JP2014523533A - 心血管障害を分析する方法及びその用途 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2011年7月7日に出願の米国仮特許出願第61/505,481(発明の名称「心血管障害を分析する方法及びその用途」)の優先権を主張するものであり、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、前記システムは前記CECの一群又は前記CECの一群中の単一のCECの拡大された画像を取り込む及び保存するための電子メモリをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記システムはコンピュータネットワークに随意に接続された、コンピュータ処理デバイスをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記システムは前記循環内皮細胞(CEC)の一群の形態的特徴を分析するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記システムは前記循環内皮細胞(CEC)の一群の前記形態的特徴を標準または対照と比較するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記システムは前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の濃度を決定するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記システムは前記循環内皮細胞の一群の前記濃度を標準または対照の前記濃度と比較するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記システムは前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するための機械をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記システムは循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記システムはCD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記システムは抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記抗体は標識化される。
幾つかの実施形態では、前記抗体は蛍光部分又は磁気部分により標識化される。
幾つかの実施形態では、前記システムは前記個体又は前記個体を治療する医療専門家に、CECの一群の前記形態的特徴についての分析結果を送信するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記システムは前記個体又は前記個体を治療する医療専門家に、診断結果及び予後診断結果を送信するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、急性冠症候群である。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は虚血発作である。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害はアテローム性動脈硬化である。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の2つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の3つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の4つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記形態的特徴は細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はその組み合わせである。
幾つかの実施形態では、コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールは、前記形態的特徴を比較する。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記比較に基づいて前記心血管障害に関して前記個体に診断又は予後の情報を提供する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴が、(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた前記対照又は標準から逸脱している場合、又は(b)現在又は過去に前記心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた前記対照又は標準と一致している場合、心血管障害を持つ前記個体を診断する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準と比較した、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の逸脱、又は(b)現在又は過去に前記心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準と比較した、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の類似、に基づいて前記個体の心血管障害の発症に対する感受性を予測する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準に対する、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の逸脱、又は(b)現在又は過去に前記心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準との、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の類似、に基づいて治療計画を処方する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準に対する、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の逸脱、又は(b)現在又は過去に前記心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準との、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の類似、に基づいて、前記個体に処方された又は投与された治療計画を変更する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準に対する、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の逸脱、又は(b)現在又は過去に前記心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準との、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の類似に基づいた治療計画に対する個体の反応を予測する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が約100μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が約40μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域に対する細胞領域の比の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域に対する細胞領域の比の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核数の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも2つである、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも3つである、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの細胞形状と比較して、異常な細胞形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの核形状と比較して、異常な核形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記方法は(a)前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の前記濃度及び(b)対照又は標準の前記濃度を比較する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するために機械を使用する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記抗体は標識化される。
幾つかの実施形態では、前記抗体は蛍光部分又は磁気部分により標識化される。
幾つかの実施形態では、前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離する工程は、(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、急性冠症候群である。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は虚血発作である。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害と診断されている。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害である疑いがある。
幾つかの実施形態では、前記個体は、胸部の痛み又は不快感;胸部の痛みを伴う腕、首、顎、肩又は背中の痛み;吐き気;疲労;息切れ;発汗;めまい;特に身体の片側の顔、腕又は足のしびれ又は脱力;錯乱、会話又は理解の困難;歩行困難、片目又は両目で見ることに対する困難、めまい、バランス又は協調の欠如;原因不明の激しい頭痛;又はその組み合わせから選択される症状を示す。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害の症状を示さない。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の2つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の3つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の4つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記形態的特徴は細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はその組み合わせである。
幾つかの実施形態では、コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールは、前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較する。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記診断に基づいて治療計画を処方する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記診断に基づいて前記個体に処方された又は投与された治療計画を変更する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、逸脱は、細胞領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が約100μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が約40μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域に対する細胞領域の比の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域に対する細胞領域の比の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核数の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも2つである、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも3つである、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの細胞形状と比較して、異常な該細胞形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの核形状と比較して、異常な該核形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記方法は(a)前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の前記濃度及び(b)対照又は標準の前記濃度を比較する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するために機械を使用する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記抗体は標識化される。
