静脈、鎖骨下動脈、上大静脈、下大静脈、膝窩動脈、膝窩静脈、動脈管、冠動脈、頸動脈、脳動脈、大動脈、動脈管、右室流出路、移行性房室管、心房中隔、腸骨動脈、総腸骨動脈、外部腸骨動脈、内部腸骨動脈、腸骨静脈、内部外陰動脈、***動脈、大腿動脈、表在性大腿動脈、大腿静脈、膵臓動脈、膵管、腎臓動脈、肝臓動脈、脾臓動脈、胆道動脈、胆汁管、胃、小腸、十二指腸、空腸、回腸、大腸、盲腸、結腸、S字結腸、括約筋、直腸、結腸直腸、尿管、尿道、前立腺、肺動脈、大動脈肺動脈側副動脈、大動脈肺動脈側副脈管、気道、鼻腔、鼻孔、のど、咽頭、咽頭、食道、咽頭蓋、声門、気管、気管分岐部、気管支、両側の主気管支、中間の分岐気管支、経気管支、または気管気管支の閉塞、閉鎖、収縮、収斂、狭小化、狭窄、再狭窄、内膜過形成、虚脱、解離、菲薄化、穿孔、ねじれ、瘤、グラフトの接続の誤り、癌または腫瘍を治療もしくは予防するために、生分解性のステントを対象に埋め込む。
脈管、孔、道管、管状の組織もしくは管状の器官の閉塞、閉鎖、収縮、収斂、狭小化、狭窄、再狭窄、内膜過形成、虚脱、解離、菲薄化、穿孔、ねじれ、瘤、グラフトの接続の誤り、癌または腫瘍は、様々な疾患、障害および状態のいずれか、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈の硬化(例えば、脂肪酸、コレステロールまたはカルシウムによる)、血栓症、不安定プラーク、高血圧、真性糖尿病、脳動脈瘤、アミロイドーシス、先天性心疾患、慢性安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、急性心筋梗塞、大動脈瘤、腹部大動脈瘤、胸部大動脈瘤、大動脈断裂、大動脈再縮窄、動脈管開存、心房性中隔損傷、心室性中隔損傷、右側心室形成不全、肺閉鎖、血管形成異常、血管奇形、大血管の右方転位、膵炎、膵管癒合不全、慢性腎疾患、急性腎不全、原発性硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、結腸瘻、排尿筋外部括約筋協調障害、前立腺肥大、良性前立腺肥大、下部尿路通過障害、反復性延髄性尿道収斂、***不全、鼻中隔湾曲、脊柱後側弯症、サルコイドーシス、ジフテリア、肺疾患、結核、ウェゲナー肉芽腫症、肺気腫、嚢胞性線維症、呼吸促迫、喘息、呼吸器感染症、呼吸器乳頭腫症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、内因性気道閉塞、無呼吸、呼吸困難、鈍いもしくは激しい喉頭外傷、咽頭気管障害、咽頭気管再構築、気管の外傷もしくは断裂、気管気管支疾患、気管裂傷、気管食道瘻、気管軟化症、気管支軟化症、気管気管支軟化症、声帯まひ、両側声帯運動障害、咽頭蓋炎、突発性進行性声門下狭窄、嚥下障害、内因性圧迫、外因性圧迫、または甲状腺腫と関連がある場合がある。
いくつかの実施形態では、創傷治癒、過剰増殖性疾患、血管病、心血管疾患、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、不安定プラーク、狭窄、再狭窄、虚血、心筋虚血、末梢虚血、肢虚血、高カルシウム血症、血管閉塞、血管解離、血管穿孔、脈管瘤、大動脈瘤、腹部大動脈瘤、脳動脈瘤、慢性完全閉塞、卵円孔開存、出血、跛行、膵臓閉塞、腎臓閉塞、胆管閉塞、腸閉塞、十二指腸閉塞、結腸閉塞、尿管閉塞、尿道閉塞、括約筋閉塞、気道閉塞、吻合、または動脈の吻合部増殖、静脈グラフトもしくは人工移植片の治療もしくは予防のために、生分解性のステントを対象に埋め込む。ある特定の実施形態では、過剰増殖性疾患、血管病または再狭窄の治療もしくは予防のためにステントを対象に埋め込む。
本明細書に記載の生分解性埋込み型機器は、多様な機器のいずれであってもよく、また、目的とする機能または植込み部位に適したいかなる形状、構成、もしくは形式であってもよい。例えば、機器本体は、機器を埋め込む予定の生体構造に適した形状であってよい。ある特定の実施形態では、機器本体は実質的に管状である。この機器は、様々な機能のいずれか、例えば身体組織もしくは構造(例えば脈管)の支持、身体組織または構造(例えば骨)の結束、開口(例えば、創傷)を塞ぐこともしくは閉鎖、治療効果を発揮するのに有用な合成もしくは天然の材料(例えば、内皮前駆細胞)の含有、薬剤もしくは生物製剤(例えば、増殖阻害剤)の治療部位への送達、またはそれらの組み合わせに役立ち得る。
いくつかの実施形態において生分解性の機器は、薬剤送達用機器、非経口の薬剤送達用機器、生物製剤送達用機器、脈管用植込み型機器、管腔用植込み型機器、ステント、ステント移植片、移植片用植込み型機器、移植片、カテーテル、腹部大動脈瘤コイル、脳動脈瘤コイル、創傷閉鎖用植込み型機器、縫合、尿路用植込み型機器、器官用植込み型機器、整形外科的植込み型機器、骨用植込み型機器、歯科用植込み型機器、損傷用足場、固定板、融合スペーサー、長骨骨幹部用内部固定機器、脊髄矯正機器、脊柱安定機器、脊柱拘束子、脊髄矯正機器、脊髄融合型植込み型機器、椎間板、椎骨用スペーサー、椎間用スペーサー、骨定着機器、骨置換用植込み型機器、骨減少置換、骨増量剤、骨栓子、骨用板、骨固定機器、骨接合用ネジ、ブリッジ、スペーサー、損傷充填剤、頭蓋顎顔面外科用パッチ、顎顔面足場、神経再生用植込み型機器、神経誘導用チューブ、神経道管、神経保護具、腱保護具、止め具、止め具補強線、骨切除術用止め具、吻合用止め具、吻合用締め具、中隔修復用植込み型機器、皮膚パッチ、皮膚代用品、子宮内用植込み型機器、および避妊具からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、生分解性の機器はステントである。ステントの非限定的な例としては、脈管用ステント、冠血管用ステント、冠動脈性心疾患(CHD)用ステント、頸動脈用ステント、脳動脈瘤用ステント、末梢用ステント、末梢脈管用ステント、静脈用ステント、大腿用ステント、表在性大腿動脈(SFA)用ステント、膵臓用ステント、腎臓用ステント、胆管用ステント、腸管用ステント、十二指腸用ステント、結腸用ステント、尿管用ステント、尿道用ステント、前立腺用ステント、括約筋用ステント、気道用ステント、気管気管支用ステント、気管用ステント、喉頭用ステント、食道用ステント、単一ステント、分割型ステント、結合型ステント、重複型ステント、先細形状のステント、および分岐型ステントが挙げられる。ある特定の実施形態では、生分解性の機器は、脈管用または冠血管用ステントである。
本明細書に記載の生分解性の植込み可能な機器はステントであり得る。ステントの非限定的な例としては、脈管用ステント、冠血管用ステント、冠動脈性心疾患(CHD)用ステント、頸動脈用ステント、脳動脈瘤用ステント、末梢用ステント、末梢脈管用ステント、静脈用ステント、大腿用ステント、表在性大腿動脈(SFA)用ステント、膵臓用ステント、腎臓用ステント、胆管用ステント、十二指腸用ステント、結腸用ステント、尿管用ステント、尿道用ステント、前立腺用ステント、括約筋用ステント、気道用ステント、気管気管支用ステント、気管用ステント、喉頭用ステント、食道用ステント、単一ステント、分割型ステント、結合型ステント、重複型ステント、先細形状のステント、および分岐型ステントが挙げられる。
機器がステントである場合、このステントは使用目的に適したいかなるパターンであっても設計であってもよい。このステントは、脈管(例えば、血管)または体内の他の管状の組織もしくは器官の閉塞または狭窄などの様々な状態を治療するために対象に留置することができる。ある特定の実施形態では、生分解性のステントは、ステントを展開した際にもしくはステントを展開した後に、またはインビトロもしくはインビボ、約37℃の水性条件でステントを展開した約0日目〜約30日目のいずれの時点においても、約20%以下、または約15%以下、または約10%以下、または約8%以下、または約6%以下のパーセンテージの内腔のリコイルを示す。ある特定の実施形態では、ステントを展開した後にまたはインビトロもしくはインビボ、約37℃の水性条件で放射状に拡張した後にこのステントは、約10%以下のリコイルを示す。
ステントは使用目的に適したいかなるパターンであっても設計であってもよい。例えばステントは、互いに直接もしくは連結部を介して接続している蛇行した環を有していても、開放セルもしくは閉鎖セルを有していても、螺旋状の環を含んでいても、コイルを含んでいても、波形の環を含んでいても、スライドさせて固定する設計であっても、溝を掘った管であっても、円筒状のシートであっても、またはそれらの組み合わせであってもよい。さらにステントは、それぞれの全体が参照することにより保温明細書に組み入れられる米国特許出願第12/016,077号および米国仮特許出願第60/885,700号に記載されている支持特性を有している可能性もある。さらにステントは、米国特許第60/885,700号に記載されているような、支柱構造中の開口、頂部および/または連結部を有している場合もある。
対象体内中でのステントの位置を判断するのを補助するために、ステントは適切な位置のいずれかに、例えば、ステントの近位端と遠位端に、場合によってはステントの中間部に放射線不透過性のマーカーを含んでいてもよい。あるいはまたはそれに加えて、ステントの本体もしくは本体のある層、および/またはステントのコーティングが放射線不透過性の薬剤または材料を含む場合もある。
いくつかの実施形態では、生分解性植込み型機器は、実質的にW字形のセルを有する。ある特定の実施形態では、実質的にW字形のセルを有しているステントは、図1に示すステントパターン、または実質的に同様のパターンである。図1のステント様式は「切断したまま」の状態である。
図1のステントパターンは、ステントの近位端にある円柱状の環と遠位端にある円柱状の環の間に、複数の中間部の円筒状の輪を含んでいる。円柱状の環はそれぞれ、複数の支柱と、隣りあっている支柱同士を接続している複数の冠部を含み、互い違いになっている山と谷の実質的に正弦曲線様の様式を形成している。この場合、隣り合っている中間部の円柱状の環同士は、複数の連結部を介して互いに接続しており、ならびに、隣接している中間部の円柱状の環と連結部は、複数の実質的にW字形のセルを規定しており;近位端または遠位端の円柱状の環に直接隣接していない実質的にW字形のセルはそれぞれ、6つの他の実質的にW字形のセルに接しており;かつ、各実質的にW字形のセルの外周部分は、8本の支柱、10個の冠部および2の連結部を含んでいる。
いくつかの実施形態では、ステントの近位端にある円柱状の環と隣接している実質的にW字形のセルのそれぞれ、および/または遠位端にある円柱状の環と隣接している実質的にW字形のセルのそれぞれは、他の実質的にW字形のセル6つとは接していない。ある特定の実施形態では、ステントの近位端にある円柱状の環と隣接している実質的にW字形のセルはいずれも、および/または遠位端にある円柱状の環に隣接している実質的にW字形のセルはいずれも、他の実質的にW字形のセル6つとは接していない。
図1のステントの様式では、隣接している中間部の円柱状の環同士を接続している連結部は、ステントの縦軸と実質的に平行である。他の実施形態では、連結部は、ステントの縦軸に対して一定の角度で(例えば、約1度〜約45度、または約5度〜約35度、または約10度〜約25度)配置されている。
図1では、隣接している中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されていない中間部の円柱状の環の頂部は実質的に湾曲している。ただし、それぞれの隣接している中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されていない、近位端に隣接している中間部の円柱状の環の特定の頂部と、遠位端に隣接している中間部の円柱状の環の特定の頂部は実質的に平坦である。隣接している中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されている中間部の円柱状の環の頂部は実質的に平坦である。他の実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されていない中間部の円柱状の環の頂部は実質的に平坦であり、かつ、隣接している中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されている中間部の円柱状の環の頂部は実質的に湾曲している。さらに他の実施形態では、中間部の円柱状の環の全ての頂部は実質的に湾曲している。その上さらに他の実施形態では、中間部の円柱状の環の全ての頂部は実質的に平坦である。
ある特定の実施形態では、ステントが歪んでいない形状(例えば切断したままの状態)の場合、中間部の円柱状の環の隣接している支柱同士は互いに、約90度〜約150度、または約100度〜約140度、または約110度〜約130度の内角で配置されている。一実施形態では、ステントが歪んでいない形状(例えば切断したままの状態)の場合、中間部の円柱状の環の隣接している支柱は互いに、約120度の内角で配置されている。いくつかの実施形態では、ステントが歪んでいない形状(例えば切断したままの状態)または歪んだ形状(例えば、例えば折り畳まれているかまたは半径方向に拡張している)の場合は、実質的に湾曲している頂部と接続されている隣接している支柱の内角は、実質的に平坦な頂部と接続されている隣接している支柱の内角と、実質的に同様である。
図1のステント様式では、隣接している中間部の円柱状の環は、実質的に互いの位相がそろっている。他の実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環の対向している山は互いに外周に沿って離れている、隣接している中間部の円柱状の環の対向している谷は互いに外周に沿って離れている、および隣接している中間部の円柱状の環の対向している山と谷は互いに外周に沿って離れている。ある特定の実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環は互いに、実質的に完全に位相が揃っておらず、この場合、隣接している中間部の円柱状の環の対向している山と谷は、実質的に外周に沿って整列している。
図1では、隣接している中間部の円柱状の環は、山と山を繋ぐ複数の連結部によって、互いに接続されている。他の実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環は、谷と谷を繋ぐ複数の連結部によって、互いに接続されている。一層さらに他の実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環は、山と谷を繋ぐ複数の連結部、または谷と山を繋ぐ複数の連結部によって、互いに接続されている。
図1のステント様式では、隣接している中間部の円柱状の環同士の対を接続している連結部は、隣接している中間部の円柱状の環の隣にある対を接続していて外周に沿って隣接している連結部から、2つの頂部によって、外周に沿って離されている。他の実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環同士の対を接続している連結部は、隣接している中間部の円柱状の環の隣にある対を接続していて外周に沿って隣接している連結部から、1つの頂部、もしくは3つの頂部、もしくは4つの頂部、またはより多くの頂部によって、外周に沿って離されている。その上さらに他の実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環同士の対を接続している連結部は、隣接している中間部の円柱状の環の隣にある対を接続していて外周に沿って隣接している連結部から、実質的に外周に沿って離れていない。
図1では、隣接している中間部の円柱状の環は16個の頂部(8つの山と8つの谷)を有しており、4つの連結部を介して互いに接続されて、実質的にW字形のセル4つを形成している。他の実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環は8つの頂部(4つの山と4つの谷)を有し、2つの連結部を介して互いに接続されて、2つの実質的にW字形のセルを形成している。一層さらに他の実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環は12個の頂部(6つの山と6つの谷)を有し、3つの連結部を介して互いに接続されて3つの実質的にW字形のセルを形成している。さらなる実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環は20個の頂部(10個の山と10個の谷)を有しており、5つの連結部を介して互いに接続されて、5つの実質的にW字形のセルを形成している。その上さらにさらなる実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環は24個の頂部(12個の山と12個の谷)を有し、6つの連結部を介して互いに接続されて、6つの実質的にW字形のセルを形成している。本開示は、例えば、隣接している中間部の円柱状の環が16個の頂部(8個の山と8個の谷)を有しており、4つ以外の複数の連結部(例えば、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16個の連結部)を介して互いに接続されている実施形態も包含しており、この場合、それらを接続している環および連結部は実質的にW字形のセルを形成していても、あるいは形成していなくてもよい。
ステントの近位端にある円柱状の環は、複数の連結部を介して、それらの隣にある中間部の円柱状の環に頂部で接続されており、遠位端にある円柱状の環は、複数の連結部を介して、それらの隣にある中間部の円柱状の環に頂部で接続されている。
図1のステント様式では、近位端にある円柱状の環とそれらの隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部は、ステントの縦軸と実質的に平行であり、かつ、遠位端にある円柱状の環とそれらの隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部は、ステントの縦軸と実質的に平行である。他の実施形態では、近位端にある円柱状の環とそれらの隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部は、ステントの縦軸に対して一定の角度(例えば、約1度〜約45度、または約5度〜約35度、または約10度〜約25度)で配置されており、および/または遠位端にある円柱状の環とそれらの隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部は、ステントの縦軸に対して一定の角度(例えば、約1度〜約45度、または約5度〜約35度、または約10度〜約25度)で配置されている。
図1では、隣にある中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されていない近位端にある円柱状の環の頂部は実質的に平坦であり、かつ、隣にある中間部の円柱状の環の頂部に接続部を介して接続されている近位端にある円柱状の環の頂部は実質的に湾曲している。他の実施形態では、隣にある中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されていない、近位端にある円柱状の環の頂部は実質的に湾曲しており、かつ、隣にある中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されている、近位端にある円柱状の環の頂部は実質的に平坦である。一層さらに他の実施形態では、近位端にある円柱状の環の頂部は全て実質的に湾曲している。その上さらに他の実施形態では、近位端にある円柱状の環の頂部は全て実質的に平坦である。
