JP2014525570A - Abo抗体の検出および特性解析の方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年8月30日出願の米国特許仮出願第61/529,082号明細書に対する優先権および利点を主張する。その出願の全体を参照により本明細書に組み込む。
臓器移植を成功させるためにドナーとレシピエントの間のABO適合性が、通常、必要とされるのだが、ABO適合ドナーを直ちに探すことができない場合、ABO不適合ドナーからの臓器を意図的に移植することも想定され得る。現在、ABO不適合移植を考慮するまたは計画する前に、レシピエントの抗体レベルは、購入した試薬を用いてドナーの血液型の赤血球を凝集検査(現在の「ゴールドスタンダード」検査)で測定される。この検査は、ABO血液型亜型または抗原亜型の反応性についてのガイダンスを何ら提示しない。組織が異なれば、異なるABO抗原亜型および異なるエピトープ密度が発現されるので、これらの抗原亜型に向かう抗体の有無、ならびに量およびアイソタイプに基づく移植決定により、ドナー−レシピエントの適合性と不適合性の評価および特性解析がより正確な方法で提供されることになる。より細密に解明することができるならば、リスクを変化させる意図的なABO不適合性に着手することができ、ドナーとレシピエントの間の特異的抗原のマッチおよびミスマッチについてより正確に理解することが可能になる。これにより、稀なドナー臓器をより効率的に用いることが可能になる。ドナー−レシピエントABO抗原亜型の適合性およびABO血液型亜型とのその関連が報告されていないだけでなく、ヒト血清中の特定のABO抗原亜型に向かう抗体レベルおよびアイソタイプの変種も報告されていない。現在のところ、18のABO抗原亜型の各々に向かう抗体および複数の抗体アイソタイプ(IgG、IgMおよびIgA)を同時に測定する方法またはシステムで利用できるものはない。そのような方法は、臓器移植(および輸血)において、ドナー−レシピエント適合性、または不適合性の正確な程度および性質を決定する際の精度の改善に関して重大な意味を持つことになる。
臨床の場では、輸血の前に、ドナーとレシピエントの間のABO適合性は、従来の方法を用いて確認される。一般的に、患者の血液型は、赤血球凝集反応を用いて確認される。その血液型判定は、レシピエントの赤血球(オモテ試験)上に、およびレシピエントの血清中に存在または非存在するABO抗体(ウラ試験)上の両方に存在する抗原に基づいて決定される。次いで、これらの結果を適当なドナー血液製剤とマッチさせる。この場合、血液型判定で使用されたコアABO抗原(構造1−3)に対する抗体のみが検出され;抗原亜型に向かう抗体は検査されない。このため、特定のABO血液型亜型を有する患者の場合、問題になり得る。例えば、A1血液をA2個人に輸血すると、重篤な合併症を引き起こし得る(Contreras, M. Hazlehurst, G. R.およびArmitage, S.E. Brit. J. Haematology 1983, 55: 657-663)。A1およびA2の個人を特定するために現在、諸方法が存在するのだが、多くの他の血液型亜型が知られており、かつ十分に効果的な血液型判定方法が欠如しているために、それらの血液型亜型は、日常的に試験されていない。臨床では、ABO血液型亜型不適合性は、予想外の血清反応として現れることが多い(Shaz, B. H., Transfusion Medicine and Hemostasis, Elsevier, New York, 2009)。これらの予想外の血清反応を回避するまたは最小限に抑えるために、より正確な検査およびレシピエントと血液製剤の間の適合が必要とされる。これは、「試行錯誤」を通して頻繁に行われているが、治療の遅れをもたらし得る(Chaudhari, C. N., Misra, R. N., Nagpal, A. K., MJAFI, 2008, 64:371-372)。緊急事態では、この遅れが、輸血の際にささいなミスマッチ問題をもたらし得る(Chaudhari, C. N., Misra, R. N., Nagpal, A. K., MJAFI, 2008, 64:371-372)。これらの予想外の血清反応の根本原因を正確に特定することにより、血液製剤と個々の患者とのより正確な適合が可能になり、「試行錯誤」による血液製剤の適切な適合で必要とされる時間と健康転帰における費用が減少する。
別段に定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的な用語は、本明細書が属する技術分野の当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。
移植における適合の改善は、現在記述している方法を用いて、ABO組織血液型抗原亜型に向かう抗体を測定することによって、およびドナー臓器上の抗原亜型発現の知識と組み合わせてこの情報を用いて、そのような移植の適合性の程度を決定することによって、達成される。現在利用可能な技法に基づいて、これらの抗体を測定するための好ましいプラットフォームは、グリカンマイクロアレイまたはマクロアレイである。このアプローチは、18のABO抗原亜型すべてに向かう抗体を測定することだけでなく、異なる抗体のアイソタイプを定量的に特定することも可能にする。
輸血において適合の改善は、現在記述している方法を用いて、輸血に先立ちレシピエント中のABO組織血液型抗原亜型に向かうレシピエントの血清抗体を測定することによって、達成される。次いで、この情報を用いると、予想外の輸血反応の正確な特定および病因に役立ち、および最も適合する血液製剤を特定する助けになり得る。ほとんどの場合、これらの相違は、稀なABO血液型亜型に起因する。したがって、少数の稀な血液型亜型選択を特定するまたは絞り込む能力は、医師にとって有用である。この能力により、適合する血液製剤を特定するために必要とされる「試行錯誤」の量を減少させることになる。新しい血液型亜型は、特定され続ける。例えば、Prussと同僚は、新しいA血液型変異体(Aw11)を報告しており、この変異体を有する患者は、複数の市販のシステム上で検出するのが困難な抗A抗体レベルを有していた(Pruss, A., Heymann, G. A., Braun, J.,ら, Vox Sanguinis, 2006, 90:195-197)。現在記述している方法により、この相違は正確かつ迅速に特定されることができ、かつ患者に適合する血液製剤を供給することができる。
上記のように、ABO抗原亜型は、グリカンである。必要不可欠なアルケンアグリコンによるグリカンの合成は、これまでに報告されている(Meloncelli, P. J., Lowary, T. L., Carbohydr. Res., 2010, 345:2305-2322)(Meloncelli, P. J., Lowary, T. L., Aust. J. Chem., 2009, 62:558-574)(Meloncelli, P. J., West, L. J., Lowary, T. L., Carbohydr. Res., 2011, 346:1406-1426)。これらのグリカンを固体表面、例えばアレイの表面にうまく結合させるには、修飾が必要とされる。
複数の固定化グリカンを含むグリカンアレイは、種々の方法を使用して作られてきた。これまでに作られたアレイのいずれも、本方法およびシステムに必要とされる複数の固定化ABO抗原亜型抗原を含むように設計されていなかった。しかし、当業者が容易に認識するように、同様の技法を本出願のグリカンアレイの製造で使用することができる。例として、グリカンアレイは、ストレプトアビジン被覆プレート上に固定化されているビオチン化グリコシド(Bochner, B. S., Alvarez, R. A., Mehta,ら, J. Biol. Chem. 2005, 280:4307-4312)を使用して、およびアミノ反応N−ヒドロキシスクシンイミド活性化マイクロガラス表面に固定化されている末端アミンを有するグリカン(Blixt, O., Head, S., Mondala, T.,ら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2004, 101:17033-17038)を使用して調製されてきた。
本発明の一実施形態において、本方法は、複数のABO抗原亜型に向かう血清抗体を同時に測定できる装置に依存する。加えて、この装置は、これらの抗原に対する抗体アイソタイプ(IgG、IgMおよびIgA)を同時に測定することができる。しかし、これらの抗体のすべてを同時に検出することができるが、これらの抗体アイソタイプの1つまたは2つだけの検出を限定するように意図されてないことを当業者は理解するであろう。
ABO血清抗体レベルを決定するためのシナリオを下記の実施例の各々でさらに詳細に示す。移植において、ドナーとレシピエントの間のABO適合性は、通常、予備成形された「自然」ABO抗体に起因する抗体媒介性拒絶反応を予防するために不可欠であると考えられている。だが、多くの移植は、ABO血液型バリアを越えて行われてきた。ABO抗原グリカンアレイは、潜在的ABO不適合移植を最大の成功の可能性で特定することに最適である。
限定することを意図していないが、図4に示す例により、輸血のABO適合を改善する方法の要点を示す。この場合、ABO適合輸血に対して反応を起こす血液型Aの患者は、血液試料を採取され、およびABO組織血液型抗原亜型に向かう血清抗体が本明細書に記述するグリカンアレイを介して測定される。AI型に対する抗体が検出された場合(第1の経路)、その反応の原因を迅速に特定することが可能であり、次いでより適した血液製剤の輸血を開始することができる。抗A抗体が検出されない場合(第2の経路)、その反応はおそらく非ABOミスマッチから生ずる。輸血の反応の原因となるABO抗体を急速に除外するためにグリカンアレイを使用することにより、実際の原因を発見するのに要する時間を大幅に減少させ、患者が正しい血液製剤および他の適切な介入を受けることが可能になる。
ABOグリカンの合成