幾つかの実施形態では、前記抗体は蛍光部分又は磁気部分により標識化される。
幾つかの実施形態では、前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離する工程は、(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、急性冠症候群である。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は虚血発作である。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害と診断されている。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害である疑いがある。
幾つかの実施形態では、前記個体は、胸部の痛み又は不快感;胸部の痛みを伴う腕、首、顎、肩又は背中の痛み;吐き気;疲労;息切れ;発汗;めまい;特に身体の片側の顔、腕又は足のしびれ又は脱力;錯乱、会話又は理解の困難;歩行困難、片目又は両目で見ることに対する困難、めまい、バランス又は協調の欠如;原因不明の激しい頭痛;又はその組み合わせから選択される症状を示す。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害の症状を示さない。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の2つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の3つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の4つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記形態的特徴は細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はその組み合わせである。
幾つかの実施形態では、コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールは、前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較する。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記診断に基づいて治療計画を処方する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記診断に基づいて前記個体に処方された又は投与された治療計画を変更する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、逸脱は、細胞領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が約100μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が約40μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域に対する細胞領域の比の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域に対する細胞領域の比の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核数の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも2つである、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも3つである、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの細胞形状と比較して、異常な該細胞形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの核形状と比較して、異常な該核形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記方法は(a)前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の前記濃度及び(b)対照又は標準の前記濃度を比較する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するために機械を使用する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記抗体は標識化される。
幾つかの実施形態では、前記抗体は蛍光部分又は磁気部分により標識化される。
幾つかの実施形態では、前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離する工程は、(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、急性冠症候群である。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は虚血発作である。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害と診断されている。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害である疑いがある。
幾つかの実施形態では、前記個体は、胸部の痛み又は不快感;胸部の痛みを伴う腕、首、顎、肩又は背中の痛み;吐き気;疲労;息切れ;発汗;めまい;特に身体の片側の顔、腕又は足のしびれ又は脱力;錯乱、会話又は理解の困難;歩行困難、片目又は両目で見ることに対する困難、めまい、バランス又は協調の欠如;原因不明の激しい頭痛;又はその組み合わせから選択される症状を示す。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害の症状を示さない。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の2つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の3つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の4つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記形態的特徴は細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はその組み合わせである。
幾つかの実施形態では、コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールは、前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較する。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記診断に基づいて治療計画を処方する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記診断に基づいて前記個体に処方された又は投与された治療計画を変更する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、逸脱は、細胞領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が約100μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が約40μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域に対する細胞領域の比の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域に対する細胞領域の比の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核数の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも2つである、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも3つである、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの細胞形状と比較して、異常な該細胞形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの核形状と比較して、異常な該核形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記方法は(a)前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の前記濃度及び(b)対照又は標準の前記濃度を比較する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するために機械を使用する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記抗体は標識化される。
幾つかの実施形態では、前記抗体は蛍光部分又は磁気部分により標識化される。
幾つかの実施形態では、前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離する工程は、(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、急性冠症候群である。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は虚血発作である。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害と診断されている。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害である疑いがある。
幾つかの実施形態では、前記個体は、胸部の痛み又は不快感;胸部の痛みを伴う腕、首、顎、肩又は背中の痛み;吐き気;疲労;息切れ;発汗;めまい;特に身体の片側の顔、腕又は足のしびれ又は脱力;錯乱、会話又は理解の困難;歩行困難、片目又は両目で見ることに対する困難、めまい、バランス又は協調の欠如;原因不明の激しい頭痛;又はその組み合わせから選択される症状を示す。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害の症状を示さない。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の2つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の3つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は前記循環内皮細胞の一群の4つの形態的特徴を比較する工程を含む。
幾つかの実施形態では、前記形態的特徴は細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はその組み合わせである。
