JP2014520839A - 療法薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式Iの特定の(3−(4−(スピロヘテロサイクリック)メチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン化合物、そのような化合物を製造するための方法、メラニン濃縮ホルモン関連の疾患または状態、たとえば肥満症、肥満症関連状態、不安およびうつ病の処置におけるそれらの使用、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
メラニン濃縮ホルモン(MCH)の作用は、不安、うつ病、肥満症、および肥満症関連状態に関係すると考えられる。MCHは、摂食行動およびエネルギー恒常性の主要な調節物質であることが見出され、SLC−1と命名されている353アミノ酸のオーファンGタンパク質共役型受容体(GPCR)(GPR24としても知られる)に対する天然リガンドである。SLC−1はソマトスタチン受容体に対して配列相同性であり、しばしば“メラニン濃縮ホルモン受容体”(MCH受容体1型、MCH1受容体、またはMCHR1)と呼ばれる。
MCH1受容体を欠如するマウスでは、MCHに対する摂食応答増大がなく、やせ形表現型がみられ、これらはこの受容体がMCHの摂食作用の媒介に関与することを示唆する。MCH受容体アンタゴニストは、食事誘導肥満症マウスにおいてMCHの摂食作用を遮断し、体重および脂肪蓄積を低下させることも示された。ヒトとげっ歯動物種においてMCH1受容体の分布および配列が保存されていることは、この受容体の役割が類似することを示唆する。したがって、MCH受容体アンタゴニストは過度の摂食および体重を特徴とする肥満症および他の障害に対する処置として提唱された。
明らかになりつつある証拠は、MCHR1が気分およびストレスの調節において役割を果たすことも示唆する。中枢神経系内で、MCHR1のmRNAおよびタンパク質は、たとえば傍室核(PVN)および側坐核外殻を含めたさまざまな下垂体核;ならびにたとえば海馬、中隔、扁桃体、青斑核および背部縫線核を含めた辺縁構造体に分布する;これらはすべて情動およびストレスの調節に関係すると考えられる。
MCHを内側視索前領域に導入すると不安を誘発すると報告されたが、逆にMCH注射の不安緩解薬様作用も報告された。MCHR1が多量に存在する側坐核外殻にMCHを注射すると、ラットの強制遊泳試験における運動性が低下し、これは抑うつ作用を示唆する。MCHR1アンタゴニストがげっ歯動物試験で抗うつ薬および不安緩解薬様の作用を示すことも報告され、これは抑うつおよび不安におけるMCHR1の役割を示唆する。
したがって、MCHアンタゴニストは多くの人々に対して有益性をもたらし、不安およびうつ病を軽減する効力をもち、かつ肥満症および肥満症関連状態の処置に有用な可能性があると考えられる。
二環式の中心コアをもつMCH受容体アンタゴニストがWO 2006/066173(ベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾール中心コア)およびUS 2005/0222161(ベンゾイミダゾールコア)に開示されている。
本出願人による出願中のWO 2010/125390に、式Aの化合物
またはその医薬的に許容できる塩
[式中:
R1は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシ基を表わし;
Aは、OまたはSを表わし;
R2およびR3は、独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基を表わし、ただし、R2とR3は互いにメタ位に存在せず;
R4およびR5は、独立して、H、またはC1−4アルキル基を表わし;
XおよびYは、独立して、OまたはCH2を表わし;ただしXとYは異なる];
ならびにメラニン濃縮ホルモン関連の疾患または状態、たとえば肥満症、肥満症関連状態、不安およびうつ病の処置におけるそのような化合物の使用が開示されている。WO 2010/125390に開示される化合物は、互いに縮合した2つの4員環をもつスピロ化合物である。本出願はそのような化合物を含まない;本出願は少なくとも1つの5員環をもつスピロ化合物を目的とするからである。
[式中:
R1は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシ基を表わし;
Aは、OまたはSを表わし;
R2およびR3は、独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基を表わし、ただし、R2とR3は互いにメタ位に存在せず;
R4およびR5は、独立して、H、またはC1−4アルキル基を表わし;
XおよびYは、独立して、OまたはCH2を表わし;ただしXとYは異なる];
ならびにメラニン濃縮ホルモン関連の疾患または状態、たとえば肥満症、肥満症関連状態、不安およびうつ病の処置におけるそのような化合物の使用が開示されている。WO 2010/125390に開示される化合物は、互いに縮合した2つの4員環をもつスピロ化合物である。本出願はそのような化合物を含まない;本出願は少なくとも1つの5員環をもつスピロ化合物を目的とするからである。
本出願人による出願中のWO 2012/004588に、式Bの化合物
またはその医薬的に許容できる塩
[式中:
R1は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシ基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキルチオ基を表わし;
R2は、Hまたはフルオロを表わし;
R4は、式−NRaRbの基を表わし、ここで
a)RaおよびRbは、独立して下記のものを表わす:1)H;2)1個以上の下記のものにより置換されていてもよいC1−4アルキル基:フルオロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ基、またはC3−6シクロアルキル基;その際、C3−6シクロアルキル基は1個以上の下記のものにより置換されていてもよい:ヒドロキシ、C1−4アルコキシ基またはフルオロ;3)1個以上の下記のものにより置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基:ヒドロキシ、C1−4アルコキシ基またはフルオロ;4)C1−4アルコキシC2−4アルキレン基;その際、アルキレン鎖は1個以上のC1−4アルキル基により置換されていてもよい;あるいは5)Raは、H、C1−4アルキル基またはC3−6シクロアルキル基を表わし、Rbは、基−L−R8を表わし、ここでLは結合、または1個以上のC1−4アルキル基により置換されていてもよいC1−4アルキレン鎖を表わし、R8は、酸素および窒素から選択される1または2個のヘテロ原子を含む炭素連結した4〜7員飽和単環式複素環を表わし、1個以上の下記のものにより置換されていてもよい:ヒドロキシ、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基またはC1−4アルカノイル基;あるいは
b)RaとRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、追加の酸素、硫黄、SOまたはSO2を含んでいてもよい4〜7員飽和単環式複素環を表わし、ただし、この追加の原子または基は常に少なくとも2個の炭素原子により窒素原子から分離されており、環は1個以上の下記のものにより置換されていてもよい:フルオロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ基、C1−4アルコキシカルボニル基、C3−6シクロアルキル基、またはC1−4アルキル基;これらはヒドロキシにより、またはC1−4アルコキシ基により、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよい;ただし、環にヘテロ原子により結合した置換基は、いずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子には位置しない;あるいは
c)RaとRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、追加の窒素を含む4〜7員飽和単環式複素環を表わし、この追加の窒素原子においてC1−4アルカノイル基、ベンゾイル、C1−4アルコキシカルボニル基、C1−4アルキルスルホニル基;カルバモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N、N−ジC1−4アルキルカルバモイルまたはC1−4アルキル基により置換されていてもよい;
R5は、H、または1個以上のフルオロもしくは下記のうちの1つ:ヒドロキシもしくはC1−4アルコキシ基により置換されていてもよいC1−3アルキル基、;
R6およびR7は、独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基を表わし;ただし、R6とR7は互いにメタ位に存在せず;
Aは、OまたはSを表わす];
ならびにメラニン濃縮ホルモン関連の疾患または状態、たとえば肥満症、肥満症関連状態、不安およびうつ病の処置におけるそのような化合物の使用が開示されている。
[式中:
R1は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシ基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキルチオ基を表わし;
R2は、Hまたはフルオロを表わし;
R4は、式−NRaRbの基を表わし、ここで
a)RaおよびRbは、独立して下記のものを表わす:1)H;2)1個以上の下記のものにより置換されていてもよいC1−4アルキル基:フルオロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ基、またはC3−6シクロアルキル基;その際、C3−6シクロアルキル基は1個以上の下記のものにより置換されていてもよい:ヒドロキシ、C1−4アルコキシ基またはフルオロ;3)1個以上の下記のものにより置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基:ヒドロキシ、C1−4アルコキシ基またはフルオロ;4)C1−4アルコキシC2−4アルキレン基;その際、アルキレン鎖は1個以上のC1−4アルキル基により置換されていてもよい;あるいは5)Raは、H、C1−4アルキル基またはC3−6シクロアルキル基を表わし、Rbは、基−L−R8を表わし、ここでLは結合、または1個以上のC1−4アルキル基により置換されていてもよいC1−4アルキレン鎖を表わし、R8は、酸素および窒素から選択される1または2個のヘテロ原子を含む炭素連結した4〜7員飽和単環式複素環を表わし、1個以上の下記のものにより置換されていてもよい:ヒドロキシ、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基またはC1−4アルカノイル基;あるいは
b)RaとRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、追加の酸素、硫黄、SOまたはSO2を含んでいてもよい4〜7員飽和単環式複素環を表わし、ただし、この追加の原子または基は常に少なくとも2個の炭素原子により窒素原子から分離されており、環は1個以上の下記のものにより置換されていてもよい:フルオロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ基、C1−4アルコキシカルボニル基、C3−6シクロアルキル基、またはC1−4アルキル基;これらはヒドロキシにより、またはC1−4アルコキシ基により、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよい;ただし、環にヘテロ原子により結合した置換基は、いずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子には位置しない;あるいは
c)RaとRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、追加の窒素を含む4〜7員飽和単環式複素環を表わし、この追加の窒素原子においてC1−4アルカノイル基、ベンゾイル、C1−4アルコキシカルボニル基、C1−4アルキルスルホニル基;カルバモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N、N−ジC1−4アルキルカルバモイルまたはC1−4アルキル基により置換されていてもよい;
R5は、H、または1個以上のフルオロもしくは下記のうちの1つ:ヒドロキシもしくはC1−4アルコキシ基により置換されていてもよいC1−3アルキル基、;
R6およびR7は、独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基を表わし;ただし、R6とR7は互いにメタ位に存在せず;
Aは、OまたはSを表わす];
ならびにメラニン濃縮ホルモン関連の疾患または状態、たとえば肥満症、肥満症関連状態、不安およびうつ病の処置におけるそのような化合物の使用が開示されている。
本発明は、MCH受容体アンタゴニストであり、したがって不安、うつ病、肥満症および肥満症関連状態の処置に有用となりうる化合物を提供する。
本発明は、式Iの化合物
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
[式中:
R1は、H、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基を表わし;
R2およびR3は、独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ基を表わし、ただし、R2とR3は互いにメタ位に存在せず;
A1は、結合、CH2またはCH2−CH2を表わし;
A2は、結合、CH2、CH2−CH2またはCH2−CH2−CH2を表わし;ただし、A1およびA2中の炭素の総数は合わせて2または3であり;
Xは、結合、CH2またはOを表わし;
Yは、結合、CH2またはOを表わし;
ただし、1)XおよびYのうちの一方、そして一方だけが常にOであり、かつ2)A1およびA2がそれぞれCH2を表わす場合、XおよびYのうち一方はCH2である]。
[式中:
R1は、H、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基を表わし;
R2およびR3は、独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ基を表わし、ただし、R2とR3は互いにメタ位に存在せず;
A1は、結合、CH2またはCH2−CH2を表わし;
A2は、結合、CH2、CH2−CH2またはCH2−CH2−CH2を表わし;ただし、A1およびA2中の炭素の総数は合わせて2または3であり;
Xは、結合、CH2またはOを表わし;
Yは、結合、CH2またはOを表わし;
ただし、1)XおよびYのうちの一方、そして一方だけが常にOであり、かつ2)A1およびA2がそれぞれCH2を表わす場合、XおよびYのうち一方はCH2である]。
本発明は、式IAの化合物
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
[式中:
R1は、H、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基を表わし;
R2およびR3は、独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ基を表わし;
Aは、CH2またはCH2−CH2を表わし;
Xは、結合、CH2またはOを表わし;
Yは、結合、CH2またはOを表わし;
ただし、1)XおよびYのうちの一方、そして一方だけが常にOであり、かつ2)AがCH2であり、かつXおよびYのうちの一方がOである場合、XおよびYのうち他方はCH2である]。
[式中:
R1は、H、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基を表わし;
R2およびR3は、独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ基を表わし;
Aは、CH2またはCH2−CH2を表わし;
Xは、結合、CH2またはOを表わし;
Yは、結合、CH2またはOを表わし;
ただし、1)XおよびYのうちの一方、そして一方だけが常にOであり、かつ2)AがCH2であり、かつXおよびYのうちの一方がOである場合、XおよびYのうち他方はCH2である]。
別の観点において、本発明は、式II
により表わされる式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
別の観点において、本発明は、式IIA
により表わされる式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
さらなる態様において、本発明は、式IIBの化合物
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
さらなる態様において、本発明は、式IICの化合物
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
さらなる態様において、本発明は、式IIDの化合物
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
さらなる態様において、本発明は、式IIEの化合物
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
[式中:
R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし;
R2は、H、メチルまたはメトキシを表わす]。
それぞれの可変基の好ましい意味は下記のものである。そのような意味は、適切な場合には前記または後記のいずれかの意味、定義、観点または態様について使用できる。特に、それぞれを式(I)(式II、IIA、IIB、IIC、IIDおよびIIEを含む)の最も広い定義に対する個々の限定として使用できる。さらに、下記のそれぞれの意味を下記のうち他の1以上の意味と組み合わせて用いて、式(I)(式II、IIA、IIB、IIC、IIDおよびIIEを含む)の最も広い定義またはいずれかの下位定義を限定することができる。しかし、これらの組合わせを適用する際にはただし書きの限定があることを理解すべきである。
1)R1は、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシを表わす;
2)R1は、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキルを表わす;
3)R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わす;
4)R1は、Hまたはメトキシを表わす;
5)R1は、Hを表わす;
6)R1は、メトキシを表わす;
7)R2は、Hを表わす;
8)R2は、メチルを表わす;
9)R2は、メトキシを表わす。
2)R1は、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキルを表わす;
3)R1は、H、メトキシまたはジフルオロメチルを表わす;
4)R1は、Hまたはメトキシを表わす;
5)R1は、Hを表わす;
6)R1は、メトキシを表わす;
7)R2は、Hを表わす;
8)R2は、メチルを表わす;
9)R2は、メトキシを表わす。
10)R2およびR3は、独立して、H、フルオロ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシ基を表わす;
11)a)R2およびR3は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ基を表わし;あるいは特にb)R2およびR3は、独立して、フルオロ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシ基を表わし、a)またはb)のいずれの場合もR2とR3は互いにメタ位に存在しない;
12)a)R2およびR3は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロまたは以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ基を表わし;あるいは特にb)R2およびR3は、独立して、フルオロ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシ基を表わし、a)またはb)のいずれの場合もR2とR3は互いにオルト位に存在する;
13)a)R2とR3は同一である;
14)A1は、CH2を表わす;
15)A1は、CH2−CH2を表わす;
16)A2は、CH2を表わす;
17)A2は、CH2−CH2を表わす;
18)A2は、CH2−CH2−CH2を表わす;
19)Aは、CH2を表わす;
20)Aは、CH2−CH2を表わす;
21)Xは、結合を表わす;
22)Xは、CH2を表わす;
23)Xは、Oを表わす;
24)Yは、結合を表わす;
25)Yは、CH2を表わす;
26)Yは、Oを表わす。
11)a)R2およびR3は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ基を表わし;あるいは特にb)R2およびR3は、独立して、フルオロ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシ基を表わし、a)またはb)のいずれの場合もR2とR3は互いにメタ位に存在しない;
12)a)R2およびR3は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロまたは以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ基を表わし;あるいは特にb)R2およびR3は、独立して、フルオロ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシ基を表わし、a)またはb)のいずれの場合もR2とR3は互いにオルト位に存在する;
13)a)R2とR3は同一である;
14)A1は、CH2を表わす;
15)A1は、CH2−CH2を表わす;
16)A2は、CH2を表わす;
17)A2は、CH2−CH2を表わす;
18)A2は、CH2−CH2−CH2を表わす;
19)Aは、CH2を表わす;
20)Aは、CH2−CH2を表わす;
21)Xは、結合を表わす;
22)Xは、CH2を表わす;
23)Xは、Oを表わす;
