JP2014518885A

JP2014518885A - チアゾール誘導体

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Publication number: JP2014518885A
Application number: JP2014512838A
Authority: JP
Inventors: アール．カラスリニバサ; シュテーレボルフガンク; シュタウブアイケ; ブヘラー−プリートカーマルガリータ
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2011-05-23
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2014-08-07
Anticipated expiration: 2032-04-12
Also published as: DK2714668T3; PL2714668T3; LT2714668T; AU2012259335B2; EA026654B1; EP2714668B9; KR20140027296A; HRP20170499T1; EP2714668B1; PT2714668T; CA2831966A1; AU2012259335A1; EP2714668A1; US20140148457A1; CN103596938B; ZA201307428B; ES2622526T3; IL229544A; EA201301301A1; US9249114B2

Abstract

Ｒ、Ｒ１、Ｘ及びＹが、請求項１に示された意味を有する、式Ｉの化合物は、ＴＢＫ１及びＩＫＫεの阻害剤であり、特に、癌及び炎症性疾患の治療のために使用され得る。

Description

本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用できる化合物、を見つける目的を有していた。本発明は、１種以上のキナーゼを阻害することができるピリジン化合物に関する。当該化合物について、種々の疾患、例えば癌、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、及び／又は神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）の治療における適用を見出す。

本発明は、化合物に関し、キナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御及び／又は調節における当該化合物の使用に関し、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、及びキナーゼ誘導疾患の治療のためのこれらの化合物の使用に関する。

プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化及び細胞の生存を含むほとんどすべての細胞プロセスを制御するため、これは、種々の疾患状態の治療的介入のための魅力的な標的である。例えばプロテインキナーゼが重要な役割を果たす細胞サイクルの調節及び血管形成は、多くの疾患状態（例えば、特に限定されないが、癌、炎症性疾患、異常な血管形成及びこれに関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性、糖尿病、肥満及び疼痛を含む）に関連する細胞プロセスである。

特に本発明は、ＴＢＫ１及びＩＫＫεによるシグナル伝達の阻害、制御及び／又は調節が役割を果たす、化合物と化合物の使用とに関する。

細胞制御が行われる１つの主要な機構は、膜を介して細胞外シグナルが伝達され、これが次に細胞内の生化学的経路を調節することにより行われる。タンパク質のリン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子へ伝搬されて、最終的に細胞応答を引き起こす１つの経路である。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に制御されており、多くのプロテインキナーゼならびにホスファターゼの存在により明らかなように、しばしば重複する。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、スレオニン又はチロシン残基で起き、従ってプロテインキナーゼは、そのリン酸化部位の特異性により分類されている（すなわち、セリン／スレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼ）。リン酸化は、細胞内に遍在するプロセスであり、細胞の表現型は、主にこれらの経路の活性により大きく影響を受けるため、多くの疾患状態及び／又は疾患は、キナーゼカスケードの分子成分の異常活性化又は機能的変異が原因であると、現在は考えられている。従って、これらのタンパク質やその活性を調節することができる化合物の性状解析が大きな注目を集めている（総説については、Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。

ＩＫＫεとＴＢＫ１は、互いにかつ他のＩｋＢキナーゼと相同性の高いセリン／スレオニンキナーゼである。この２つのキナーゼは、自然免疫系において重要な役割を果たす。２本鎖ＲＮＡウイルスは、Ｔｏｌｌ様受容体３と４及びＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−１とＭＤＡ−５により認識され、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫｅ−ＩＲＦ３シグナル伝達カスケードの活性化を引き起こし、これがＩ型インターフェロン応答を引き起こす。

２００７年に、Ｂｏｅｈｍらは、ＩＫＫεが新規の乳癌遺伝子であることを記載した［J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007］。ＭＡＰＫキナーゼであるＭｅｋの活性化型とともに、Ｒａｓトランスフォーミング表現型を再現する能力について、３５４個のキナーゼが研究された。ここで、ＩＫＫεは協同癌遺伝子（cooperative oncogene）として同定された。さらに著者らは、ＩＫＫεが、多くの乳癌細胞株や腫瘍試料中で増幅され過剰発現されることを証明することができた。乳癌細胞中のＲＮＡ干渉による遺伝子発現の低下は、アポトーシスを誘導し、その増殖を障害する。Ｅｄｄｙらは、２００５年に同様の知見を得て、乳癌におけるＩＫＫεの重要性を強調している［S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65(24), 11375-11383］。