幾つかの実施形態では、コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールは、前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較する。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記診断に基づいて治療計画を処方する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記診断に基づいて前記個体に処方された又は投与された治療計画を変更する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、逸脱は、細胞領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、細胞領域の平均が約100μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域の平均が約40μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核領域に対する細胞領域の比の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域に対する細胞領域の比の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核数の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも2つである、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも3つである、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの細胞形状と比較して、異常な該細胞形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記逸脱は、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの核形状と比較して、異常な該核形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群である。
幾つかの実施形態では、前記方法は(a)前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の前記濃度及び(b)対照又は標準の前記濃度を比較する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するために機械を使用する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記抗体は標識化される。
幾つかの実施形態では、前記抗体は蛍光部分又は磁気部分により標識化される。
幾つかの実施形態では、前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離する工程は、(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、を含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記方法は、単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、急性冠症候群である。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態では、前記心血管障害は虚血発作である。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害と診断されている。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害である疑いがある。
幾つかの実施形態では、前記個体は、胸部の痛み又は不快感;胸部の痛みを伴う腕、首、顎、肩又は背中の痛み;吐き気;疲労;息切れ;発汗;めまい;特に身体の片側の顔、腕又は足のしびれ又は脱力;錯乱、会話又は理解の困難;歩行困難、片目又は両目で見ることに対する困難、めまい、バランス又は協調の欠如;原因不明の激しい頭痛;又はその組み合わせから選択される症状を示す。
幾つかの実施形態では、前記個体は心血管障害の症状を示さない。
幾つかの実施形態では、前記CECは、(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準から逸脱している、又は(b)現在又は過去に対象の心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準と類似している、2つの形態的特徴を含む。
幾つかの実施形態では、前記CECは、(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準から逸脱している、又は(b)現在又は過去に対象の心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準と類似している、3つの形態的特徴を含む。
幾つかの実施形態では、前記CECは、(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準から逸脱している、又は(b)現在又は過去に対象の心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準と類似している、4つの形態的特徴を含む。
幾つかの実施形態では、逸脱は、定性的偏差、定量的偏差又はその組み合わせを含む。
幾つかの実施形態では、前記形態的特徴は細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数から選択される。
幾つかの実施形態では、単離された循環内皮細胞は2つの核を含む。
幾つかの実施形態では、前記単離された循環内皮細胞は3つの核を含む。
幾つかの実施形態では、前記単離された循環内皮細胞の前記核領域は、対照又は標準の前記核領域よりも少なくとも約30%大きい。
幾つかの実施形態では、前記単離された循環内皮細胞の前記細胞領域は、対照又は標準の前記細胞領域よりも少なくとも約30%大きい。
幾つかの実施形態では、前記単離された循環内皮細胞は、心血管障害であると診断された個体から単離したものである。
幾つかの実施形態では、前記単離された循環内皮細胞は、心血管障害である疑いがある個体から単離したものである。
幾つかの実施形態では、前記単離された循環内皮細胞は、心血管障害の症状を示さない個体から単離したものである。
幾つかの実施形態では、前記循環内皮細胞は、機械の使用により単離されたものである。
幾つかの実施形態では、前記循環内皮細胞は、(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、により単離される。
幾つかの実施形態では、前記循環内皮細胞は、CD146+細胞の一群を作成するため、(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離する工程、及び(c)蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程、により単離される。
用語「個体」、又は「被験体」は、交換可能に使用される。本明細書で使用されるように、それらは、任意の哺乳動物(すなわち系統学的分類の動物界:脊索動物門:脊椎動物亜門:哺乳類内の任意の目、科および属の種)を意味する。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、非ヒトである。用語はどれも、医療の専門家(例えば医者、正看護婦、実地看護婦、医師助手、看護助手、またはホスピス職員)の監督(例えば、持続的または断続的な)によって特徴付けられた状況を必要としない、またはその状況に限定されない。
本明細書には、特定の実施形態で、治療を必要とする個体においてプラーク断裂を診断するまたは予測する方法が開示される。本明細書にはさらに、特定の実施形態で、治療を必要とする個体において心血管障害を分析する、診断する、または予測する方法が開示される。さらに、本明細書には、特定の実施形態で、心血管障害の治療計画に対する個体の反応を予測する方法が開示される。
心臓は、循環系を有する動物に見られる筋原性の筋肉器官である。哺乳動物では、心臓の右側の拍動によって、結果的に脱酸素化した血液は、右心房を通って、肺へ移動し、肺では、二酸化炭素が取り除かれ、血液が酸化される。左側の拍動によって、酸化した血液は、動脈経由で、肺から心臓に移動し、その後、身体の残りの部分に分配される。
内皮は、血管の内表面に並ぶ細胞の層であり、内腔における循環血液と血管壁の残りとの間で界面を形成する。内皮細胞は循環系全体に並ぶ。特定の例において、内皮細胞は、血管壁から引き離され、結果的に循環内皮細胞をもたらす。
心血管障害を有する個体(例えば、プラーク断裂、または他の動脈の、非アテローム性動脈硬化の血管壁の断裂または亀裂の事象の危険性のある又はそれを患う個体)からのCECは、健康な個体または所定の対照と比較したときの、形態学的パラメーター、すなわち、細胞領域および核領域、細胞/核領域の比率、および複数の核との関連性の測定可能な差を示す。
幾つかの実施形態では、システムは、血液サンプルから単離された循環内皮細胞の一群の濃度を測定するための、コンピュータ処理デバイスによって実行されたソフトウェアモジュールをさらに含む。幾つかの実施形態では、システムは、循環内皮細胞の一群の濃度を対照または標準の濃度と比較するための、コンピュータ処理デバイスによって実行されたソフトウェアモジュールをさらに含む。幾つかの実施形態では、システムは、個体または個体を処置する医療の専門家に、CECの一群の形態的特徴の分析を送信するための、コンピュータ処理デバイスによって実行されたソフトウェアモジュールをさらに含む。幾つかの実施形態では、システムは、個体または個体を処置する医療の専門家に、診断結果または予後結果を送信するための、コンピュータ処理デバイスによって実行されたソフトウェアモジュールをさらに含む。
CECを単離する現在の方法は、結果的に変異性をもたらす。この変異性は、主として高度に分岐した(divergent)CECの単離方法およびCECの可変的な免疫表現型の定義の使用から生じる。
本明細書には、特定の実施形態において、治療を必要とする個体において心血管障害を分析する方法が開示され、該方法は、(a)循環内皮細胞(CEC)および循環非内皮細胞から選択された細胞を含む、個体から得られた血液サンプルから単離した循環内皮細胞の一群の拡大された画像を得る工程;および(b)拡大された画像中の循環内皮細胞の一群の形態的特徴を対照または標準の同じ形態的特徴と比較する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、循環内皮細胞の一群の形態的特徴が、対照または標準から逸脱する量に基づいて、個体に対して治療計画を処方する工程をさらに含む。
手術;またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、治療計画は、血管形成術;冠動脈バイパス手術;またはそれらの組み合わせである。
SB‐253514(GlaxoSmithKline);又はそれらの組み合わせから選択される、薬物療法である。幾つかの実施形態では、治療計画は、A−81834(3−(3−(1,1−ジメチルエチルチオ−5−(キノリン−2−(イルメトキシ−1 −(4−クロロメチルフェニル)インドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアルデヒド オキシム−O−2−酢酸;AME103(Amira);AME803(Amira);アトレロイトン;BAY−x−1005(R)−(+)−アルファ−シクロペンチル−4−(2−キノリニルメトキシ)−ベンゼン酢酸);CJ−13610(4−(3−(4−(2−メチル−イミダゾール−l−イル)−フェニルスルファニル)−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボキシル酸アミド);DG‐031(DeCode);DG‐051(DeCode);MK886(1−[(4−クロロフェニル)メチル]3−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−α,α−ジメチル−5−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−プロパン酸,ナトリウム塩);MK591(3−(1−4[(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(t−ブチルチオ)−5−((2−キノリル(quinoly))メトキシ)−1H−インドール−2]−,ジメチルプロパン酸(dimehtylpropanoic acid));RP64966([4−[5−(3−フェニル−プロピル)チオフェン−2−イル]ブトキシ]酢酸);SA6541((R)−S−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]−N−(3−メルカプト−2メチル−1−オキソプロピル−L−システイン);SC−56938(エチル−1−[2−[4−(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]−4ーピペリジン−カルボン酸塩);VIA−2291(Via Pharmaceuticals);WY−47,288(2−[(1−ナフタレニルオキシ)メチル]キノリン);ジレウトン;ZD−2138(6−(3−フルオロ−5−(テトラヒドロ−4−メトキシ−2H−ピラン−4イル)フェノキシ)メチル)−l−メチル−2(1H)−キノリノン);又はそれらの組み合わせから選択される、薬物療法である。