24)Yは、結合を表わす;
25)Yは、CH2を表わす;
26)Yは、Oを表わす。
用語“C1−3アルキル”は、1個から3個までの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルカン基を表わす。代表的な基には、メチル;エチル;およびプロピル;イソプロピルが含まれる。
用語“C1−3アルコキシ”は、一般式−ORaの基を表わし、ここでRaはC1−3アルキルから選択される。代表的な基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
さらなる観点において、本発明は、下記の化合物のうち1以上を提供する:
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;および
(3−(4−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
またはその医薬的に許容できる塩。
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;および
(3−(4−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
またはその医薬的に許容できる塩。
本発明はまた、上記リストからの1以上の化合物、または1〜29の任意数の上記化合物を提供する。別の観点において、本発明は、前記のいずれかの定義に定めた式I(式II、IIA、IIB、IIC、IIDおよびIIEを含む)の化合物であって、ただし、上記の化合物リスト中のいずれか1以上の化合物を除外したものを提供する。
本明細書のこの時点以後、式Iの化合物は別形態として次式のそれぞれの化合物を含む:II、IIA、IIB、IIC、IIDおよびIIE。
さらに本明細書には、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび/または希釈剤を含む、医薬組成物を記載する。
なお、さらに本明細書には、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を記載する。
なお、またさらに本明細書には、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための、式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用を記載する。
いっそうさらに本明細書には、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用を記載する。
またさらに本明細書には、医薬としての、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を記載する。
本明細書中で用いる用語“MCHR”は、別途記載しない限り、メラニン濃縮ホルモン受容体タンパク質1(MCHR1)を表わす。
用語“治療(treat、treating、およびtreatment)”は、疾患および/またはそれに付随する症状の調節を表わす。
用語“阻止(prevent、preventing、およびprevention)”は、疾患および/またはそれに付随する症状の軽減または排除を表わす。
本明細書中で用いる用語“調節(modulate、modulates、modulating、またはmodulation)”は、たとえば少なくとも1種類のMCHRの活性化(たとえば、アゴニスト活性)または阻害(たとえば、アンタゴニスト活性)を表わす。
本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる”は、“医薬的に許容できる”と同定された目的物質が患者/対象への投与のために適切でありかつ生理的に許容できることを示す。たとえば用語“医薬的に許容できる塩(類)”は、適切でありかつ生理的に許容できる塩(類)を意味する。
本明細書中で用いる用語“予防(prophylaxis)”は、(i)疾患および/または状態の発症を阻止すること;ならびに/あるいは(ii)疾患および/または状態が発症した状況ではその疾患および/または状態の悪化を防ぐことを表わす。
本明細書中で用いる用語“MCHR媒介による状態または疾患”は、MCHR活性物質による調節を受けやすい状態または疾患を表わす。
用語“療法有効量”は、処置される状態または疾患の1以上の症状を調節するのに十分な化合物量を表わす。
さらなる態様は、本明細書に記載する化合物において1個以上の原子が同じ元素の同位体、たとえば11C、13C、14Cまたはジュウテリウムである化合物に関する。特定の態様において、化合物はトリチウムで標識されている。そのような同位体標識化合物は、標識した出発物質を取り込ませることにより、あるいはトリチウムの場合は水素をトリチウムに交換することにより、既知の方法で合成される。既知の方法には、(1)求電子ハロゲン化、続いてトリチウム源の存在下でのハロゲンの還元、たとえばパラジウム触媒の存在下でトリチウムガスを用いる水素化、あるいは(2)トリチウムガスおよび適切な有機金属(たとえばパラジウム)触媒の存在下で実施して水素をトリチウムに交換する方法が含まれる。
トリチウムで標識した化合物は、MCH1受容体に結合して、アゴニズム、部分アゴニズムまたはアンタゴニズムによりその活性を調節できる、新規な医薬化合物の同定に使用できる。そのようなトリチウム標識化合物は、そのような化合物の排除を測定するアッセイに用いて、MCH1受容体に結合するリガンドの結合を評価することができる。
いっそうさらなる態様において、本明細書に開示する化合物は1個以上の同位体原子を追加して含むことができる。この態様の特別な形態において、化合物は同位体ハロゲンを含む。そのような標識化合物は、標識した出発物質を取り込ませることにより既知の方法で合成される。特別な態様において、同位体は18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Brまたは82Brから選択される。より特別な態様において、同位体は18Fである。
本発明の化合物、たとえば式I、IIまたはIICの化合物が1以上のキラル中心をもつ場合、本発明の化合物が鏡像異性体またはジアステレオマーの形態で存在し、その形態またはラセミ混合物として分離される可能性があることは理解されるであろう。本発明は、可能性がある式Iの化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物をいずれも含む。光学活性形態の本発明化合物は、たとえば下記により製造できる:たとえばChiralpak(登録商標)IAカラム(Chiral Technologies Europeにより供給)もしくはChiralcel(登録商標)OJカラム(Chiral Technologies Europeにより供給)を用いるラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離、光学活性出発物質からの合成、または後記の方法に基づく不斉合成。
さらに、本発明が式Iの化合物の互変異性体を含むことは理解されるであろう。
本発明の特定の化合物が、溶媒和、たとえば水和した形態、および溶媒和物していない形態で存在する可能性があることは理解されるであろう。さらに、本発明が式Iの化合物のそのような溶媒和形態をすべて含むことは理解されるであろう。さらに、本発明がそのような溶媒和物のすべての結晶形態を含むことは理解されるであろう。
式Iの化合物は塩類を形成することもできる。その結果、本明細書中で式Iの化合物と表記する場合、そのような表記は別途指示しない限り、その塩類を含む。1態様において、式Iの化合物は医薬的に許容できる塩類を形成する。別の態様において、式Iの化合物は、たとえば式Iの化合物を単離および/または精製するために使用できる塩類を形成する。そのような塩類およびそのような塩類のいずれかの溶媒和物のすべての結晶形態、ならびにこれらの塩類のいずれかの溶媒和物のいずれかの結晶形態を本発明が含むことは理解されるであろう。
一般に、式Iによる化合物の医薬的に許容できる塩類は、当技術分野で周知の標準法を用いて得ることができる。これらの標準法には、たとえば、十分に塩基性である化合物、たとえばアルキルアミンを、適切な酸、たとえば塩酸または酢酸と反応させて、生理的に許容できるアニオンにすることが含まれるが、これらに限定されない。
1態様において、式Iによる化合物を医薬的に許容できる塩またはその溶媒和物、特に酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシレート)、およびp−トルエンスルホン酸塩に変換できる。特に好ましい塩類は塩酸塩およびメシレート塩である。
一般に、式Iの化合物は、下記の方法および当業者に一般的な知識に従って、ならびに/あるいは後記の実施例に述べる方法に従って製造できる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。出発物質は市販されているか、あるいは当業者が容易に製造できる。たとえば中間体がコンビナトリアル手法に適した基をもつ場合、これらの手法を化合物の製造に使用できる。
式Iの化合物は、下記により製造できる:
a)式IIIの化合物
a)式IIIの化合物
[式中、R1、R2およびR3は前記に定めたものである]と式IVの化合物
またはその塩[式中、A1、A2、XおよびYは前記に定めたものである]を、還元剤、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中で、IVの塩を使用するならば場合により塩基、たとえばトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、0〜150℃の範囲、特に5〜30℃の範囲の温度において反応させる;または
b)式Vの化合物
b)式Vの化合物
[式中、R2、R3、A1、A2、XおよびYは前記に定めたものである]と式VIの化合物
[式中、R1は前記に定めたものであり、L1は脱離基、たとえばC1−4アルコキシ基を表わす]を、適切な溶媒、たとえばアルコール類、たとえばメタノール中で、0〜150℃の範囲、特に5〜30℃の範囲の温度において、場合により触媒、たとえばシアン化ナトリウムの存在下に反応させる。
式IIIの化合物は、式VIIの化合物
[式中、R2およびR3は前記に定めたものである]と式VIIIの化合物
[式中、R1は前記に定めたものであり、L2は脱離基、たとえばメシルオキシまたはトシルオキシを表わす]を、塩基、たとえば、Cs2CO3の存在下に、場合により溶媒、たとえばDMFまたは好ましくはDMAの存在下で、0〜150℃の範囲、特に50〜120℃の範囲の温度において反応させることにより製造できる。
式Vの化合物は、式IXの化合物
[式中、R2、R3、A1、A2、XおよびYは前記に定めたものであり、PGはアミン保護基、たとえばアルコキシカルボニル基、たとえばtert−ブトキシカルボニルを表わす]と、脱保護剤、たとえば酸、たとえばトリフルオロ酢酸を、0〜150℃の範囲、特に5〜30℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
式IXの化合物は、式Xの化合物
[式中、A1、A2、XおよびYは前記に定めたものである]と式XIの化合物
[式中、R2、R3、A1およびA2は前記に定めたものであり、PGはアミン保護基、たとえばアルコキシカルボニル基、たとえばtert−ブトキシカルボニルを表わす]を反応させることにより製造できる。
式III、IV、VおよびIXの化合物は新規であると考えられ、本発明において本発明のさらなる観点として権利請求される。本発明の好ましい観点において、これらの化合物は実質的に純粋な形態、たとえば50%を超える純度、特に95%を超える純度、より特別には99%を超える純度である。
さらなる態様は、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
より特別な態様は、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Iの拮抗作用化合物を投与することを含む方法に関する。
さらなる態様は、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための、式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用に関する。
より特別な態様は、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための、式Iの拮抗作用性化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
なお、さらなる態様は、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Iによる化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
またなお、さらなる態様は、医薬として使用するための、式Iによる化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様は、式Iによる化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび/または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
さらなる態様は、温血動物において本明細書中に述べるMCH1受容体の機能障害から生じる疾患または状態を治療または予防するのに有用な医薬組成物であって、そのような疾患または状態の治療または予防のための療法有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤーおよび/または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
1態様において、温血動物は哺乳動物種であり、たとえばヒト、ならびに家畜、たとえばイヌ、ネコおよびウマを含むが、これらに限定されない。
さらなる態様において、温血動物はヒトである。
1態様において、式Iによる化合物を治療または予防に使用できる疾患および/または状態には、たとえば気分障害、不安障害、および摂食障害が含まれるが、これらに限定されない。
代表的な気分障害にはたとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:抑うつ障害(単数または複数)、たとえば大抑うつ障害(単数または複数)および気分変調障害(単数または複数);双極性うつ病および/または双極性躁病、たとえば双極性障害I型(躁病性、うつ病性または混合型のエピソードが含まれるが、これらに限定されない)および双極性障害II型;循環気質性障害(単数または複数);不安性うつ病;ならびに一般病状に起因する気分障害(単数または複数)。
代表的な不安障害(単数または複数)にはたとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:広場恐怖症を伴なわないパニック障害(単数または複数);広場恐怖症を伴なうパニック障害(単数または複数);パニック障害(単数または複数)の病歴を伴なわない広場恐怖症;特異的恐怖症;社会的恐怖症;強迫性障害(単数または複数);ストレス関連障害(単数または複数);心的外傷後ストレス障害(単数または複数);急性ストレス障害(単数または複数);汎発性不安障害(単数または複数);ならびに一般病状に起因する汎発性不安障害(単数または複数)。
代表的な摂食障害にはたとえば肥満症が含まれるが、これに限定されない。
上記の状態および障害(単数または複数)の多くは、たとえばAmerican Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000に定義されている。
別の態様は、気分障害、不安障害または摂食障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Iによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
なお別の態様は、少なくとも1つの気分障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Iによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
またなお別の態様は、少なくとも1つの不安障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Iによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
またいっそうさらなる態様は、少なくとも1つの摂食障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Iによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
別の態様は、温血動物において不安、うつ病および肥満症から選択される少なくとも1つの疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Iによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
なお別の態様は、温血動物において不安を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Iによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様は、温血動物において全般的不安障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Iによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
またなお別の態様は、温血動物においてうつ病を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Iによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
またなおいっそうさらなる態様は、温血動物において肥満症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Iによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
より特別な態様は、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Iの拮抗作用性化合物を投与することを含む方法に関する。
さらなる態様は、温血動物において不安、うつ病および肥満症から選択される疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
さらなる態様は、温血動物において不安を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
なお、さらなる態様は、温血動物において全般的不安障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
さらなる態様は、温血動物においてうつ病を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
さらなる態様は、温血動物において肥満症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
いっそうまたさらなる態様は、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
より特別な態様は、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Iの拮抗作用性化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる態様は、気分障害、不安障害または摂食障害から選択される疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
またさらなる態様は、気分障害の治療または予防に使用するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
いっそうさらなる態様は、不安障害の治療または予防に使用するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
いっそうまたさらなる態様は、摂食障害の治療または予防に使用するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
なおまたさらなる態様は、不安、うつ病および肥満症から選択される疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
またなお、さらなる態様は、不安の治療または予防に使用するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
なおまたさらなる態様は、全般的不安障害の治療または予防に使用するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
いっそうまたなお、さらなる態様は、うつ病の治療または予防に使用するための、式Iの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物に関する。
なお別の態様は、肥満症の治療または予防に使用するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
なお、さらなる態様は、MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
さらなる態様は、気分障害、不安障害または摂食障害から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
なお、さらなる態様は、気分障害の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
またさらなる態様は、不安障害の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
またなお、さらなる態様は、摂食障害の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
いっそうさらなる態様は、不安、うつ病および肥満症から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
またいっそうさらなる態様は、不安の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