さらに図1では、隣にある中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されていない、遠位端にある円柱状の環の頂部は実質的に湾曲しており、かつ、隣にある中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されている、遠位端にある円柱状の環の頂部は実質的に平坦である。他の実施形態では、隣にある中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されていない、遠位端にある円柱状の環の頂部は実質的に平坦であり、かつ、隣にある中間部の円柱状の環の頂部に連結部を介して接続されている、遠位端にある円柱状の環の頂部は実質的に湾曲している。一層さらに他の実施形態では、遠位端にある円柱状の環の頂部は全て実質的に湾曲している。その上さらに他の実施形態では、遠位端にある円柱状の環の頂部の全ては実質的に平坦である。
ある特定の実施形態では、ステントが歪んでいない形状(例えば切断したままの状態)では、ステントの近位端および遠位端の円柱状の環の隣接する支柱は、互いに約90度〜約150度、または約100度〜約140度、または約110度〜約130度の内角で配置されている。一実施形態では、ステントが歪んでいない形状(例えば切断したままの状態)では、ステントの近位端および遠位端の円柱状の環の隣接する支柱は、互いに約120度の内角で配置されている。近位端および遠位端の円柱状の環については、いくつかの実施形態では、ステントが歪んでいない形状(例えば切断したままの状態)または歪んだ形状(例えば折り畳まれているかまたは半径方向に拡張している)の場合、実質的に湾曲している頂部によって接続されている隣接している支柱の内角は、実質的に平坦な頂部によって接続されている隣接している支柱の内角と実質的に同様である。
図1のステント様式では、近位端および遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環は互いに、実質的に完全に位相がずれている。他の実施形態では、近位端にある円柱状の環、および/または遠位端にある円柱状の環、ならびにその隣にある中間部の円柱状の環の、対向している山、対向している谷、および対向している山と谷は互いに、外周に沿って離れている。その上さらに他の実施形態では、近位端にある円柱状の環、および/または遠位端にある円柱状の環、ならびにその隣にある中間部の円柱状の環は互いに、実質的に位相が揃っている。
図1では、ステントの近位端および遠位端にある円柱状の環およびその隣にある中間部の円柱状の環は互いに、山と谷を繋ぐ複数の連結部を介して接続されている。他の実施形態では、近位端にある円柱状の環、および/または遠位端にある円柱状の環、ならびにその隣にある中間部の円柱状の環は、互いに、谷と山を繋ぐ複数の連結部、または山と山をつなぐ複数の連結部、または谷と谷をつなぐ複数の連結部を介して接続されている。
さらに図1では、近位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部は1つの頂部によって、遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続していて外周に沿って隣接している連結部から、外周に沿って離れている。他の実施形態では、近位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部は、2つの頂部、もしくは3つの頂部、もしくは4つの頂部、またはより多くの頂部によって遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続していて外周に沿って隣接している連結部から、外周に沿って離れている。一層さらに他の実施形態では、近位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部は、遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続していて外周に沿って隣接している連結部から、実質的に外周に沿って離れていない。
図1のステント様式では、近位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環は互いに、8つの連結部で接続されて、8つの非W字形のセルを形成している。他の実施形態では、近位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環は互いに、2、3、4、5、6、7、9、10個またはそれより多くの連結部で接続されて、1つ以上の非W字形のセルおよび/または1つ以上の実質的にW字形のセルを形成している。さらに図1では、遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環は互いに、8つの連結部で接続されて、8つの非W字形のセルを形成している。他の実施形態では、遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環は互いに、2、3、4、5、6、7、9、10個またはそれより多くの連結部で接続されて、1つ以上の非W字形のセルおよび/または1つ以上の実質的にW字形のセルを形成している。
図1では、ステントの近位端および遠位端にある円柱状の環は16個の頂部(8個の山および8個の谷)を有する。近位端および遠位端にある円柱状の環はまた、8個の頂部(4個の山および4個の谷)〜24頂部(12個の山および12個の谷)、または12頂部(6個の山および6個の谷)〜20頂部(10個の山および10個の谷)の範囲にある任意の数の頂部を有する可能性がある。
いくつかの実施形態では、近位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部のうちの少なくとも1つ(例えば、1、2またはそれ以上)は、放射線不透過性マーカーを収容するための開口部を少なくとも1つ備えているマーカー連結部であり、かつ、遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部のうちの少なくとも1つ(例えば、1、2またはそれ以上)は、放射線不透過性マーカーを収容する開口部を少なくとも1つ備えているマーカー連結部である。追加の実施形態では、隣接している中間部の円柱状の環を接続している連結部のうちの少なくとも1つ(例えば、1、2またはそれ以上)は、放射線不透過性マーカーを収容するための開口部を少なくとも1つ備えているマーカー連結部である。
放射線不透過性マーカーは、任意の好適な放射線不透過性材料を含んでいてよい。放射線不透過性材料の例としては、金、マグネシウム、白金、白金−イリジウム合金(例えば、少なくとも約1%、5%、10%、20%または30%のイリジウムを含有する合金)、タンタラム、タングステン、およびそれらの合金が挙げられるがこれらには限定されない。放射線不透過性マーカーは適した形状(例えば、粒子またはビーズ)のいずれであってもよい。
ある特定の実施形態では、近位端にある少なくとも1つのマーカー連結部、遠位端にある少なくとも1つのマーカー連結部、および場合により、隣接している中間部の円柱状の環を接続している少なくとも1つのマーカー連結部はそれぞれ、放射線不透過性マーカーを収容するための2つの開口部を備えている。いくつかの実施形態では、近位端にある少なくとも1つのマーカー連結部の2つの開口部は、連結部の軸に実質的に直交しており、遠位端にある少なくとも1つのマーカー連結部の2つの開口部は、連結部の軸に実質的に直交しており、および/または隣接している中間部の円柱状の環を接続している任意の少なくとも1つのマーカー連結部の2つの開口部は、連結部の軸に実質的に直交している。他の実施形態では、近位端にある少なくとも1つのマーカー連結部の2つの開口部は連結部の軸に沿っており、遠位端にある少なくとも1つのマーカー連結部の2つの開口部は連結部の軸に沿っており、および/または隣接している中間部の円柱状の環を接続している任意の少なくとも1つのマーカー連結部の2つの開口部は連結部の軸に沿っている。
いくつかの実施形態では、円柱状の環の支柱と頂部の横断面は、実質的にほぼ正方形、実質的に長方形、実質的に円形または実質的に楕円形である。ある特定の実施形態では、円柱状の環の支柱と頂部の厚さ(例えば、厚さの平均)はそれぞれ独立して、約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.01インチ(約254ミクロン)、または約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)、または約0.005インチ(約127ミクロン)〜約0.007インチ(約178ミクロン)であり、かつ、幅(例えば、幅の平均)はそれぞれ独立して、約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.012インチ(約305ミクロン)、または約0.005インチ(約127ミクロン)〜約0.01インチ(約254ミクロン)、または約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)である。いくつかの実施形態では、円柱状の環の支柱と頂部の厚さ(例えば、厚さの平均)はそれぞれ独立して、約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)であり、かつ、幅(例えば、幅の平均)はそれぞれ独立して、約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)。一実施形態では、円柱状の環の支柱と頂部の厚さの平均は約0.006インチ(約152ミクロン)であり、かつ、幅の平均は約0.0065インチ(約165ミクロン)である。
他の実施形態では、円柱状の環の支柱と頂部の横断面は実質的に台形である。ある特定の実施形態では、円柱状の環の支柱および頂部の厚さ(例えば、厚さの平均)はそれぞれ独立して約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.01インチ(約254ミクロン)、または約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)、または約0.005インチ(約127ミクロン)〜約0.007インチ(約178ミクロン)であり、外周(反管腔側)の幅(例えば、反管腔側の幅の平均)はそれぞれ独立して約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.009インチ(約229ミクロン)、または約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)、または約0.005インチ(約127ミクロン)〜約0.007インチ(約178ミクロン)であり、かつ、内側(管腔側)の幅(例えば、管腔側の幅の平均)はそれぞれ独立して約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.012インチ(約305ミクロン)、または約0.005インチ(約127ミクロン)〜約0.01インチ(約254ミクロン)、または約0.006インチ(約152ミクロン)〜約0.009インチ(約229ミクロン)である。いくつかの実施形態では、円柱状の環の支柱および頂部の厚さ(例えば、厚さの平均)はそれぞれ独立して約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)であり、反管腔側の幅(例えば、反管腔側の幅の平均)はそれぞれ独立して約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)であり、かつ、内側の幅(例えば、管腔側の幅の平均)はそれぞれ独立して約0.005インチ(約127ミクロン)〜約0.01インチ(約254ミクロン)である。円柱状の環の支柱の外側(反管腔)の幅は、支柱の内側(管腔側)の幅より長くてもまたは短くてもよく、また、円柱状の環の頂部の反管腔側の幅も頂部の管腔側の幅よりも長くてもまたは短くてもよい。いくつかの実施形態では、円柱状の環の支柱および頂部の外側(反管腔側)の幅は、処置している管壁に支柱および頂部がより良く貫通するように、内側(管腔側)の幅よりも短い。一実施形態では、円柱状の環の支柱および頂部の厚さの平均は約0.006インチ(約152ミクロン)であり、外側(反管腔側)の幅の平均は約0.006インチ(約152ミクロン)であり、かつ、内側(管腔側)の幅の平均は約0.0075インチ(約190ミクロン)である。
いくつかの実施形態では、円柱状の環の支柱の断面、厚さ、および幅は、円柱状の環の頂部と実質的に同様である。他の実施形態では、円柱状の環の支柱の断面、厚さ、および/または幅は円柱状の環の頂部とは異なり、厚さおよび/または幅はより長いかもしくはより短い。
さらなる実施形態では、中間部の円柱状の環の支柱および頂部の断面、厚さ、および幅は、ステントの近位端および遠位端にある円柱状の環の支柱および頂部のものと実質的に同様である。他の実施形態では、中間部の円柱状の環の支柱および頂部の断面、厚さ、および/または幅は近位端および遠位端にある円柱状の環の支柱および頂部のものとは異なり、厚さおよび/または幅はより長いかもしくはより短い。
追加の実施形態では、円柱状の環の支柱の長さ(例えば、長さの平均)は約0.005インチ(約127ミクロン)〜約0.025インチ(約635ミクロン)、または約0.01インチ(約254ミクロン)〜約0.02インチ(約508ミクロン)である。一実施形態では、円柱状の環の支柱の長さの平均は約0.015インチ(約381ミクロン)である。ある特定の実施形態では、中間部の円柱状の環の支柱の長さは、ステントの近位端および遠位端にある円柱状の環の支柱のものと実質的に同様である。他の実施形態では、中間部の円柱状の環の支柱の長さは、近位端および遠位端にある円柱状の環の支柱の長さとは異なり、より長いかもしくはより短い。
さらなる実施形態では、円柱状の環の実質的に平坦な頂部の長さ(例えば、長さの平均)は約0.002インチ(約51ミクロン)〜約0.02インチ(約508ミクロン)、または約0.006インチ(約152ミクロン)〜約0.016インチ(約406ミクロン)である。一実施形態では、円柱状の環の実質的に平坦な頂部の長さの平均は約0.011インチ(約279ミクロン)である。いくつかの実施形態では、中間部の円柱状の環の実質的に平坦な頂部の長さは、ステントの近位端および遠位端にある円柱状の環の実質的に平坦な頂部のものと実質的に同様である。他の実施形態では、中間部の円柱状の環の実質的に平坦な頂部の長さは、近位端および遠位端にある円柱状の環の実質的に平坦な頂部の長さとは異なり、より長いかもしくはより短い。
いくつかの実施形態では、隣接している円柱状の環を接続している連結部の断面は、実質的に正方形、実質的に長方形、実質的に円形または実質的に楕円形である。ある特定の実施形態では、隣接している円柱状の環を接続している連結部の厚さ(例えば、厚さの平均)は約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.01インチ(約254ミクロン)、または約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)、または約0.005インチ(約127ミクロン)〜約0.007インチ(約178ミクロン)であり、および幅(例えば、幅の平均)は約0.002インチ(約51ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)、または約0.002インチ(約51ミクロン)〜約0.006インチ(約152ミクロン)、または約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.005インチ(約127ミクロン)である。いくつかの実施形態では、連結部の厚さ(例えば、厚さの平均)は約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)であり、かつ、幅(例えば、幅の平均)は約0.002インチ(約51ミクロン)〜約0.006インチ(約152ミクロン)である。一実施形態では、連結部の厚さの平均は約0.006インチ(約152ミクロン)であり、かつ、幅の平均は約0.004インチ(約102ミクロン)である。
他の実施形態では、隣接している円柱状の環を接続している連結部の断面は、実質的に台形である。ある特定の実施形態では、隣接している円柱状の環を接続している連結部の厚さ(例えば、厚さの平均)は約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.01インチ(約254ミクロン)、または約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)、または約0.005インチ(約127ミクロン)〜約0.007インチ(約178ミクロン)であり、外側(反管腔側)の幅(例えば、反管腔側の幅の平均)は約0.002インチ(約51ミクロン)〜約0.006インチ(約152ミクロン)、または約0.002インチ(約51ミクロン)〜約0.005インチ(約127ミクロン)、または約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.005インチ(約127ミクロン)であり、かつ、内側(管腔側)の幅(例えば、管腔側の幅の平均)は約0.002インチ(約51ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)、または約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.006インチ(約152ミクロン)、または約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.005インチ(約127ミクロン)である。いくつかの実施形態では、連結部の厚さ(例えば、厚さの平均)は約0.004インチ(約102ミクロン)〜約0.008インチ(約203ミクロン)であり、反管腔側の幅(例えば、反管腔側の幅の平均)は約0.002インチ(約51ミクロン)〜約0.005インチ(約127ミクロン)であり、かつ、管腔側の幅(例えば、管腔側の幅の平均)は約0.003インチ(約76ミクロン)〜約0.006インチ(約152ミクロン)である。連結部の外側(反管腔側)の幅は、内側(管腔側)の幅よりも長くてもまたは短くてもよい。いくつかの実施形態では、連結部の反管腔側の幅は管腔側の幅よりも短い。一実施形態では、隣接している円柱状の環を接続している連結部の厚さの平均は約0.006インチ(約152ミクロン)であり、外側(反管腔側)の幅の平均は約0.0035インチ(約89ミクロン)であり、かつ、内側(管腔側)の幅の平均は約0.0045インチ(約114ミクロン)である。