必要不可欠なアルケンアグリコンによるグリカンの合成をすでに報告されている諸方法を用いて成し遂げた(Meloncelli, P. J., Lowary, T. L., Carbohydr. Res., 2010, 345:2305-2322)(Meloncelli, P. J., Lowary, T. L., Aust. J. Chem., 2009, 62:558-574)(Meloncelli, P. J., West, L. J., Lowary, T. L., Carbohydr. Res., 2011, 346:1406-1426)。活性化エステルリンカーによるグリカンの合成の一般的方法を以下に示す。ステップの各々の収率を表2に示す。
オクテニルグリコシドI(1当量)とシステアミン塩酸塩(6当量)を乾燥CH3OH(0.5mL)中に取り込んだ。この溶液を脱気して、アルゴン雰囲気下に置いて照射した(30分)。溶液を濃縮して、C18フラッシュクロマトグラフィーにかけた(1%CH3COOH(水性)→3:7 1%CH3COOH(水性):CH3OH)。濃縮によりアミンIIが無色のガラスとして得られた。
CH3OH(20mL)に溶けたアミンII(1当量)の溶液をAmberlite IRA−400(OH)を用いて中和し、濾過して、濃縮し、次いで減圧下で乾燥した。N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)に溶けたアミンの溶液をホモ二官能性アジピン酸ジ−p−ニトロフェニルエステルリンカー(5当量)で処置し(Wu, X.; Ling, C.-C.; Bundle, D. R., Org. Lett., 2004, 6:4407-4410)、撹拌した(室温で4時間)。次いでこの溶液を濃縮して、C18フラッシュクロマトグラフィーにかけて(1%CH3COOH(水性)→1:1 1%CH3COOH(水性):CH3OH)、不安定な淡黄色の固体として半エステルIIIを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.32-8.26 (2H, m, Ph), 7.41-7.34 (2H, m, Ph), 5.23 (1H, d, J1´´,2´´3.8 Hz, H1´´), 5.15 (1H, d, J1´´´,2´´´ 3.8 Hz, H1´´´), 4.57 (1H, d, J1´,2´ 7.2, H1´), 4.36 (1H, q, J5´´,6´´ 6.7, H5´´), 4.29 (1H, dd, J2´´´,3´´´ 10.6 Hz, J1´´´,2´´´ 3.8 Hz, H2´´´), 4.25-4.17 (2H, m, H5´´´, H1), 4.09 (1H, d, J3´,4´ 2.7 Hz, H4´), 3.95-3.62, 3.52-3.31 (23H, 2×m, H2´´, H2´, H2, H3´´´, H3´´, H3´, H3, H4´´´, H4´´, H4, H5´´´, H5´, H5, H6´´´, H6´, H6, CH2O, CH2NH), 2.68-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.63-2.59 (2H, m, CH2S), 2.55-2.50 (2H, m, CH2S), 2.27-2.22 (2H, m, NHCOCH2), 1.97 (6H, s, CH3CO), 1.82-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.59-1.48 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S),1.41-1.24 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.20 (3H, d, J5´´,6´´ 6.7 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z 計算値 [C50H80N4O25S]Na+:1191.4725。実測値:1191.4720。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.32-8.26 (2H, m, Ph), 7.41-7.34 (2H, m, Ph), 5.33 (1H, d, J1´´,2´´3.8 Hz, H1´´), 5.14 (1H, d, J1´´´,2´´´ 3.8 Hz, H1´´´), 4.52 (1H, d, J1´,2´ 7.6 Hz, H1´), 4.38 (1H, d, J1,2 8.3 Hz, H1), 4.34-4.29 (2H, m, H2´´´, H5´´), 4.16 (1H, dd, J5´´´,6´´´ 7.1 Hz, J5´´´,6´´´ 4.6 Hz, H5´´´), 4.10 (1H, d, J3´,4´ 2.7 Hz, H4´), 3.99 (1H, dd, J2´,3´ 9.8 Hz, J1´,2´ 7.6 Hz, H2´), 3.93-3.62 (17H, m, H2´´, H2, H3´´´, H3´´, H3´, H3, H4´´´, H4´´, H5´´´, H6´´´, H6´, H6, CH2O), 3.54-3.50 (1H, m, CH2NH), 3.47-3.41 (1H, m, CH2O), 3.37-3.33, 3.31-3.26 (3H, m, H5, H5´, CH2NH), 2.67-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.64-2.59 (2H, m, CH2S), 2.55-2.50 (2H, m, CH2S), 2.27-2.22 (2H, m, NHCOCH2), 2.00 (3H, s, CH3CO), 1.96 (3H, s, CH3CO), 1.80-1.70 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.60-1.48 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.40-1.25 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.21 (3H, d, J5´´,6´´ 6.6 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C50H80N4O25S]Na+:1191.4725。実測値:1191.4715。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.30-8.26 (2H, m, Ph), 8.17 (1H, d, NH), 7.38-7.34 (2H, m, Ph), 5.19 (1H, d, J1´´,2´´ 4.0 Hz, H1´´), 5.14 (1H, d, J1´´´,2´´´ 4.0 Hz, H1´´´), 4.88 (1H, d, J1,2 3.6 Hz, H1), 4.64 (1H, d, J1´,2´ 7.1 Hz, H1´), 4.32-4.22 (4H, m, H2, H2´´´, H5´´, H5´´´), 4.19 (1H, d, J3,42.5 Hz, H4), 4.08 (1H, d, J3´,4´ 2.6 Hz, H4´), 3.96 (1H, dd, J2,311.2 Hz, J3,4 2.5 Hz, H3), 3.93-3.81, 3.78-3.60 (15H, 2×m, H2´, H2´´, H3´, H3´´, H3´´´, H4´´, H4´´´, H5, H6, H6´, H6´´´, CH2O), 3.49-3.46 (1H, m, H5´), 3.37-3.28 (3H, m, CH2NH, CH2O), 2.67-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.63-2.59 (2H, m, CH2S), 2.54-2.50 (2H, m, CH2S), 2.27-2.22 (2H, m, NHCOCH2), 1.99 (3H, s, CH3CO), 1.98 (3H, s, CH3CO), 1.78-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.59-1.51 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.42-1.26 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.23 (3H, d, J5´´,6´´6.5 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C50H80N4O25S]Na+:1191.4725。実測値:1191.4717。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.30-8.26 (2H, m, Ph), 7.40-7.35 (2H, m, Ph), 5.26 (1H, d, J1´´,2´´4.0 Hz, H1´´), 5.15 (1H, d, J1´´´,2´´´ 3.7 Hz, H1´´´), 4.56 (1H, d, J1´,2´ 7.5 Hz, H1´), 4.36-4.27 (2H, m, H2´´´, H5´´), 4.22-4.16 (2H, m, H1, H5´´´), 4.13-4.04 (3H, m, H2, H4, H4´), 3.97 (1H, dd, J2´,3´9.7 Hz, J1´,2´ 7.5 Hz, H2´), 3.90-3.81, 3.79-3.66 (13H, 2×m, H2´´, H3, H3´, H3´´´, H4´´, H4´´´, H6, H6´, H6´´´, CH2O), 3.59 (1H, dd, J2´´,3´´10.2 Hz, J3´´,4´´ 3.1 Hz, H3´´), 3.50 (1H, dd, J5´,6´ 6.0 Hz, J5´,6´ 6.0 Hz, H5´), 3.47-3.39 (2H, m, H5, CH2O), 3.38-3.32 (2H, m, CH2NH), 2.69-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.64-2.59 (2H, m, CH2S), 2.55-2.50 (2H, m, CH2S), 2.28-2.23 (2H, m, NHCOCH2), 1.99 (6H, s, CH3CO), 1.79-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.59-1.47 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.41-1.26 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.22 (3H, d, J5´´,6´´ 6.5 Hz, H6´´) 。