なおいっそうさらなる態様は、全般的不安障害の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
なおまたいっそうさらなる態様は、うつ病の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
別の態様は、肥満症の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
さらなる態様は、インスリン抵抗性、肝脂肪症(NASHを含む)、脂肪肝または睡眠無呼吸の治療または予防のための、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
またなお、さらなる態様は、医薬としての、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
別の態様は、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび/または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
さらなる態様は、温血動物において本明細書中に述べるMCH1受容体の機能障害から生じる疾患または状態を治療または予防するのに有用な医薬組成物であって、そのような疾患または状態の治療または予防に有効な療法有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤーおよび/または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
1態様において、温血動物は哺乳動物種であり、たとえばヒト、ならびに家畜、たとえばイヌ、ネコおよびウマを含むが、これらに限定されない。
さらなる態様において、温血動物はヒトである。
なお別の態様は、式Iの化合物を製造するための少なくとも1つの方法を提供する。
またなお別の態様において、式Iの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または式Iの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物もしくは配合物を、下記のものから選択される少なくとも1種類の他の医薬有効化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグと並行、同時、逐次または個別に、場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、そのような療法処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに投与することができる:
(i)抗うつ薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アゴメラチン(agomelatine)、アミトリプチリン(amitriptyline)、アモキサピン(amoxapine)、ブプロピオン(bupropion)、シタロプラム(citalopram)、クロミプラミン(clomipramine)、デシプラミン(desipramine)、ドキセピン(doxepin) デュロキセチン(duloxetine)、エラザソナン(elzasonan)、エスシタロプラム(escitalopram)、フルボキサミン(fluvoxamine)、フルオキセチン(fluoxetine)、ゲピロン(gepirone)、イミプラミン(imipramine)、イプサピロン(ipsapirone)、マプロチリン(maprotiline)、ノルトリプチリン(nortriptyline)、ネファゾドン(nefazodone)、パロキセチン(paroxetine)、フェネルジン(phenelzine)、プロトリプチリン(protriptyline)、ラメルテオン(ramelteon)、レボキセチン(reboxetine)、ロバルゾタン(robalzotan)、セルトラリン(sertraline)、シブトラミン(sibutramine)、チオニソキセチン(thionisoxetine)、トラニルシプロメイン(tranylcypromaine)、トラゾドン(trazodone)、トリミプラミン(trimipramine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(ii)異型抗精神病薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ケチアピン(quetiapine)、ならびにその医薬として有効なその異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(iii)抗精神病薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アミスルプリド(amisulpride)、アリピプラゾール(aripiprazole)、アセナピン(asenapine)、ベンゾイソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス(bifeprunox)、カルバマゼピン(carbamazepine)、クロザピン(clozapine)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプレックス(divalproex)、デュロキセチン(duloxetine)、エスゾピクロン(eszopiclone)、ハロペリドール(haloperidol)、イロペリドン(iloperidone)、ラモトリギン(lamotrigine)、ロキサピン(loxapine)、メソリダジン(mesoridazine)、オランザピン(olanzapine)、パリペリドン(paliperidone)、ペルラピン(perlapine)、ペルフェナジン(perphenazine)、フェノチアジン(phenothiazine)、フェニルブチルピペリジン、ピモジド(pimozide)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、リスペリドン(risperidone)、セルチンドール(sertindole)、スルピリド(sulpiride)、スプロクローン(suproclone)、スリクローン(suriclone)、チオリダジン(thioridazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、トリメトジン(trimetozine)、バルプロエート(valproate)、バルプロン酸(valproic acid)、ゾピクローン(zopiclone)、ゾテピン(zotepine)、ジプラシドン(ziprasidone)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(iv)不安緩解薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アルネスピロン(alnespirone)、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、たとえばアジナゾラム(adinazolam)、アルプラゾラム(alprazolam)、バレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム(bentazepam)、ブロマゼパム(bromazepam)、ブロチアゾラム(brotizolam)、ブスピロン(buspirone)、クロナゼパム(clonazepam)、クロラゼペート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)、シプラゼパム(cyprazepam)、ジアゼパム(diazepam)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、エスタゾラム(estazolam)、フェノバム(fenobam)、フルニトラゼパム(flunitrazepam)、フルラゼパム(flurazepam)、ホサゼパム(fosazepam)、ロラゼパム(lorazepam)、ロルメタゼパム(lormetazepam)、メプロバメート(meprobamate)、ミダゾラム(midazolam)、ニトラゼパム(nitrazepam)、オキサゼパム(oxazepam)、プラゼパム(prazepam)、キアゼパム(quazepam)、レクラゼパム(reclazepam)、トラカゾレート(tracazolate)、トレピパム(trepipam)、テマゼパム(temazepam)、トリアゾラム(triazolam)、ウルダゼパム(uldazepam)、ゾラゼパム(zolazepam)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(v)抗痙攣薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:カルバマゼピン(carbamazepine)、バルプロエート(valproate)、ラモトロギン(lamotrogine)、ガバペンチン(gabapentin)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(vi)アルツハイマー病療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ドネペジル(donepezil)、メマンチン(memantine)、タクリン(tacrine)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(vii)パーキンソン病療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:デプレニル(deprenyl)、L−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、MAOB阻害薬、たとえばセレゲリン(selegeline)およびラサギリン(rasagiline)、comP阻害薬、たとえばタスマル(Tasmar)、A−2阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、神経一酸化窒素シンターゼの阻害薬、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(viii)偏頭痛療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アルモトリプタン(almotriptan)、アマンタジン(amantadine)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、ブタルビタール(butalbital)、カベルゴリン(cabergoline)、ジクロルアルフェナゾン(dichloralphenazone)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、リスリド(lisuride)、ナラトリプタン(naratriptan)、ペルゴリド(pergolide)、プラミペキソール(pramipexole)、リザトリプタン(rizatriptan)、ロピニロール(ropinirole)、スマトリプタン(sumatriptan)、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、ゾミトリプタン(zomitriptan)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(ix)発作療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アブシキシマブ(abciximab)、アクチベース(activase)、NXY-059、シチコリン(citicoline)、クロベネチン(crobenetine)、デスモテプラーゼ(desmoteplase)、レピノタン(repinotan)、トラキソプロジル(traxoprodil)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(x)尿失禁療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ダラフェナシン(darafenacin)、ファルボキセート(falvoxate)、オキシブチニン(oxybutynin)、プロピベリン(propiverine)、ロバルゾタン(robalzotan)、ソリフェナシン(solifenacin)、トルテロジン(tolterodine)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(xi)神経障害性疼痛療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ガバペンチン(gabapentin)、リドデルム(lidoderm)、プレガブリン(pregablin)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(xii)侵害受容性疼痛療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:セレコキシブ(celecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、ジクロフェナク(diclofenac)、ロキソプロフェン(loxoprofen)、ナプロキセン(naproxen)、パラセタモール(paracetamol)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(xiii)不眠症療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アゴメラチン(agomelatine)、アロバルビタール(allobarbital)、アロニミド(alonimid)、アモバルビタール(amobarbital)、ベンゾクタミン(benzoctamine)、ブタバルビタール(butabarbital)、カプリド(capuride)、クロラール(chloral)、クロペリドン(cloperidone)、クロレテート(clorethate)、デクスクラモール(dexclamol)、エトクロルビノール(ethchlorvynol)、エトミデート(etomidate)、グルテチミド(glutethimide)、ハラゼパム(halazepam)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、メクロカロン(mecloqualone)、メラトニン(melatonin)、メフォバルビタール(mephobarbital)、メタカロン(methaqualone)、ミダフルル(midaflur)、ニソバメート(nisobamate)、ペントバルビタール(pentobarbital)、フェノバルビタール(phenobarbital)、プロポフォール(propofol)、ラメルテオン(ramelteon)、ロレタミド(roletamide)、トリクロホス(triclofos)、セコバルビタール(secobarbital)、ザレプロン(zaleplon)、ゾルピデム(zolpidem)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(xiv)気分安定薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:カルバマゼピン(carbamazepine)、ジバルプレックス(divalproex)、ガバペンチン(gabapentin)、ラモトリギン(lamotrigine)、リチウム、オランザピン(olanzapine)、ケチアピン(quetiapine)、バルプロエート(valproate)、バルプロン酸(valproic acid)、ベラパミル(verapamil)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(xv)インスリンまたはインスリン類似体;
(xvi)下記のものを含めたインスリン分泌促進薬:スルホニル尿素類(たとえば、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide))、食事グルコース調節薬(たとえば、メグリチニド(meglitinde)類、たとえばレパグリニド(repaglinide)およびナテグリニド(nateglinide));
(xvii)ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬(たとえば、サキサグリプチン(saxagliptin)、シタグリプチン(sitagliptin)、アログリプチン(aloglitptin)またはビルダグリプチン(vildagliptin));
(xviii)下記のものを含めたインスリン増感薬:PPARガンマアゴニスト(たとえば、ピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone))、ならびにPPARアルファおよびガンマ活性を併せ持つ薬剤;
(xix)肝グルコースバランスを調節する薬剤(たとえば、ビグアニド類、たとえばメトホルミン(metformin)、フルクトース1,6 ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害薬);
(xx)腸からのグルコース吸収を低下させるために設計された薬剤(たとえば、アルファグルコシダーゼ阻害薬、たとえばアカルボース(acarbose));
(xxi)腎臓によるグルコース再吸収を阻止する薬剤(たとえば、SGLT−2阻害薬、たとえばダパグリフロジン(dapagliflozin)またはカナグリフロジン(canagliflozin);
(xxii)長期高血糖症の合併症を処置するために設計された薬剤(たとえば、アルドースレダクターゼ阻害薬);
(xxiii)抗肥満症化合物、たとえばオルリスタット(orlistat) (EP 129 748)またはシブトラミン(sibutramine) (GB 2,184,122およびUS 4,929,629);
(xxiv)抗異脂肪血症薬、たとえばHMG−CoAレダクターゼ阻害薬(たとえば、スタチン類、たとえばロスバスタチン(rosuvastatin));PPARαアゴニスト(フィブレート類、たとえばフェノフィブレート(fenofibrate)、クロフィブレート(clofibrate)およびゲムフィブロジル(gemfibrozil));胆汁酸捕捉薬(コレスチラミン(cholestyramine));コレステロール吸収阻害薬(植物スタノール類、合成阻害薬);胆汁酸吸収阻害薬(IBATi)ならびにニコチン酸および類似体(ナイアシンおよび徐放性配合物);
(xxv)抗高血圧症薬、たとえばβ遮断薬(たとえば、アテノロール(atenolol)、インデラール(inderal));ACE阻害薬(たとえば、リシノプリル(lisinopril));カルシウムアンタゴニスト(たとえば、ニフェジピン(nifedipine));アンギオテンシン受容体アンタゴニスト(たとえば、カンデサルタン(candesartan))、αアンタゴニストおよび利尿薬(たとえば、フロセミド(furosemide)、ベンゾチアジド(benzthiazide));
(xxvi)止血調節薬、たとえば抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化薬;トロンビンアンタゴニスト;Xa因子阻害薬;VIIa因子阻害薬;抗血小板薬(たとえば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel));抗凝固薬(ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン)およびワルファリン;
(xxvii)グルカゴンの作用に拮抗する薬剤;
(xxviii)抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬(たとえば、アスピリン)およびステロイド系抗炎症薬(たとえば、コルチゾン(cortisone));
(xxix)抗高血圧症化合物、たとえばアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、混合アルファ/ベータアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、AT−1受容体遮断薬、塩***利尿薬、利尿薬または血管拡張薬;
(xxx)PDK阻害薬;
(xxxi)フィトステロール化合物;
(xxxii)11β HSD−1阻害薬;
(xxxiii)UCP−1、2または3活性化薬;
(xxxiv)CB1受容体調節薬、たとえば逆アゴニストまたはアンタゴニスト、たとえばリモナバント(rimonabant)またはタラナバント(taranabant);
(xxxv)NPY受容体調節薬;たとえばNPYアゴニストまたはNPY2アゴニストまたはNPY5アンタゴニスト;
(xxxvi)MC4r調節薬、たとえばMC4rアゴニスト;
(xxxvii)MC3r調節薬、たとえばMC3rアゴニスト;
(xxxviii)オレキシン受容体調節薬、たとえばアンタゴニスト;
(xxxix)核内受容体、たとえばLXR、FXR、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γ、δ、およびRORアルファの調節薬;
(xl)DGAT1阻害薬;
(xli)DGAT2阻害薬;
(xlii)DGAT2アンチセンスオリゴヌクレオチド;
(xliii)脂肪酸シンターゼ阻害薬
(xliv)CETP(コレステロールエステル輸送タンパク質)阻害薬;
(xlv)コレステロール吸収アンタゴニスト;
(xlvi)MTP(ミクロソーム輸送タンパク質)阻害薬 ;
(xlvii)プロブコール(probucol);
(xlviii)GLP−1アゴニスト;
(xlix)グルコキナーゼ調節薬;
l)グレリン抗体;
li)グレリンアンタゴニスト;
lii)GPR119アゴニスト;ならびに
liii)他のメラニン濃縮ホルモン(MCH)調節薬、たとえばMCH−1アンタゴニスト。