いくつかの実施形態では、隣接している円柱状の環を接続している連結部の厚さは、円柱状の環の支柱および/または頂部の厚さと実質的に同様である。他の実施形態では、連結部の厚さは、円柱状の環の支柱および/または頂部の厚さよりも長いもしくはより短い。隣接している円柱状の環を接続している連結部の幅も、円柱状の環の支柱および/または頂部の幅と実質的に同様であるか、またはより長くてももしくはより短くてもよい。ある特定の実施形態では、連結部の幅は円柱状の環の支柱または頂部の幅よりも短い。
さらなる実施形態では、近位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部および遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部の断面、厚さ、および幅は、隣接している中間部の円柱状の環を接続している連結部のものと実質的に同様である。他の実施形態では、近位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部および/または遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部の断面、厚さ、および/または幅は隣接している中間部の円柱状の環を接続している連結部のものとは異なり、厚さおよび/または幅はより長いかもしくはより短い。
追加の実施形態では、近位端および遠位端にあるマーカー連結部、およびステントの中間部にある任意のマーカー連結部の断面、厚さおよび幅は、近位端、遠位端および中間部にある非マーカー連結部のものと実質的に同様である。他の実施形態では、ステントの近位端、遠位端および/または中間部にあるマーカー連結部の断面、厚さ、および/または幅は、近位端、遠位端および/または中間部にある非マーカー連結部のものとは異なり、厚さおよび/または幅はより長いかもしくはより短い。ある特定の実施形態では、例えば、マーカー連結部が、放射線不透過性マーカーを収容するための1つ以上の開口部を連結部の軸の沿って含む場合には、ステントの近位端、遠位端および/または中間部にあるマーカー連結部の幅は、近位端、遠位端および/または中間部にある非マーカー連結部のものよりも長い。
ある特定の実施形態では、隣接している円柱状の環を接続している連結部の長さ(例えば、長さの平均)は約0.01インチ(約254ミクロン)〜約0.035インチ(約889ミクロン)、または約0.015インチ(約381ミクロン)〜約0.03インチ(約762ミクロン)である。一実施形態では、連結部の長さの平均は約0.0225インチ(約572ミクロン)である。いくつかの実施形態では、近位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部の長さ、および遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部の長さは、隣接している中間部の円柱状の環を接続している連結部と実質的に同様である。他の実施形態では、近位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部の長さ、および遠位端にある円柱状の環とその隣にある中間部の円柱状の環を接続している連結部の長さは、隣接している中間部の円柱状の環を接続している連結部の長さとは異なる(より長いかもしくはより短い)(例えば、近位端および遠位端にあるマーカー連結部が、放射線不透過性マーカーを収容するための1つ以上の開口部を連結部の軸に沿って含む場合には、近位端および遠位端にある連結部の長さがより長くてもよい)。
隣接している円柱状の環を接続している連結部の長さは、円柱状の環の支柱の長さと実質的に同様であるか、またはより長いかもしくはより短い。ある特定の実施形態では、連結部の長さは、支柱の長さよりも長い。
さらなる実施形態では、実質的にW字形のセルの曲線部分の長さ(例えば、曲線部分の長さの平均)は約0.02インチ(約0.5mm)〜約0.2インチ(約5.1mm)、または約0.05インチ(約1.3mm)〜約0.15インチ(約3.8mm)である。一実施形態では、実質的にW字形のセルの曲線部分の長さの平均は約0.1インチ(約2.5mm)である。ステントの近位端および/または遠位端に実質的にW字形のセルがある場合、近位端および/または遠位端にある実質的にW字形のセルの曲線部分の長さは、ステントの中間部にある実質的にW字形のセルの曲線部分の長さと実質的に同様であるか、またはより長いかもしくはより短い。
追加の実施形態では、円柱状の環の曲線部分の長さ(例えば、曲線部分の長さの平均)は約0.2インチ(約5.1mm)〜約0.6インチ(約15.2mm)、または約0.3インチ(約7.6mm)〜約0.5インチ(約12.7mm)である。一実施形態では、円柱状の環の曲線部分の長さの平均は約0.41インチ(約10.4mm)である。近位端および遠位端にある円柱状の環と中間部の円柱状の環の曲線部分の長さは互いに、実質的に同様であっても、あるいは異なっていても(より長いかもしくはより短くても)よい。ある特定の実施形態では、近位端および遠位端にある円柱状の環の曲線部分の長さは、中間部の円柱状の環の曲線部分の長さと実質的に同様である。
図1のパターンまたは実質的に同様のパターンを有するステントの長さは、使用目的に適したどのような長さであってもよい。いくつかの実施形態では、ステントが歪んでいない形状(例えば切断したままの状態)または歪んだ形状(例えば折り畳まれているかまたは半径方向に拡張している)の場合、ステントの長さは、約5mm〜約40mm、または約10mm〜約30mm、または約10mm〜約20mm、または約10mm〜約18mm、または約12mm〜約16mm、または約13mm〜約15mm、または約13mm〜約14mmである。ある特定の実施形態では、ステントが歪んでいない形状(例えば切断したままの状態)または歪んだ形状(例えば折り畳まれているかまたは半径方向に拡張している)の場合、ステントの長さは、約10mm〜約20mmである。ある特定の実施形態では、ステントが歪んでいない形状(例えば切断したままの状態)では、ステントの長さは、約13.3または13.5mmである。
ステントが含む円柱状の環の数は、ステントの長さなどの様々な要因に依存し得る。いくつかの実施形態では、長さが約10mm〜約20のステントは約10〜約35本の円柱状の環、または約12〜約30本の円柱状の環、または約13〜約26本の円柱状の環、または約15〜約22本の円柱状の環を含む。ある特定の実施形態では、長さが約10mm〜約20mmのステントは、約13〜約26本の円柱状の環を含む。さらなる実施形態では、長さが約12mm〜約16mmのステントは、約11〜約28本の円柱状の環を、または約13〜約25本の円柱状の環を、または約15〜約21本の円柱状の環を含む。ある特定の実施形態では、長さが約12mm〜約16mmのステントは、約15〜約21本の円柱状の環を含む。追加の実施形態では、長さが約13.3または13.5mmのステントは、約17本の円柱状の環を含む。
以下の実施例は単に本開示を例示するために提供されるものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
ステントの作製
A.ステントのパターン形成およびコーティング
選択されたパターン(例えば図1のもの)を有する14mmのステントをレーザーを用いてポリマー管から切断した。ステントの外径(OD)は約0.142インチ、ステントの支柱、クラウンおよび連結部の厚みは約0.006インチであった。ポリマー、例えば85:15ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)と薬物(例えばミオリムス)を重量比約3:2で、溶媒(例えばジクロロメタン)中合わせた濃度約1.7mg/mLで含有する溶液をステントに噴霧して、湿潤重量で約270μgのポリマーと薬物を含有するコーティングをステントに形成した。ステントを周囲温度で減圧下に少なくとも36時間置いて、例えば全ての残留溶媒を除去し、乾燥したコーティング重量約130〜150μgを得た。コーティングステントを次いで70℃で15分加熱してステントのコーティングを安定させ、全ての残留溶媒を除去し、コーティング重量約125〜135μgを得た。コーティングの平均厚さは5ミクロン未満であった。
B.ステントの滅菌
ステント送達システム(バルーンカテーテル上にステントが装着されている)は小袋に包装され電子ビーム放射線曝露で滅菌された(ステントを約22.5kGyの内部線量に曝露する場合全線量は30kGy)。
C.ステントの物理特性
ポリ(L−ラクチド)(PLLA)ホモポリマーまたは様々なポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)[ポリ(LLA−co−CL)]コポリマーの1つでできたステント(図1のパターンを有する)およびポリマー管の物理的特性を測定した。無コーティングステントの半径方向の強度、剛性およびリコイル%を、ステントを15分70℃で加熱し滅菌なしで折り畳んだ後、またはステントを15分70℃で加熱し折り畳んでから滅菌した後、測定した。無コーティングの管を構成するポリマー材料の結晶度%、ガラス転移温度(Tg)、結晶化エンタルピー(ΔHc)および融解エンタルピー(ΔHm)を、管を滅菌なし15分70℃で加熱した後、または管を15分70℃で加熱してから滅菌した後、測定した。
リコイル%は、“Standard Test Method for Measuring Intrinsic Elastic Recoil of Ballon-Expandable Stents”という題目のASTM F 2079-09文書に記載の手順に従い測定した。半径方向の強度と剛性は、“Standard Practice/Guide for Measuring Radial Strength of Balloon-Expandable and Self-Expandable Vascular Stents”という題目のASTM WK15227文書ドラフトに記載の手順に従い、ステントが生理学的条件で特徴づけられるようにして測定した。Tg、結晶化エンタルピーおよび融解エンタルピーは、“Standard Test Method for Transition Temperatures and Enthalpies of Fusion and Crystallization of Polymers by Differential Scanning Calorimetry”という題目のASTM D3418-08文書に記載の手順に従って測定した。H. Qinら., Macromolecules, 37:5239-5249 (2004)も、第1の加熱と第1の冷却中の結晶化エンタルピーを論じている。
結晶度重量%はX線解析(XRD)により測定した。簡単に説明すると、測定前に試料をダイ中で平坦にし油圧をかけ、零バックグラウンドのシリコンサンプルホルダー上に載置した。45KV/40mAの銅放射を用いて、0.02度刻みで5度〜70度の範囲で1刻み当たり500秒の計測時間でPanalytical X’pert MPD Pro回折計でスキャンした。
測定結果を以下の表2に示す。電子ビームでの滅菌は、ポリマー管を構成するポリマー材料[90:10ポリ(LLA−co−CL)または95:5ポリ(LLA−co−CL)]のTgよりも結晶度%の方に大きい効果を及ぼした。70:30ポリ(LLA−co−CL)または85:15ポリ(LLA−co−CL)でできたステントは最も低い半径方向の強度と剛性を示した。理論に縛られる意図はないが、70:30ポリ(LLA−co−CL)または85:15ポリ(LLA−co−CL)でできたステントの低リコイルの理由として考えられることは、それらステントがより大きい自己拡張特性を持ち得るので、ステントを切断したポリマー管がより大きい径へと拡張する高い傾向を持ち得ることが挙げられる。
様々なLラクチドとカプロラクトンのモル比(70:30、85:15または95:5)を有するポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)[ポリ(LLA−co−CL)]コポリマーのブレンドから構成される(図1のパターンを有する)ステントの物理的特性も測定した。ステントはこの実施例に記載されるものに実質的に類似した手順を用いて作製した。無コーティングステントの半径方向の強度、剛性およびリコイル%を、ステントを15分70℃で加熱し(この実施例ではステントのコーティングを安定化させるステップ)、折り畳んでから電子ビームの照射で滅菌した後、測定した。結果を表3に示す。
D.ポリマー管およびコーティングの組成
この実施例で上述したものと実質的に同様の手順を用いて、様々な組成(例えばポリマー、薬物および/または添加剤;表4参照)のポリマー管を作製し、様々な組成(表5参照)のコーティングをポリマー管から切断したステントに塗布した。
焼きなまししたポリマー管のステントの作製
ジクロロメタン中85%Lラクチドと15%グリコリドを含む、重量比1:22のミオリムスと非結晶性ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマーを含有する溶液を調製した。ポリマーと薬物の溶液を80rpmで回転し0.050インチ/分の速度で長さ方向に移動している心軸に噴霧してポリマー管を作製した。得られた管は、熱および減圧処理の前の厚さが約0.21mmであった。管を減圧、減圧下での加熱、焼きなまし、次いで周囲温度への冷却に供した。管の厚さは熱および減圧処理の後は約0.18mmであった。図4(折り畳み状態が示されている)のパターンを有するステントをUVレーザーを用いて焼きなましした管から切断した。ステントをバルーンカテーテル上に装着した。得られたステント送達システムを小袋に包装し、電子ビームの照射(全30kGy線量)に曝露して滅菌した。
レーザー切断後、折り畳み後、電子ビームで滅菌後、またはポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマーのTgでの半径方向拡張後、ステントを切断したポリマー管の熱処理(焼きなまし)済みまたは熱処理なしの、ステントの半径方向の強度を37℃の生理食塩水中で試験した。結果を以下の表6に示す。各試験シナリオにおいて、焼きなまし管(「熱処理ステント」)から切断した管は、非焼きなまし管(「非熱処理ステント」)から切断したステントよりも高い半径方向の強度を示した。
ポリ(L−ラクチド)ホモポリマーおよび3重量%の多層カーボンナノチューブ(MWCNT)および3:2(w/w)の85:15ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)とミオリムスを含有するコーティングから構成される本体を有するステントについても物理的特性を測定した。MWCNTは、この実施例に記載されるMWCNTと実質的に同様の物理的寸法を有した。ステントは、この実施例に記載されるのと実質的に同様の手順に従って作製され、図1のパターンを有した。ステントの半径方向の強度、剛性およびリコイル%は、ステントを70℃で加熱し、折り畳み、バルーン上に取り付け、電子ビーム滅菌した後、測定した。ステントの平均の半径方向の強度は22.8psi、平均剛性は1.3N/mm2、平均リコイル%は4.8%であった。
噴霧により作製されたポリマー管から切断したステントの残留/内部応力の分析
図1のパターンを有するステントを噴霧により作製したポリマー管からレーザー切断した。無コーティングの切断したままのステント残留/内部応力を分析するために、ステントを周囲環境でステント本体を構成しているポリマー材料のおよそTgまたはTgよりも約20℃高い温度に曝露した。長さ変化%と外径(OD)変化%で測定されるステントの縮小量は、1時間から24時間の間測定した(表8)。何らの事前の滅菌処理(例えば加熱および事前縮小)なしに、ステントは5%を超えない長さおよび/またはODの減少を示し、噴霧により作製したポリマー管から切断したステントは最小限の残留/内部応力を有することが示唆された。
ブタモデルにおけるミオリムス溶出性生体吸収性冠血管ステントシステム
ポリマーの薄いトップコート層で被覆されたポリマーステントとミオリムスを組み合わせたミオリムス溶出性生体吸収性冠血管ステントシステムを用いてブタモデルで試験を行った。試験におけるステントはPLLA、PLLAPGA、PLLAPCL、ポリ(Lラクチド−co−グリコリド)およびポリ(Lラクチド−co−カプロラクトン)を含んだ。試験の少なくとも1つを以下に記載する。14mm長ステントのコーティングの公称薬物用量はミオリムス40μgであり、コーティングはポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)であった。
試験の目的は、28±2日の期間およびオープンエンド(OE)時点後のポリマー生分解性薬物溶出ステントの有効性と安全性を評価することである。動脈の最小管腔径と狭窄%を含む血管反応を、定量化血管造影法(QCA)を用いて、90±3日目、180±5日目および270±14日目のフォローアップ手順と共に28±2日目およびOEエンドポイント時、全血管で評価する。これらの時点で光干渉断層撮影法(OCT)も実施してステントの密着とリコイルを評価する。加えて、冠動脈の組織病理学的分析も28±2日目とOE時点で行って、ステントに対する細胞反応を評価する。この試験の別の目的は、放出薬物の薬物動態(PK)を3日目、7日目、28±2日目およびそれより長い時点で評価することであり、薬物放出はステントに残存する薬物および組織による薬物取り込みの分析により評価される。さらに、ポリマー分解も、ステントに残存するポリマー分子量を評価することにより、評価される。この試験では製品寸法3.0×14mmが使用される。
非アテローム硬化症のブタモデルが選択された。交配種の家畜ブタ(Landrance-Yorkshire)が最高90日の試験用に選択され、出発寸法と成長予測の理由からユカタンミニブタが180日以上の試験用に選択された。可能な場合、ステントは、動物当たり3本の冠動脈(左回旋枝[LCx]、左前下行枝[LAD]および右冠動脈[RCA])と左右の内乳動脈(IMA)に埋め込まれた。