<患者の選択および検体収集>
2010年1月から2011年2月の間に、San Diego Countyの4つの地域医療センターでSTEMIを有して緊急処置室へ来る患者の血液を、CECの特徴づけのために採取した。すべてのSTEMIの血液サンプルを、動脈シースを介して、および診断上の冠状動脈造影または介入のためのカテーテルの挿入前に心臓カテーテルの検査室で得た。患者はすべて、2つの近接する胸部の誘導における少なくとも0.2mVまたは近接する四肢の誘導における0.1mVのST部分上昇を含む、STEMIの基準を満たした。心筋虚血の陽性マーカー(CK−MBまたはトロポニン)および閉塞性の冠動脈疾患の血管造影の証拠も必要であった。最初の心筋トロポニンおよびCK−MB値を得て、90分間の提示(presentation)の間に記録した。続くCK−MBおよびトロポニン値は記録されなかった。
簡潔に述べると、全血中のCECを、抗CD146抗体が結合した磁気ナノ粒子によって結合し、繰り返しの磁気のインキュベーションおよび自動化した洗浄によって集積した。CD146+で集積した細胞を、CD105とCD45に対する蛍光抗体で染色し、磁気的に集積した及び蛍光抗体で標識化した細胞を、MagNest(登録商標)のCell Presentation Deviceに入れた。図1のAは、CellTracks Analyzer II (CTAII)による、サンプルおよび画像の分析中の工程を示す。MagNest(登録商標)の装置は、蛍光画像分析用に単層中で磁気で標識化した細胞を方向付けるために、2つの永久磁石間に位置付けした、使い捨てのサンプルカートリッジから成る。MagNest(登録商標)を、4色の半自動化の蛍光顕微鏡である、CTA IIに入れる。その後、アナライザーは、4つの蛍光色の各々に関する画像を集めるカートリッジ表面全体をスキャンする。これは、各蛍光のチャネルに対して180の画像を記録する(1スキャン当たり720の画像)。CTA IIのソフトウェアは、各フレームを自動的に分析し、それらのDAPIおよびCD105の蛍光に基づいて起こり得る候補CECであったフレーム内のこれらの対象を識別する。候補CECを、訓練されたオペレーターによるレビューと識別のために一連のサムネイルとして画像ギャラリーに入れる(補足の図2のA)。サムネイル画像は、右から左に、未使用の(FITC)チャネル、CD45−APCシグナル、DAPI染色された核、CD105−PE反応性、および最終的にCD105−PE及びDAPI染色の上塗りを示す。FITCチャネルは、対象の追加のマーカーを有するCEC表現型に対して使用され得る。CECとして採点されるために、細胞は、核を有し、CD105を表現し、細胞の形態を有し、CD45に対して陰性でなければならなかった。補足の図2のBは、CTA IIソフトウェアによって検査員に提示されるような3つの対象の例を示す。最初の2つの対象は、基準を満たし、オペレーターによってCECとして採点された(チェックされたボックス)。CD45陽性であったため、3番目の対象を白血球と判断した(チェックされていないボックス)。ソフトウェアモジュールは、チェックされたボックスを各サンプル内で自動的に作表し、結果を4mLの血液当たりのCECの数として表わした。
CECの画像分析を、カスタマイズしたMatlabプログラムを使用して行った。データ分析を、MatlabまたはGraphPad Prism(release 4.00)のいずれかを使用して行った。CellSearch(Veridex)からの固定したCECの蛍光強度測定を、以下の4工程のプロセスで実行した:(1)単一のCECのカラー画像をクロッピングし、それらの個々のチャネル(CD105とDAPI)へと分離し、その後、tifとして保存する工程。(2)細胞体(CD105)および核(DAPI)を分割する工程。(3)分割した画像の領域を算出する工程。(4)単一細胞および核の領域を算出する工程。標準偏差、σ1およびσ2を有する2つのガウス変換を、各CEC画像のCD105とDAPIのチャネルに対して計算した。背景のピクセルを、単一モードの閾値(28)を使用して取り除き、CECの細胞体および核に対応する最終的な対象を、2つのガウス画像の閾値の差として測定した。ガウス変換で使用される一連のσ1とσ2を、目視検査によって最も正確なマスクをもたらすために選択した。各CEC画像に対するCD105チャネルの領域を、CD105の領域内で包含される核のマスクにおいて確認された核の数で割った。データ分析を、MatlabまたはGraphPad Prismのいずれかを使用して行った。すべての統計的な比較を、GraphPad Prismにおいて一対のt検定(両側)を使用して行った。
STEMIの事例が対照と比較してCECのより高いカウントを示したかどうかを確かめるために、ノンパラメトリックのBehrens−Fisherの問題に対する2つのサンプル試験を使用した。CECの数と、MB、トロポニン、および年齢のレベルとの間の比例関係を測定するために、スピアマンの順位相関を使用した。患者を、観察されたCECカウントに基づいて、2つの群、STEMIおよび対照に分類した、10倍の交差検定でのロジスティク回帰を使用して、数理モデルを構築した。正確に分類された例の数および受信者動作特性(ROC)の曲線下の面積を評価するために、Wekaのソフトウェアで生じたこのモデルを使用した。図2のBで示されるROC曲線は、すべての利用可能なデータを使用した、ロジスティク回帰モデルに基づき(すなわち、交差検定がない)、Rの統計的な計算環境のROCRパッケージを使用してもたらされた。ROC曲線(AUC)下の領域を、Rの統計的な計算環境においてHmiscパッケージのsomers2の機能を使用して計算した。
CECを、3つの基準:核に対する陽性染色、CD−105(ECマーカー)に対する陽性染色、およびCD−45(白血球マーカー)に対する陰性染色、に基づいて明白に識別した(図1)。
すべてのSTEMIの事例における心筋トロポニンおよびCK−MBの値の四分位および範囲を、表1に示す。とりわけ、STEMIの事例は、臨床的に許容な正常値(トロポニン<0.1ng/ml;CK−MB<3.0ng/ml)より対数比的な平均が高く、STEMIの事例に対して期待される範囲内で適切なCK−MBおよびトロポニンのレベルを有した。重要なことに、これらの値は、この表現型に典型的に付随する深刻な心筋壊死を浮き彫りにしている。CECカウントと初期の心筋内の酵素レベルとの間に相関性は観察されなかった(ρ=0.02、CK−MB;ρ=−0.03、トロポニン)(図3)。
8のSTEMIの事例および10の健康な対照からの単離したCECの蛍光画像の詳細な分析を行った。低範囲、中範囲、および高範囲のCEC数を有する、STEMIの事例および健康な対照を、分析のために選択した(表2)。
個体(35歳)は、定期健診を受けている。個体は、心血管障害の徴候を示していない。血液サンプルを得る。個体の血液中のCECの濃度は、標準濃度より200%高い。CECを検査する。平均の細胞領域は、標準的な細胞領域よりも40%大きい。平均の核領域は、標準的な核領域よりも40%大きい。さらに、CECのほとんどは異常な形状である。最終的に、CECの45%は多核である。個体が心血管障害を持つことを示す(flagged)。さらなる試験が行われ、個体は、アテローム性動脈硬化症と診断される。
個体(65歳)は、胸痛を患う。個体は、胸痛が、5週間前に始まり、休んでいるか眠っているときに生じることを示す。個体は、胸痛が、なくなるまで30分以上の間続く傾向があることをさらに示す。血液サンプルが得られる。個体の血液中のCECの濃度は、標準濃度より350%高い。CECが検査される。平均の細胞領域は、標準的な細胞領域よりも50%大きい。平均の核領域は、標準的な核領域よりも30%大きい。さらに、CECのほとんどは、異常な形状である。最終的に、CECの40%は多核である。個体が心血管障害を持つことを示す。さらなる試験が行われ、個体は、アテローム性動脈硬化症と診断され、心筋梗塞の高いリスクがある。個体は手術を受け、血管形成術が行われる。
個体(40歳)は、胸痛を患っている。個体は、胸痛が、1か月前に始まり、運動中に生じることを示す。個体は、胸痛が、運動の終了時に消える傾向があることをさらに示す。血液サンプルが得られる。個体の血液中のCECの濃度は、標準濃度より200%高い。CECが検査される。平均の細胞領域は、標準的な細胞領域より30%大きい。平均の核領域は標準的な核領域より20%大きい。さらに、CECのほとんどは、異常な形状である。最終的に、CECの10%は多核である。個体が心血管障害を持つことを示す。さらなる試験が行われ、個体は、軽度のアテローム性動脈硬化症と診断される。CEC分析に基づいて、個体は、スタチンの投与および低脂肪食に十分に反応すると予想される。スタチンを処方する。個体は、1か月後のフォローアップのために戻り、アテローム動脈硬化性プラークが減少する。
Claims (230)
- 心血管障害を分析するためのシステムであって、該システムは、
(a)個体から得られた、循環内皮細胞(CEC)及び循環非内皮細胞から選択された細胞を含む血液サンプルから単離したCECの一群、及び
(b)CECの一群中の単一のCECの形態的特徴を視覚化するために十分な倍率を有している顕微鏡、を含み、
ここで前記形態的特徴は、細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はこれらの組み合わせから選択されるシステム。 - 前記CECの一群又は前記CECの一群中の単一のCECの拡大された画像を取り込む及び保存するための電子メモリをさらに含むことを特徴とする、請求項1記載のシステム。
- コンピュータネットワークに随意に接続された、コンピュータ処理デバイスをさらに含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のシステム。
- 前記循環内皮細胞(CEC)の一群の形態的特徴を分析するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含むことを特徴とする、請求項3記載のシステム。
- 前記循環内皮細胞(CEC)の一群の前記形態的特徴を標準または対照と比較するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含むことを特徴とする、請求項3記載のシステム。
- 前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の濃度を決定するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含むことを特徴とする、請求項3記載のシステム。
- 前記循環内皮細胞の一群の前記濃度を標準または対照の前記濃度と比較するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含むことを特徴とする、請求項6記載のシステム。
- 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するための機械をさらに含むことを特徴とする、請求項1乃至7のいずれかに記載のシステム。
- 循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせをさらに含むことを特徴とする、請求項1乃至8のいずれかに記載のシステム。
- CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせをさらに含むことを特徴とする、請求項1乃至9のいずれかに記載のシステム。
- 抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせをさらに含むことを特徴とする、請求項1乃至10のいずれかに記載のシステム。
- 前記抗体が標識化されていることを特徴とする、請求項10記載のシステム。
- 前記抗体が蛍光部分又は磁気部分により標識化されていることを特徴とする、請求項10記載のシステム。
- 前記個体又は前記個体を治療する医療専門家に、CECの一群の前記形態的特徴についての分析結果を送信するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含むことを特徴とする、請求項3記載のシステム。
- 前記個体又は前記個体を治療する医療専門家に、診断結果及び予後診断結果を送信するための、前記コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールをさらに含むことを特徴とする、請求項1乃至14のいずれかに記載のシステム。
- 前記心血管障害が、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項1乃至15のいずれかに記載のシステム。