(i)抗うつ薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アゴメラチン(agomelatine)、アミトリプチリン(amitriptyline)、アモキサピン(amoxapine)、ブプロピオン(bupropion)、シタロプラム(citalopram)、クロミプラミン(clomipramine)、デシプラミン(desipramine)、ドキセピン(doxepin) デュロキセチン(duloxetine)、エラザソナン(elzasonan)、エスシタロプラム(escitalopram)、フルボキサミン(fluvoxamine)、フルオキセチン(fluoxetine)、ゲピロン(gepirone)、イミプラミン(imipramine)、イプサピロン(ipsapirone)、マプロチリン(maprotiline)、ノルトリプチリン(nortriptyline)、ネファゾドン(nefazodone)、パロキセチン(paroxetine)、フェネルジン(phenelzine)、プロトリプチリン(protriptyline)、ラメルテオン(ramelteon)、レボキセチン(reboxetine)、ロバルゾタン(robalzotan)、セルトラリン(sertraline)、シブトラミン(sibutramine)、チオニソキセチン(thionisoxetine)、トラニルシプロメイン(tranylcypromaine)、トラゾドン(trazodone)、トリミプラミン(trimipramine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(ii)異型抗精神病薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ケチアピン(quetiapine)、ならびにその医薬として有効なその異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(iii)抗精神病薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アミスルプリド(amisulpride)、アリピプラゾール(aripiprazole)、アセナピン(asenapine)、ベンゾイソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス(bifeprunox)、カルバマゼピン(carbamazepine)、クロザピン(clozapine)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプレックス(divalproex)、デュロキセチン(duloxetine)、エスゾピクロン(eszopiclone)、ハロペリドール(haloperidol)、イロペリドン(iloperidone)、ラモトリギン(lamotrigine)、ロキサピン(loxapine)、メソリダジン(mesoridazine)、オランザピン(olanzapine)、パリペリドン(paliperidone)、ペルラピン(perlapine)、ペルフェナジン(perphenazine)、フェノチアジン(phenothiazine)、フェニルブチルピペリジン、ピモジド(pimozide)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、リスペリドン(risperidone)、セルチンドール(sertindole)、スルピリド(sulpiride)、スプロクローン(suproclone)、スリクローン(suriclone)、チオリダジン(thioridazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、トリメトジン(trimetozine)、バルプロエート(valproate)、バルプロン酸(valproic acid)、ゾピクローン(zopiclone)、ゾテピン(zotepine)、ジプラシドン(ziprasidone)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(iv)不安緩解薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アルネスピロン(alnespirone)、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、たとえばアジナゾラム(adinazolam)、アルプラゾラム(alprazolam)、バレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム(bentazepam)、ブロマゼパム(bromazepam)、ブロチアゾラム(brotizolam)、ブスピロン(buspirone)、クロナゼパム(clonazepam)、クロラゼペート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)、シプラゼパム(cyprazepam)、ジアゼパム(diazepam)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、エスタゾラム(estazolam)、フェノバム(fenobam)、フルニトラゼパム(flunitrazepam)、フルラゼパム(flurazepam)、ホサゼパム(fosazepam)、ロラゼパム(lorazepam)、ロルメタゼパム(lormetazepam)、メプロバメート(meprobamate)、ミダゾラム(midazolam)、ニトラゼパム(nitrazepam)、オキサゼパム(oxazepam)、プラゼパム(prazepam)、キアゼパム(quazepam)、レクラゼパム(reclazepam)、トラカゾレート(tracazolate)、トレピパム(trepipam)、テマゼパム(temazepam)、トリアゾラム(triazolam)、ウルダゼパム(uldazepam)、ゾラゼパム(zolazepam)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(v)抗痙攣薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:カルバマゼピン(carbamazepine)、バルプロエート(valproate)、ラモトロギン(lamotrogine)、ガバペンチン(gabapentin)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(vi)アルツハイマー病療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ドネペジル(donepezil)、メマンチン(memantine)、タクリン(tacrine)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(vii)パーキンソン病療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:デプレニル(deprenyl)、L−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、MAOB阻害薬、たとえばセレゲリン(selegeline)およびラサギリン(rasagiline)、comP阻害薬、たとえばタスマル(Tasmar)、A−2阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、神経一酸化窒素シンターゼの阻害薬、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(viii)偏頭痛療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アルモトリプタン(almotriptan)、アマンタジン(amantadine)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、ブタルビタール(butalbital)、カベルゴリン(cabergoline)、ジクロルアルフェナゾン(dichloralphenazone)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、リスリド(lisuride)、ナラトリプタン(naratriptan)、ペルゴリド(pergolide)、プラミペキソール(pramipexole)、リザトリプタン(rizatriptan)、ロピニロール(ropinirole)、スマトリプタン(sumatriptan)、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、ゾミトリプタン(zomitriptan)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(ix)発作療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アブシキシマブ(abciximab)、アクチベース(activase)、NXY-059、シチコリン(citicoline)、クロベネチン(crobenetine)、デスモテプラーゼ(desmoteplase)、レピノタン(repinotan)、トラキソプロジル(traxoprodil)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(x)尿失禁療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ダラフェナシン(darafenacin)、ファルボキセート(falvoxate)、オキシブチニン(oxybutynin)、プロピベリン(propiverine)、ロバルゾタン(robalzotan)、ソリフェナシン(solifenacin)、トルテロジン(tolterodine)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(xi)神経障害性疼痛療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ガバペンチン(gabapentin)、リドデルム(lidoderm)、プレガブリン(pregablin)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(xii)侵害受容性疼痛療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:セレコキシブ(celecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、ジクロフェナク(diclofenac)、ロキソプロフェン(loxoprofen)、ナプロキセン(naproxen)、パラセタモール(paracetamol)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(xiii)不眠症療法薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アゴメラチン(agomelatine)、アロバルビタール(allobarbital)、アロニミド(alonimid)、アモバルビタール(amobarbital)、ベンゾクタミン(benzoctamine)、ブタバルビタール(butabarbital)、カプリド(capuride)、クロラール(chloral)、クロペリドン(cloperidone)、クロレテート(clorethate)、デクスクラモール(dexclamol)、エトクロルビノール(ethchlorvynol)、エトミデート(etomidate)、グルテチミド(glutethimide)、ハラゼパム(halazepam)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、メクロカロン(mecloqualone)、メラトニン(melatonin)、メフォバルビタール(mephobarbital)、メタカロン(methaqualone)、ミダフルル(midaflur)、ニソバメート(nisobamate)、ペントバルビタール(pentobarbital)、フェノバルビタール(phenobarbital)、プロポフォール(propofol)、ラメルテオン(ramelteon)、ロレタミド(roletamide)、トリクロホス(triclofos)、セコバルビタール(secobarbital)、ザレプロン(zaleplon)、ゾルピデム(zolpidem)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(xiv)気分安定薬;たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:カルバマゼピン(carbamazepine)、ジバルプレックス(divalproex)、ガバペンチン(gabapentin)、ラモトリギン(lamotrigine)、リチウム、オランザピン(olanzapine)、ケチアピン(quetiapine)、バルプロエート(valproate)、バルプロン酸(valproic acid)、ベラパミル(verapamil)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体(単数または複数)および代謝産物(単数または複数);
(xv)インスリンまたはインスリン類似体;
(xvi)下記のものを含めたインスリン分泌促進薬:スルホニル尿素類(たとえば、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide))、食事グルコース調節薬(たとえば、メグリチニド(meglitinde)類、たとえばレパグリニド(repaglinide)およびナテグリニド(nateglinide));
(xvii)ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬(たとえば、サキサグリプチン(saxagliptin)、シタグリプチン(sitagliptin)、アログリプチン(aloglitptin)またはビルダグリプチン(vildagliptin));
(xviii)下記のものを含めたインスリン増感薬:PPARガンマアゴニスト(たとえば、ピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone))、ならびにPPARアルファおよびガンマ活性を併せ持つ薬剤;
(xix)肝グルコースバランスを調節する薬剤(たとえば、ビグアニド類、たとえばメトホルミン(metformin)、フルクトース1,6 ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害薬);
(xx)腸からのグルコース吸収を低下させるために設計された薬剤(たとえば、アルファグルコシダーゼ阻害薬、たとえばアカルボース(acarbose));
(xxi)腎臓によるグルコース再吸収を阻止する薬剤(たとえば、SGLT−2阻害薬、たとえばダパグリフロジン(dapagliflozin)またはカナグリフロジン(canagliflozin);
(xxii)長期高血糖症の合併症を処置するために設計された薬剤(たとえば、アルドースレダクターゼ阻害薬);
(xxiii)抗肥満症化合物、たとえばオルリスタット(orlistat) (EP 129 748)またはシブトラミン(sibutramine) (GB 2,184,122およびUS 4,929,629);
(xxiv)抗異脂肪血症薬、たとえばHMG−CoAレダクターゼ阻害薬(たとえば、スタチン類、たとえばロスバスタチン(rosuvastatin));PPARαアゴニスト(フィブレート類、たとえばフェノフィブレート(fenofibrate)、クロフィブレート(clofibrate)およびゲムフィブロジル(gemfibrozil));胆汁酸捕捉薬(コレスチラミン(cholestyramine));コレステロール吸収阻害薬(植物スタノール類、合成阻害薬);胆汁酸吸収阻害薬(IBATi)ならびにニコチン酸および類似体(ナイアシンおよび徐放性配合物);
(xxv)抗高血圧症薬、たとえばβ遮断薬(たとえば、アテノロール(atenolol)、インデラール(inderal));ACE阻害薬(たとえば、リシノプリル(lisinopril));カルシウムアンタゴニスト(たとえば、ニフェジピン(nifedipine));アンギオテンシン受容体アンタゴニスト(たとえば、カンデサルタン(candesartan))、αアンタゴニストおよび利尿薬(たとえば、フロセミド(furosemide)、ベンゾチアジド(benzthiazide));
(xxvi)止血調節薬、たとえば抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化薬;トロンビンアンタゴニスト;Xa因子阻害薬;VIIa因子阻害薬;抗血小板薬(たとえば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel));抗凝固薬(ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン)およびワルファリン;
(xxvii)グルカゴンの作用に拮抗する薬剤;
(xxviii)抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬(たとえば、アスピリン)およびステロイド系抗炎症薬(たとえば、コルチゾン(cortisone));
(xxix)抗高血圧症化合物、たとえばアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、混合アルファ/ベータアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、AT−1受容体遮断薬、塩***利尿薬、利尿薬または血管拡張薬;
(xxx)PDK阻害薬;
(xxxi)フィトステロール化合物;
(xxxii)11β HSD−1阻害薬;
(xxxiii)UCP−1、2または3活性化薬;
(xxxiv)CB1受容体調節薬、たとえば逆アゴニストまたはアンタゴニスト、たとえばリモナバント(rimonabant)またはタラナバント(taranabant);
(xxxv)NPY受容体調節薬;たとえばNPYアゴニストまたはNPY2アゴニストまたはNPY5アンタゴニスト;
(xxxvi)MC4r調節薬、たとえばMC4rアゴニスト;
(xxxvii)MC3r調節薬、たとえばMC3rアゴニスト;
(xxxviii)オレキシン受容体調節薬、たとえばアンタゴニスト;
(xxxix)核内受容体、たとえばLXR、FXR、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γ、δ、およびRORアルファの調節薬;
(xl)DGAT1阻害薬;
(xli)DGAT2阻害薬;
(xlii)DGAT2アンチセンスオリゴヌクレオチド;
(xliii)脂肪酸シンターゼ阻害薬
(xliv)CETP(コレステロールエステル輸送タンパク質)阻害薬;
(xlv)コレステロール吸収アンタゴニスト;
(xlvi)MTP(ミクロソーム輸送タンパク質)阻害薬 ;
(xlvii)プロブコール(probucol);
(xlviii)GLP−1アゴニスト;
(xlix)グルコキナーゼ調節薬;
l)グレリン抗体;
li)グレリンアンタゴニスト;
lii)GPR119アゴニスト;ならびに
liii)他のメラニン濃縮ホルモン(MCH)調節薬、たとえばMCH−1アンタゴニスト。
上記の医薬活性をもつ他の化合物は、式Iの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物と併用する場合、たとえばPhysicians’ Desk Reference(PDR)に指示された量または当業者が他の方法で決定した量で使用できる。
本明細書中に述べる使用、方法、医薬および組成物について、式Iの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用量および投与量は、使用する式Iの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物、ならびに/あるいは希望する投与および/または処置の様式に応じて変更できる。しかし、一般に、式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を約0.1mg〜約20mg/kg(動物の体重)の1日量で投与した場合に満足すべき結果が得られる。そのような用量を1日1〜4回の分割量で、または持続放出形態で投与してもよい。ヒトについて、全1日量は、たとえば約5mgから約1,400mgまで、より特別には約10mgから約100mgまでの範囲であってもよい。経口投与に適した単位剤形は、一般にたとえば約2mgから約1,400mgまでの少なくとも1種類の式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、少なくとも1種類の固体および/または液体状の医薬用キャリヤー、滑沢剤および/または希釈剤と混合して含む。
しかし、いずれかの特定対象についての具体的な用量レベルおよび投与頻度は異なる可能性があり、一般にさまざまな要因に依存し、これにはたとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない:投与剤形中の具体的な式Iの化合物(単数または複数)もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の生物学的利用能;具体的な式Iの化合物(単数または複数)もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の代謝安定性および作用期間;対象の種、年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事;投与の様式および時間;排出速度;薬物の組合わせ;ならびにその特定の状態の重症度。
式Iによる化合物(単数または複数)もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物は、処置すべき状態、および送達すべき式Iもしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の量に適した、いずれかの手段で投与できる。
式Iによる化合物(単数または複数)もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物は、一般的な医薬組成物の形態で、たとえば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、硬膜外、腹腔内、胸腔内、静脈内、クモ膜下、脳室内、および関節内注射を含むいずれかの経路(これらに限定されない)により投与できる。
1態様において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