試験への割り当てから屠殺まで、動物はモニターされ少なくとも1日2回観察される。血栓事象の発生を予防または低減するため、動物は、介入の少なくとも3日前の開始から継続して屠殺まで毎日アセチルサリチル酸(325mg、経口[PO])とクロピドグレル(初日300mg、以後は1日75mg、経口)で処置される。薬物は潰して粉末にし餌に混ぜるので、動物に断食させているときは処置は実施されない。(あらゆる栄養補助食品を含む食物の)断食は介入手順および屠殺予定日の前日の朝実施される。水は制限しない。動物は、ケタミン、アザペロンおよびアトロピンの筋肉内投与(IM)で鎮静化する。動物の体重を記録する。麻酔誘導はプロポフォールの静脈注射(IV)により得られる。軽い麻酔の誘導後、対象動物は挿管され人工呼吸で支持される。酸素中イソフランを投与して麻酔の手術面を維持する。静脈輸液療法が開始され、手順を通して維持される。血液損失を補うため、または低体血圧を補正するために速度を上げてもよい。術後感染を予防するため、動物に予防的抗生物質Draxxin(登録商標)を筋肉内投与する。適宜追加用量を投与してよい。疼痛知覚予防および術後痛を最小限にするため、先制鎮痛剤としてTorbugesic(ブトルファノール)を筋肉内投与する。麻酔の誘導後、鼠蹊部に設けた切開を通じて左または右大腿動脈にアクセスする。筋肉内Bupivacainを大腿部アクセス部位に浸透させて局所麻酔を得、術後痛を管理する。動脈シースを導入し、動脈内に進める。最初のヘパリンボーラスを投与し、ACTを少なくとも30分毎に測定し記録する。機器はACTが300秒超であると確認されるまで導入しない。ACTが300秒未満であれば、第2の追加のヘパリンを投与する。X線案内下、ガイドカテーテルをシース(6F)を通じて挿入し、適切な箇所まで進める。ガイドカテーテルを留置後、ニトログリセリンを送達して血管を拡張し、造影剤を用いて血管造影画像を得、展開部位の適切な位置を特定する(指定プレステント血管造影)。冠動脈の一区域を選択し、選択した動脈内にガイドワイヤーを挿入する。このときQCAを実施してステント留置の参照径を記録する。埋め込み前にOCTを行って冠血管当たり3か所の血管寸法を確認する。
ステント展開手順:送達システムをガイドワイヤを通じて、ガイドワイヤ上を展開部位まで進めることにより、ステントを選択した動脈(可能であれば径は2.6〜3.0mm)に導入する。ステントがガイドカテーテルに入ると、ステントを展開するまでに少なくとも1分間の浸漬待機がある。ステントはその後展開される。バルーンは低速で膨張する:1気圧当たり10秒の間隔で開始し、バルーンを2気圧とする。さらなる拡張はその後1気圧当たり3〜5秒間隔で完了する。これは呼び圧力に対しおよそ40〜50秒である。最終圧力は20〜30秒維持される。バルーン完全膨張時の造影図を記録し(指定バルーン造影)、膨張圧を記録する。ステントの動脈に対する目的の比率が得られたら、膨張装置に徐々に真空を加えてバルーンを収縮させる。バルーンの完全収縮を蛍光顕微鏡で確認する。第2の膨張がステントが動脈壁にきちんと密着していない場合または動物が危険な状態にある場合に実施され得る。ニトログリセリン再度注入し、処置血管の最終造影を実施して(指定ポストステント造影)機器の開存性とTIMIフローを記録する。他の血管にも埋め込みを行う。
全動物にOCTを実施してステントのリコイルを評価する。OCTは埋め込み前に実施して冠血管当たり3か所の血管サイズを確認する。埋め込みが全て完了すると、同じ(第1の)ステント、冠血管に埋め込まれた他の全てのステントのOCTを再度実施する(指定埋め込み終了時OCT)。
成功裏のステント展開と血管造影完了に続き、全てのカテーテルとシースを動物から除去し、大腿動脈を結紮する。切開は適切な縫合材料で層で閉じる。抗生物質軟膏を傷に適用する。
ステント埋め込み(プレステント、バルーン膨張、ポストステントおよび埋め込み終了)および外植(最終)時の透視結果をデジタルフォーマットで記録した。これらの画像から、28日コホート動物と180日コホート動物のQCA測定値を得た。180日コホート動物の90日フォローアップ時にもQCAを実施した。第1ステント埋め込み後、および埋め込みが全て完了した後、各動物のOCT画像診断を行った。28日コホート動物を屠殺する前にもOCTを行った。OCTを180日コホートの90日フォローアップ時に実施した。各血管の分析には以下が含まれ得る:管腔狭窄(ステント内および辺縁)エビデンスの定性的評価、遊走、解離の存在、動脈瘤の存在、血栓の存在とTIMIフロー。エラスチン染色区域を光学顕微鏡、画像撮影および定量的形態計測コンピューター支援法(quantitative morphometric computer-assisted methods)を用いて検証した。染色区域の光学顕微鏡検査により、血管組織のステントに対する生物学的反応をいくつかの半定量的パラメーターを用いて評価した。異常所見を得るため他の器官の試料を観察した。血管傷害、炎症、フィブリン沈着、カルシウム沈着および内皮化を記述するスコアを実施した。
薬物動態分析:ステントに残存する薬物を、ステントの薬物総量を測定するHPLC−UV分析法を用いて測定した。外植された周辺組織(動脈壁)並びに一部の残りのステント支柱を(後の時点で)包む新生内膜における薬物組織内濃度をLC/MS生物学的分析法を用いて測定した。
ポリマーステント質量および分子量を決定する分析法:ポリマーステント質量および分子量(MW)の決定はゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)を用いて実施した。
結果:図6は、埋込み片の典型的な一連のOCT画像を示す。図7は、様々な時点でのステントおよび管腔の径を示す。ステント埋込みの急性(acute)と終了の径は類似しており、リコイルが最小であることが示される。平均管腔径は時間経過と共に少なくとも維持されるか増加した。図8は、狭窄%を計算するのに使用される方法を示し、図9は、観察された狭窄%を示しており狭窄%が270日(d)まで維持されていることがわかる。表9は、組織病理学結果を示し、図10は、270日までの血管反応を示す。図11は、試験の薬物動態の結果を示す。図12は、埋込み片の分解を示し、傾向線はおよそ1〜2年の分解(分子量で)を裏付ける。図12Aは、180日での生分解性ポリマーステント材料のインビボ試料分解速度および分解速度(分子量で)の計算結果を示し、図12Bは、270日間の生分解性ポリマーステント材料のインビボ試料分解速度および分解速度(分子量で)の計算結果を示す。図12Cは、時間経過に伴うポリマーの質量減少を示す。
下表10は、ステント拡張後のリコイルのインビボのQCA測定の一例であり、最初のものはステント平均径に基づき他方はステント平均最小径に基づく2つの測定技法を用いている。
下表11、12および13は、本発明の生分解性ポリマーの異なる動物試験の例であり、埋め込み手順は実施例4と同様であり、28日、90日、180日および270日にフォローアップを行った。
ステントと管の処理
この実施例は、一部の実施形態を利用してのステントおよび管の処理を例示する。他の様々な実施形態がこれらの実施例または他の実施例に組み込まれてもよく、開示される本発明の範囲内である。
ポリマーステントの処理(実施例5A)
ステントは、ポリラクチド材料、より好ましくは、ポリ(L−ラクチド)(または所望によりポリラクチド−co−ポリグリコリドまたはポリラクチド−co−ポリカプロラクトン;またはポリラクチド、ポリグリコリドとポリカプロラクトンのブレンド;またはそれらの組み合わせなどのコポリマー;ポリマーまたはコポリマーの比率は80:20〜99:01など様々)から押出を用いて(または所望により噴霧、浸漬コーティング、成形、または3D印刷を用いて)形成された管からパターン形成される。管状体は初期内径が約0.5mm(0.020インチ)であるが、所望により約0.25mm(0.01インチ)〜2mm(0.079インチ)の初期径を有し得る。管は、材料のTgよりも高くTmよりも低い温度で数分の1秒から1時間の間、熱、圧力および延伸の少なくとも1つにより処理されて均一な第2内径約3mm(0.118インチ)へと拡張されるが、この径は、ステントが約3mmに展開されたときまたはこの実施例でステントが約3mm以上に展開されたときの少なくとも意図される展開径に展開されたとき(意図される展開径はステントの公称表示径またはバルーン展開またはステントの実展開径であってもよい)のステントの意図されるおよその展開径である。所望により、管またはステントの第2内径はステントの意図される展開径の0.9〜1.5倍であり得る。管またはステントは、管が第2内径のとき、所望によりおよそTgまたはTgよりも高い温度(例えば90℃)で、数分の1秒から24時間の範囲の加熱により処理される。所望により、熱処理の間、心軸を管内部に挿入してもよいし、所望により、管を心軸上に設置して管の縮小を抑制してもよい。管は熱処理後冷却するか、または所望によりTgよりも低い温度または結晶化温度よりも低い温度または周囲温度または周囲温度よりも低い温度まで急速焼き入れしてもよい。管は第2内径のまたは所望により第2内径以下のステントにパターン形成される。パターン形成されたステントは、薬物ノボリムス(例えば5マイクログラム/mm)または所望によりノボリムスとPLLAポリマーまたはPLLA−PGAコポリマーなどのポリマーまたはコポリマーの混合物で被覆される。コーティングステントは、所望により真空中に全部で36時間置いた後、意図される展開径よりも小さい径へと約10秒から約30分間段階的加熱(およそTgまたはTgよりも低温)および圧力または機械的力を用いて折り畳まれる。ステントは送達システム上に折り畳まれ、または所望によりバルーンカテーテルなどの送達システム上に折り畳まれた後装着されるか嵌められる。折り畳み後、ステント送達システムは滅菌バリア(すなわち箔包)内に包装され、電子ビームまたはエチレンオキシドサイクルにより滅菌され得る。実施例中の装着されたステントおよび送達システムは電子ビーム滅菌を用いて滅菌される。滅菌ステントは所望により、包装ステントをTgよりも低い温度(例えば30℃)に1分〜7日の間加熱する1つの追加処理に供される。処理後のステント材料のTgは35℃よりも高く55℃よりも低い。処理後のステント材料の結晶度は、約0%〜60%である。(所望により処理後の結晶度は0%〜30%または0%〜40%または0%〜55%である)。ステントは体温で半径方向拡張可能であり、体管腔を支持するのに十分な半径方向の強度を有し、または所望により3psi以上である。ステントは所望により拡張状態から10%未満のリコイルを有する。
他の実施形態は以下の通りである:
実施例5A.1.実施例Aのようなステント人工器官であって、管径が意図される展開径の0.9〜1.5倍の場合、管状体またはステントの熱処理はおよそTgでまたはTgより高温で数分の1秒から約24時間の間行われる。
実施例5A.2.実施例Aのようなステント人工器官であって、管径が意図される展開径の0.9〜1.5倍の場合、管状体またはステントの熱処理はおよそTgでまたはTgより高温で数分の1秒から約24時間の間行われ、管径が意図される展開径の0.9倍より小さいの場合、所望により管状体のTgよりも低温の熱処理が行われる。
実施例5A.3.実施例Aのようなステント人工器官であって、管径が意図される展開径の0.9〜1.5倍の場合、管状体またはステントの熱処理は常におよそTgでまたはTgよりも低温で数分の1秒から約24時間行われる。
実施例5A.4.実施例Aのようなステント人工器官であって、管またはステントの第2内径が意図される展開径の0.95〜1.5倍、または意図される展開径の1〜1.5倍、または意図される展開径の1.05〜1.5倍、または意図される展開径の1.1〜1.5倍である。
実施例5A.5.実施例Aのようなステント人工器官であって、径が意図される展開径の0.9〜1.5倍の場合、管またはステントのおよそTgまたはTgより高温の熱処理は、数分の1秒から1時間未満、好ましくは数分の1秒から30分未満、さらに好ましくは数分の1秒から15分未満の短期間である。
送達システムにステントを固定する
ステントを送達カテーテルのバルーン上に保持するための手段として、ステントの近位端、遠位端または両端の障害物様***をバルーンまたはバルーンの一部に形成してもよい(図2)。***は、カテーテル管腔上でバルーンの収縮口の一部としてまたは分離した/別個の収縮口として減圧により部分的または完全に収縮可能である。***は、バルーンの膨張またはバルーンの収縮またはバルーン減圧または別の***口の減圧で収縮または縮小または小さくなる。***は、ステントを病変に導入し送達する間、ステントが動くのを予防または最小限にする。
ステントを保持する別の手段は、ステントの近位端、遠位端、または両端に存在するキャップによる。各キャップはステントの一部を覆い、好ましくはステントのおよそ0.1〜2ミリメートルを覆う。キャップは、個体管、スポンジ状管、織り込みまたは編み込み管、またはパターン形成されたレーザー切断管、またはバルーン材料自体の一部分から作製してよく、カテーテルの一端に留めてある。キャップはステントの周りにぴったりまたはしっかり嵌まり得る。キャップ内径は、ステント折り畳み径よりもわずかに大きくてよく、好ましくは折り畳み径と同じ、より好ましくは折り畳み径の径よりも小さい。残りのキャップはステントに隣接してバルーン材料を覆ってもよく、さらに伸長して送達カテーテルの外側部材(近位キャップ)または先端(遠位キャップ)を覆ってもよい。キャップは均一径(キャップの長さを通じて同一の内径)を有してもよく、ステントを覆う側では大きい内径を有し送達カテーテルの外側部材/先端を覆う側は小さい径を有してもよい。キャップの1以上の露出端が傾斜していてもよい。好ましくはキャップはステントまたはバルーンに接触していないときは送達カテーテルに接着(固着)され、遊離を予防する。バルーンの拡張とそれに続くステント拡張で、キャップはステントから退避または解放され、ある特定のバルーン径では既にステントを覆っておらず、ステントを自由拡張させる。
ステントを保持する別の手段は、防水の恒久接着剤、非恒久接着剤などの接着剤、またはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒の使用である。接着剤は、1以上の溝形が接着剤塊内に形成されるようにバルーンまたはカテーテルに塗布される。溝形は、連結部、支柱、マーカータブまたは穴、クラウン、タブ、フラップまたは他の溝形の役割(接着剤の形状の逆)を果たすステントの輪郭と同一またはそれより小さくてもよい。溝形の形状はステントの輪郭による。溝形の深度はステント厚さより大きい、ステント厚さと同一、またはステント厚さより小さくてもよい。接着剤は、意図されるステントの一端若しくは両端またはステントであればどこにでも配置され得る。折り畳まれたステントは、次いで接着剤上に置かれ、ステントは、ステントを保持する手段としての接着剤塊の溝形に嵌め込まれる。バルーンが拡張すると、ステントの輪郭は溝形からはじき出される。
ステントを保持する別の手段は、ステントをバルーン面に熱融着する熱の使用である。シース内のステントはバルーンを越えて挿入される。ステントがおよそステントのコーティングまたはステントのTgあるいはそれより低い温度に熱された後、バルーンが加圧されることでステントがバルーンに熱融着される。別の手段では、バルーン上のシースを有するまたは有さないステントが、ステントのコーティングまたはステントのおよそTgでまたはTgよりも低温で設定され加熱されたクリンパーの内部に設置されてもよく、クリンパーは閉じることができる。バルーンが加圧されることでステントがバルーンに熱融着される。ステントコーティングは、コーティング自体またはコーティングに添加された上層がステント自体よりも低いTgを有する材料で製造されるようにしてよい。このような層の例は、70:30のPLLA−co−CLまたは85:15のPLLA−co−CLまたはCLの比率がより高いもの、またはGAの比率がより高いPGA、PLLA−GA、PDLLA、Tgが55℃以下であるポリマーなど、またはそれらの組み合わせから製造され得る。
ステントを保持する別の手段は、防水の恒久接着剤、非恒久接着剤などの接着剤を使用して係留機器を固定することである。係留機器は、連結部、支柱、マーカータブまたは穴、クラウン、タブ、フラップまたは他の溝形の役割(接着剤の形状の逆)などのステントの輪郭と同一またはそれより小さい溝形を有する。溝形の形状はステントの輪郭による。溝形の深度はステント厚さより大きい、ステント厚さと同一、またはステント厚さより小さくてもよい。1以上の係留手段がステントの輪郭(単数または複数)に嵌め込まれる。ステントは、係留手段に取り付ける前または後に折り畳まれ得る。ステントはバルーン上に装着され、係留手段は機械的にバルーンに取り付けられるか、接着剤または溶接手段により取り付けられる。係留手段は、バルーンに機械的に取り付けられる手段としてバルーン周囲にかけられる弾性バンドを有し得る。このバンドはバルーンが拡張すると伸びる。ステントとバンドが拡張すると、溝形のグリップはステントを解放する。
ステントを固定する別の手段は、カテーテルまたはバルーンカテーテルの表面を、体管腔にステントを送達する際にステントを保持または長さ方向に動くのを阻止するように適用または改変することであり、ステントを体温で体管腔内で拡張または展開させる。
ステントを固定する別の手段は、ステントの少なくとも片側(反管腔側または管腔側)に接着剤を塗布することであり、ステントをカテーテルまたはバルーンカテーテル上に折り畳むときにステントが長さ方向に動いたり操作者による能動的展開よりも先に半径方向に拡張するのを最小限にするまたは予防するのに十分な結合を生じる。
ステントを送達システム上に固定する別の手段は、意図される展開径または意図される展開径以下の部分的展開径へとステントを展開させるために抜去されるシースをステント上に有することである。
Tgを35℃〜50℃または37℃よりも上から45℃までの所望のTgに調節する方法
ステント材料のTgを調節して体温または他の所望の温度での拡張を可能にする。例えば、ステントを体温で拡張させる35℃〜50℃の所望のTgは、管形成に始まり所望のTgが得られる最終製品までの、Tgを調節する1以上の処理シーケンスを通じて得られ得る。押出、噴霧、浸漬コーティング、成形、または3D印刷で管が形成され、形成後Tgは約55℃である、PLLA−PCLまたはPLLA−PGAなどのポリマーまたはコポリマーの管。管は、ステント材料が処理後所望の35℃〜50℃(所望により37℃より高く45℃よりも低い)のTgを得るための特定の形状またはシーケンスで、加熱、溶媒除去または導入、添加剤除去または導入、加圧、引き伸ばし、減圧、滅菌およびパターン形成のうちの少なくとも1つにより処理され、ステントが体管腔内で半径方向拡張可能であり体管腔を支持するのに十分な半径方向の強度を有するようになる。
別の例は、転移温度Tgが37℃と55℃の間であるステントであり、ステントのTgを調節する一方法は、コポリマー、ターポリマーなどを使用してステントを作製することである。例えば、モル比が70:30から95:05のLラクチドとε−カプロラクトンから作られたコポリマーで、それぞれTg範囲が37℃〜55℃のステントが得られる。別の方法は、管を形成するのに浸漬または噴霧などの非熱処理を用いて管を作製する。例えば、パターン形成してステントにできる管は、心軸を55℃未満のTgを有する材料の濃縮溶液に浸漬することで作製できる。例えば、管は、溶液を心軸に噴霧して作製され得る。浸漬または噴霧後、溶媒は減圧によりまたは高圧(700psiで24時間など)の二酸化炭素曝露により蒸発させる。この噴霧または浸漬の非熱処理により、ポリマー内の結晶性構造の形成が最小限になるので、可能な限り小さいTgが得られる。別の方法は、ステント作製に用いられる1以上の分子をポリマーに加えることである。分子は、溶媒例えば塩化メチレン、DMSOまたはその他、可塑剤例えばラクチド、カプロラクトン、乳酸、L−乳酸、D−乳酸、DL−乳酸、p−ジオキサノン、ε−カプロン酸(epsilon-caprolic acid)、アルキレンオキサレート、シクロアルキレンオキサレート、アルキレンスクシネート、β−ヒドロキシブチレート、置換または非置換トリメチレンカルボネート、1,5−ジオキサパン−2−オン、1,4−ジオキセパン−2−オン、グリコリド、グリコール酸、Lラクチド、D−ラクチド、DL−ラクチド、メソ−ラクチド、それらの組み合わせ、またはその他、低Tgポリマー例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ひまし油、それらの組み合わせ、またはその他であり得る。