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C50H80N4O25S]Na+:1191.4725。実測値:1191.4715。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.31-8.26 (2H, m, Ph), 7.39-7.35 (2H, m, Ph), 5.29 (1H, d, J1´´,2´´3.9 Hz, H1´´), 5.15 (1H, d, J1´´´,2´´´ 3.7 Hz, H1´´´), 4.67-4.61 (2H, m, H1´, H5´´), 4.32 (1H, dd, J2´´´,3´´´ 10.9 Hz, J1´´´,2´´´3.9 Hz, H2´´´), 4.23-4.20 (1H, m, H1), 4.17 (1H, dd, J5´´´,6´´´ 6.9 Hz, J5´´´,6´´´ 4.9 Hz, H5´´´), 4.13-4.06 (2H, m, H4, H4´), 4.01 (1H, dd, J2´,3´ 9.8 Hz, J1´,2´ 7.6 Hz, H2´), 3.93-3.79, 3.78-3.65, 3.62-3.46 (18H, 3×m, H2, H2´´, H3, H3´, H3´´, H3´´´, H4´´, H4´´´, H5, H6, H6´, H6´´´, CH2O), 3.38-3.32 (2H, m, CH2NH), 2.69-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.64-2.59 (2H, m, CH2S), 2.56-2.50 (2H, m, CH2S), 2.28-2.22 (2H, m, NHCOCH2), 2.00 (3H, s, CH3CO), 1.79-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.65-1.51 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.41-1.26 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.21 (3H, d, J5´´,6´´ 6.5 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C48H77N3O25S]Na+:1150.4459。実測値:1150.4456。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.32-8.26 (2H, m, Ph), 7.40-7.34 (2H, m, Ph), 5.34 (1H, d, J1´´,2´´3.9 Hz, H1´´), 5.15 (1H, d, J1´´´,2´´´ 3.7 Hz, H1´´´), 4.51 (1H, d, J1´,2´ 7.6 Hz, H1´), 4.34-4.28 (2H, m, H2´´´, H5´´), 4.26 (1H, d, J1,27.8 Hz, H1), 4.16 (1H, dd, J5´´´,6´´´ 7.0 Hz, J5´´´,6´´´4.6 Hz, H5´´´), 4.10 (1H, d, J3´,4´ 2.6 Hz, H4´), 4.00 (1H, dd, J2´,3´9.8 Hz, J1´,2´ 7.6 Hz, H2´), 3.93-3.61 (15H, m, H2, H2´´, H3´, H3´´, H3´´´, H4, H4´´, H4´´´, H6, H6´, H6´´´, CH2O), 3.56-3.50 (2H, m, H5´, CH2O), 3.45 (1H, dd, J2,3 9.1 Hz, J3,49.1 Hz, H3), 3.37-3.21 (3H, m, H5, CH2NH), 2.69-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.64-2.58 (2H, m, CH2S), 2.55-2.50 (2H, m, CH2S), 2.27-2.23 (2H, m, NHCOCH2), 2.00 (3H, s, CH3CO), 1.80-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.64-1.52 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.42-1.25 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.21 (3H, d, J5´´,6´´ 6.6 Hz, H6´´) 。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C48H77N3O25S]Na+:1150.4459。実測値:1150.4455。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.30-8.25 (2H, m, Ph), 7.41-7.34 (2H, m, Ph), 5.20 (1H, d, J1´´,2´´3.9 Hz, H1´´), 5.12 (1H, d, J1´´´,2´´´ 3.3 Hz, H1´´´), 4.59-4.54 (1H, m, H1´), 4.34 (1H, q, J5´´,6´´ 6.5 Hz, H5´´), 4.23-4.20 (1H, m, H1), 4.15 (1H, dd, J5´´´,6´´´ 6.6 Hz, J5´´´,6´´´ 4.8 Hz, H5´´´), 4.09 (1H, s, H4´), 3.92-3.62 (17H, H2, H2´, H2´´, H2´´´, H3, H3´, H3´´, H3´´´, H4´´, H4´´´, H6, H6´, H6´´´, CH2O), 3.53 (1H, dd, J5´,6´7.6 Hz, J5´,6´ 4.4 Hz, H5´), 3.44-3.27 (5H, m, H4, H5, CH2NH, CH2O), 2.66-2.63 (2H, m, CH2COO), 2.63-2.58 (2H, m, CH2S), 2.55-2.49 (2H, m, CH2S), 2.27-2.22 (2H, m, NHCOCH2), 1.97 (3H, s, CH3CO), 1.80-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.58-1.43 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.40-1.24 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.17 (3H, d, J5´´,6´´ 6.5 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C48H77N3O25S]Na+:1150.4459。実測値:1150.4455。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.33-8.27 (2H, m, Ph), 7.41-7.36 (2H, m, Ph), 5.34 (1H, d, J1´´,2´´3.9 Hz, H1´´), 5.16 (1H, d, J1´´´,2´´´ 3.7 Hz, H1´´´), 4.54 (1H, d, J1´,2´ 7.3 Hz, H1´), 4.39 (1H, d, J1,2 8.4 Hz, H1), 4.30 (1H, q, J5´´,6´´ 6.6 Hz, H5´´), 4.15-4.11 (2H, m, H4´, H5´´´), 4.01-3.65 (17H, m, H2, H2´, H2´´, H2´´´, H3´, H3´´, H3´´´, H4, H4´´, H4´´´, H6, H6´, H6´´, CH2O), 3.63-3.55 (2H, m, H3, H5´), 3.48-3.42 (1H, m, CH2O), 3.38-3.34 (2H, m, CH2NH)), 3.33-3.27 (1H, m, H5), 2.70-2.65 (2H, m, CH2COO), 2.65-2.60 (2H, m, CH2S), 2.56-2.51 (2H, m, CH2S), 2.30-2.24 (2H, m, NHCOCH2), 1.97 (3H, s, CH3CO), 1.81-1.71 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.60-1.50 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.43-1.27 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.21 (3H, d, J5´´,6´´ 6.6 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C48H77N3O25S]Na+:1150.4459。実測値:1150.4453。