- 前記心血管障害が、急性冠症候群であることを特徴とする、請求項1乃至16のいずれかに記載のシステム。
- 前記心血管障害が、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項1乃至17のいずれかに記載のシステム。
- 前記心血管障害が虚血発作であることを特徴とする、請求項1乃至18のいずれかに記載のシステム。
- 前記心血管障害がアテローム性動脈硬化であることを特徴とする、請求項1乃至19のいずれかに記載のシステム。
- 治療を必要としている個体中の心血管障害を分析するための方法であって、該方法は、
(a)前記個体から得られた、循環内皮細胞(CEC)及び循環非内皮細胞から選択された細胞を含む血液サンプルから単離された循環内皮細胞(CEC)の一群の拡大された画像を得る工程、及び
(b)前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較する工程、
を含む方法。 - 前記循環内皮細胞の一群の2つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項21記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の3つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項21記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の4つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項21記載の方法。
- 前記形態的特徴が細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はその組み合わせであることを特徴とする、請求項21乃至24のいずれかに記載の方法。
- コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールが、前記形態的特徴を比較することを特徴とする、請求項21乃至25のいずれかに記載の方法。
- 前記比較に基づいて前記心血管障害に関して前記個体に診断又は予後の情報を提供する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至26のいずれかに記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴が、
(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた前記対照又は標準から逸脱している場合、又は
(b)現在又は過去に前記心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた前記対照又は標準と一致している場合、
心血管障害を持つ前記個体を診断する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至27のいずれかに記載の方法。 - (a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準と比較した、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の逸脱、又は
(b)現在又は過去に前記心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準と比較した、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴との類似、
に基づいて前記個体の心血管障害の発症に対する感受性を予測する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至28のいずれかに記載の方法。 - (a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準に対する、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の逸脱、又は
(b)現在又は過去に前記心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準との、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の類似、
に基づいて治療計画を処方する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至29のいずれかに記載の方法。 - (a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準に対する、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の逸脱、又は
(b)現在又は過去に前記心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準との、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の類似、
に基づいて、前記個体に処方された又は投与された治療計画を変更する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至30のいずれかに記載の方法。 - (a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準に対する、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の逸脱、又は
(b)現在又は過去に前記心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準との、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の類似、
に基づいた治療計画に対する個体の反応を予測する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至31のいずれかに記載の方法。 - 前記逸脱が、細胞領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域よりも大きい前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、細胞領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、細胞領域の平均が約100μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が約40μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域に対する細胞領域の比の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域に対する細胞領域の比の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核数の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも2つである、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも3つである、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの細胞形状と比較して、異常な該細胞形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの核形状と比較して、異常な該核形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項27乃至32のいずれかに記載の方法。
- (a)前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の前記濃度、及び
(b)対照又は標準の前記濃度、
を比較する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至44のいずれかに記載の方法。 - 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するために機械を使用する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至45のいずれかに記載の方法。
- 循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至46のいずれかに記載の方法。
- CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至47のいずれかに記載の方法。
- 抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21乃至48のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体が標識化されていることを特徴とする、請求項49記載の方法。
- 前記抗体が蛍光部分又は磁気部分により標識化されていることを特徴とする、請求項49又は50記載の方法。
- 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離する工程は、
(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び
(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、
を含むことを特徴とする、請求項21乃至51のいずれかに記載の方法。 - 蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項52記載の方法。
- 単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項52又は53記載の方法。
- 前記心血管障害が、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項21乃至54のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、急性冠症候群であることを特徴とする、請求項21乃至54のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項21乃至54のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、虚血発作であることを特徴とする、請求項21乃至54のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害と診断されていることを特徴とする、請求項21乃至58のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害である疑いがあることを特徴とする、請求項21乃至58のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、胸部の痛み又は不快感;胸部の痛みを伴う腕、首、顎、肩又は背中の痛み;吐き気;疲労;息切れ;発汗;めまい;特に身体の片側の顔、腕又は足のしびれ又は脱力;錯乱、会話又は理解の困難;歩行困難、片目又は両目に見ることに対する困難、めまい、バランス又は協調の欠如;原因不明の激しい頭痛;又はその組み合わせから選択される症状を示すことを特徴とする、請求項21乃至58のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害の症状を示さないことを特徴とする、請求項21乃至58のいずれかに記載の方法。
- 治療を必要としている個体中の心血管障害を診断するための方法であって、該方法は、
(a)前記個体から得られた、循環内皮細胞(CEC)及び循環非内皮細胞から選択された細胞を含む血液サンプルから単離された循環内皮細胞(CEC)の一群の拡大された画像を得る工程、
(b)前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較する工程、及び
(c)循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴が、(i)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準から逸脱している場合、又は(ii)現在又は過去に心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準と一致している場合、個体中の心血管障害の診断をする工程、