ＴＢＫ１の腫瘍形成促進性（protumorigenic）作用は、２００６年に初めて報告された。２５１，０００のｃＤＮＡを含む遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、Ｋｏｒｈｅｒｒらは、正確に３つの遺伝子（ＴＦＩＦ、ＴＢＫ１、ＩＲＦ３）（これらは典型的には、血管形成促進因子として自然免疫防御に関与している）を同定した［C. Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006］。２００６年にＣｈｉｅｎら［Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006］は、発癌性Ｒａｓを使用してもＴＢＫ１−／−細胞は、限定された程度にしか形質転換されないことを発表し、これは、Ｒａｓ介在形質転換におけるＴＢＫ１の関与を示唆する。さらに彼らは、ＴＢＫ１のＲＮＡｉ性ノックダウンが、ＭＣＦ−７細胞とＰａｎｃ−１細胞でアポトーシスを引き起こすことを証明することができた。Ｂａｒｂｉｅらは最近、変異したＫ−Ｒａｓを有する無数の癌細胞株でＴＢＫ１が基本的に重要であることを発表し、これは、ＴＢＫ１介入が、対応する腫瘍で治療的に重要であることを示唆する［D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009］。

プロテインキナーゼにより引き起こされる疾患は、そのようなプロテインキナーゼの異常活性又は過剰活性により特徴付けられる。異常活性は、以下に関連する（１）これらのプロテインキナーゼを通常発現しない細胞中での発現；（２）キナーゼ発現の上昇、これは、好ましくない細胞増殖（例えば癌）を引き起こす；（３）キナーゼ活性の上昇、これは好ましくない細胞増殖（例えば癌）及び／又は対応するプロテインキナーゼの過剰活性を引き起こす。過剰活性は、ある種のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅、又は細胞増殖疾患と相関することができる活性レベルの生成に関連する（すなわち、細胞増殖疾患の１種以上の症状の重症度は、キナーゼレベルが上昇すると上昇する）。プロテインキナーゼのバイオアベイラビリティはまた、このキナーゼの結合タンパク質の集団の有無により影響を受ける。

ＩＫＫεとＴＢＫ１は、極めて相同的なＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、１型インターフェロン及び他のサイトカインの誘導を介して自然免疫応答に非常に重要な関与をしている。これらのキナーゼは、ウイルス／細菌感染に応答して刺激される。ウイルス及び細菌感染に対する免疫応答は、Ｔｏｌｌ様受容体に対する細菌リポ多糖（ＬＰＳ）やウイルス２本鎖ＲＮＳ（ｄｓＲＮＡ）のような抗原の結合と、その後のＴＢＫ１経路の活性化が関与する。活性化されたＴＢＫ１とＩＫＫεは、ＩＲＦ３とＩＲＥ７をリン酸化し、これは、インターフェロン制御転写因子のダイマー化と核転座を引き起こし、最終的にシグナル伝達カスケードを誘導してＩＦＮが産生される。

最近、ＩＫＫεとＴＢＫ１はまた癌に関与することが示されている。ＩＫＫεは活性化ＭＥＫと協同して、ヒト細胞を形質転換させることが証明されている。さらにＩＫＫεは、乳癌細胞株や患者由来の腫瘍で、しばしば増幅／過剰発現される。ＴＢＫ１は、低酸素条件下で誘導され、多くの固形腫瘍で、高レベルで発現される。

さらにＴＢＫ１は、発癌性Ｒａｓ形質転換を支持するために必要であり、ＴＢＫ１キナーゼ活性は、形質転換細胞で上昇しており、これらの培養物中での生存に必要である。同様に、ＴＢＫ１とＮＦ−κＢシグナル伝達がＫＲＡＳ変異腫瘍で必須であることが、見いだされた。彼らは、発癌性ＫＲＡＳの合成致死性パートナーとしてＴＢＫ１を同定した。

文献：
Y.-H. Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., nature, 1-5, 2009.