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.31-8.26 (2H, m, Ph), 8.18 (1H, m, J 7.8 Hz, NH) 7.39-7.35 (2H, m, Ph), 5.21-5.19 (1H, m, H1´´), 5.14-5.13 (1H, m, H1´´´), 4.89 (1H, d, J1,23.5 Hz, H1), 4.65 (1H, d, J1´,2´ 6.9 Hz, H1´), 4.32-4.17 (4H, m, H2, H4, H5´´, H5´´´), 4.12 (1H, s, H4´), 3.98-3.60 (17H, m, H2´, H2´´, H2´´´, H3, H3´, H3´´, H3´´´, H4´´, H4´´´, H5, H6, H6´, H6´´´, CH2O), 3.53 (1H, dd, J5´,6´ 6.0 Hz, J5´,6´ 6.0 Hz, H5´), 3.38-3.30 (3H, m, CH2O, CH2NH), 2.68-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.63-2.59 (2H, m, CH2S), 2.55-2.50 (2H, m, CH2S), 2.29-2.22 (2H, m, NHCOCH2), 1.99 (3H, s, CH3CO), 1.79-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.61-1.51 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.43-1.28 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.22 (3H, d, J5´´,6´´ 6.5 Hz, H6´´) 。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C48H77N3O25S]Na+:1150.4459。実測値:1150.4452。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.31-8.26 (2H, m, Ph), 7.39-7.35 (2H, m, Ph), 5.25 (1H, d, J1´´,2´´4.1 Hz, H1´´), 5.14 (1H, d, J1´´´,2´´´ 3.5 Hz, H1´´´), 4.55 (1H, d, J1´,2´7.6 Hz, H1´), 4.30 (1H, q, J5´´,6´´ 6.5 Hz, H5´´), 4.21-4.14 (2H, m, H1, H5´´´), 4.13-4.05 (3H, m, H2, H4, H4´), 3.98 (1H, dd, J2´,3´ 9.5 Hz, J1´,2´ 7.6 Hz, H2´), 3.93-3.66 (15H, m, H2´´, H2´´´, H3, H3´, H3´´´, H4´´, H4´´´, H5´´´, H6, H6´, H6´´´, CH2O), 3.59 (1H, dd, J2´´,3´´10.2 Hz, J3´´,4´´ 3.0 Hz, H3´´), 3.53-3.48 (2H, m, H5, H5´), 3.44-3.39 (1H, m, CH2O), 3.38-3.33 (2H, m, CH2NH), 2.68-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.64-2.59 (2H, m, CH2S), 2.55-2.51 (2H, m, CH2S), 2.27-2.23 (2H, m, NHCOCH2), 1.96 (3H, s, CH3CO), 1.80-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.59-1.46 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.41-1.25 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.21 (3H, d, J5´´,6´´ 6.5 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C48H77N3O25S]Na+:1150.4459。実測値:1150.4455。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.31-8.25 (2H, m, Ph), 7.39-7.33 (2H, m, Ph), 5.28 (1H, d, J1´´,2´´3.8 Hz, H1´´), 5.14 (1H, d, J1´´´,2´´´ 3.5 Hz, H1´´´), 4.65 (1H, d, J1´,2´ 7.5 Hz, H1´), 4.60 (1H, q, J5´´,6´´ 6.5 Hz, H5´´), 4.23-4.19 (1H, m, H1), 4.17-4.14 (1H, m, H5´´´), 4.14-4.09 (2H, m, H4, H4´), 4.00 (1H, dd, J2´,3´ 9.5 Hz, J1´,2´ 7.5 Hz, H2´), 3.94-3.66 (20H, 2×m, H2, H2´´, H2´´´, H3, H3´, H3´´, H3´´´, H4´´, H4´´´, H5, H5´, H5´´´, H6, H6´, H6´´´, CH2O), 3.37-3.32 (2H, m, CH2NH), 2.68-2.63 (2H, m, CH2COO), 2.63-2.57 (2H, m, CH2S), 2.54-2.49 (2H, m, CH2S), 2.28-2.22 (2H, m, NHCOCH2), 1.80-1.68 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.64-1.49 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.41-1.26 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.19 (3H, d, J5´´,6´´ 6.5 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z 計算値[C46H74N2O25S]Na+:1109.4194。実測値:1109.4188。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.32-8.26 (2H, m, Ph), 7.40-7.35 (2H, m, Ph), 5.33 (1H, d, J1´´,2´´3.9 Hz, H1´´), 5.15 (1H, d, J1´´´,2´´´ 3.7 Hz, H1´´´), 4.52 (1H, d, J1´,2´ 7.5 Hz, H1´), 4.29 (1H, q, J5´´,6´´ 6.6 Hz, H5´´), 4.26 (1H, d, J1,2 7.8 Hz, H1), 4.14-4.09 (2H, m, H4´, H5´´´), 3.99 (1H, dd, J2´,3´ 9.6 Hz, J1´,2´ 7.5 Hz, H2´), 3.94 (1H, dd, J2´,3´ 9.5 Hz, J3´,4´ 2.8 Hz, H3´), 3.92-2.62 (15H, m, H2´´, H2´´´, H3´´, H3´´´, H4, H4´´, H4´´´, H5, H6, H6´, H6´´´, CH2O), 3.58-3.50 (2H, m, H5´, CH2O), 3.46 (1H, dd, J2,3 9.1 Hz, J3,4 9.1 Hz, H3), 3.38-3.32 (2H, m, CH2NH), 3.30-3.22 (1H, m, H2), 2.69-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.64-2.59 (2H, m, CH2S), 2.55-2.50 (2H, m, CH2S), 2.27-2.22 (2H, m, NHCOCH2), 1.80-1.70 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.64-1.52 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.42-1.26 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.19 (3H, d, J5´´,6´´ 6.6 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C46H74N2O25S]Na+:1109.4194。実測値:1109.4197。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.32-8.29 (2H, m, Ph), 7.40-7.34 (2H, m, Ph), 5.20 (1H, d, J1´´,2´´3.7 Hz, H1´´), 4.54-4.52 (1H, m, H1´), 4.30 (1H, q, J5´´,6´´ 6.6 Hz, H5´´), 4.27-4.24 (1H, m, H1), 3.91-3.63 (13H, m, H2, H2´, H2´´, H3, H3´, H3´´, H4´, H4´´, H6, H6´, CH2O), 3.52 (1H, dd, J5´,6´ 7.7 Hz, J5´,6´ 4.4 Hz, H5´), 3.45-3.37 (2H, m, H4, CH2O), 3.37-3.33 (2H, m, CH2NH), 3.32-3.28 (1H, m, H5), 2.68-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.64-2.59 (2H, m, CH2S), 2.55-2.50 (2H, m, CH2S), 2.28-2.23 (2H, m, NHCOCH2), 1.97 (3H, s, CH3CO), 1.80-1.70 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.58-1.47 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.42-1.25 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.19 (3H, d, J5´´,6´´ 6.6 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z 計算値[C42H67N3O20S]Na+:988.3931。実測値:988.3925。