を含む方法。 - 前記循環内皮細胞の一群の2つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項63記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の3つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項63記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の4つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項63記載の方法。
- 前記形態的特徴が、細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はその組み合わせであることを特徴とする、請求項63乃至66のいずれかに記載の方法。
- コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールが、前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較することを特徴とする、請求項63乃至67のいずれかに記載の方法。
- 前記診断に基づいて治療計画を処方する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項63乃至68のいずれかに記載の方法。
- 前記診断に基づいて、前記個体に処方された又は投与された治療計画を変更する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項63乃至68のいずれかに記載の方法。
- 逸脱が、細胞領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、細胞領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、細胞領域の平均が約100μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が約40μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域に対する細胞領域の比の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域に対する細胞領域の比の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核数の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも2つである、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも3つである、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの細胞形状と比較して、異常な該細胞形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの核形状と比較して、異常な該核形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項63乃至70のいずれかに記載の方法。
- (a)前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の前記濃度、及び
(b)対照又は標準の前記濃度、
を比較する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項63乃至82のいずれかに記載の方法。 - 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するために機械を使用する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項63乃至83のいずれかに記載の方法。
- 循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項63乃至84のいずれかに記載の方法。
- CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項63乃至85のいずれかに記載の方法。
- 抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項63乃至86のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体が標識化されていることを特徴とする、請求項87記載の方法。
- 前記抗体が蛍光部分又は磁気部分により標識化されていることを特徴とする、請求項87又は88記載の方法。
- 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離する工程は、(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、を含むことを特徴とする、請求項63乃至89のいずれかに記載の方法。
- 蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに、前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項90記載の方法。
- 単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項90又は91記載の方法。
- 前記心血管障害が、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項63乃至92のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、急性冠症候群であることを特徴とする、請求項63乃至92のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項63乃至92のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、虚血発作であることを特徴とする、請求項63乃至92のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害と診断されていることを特徴とする、請求項63乃至96のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害である疑いがあることを特徴とする、請求項63乃至96のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、胸部の痛み又は不快感;胸部の痛みを伴う腕、首、顎、肩又は背中の痛み;吐き気;疲労;息切れ;発汗;めまい;特に身体の片側の顔、腕又は足のしびれ又は脱力;錯乱、会話又は理解の困難;歩行困難、片目又は両目で見ることに対する困難、めまい、バランス又は協調の欠如;原因不明の激しい頭痛;又はその組み合わせから選択される症状を示すことを特徴とする、請求項63乃至96のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害の症状を示さないことを特徴とする、請求項63乃至96のいずれかに記載の方法。
- 個体の心血管障害の発症に対する感受性があるか否かを予測する方法であって、該方法は、
(a)前記個体から得られた、循環内皮細胞(CEC)及び循環非内皮細胞から選択された細胞を含む血液サンプルから単離された循環内皮細胞(CEC)の一群の拡大された画像を得る工程、
(b)前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較する工程、及び
(c)循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の、(i)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準の前記形態的特徴からの逸脱、又は(ii)現在又は過去に心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準の前記形態的特徴との一致、に基づいて前記個体の心血管障害の発症に対する感受性があるか否かを予測する工程、
を含む方法。 - 前記循環内皮細胞の一群の2つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項101記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の3つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項101記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の4つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項101記載の方法。
- 前記形態的特徴が、細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はその組み合わせであることを特徴とする、請求項101乃至104のいずれかに記載の方法。
- コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールは、前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較することを特徴とする、請求項101乃至105のいずれかに記載の方法。
- 前記診断に基づいて治療計画を処方する工程をさらに含む、請求項101乃至106のいずれかに記載の方法。
- 前記診断に基づいて前記個体に処方された又は投与された治療計画を変更する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項101乃至107のいずれかに記載の方法。
- 逸脱が、細胞領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、細胞領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、細胞領域の平均が約100μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が約40μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域に対する細胞領域の比の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域に対する細胞領域の比の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核数の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも2つである、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも3つである、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの細胞形状と比較して、異常な該細胞形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの核形状と比較して、異常な該核形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項101乃至108のいずれかに記載の方法。
- (a)前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の前記濃度、及び
(b)対照又は標準の前記濃度を比較する工程、
をさらに含むことを特徴とする、請求項101乃至120のいずれかに記載の方法。 - 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するために機械を使用する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項101乃至121のいずれかに記載の方法。
- 循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項101乃至122のいずれかに記載の方法。
- CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項101乃至123のいずれかに記載の方法。
- 抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項101乃至124のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体が標識化されることを特徴とする、請求項125記載の方法。
- 前記抗体が蛍光部分又は磁気部分により標識化されることを特徴とする、請求項125又は126記載の方法。