式Iの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物は、それ自体で、または経腸もしくは腸管外(非経口)投与に適した医薬製剤の形で使用できる。
許容できる固体医薬組成物には、たとえば散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。
固体医薬組成物において、医薬的に許容できるキャリヤーには、たとえば少なくとも1種類の固体、少なくとも1種類の液体、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、封入剤、および/または錠剤崩壊剤であってもよい。適切なキャリヤーには、たとえば炭酸マグネシウム;ステアリン酸マグネシウム;タルク;乳糖;ショ糖;ペクチン;デキストリン;デンプン;トラガント;メチルセルロース;カルボキシメチルセルロースナトリウム;低融点ろう;カカオ脂;およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
散剤は、たとえば微粉砕した固体を少なくとも1種類の微粉砕した式Iの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物と混合することにより調製できる。
錠剤は、たとえば少なくとも1種類の式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、必要な結合特性をもつ医薬的に許容できるキャリヤーと適切な割合で混合し、そして希望する形状およびサイズに圧縮することにより調製できる。
坐剤は、たとえば少なくとも1種類の式Iの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、直腸温度では液体であるけれども直腸温度より低い温度では固体である少なくとも1種類の適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製でき、その際、非刺激性賦形剤をまず融解させ、式Iの化合物をそれに分散させる。融解した均質な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷して凝固させる。代表的な非刺激性賦形剤には、たとえばカカオ脂;グリセリンゼラチン;水素化植物油;種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物;およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
許容できる液体医薬組成物には、たとえば液剤、懸濁液剤および乳剤が含まれるが、これらに限定されない。
非経口投与に適した代表的な液体医薬組成物には、たとえば少なくとも1種類の式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の無菌の水溶液または水−プロピレングリコール溶液;および少なくとも1種類の式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の水性ポリエチレングリコール溶液が含まれるが、これらに限定されない。
経口投与用の水性液剤は、少なくとも1種類の式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を水に溶解し、希望に応じて適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および/または増粘剤を添加することにより調製できる。
経口投与用の水性懸濁液剤は、少なくとも1種類の微粉砕した式Iの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、粘稠な材料、たとえば天然 合成ゴム、樹脂、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと一緒に、水に分散させることにより調製できる。
1態様において、医薬組成物は約0.05%から約99%(重量%)までの少なくとも1種類の式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を含有する。すべての重量%は全組成物を基準とする。
別の態様において、医薬組成物は約0.10%から約50%(重量%)までの少なくとも1種類の式Iによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を含有する。すべての重量%は全組成物を基準とする。
本発明においては、成分を一緒に混合または配合し、混合した成分を錠剤または坐剤に成形し;成分をカプセルに封入し;または成分を溶解して注射液を調製することを含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。
アッセイ方法:
MCH結合アッセイ:
メラニン濃縮ホルモン(MCH)の結合は、[125I]MCH、およびヒトメラニン濃縮ホルモン受容体1(MCHR1)を発現する膜を用いる、放射性リガンド結合アッセイで測定できる。MCHR1に結合するリガンドは、それらが[125I]MCHの結合と競合する能力により同定できる。
MCH結合アッセイ:
メラニン濃縮ホルモン(MCH)の結合は、[125I]MCH、およびヒトメラニン濃縮ホルモン受容体1(MCHR1)を発現する膜を用いる、放射性リガンド結合アッセイで測定できる。MCHR1に結合するリガンドは、それらが[125I]MCHの結合と競合する能力により同定できる。
[125I]MCHはPerkin Elmerから購入できる(NEK373050UC 25μCi)。膜(2.20mg/mL)は、ヒトMCH受容体1を発現するCHOK1細胞、たとえばEuroScreenから入手できるものから調製できる。Trizma、BSA、NaCl、およびMgCl26H2Oは、Sigmaから購入できる。ヒトMCHはBachemから購入できる(0.5mg,カタログ# H−1482)。
飽和結合アッセイは、50mM Tris,pH7.4(3mMのMgCl2および0.05%のBSAを含有)中で実施できる。アッセイを実施するために、100μLの2倍系列希釈した放射性リガンド[125I]MCHを、浅い96ウェルプレートのウェルに添加する。これに続いて、最終タンパク質濃度20μg/mLの膜を含有する100μLのアッセイ緩衝液を添加する。この混合物を室温で1時間インキュベートした後、0.1% PEIで処理したWallac Aフィルターにより、細胞ハーベスター(Skatron)を用いて濾過する。採集した膜を300μL/ウェルの洗浄用緩衝液(50mMのTris,pH7.4;5mMのMgCl2および50mMのNaClを含有)で3回洗浄し、次いで一夜風乾し、または60℃で乾燥させる。125Iをシンチレーション計数により測定する。
固定濃度または一連の濃度の被験化合物の存在下で実施する[125I]MCH結合アッセイを、リガンド競合結合アッセイに使用できる。用量応答アッセイのために、化合物をアッセイプレート内で3倍系列希釈して、ある範囲の濃度にすることができる。一点アッセイのために、[125I]MCHおよび膜を予め混合し、次いで膜たんぱく質および放射性リガンドそれぞれの最終濃度20μg/mLおよび0.04nMでアッセイプレートに移すことができる。
飽和結合からのデータの解析のために、cpmをdpmに変換し、業者提供による比放射能を用いて放射性リガンド濃度nMを計算する。
飽和結合データは方程式(1)を用いて解析できる:
式中、Bは結合リガンドの濃度であり、Bmaxは結合リガンドの最大濃度であり、Kdはリガンドの解離定数である。
阻害率(% Inh)は方程式(2)を用いて計算できる:
IC50値は常法により非線形二乗解析を用いて計算できる。
MCHR1受容体活性化アッセイ:
メラニン濃縮ホルモン受容体1(MCHR1)は、Gαi/oサブユニットを含むヘテロ三量体Gタンパク質と相互作用するGタンパク質共役型受容体である。MCHがMCHR1に結合すると、この活性化した受容体と会合しているGαi/oタンパク質上のGDPがGTPに交換される。この活性化は、膜会合受容体に結合したGTP類似体GTPγ35Sの量を測定することにより定量できる。GTPγ35SはGタンパク質の固有GTPase活性により加水分解されず、代わりに安定な複合体を形成する。したがって、MCH1受容体の活性化は、そのような受容体を発現する細胞から調製した膜に結合しているGTPγ35Sの量を測定することにより定量できる。膜を濾過により分離してもよく、あるいはSPAビーズ(Amersham)に結合させてもよい。結合したGTPγ35Sは、次いで35Sの存在量を測定することにより定量できる。したがって、競合リガンドによるMCH結合の阻害は、そのような競合リガンドの存在下で膜に結合したGTPγ35Sの量の減少により評価できる。
メラニン濃縮ホルモン受容体1(MCHR1)は、Gαi/oサブユニットを含むヘテロ三量体Gタンパク質と相互作用するGタンパク質共役型受容体である。MCHがMCHR1に結合すると、この活性化した受容体と会合しているGαi/oタンパク質上のGDPがGTPに交換される。この活性化は、膜会合受容体に結合したGTP類似体GTPγ35Sの量を測定することにより定量できる。GTPγ35SはGタンパク質の固有GTPase活性により加水分解されず、代わりに安定な複合体を形成する。したがって、MCH1受容体の活性化は、そのような受容体を発現する細胞から調製した膜に結合しているGTPγ35Sの量を測定することにより定量できる。膜を濾過により分離してもよく、あるいはSPAビーズ(Amersham)に結合させてもよい。結合したGTPγ35Sは、次いで35Sの存在量を測定することにより定量できる。したがって、競合リガンドによるMCH結合の阻害は、そのような競合リガンドの存在下で膜に結合したGTPγ35Sの量の減少により評価できる。
肝細胞中のタンパク質への小分子の共有結合の推定:
このアッセイは、公表された方法を改変したものに基づく(Day, S. H.; Mao, A.; White, R.; Schulz-Utermoel, T.; Miller, R.; Beconi, M. G. (2005) A semi-automated method for measuring the potential for protein covalent binding in drug discovery. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 52, 278-285)。簡単に述べると、凍結保存したヒト肝細胞を、放射性標識した薬物候補の存在下に24ウェルプレート内で、親化合物が十分に代謝回転できるように予め定めた期間、インキュベートする。このインキュベーション期間後に試料を採取し、タンパク質の沈殿を促進するために冷アセトンによって急冷する。沈殿したタンパク質試料をガラス繊維濾紙上にBrandel Harvesterを用いて採集し、80%メタノールで洗浄して、共有結合により結合していない親薬物および代謝産物を除去する。濾紙上に採集したタンパク質を可溶化した後、放射能の含量およびタンパク質の量を測定して、タンパク質mg当たり結合した薬物分子のpmol当量の推定値を求める。共有結合度を評価するほかに、親薬物の代謝回転を定量して、共有結合を生じる代謝産物画分の推定値を求める。
このアッセイは、公表された方法を改変したものに基づく(Day, S. H.; Mao, A.; White, R.; Schulz-Utermoel, T.; Miller, R.; Beconi, M. G. (2005) A semi-automated method for measuring the potential for protein covalent binding in drug discovery. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 52, 278-285)。簡単に述べると、凍結保存したヒト肝細胞を、放射性標識した薬物候補の存在下に24ウェルプレート内で、親化合物が十分に代謝回転できるように予め定めた期間、インキュベートする。このインキュベーション期間後に試料を採取し、タンパク質の沈殿を促進するために冷アセトンによって急冷する。沈殿したタンパク質試料をガラス繊維濾紙上にBrandel Harvesterを用いて採集し、80%メタノールで洗浄して、共有結合により結合していない親薬物および代謝産物を除去する。濾紙上に採集したタンパク質を可溶化した後、放射能の含量およびタンパク質の量を測定して、タンパク質mg当たり結合した薬物分子のpmol当量の推定値を求める。共有結合度を評価するほかに、親薬物の代謝回転を定量して、共有結合を生じる代謝産物画分の推定値を求める。
IC 50 値
実施例の化合物は、上記のアッセイ法で試験した場合、約500nM未満のIC50値をもっていた。実施例の化合物のIC50値を下記の表1に示す。
実施例の化合物は、上記のアッセイ法で試験した場合、約500nM未満のIC50値をもっていた。実施例の化合物のIC50値を下記の表1に示す。
本発明の特定の化合物は、それらのMCH活性とそれらのhERG活性の間で選択性を示すので有利である。本発明の特定の化合物は、インビボでそれらのインビトロ活性から予想されるものより予想外に有効であるので、および/またはそれらは有利な代謝プロフィールをもつので、特に有利である。代謝プロフィールの1観点は反応性代謝産物の形成であり、この場合、本発明の化合物は一般にそのような反応性代謝産物を形成する傾向がより少ない。反応性代謝産物の形成のインビトロ評価は、上記方法に従ってヒト肝細胞への3H−または14C−標識化合物の結合度を測定することにより実施できる。次いでfCVB値を計算することができる。たとえば、本発明の実施例5について、fCVB値は0.0069であることが認められた;これを同じアッセイ条件下でfCVB値が0.02と計算されたWO 2010/125390に記載の例4と比較することができる。
反応性代謝産物の存在をより完全に評価するためには、ヒトの1日量推定値も考慮に入れなければならない。計算した総合値は共有結合負荷として知られる(参考: Thompson, R. et al Chem. Res. Tox. 2012, ウェブ上で公表: dx.doi.org/10.1021/tx300091x)。本発明の特定の化合物は、ヒトの1日量推定値とヒト肝細胞への共有結合度(fCVB)の両方を用いた総合評価からより低い値の共有結合負荷を計算できるという点で、先にWO2010/125390に記載された化合物と異なる。
本発明を以下の実施例中でさらに明らかにする。実施例は説明のために示すにすぎないことを理解すべきである。以上の考察および実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を確認でき、本発明を多様な用途および条件に適合させるために、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多様な変更および改変を行なうことができる。したがって、本発明は以下に述べる具体例によって限定されず、むしろ特許請求の範囲によって規定される。
一般に、式Iの化合物は当業者の一般的知識に従って、ならびに/あるいは以下の実施例および/または中間体のセクションに述べる方法を用いて製造できる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。出発物質は市販されており、および/または当業者が容易に製造できる。たとえば中間体がコンビナトリアル手法に適した基をもつ場合、その手法を化合物の製造に使用できる。
以下の略号を本明細書中で用いる:ACN:アセトニトリル;APCI:大気圧化学イオン化;aq.:水性(水溶液);BOC:1,1−ジメチルエトキシカルボニル;Cs2CO3:炭酸セシウム;DCM:ジクロロメタン;DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル;DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム;DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMSO:ジメチルスルホキシド;EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;Et2O:ジエチルエーテル;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;h:時間(単数または複数);HPLC:高速液体クロマトグラフィー;HCl:モル濃度を示した場合は塩酸、または水以外の溶媒を用いる場合は塩化水素ガス;H2O:水;K2CO3:炭酸カリウム;LC:液体クロマトグラフィー;MeOH:メタノール;MgSO4:硫酸マグネシウム;min:分;MS:質量スペクトル;NaCl:塩化ナトリウム;NH4Cl:アンモニア塩酸塩;NaHCO3:炭酸水素ナトリウム;Na2SO4:硫酸ナトリウム;NH3:アンモニア;NMR:核磁気共鳴;psi:ポンド/平方インチ;RT:室温;sat.:飽和;TBTU:2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート;TEA:トリエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;およびTHF:テトラヒドロフラン。
分析用LC/MS HPLC法: Waters Acquity UPLC Column Acquity UPLC BEH C18,1.7um,2.1×100mm。炭酸アンモニウム緩衝液,pH10(40mMのNH3+6.5mMのH2CO3)中における勾配5−95%のアセトニトリル、5.8分間、60℃。流速0.8mL/分。
分離用HPLC法:分離用HPLCを常法により用いて例示化合物を分離した。機器:FractionLynx I Mobilphase:0.2% NH3,pH10中における勾配5−95%のACN。カラム:Xbridge Prep C18,5μm OBD 19*150mm。
IUPAC化学名は、CambridgeSoft Corporation(Cambridge, MA 02140, USA)により提供されるソフトウェアにより作成された。
式IVのアミンは市販されている。
実施例1
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンHCl塩(0.057g,0.35mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。得られた溶液にトリエチルアミン(0.052ml,0.38mmol)、続いて4−(1−(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.11g,0.29mmol)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.123g,0.58mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン(10ml)で希釈し、NaHCO3(飽和,2ml)と共に振とうした。2相を相分離器により分離した。有機相を蒸発させた。生成物を分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、0.066g(46%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92 (ddd, 4H), 2.42 (d, 1H), 2.62 (dd, 3H), 3.58 (d, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.84 (ddd, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.35 (d, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.77 (d, 1H), 5.04 - 5.19 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 491.3 [M+H]+, LC純度: 97 %;
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体は下記のものである:
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンおよび(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンが、Chiralpak(登録商標) IAカラム(Chiral Technologies Europeにより供給)上でのキラルクロマトグラフィーにより、ヘプタン/THF/トリエチルアミン 60/40/0.1を含む移動相を用いて得られた。
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体は下記のものである:
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンおよび(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンが、Chiralpak(登録商標) IAカラム(Chiral Technologies Europeにより供給)上でのキラルクロマトグラフィーにより、ヘプタン/THF/トリエチルアミン 60/40/0.1を含む移動相を用いて得られた。
実施例2
(+/−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(+/−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン(異性体1,キラルLC分離から)を、カラムクロマトグラフィー(ISOLUTE SI,10/70ml)によりMeOH中のNH3(2M)/DCM(2:98)で溶離してさらに精製し、溶媒混合物を蒸発させた後に3mg(2%)が得られた。旋光度は未知。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77 - 1.99 (m, 4H), 2.39 (d, 1H), 2.53 - 2.69 (m, 3H), 3.5 - 3.6 (m, 3H), 3.69 (d, 1H), 3.75 - 3.87 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.6 - 4.68 (m, 1H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 5.02 - 5.16 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 491.3 [M+H]+, LC純度: 99 %。