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH8.32-8.27 (2H, m, Ph), 7.39-7.34 (2H, m, Ph), 5.21 (1H, d, J1´´,2´´2.9 Hz, H1´´), 4.50-4.47 (1H, m, H1´), 4.37 (1H, d, J1,2 8.4 Hz, H1), 4.17 (1H, q, J5´´,6´´ 6.6 Hz, H5´´), 3.91-3.52 (15H, m, H2, H2´, H2´´, H3, H3´, H3´´, H4, H4´, H4´´, H5´, H6, H6´, CH2O), 3.45-3.37 (1H, m, CH2O), 3.37-3.31 (3H, m, H5, CH2NH), 2.69-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.64-2.59 (2H, m, CH2S), 2.56-2.50 (2H, m, CH2S), 2.28-2.23 (2H, m, NHCOCH2), 1.96 (3H, s, CH3CO), 1.80-1.70 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.60-1.48 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.41-1.25 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.20 (3H, d, J5´´,6´´ 6.6 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z 計算値[C42H67N3O20S]Na+:988.3931。実測値:988.3926。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.30-8.25 (2H, m, Ph), 8.01 (1H, d, J 7.1 Hz, NH), 7.39-7.33 (2H, m, Ph), 5.11 (1H, d, J1´´,2´´ 3.8 Hz, H1´´), 4.95 (1H, d, J1,23.5 Hz, H1), 4.58 (1H, d, J1´,2´ 7.1 Hz, H1´), 4.28-4.14 (3H, m, H2, H4, H5´´), 3.84-3.62 (12H, m, H2´, H2´´, H3´, H3´´, H4´, H4´´, H5, H6, H6´, CH2O), 3.53 (1H, dd, J5´,6´ 6.8 Hz, J5´,6´ 5.6 Hz, H5´), 3.37-3.31 (3H, m, CH2O, CH2NH), 2.68-2.63 (2H, m, CH2COO), 2.63-2.59 (2H, m, CH2S), 2.54-2.50 (2H, m, CH2S), 2.27-2.22 (2H, m, NHCOCH2), 1.97 (3H, s, CH3CO), 1.79-1.68 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.59-1.50 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.42-1.25 (11H, m, H6´´, OCH2(CH2)6CH2S)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C42H67N3O20S]Na+:988.3931。実測値:988.3927。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH8.31-8.26 (2H, m, Ph), 7.49-7.34 (2H, m, Ph), 5.20 (1H, d, J1´´,2´´3.8 Hz, H1´´), 4.53 (1H, d, J1´,2´ 7.2 Hz, H1´), 4.27-4.21 (2H, m, H1, H5´´), 4.11-4.03 (2H, m, H2, H4), 3.89-3.63 (12H, m, H2´, H2´´, H3, H3´, H3´´, H4´, H4´´, H6, H6´, CH2O), 3.53-3.47 (2H, m, H5, H5´), 3.45-3.39 (1H, m, CH2O), 3.38-3.32 (2H, m, CH2NH), 2.69-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.64-2.59 (2H, m, CH2S), 2.55-2.49 (2H, m, CH2S), 2.28-2.22 (2H, m, NHCOCH2), 1.96 (3H, s, CH3CO), 1.79-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.59-1.48 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.41-1.26 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.23 (3H, d, J5´´,6´´ 6.5 Hz, H6´´) 。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C42H67N3O20S]Na+:988.3931。実測値:988.3929。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH8.32-8.26 (2H, m, Ph), 7.39-7.34 (2H, m, Ph), 5.20 (1H, d, J1´´,2´´3.1 Hz, H1´´), 4.63 (1H, d, J1´,2´ 7.2 Hz, H1´), 4.34 (1H, q, J5´´,6´´6.5 Hz, H5´´), 4.37 (1H, d, J1,2 7.5 Hz, H1), 4.10 (1H, d, J3,42.4 Hz, H4), 3.91-3.47 (16H, m, H2, H2´, H2´´, H3, H3´, H3´´, H4´, H4´´, H5, H5´, H6, H6´, CH2O), 3.37-3.32 (2H, m, CH2NH), 2.70-2.64 (2H, m, CH2COO), 2.64-2.57 (2H, m, CH2S), 2.55-2.50 (2H, m, CH2S), 2.28-2.23 (2H, m, NHCOCH2), 1.80-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.65-1.52 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.42-1.26 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.23 (3H, d, J5´´,6´´6.5 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z 計算値[C40H64N2O20S]Na+:947.3665。実測値:947.3659。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.30-8.25 (2H, m, Ph), 7.39-7.33 (2H, m, Ph), 5.22 (1H, d, J1´´,2´´ 3.2 Hz, H1´´), 4.47 (1H, d, J1´,2´ 7.1 Hz, H1´), 4.25 (1H, d, J1,2 7.8 Hz, H1), 4.16 (1H, q, J5´´,6´´6.6 Hz, H5´´), 3.90-3.62 (12H, m, H2´, H2´´, H3´, H3´´, H4, H4´, H4´´, H6, H6´, CH2O), 3.56-3.49 (2H, m, H5´, CH2O), 3.47 (1H, dd, J2,39.2 Hz, J3,4 9.1 Hz, H3), 3.36-3.30 (3H, m, H5, CH2NH), 3.23 (1H, dd, J2,3 9.2 Hz, J1,2 7.8 Hz, H2), 2.69-2.63 (2H, m, CH2COO), 2.63-2.58 (2H, m, CH2S), 2.54-2.49 (2H, m, CH2S), 2.27-2.21 (2H, m, NHCOCH2), 1.79-1.69 (4H, m, COCH2(CH2)2CH2COO), 1.64-1.52 (4H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.41-1.26 (8H, m, OCH2(CH2)6CH2S), 1.19 (3H, d, J5´´,6´´6.6 Hz, H6´´)。エレクトロスプレーイオン化質量分析:m/z計算値[C40H64N2O20S]Na+:947.3665。実測値:947.3659。
BSA(2.5mg)をリン酸ナトリウム緩衝液pH7.5(0.5mL)に溶解して、選択したモル比でグリカン(例えば7、図式1)のPNPエステルを乾燥DMF(25μL)に溶解した。次いで、結果として生じた溶液を反応培地に液滴で注入し、室温で24時間回転させて反応のままにしておいた。次いで、この混合物を4Lビーカー中で脱イオン水を5回替えて、透析した。各水の交換は少なくとも4時間持続させた。次いでこの溶液を凍結乾燥させて、白い固体を得た。BSA上の抗原の数を決定するために、MALDI質量分析を行った(表3)。
アミン官能基を有するマイクロアレイスライドをArrayit(Superamine2、SMM2)から購入した。印刷する前に、これらのスライドをメタノールに溶かしたトリエチルアミン(3%)の溶液に浸漬した。次いで、スライドをメタノールで洗浄して、アルゴンガスの定常流で乾燥させた。ABO組織血液型抗原亜型の調製は上述する。約1.7mgの抗原をDMA(120μL)に取り込んで、その溶液を、ピン方式マイクロアレイ装置を用いてアレイスライド上に印刷した。これらのスライドを利用する前に、脱イオン水に浸漬し、続いてメタノールに浸漬することで洗浄した。