従って本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、例えば上皮性悪性腫瘍（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱又は結腸の）、骨髄腫疾患（例えば骨髄性白血病）又は腺腫（例えば絨毛性結腸腺腫）を含む癌の治療のために投与される。さらに腫瘍は、単球性白血球、脳の癌、尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭及び肺癌、肺腺癌及び小細胞肺癌、膵臓癌及び／又は乳癌を含む。

さらにこの化合物は、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全症ウイルス１型）により誘導される免疫不全症の治療に適している。

癌様過剰増殖性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病と急性白血病と考えられるべきである。特に癌様細胞増殖は、本発明の標的である疾患である。従って本発明は、上記疾患の治療及び／又は予防における医薬及び／又は医薬活性成分としての本発明の化合物と、上記疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用と、投与の必要な患者への１種以上の本発明の化合物の投与を含む、上記疾患の治療のための方法と、に関する。

本発明の化合物が、増殖抑制作用を有することを証明できる。本発明の化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に、例えば腫瘍増殖を阻害するため、過剰増殖性疾患が引き起こす炎症を低減するため、移植拒絶又は組織修復による神経傷害を阻害するなどのために、投与される。本発明の化合物は、予防又は治療目的に適している。本明細書において用語「治療」は、疾患の予防とすでに存在する症状の治療との両方をいうのに使用される。増殖／生存活性の予防は、明確な疾患が出現する前に、例えば腫瘍増殖を防止するために、本発明の化合物の投与により行われる。あるいは当該化合物は、患者の臨床症状を安定させるか又は改善することにより、進行中の疾患を治療するために使用される。

宿主又は患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類、特にヒト；マウス、ラット及びハムスターを含む、げっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験研究が目的であり、ヒトの疾患の治療のためのモデルとなる。

本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により決定することができる。典型的には細胞培養物が、種々の濃度の本発明の化合物と、活性物質が細胞死滅を誘導するか、又は細胞増殖、細胞生存能力もしくは遊走を阻害することを可能にするのに充分な時間、通常約１時間〜１週間、インキュベートされる。生検試料からの培養細胞を使用して、インビトロの試験を行うことができる。次に、治療後に残存している細胞の量を決定することができる。用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療用量は、典型的には患者の生活能力を維持しながら、標的組織中の好ましくない細胞集団を大きく低下させるのに充分である。治療は一般的に、細胞負荷の充分な低下（例えば少なくとも約５０％の低下）が起きるまで継続され、基本的に、好ましくない細胞が体内でこれ以上検出されなくなるまで継続される。

細胞増殖と細胞死滅（アポトーシス）の脱制御により引き起こされる多くの疾患がある。目的の症状には、特に限定されないが、以下がある。血管の内膜層への平滑筋細胞及び／又は炎症細胞の増殖及び／又は遊走があり、その血管を介する血流が制限される様々な症状、例えば新生内膜閉塞病変の場合、の治療に、本発明の化合物は適している。目的の閉塞性移植片血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、移植後冠動脈血管疾患、静脈移植片狭窄、ペリアナストマチック補綴再狭窄（perianastomatic prosthetic restenosis）、血管形成術又はステント留置後の再狭窄などを含む。

さらに本発明の化合物は、いくつかの既存の癌化学療法や放射線療法の付加作用もしくは相乗作用を達成するために、及び／又はいくつかの既存の癌化学療法や放射線療法の効力を回復するために使用することができる。

用語「方法」は、ある課題を達成するための方法、手段、手法及び操作をいい、特に限定されないが、化学、薬学、生物学、生化学及び医学分野の従事者に公知であるか、又は彼らにより公知の方法から容易に開発される、方法、手段、手法及び操作をいう。

本明細書において用語「投与する」は、化合物がキナーゼの酵素活性に直接影響を与えるように；すなわちキナーゼ自体と相互作用することにより、又は間接的に；すなわちキナーゼの触媒活性が依存する別の分子と相互作用することにより、本発明の化合物と標的キナーゼを一緒にすることをいう。本明細書において、投与は、インビトロすなわち試験管中で、又はインビボすなわち生きた生物の細胞もしくは組織中で、行うことができる。

本明細書において用語「治療する」は、疾患もしくは障害の進行を取り消すか、実質的に阻害するか、減速させる又は逆転させるか、疾患又は障害の臨床症状を実質的に改善するか、又は疾患又は障害の臨床症状の出現を実質的にを防止することを含む。
本明細書において用語「予防する」は、まず生物が障害又は疾患を獲得することを防ぐ方法をいう。

本発明で使用される任意の化合物について、治療的有効量（本明細書において治療的に有効な用量ともいう）は、まず細胞培養アッセイから推定することができる。例えば投与量は、細胞培養で決定されるＩＣ５０又はＩＣ１００を含む循環濃度範囲を達成するために、動物モデルで処方することができる。この情報は、ヒトで有用な投与量をより正確に決定するために使用することができる。最初の投与量はまた、インビボのデータから推定することもできる。これらの初期の指針に従って、当業者はヒトでの有効投与量を決定することができるであろう。