実施例3
(+/−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(+/−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン(異性体2,キラルLC分離から)を、カラムクロマトグラフィー(ISOLUTE SI,10/70ml)によりMeOH中のNH3(2M)/DCM(2:98)で溶離してさらに精製し、溶媒混合物を蒸発させた後に3mg(2%)が得られた。旋光度は未知。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77 - 1.98 (m, 4H), 2.39 (d, 1H), 2.52 - 2.7 (m, 3H), 3.49 - 3.6 (m, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.75 - 3.87 (m, 2H), 3.88 (d, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.6 - 4.68 (m, 1H), 4.7 - 4.79 (m, 1H), 5.01 - 5.15 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 8.06 - 8.12 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 491.3 [M+H]+, LC純度: 99 %。
実施例4
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタンHCl塩(0.052g,0.35mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.052ml,0.38mmol)、続いて4−(1−(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.11g,0.29mmol)、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.123g,0.58mmol)を添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン(10ml)で希釈し、続いてNaHCO3(飽和,2ml)と共に振とうした。2相を相分離器により分離した。有機相を蒸発させた。生成物を分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、23mg(17%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.90 (p, 2H), 2.13 (t, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.62 - 4.7 (m, 1H), 4.73 - 4.78 (m, 1H), 5.03 - 5.16 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.11 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.3 [M+H]+, LC純度: 97 %。
実施例5
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタンHCl塩(0.052g,0.35mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.052ml,0.38mmol)、続いて4−(1−(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.11g,0.29mmol)、次いでナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.123g,0.58mmol)を添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン(10ml)で希釈した後、それをNaHCO3(飽和,2ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。ジクロロメタンの蒸発により粗製物質が得られ、それを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、59mg(43%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.12 (t, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 5.04 - 5.18 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.3 [M+H]+, LC純度: 96 %。
実施例6
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(70mg,0.20mmol)のジクロロメタン(2mL)中における溶液に、トリエチルアミン(0.100mL,0.72mmol)および2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン塩酸塩(77mg,0.47mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(114mg,0.54mmol)を添加した。撹拌を周囲温度で一夜続けた後、NaHCO3(水溶液,飽和,5ml)を反応混合物をに添加した。相を相分離器により分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、相分離器により乾燥させた。有機相を合わせて真空濃縮して、重量112mgの無色残留物が得られた。粗製物質を分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、75mg(81%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.75 (t, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.45 - 2.49 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.48 - 3.56 (m, 3H), 3.63 - 3.75 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.16 (ddd, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 8.06-8.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 461.2 [M+H]+, LC純度: 97 %;
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体は下記のものである:
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンおよび(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体は下記のものである:
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンおよび(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
実施例7
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(70mg,0.20mmol)のジクロロメタン(2mL)中における溶液に、6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン塩酸塩(56mg,0.37mmol)およびトリエチルアミン(0.100mL,0.72mmol)を添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(95mg,0.45mmol)を添加した。撹拌を周囲温度で一夜続けた後、NaHCO3(水溶液,飽和,5ml)を添加した。相を相分離器により分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、相分離器により乾燥させた。有機相を合わせて真空濃縮して、重量92mgの無色残留物が得られた;
粗製物質を分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、63mg(71%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 2.00 (t, 2H), 3.11 (q, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.07 - 4.11 (m, 1H), 4.55 (ddd, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 2H), 6.82 - 6.86 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 8.06 - 8.1 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC純度: 98 %。
粗製物質を分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、63mg(71%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 2.00 (t, 2H), 3.11 (q, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.07 - 4.11 (m, 1H), 4.55 (ddd, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 2H), 6.82 - 6.86 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 8.06 - 8.1 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC純度: 98 %。
実施例8
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(70mg,0.20mmol)のジクロロメタン(2mL)中における溶液に、5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン塩酸塩(80mg,0.53mmol)およびトリエチルアミン(0.100mL,0.72mmol)を添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(70mg,0.33mmol)を添加した。撹拌を周囲温度で一夜続けた後、NaHCO3(水溶液,飽和,5ml)を添加した。相を相分離器により分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、相分離器により乾燥させた。有機相を合わせて真空濃縮して、88mgの無色残留物が得られた;
粗製物質を分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、68mg(76%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.80 (p, 2H), 2.00 (t, 2H), 2.98 (d, 2H), 3.22 (dd, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 4.09 (ddd, 1H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.10 (ddd, 1H), 5.15 (ddd, 1H), 6.84 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.68 (dtd, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC純度: 99 %。
粗製物質を分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、68mg(76%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.80 (p, 2H), 2.00 (t, 2H), 2.98 (d, 2H), 3.22 (dd, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 4.09 (ddd, 1H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.10 (ddd, 1H), 5.15 (ddd, 1H), 6.84 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.68 (dtd, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC純度: 99 %。
実施例9
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタンHCl塩(0.064g,0.43mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.064ml,0.47mmol)、続いて2−メチル−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.13g,0.36mmol)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.152g,0.72mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、次いでNaHCO3と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。ジクロロメタンの蒸発により粗製物質が得られ、それを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、66mg(40%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 2.01 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.13 (q, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.08 (dd, 1H), 4.51 - 4.56 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 5.06 - 5.15 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.62 - 7.73 (m, 3H), 8.06 - 8.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 461.2 [M+H]+, LC純度: 98 %。
実施例10
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンHCl塩(0.07g,0.43mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.064ml,0.47mmol)、続いて2−メチル−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.13g,0.36mmol)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.152g,0.72mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、次いでNaHCO3(飽和,3ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により粗製物質が得られ、それを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、85mg(50%)の目的生成物が固体として得られた。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.76 (t, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.32 (d, 4H), 2.47 (d, 2H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 3H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.61 - 4.66 (m, 1H), 5.12 (dtd, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 475.2 [M+H]+, LC純度: 98 %。表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体は下記のものである:
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンおよび(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.76 (t, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.32 (d, 4H), 2.47 (d, 2H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 3H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.61 - 4.66 (m, 1H), 5.12 (dtd, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 475.2 [M+H]+, LC純度: 98 %。表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体は下記のものである:
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンおよび(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
実施例11
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタンHCl塩(0.064g,0.43mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.064ml,0.47mmol)、続いて2−メチル−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.13g,0.36mmol)、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.152g,0.72mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、NaHCO3(飽和,3ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により固体残留物が得られ、これを再びジクロロメタン(約20ml)に溶解し、水(20ml)で洗浄し、相分離器により濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(ISOLUTE SI,20g/70ml)により、MeOH中のNH3(2M)/ジクロロメタン(1:99,2:98)で溶離して精製した。溶媒混合物を蒸発させた後、112mg(68%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (p, 2H), 2.14 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.74 - 4.8 (m, 1H), 5.11 (ddt, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 3H), 8.16 - 8.23 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 461.3 [M+H]+, LC純度: 99 %。
実施例12
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン(0.03g,0.26mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.04ml,0.29mmol)、続いて4−(1−(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.1g,0.26mmol)、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.112g,0.53mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、続いてNaHCO3(飽和,3ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により残留物が得られ、これを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、0.075g(60%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 (dt, 2H), 2.1 - 2.15 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.09 (ddd, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.54 (ddd, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 4.80 (d, 2H), 5.09 (ddd, 1H), 5.16 (ddd, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 8 - 8.04 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 477.2 [M+H]+, LC純度: 95 %。