複数のマイクロアレイを同時に反応させて処理することを可能にするために、マイクロアレイスライド(1カセット当たり最高4までのスライド)を96ウェル型ハイブリダイゼーションカッセット(AHC4×24、Arrayit Corporation)に載せた。PBS/Tween−20で洗浄した後、1%ウシ血清アルブミン/PBSおよび/または3%ヒト血清アルブミン/PBSを用いて、マイクロアレイを室温で1時間ブロックした。希釈血漿(50μL、ブロッキング緩衝液で1:20〜1:150で希釈)または連続希釈した標準血清を室温で30分間反応させた。PBS/Tween20で洗浄した後、蛍光色素(Dylight549(商標)またはDylight649(商標))結合ヤギ抗ヒトIgM、IgG(IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含む)またはIgA抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.)を用いて、結合した抗体を検出した。マイクロアレイスライドをNimblegen(商標)MS200マイクロアレイスキャナー(Roche Nimblegen,Inc.)上で2〜5μm解像度で、直ちに走査した。走査した画像をImagene(商標)ソフトウェア(Biodiscovery,Inc.)を使用して分析した。抗原特異的血漿抗体または血清抗体の濃度を標準血清で作成した標準曲線から得る。
血液型O個人からの血漿を、グリカンアレイを使用して分析し、結合した抗体を抗ヒトIgM−DyLight649を用いて検出した。この実施例で使用したアレイは、図5の模式図に示すα−Gal陽性対照を含む。図7の蛍光画像で認められるように、この血液型O個人は、12のA抗原亜型およびB抗原亜型ならびにHV型(ヒト組織中に非存在)のすべてに特異的な抗体を産生したが、他のすべてのH抗原亜型に対する抗体は欠如していた。上述のように、α−GalはABO抗原に類似している非ヒト抗原であり、本明細書に示したα−Gal抗原の部位に対応するシグナルは、該個人からの血漿試料中の抗α−Gal抗体がアレイ上の固定化α-Gal抗原と反応したことを示していた。
ABO抗原亜型I〜VI抗原は、分泌型依存的または非依存的な様式で組織および臓器中で差次的に発現する。ABO不適合臓器移植の設定では、各抗原亜型に対する抗体の評価は、与えられた臓器にとって不可欠である。例えば、心臓では、II型ABH抗原構造だけが血管内皮で発現するので、ABO不適合心臓移植の後にII型抗原に対する抗体(ドナー特異的抗体)を測定することが重要になる。
血液型Aの個人は、通常、自身の細胞および組織中で発現しないB抗原に対して自然抗体を発生するが、体中の細胞および組織で広く発現する自己抗原(A)に対しては自然抗体を発生しない(図9)。だが、AI型抗原は、分泌腺依存的な様式で蓋上皮および腺上皮中でのみ発現する(Fujitani, N.,ら, Glycoconj. J. 2000, 17(5): 331-338;およびFujitani, N.,ら,J. Histochem. Cytochem. 2000, 48(12): 1649-1656)。赤血球は、通常、I型ABH構造を合成しないが、分泌腺中のそれらの発現は循環する糖脂質が血漿から吸収されることに起因する(Clausen, H.およびS. Hakomori Vox Sang 1989, 56(1): p. 1-20)。したがって、このように、非分泌型である一部の個人は、自身の細胞および組織中で発現されないAI型抗原に対する血清抗体を発生することもある(図10)。これらの個人が血液型A分泌型血液ドナーから赤血球輸血を受ける場合、輸血関連合併症が生じることもある。同様に、これらの個人が血液型A分泌型ドナー(ABO適合と考えられる)から臓器移植を受ける場合、急速または慢性の抗体媒介性拒絶反応が生じることもある。したがって、グリカンアレイは、輸血関連合併症の対処および移植結果の改善において有用な手段になり得る。
小集団の血液型A2の個人は、AIII型およびIV型に対する抗体を産生しない。なぜならばこれらの抗原亜型が発現されないからである。対照的に、血液型A1の個人は、実施例3で示したように、非分泌型を除いて、どのようなA抗原亜型の抗原に対しても抗体を産生しない。グリカンアレイはこれらの抗原に対する抗体を確実に検出することができ、したがって、理論的に言えば、このアレイを用いて、血液型A2対A1個人を特定することができ得る。
Claims (46)
- 被験者のABO組織血液抗原亜型抗体プロファイルを特定する方法であって、
(a)前記被験者からの生体試料中の少なくとも1つのABO組織血液型抗原亜型に特異的な抗体の有無を特定することと、
(b)ステップ(a)からの情報を用いて、前記被験者の前記ABO抗原亜型抗体プロファイルを作成することとを含み、
ステップ(a)は随意に、前記生体試料中の少なくとも1つの抗ABO組織血液型抗原亜型抗体の量を定量化することを含む、方法。 - ステップ(a)が前記被験者からの生体試料中の最高18までのABO組織血液型抗原亜型に特異的な抗体の有無を特定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのABO組織血液型抗原亜型に特異的な抗体の有無を特定する前記ステップが、
(a)前記被験者からの生体試料を、複数の固定化ABO組織血液型抗原を含有するグリカンマイクロアレイまたはマクロアレイに塗布することと、
(b)前記生体試料中に存在する抗ABO組織血液型抗原亜型抗体と、結合した抗原との間に結合複合体が形成されるように、前記グリカンマイクロアレイまたはマクロアレイと共に前記生体試料をインキュベートすることと、
(c)前記結合複合体を検出して、対応する抗原を特定することとを含む、請求項1または2に記載の方法。 - 前記固定化ABO抗原亜型が、
AI型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
AII型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
AIII型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
AIV型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
AV型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、
AVI型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-R、
BI型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
BII型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
BIII型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
BIV型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
BV型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、
BVI型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-R、
HI型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
HII型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
HIII型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
HIV型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
HV型α-L-Fucp-(1(R)2) -β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、および
HVI型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-Rからなる群から選択され、
式中Rは、アミン;前記抗原亜型を前記マイクロアレイまたはマクロアレイに共有結合的に付着させるためのリンカー基;またはウシ血清アルブミン(BSA)、ヒト血清アルブミン(HSA)、スカシガイヘモシアニン(KLH)、ニワトリ血清アルブミン(CSA)、破傷風トキソイド(TT)もしくはジフテリア毒素変異体の交差反応性物質197タンパク質(CRM197)などのタンパク質である、請求項3に記載の方法。 - 前記結合複合体を検出するステップが、
(i)前記グリカンマイクロアレイまたはマクロアレイ上に固定化された前記結合複合体を、前記結合複合体および/または前記結合した抗ABO組織血液型抗原亜型抗体に結合する標識した二次抗体と共にインキュベートすることと;
(ii)前記結合した標識した二次抗体を検出することとを含む、請求項3または4に記載の方法。 - 前記二次抗体が抗ヒト抗体であり、該抗ヒト抗体は抗ヒトIgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgE、IgDおよび/またはIgAもしくはこれらの抗体の任意の組合せである、請求項5に記載の方法。
- 前記二次抗体上の前記標識が別々にまたは集団的に検出されることができる、請求項5または6に記載の方法。
- 前記標識がフルオロフォアまたは発色団を含む、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料中の抗ABO組織血液型抗原亜型抗体の有無を定性的に検出することを含む、請求項3〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料中の抗ABO組織血液型抗原亜型抗体の量を定量的に検出することを含む、請求項3〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が血漿または血清である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者のABO組織血液型抗原亜型抗体プロファイルを、ドナー組織製剤もしくは血液製剤のABO組織血液型、ABO組織血液型亜型またはABO組織血液抗原亜型プロファイルと比較するステップをさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- ドナー組織製剤または血液製剤の適合性をレシピエント被験者に対して評価する方法であって、