- 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離する工程は、
(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び
(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、
を含むことを特徴とする、請求項101乃至127のいずれかに記載の方法。 - 幾蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項128記載の方法。
- 単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項128又は129記載の方法。
- 前記心血管障害が、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項101乃至130のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、急性冠症候群であることを特徴とする、請求項101乃至130のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項101乃至130のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、虚血発作であることを特徴とする、請求項101乃至130のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害と診断されていることを特徴とする、請求項101乃至134のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害である疑いがあることを特徴とする、請求項101乃至134のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、胸部の痛み又は不快感;胸部の痛みを伴う腕、首、顎、肩又は背中の痛み;吐き気;疲労;息切れ;発汗;めまい;特に身体の片側の顔、腕又は足のしびれ又は脱力;錯乱、会話又は理解の困難;歩行困難;片目又は両目で見ることに対する困難;めまい;バランス又は協調の欠如;原因不明の激しい頭痛;又はその組み合わせから選択される症状を示すことを特徴とする、請求項101乃至134のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害の症状を示さないことを特徴とする、請求項101乃至134のいずれかに記載の方法。
- 心血管障害のための治療計画に対する個体の反応を予測する方法であって、該方法は、
(a)前記個体から得られた、循環内皮細胞(CEC)及び循環非内皮細胞から選択された細胞を含む血液サンプルから単離された循環内皮細胞(CEC)の一群の拡大された画像を得る工程、
(b)前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較する工程、及び
(c)循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の、(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準の前記形態的特徴からの逸脱、又は(b)現在又は過去に心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準の前記形態的特徴との一致、に基づいて、治療計画に対する前記個体の反応を予測する工程、
を含む方法。 - 前記循環内皮細胞の一群の2つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項139記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の3つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項139記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の4つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項139記載の方法。
- 前記形態的特徴が、細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はその組み合わせであることを特徴とする、請求項139乃至142のいずれかに記載の方法。
- コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールは、前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較することを特徴とする、請求項139乃至143のいずれかに記載の方法。
- 前記診断に基づいて治療計画を処方する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項139乃至144のいずれかに記載の方法。
- 前記診断に基づいて前記個体に処方された又は投与された治療計画を変更する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項139乃至144のいずれかに記載の方法。
- 逸脱が、細胞領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、細胞領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、細胞領域の平均が約100μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が約40μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域に対する細胞領域の比の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域に対する細胞領域の比の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核数の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも2つである、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも3つである、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの細胞形状と比較して、異常な該細胞形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの核形状と比較して、異常な該核形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項139乃至146のいずれかに記載の方法。
- (a)前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の前記濃度、及び
(b)対照又は標準の前記濃度、
を比較する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項139乃至158のいずれかに記載の方法。 - 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するために機械を使用する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項139乃至159のいずれかに記載の方法。
- 循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項139乃至160のいずれかに記載の方法。
- CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項139乃至160のいずれかに記載の方法。
- 抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項139乃至162のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体が標識化されることを特徴とする、請求項163記載の方法。
- 前記抗体が蛍光部分又は磁気部分により標識化されることを特徴とする、請求項163又は164記載の方法。
- 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離する工程が、CD146+細胞の一群を作成するため、
(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び
(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離する工程、
を含むことを特徴とする、請求項139乃至165のいずれかに記載の方法。 - 蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項166記載の方法。
- 単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項166又は167記載の方法。
- 前記心血管障害が、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項139乃至168のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、急性冠症候群であることを特徴とする、請求項139乃至168のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項139乃至168のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、虚血発作であることを特徴とする、請求項139乃至168のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が心血管障害と診断されていることを特徴とする、請求項139乃至172のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害である疑いがあることを特徴とする、請求項139乃至172のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、胸部の痛み又は不快感;胸部の痛みを伴う腕、首、顎、肩又は背中の痛み;吐き気;疲労;息切れ;発汗;めまい;特に身体の片側の顔、腕又は足のしびれ又は脱力;錯乱、会話又は理解の困難;歩行困難、片目又は両目で見ることに対する困難、めまい、バランス又は協調の欠如;原因不明の激しい頭痛;又はその組み合わせから選択される症状を示すことを特徴とする、請求項139乃至172のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害の症状を示さないことを特徴とする、請求項139乃至172のいずれかに記載の方法。
- 治療を必要としている個体に心血管障害のための治療計画を処方する方法であって、該方法は、
(a)前記個体から得られた、循環内皮細胞(CEC)及び循環非内皮細胞から選択された細胞を含む血液サンプルから単離された循環内皮細胞(CEC)の一群の拡大された画像を得る工程、
(b)前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較する工程、及び
(c)循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴の、(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準の前記形態的特徴からの逸脱、又は(b)現在又は過去に心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準の前記形態的特徴との一致に基づいて、治療計画を処方する工程、
を含む方法。 - 前記循環内皮細胞の一群の2つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項177記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の3つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項177記載の方法。
- 前記循環内皮細胞の一群の4つの形態的特徴を比較する工程を含むことを特徴とする、請求項177記載の方法。
- 前記形態的特徴が、細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数、循環内皮細胞数又はその組み合わせであることを特徴とする、請求項177乃至180のいずれかに記載の方法。