ポリマーのTgを調節するさらなる方法は、加熱、レーザー切断、折り畳み、放射線などの処理による。ステントのパターン形成に使用されるステントまたは管をこれらの処理に曝露することで、材料のTgが減少または増加し得る。
ステントが体管腔内で37℃よりも高い温度で拡張する、意図される展開径の0.9〜1.5倍の範囲の径で管またはステントを処理する例を以下に示す。
ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)材料、好ましくは83:17から88:12の比率のラクチドとグリコリドコモノマーから作製された管からステントをパターン形成する。管は、噴霧により形成され得る。管は、ステントにパターン形成される前、意図されるステント展開径の90〜150%の内径を有する。さらなる一例として、ステントの意図される展開径3mmに対し、管内径は2.7ミリメートル(0.106インチ)〜4.5ミリメートル(0.177インチ)であり得る。別の例は意図される展開径が3.5mmのステントである。管内径は、3.15ミリメートル(0.124インチ)〜5.25ミリメートル(0.207インチ)であり得る。管は、所望によりTgよりも10℃低い温度などのTgよりも低い温度で30分加熱処理される。代わりにまたは所望により、管は、Tg以上で数分の1秒から5時間(例えば90℃で1時間)加熱される。熱処理後の管のTgは、30℃から55℃の間である(所望により35℃と55℃の間)。次いで管はステントにパターン形成され、ポリ(L−ラクチド)系コポリマーとノボリムスなどの薬物マトリックスで被覆される。コーティングステントは36時間およそ1トールで減圧される。次いでステントは45℃(所望により30℃〜45℃、または所望によりTg未満)で送達カテーテルのバルーン上にかしめられる。ステント送達システムは滅菌バリア内に包装され、電子ビームで滅菌される。滅菌後、ステント送達システムは、所望により48時間29℃で安定化される。ステント展開の前または展開中、ステント37℃より高いが50℃より低い(所望により37℃よりも高く45℃よりも低い)温度まで加熱され、ステントをその意図される展開径に拡張する。(所望により、加温カテーテルまたはバルーン、RFバルーン、動脈への加温収縮剤の注入、バルーン近位のカテーテルシャフト上の加温コイルにより、またはその他の方法による)。これにより、体管腔を支持するおよび/または拡張状態10%未満のリコイルを有するのに十分な半径方向の強度が提供される。
別の例は、好ましくはラクチド対グリコリドコモノマーの比率が80:20〜95:05であるポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)材料から作製された管からパターン形成されたステントである。管は、噴霧により形成され得る。管は、ステントにパターン形成される前、意図されるステント展開径の90〜150%の内径を有する。さらなる一例として、3mmのステントの場合、管内径は2.7ミリメートル(0.106インチ)〜4.5ミリメートル(0.177インチ)であり得る。別の例は3.5mmのステントである。管内径は、3.15ミリメートル(0.124インチ)〜5.25ミリメートル(0.207インチ)であり得る。管は、Tg未満で、例えばTgより10℃低温で、30分熱処理される。処理後の管のTgは35℃〜55℃である。管は次いでステントへとパターン形成され、ポリ(L−ラクチド)系のコポリマーとノボリムスなどの薬物マトリックスで被覆される。コーティングステントは、およそ1トールで36時間減圧される。ステントは次いで送達カテーテルのバルーン上に45℃でかしめられる。ステント送達システムは滅菌バリア内に包装され、電子ビームで滅菌される。滅菌後、ステント送達システムは、所望により48時間29℃で安定化される。処理後の最終ステント材料は、実質的に非結晶性である。ステント展開前または展開中、ステントは37℃よりも高く50℃よりも低い(所望により37℃よりも高く45℃よりも低い)温度まで加熱されて、加熱されたバルーン、RFバルーン、動脈内注射される加熱された収縮剤、バルーン近位カテーテルシャフト上の加熱されたコイルなどの手段または他の手段により意図される展開径へと拡張する。拡張したステントは体管腔を支持するおよび/または拡張状態からのリコイルが10%未満の十分な強度を有する。
別の例は、好ましくはラクチド対カプロラクトンの比率が80:20〜99:01であるポリ(L−ラクチド−co−カプロラクトン)材料から作製された管からパターン形成されたステントである。管は噴霧により形成され得る。管は、折り畳まれる前、意図されるステント展開径の90〜150%の内径を有する。さらなる一例として、3mmのステントの場合、管内径は2.7ミリメートル(0.106インチ)〜4.5ミリメートル(0.177インチ)であり得る。別の例は3.5mmのステントである。管内径は、3.15ミリメートル(0.124インチ)〜5.25ミリメートル(0.207インチ)であり得る。管はTgより高温、例えば120℃で2時間(所望により数分の1秒から5時間)熱処理される。処理後の管のTgは、35℃から55℃の間である。管はステントへとパターン形成され、ポリ(L−ラクチド)系のコポリマーとノボリムスなどの薬物マトリックスで被覆される。コーティングステントはおよそ1トールで36時間減圧される。ステントは次いで送達カテーテルのバルーン上に35℃でかしめられる。ステント送達システムは、無菌バリア内に包装され、電子ビームで滅菌される。処理後の最終ステント材料は、25%の結晶度(所望により10%〜50%)を有する。ステント展開前または展開中、ステントは37℃よりも高く50℃よりも低い(所望により37℃よりも高く45℃よりも低い)温度まで加熱されて、加熱されたバルーン、RFバルーン、動脈内注射される加熱された収縮剤、バルーン近位カテーテルシャフト上の加熱されたコイルなどの手段または他の手段により意図される展開径へと拡張する。拡張したステントは体管腔を支持するおよび/または拡張状態のリコイルが10%未満の十分な強度を有する。
放射線不透過性材料を有するステントまたは管を製造する方法
放射線不透性を有するステントを製造する一つの方法は、ステントの設計にカップまたは穴の特徴をもたせることである。これらのカップまたは穴の特徴は、ステントよりも厚くても、同じ厚みでも、薄くてもよい放射線不透過性マーカーを収容するものである。1以上のカップまたは穴の特徴が、ステント上に存在し得る。例えば、2つのカップがステントの各端部にあってもよく、90度離れていてもよい。マーカーは、金、タングステン、タンタル、白金、イリジウムのような金属、これらの金属の合金、それらの組合せ、またはその他から作製され得る。マーカーはまた、金、タングステン、タンタル、白金、イリジウムのような金属、これらの金属の合金、それらの組合せ、またはその他でできたナノ粒子/微粒子/線維/その他、硫酸バリウムのようなバリウム化合物、または造影剤などの放射線不透過性物質が充填されたステント材料から製造してもよい。これらの物質の充填は1〜80重量%であり得る。
放射線不透性を有するステントを製造する別の方法は、放射線不透過性物質フィラーを噴霧、浸漬、成形、3D印刷、押出などをする間に添加することである。放射線不透過性フィラーは、金、タングステン、タンタル、白金、イリジウムのような金属、これらの金属の合金、それらの組合せ、またはその他でできたナノ粒子/微粒子/線維/その他、硫酸バリウムのようなバリウム化合物を1〜80重量%で充填、またはジアトリゾ酸、メトリゾ酸、イオキサグル酸、イオパミドール、イオヘキソール、イクソリアン(ixolian)、イオプロミド イオジキサノールのようなヨード造影剤、イポダートナトリウム(ipodate sodium)、イオポダートナトリウム(sodium iopodate)、ガドリニウム、ヨウ化カリウムその他などの造影剤であり得る。これらの造影剤の充填は10〜80重量%であり得る。
さらに別の方法は、ヨウ素、バリウム、白金または重金属を含有する分子をステント製造に使用される材料に添加することである。これらの分子は、ポリマー鎖へのグラフト重合または1以上のポリマー鎖の架橋により材料に共有結合され得る。これらの分子は1以上のヨウ素、バリウム、白金、または重金属を含有する。これらの分子パーセントは1〜50重量%の間で変動し得る。
ステントを放射線不透過性にするためのさらに別の方法は、注入カテーテルのバルーンにステントをかしめることである。ステントの拡張中、造影剤が高圧で動脈中に注入され、展開部位で動脈を放射線不透過性とする。造影剤の疎水性と親油性(lipophiicity)に応じてこれらの物質が洗い流されると動脈は放射線不透過性ではなくなる。
ステントを放射線不透過性にするためのさらに別の方法は、薄い放射線不透過性金属または合金構造物をステント中に有することである。この薄い放射線不透過性構造物は、金、タングステン、タンタル、白金、イリジウムのような金属、これらの金属の合金、それらの組合せ、またはその他から製造され得る。構造物の厚みは、0.0001インチ〜0.001インチであり得る。構造物の断面は円、四角、台形、長方形、三角、またはその他であり得る。構造物は、小型の波形リング、ステントの一部または全体、クラウン、フィラメントであり得る。ある厚みの管は、まず心軸にステント材料のコーティング溶液を部分浸漬または噴霧して形成される。被覆後、薄い放射線不透過性構造物を部分的に浸漬または噴霧した管と接触させる、所定位置に圧着する、またはその上にかしめる。放射線不透過性構造物を有する管は次いで最終的な所望の厚みが得られるまでさらに浸漬または噴霧される。次いで管は放射線不透過性構造物が部分的または全体的にステントに埋め込まれるようにパターン形成されステントになる。
ステントを放射線不透過性にするためのさらに別の方法は、薄い放射線不透過性金属または合金構造物をステント中に有することである。この薄い放射線不透過性構造物は、金、タングステン、タンタル、白金、イリジウム、モリブデン、鉄、マグネシウムのような金属、これらの金属の合金、それらの組合せ、またはその他から製造され得る。構造物の厚みは、0.0005インチ〜0.001インチであり得る。構造物の断面は円、四角、台形、長方形、三角、またはその他であり得る。この構造物は次いでポリラクチド、ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)などの生体吸収性材料のコーティングで被覆される。
インタクトなステント構造の完全性を維持しつつ、所望により拡張状態からのリコイルが15%未満(所望により10%未満、または5%未満)である、意図される展開径の少なくとも120%または1.2倍に拡張可能なステントの例を以下に示す。
ステントは、好ましくはラクチド対εカプロラクトンコモノマーの比率が82:10〜98:02の、さらに好ましくは88:12〜92:08のポリ(L−ラクチド−co−εカプロラクトン)材料でできた管からパターン形成される。管は、押出、成形、浸漬、または噴霧を用いて形成され処理され得る。処理後のポリマー材料のガラス転移温度(Tg)は35℃よりも高く約55℃よりも低い。管はステントにパターン形成される。折り畳む前、ステントまたは管はその意図される展開径の0.9〜1.5倍であり得る内径を有する。一例として、ステントの意図される展開径が3mmの場合、管またはパターン形成されたステントの内径は2.7ミリメートル(0.106インチ)〜4.5ミリメートル(0.177インチ)である。3.5mmのステントの場合、内径は3.15ミリメートル(0.124インチ)〜5.25ミリメートル(0.207インチ)である。折り畳まれたステントは送達システム上に装着され、包装され、滅菌される。ステントは、体管腔を支持するのに十分な強度で、全てのステント支柱が破断(破損)することなく(所望によりステントの構造的完全性を維持しつつ)、所望により拡張状態からのリコイル%が15%未満で、意図される展開径(公称径)の少なくとも120%まで体温で拡張可能である。
Tgよりも高温で拡張径で処理する方法
管は、意図される展開径の0.8〜1.5倍(80〜150%)の径xで噴霧または押出により形成され、管状体はTgよりも高い温度にまで処理、径xでパターン形成、折畳み、滅菌。
ステントは、好ましくはラクチド対εカプロラクトンコモノマーの比率が82:18〜98:02であり、さらに好ましくは88:12〜92:08のポリ(L−ラクチド−co−εカプロラクトン)材料から作られた管からパターン形成される。管は、押出、成形、浸漬、または噴霧により形成され得る。管は、ステントにパターン形成される前、意図されるステント展開径の80〜150%の内径を有する。さらなる一例として、ステントの意図される展開径が3mmの場合、管内径は2.4ミリメートル(0.094インチ)〜4.5ミリメートル(0.177インチ)であり得る。別の例は意図される展開径が少なくとも3.5mmのステントである。管内径は2.8ミリメートル(0.110インチ)〜5.25ミリメートル(0.207インチ)であり得る。管は次いで材料のTgよりも高い温度で処理され、ステントの結晶度が少なくとも5%増加する。1分〜24時間、温度は60℃〜100℃であり得る。例えば、管は90℃で2時間熱処理され得る。管はステントにパターン形成され、ポリ(L−ラクチド)系のコポリマーとノボリムスなどの薬物マトリックスで被覆され、送達カテーテルのバルーン上に45℃でかしめられる。ステント送達システムは滅菌バリア内に包装され電子ビームで滅菌される。ステントは体温で半径方向に拡張可能であり、体管腔を支持するのに十分な半径方向の強度を有する。
改変後の結晶度が非結晶性である管またはステント
ポリマー材料を噴霧してx(xは意図される展開径の0.8〜1.5倍)の管を形成し、約75℃で15分処理し、パターン形成し、折り畳み、滅菌し、(所望により)事後滅菌し、ここで処理後のポリマー材料は非結晶性である。
ステントは、好ましくはラクチド対εカプロラクトンコモノマーの比率が88:12〜92:08であるポリ(L−ラクチド−co−εカプロラクトン)材料から作製された管からパターン形成される。管は、噴霧により形成され得る。管がステントにパターン形成される前、管は意図されるステント展開径の80〜150%の内径を有する。さらなる一例として、ステントの意図される展開径が少なくとも3mmの場合、管内径は2.7ミリメートル(0.106インチ)〜4.5ミリメートル(0.177インチ)であり得る。別の例は3.5mmのステントである。管内径は、3.15ミリメートル(0.124インチ)〜5.25ミリメートル(0.207インチ)であり得る。管はステントにパターン形成され、ポリ(L−ラクチド)系のコポリマーとノボリムスなどの薬剤マトリックスで被覆される。コーティングステントは36時間およそ1トールで減圧される。ステントは所望により70℃で15分加熱処理される。ステントは次いで送達カテーテルのバルーン上に30℃で30分(所望により1分〜1時間)かしめられる。ステント送達システムを滅菌バリア内に包装し、電子ビームで滅菌する。滅菌後、ステント送達システムは、所望により48時間29℃で安定化される。最終ステント材料は、実質的に非結晶性であり結晶度%はおよそ25%未満である。一例では、意図される展開径は3.0mmである。別の例では3.25mmである。第3の例では3.5mmであり、第4の例では4.0mmである。
改変後の管またはステントの結晶度10%〜50%
管は押出しにより作製され、75℃よりも高温を長時間用い、ここで処理後のポリマー材料の結晶度は10%〜50%である。
ステントは、好ましくはラクチド対εカプロラクトンコモノマーの比率が85:15〜95:05のポリ(L−ラクチド−co−εカプロラクトン)材料から作製された管からパターン形成される。管は押出により形成され得る。折り畳む前、管またはステントは意図されるステント展開径の90〜150%である内径を有する。さらなる一例として、ステントの意図される展開径が少なくとも3mmである場合、管内径は2.7ミリメートル(0.106インチ)〜4.5ミリメートル(0.177インチ)であり得る。別の例は3.5mmのステントである。管内径は3.15ミリメートル(0.124インチ)〜5.25ミリメートル(0.207インチ)であり得る。管は180℃で2時間熱処理され、周囲温度以下にまで焼き入れされる。管はステントにパターン形成され、ポリ(L−ラクチド)系のコポリマーとノボリムスなどの薬物マトリックスで被覆される。コーティングステントは、所望により36時間およそ1トールで減圧される。ステントは次いで40℃で送達カテーテルのバルーン上にかしめられる。ステント送達システムは無菌バリア内に包装され、電子ビームで滅菌される。滅菌後、ステント送達システムは所望により5時間25℃で安定化される。最終ステント材料の結晶度は50%未満(所望により0〜50%)である。ステントは体温で半径方向に拡張可能である。
インタクトなステント構造の完全性を維持しつつ、所望により拡張状態からのリコイルが15%未満(所望により10%未満、または5%未満)である、意図される展開径の少なくとも130%または1.3倍に拡張可能なステントの例を以下に示す。
形成された管状体の結晶度よりも低いステントの結晶度
管は押出により形成され、形成後はポリマー材料の結晶度が30%と55%の間である。ステントは処理され、好ましくはラクチド対εカプロラクトンコモノマーの比率が85:15〜95:05のポリ(L−ラクチド−co−εカプロラクトン)材料から形成された管からパターン形成される。管は、押出により形成され得る。折り畳み前、管またはステントは、意図される展開径よりも大きく、意図されるステント展開径の150%までの内径を有する。さらなる一例として、ステントの意図される展開径が少なくとも3mmの場合、管内径は3.0ミリメートルよりも大きく4.5ミリメートルまでである。別の例は3.5mmのステントである。管内径は、3.5ミリメートルよりも大きく5.25ミリメートルまでである。管は90℃で2時間処理され、周囲温度より低い温度にまで焼き入れされる。管はステントにパターン形成され、ポリ(L−ラクチド)系のコポリマーとノボリムスなどの薬物マトリックスで被覆される。コーティングステントは、所望により36時間およそ1トールで減圧される。ステントは次いで45℃で送達カテーテルのバルーン上にかしめられる。ステント送達システムは無菌バリア内に包装され、電子ビームで滅菌される。滅菌後、ステント送達システムは所望により5時間25℃で安定化される。ステント材料の結晶度は30%未満である。ステントは体温で半径方向に拡張可能であり、十分な強度を有する。
構造的完全性を維持しつつまたは支柱、連結部またはクラウンに破断(破損)なしに、意図される展開径の1.3倍以上に拡張する能力を有するステントまたは管