(a)前記レシピエント被験者からの生体試料を用いて、抗ABO抗原亜型抗体プロファイルを決定することと、
(b)前記ドナー血液製剤または組織製剤の前記ABO組織血液型またはABO組織血液型亜型を決定することと、
(c)前記レシピエント被験者の決定された抗ABO抗原亜型抗体プロファイルと、前記ドナー血液製剤または組織製剤の前記ABO組織血液型またはABO組織血液型亜型との比較に基づいて、前記レシピエント被験者への供与のための前記ドナー組織製剤または血液製剤の適合性を決定することとを含む、方法。 - 前記抗ABO抗原亜型抗体プロファイルを決定するステップが、
(a)前記被験者からの前記生体試料を、複数の固定化ABO抗原を含有するグリカンマイクロアレイまたはマクロアレイに塗布することと、
(b)前記生体試料中に存在する抗ABO組織血液型抗原亜型抗体と、前記結合した抗原との間に結合複合体が形成されるように前記生体試料を前記グリカンマイクロアレイまたはマクロアレイと共にインキュベートすることと、
(c)前記結合複合体を検出して、対応する抗原を特定することとを含む、請求項13に記載の方法。 - 前記ドナー血液製剤または組織製剤のABO組織血液型亜型を決定する前記ステップが、
(a)前記ドナーからの生体試料を、複数の固定化ABO抗原を含有するグリカンマイクロアレイまたはマクロアレイに塗布することと、
(b)前記ドナーの試料中に存在する抗ABO組織血液型抗原亜型抗体と、結合した抗原との間に結合複合体が形成されるように、前記生体試料を第2のグリカンマイクロアレイまたはマクロアレイと共にインキュベートすることと、
(c)前記結合複合体を検出して、対応する抗原を特定することと、
(d)前記ドナー血液製剤または組織製剤中に存在する抗ABO組織血液型抗原亜型抗体の量および/または含量に基づいて、前記ドナー血液製剤または組織製剤の前記ABO組織血液型亜型を特定することとを含む、請求項13または14に記載の方法。 - 前記固定化ABO抗原亜型が、
AI型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
AII型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
AIII型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
AIV型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
AV型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、
AVI型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-R、
BI型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
BII型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
BIII型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
BIV型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
BV型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、
BVI型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-R、
HI型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
HII型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
HIII型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
HIV型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
HV型α-L-Fucp-(1(R)2) -β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、および
HVI型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-Rからなる群から選択され、
式中Rは、前記抗原亜型を前記マイクロアレイまたはマクロアレイに共有結合的に付着させるためのリンカー基である、請求項14または15に記載の方法。 - 前記結合複合体を検出する前記ステップが、
(i)前記グリカンマイクロアレイまたはマクロアレイ上に固定化された前記結合複合体を、前記結合複合体および/または前記結合した抗ABO組織血液型抗原亜型抗体に結合する標識した二次抗体と共にインキュベートすることと;
(ii)前記結合した標識した二次抗体を検出することとを含む、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。 - 前記二次抗体が抗ヒト抗体であり、該抗ヒト抗体は抗ヒトIgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgE、IgDおよび/またはIgAもしくはこれらの抗体の任意の組合せである、請求項17に記載の方法。
- 前記二次抗体上の前記標識が別々にまたは集団的に検出されることができる、請求項17または18に記載の方法。
- 前記標識がフルオロフォアまたは発色団を含む、請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料中の抗ABO組織血液型抗原亜型抗体の有無を定性的に検出することを含む、請求項14〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料中の抗ABO組織血液型抗原亜型抗体の量を定量的に検出することを含む、請求項14〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が血漿または血清である、請求項13〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記レシピエント被験者が輸血レシピエントまたは移植レシピエントである、請求項13〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 従来の技法を用いて適合性を試験することをさらに含む、請求項13〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記レシピエント被験者が前記ドナー血液製剤の輸血または前記ドナー組織製剤の移植の後に、前記グリカンマイクロアレイまたはマクロアレイを使用して、有害反応の指標として前記抗ABO抗原亜型抗体プロファイルの変化をスクリーニングすることで、有害反応をモニターされる、請求項13〜25のいずれか1項に記載の方法。
- ドナー血液製剤による輸血またはドナー組織による移植の後に有害反応についてレシピエント被験者をモニターする方法であって、前記方法が、
(a)前記レシピエント被験者からの第1の生体試料を使用して第1の抗ABO抗原亜型抗体プロファイルを決定することと、
(b)前記レシピエント被験者からの第2の生体試料を使用して第2の抗ABO抗原亜型抗体プロファイルを決定することと、
(c)有害反応の指標として前記抗ABO抗原亜型抗体プロファイルの変化を特定するために、前記第1の抗ABO抗原亜型抗体プロファイルと、前記第2の抗ABO抗原亜型抗体プロファイルとを比較することと;随意に、
(d)これらのステップ(a)〜(c)を繰り返すこととを含む、方法。 - 各抗ABO抗原亜型抗体プロファイルを決定する前記ステップが、
(a)複数の固定化ABO抗原を含有するグリカンマイクロアレイまたはマクロアレイに前記生体試料を塗布することと、
(b)前記生体試料中に存在する抗ABO組織血液型抗原亜型抗体と、前記結合した抗原との間に結合複合体が形成されるように、前記生体試料を前記グリカンマイクロアレイまたはマクロアレイと共にインキュベートすることと、
(c)前記結合複合体を検出して、対応する抗原を特定することとを含む、請求項27に記載の方法。 - 前記固定化ABO抗原亜型が、
AI型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
AII型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
AIII型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
AIV型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
AV型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R R、
AVI型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-R、
BI型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
BII型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
BIII型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
BIV型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
BV型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、
BVI型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-R、
HI型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