実施例13
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタンTFA塩(0.16g,67%,0.47mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.119ml,0.86mmol)、続いて4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.15g,0.43mmol)、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.182g,0.86mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン(10ml)で希釈し、NaHCO3(飽和,3ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により無色残留物が得られ、これを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、0.140g(73%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 (dt, 2H), 2.09 - 2.15 (m, 2H), 2.47 - 2.5 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 4.08 - 4.14 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.54 - 4.59 (m, 1H), 4.64 (ddd, 1H), 4.80 (d, 2H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 5.16 (ddd, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 3H), 8.07 - 8.13 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC純度: 94 %。
実施例14
(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナンTFA塩(0.07g,0.29mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.044ml,0.32mmol)、続いて4−(1−(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.11g,0.29mmol)、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.123g,0.58mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン(10ml)で希釈し、NaHCO3(飽和,3ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により無色残留物が得られ、これを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、0.072g(51%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.74 (m, 3H), 1.79 - 1.9 (m, 2H), 2.10 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.53 - 2.55 (m, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.69 (q, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (td, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.62 (ddd, 1H), 5.08 (ddd, 1H), 5.15 (ddd, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 8 - 8.05 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 491.2 [M+H]+, LC純度: 96 %;
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体(+)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンおよび(−)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体(+)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンおよび(−)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
実施例15
(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナンTFA塩(0.07g,0.29mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.044ml,0.32mmol)、続いて4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.101g,0.29mmol)、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.123g,0.58mmol)を添加した。反応混合物を次いでジクロロメタン(10ml)で希釈し、NaHCO3(飽和,3ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により残留物が得られ、それを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、0.081g(61%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.74 (m, 3H), 1.79 - 1.9 (m, 2H), 2.10 (dt, 1H), 2.37 - 2.45 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.69 (q, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.91 (td, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.07 - 5.18 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.64 - 7.73 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 461.2 [M+H]+, LC純度: 97%;
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体(+)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンおよび(−)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体(+)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンおよび(−)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
実施例16
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタンTFA塩(0.111g,約70%,0.34mmol)および2−メトキシ−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.13g,0.34mmol)をジクロロメタン(2ml)中で混合した。トリエチルアミン(0.1ml,0.72mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.145g,0.69mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。LC−MSは若干の残留出発物質を示した。追加量のナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.11g)を添加し、撹拌を6時間続けた。反応混合物を次いでジクロロメタン(10ml)で希釈し、NaHCO3(飽和,3ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により無色残留物が得られ、これを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、0.113g(69%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.58 - 1.66 (m, 2H), 2.07 - 2.12 (m, 2H), 2.55 - 2.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.54 - 4.58 (m, 1H), 4.64 (ddd, 1H), 4.79 (d, 2H), 5.10 (ddd, 1H), 5.19 (ddd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 3H), 8.05 - 8.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 477.2 [M+H]+, LC純度: 93 %。
実施例17
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタンTFA塩(0.111g,約70%,0.34mmol)および3−メトキシ−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.13g,0.34mmol)をジクロロメタン(2ml)中で混合した。トリエチルアミン(0.1ml,0.72mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.145g,0.69mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。LC−MSは若干の残留出発物質を示した。追加量のナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.1g)を添加し、撹拌を6時間続けた。反応混合物を次いでジクロロメタン(10ml)で希釈し、NaHCO3(飽和,3ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により残留物が得られ、これを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、0.107gの目的生成物が固体として得られた。得られた生成物をさらに自動フラッシュクロマトグラフィーにより10gのカラム上で精製した。MeOH中のNH3(2M)3%/EtOAcを移動相として用いた。生成物をUV検出器により274nmで検出した。溶媒混合物を蒸発させた後、0.09g(55%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71 (dt, 2H), 2.18 - 2.24 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.39 - 4.47 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.90 (d, 2H), 5.03 - 5.15 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.5 - 7.62 (m, 3H), 8.17 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.3 [M+H]+, LC純度: 97 %。
実施例18
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタンTFA塩(0.11g,約70%,0.34mmol)および4−(1−(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(0.146g,0.34mmol)をジクロロメタン(2ml)中で混合した。トリエチルアミン(0.1ml,0.72mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.144g,0.68mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一夜(16時間)撹拌した。LC−MSは若干の残留出発物質を示し、追加量のナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.113g)を添加した。撹拌を6時間続けた。反応混合物を次いでジクロロメタン(10ml)で希釈し、NaHCO3(飽和,3ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により残留物が得られ、これを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、0.112g(62%)の目的生成物が固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.63 (dt, 2H), 2.13 (dd, 2H), 2.51 - 2.53 (m, 2H), 3.78 (d, 3H), 3.90 (d, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.60 (ddd, 2H), 4.80 (d, 2H), 5.04 - 5.12 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.23 (d, 2H).
MS (APCI+) m/z 527.2 [M+H]+, LC純度: 93%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.63 (dt, 2H), 2.13 (dd, 2H), 2.51 - 2.53 (m, 2H), 3.78 (d, 3H), 3.90 (d, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.60 (ddd, 2H), 4.80 (d, 2H), 5.04 - 5.12 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.23 (d, 2H).
MS (APCI+) m/z 527.2 [M+H]+, LC純度: 93%。
実施例19
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタンTFA塩(0.11g,約70%,0.34mmol)および4−(1−(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)−2−メトキシベンズアルデヒド(0.146g,0.34mmol)をジクロロメタン(2ml)中で混合した。トリエチルアミン(0.1ml,0.72mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.145g,0.68mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。LC−MSは出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を次いでジクロロメタン(10ml)で希釈し、NaHCO3(飽和,3ml)と共に振とうした。2相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により残留物が得られ、これを分離用逆相HPLCによりpH10で精製して、0.119g(67%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.56 - 1.68 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 2H), 2.55 - 2.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.11 (dd, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.54 - 4.59 (m, 1H), 4.63 - 4.68 (m, 1H), 4.79 (d, 2H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 5.17 - 5.22 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.23 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 527.2 [M+H]+, LC純度: 97 %。
実施例20
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
窒素雰囲気下に室温で、中間体IIIE(16.1g,55.7mmol)をMeOH(150mL)に溶解した。この溶液に、5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチル−製造についてはJournal fur Praktische Chemie, 327, 109-16 (1985)を参照−(14.5g,58.5mmol)を少量ずつ5分以内で添加した。5〜10分以内の撹拌で溶液は生成物の沈殿のため混濁した。この懸濁液を室温で2日間撹拌し、生成物を濾過により採集した。フィルターケーキをMeOH(5×50ml)で洗浄し、生成物を次いで40℃で一夜、真空乾燥した。25.7g(97%)の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88 (t, 2H), 2.99 (b, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.99 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.90 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.1 [M+H]+. LC純度: 99 %;
この化合物は常法により結晶質塩酸塩および結晶質メシレート塩を形成した。
この化合物は常法により結晶質塩酸塩および結晶質メシレート塩を形成した。
実施例21
(3−(4−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン塩酸塩(65mg,0.40mmol)およびTEA(0.082mL,0.59mmol)をDCM(4mL)と混合した。この混合物に、DCM(1mL)に溶解した4−(1−(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.150g,0.40mmol)を添加した。10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.168g,0.79mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。NaHCO3水溶液(8%,10mL)を添加し、混合物をDCM(15mL)で2回抽出した。有機相を相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル(25g)上でのクロマトグラフィーにより、EtOAcとMeOH中のアンモニア(2M)との混合物20:1で溶離して精製した。プールした画分を減圧下で濃縮して、目的化合物が白色固体として得られた(95mg,49%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.73 (m, 5H), 1.86 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 5.07 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.09 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 491.5 [M+H]+. LC純度: 94%。
実施例22
(3−(4−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
(3−(4−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
実施例21に記載したものと同様なプロトコルを用い、ただし1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン塩酸塩(70mg,0.43mmol)および4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド(150mg,0.43mmol)を出発物質として用いて、103mg(52%)の22が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.81 (m, 6H), 2.50 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.68 (m, 3H), 8.08 (d, 2H). LC純度: 95%。
中間体アルデヒド
4−(1−(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒドは、WO2010/125390の記載に従って製造された。
4−(1−(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒドは、WO2010/125390の記載に従って製造された。