管状ステントは上記のように作製され、最終状態でステントは生理学的条件下(または37℃水中で)、管内で拘束されず、または管内で拘束されて拡張され、表示のまたは意図される展開径の1.3倍に全てのステント支柱、連結部またはクラウンに破断/破損なしに拡張される。
ステントは、好ましくはラクチド対εカプロラクトンコモノマーの比率が82:18〜98:02の、さらに好ましくは88:12〜92:08のポリ(L−ラクチド−co−εカプロラクトン)の材料から作製された管からパターン形成される。管は、押出、成形、浸漬、または噴霧により形成され得る。ポリマー材料のガラス転移温度(Tg)はおよそ35℃よりも高くおよそ55℃よりも低い。管は、ステントにパターン形成される前または折り畳まれる前、意図される展開径の0.9〜1.5倍の内径を有する。一例として、ステントの意図される展開径が少なくとも3mmの場合、拡張した内径は2.7ミリメートル(0.106インチ)〜4.5ミリメートル(0.177インチ)である。3.5mmのステントの場合、拡張した内径は、3.15ミリメートル(0.124インチ)〜5.25ミリメートル(0.207インチ)である。管は、材料のTgよりも低い40℃〜55℃の温度で処理されるか、またはガラス転移温度と周囲温度の間の温度で加熱される。管またはステントとサイズがおよそ同じであるかそれよりも小さい心軸は、所望により管内に置かれ、管は所望により、数分の1秒から5時間の間、材料のTgよりも高温に加熱されるか、または所望により材料のTgよりも低温で処理される。管は、結晶化温度またはガラス転移温度よりも低い温度まで徐冷または急冷される。
例えば、押出管は90:10のポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)材料から製造される。管は、1ミリメートル(0.041インチ)〜3.1ミリメートル(0.122インチ)の内径から100℃の温度で拡張する。3ミリメートルの心軸が拡張した管内に置かれる。心軸上の管は70℃のオーブン内に約1時間置かれる。加熱後、管は周囲温度まで放冷される。管はステントにパターン形成される。ステントは、ポリ(L−ラクチド)系のコポリマーとノボリムスなどの大環状ラクトン薬物からなる薬物マトリックスで被覆される。コーティングステントは、全部で36時間減圧下に置かれる。次いでポリ(L−ラクチド)系のコポリマーコーティングのTgよりも高い70℃までおよそ15〜30分加熱される。被覆され処理されたステントは次いでステント材料のガラス転移温度よりも低い、ステント材料のTgよりも好ましくは10℃〜40℃低い温度でバルーンカテーテル上にかしめられる。折り畳み後、ステント送達システムは滅菌バリア(すなわち箔包)内に包装され電子ビームまたは冷エチレンオキシドサイクルで滅菌される。ステント送達システムは次いで25℃〜30℃で24〜168時間、好ましくは29℃で48時間オーブンまたは培養器内に置かれる。ステントは次いで、生理学的条件下または疑似条件において、管内で拘束されずまたは拘束されて、ステント支柱、連結部またはクラウンの破損/破断なしに、意図される展開径までまたはその130%以上まで拡張され得る。ステントは体温で拡張可能であり、所望によりリコイルは拡張状態から15%未満である。この例では、15%のリコイルは平均リコイル値である。
生体吸収性ポリマーステントの物理特性
特許請求の発明のステントの生分解性材料の物理的特性を、以下の様式で金属ステントと比較した。
A.半径方向の強度(半径方向圧縮)測定の例
試験片を半径方向に圧縮するための固定具内に配置する。固定具は絞り様の形状に配向された圧縮ダイまたはブレードを有する。これらのブレードは、荷重測定器に接続された機械的連結を通じて引っ張り力測定器により作動し、固定具の開口を変化させる。力対変位が絶えず測定される。力は、単位測定当たりの力に正規化されるので、様々な設計および寸法の試験片が首尾よく比較され得る。半径方向の圧縮を測定する他の手段も適用され得る。半径方向の強度の例は、複数の試料の半径方向の強度の平均測定値または単一の試料の半径方向の強度の単一の測定値であり得る。
B.リコイル
これは、リコイル測定の一例である。他の測定技法も適用され得る。試験片を使用説明に従い拡張させ、機器が膨張している間(初期径)適切な器具を用いて1以上の位置で径を測定する。次いで試験片を、収縮後(最終径)、同様の位置で1以上の時間間隔で測定し、リコイルを径の変化%として、または(初期径−最終径)/初期径*100%として計算する。当業者としては、リコイルを、リコイルのベンチテスト、リコイルのQCA測定、リコイルのOCT測定の様々な方法を用いて測定できる。リコイルの一例は、一か所で一回測定、または同一のステントの一か所または数か所の平均測定である。
C.折り畳み時可撓性および拡張時適合性
この例では、試験片を、3点に曲げ負荷をかける固定具内に設置する。試験片は、製造されたままでもよいし、試験前に体温の液体に機器を浸漬する、または使用説明に従い機器を拡張させるなど臨床的な態様で準備してもよい。3点曲げ固定具は、試料に適した固定距離である、13mmよりも長い、例えば試料の13mmなどのスパンを有する。スパンの中心に金敷を合わせ、引っ張り力測定器の荷重測定器に連結すると、金敷が降下されて、スパンを横切って中央に置かれた試験片に力がかかる。力対変位が、スパンの15%などの所定の変位まで絶えず測定される。単位変位当たりの力が計算される。
結果を図13と14に示す。BDESとは生体吸収性の薬物溶出ステントを意味し、BMSとは金属ステントを意味する。
D.インビトロの試験
図15は、内径(ID)およそ3.0mm、外径(OD)約3.3mmに拡張したステント試料のインビトロ試験の一例を示す(拡張状態からのおよそ10%未満のリコイル前)。ステント径は少なくとも維持されるか、または時間が経過すると(およそ15日以内)少なくともおよそ3.0mmまで成長し、ステントを1か月、2か月、3か月または4か月などの期間、実質的に維持する。この実験は、37℃の水浴に浸した生理食塩水の管内で実施した。ステントの径は光学コンパレータ―を使用してステントのおよそ中央部で測定した。
図16は、37℃の生理食塩水に浸した設計Aおよび設計Bの経時的な分子量のインビトロ試験の一例を示し、分子量が経時的に減少することを示している。分子量はGPCを用いて測定した。設計Aおよび設計Bは異なるパターン設計および処理のステントであった。
図17は、37℃の生理食塩水に浸した設計Aおよび設計Bの試料のインビトロの試験の一例を示し、ステント拡張後のステント半径方向の強度が(およそ30日以内またはおよそ15日以内に)少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも15%増加し、少なくとも1か月、または少なくとも2か月、または少なくとも3か月、または少なくとも4か月の間体管腔を支持するのに十分な強度を維持することを示す。公称径まで拡張したステントは、初めの期間は強度が増し、その後強度は低下した。半径方向の強度を半径方向圧縮アイリス(絞り)法を用いて測定した。図18は、外径約3.6mmまで拡張したステントバルーンを示し、ここでステントは1時間以内に少なくとも0.1mmさらに自己拡張する。
生分解性ステント
ステントは、重量比0.1%〜10%のポリグリコリドポリマーまたはグリコリドモノマーとブレンドされた、好ましくはラクチド対εカプロラクトンコモノマーの比率が82:18〜98:02で重量比0.1%〜10%のポリグリコリドまたはグリコリドとブレンドされた、さらに好ましくは88:12〜92:08で重量比5%以下のポリグリコリドポリマーまたはグリコリドモノマーとブレンドされたポリ(L−ラクチド−co−εカプロラクトン)材料から作製された管からパターン形成される。管は、押出、成形、浸漬、印刷、または噴霧により形成されうる。ポリマー材料のガラス転移温度(Tg)は、所望によりおよそ35℃よりも高くおよそ55℃よりも低い。管は、ステントにパターン形成される前または折り畳まれる前、所望により意図される展開径の0.9〜1.5倍の内径を有する。一例として、意図される展開径が少なくとも3mmのステントでは、拡張した内径は2.7ミリメートル(0.106インチ)〜4.5ミリメートル(0.177インチ)である。3.5mmのステントでは、拡張した内径は3.15ミリメートル(0.124インチ)〜5.25ミリメートル(0.207インチ)である。管は材料のTgよりも低い40℃〜55℃で処理され、またはガラス転移温度と周囲温度の間の温度で加熱され、またはTgよりも高温の熱で処理される。管またはステントの内径サイズとおよそ同じかそれよりも小さい心軸は、所望により管内に配置され、管は、数分の1秒から5時間、所望により材料のTgよりも高温で加熱されるかまたは所望により材料よりも低温で処理される。管は、結晶化温度またはガラス転移温度よりも低い温度まで徐冷されるか急冷され得る。ステント人工器官は送達システム上にかしめられる。ステントは生理学的環境および/または37℃で折り畳み径から展開径へと半径方向に拡張可能である。ステントは拡張径で体管腔を支持するのに十分な強度を有し、ステントは所望により10%以内の急性リコイル%を有し、ステントは実質的に2年以内に分解し、好ましくは実質的に1.5年以内に分解する。
管状ステントは上記のように作製され、最終状態でステントは、生理学的条件下(または37℃の水中)で、管内で拘束されずまたは拘束されて拡張され、全てのステント支柱、連結部またはクラウンに破断/破損なしに、表示のまたは意図される展開径の1.1倍超に拡張する。
A.インビトロ試験、径、強度および分解試験
ステント人工器官を本発明の実施形態に従って作製した。3つの設計の試料を製造し、インデフレーターを用いて展開径に拡張させた。初期径を測定し、零時間の強度を測定した。機器は生理学的環境の模擬的環境(および/または37℃の水中)で、例えば生理食塩水(シグマアルドリッチ社の0.85%塩化ナトリウム水溶液)を満たした250mLのシングルキャップ瓶に入れ、試験中は静的水浴内で37℃に維持し、試験した。定期的に直径、強度および分子量を測定した。図19Aおよび19Bは、バルーン拡張したステントが設計A、設計Bおよび設計Cの管状ステントの径を時間経過後(それぞれ1か月と6か月)少なくとも維持することを示す。図20は設計A、設計Bおよび設計Cの管状ステントの強度の経時変化を示す。
B.ブタモデルにおける足場の埋め込み
ブタモデルの内部乳動脈に標準的な埋め込み技法に従い足場を埋め込んだ。足場と動脈は別の時点で外植され、足場材料の分子量が解析法を用いて測定された。
足場の分子量は6か月未満で50%減少する。分子量は6か月未満で25%未満まで減少する。分子量は18か月未満で10%未満まで減少する。
時間経過に伴うインビトロとインビボの分子量がグラフにプロットされ、インビトロとインビボの分解が類似していることが示された。図21Aと21Bは、ステントの分子量が1〜2年で血管を少なくとも2か月支持するのに十分な半径方向の強度を有しながら減少することを示している。
C.不完全展開のステント足場の密着試験
本発明の機器試料を3.2mmの穴を有するプラスチックブロックの疑似動脈内で不完全展開させた。足場径は3.12mmと記録された。バックライトを利用して足場外径とブロック内径の間隙を視覚的に特定した。次いで穴の中に足場が入ったブロックを37℃の水浴内に置き、間隙の存在が認められた。5〜10分後、間隙はもう存在しなかった。足場を除去し測定すると3.2mm以上あり、足場と疑似動脈固定具間の不完全密着は解決されたことが確認された。図22Aは、不完全密着の支柱をシミュレートした、ブロックよりも小さい最終径を有する、ブロック内で展開したステント足場を例示する。図22Bは、37℃の水に5〜10分浸して、間隙が「解決」しもう存在しないステント足場を例示する。この例は、バルーン拡張したステントを示し、ここでステントはさらにより大きい径または横断寸法まで、またはステントが血管壁に密着するまで拡張する。
D.足場支柱の不完全密着試験
本発明の機器試料を3.2mmの穴を有するプラスチックブロックであって、0.3mmの心軸を一方に有し偏心した展開断面を生じる疑似動脈内で展開させた。心軸を除去し、足場と疑似動脈表面の間に不完全密着を生じさせた。バックライトを利用して足場とブロック内径の間隙を視覚的に同定した。次いで穴の中に足場が入ったブロックを37℃の水浴内に置き、不完全密着の有無を経時的に調べた。20分後、間隙はもはや視認できなかった。図23Aは、0.3mmの心軸を一方に有する疑似動脈内で拡張したステント足場を例示する。図23Bは、心軸が除去されたステント足場を例示し、間隙がまだ存在することが確認される。図23Cはステント足場を例示し、水に10分浸した後のステント足場を示し、図23Dは水に20分浸した後のステント足場を示し、ここでステントは血管壁に密着している。これは、キッシングバルーン技法の側枝治療手順の間、ステント支柱が自己拡張して血管壁に密着する一例でもあり、ここでガイドワイヤーは、密着していない支柱を残したままで、血管内で拡張したステントの下から抜去されねばならない。本発明のステント支柱はこの手順後少なくとも0.1mm自己拡張して血管壁に密着する。
E.足場の過拡張試験
本発明の試料機器を37℃の水浴内で標準的な膨張技法を用いて3.0mmの公称径まで展開させた。次いで足場を複数径まで事後膨張させ、破損が確認されるまで定期的に調査した。破損時の径を記録した。定期的に写真撮影も行った。複数の機器を試験することで、所与の径で破損した機器が計算されプロットされた。図24は、事後膨張した足場径に対する破損の可能性を例示するプロットを示す(例えば3.0mmの公称径でバルーン拡張したステントおよびさらに公称展開径の1.6倍の径4.8mmにバルーン拡張し、破損を免れる)。図25Aは、3.0mmの公称径の足場を示し、図25Bは公称で展開しさらに過拡張径3.8mmでバルーン拡張した足場を示す。図25Cは公称で展開しさらに過拡張径4.0mmまでバルーン拡張した足場を示し、図25Dは公称で展開しさらに過拡張径4.4mmまでバルーン拡張した足場を示し、図25Eは公称で展開しさらに過拡張径4.75mmまでバルーン拡張した足場を示し、図25Fは公称で展開しさらに過拡張径5.1mmまでバルーン拡張した足場を示す。図は、過拡張して破損なしに実質的に円形のリングになっているステントの波形リングを示す。
生体吸収性ポリマーステント+ミオリムス3μg/mmステント長
(ヒトでのDESolve First試験)
DESolve Iの治験は、PLLA系ポリマーを含むミオリムス溶出生体吸収性冠血管足場システム(Myolimus Eluting Bioresorbable Coronary Scaffold System (CSS))を評価するための、ヒト初回投与試験であり、15人の患者が参加する。主要な画像エンドポイントには以下が含まれる:6か月時にQCAにより評価されるステント内晩期管腔損失、IVUSを用いてのステントと血管の評価、ベースライン時および6か月時のOCT、および血管の長期的評価を提供するための12か月および24か月時のマルチスライスコンピューター断層撮影(MSCT)。主要な安全性エンドポイントは、30日、6、12か月および2〜5年時の心臓死、標的血管の心筋梗塞(MI)および医師の所見による標的血管の血管再生(TLR)からなる主要心有害事象(MACE)の複合である。使用されるステントのサイズは3.0×14mmであり、ミオリムス剤の用量はステント長1mm当たり3μgである。研究室主任研究者により測定および分析された入手可能な結果の一部を以下の表14に示す。中心となる研究室の完全な分析結果は後にパートIIに示す。
A.構造的完全性を維持しつつ、または支柱、連結部またはクラウンに破断/破損なしに展開径の1.1倍以上に拡張する能力のあるステントまたは管;および2年未満、好ましくは1年未満の加速された分解期間を有する。
上記の例におけるQCAによる平均急性絶対リコイルの測定値はTanimotoら, CCI 70:515-523 (2007)に記述されるような測定技法を用いて計算した。
DESolve試験の臨床試験データ
図26Aと26Bは、DESolve 1臨床試験で使用されたDESolve(商標)生体吸収性冠血管ステント足場を示す。図27は、異なる時点での前臨床の足場の光干渉断層撮影法(OCT)画像を示す。図28はDESolve(商標)ヒト初回投与試験(FIM)の試験デザインを概略的に示す。
表15は患者の特徴および血管造影の結果を記述する。図29はDESolve(商標)FIM試験の血管内超音波検査(IVUS)の結果を示す。図30はOCT分析の方法を記述し、ここでNIHは新生内膜肥厚を表す。
表16は、DESolve FIM試験のOCT結果を含む。結果は、平均足場面積がベースライン〜6か月時で維持されたことを示している。新生内膜増殖は最小限であり、血管腔内で低新生内膜閉塞%がもたらされた。表17は、DESolve FIM試験の0〜30日の臨床結果を含む。表18は、DESolve FIM試験の31〜180日の臨床結果を含み、DESolve足場の臨床的安全性を示している。
ステントの作製
管が、85%ラクチドと15%グリコリドの非結晶性コポリマーのポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)を噴霧して作製される。ポリマーとラパマイシン類似体を溶媒に溶解させてもよく、一緒に噴霧してラパマイシンをポリマーステントに組み込んでもよい。心軸を、80rpmで回転しており軸方向に速度0.050インチ/分で移動する超音波噴霧ノズル(ニューヨーク Sono-Tek社のMicromist System with Ultrasonic Atomizing Nozzle Sprayer)の下に配置する。心軸に11対1の比率のポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)とラパマイシン類似体の溶液。得られる管の厚みは0.17mmである。管を45℃で約60時間加熱し、90℃で2時間焼きなましし、10秒以内に周囲温度または室温まで冷却する。次いで焼きなまし管をUVレーザーで切断し図34に示す設計にする(折り畳み状態を示す)。切断したステントを90℃で焼きなましし、焼きなまし温度から周囲温度まで8時間以内に徐冷する。次いでステント送達システムを袋に包装し、γ放射線で滅菌する。
加熱処理したステントは非処理ステントよりも強い半径方向強度を有する(表19)。
従って、図31に示すように、本発明の方法は、非結晶性ポリマーからなる管状体を最初に提供し、管状体は押出、成形、浸漬などにより形成され得るが、好ましくは心軸への噴霧により形成される。管状体は、通常は上述した加熱と冷却の過程による焼きなましにより結晶度と強度が増加する。次いで、典型的にはレーザー切断により、通常少なくとも1回の焼きなまし処理後、管状体がパターン形成されてステントまたは他の内部人工器官が形成される。所望により、管状体は、パターン形成の前と後の両方で処理されてもよく、パターン形成の前と後の両方で1回以上の焼きなましにより処理されてもよい。