さらに、本明細書に記載の化合物の毒性と治療有効性は、細胞培養又は実験動物の標準的な医薬的方法により、例えばＬＤ５０及びＥＤ５０を測定することにより、決定することができる。毒性と治療効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０間の比として表現することができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒトでの使用に毒性の無い用量範囲を設定するのに使用することができる。このような化合物の投与量は、好ましくはほとんど又は全く毒性無しでＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。この投与量は、使用される剤型及び使用される投与経路に依存して、この範囲内で変化してもよい。正確な処方、投与経路及び投与量は、患者の状態を見て個々の医師が選択することができる（例えば、Fingl et al., 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics中, chapter 1 , page 1を参照）。

投与量と投与間隔は、治療効果を維持するのに充分な活性化合物の血漿レベルを与えるように、個々に調整することができる。経口投与の場合の通常の患者の投与量は、約５０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、一般的には約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

好ましくは治療的に有効な血清レベルは、毎日複数回投与することにより達成される。局所投与又は選択的取り込みの場合は、薬剤の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連しないかも知れない。当業者は、不当な実験をすることなく、治療的に有効な局所用量を最適化することができるであろう。

予防、治療及び／又は研究するのに、本明細書に記載の化合物が有用な好適な疾患又は障害は、細胞増殖性疾患、特に、癌、例えば特に限定されないが、乳頭腫、神経膠芽細胞腫、カポジ肉腫、黒色腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、星状細胞腫、頭部癌、頸部癌、皮膚癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、子宮癌、前立腺癌、睾丸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病及びバーキット病である。

先行技術
他の複素環誘導体及びこれらの抗腫瘍剤としての使用は、ＷＯ２００７／１２９０４４に記載されている。

他のピリジン及びピラジン誘導体が、癌の治療についてはＷＯ２００９／０５３７３７に、他の疾患の治療についてはＷＯ２００４／０５５００５に記載されている。

他の複素環誘導体が、ＩＫＫεインヒビターとしてＷＯ２００９／１２２１８０に開示されている。

ピロロピリミジン類が、ＩＫＫε及びＴＢＫ１インヒビターとしてＷＯ２０１０／１００４３１に記載されている。

ピリミジン誘導体が、ＩＫＫε及びＴＢＫ１インヒビターとしてＷＯ２００９／０３０８９０に記載されている。

発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物

［式中、
Ｘは、Ｈ、ＣＯＮＨ₂又はＣＮを示し、
Ｙは、ＮＨ、Ｎ−Ｍｅ、Ｓ又はＯを示し、
Ｒは、Ａｒ又はＨｅｔを示し、
Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル又はフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂及び／又はＮＲ⁵ＣＯＡ’により、一置換又は二置換され、
Ａｒは、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＨａｌ、Ａ、Ｈｅｔ¹、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ²、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_qＮＨＣＯＯＡ’、ＣＯＮ［Ｒ⁵（ＣＨ₂）_nＨｅｔ¹］、ＮＲ⁵ＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＲ⁵ＳＯ₂Ａ、ＣＯＲ⁵、ＳＯ₂Ｈｅｔ²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂及び／又はＳ（Ｏ）_pＡにより、一置換、二置換又は三置換され、
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル，１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル又はイミダゾピリジルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＡ、ＣＯＡ、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ¹、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ²、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＲ⁵ＣＯＡ、（ＣＨ₂）_pＣＯＨｅｔ²及び／又は（ＣＨ₂）_pフェニルにより、一置換、二置換又は三置換され、
Ｈｅｔ¹は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニルを示し、その各々は、無置換であるか又はＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＮ及び／又は（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ⁵により、一置換、二置換又は三置換され、
Ｈｅｔ²は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＣＯＡ及び／又はＡにより、一置換され、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置換されていてもよく、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１個又は２個の非隣接ＣＨ及び／又はＣＨ₂基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子により及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、及び／又は、さらに１〜７個のＨ原子はＦにより置換されてもよく、
Ｒ⁵は、Ｈ、又は１〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し、
ｎは、０、１、２、３、４又は５を示し、
ｐは、０，１又は２を示し、
ｑは、１，２，３又は４を示す］
の化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物に関する。

本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、及び水和物と溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力により形成する化合物への不活性溶媒分子の付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えばモノもしくは二水和物又はアルコキシドである。

もちろん、本発明はまた、塩の溶媒和物にも関する。

医薬的に使用し得る誘導体という用語は、例えば本発明の化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解釈される。プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖もしくはオリゴペプチドにより修飾されており、かつ迅速に生体内で切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。