中間体I
4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド
IA.(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド
IA.(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチル(0.40g,1.83mmol)の乾燥メタノール(5mL)中における透明な溶液に、シアン化ナトリウム(18mg,0.37mmol)を添加した。3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(0.45g,2.84mmol)およびトリエチルアミン(0.40mL,2.84mmol)のメタノール(5mL)中における溶液を周囲温度で添加した。20分間撹拌した後、水(20mL)およびジクロロメタン(30mL)を添加した。層を分離し、水相をジクロロメタン(30mL)で2回抽出した。有機層を合わせて蒸発させた。粗生成物を次いでトルエン(5mL)で処理し、濾過し、トルエン(5mL)で洗浄し、真空乾燥した。0.40g(90%)の53Aが固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.84 (dd, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 246 [M+H]+。
IB.1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル メタンスルホネート
IA(2.00g,8.16mmol)のジクロロメタン(200mL)中における懸濁液を、氷浴内で冷却した。トリエチルアミン(1.58mL,11.42mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.85mL,11.01mmol)を添加した。添加後、冷却浴を取り除いた。混合物を一夜撹拌し、次いで分液ろうとへ移した。混合物を水、次いでNaHCO3水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(相分離器)、蒸発させた。2.58g(98%)の1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル メタンスルホネートが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 324 [M+H]+。
IC.4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.10g,9.17mmol)、炭酸セシウム(3.49g,10.70mmol)および1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル メタンスルホネート(IB)(2.70g,7.64mmol)を、DMF(80mL)と混合した。混合物を110℃で18時間撹拌し、次いで室温にまで冷却させた。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をメタノールで処理し、生成した固体を濾過により採集した。真空乾燥により1.8g(62%)の表題化合物がベージュ色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.85 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.90 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 380 [M+H]+。
中間体II
2−メチル−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド
2−メチル−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド
4−ヒドロキシ−2−メチルベンズアルデヒド(0.11g,0.79mmol)および1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル メタンスルホネート(0.20g,0.62mmol,前記の中間体IB)のDMF(10mL)中における溶液に、窒素下でCs2CO3(0.24g,0.74mmol)を添加した。混合物を90℃で20時間撹拌し、室温にまで冷却させ、次いでDCMで希釈した。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。生成物を、分離用HPLC(Kromasil,C8)により、アセトニトリルおよび酢酸と水の混合物(0.2%)の勾配で溶離して、2回精製した。純粋な画分を合わせて濃縮した。水性残留物をDCMで抽出し、有機溶液を蒸発させた。162mg(72%)の表題化合物が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.66 (s, 3H), 4.34 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 5.17 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 364 [M+H]+;
上記のものと同様な方法により下記の化合物を製造した:
2−メトキシ−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド;
3−メトキシ−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド;および
4−(1−(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド。
上記のものと同様な方法により下記の化合物を製造した:
2−メトキシ−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド;
3−メトキシ−4−(1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)ベンズアルデヒド;および
4−(1−(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド。
中間体III
IIIA.2−ベンジル−6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−1−オン
IIIA.2−ベンジル−6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−1−オン
温度計およびスクラバーを備え、NaOH水溶液(5M,500mL)を入れた、2−Lの丸底フラスコ内で、反応を実施した。窒素雰囲気下で、DCM(1100mL)およびピリジン(2.27mL,26.7mmol)をテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(155g,1.34mol)に添加した。混合物を外部水浴により25℃に加熱した。二塩化硫黄(102mL,1.40mol)を、撹拌しながら15分間で添加した。添加に際して反応温度を25から27℃の間に維持した。二塩化硫黄の約1/3を添加した時点でガスの発生がみられた。添加後、混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで30℃でさらに1時間撹拌した時点でさらにガスの発生がみられた。反応混合物を次いで周囲温度で2時間撹拌し、次いでドライアイス浴を用いて約1時間、混合物の温度が−72℃になるまで冷却した。トリエチルアミン(555mL,4.00mol)を、温度が決して−55℃を超えないように徐々に添加した。同時に別のフラスコ内において窒素下に室温で、1,3,5−トリベンジル−1,3,5−トリアジナン(162g,0.45mol)をDCM(250mL)に溶解し、得られた溶液に(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボレート(168mL,1.34mol)を5分間で徐々に添加した。室温で20分間撹拌した後、後者の混合物を前者の混合物に徐々に添加した。添加に際して反応温度が決して−45℃を超えないようにし、添加に約20分間を必要とした。次いで、外部氷浴を用いて温度を徐々に0℃に到達させた。温度が−10℃に達した時点で、約12℃にまで急激な反応温度上昇が起き、これは混合物をさらに冷却することにより補正された。混合物が0℃に達した後、温度を0℃に20分間維持した。水(500ml)を添加し、混合物を一夜撹拌した。有機層をKHSO4水溶液(2M,500ml)、次いで水(500ml)で洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、残留油を次いでさらにロータベーパー(rotavapor)により一夜濃縮した。264g(91%)の目的中間体IIIAが、NMRにより測定して95%の含有量で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 7.31 (m, 5H)。
IIIB.2−ベンジル−6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン
50℃で一夜乾燥させた3−Lの反応器に、無水THF(900mL)を装入した。溶媒を−10℃に冷却し、温度が決して10℃を超えないような速度で三塩化アルミニウム(108g,0.813mol)を少量ずつ添加した。この添加に約90分間を必要とし、その後、外部油浴の温度を−5℃に調整した。30分後、水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中1.0M,800mL,0.80mol)を40分間で添加した。添加に際して温度は決して10℃を超えなかった。得られた無色溶液を1時間で徐々に19℃にまで昇温させた。混合物をさらに1時間、19℃に保持し、次いでそれを25分間で1℃にまで冷却させた。THF(200mL)に溶解した中間体IIIA(149g,0.67mol)を、温度が決して10℃を超えないような速度で添加した。この添加を90分以内で行ない、次いで表面をTHF(50mL)ですすいだ。外部油浴を5℃に調整し、反応混合物を1時間撹拌した後、EtOAc(80mL,0.82mol)を105分間で滴加した。−10℃に調整して外部冷却しながら反応混合物を一夜放置した。混合物を0℃にまで昇温させた後、さらにEtOAc(15mL,0.15mol)を滴加した。混合物を5℃で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。エタノールアミン(300mL)を1時間で添加し、次いで油浴の温度を徐々に20℃に調整した。混合物を1日間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをTHF(2×1L)ですすいだ。溶液を合わせてロータベーパーにより濃縮乾固した。残留油をDCM(1500mL)および水(500mL)により分液ろうとへ移した。1日後に相を分離した。有機溶液をCelite(登録商標)により濾過し、次いでロータベーパーにより濃縮すると油になった。117g(87%)の目的中間体IIIBが、NMRにより測定して90%の含有量で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (t, 2H), 3.23 (m 4H), 3.61 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.27 (m, 5H), MS (APCI+) m/z 204.0 [M+H]+。
IIIC.6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸tert−ブチル
3−Lの反応器に、窒素下でカーボン上パラジウム(52.4g,10%)を少量のEtOHと共に装入した。中間体IIIB(50g,0.25mol)をEtOH(100mL)に溶解し、得られた溶液を反応器に添加し、EtOH(100mL)ですすぎ、次いでさらにEtOH(1.8L)を添加した。水(100mL)に溶解したギ酸アンモニウム(62g,0.98mol)を5分間で添加し、追加の水(400mL)ですすいだ。温度を30分間、50℃に調整した後、混合物を4時間撹拌した。温度を40分間、20℃に調整し、次いでトリエチルアミンを数分間で添加した。二炭酸ジ−tert−ブチル(56.8g,0.26mol)を6回に分けて20分間で添加した。2時間撹拌した後、さらに3回に分けた二炭酸ジ−tert−ブチル(合計11.5g,53mmol)を添加した後に、混合物をCelite(登録商標)(Seitz,K200)により濾過した。固体物質をEtOH(2×500mL)ですすぎ、溶液を合わせてロータベーパーで濃縮乾固した。残留物にメチルtert−ブチルエーテル(200mL)および水(100mL)を添加し、得られた2相混合物を周囲温度で一夜放置した。混合物を追加のメチルtert−ブチルエーテル(300mL)および水(150mL)により分液ろうとへ移した。約12mLのNaOH水溶液(4M)の添加により水相をpH7に中和した。相を分離した後、有機溶液をCelite(登録商標)(Seitz filter,K200)により濾過し、次いでロータベーパーにより濃縮乾固した。残留物をメチルtert−ブチルエーテルに再溶解し、得られた溶液を再び濃縮乾固した。52.8g(90%)の目的中間体IIICが、NMRにより測定して82%の含有量で油として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.10 (t, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.87 (s, 4H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.10 (t, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.87 (s, 4H)。
IIID.3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体IIIC(260g,0.98mol)を、30分間で徐々にTFA(500ml)に添加した。添加に際して、外部冷却により温度を18〜20℃に維持した。表面をTFA(100ml)ですすぎ、温度を次いで25℃にまで上昇させた。2時間撹拌した後、混合物を20−Lの蒸発フラスコへ移し、メタノールですすいだ。混合物を濃縮し、次いで35℃でメタノール(3×1L)と共蒸発させた。残留物をEtOAc(2.5L)に溶解し、得られた溶液を10−Lの反応器へ移した。DIPEA(455g,3.5mol)を添加し、続いて3−(4−ホルミルフェノキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(275g,0.99mol)を少量ずつ添加した。溶液を17℃に冷却した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(255g,1.2mol)を添加し、混合物を次いで27℃で20時間撹拌した。追加分のナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(54g,0.25mol)を添加した。混合物をさらに24時間撹拌し、水(1.35L)で希釈し、次いで35℃で蒸発させた。大部分の有機溶媒および若干の水が蒸発した後、酢酸水溶液(5%,3.66L)、続いてトルエン(750ml)とヘプタン(750ml)の混合物を添加した。十分に混合した後、有機相を分離し、水溶液をトルエン(150mL)とヘプタン(150mL)の混合物で洗浄した。MTBE(1000ml)を添加し、NaOH水溶液(50%,403g)の添加により水相をpH9.5に調整した。有機相を分離し、水相に追加分のNaOH(50%,120g)を添加して、pH9.74にした。混合物をMTBE(1000ml)で抽出し、有機溶液を合わせて炭酸カリウムで乾燥させ、次いでceliteにより濾過し、次いで1.5Lに濃縮した。ヘプタンを添加し、混合物を45℃に加熱し、35℃に冷却し、次いで3時間かけて5℃に冷却し、最後に5℃に一夜冷却した。混合物を濾過し、フィルターケーキをヘプタン(400mL)で洗浄した。25℃で真空乾燥した後、271g(72%)の中間体IIIDが固体として得られた。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 1.50 (s, 9H), 2.14 (t, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.37 8m, 2H), 5.00 (m, 1), 6.82 (d 2H), 7.28 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 375.2 [M+H]+。
IIIE.2−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)ベンジル)−6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン
中間体IIID(23.2g,56mmol)−これは前記と同様な方法で製造されたが、約10%のエタノールが混在していた−をDCM(70mL)に溶解した。大部分のエタノールを除去するために溶液を濃縮した。残留物に次いでDCM(70mL)を室温で添加し、続いてTFA(12.6mL,169mmol)を滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いで2回目のTFA(12.6mL,169mmol)を添加した。さらに3時間の撹拌−なお2回の追加分のTFA(2×12.6mL,169mmol)の添加を含む−の後、混合物を氷浴で冷却し、次いで水酸化ナトリウム水溶液(25%,200mL)を徐々に添加した。混合物を10分間、激しく撹拌し、次いで2層を分離した。水層をDCM(50mL)で3回抽出した。有機溶液を合わせて水(50ml)で洗浄し、次いでロータベーパーにより濃縮すると油になった。16g(定量的)の目的中間体IIIEが、NMRにより測定して95%の含有量で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (t, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.84 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 275.1 [M+H]+。
Claims (15)
- 式Iの化合物
[式中:
R1は、H、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基を表わし;
R2およびR3は、独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ基を表わし、ただし、R2とR3は互いにメタ位に存在せず;
A1は、結合、CH2またはCH2−CH2を表わし;
A2は、結合、CH2、CH2−CH2またはCH2−CH2−CH2を表わし;ただし、A1およびA2中の炭素の総数は合わせて2または3であり;
Xは、結合、CH2またはOを表わし;
Yは、結合、CH2またはOを表わし;
ただし、1)XおよびYのうちの一方、そして一方だけが常にOであり、かつ2)A1およびA2がそれぞれCH2を表わす場合、XおよびYのうち一方はCH2である]。 - 式IA
[式中:
R1は、H、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基を表わし;
R2およびR3は、独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルキル基、または1個以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−3アルコキシ基を表わし;
Aは、CH2またはCH2−CH2を表わし;
Xは、結合、CH2またはOを表わし;
Yは、結合、CH2またはOを表わし;
ただし、1)XおよびYのうちの一方、そして一方だけが常にOであり、かつ2)AがCH2であり、かつXおよびYのうちの一方がOである場合、XおよびYのうち他方はCH2である]。 - 下記の化合物のうち1以上から選択される、請求項1に記載の化合物:
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルメチル)−3−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(+)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(−)−(3−(4−(7−オキサ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−1−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イルメチル)−3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(4−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;および
(3−(4−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルメチル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
またはその医薬的に許容できる塩。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび/または希釈剤を含む医薬組成物。
- MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- MCH1受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防に使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 疾患または状態が肥満症である、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を製造するための方法であって、
a)式IIIの化合物
b)式Vの化合物
ことを含む方法。
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