次に図32Aおよび32Bを参照すると、本発明による改変に適したステント10は、軸方向の連結部14により連結される複数の隣接する蛇行リング12を含む基本パターンを有する。例示のように、ステント10は6つの隣接する蛇行リング12を含み、ここで各リングは、ヒンジ様クラウン18により一端を連結された1対の軸方向の支柱16を含む6つの蛇行区域を含む。リングと区域の数は、所望のステントサイズにより大きく異なり得る。本発明によれば、支持部品20が隣接する軸方向の支柱16の間に配置され、連結されて図3に示すように支柱と共に周方向に拡張、通常は伸長する。支持部品20の形状は通常拡張前は図32Aおよび32Bに示すように閉じたU字型であり、図33に示すように蛇行リング12が半径方向に拡張する間クラウン18の周りの軸方向の支柱16の開口に伴い浅いV字型になる。支持部品20は半径方向拡張後ステントのフープの強度を補強し、完全に拡張した後リコイルの抑制を補助し、当該血管または他の管腔壁を支持し所望により管腔壁に薬物を送達する追加の面積を提供する。
先細の主動脈と分岐
動脈は、近位区域のほうが遠位区域よりも大きい直径を有する先細である場合がある。これは、典型的には主動脈と側枝の分岐部で生じる。機器のこの実施形態は、主動脈の遠位区域に適合し、主動脈の近位区域よりも直径が幾分小さくなる寸法で拡張され得る。このような態様で拡張された通常のバルーン拡張型足場またはステントでは、近位区域はその後血管壁に対し不完全密着するであろう。
不完全密着は、足場の近位区域を近位区域に適切に配置された事後拡張バルーンでより大きい径に拡張することで解決され得る。機器のこの実施形態は、近位区域で大径に拡張することができるので足場が破損しない。
機器のこの実施形態は時間経過とともに自己拡張することができるので、不完全密着が解決され足場は動脈壁に対し自己密着する。
例えば、足場は4.0mm管から作製される。足場は、3.5mmから2.75mmに(近位から遠位に)先細になる動脈内で展開される。機器は送達システム上にかしめられ、先細の展開部位に送達され、3.0mmに拡張する。2.75mmの遠位区域は良好に密着され、近位の3.5mm区域は不完全密着される。不完全密着は、近位区域をより大きい3.5mmのバルーンで足場の破損なしに事後拡張することで解決されるか、または機器自体が不完全密着を解決する能力により一定期間を経て解決される。
バルーン拡張とその後の自己拡張
生分解性ステントが、ラクチド−co−カプロラクトン(またはラクチドとカプロラクトンのブレンド)を含むポリマーシートから製造され、ここでシートは両端部を溶媒接着、超音波接着、誘導加温接着または加温溶接により接着されている。ポリマーシートの初期径は4.5mmである。ステントは処理され、破損なしでバルーンカテーテル上にかしめられ、30kGyで滅菌される。滅菌後、ステントは体温で折り畳み形状から大拡張径3.5mmへとバルーン拡張され、ここでステントはより大きい第2の径3.75へと24時間以内に自己拡張する。ステントは第1または第2の拡張径で破損(支柱の完全破壊)せず、体管腔を支持するのに十分な強度を有する。ステントはシートが接着される前または後にパターン形成される。
自己拡張とその後のバルーン拡張
ラクチド−co−グリコリド(またはラクチドとグリコリドのブレンド)を含むポリマー材料を含む生分解性ステントは、公称/表示の展開時ステント径の0.9〜1.5倍である初期径に成形される。初期径は4.5mmであり、公称展開/表示径は3.5mmである。ステントはカテーテル上に約1.5mmの小径で破損なしにかしめられ、30kGyで滅菌される。ステントは体温(約37℃)で折り畳み形状から約3.75mmの第1拡張径へと約30分以内に自己拡張し、バルーンにより4.75mmの第2拡張径へと破損なしにさらに拡張され、体管腔を支持するのに十分な強度を有する。ステントは、金型で、または成形後パターン形成するか、または金型で管状体を形成してからパターン形成する。
破損なしにステントを拡張させる少なくとも1つの溶媒の添加
生分解性ステントは管状体を形成するポリマー材料を含み、ポリマー材料は、ラクチド−co−カプロラクトン(またはラクチドとカプロラクトンのブレンド)を含む。管状体は、ポリマー材料を心軸に噴霧して形成される。DCMが、処理後DCMの量がポリマー材料の1.5重量%になるように溶液に添加される。管状体は処理され、パターン化され、破損なしに送達システム上にかしめられ滅菌される。ステントは体温(約37℃)で折り畳み形状からステントの公称展開径(表示径)の1.2倍である拡張径へと破損なしに拡張可能であり、体管腔を支持するのに十分な強度を有する。
ステントを破損なしに拡張させるのに十分な量のモノマーの添加
生分解性ステントが、約30000ppmのε−カプロラクトンモノマーとブレンドされたポリラクチド−co−グリコリドを含むポリマー材料の3D印刷により形成され得る。ステントは処理され破損なしに約1mmの小径に折り畳まれ、滅菌される。ステントは体温で折り畳み形状から公称のまたはより大きい拡張径に破損なしに拡張し、血管を支持するのに十分な強度を有する。
破損なしの折り畳み
図1のパターンを有する生分解性ステントをポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)コポリマーまたはブレンドを含むポリマー材料を噴霧して作製されたポリマー管からレーザー切断し、ステントにパターン形成した。初期内径2.5mmのステント5本を45℃で折り畳みに供した。折り畳み後のステントの内径はそれぞれ2.0mm、1.8mm、1.4mm、1.6mmおよび1.2mm、1.0、0.8mmである。5本のステントのいずれも大きな亀裂または何らかの破損は認められなかった。
結晶度を調節する圧力処理
ポリマー材料を含む生分解性ステントを、85%Lラクチド対15%グリコリドの溶液を心軸に噴霧して形成する。材料の結晶度は40%である。次いで材料を高圧ステンレス鋼容器に入れて密封し、圧力700psiで24時間二酸化炭素下に置く。二酸化炭素への曝露後、結晶度はXRDで約25%である。
破損なしで公称展開を超える生分解性ステントの拡張
ポリ(L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン)ポリマーを含む生分解性ステントが管状体に成形され、処理され、パターン形成される。ステントの初期径は3.8mmである。ステントは破損なしに1mm径に折り畳まれ、カテーテルの3.0mmの公称/表示バルーン上に装着され、30kGyで滅菌される。ステントは体温で公称/表示展開径3.0mmを超えて破損なしに4.8mmまでバルーン拡張され、血管を支持するのに十分な強度を有する。
長期投与のためのポリマー材料または管状体への薬物添加
180mgのポリ−DL−ラクチドを60mlのジクロロメタン中に溶解し、1mgのラパマイシンを添加する。この混合物を10分間撹拌する。次いで混合物を心軸に噴霧して管状体を形成する。ジクロロメタンの蒸発後、心軸を管から除去し、管は48時間空気乾燥される。管状体をステントにパターン形成する。ステントは破損なしに折り畳まれ、カテーテルのバルーンに装着され、30kGyで滅菌される。ステントは体温で折り畳み形状から拡張し、3か月〜2年の長期間にわたり薬物を送達する。
結晶度、Tgおよび分子量の1以上を調節する処理
AからHのいずれかの例のような生分解性ステントであって、ポリマー材料は、結晶度、Tgまたは分子量のうちの少なくとも1つを調節する処理をされ、結晶度は1%〜50%の範囲であり、Tgは37℃超〜50℃の範囲であり、分子量は30Kda〜700Kdaの範囲であり、ステントは折り畳み可能であり、折り畳み状態から展開状態へと破損なしで拡張可能であり、体管腔を支持するのに十分な強度を有する。
実施例29:生分解性ステントの特性
ポリマー材料を含む実施例20から28のような生分解性ステントであって、材料は、弾性係数0.35GPa以上、強度2psi以上、拡張径からのリコイル10%以下の少なくとも1つを有し、ステントは拡張状態から折り畳み状態へと破損なしに折り畳み可能であり、ステントは体温で破損なしに公称径以上に拡張可能である。
本発明は、生分解性ステントを含むポリマー材料とそれらの作製方法を提供する。ここに記載される本発明の様々な態様は、以下に記載される全ての具体的な用途または他のあらゆる種類の設定に適用され得る。本発明は、単独システム若しくは方法として、または複合システム若しくは方法の一部として適用され得る。本発明の異なる態様が個別に、まとめて、または互いに組合せて評価され得ることを理解されたい。
ここに記載される実施形態および例示説明例に記述される開示への数々の改変、変形、代替および等価物が当業者には自明であろう。それらの改変、変形、代替および等価物はすべて本開示および添付の請求項の範囲内であることが意図される。
本発明の他の目的と利点は、以下の記載および添付の図面との関連で考察すればさらに評価および理解されよう。以下の記載は本発明のある特定の実施形態を記述する具体的な詳細を含み得るが、これは本発明の範囲を限定すると捉えられるのではなく、むしろ好ま
しい実施形態の例示と見なされるべきである。本発明の各態様は、当業者には既知の、ここで示唆されるような多くの変形が可能である。様々な変更および改変が本発明の精神から逸脱することなく本発明の範囲内で作製され得る。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
拡張型ステントであって、
初期形状を有する生分解性ポリマー材料を含み、前記ステントは体温で折り畳み形状から第1形状に自己拡張可能であり、さらに第2のより大きい形状に拡張可能である、拡張型ステント。
(項目2)
ポリマー材料は、結晶度、Tg、または分子量のうちの1以上を調節する処理をされる、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目3)
Tgは約20℃〜約50℃の範囲である、項目1または2に記載の拡張型ステント。
(項目4)
第2形状は展開形状である、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目5)
ステントは破損なしに第1および第2形状に拡張し、体管腔を支持するのに十分な強度を有する、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目6)
第1拡張形状は、初期形状の横断寸法の少なくとも0.35倍の横断寸法を有する、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目7)
第1拡張形状は、初期形状の横断寸法の少なくとも0.45倍の横断寸法を有する、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目8)
第1拡張形状の横断寸法は、初期形状の横断寸法の少なくとも0.55倍である、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目9)
第1拡張形状の横断寸法は、初期形状の横断寸法の少なくとも0.7倍である、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目10)
第1拡張形状の横断寸法は、初期形状の横断寸法の少なくとも0.8倍である、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目11)
第1拡張形状の横断寸法は、初期形状の横断寸法の少なくとも1倍である、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目12)
ステントは、折り畳み形状に拘束され、拘束が取り外されると自己拡張する、項目1から11に記載の拡張型ステント。
(項目13)
ステントは、24時間以内に第1拡張形状に自己拡張する、項目1から11に記載の拡張型ステント。
(項目14)
ステントは、12時間以内に第1拡張形状に自己拡張する、項目1から11に記載の拡張型ステント。
(項目15)
ステントは、4時間以内に第1拡張形状に自己拡張する、項目1から11に記載の拡張型ステント。
(項目16)
ステントは、2時間以内に第1拡張形状に自己拡張する、項目1から11に記載の拡張型ステント。
(項目17)
ステントは、1時間以内に第1拡張形状に自己拡張する、項目1から11に記載の拡張型ステント。
(項目18)
ステントは、30分以内に第1拡張形状に自己拡張する、項目1から11に記載の拡張型ステント。
(項目19)
ステントは、5分以内に第1拡張形状に自己拡張する、項目1から11に記載の拡張型ステント。
(項目20)
ステントは、30秒以内に第1拡張形状に自己拡張する、項目1から11に記載の拡張型ステント。
(項目21)
ステントは、破損なしに、体管腔を支持するのに十分な強度を有して、第2拡張形状にバルーン拡張可能である、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目22)
第2拡張形状からのステントリコイルが10%未満である、項目21に記載の拡張型ステント。
(項目23)
第1および第2拡張形状への拡張後ステントの長さ方向の短縮が15%未満である、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目24)
初期形状の横断寸法が第2拡張形状の横断寸法の1〜1.5倍である、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目25)
ポリマー材料は管状体を含む、項目24に記載の拡張型ステント。
(項目26)
管状体の初期形状は形成時の形状である、項目25に記載の拡張型ステント。
(項目27)
初期形状の横断寸法は、パターン形成後のステントの横断寸法である、項目24に記載の拡張型ステント。
(項目28)
初期形状の横断寸法は、パターン形成前のステントの横断寸法である、項目24に記載の拡張型ステント。
(項目29)
初期形状の横断寸法は、折り畳み前のステントの横断寸法である、項目24に記載の拡張型ステント。
(項目30)
ステントは、公称拡張横断寸法を有し、第2拡張形状の横断寸法は公称拡張横断寸法の少なくとも1.0倍である、項目21に記載の拡張型ステント。
(項目31)
ステントは、公称拡張横断寸法を有し、第2拡張形状の横断寸法は公称拡張横断寸法の横断寸法の少なくとも1.1倍である、項目21に記載の拡張型ステント。
(項目32)
ステントは、公称拡張横断寸法を有し、第2拡張形状の横断寸法は公称拡張横断寸法の横断寸法の少なくとも1.2倍である、項目21に記載の拡張型ステント。
(項目33)
ステントは、公称拡張横断寸法を有し、第2拡張形状の横断寸法は公称拡張形状の横断寸法の少なくとも1.3倍である、項目21に記載の拡張型ステント。
(項目34)
ステントは、公称拡張横断寸法を有し、第2拡張形状の横断寸法は公称拡張形状の横断寸法の少なくとも1.4倍である、項目21に記載の拡張型ステント。
(項目35)
ステントは、公称拡張横断寸法を有し、第2拡張形状の横断寸法は公称拡張形状の横断寸法の少なくとも1.5倍である、項目21に記載の拡張型ステント。
(項目36)
ステントは、公称拡張横断寸法を有し、第2拡張形状の横断寸法は公称形状の横断寸法の少なくとも1.6倍である、項目21に記載の拡張型ステント。
(項目37)
ステントは、バルーン拡張により第2拡張形状に拡張する、項目30から36に記載の拡張型ステント。
(項目38)
管状体は、パターン形成前に初期形状に形成される、項目25に記載の拡張型ステント。
(項目39)
管状体は、パターン形成後に初期形状に形成される、項目25に記載の拡張型ステント。
(項目40)
管状体は実質的に連続的である、項目25に記載の拡張型ステント。
(項目41)
管状体は有孔壁を有する、項目25に記載の拡張型ステント。
(項目42)
初期形状のポリマー材料は、約3mm〜25mmの横断寸法を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目43)
初期形状のポリマー材料は、約3mm〜約10mmの横断寸法を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目44)
第2拡張形状は、約3mm〜約10mmの横断寸法を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目45)
ステントは、第2拡張形状への拡張後、より大きい横断寸法を有する第3形状に自己拡張する、項目1に記載の拡張型ステント。
(項目46)
第3拡張形状の横断寸法は、第2拡張形状の横断寸法より0.01mm〜0.5mm大きい、項目45に記載の拡張型ステント。
(項目47)
ステントは第2形状への拡張後24時間以内に第3形状に自己拡張する、項目45または項目46に記載の拡張型ステント。
(項目48)
結晶度は、0と45%の間のレベルに調節される、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目49)
結晶度は、5と35%の間のレベルに調節される、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目50)
結晶度は、0と20%の間のレベルに調節される、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目51)
ポリマー材料は0.35GPa〜1.5GPaの範囲の弾性係数を有する、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目52)
ポリマー材料は50℃よりも低いTgを有する、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目53)
ポリマー材料は45℃よりも低いTgを有する、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目54)
ポリマー材料は40℃よりも低いTgを有する、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目55)
ポリマー材料は37℃と50℃の間のTgを有する、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目56)
ポリマー材料は37℃と45℃の間のTgを有する、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目57)
ポリマー材料は37℃と40℃の間のTgを有する、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目58)
ポリマー材料は20℃と45℃の間のTgを有する、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目59)
ポリマー材料は20℃と40℃の間のTgを有する、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目60)
ポリマー材料は20℃と37℃の間のTgを有する、項目2または133に記載の拡張型ステント。
(項目61)
ポリマー材料は37℃と50℃の間のTgを有する、項目2、48〜51および133に記載の拡張型ステント。
(項目62)
ポリマー材料は37℃と45℃の間のTgを有する、項目2、48〜51および133に記載の拡張型ステント。
(項目63)
ポリマー材料は37℃と40℃の間のTgを有する、項目2、48〜51および133に記載の拡張型ステント。
