JP2014524249A - 新規のパンcdk阻害剤での***腫瘍の処置における、階層化マーカーとしてのmad2l2の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは−O−または−NH−を表し、
R1はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を表し、
R2およびR3は、互いに独立して水素、メチル基またはエチル基を表し、
R4はC1−C6−アルキル基またはC3−C7−シクロアルキル環を表す。]
で表される特に効果的なパンCDK阻害剤およびその塩、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを開示している。
C1−C6−アルキル
C1−C6−アルキル基は、それぞれの場合において、直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシル基をさすと理解される。
C3−C7−シクロアルキル
C3−C7−シクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環をさすと理解される。
好ましくは、Xは−O−を表す。
好ましくは、R1はメチル基を表す。
好ましくは、R2およびR3は、互いに独立して水素またはメチル基を表す。
特に好ましくは、R2はメチル基を表し、R3は水素またはメチル基を表す。
好ましくは、R4はメチル基もしくはエチル基を表すか、またはシクロプロピル環を表す。
方法1
このアッセイは、以下の細胞株について用いた: MCF 10A、SK-BR-3、MCF7、HCT 116、HT-29、SW480、Caco-2、MIAPaCa-2、DU145、PC3、HeLa、Caki2、786-O、A-375、NCI-H460、NCI-H69、NCI-H1975、A549。
培養したヒト腫瘍細胞(元々はATCCより入手、HeLa-MaTuおよびHeLa-MaTu-ADR、元々はEpo GmbH, Berlinより入手) を、細胞株の増殖速度によって、測定点あたり1000〜5000個の細胞数の密度で、増殖培地(DMEM/HAMS F12、2mM L−グルタミン、10% ウシ胎児血清) 200μl中で96ウェルマルチタイタ−プレートに播種した。24時間後、1枚のプレートの細胞(ゼロ地点プレート)をクリスタルバイオレット(以下参照)で染色し、他のプレートは培地を、様々な濃度の試験物質(0μMおよび0.01〜30μMの範囲; 溶媒のジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)を添加した新鮮な培養培地(200μl)と交換した。細胞を、試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞増殖をクリスタルバイオレットによる染色で測定した: 11%の濃度のグルタルアルデヒド溶液を測定点あたり20μl添加して、室温にて15分間細胞を固定した。固定した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。0.1%濃度のクリスタルバイオレット溶液(酢酸を添加してpH3に調整)を測定点あたり100μl添加し、細胞を染色した。染色した細胞を3回水で洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。10%濃度の酢酸溶液を測定点あたり100μl添加して色素を溶解させた。吸光度を595nmの波長で測光的に測定した。測定値をゼロポイントプレートの吸収値(=0%)および未処理(0μM)細胞の吸収値(=100%)に標準化して、細胞増殖の%変化を算出した。測定したデータを0%阻害 (阻害剤なしの細胞増殖) および100%阻害 (ゼロポイントプレート)に標準化した。4−パラメーターフィットを用いて、プロプライエタリソフトウェアでIC50値を決定した。
このアッセイは、以下の細胞株について用いた: KPL-1、MDA-MB-453、Hs 578T、MDA-MB-231、MCF 10A、MDA-MB-468、ZR-75-1、T-47D、MDA-MB-435s、DU-4475、BT-20、BT-474、EVSA-T、BT-549、NCI-H460、NCI-H810、NCI-H441、NCI-H1838、NCI-H69、NCI-H2030、NCI-H358、NCI-H1793、NCI-H1048、SK-MES-1、NCI-H2347、NCI-H1975、A549、NCI-H23、NCI-H2170、NCI-H2228、NCI-H661、NCI-H1703、NCI-H1581、NCI-H226、NCI-H1563、NCI-H522、ChaGo-K-1、NCI-H1437。化合物Aによる細胞増殖阻害を、InvitrogenのVybrant MTT cell proliferation assayを用いて測定した。
このアッセイは、用いた腫瘍細胞株における相対的なmRNAレベルを決定するのに用いた。
培養したヒト腫瘍細胞を、増殖アッセイで用いたのと同じ細胞数/cm2プレート面積で、10cm細胞培養プレートに播種し、増殖培地中で、37℃にて24時間インキュベートした。その後、培地をとり除き、細胞をそれぞれリン酸緩衝食塩水(PBS)5mlで2回洗浄した。その後細胞を、1% ベータ-メルカプトエタノールを加えたRLT buffer (Qiagen) 600μlで懸濁した。該懸濁液を、製造者の指示にしたがってQIAShredderを用いてホモジナイズした。続いて、製造者の指示にしたがってRNeasy Mini Kit (Qiagen)を用いてRNA抽出を行った。さらに、製造者の指示にしたがってRNase-free DNase Kit (Qiagen)を用いてDNase消化を行った。
Claims (11)
- 一般式(I)において、
Xが−O−または−NH−を表し、
R1がメチル基を表し、
R2がメチル基を表し、
R3が水素またはメチル基を表し、
R4がメチル基もしくはエチル基を表すか、またはシクロプロピル環を表す、
化合物またはその生理学的に許容される塩、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの1つでの処置における、請求項1に記載の使用。 - (2R,3R)−3−{[2−{[4−(R−シクロプロピルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ブタン−2−オールでの処置における、請求項1に記載の使用。
- 単一治療または組合せ治療における***腫瘍の処置における、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 式(I)の化合物での処置に応答しうる***腫瘍患者を選別する方法であって、MAD2L2の発現の程度を測定することを特徴とする方法。
- MAD2L2の発現の程度を核酸レベルで測定することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- MAD2L2の発現の程度を蛋白質レベルで測定することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- MAD2L2の発現の程度を、細胞培養由来の試料について測定することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- MAD2L2の発現の程度を、哺乳類生物体由来の試料について測定することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- MAD2L2の発現の程度を、ヒト患者由来の試料について測定することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- MAD2L2の発現の程度を、細胞培養由来または実験動物由来の試料について測定することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
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