- コンピュータ処理デバイスによって実行されるソフトウェアモジュールが、前記拡大された画像において、前記循環内皮細胞の一群の前記形態的特徴と、対照又は標準の同様の形態的特徴を比較することを特徴とする、請求項177乃至181のいずれかに記載の方法。
- 逸脱が、細胞領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、細胞領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該細胞領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、細胞領域の平均が約100μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域の平均よりも少なくとも約30%大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域の平均が約40μm2よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核領域に対する細胞領域の比の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核領域に対する細胞領域の比の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの該核数の平均よりも大きい、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも2つである、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、核数の平均が一つのCECにつき少なくとも3つである、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの細胞形状と比較して、異常な該細胞形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- 前記逸脱が、健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準からのCECの核形状と比較して、異常な該核形状を持つ、前記循環内皮細胞の一群であることを特徴とする、請求項177乃至182のいずれかに記載の方法。
- (a)前記血液サンプルから単離した前記循環内皮細胞の一群の前記濃度、及び
(b)対照又は標準の前記濃度、
を比較する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項177乃至194のいずれかに記載の方法。 - 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離するために機械を使用する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項177乃至195のいずれかに記載の方法。
- 循環内皮細胞に特異的に結合するラベル、循環内皮細胞に結合しないラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項177乃至196のいずれかに記載の方法。
- CD146に特異的に結合するラベル、CD105に特異的に結合するラベル、CD45に特異的に結合するラベル、CD34に特異的に結合するラベル、CD31に特異的に結合するラベル、VEGF2に特異的に結合するラベル、CD144に特異的に結合するラベル、CD106に特異的に結合するラベル又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項177乃至197のいずれかに記載の方法。
- 抗−CD146抗体、抗−CD105抗体、抗−CD45抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体又はその組み合わせを前記血液サンプルと接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項177乃至198のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体が標識化されることを特徴とする、請求項199記載の方法。
- 前記抗体が蛍光部分又は磁気部分により標識化されることを特徴とする、請求項199又は200記載の方法。
- 前記血液サンプルから前記循環内皮細胞の一群を単離する工程が、
(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び
(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、
を含むことを特徴とする、請求項177乃至201のいずれかに記載の方法。 - 蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項202記載の方法。
- 単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項202又は203記載の方法。
- 前記心血管障害が、プラーク断裂、プラーク浸食、心臓の虚血、心臓に対する再かん流傷害、アテローム性動脈硬化またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項177乃至204のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、急性冠症候群であることを特徴とする、請求項177乃至204のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、ST上昇型心筋梗塞(STEMI)、非ST上昇型心筋梗塞(NSTEMI)、不安定狭心症またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項177乃至204のいずれかに記載の方法。
- 前記心血管障害が、虚血発作であることを特徴とする、請求項177乃至204のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害と診断されていることを特徴とする、請求項177乃至208のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が心血管障害である疑いがあることを特徴とする、請求項177乃至208のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、胸部の痛み又は不快感;胸部の痛みを伴う腕、首、顎、肩又は背中の痛み;吐き気;疲労;息切れ;発汗;めまい;特に身体の片側の顔、腕又は足のしびれ又は脱力;錯乱、会話又は理解の困難;歩行困難、片目又は両目で見ることに対する困難、めまい、バランス又は協調の欠如;原因不明の激しい頭痛;又はその組み合わせから選択される症状を示すことを特徴とする、請求項177乃至208のいずれかに記載の方法。
- 前記個体が、心血管障害の症状を示さないことを特徴とする、請求項177乃至208のいずれかに記載の方法。
- 単離した循環内皮細胞であって、該単離した循環内皮細胞は、
(a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準から逸脱している、又は
(b)現在又は過去に対象の心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準と類似している、
少なくとも1つの形態的特徴を含む、単離した循環内皮細胞。 - (a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準から逸脱している、又は
(b)現在又は過去に対象の心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準と類似している、
2つの形態的特徴を含むことを特徴とする、請求項213記載の単離した循環内皮細胞。 - (a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準から逸脱している、又は
(b)現在又は過去に対象の心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準と類似している、
3つの形態的特徴を含むことを特徴とする、請求項213記載の単離した循環内皮細胞。 - (a)健康な個体又は健康な個体の一群から得られた対照又は標準から逸脱している、又は
(b)現在又は過去に対象の心血管障害を持っていた個体又はその個体の一群から得られた対照又は標準と類似している、
4つの形態的特徴を含むことを特徴とする、請求項213記載の単離した循環内皮細胞。 - 逸脱が、定性的偏差、定量的偏差又はその組み合わせを含むことを特徴とする、請求項213乃至216のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
- 前記形態的特徴が、細胞領域、核領域、核領域に対する細胞領域の比、細胞形状、核形状、核数から選択されることを特徴とする、請求項213乃至217のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
- 前記単離された循環内皮細胞が2つの核を含むことを特徴とする、請求項213乃至218のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
- 前記単離された循環内皮細胞が3つの核を含むことを特徴とする、請求項213乃至219のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
- 前記単離された循環内皮細胞の前記核領域が、対照又は標準の前記核領域よりも少なくとも約30%大きいことを特徴とする、請求項213乃至220のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
- 前記単離された循環内皮細胞の前記細胞領域が、対照又は標準の前記細胞領域よりも少なくとも約30%大きいことを特徴とする、請求項213乃至221のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
- 前記単離された循環内皮細胞が、心血管障害であると診断された個体から単離したものであることを特徴とする、請求項213乃至222のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
- 前記単離された循環内皮細胞が、心血管障害である疑いがある個体から単離したものであることを特徴とする、請求項213乃至222のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
- 前記単離された循環内皮細胞が、心血管障害の症状を示さない個体から単離したものであることを特徴とする、請求項213乃至222のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
- 前記循環内皮細胞が、機械の使用により単離されたものであることを特徴とする、請求項213乃至225のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
- 前記循環内皮細胞が、
(a)磁気又は蛍光で標識化された抗−CD146抗体と前記血液サンプルを接触させる工程、及び
(b)前記抗−CD146抗体が特異的に結合した前記細胞を単離し、CD146+細胞の一群を作成する工程、
により単離されることを特徴とする、請求項213乃至226のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。 - 蛍光で標識化された、抗−CD45抗体、抗−CD105抗体、抗−CD34抗体、抗−CD31抗体、抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせに前記CD146+細胞の一群を接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項227記載の工程をさらに含んでなることを特徴とする方法。
- 単離された循環内皮細胞の一群を作成するために、抗−CD45抗体が特異的に結合したCD146+細胞を廃棄し、抗−CD45抗体が結合しなかったCD146+細胞を保持する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項226又は227記載の工程をさらに含んでなることを特徴とする方法。
- 結合した抗−CD146抗体、結合した抗−CD105抗体、結合した抗−CD34抗体、結合した抗−CD31抗体、結合した抗−VEGF2抗体、抗−CD144抗体、抗−CD106抗体、DAPI又はその組み合わせをさらに含むことを特徴とする、請求項213乃至226のいずれかに記載の単離した循環内皮細胞。
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