HII型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
HIII型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
HIV型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
HV型α-L-Fucp-(1(R)2) -β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、および
HVI型α-L-Fucp-(1(R)2) -β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-Rからなる群から選択され、
式中Rは、前記抗原亜型を前記マイクロアレイまたはマクロアレイに共有結合的に付着させるためのリンカー基である、請求項28に記載の方法。 - 前記結合複合体を検出する前記ステップが、
(i)前記グリカンマイクロアレイまたはマクロアレイ上に固定化された前記結合複合体を、前記結合複合体および/または前記結合した抗ABO組織血液型抗原亜型抗体に結合する標識した二次抗体と共にインキュベートすることと;
(ii)前記結合した標識した二次抗体を検出することとを含む、請求項28または29に記載の方法。 - 前記二次抗体が抗ヒト抗体であり、該抗ヒト抗体は抗ヒトIgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgE、IgDおよび/またはIgAもしくはこれらの抗体の任意の組合せである、請求項30に記載の方法。
- 前記二次抗体上の前記標識が別々にまたは集団的に検出されることができる、請求項30または31に記載の方法。
- 前記標識がフルオロフォアまたは発色団を含む、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料中の抗ABO組織血液型抗原亜型抗体の有無を定性的に検出することを含む、請求項27〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料中の抗ABO組織血液型抗原亜型抗体の量を定量的に検出することを含む、請求項27〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が血液または血清である、請求項27〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記レシピエント被験者が移植レシピエントまたは輸血レシピエントである、請求項27〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者の抗ABO抗原亜型抗体プロファイルを決定するためのアッセイキットであって、前記キットが、
(a)複数の固定化ABO抗原を含有するグリカンマイクロアレイまたはマクロアレイと、
(b)取扱説明書とを含む、キット。 - 固定化された陽性対照抗原をさらに含む、請求項38に記載のキット。
- 前記陽性対照抗原がα−Galである、請求項39に記載のキット。
- 前記固定化ABO抗原亜型が、
AI型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
AII型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
AIII型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
AIV型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
AV型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、
AVI型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-R、
BI型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
BII型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
BIII型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
BIV型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R R、
BV型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、
BVI型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-R、
HI型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
HII型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
HIII型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
HIV型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
HV型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、および
HVI型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-Rからなる群から選択され、
式中Rは、前記抗原亜型を前記マイクロアレイまたはマクロアレイに共有結合的に付着させるためのリンカー基である、請求項38〜40のいずれか1項に記載のアッセイキット。 - (i)洗浄液の容器および
(ii)前記抗ABO抗原亜型抗体と、前記固定化抗原とから形成される結合複合体に特異的な標識した二次抗体の容器
のうちの1または複数をさらに含む、請求項38〜41のいずれか1項に記載のアッセイキット。 - 被験者のABO組織血液型亜型を特定する方法であって、
(a)前記被験者からの生体試料を使用して抗ABO組織血液型抗原亜型抗体プロファイルを決定することと、
(b)前記被験者のABO組織血液型亜型を特定するために、ABO組織血液型亜型について、既知のABO組織血液型抗原亜型プロファイルおよび/または既知の抗ABO抗原亜型抗体のプロファイルと、決定された抗体プロファイルとを比較することとを含む、方法。 - 前記抗ABO組織血液型抗原亜型抗体プロファイルを決定する前記ステップは、
(a)複数の固定化ABO抗原を含有するグリカンマイクロアレイまたはマクロアレイに前記被験者からの生体試料を塗布することと、
(b)前記生体試料中に存在する抗ABO組織血液型抗原亜型抗体と、結合した抗原との間に結合複合体が形成されるように、前記生体試料を前記グリカンマイクロアレイまたはマクロアレイと共にインキュベートすることと、
(c)前記結合複合体を検出して、対応する抗原を特定することとを含む、請求項43に記載の方法。 - 前記固定化ABO抗原亜型が、
AI型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
AII型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
AIII型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R
AIV型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
AV型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、
AVI型α-D-GalpNAc-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-R、
BI型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
BII型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
BIII型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
BIV型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
BV型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、
BVI型α-D-Galp-(1(R)3)-[α-L-Fucp-(1(R)2)]-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-R、
HI型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GlcpNAc-R、
HII型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-GlcpNAc-R、
HIII型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-α-D-GalpNAc-R、
HIV型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-GalpNAc-R、
HV型α-L-Fucp-(1(R)2) -β-D-Galp-(1(R)3)-β-D-Galp-R、および
HVI型α-L-Fucp-(1(R)2)-β-D-Galp-(1(R)4)-β-D-Glcp-Rからなる群から選択され、
式中Rは、前記抗原亜型を前記マイクロアレイまたはマクロアレイに共有結合的に付着させるためのリンカー基である、請求項44に記載の方法。 - 前記結合複合体を検出する前記ステップが、
(i)前記グリカンマイクロアレイまたはマクロアレイ上に固定化された前記結合複合体を、前記結合複合体および/または前記結合した抗ABO組織血液型抗原亜型抗体に結合する標識した二次抗体と共にインキュベートすることと;
(ii)前記結合した標識した二次抗体を検出することとを含む、請求項44または45に記載の方法。
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