(項目64)
ステントは体温で生理環境において拡張可能である、項目2または132に記載の拡張型ステント。
(項目65)
ポリマー材料は少なくとも1つのコポリマーを含む、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目66)
ポリマー材料はさらに10重量%未満のモノマーまたはポリマーを含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目67)
ポリマー材料はさらに5重量%未満のモノマーまたはポリマーを含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目68)
ポリマー材料はさらに2.5重量%未満のモノマーまたはポリマーを含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目69)
ポリマー材料はさらに1重量%未満のモノマーまたはポリマーを含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目70)
ポリマー材料はさらに0.5重量%のモノマーまたはポリマーを含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目71)
ポリマー材料はさらに0.25重量%未満のモノマーまたはポリマーを含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目72)
ポリマー材料はさらに0〜10重量%の間のモノマーまたはポリマーを含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目73)
ポリマー材料はさらに0〜5重量%の間のモノマーまたはポリマーを含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目74)
ポリマー材料はさらに0〜2.5重量%の間のモノマーまたはポリマーを含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目75)
ポリマー材料はさらに0〜1重量%のモノマーまたはポリマーを含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目76)
さらなるモノマーまたはポリマーは、ポリマー材料の少なくとも1つのコポリマーとブレンドされる、項目65から75に記載の拡張型ステント。
(項目77)
さらなるモノマーまたはポリマーは、ラクチド、グリコリド、ポリラクチド−co−グリコリド、カプロラクトン、またはポリラクチド−co−カプロラクトンのうちの少なくとも1つである、項目65から75に記載の拡張型ステント。
(項目78)
ポリマー材料は、ステント1ミリグラム当たり1〜50マイクログラムのモノマーまたはポリマーを含む、項目65、77または132に記載の拡張型ステント。
(項目79)
ポリマー材料は、ステント1ミリグラム当たり1〜25マイクログラムのモノマーまたはポリマーを含む、項目65、77または132に記載の拡張型ステント。
(項目80)
ポリマー材料は、ステント1グラム当たり1〜15マイクログラムのモノマーまたはポリマーを含む、項目65または77または132に記載の拡張型ステント。
(項目81)
ポリマー材料は、ステント1ミリグラムあたり30〜100マイクログラムのモノマーまたはポリマーを含む、項目65または77または132に記載の拡張型ステント。
(項目82)
処理は、加熱、加熱と冷却、冷却、溶媒除去、溶媒添加、気体を用いての加圧、放射線曝露、またはステント展開径の約1〜1.5倍に管状体を拡張のうちの少なくとも1つを含む、項目2、65または133に記載の拡張型ステント。
(項目83)
ポリマー材料は少なくとも1つの溶媒を0.5重量%と10重量%の間でさらに含む、項目2、5、65または133に記載の拡張型ステント。
(項目84)
ポリマー材料は少なくとも1つの溶媒を2重量%と5重量%の間でさらに含む、項目65に記載の拡張型ステント。
(項目85)
ポリマー材料は少なくとも1つの溶媒を3重量%と5重量%の間でさらに含む、項目2、5、65または133に記載の拡張型ステント。
(項目86)
ポリマー材料は実質的にポリマー材料を溶解しない量の少なくとも1つの溶媒をさらに含む、項目2、5、65または133に記載の拡張型ステント。
(項目87)
ポリマー材料はポリマー材料を溶解しない少なくとも1つの溶媒をさらに含む、項目2、5、65または133に記載の拡張型ステント。
(項目88)
ポリマー材料は少なくともポリマー材料の一部分を実質的に溶解する量の少なくとも1つの溶媒をさらに含む、項目2、5、65または133に記載の拡張型ステント。
(項目89)
処理は、初期形状よりも小さく折り畳み形状よりも大きい形状で少なくとも一度加熱および冷却することを含む、項目82に記載の拡張型ステント。
(項目90)
加熱温度はおよそTgまたはTgよりも低温である、項目89に記載の拡張型ステント。
(項目91)
加熱温度は55℃以下である、項目89に記載の拡張型ステント。
(項目92)
加熱温度は50℃以下である、項目89に記載の拡張型ステント。
(項目93)
処理は、数分の1秒から7日の間である、項目89に記載の拡張型ステント。
(項目94)
処理は、最高1日までである、項目93に記載の拡張型ステント。
(項目95)
処理は、最高1時間までである、項目93に記載の拡張型ステント。
(項目96)
処理は、TgかまたはTgよりも高い温度で、第2形状の横断寸法以上の横断寸法を有する形状で、少なくとも1回加熱および冷却することを含む、項目82に記載の拡張型ステント。
(項目97)
第2形状の横断寸法は3mm以上である、項目96に記載の拡張型ステント。
(項目98)
第2形状の横断寸法は3.5mm以上である、項目96に記載の拡張型ステント。
(項目99)
処理は数分の1秒から7日の間である、項目96に記載の拡張型ステント。
(項目100)
処理は最高1日までである、項目99に記載の拡張型ステント。
(項目101)
処理は最高1時間までである、項目99に記載の拡張型ステント。
(項目102)
約−20%〜20%の範囲の直線的縮小を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目103)
約−10%〜10%の範囲の直線的縮小を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目104)
約−5%〜5%の範囲の直線的縮小を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目105)
0〜20%の間の直線的縮小を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目106)
0〜10%の間の直線的縮小を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目107)
0〜5%の間の直線的縮小を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目108)
0〜2.5%の間の直線的縮小を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目109)
ポリマー材料は処理後に実質的な相分離を示さない、項目1、76または132に記載の拡張型ステント。
(項目110)
ポリマー材料は処理後に相分離を示さない、項目1、76または132に記載の拡張型ステント。
(項目111)
ポリマー材料は、乳酸のポリマー、ポリグリコール酸のポリマー、ポリ乳酸グリコール酸のポリマー、ラクチドとグリコリドのコポリマー、ラクチドとカプロラクトンのコポリマー、ラクチドとグリコリドとカプロラクトンのコポリマー、ラクチドとグリコリドのブレンド、ラクチドとカプロラクトンのブレンド、ラクチドとグリコリドとカプロラクトンのブレンド、グリコリドとカプロラクトンのコポリマー、およびグリコリドとカプロラクトンのブレンドからなる群より選択される、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目112)
ポリマー材料は80〜99重量%のラクチドを含む、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目113)
ポリマー材料は1〜20重量%のカプロラクトンをさらに含む、項目1または112または132に記載の拡張型ステント。
(項目114)
ポリマー材料は1〜20重量%のグリコリドをさらに含む、項目1、112または132に記載の拡張型ステント。
(項目115)
ポリマー材料は、対向する端部が接着されたシートを含む、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目116)
ポリマー材料は、初期形状に織り込まれた複数の繊維を含む、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目117)
ポリマー材料は繊維が初期形状に織り込まれた後で処理される、項目116に記載の拡張型ステント。
(項目118)
ポリマー材料は印刷パターンを含む、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目119)
ポリマー材料は30kDaと700kDaの間の分子量を有する、項目1、2、48、49または132に記載の拡張型ステント。
(項目120)
ポリマー材料は30kDaと300kDaの間の分子量を有する、項目1、2、48、49または132に記載の拡張型ステント。
(項目121)
ポリマー材料は30kDaと200kDaの間の分子量を有する、項目1、2、48、49または132に記載の拡張型ステント。
(項目122)
ポリマー材料は30kDaと700kDaの間の分子量を有する、項目1、61から63、または132に記載の拡張型ステント。
(項目123)
ステントは追加のコーティングを含む、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目124)
コーティングは薬物を含有する、項目123に記載の拡張型ステント。
(項目125)
ステントはさらに薬物を含む、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目126)
薬物はm−tor阻害剤である、項目119または125に記載の拡張型ステント。
(項目127)
ステントは第1または第2拡張形状から15%未満のリコイルを有する、項目1または項目132に記載の拡張型ステント。
(項目128)
ステントは第1または第2形状から10%未満のリコイルを有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目129)
ステントは第1または第2形状から7%未満のリコイルを有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目130)
ステントは、第1または第2拡張形状において1psi以上の半径方向の強度を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目131)
ステントは、第1または第2拡張形状において3psi以上の半径方向の強度を有する、項目1または132に記載の拡張型ステント。
(項目132)
拡張型ステントであって、
初期形状を有する生分解性ポリマー材料を含み、前記拡張型ステントは体温で折り畳み形状から第1拡張形状に拡張可能であり、第2のより大きい形状に自己拡張可能である、拡張型ステント。
(項目133)
ポリマー材料は、結晶度、Tg、または分子量のうちの1以上を調節する処理をされる、項目132に記載の拡張型ステント。
(項目134)
ステントは、実質的に連続的な管状体を含む、項目131に記載の拡張型ステント。
(項目135)
ステントは破損なしに第1形状に拡張し、体管腔を支持するのに十分な強度を有する、項目132に記載の拡張型ステント。
(項目136)
ステントは、横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の少なくとも1倍の横断寸法を有する、項目132または133または135に記載の拡張型ステント。
(項目137)
第1拡張形状は展開形状である、項目132または133に記載の拡張型ステント。
(項目138)
ステントは、横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は、公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の1〜1.5倍の横断寸法を有する、項目132または133に記載の拡張型ステント。
(項目139)
ステントは、横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は、公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の少なくとも1.1倍 の横断寸法を有する、項目132または133または135に記載の拡張型ステント。
(項目140)
ステントは、横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は、公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の少なくとも1.2倍の横断寸法を有する、項目132または133または135に記載の拡張型ステント。
(項目141)
ステントは、横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は、公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の少なくとも1.3倍の横断寸法を有する、項目132または133または135に記載の拡張型ステント。
(項目142)
ステントは、横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は、公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の少なくとも1.35倍の横断寸法を有する、項目132または133または135に記載の拡張型ステント。
(項目143)
ステントは、横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は、公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の少なくとも1.4倍の横断寸法を有する、項目132または133または135に記載の拡張型ステント。
(項目144)
ステントは、横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は、公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の少なくとも1.45倍の横断寸法を有する、項目132または133または135に記載の拡張型ステント。
(項目145)
ステントは、横断寸法を有する公称拡張形状を有し、第1拡張形状は、公称拡張形状の横断寸法の横断寸法の少なくとも1.5倍の横断寸法を有する、項目132または133または135に記載の拡張型ステント。
(項目146)
初期形状の横断寸法は、第1拡張形状の横断寸法の1〜1.5倍である、項目132または133に記載の拡張型ステント。
(項目147)
初期形状はパターン形成前である、項目132または133に記載の拡張型ステント。
(項目148)
初期形状はパターン形成後である、項目132または133に記載の拡張型ステント。
(項目149)
初期形状の横断寸法は3〜25mmの範囲である、項目132または133に記載の拡張型ステント。
(項目150)
初期形状の横断寸法は3〜10mmの範囲である、項目132または133に記載の拡張型ステント。
(項目151)
初期形状の横断寸法は少なくとも3.5mmである、項目149に記載の拡張型ステント。
(項目152)
管状体は有孔壁を有する、項目134に記載の拡張型ステント。
(項目153)
ステントはバルーン拡張により第1拡張形状に拡張する、項目132に記載の拡張型ステント。
(項目154)
第2拡張形状は第1拡張形状の横断寸法よりも少なくとも0.01mm大きい横断寸法を有する、項目132または133または153に記載の拡張型ステント。
(項目155)
第2拡張形状は第1拡張形状の横断寸法よりも少なくとも0.05mm大きい横断寸法を有する、項目132または133または153に記載の拡張型ステント。
(項目156)
第2拡張形状は第1拡張形状の横断寸法よりも少なくとも0.1mm大きい横断寸法を有する、項目132、133または153に記載の拡張型ステント。
(項目157)
第2拡張形状は第1拡張形状の横断寸法よりも少なくとも0.15mm大きい横断寸法を有する、項目132または133または153に記載の拡張型ステント。
(項目158)
第2拡張形状は第1拡張形状の横断寸法よりも少なくとも0.2mm大きい横断寸法を有する、項目132または133または153に記載の拡張型ステント。
(項目159)
第2拡張形状は第1拡張形状の横断寸法よりも少なくとも0.3mm大きい横断寸法を有する、項目132または133または153に記載の拡張型ステント。
(項目160)
前記ステントは24時間以内に第2形状に自己拡張する、項目132または133または155〜160に記載の拡張型ステント。
(項目161)
前記ステントは12時間以内に第2形状に自己拡張する、項目132または133または155〜160に記載の拡張型ステント。
(項目162)
前記ステントは6時間以内に第2形状に自己拡張する、項目132または133または155〜160に記載の拡張型ステント。
(項目163)
前記ステントは2時間以内に第2形状に自己拡張する、項目132または133または155〜160に記載の拡張型ステント。
(項目164)
前記ステントは1時間以内に第2形状に自己拡張する、項目132または133または155〜160に記載の拡張型ステント。
(項目165)
前記ステントは30分以内に第2形状に自己拡張する、項目132または133または155〜160に記載の拡張型ステント。
(項目166)
前記ステントは、第1拡張形状への拡張後リコイルし、リコイル後第2拡張形状に自己拡張する、項目132または133または151〜160に記載の拡張型ステント。
(項目167)
前記ステントは、第1拡張形状への拡張後15%未満だけリコイルし、リコイル後第2拡張形状に自己拡張する、項目132または133または167または135に記載の拡張型ステント。
(項目168)
ステントは第1形状への拡張前に自己拡張する、項目132または133に記載の拡張型ステント。
(項目169)
ステントは0.5mm以下だけ自己拡張する、項目168に記載の拡張型ステント。
(項目170)
ステントは0.3mm以下だけ自己拡張する、項目168に記載の拡張型ステント。
(項目171)
ステントは0.1mm以下だけ自己拡張する、項目168に記載の拡張型ステント。