例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) に記載されているように、これらはまた、本発明の化合物の生体分解性ポリマー誘導体を含む。

用語「有効量」は、組織、系、動物又はヒトにおいて、例えば研究者又は医師によって求められているか、又は所望の生物学的もしくは医学的応答を引き起こす、医薬の、又は医薬的に活性な成分の量を示す。

さらに「治療的に有効な量」という用語は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された治療、治癒、予防もしくは解消、又は疾患、状態、もしくは障害の進行の低減、を有する量を示す。

「治療的に有効な量」という用語はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。

本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、又は１：１０００の比率での混合物の使用に関する。

これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。

本発明は、式Ｉの化合物及びそれらの塩、ならびに請求項１〜１２の式Ｉの化合物及びその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ

［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹は、請求項１に示された意味を有する］
の化合物を、式ＩＩＩ

［式中、Ｒは請求項１に示された意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は遊離のもしくは反応性の機能性修飾された（reactively functionally modified）ＯＨ基である］
の化合物と反応させるか、
あるいは
ｂ）加溶媒分解剤又は水素化分解剤で処理することにより、その機能性誘導体の１つから遊離され、
そして／又は、式Ｉの塩基又は酸が、その塩の１種に変換される、
ことを特徴とする、前記方法に関する。

上記及び以下において、ラジカルＲ¹、Ｒ及びＸは、特に別に明示的に示さない場合は、式Ｉについて示された意味を有する。

Ａは、アルキルを示し、非分枝（直鎖）であるか又は分岐され、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、さらにはペンチル、１−，２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２、３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−又は１，２，２−トリメチル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。

Ａは、極めて特に好ましくは１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は１，１，１−トリフルオロエチルを示す。

Ａ中の１つ又は２つのＣＨ及び／又はＣＨ₂基はまた、Ｎ、ＯもしくはＳ原子によって、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよい。Ａは、従ってまた、例えば２−メトキシエチルを示す。

さらに好ましくは、Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１つ又は２つの非隣接ＣＨ及び／又はＣＨ₂基がＮ及び／又はＯ原子によって置換されていてもよく、及び／又は、さらに１〜７個のＨ原子はＦによって置換されていてもよい。

Ａ’は、アルキルを示し、非分枝状（直鎖）又は分枝状であり、及び1、2、3、4、5又は6個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまたペンチル、１−，２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−又は４メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２、３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−又は１，２，２−トリメチル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。

Ａ’は好ましくは、１個、２個、３個又は４個のＣ原子を有するアルキルを示し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである。

Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−フォルミルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル又は２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

Ａｒは、好ましくはフェニルを示し、これは、無置換であるか、又はＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ²，（ＣＨ₂）_nＯＲ⁵，（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁵）₂，（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁵及び／又は（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ⁵）₂により、一置換、二置換もしくは三置換されている。

Ｈｅｔは、好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾールを示し、その各々は、無置換であるか、又はＡ、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ¹、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ²、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｈａｌ及び／又は（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ⁵により、一置換、二置換又は三置換されている。

Ｈｅｔ¹は、好ましくはピリジルを示し、これは無置換であるか、又はＡにより一置換されている。

Ｈｅｔ²は、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＣＯＡ及び／又はＡにより一置換されている。

Ｒ¹は、好ましくはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル又はピリミジルを示し、その各々は無置換であるか、又はＡ、ＯＲ⁵及び／又はＣＮにより一置換又は二置換されている。

Ｒ⁵は、好ましくはＨ、１、２、３又は４個のＣ原子を有するアルキル、さらに好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチルを示す。

Ｘは、好ましくは、ＣＯＮＨ₂を示す。

Ｙは、好ましくはＳを示す。

本発明を通して、２回以上現れるすべてのラジカルは、同じであるか又は異なってもよく、すなわち互いに独立である。

式Ｉの化合物は、１種以上のキラル中心を有しても良く、従って種々の立体異性体型で存在することができる。式Ｉは、これらのすべての型を包含する。

従って本発明は、特に、上記ラジカルの少なくとも１種が、上記した好適な意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。幾つかの好ましい化合物群は、式Ｉに一致する以下の部分式Ｉａ〜ＩＩで表され、詳細に記載されていないラジカルは式Ｉで示した意味を有する。

Ｉａにおいて、Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル又はピリミジルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵及び／又はＣＮにより、一置換又は二置換される、化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。

Ｉｂにおいて、Ａｒは、フェニルを示し、これは、無置換であるか、又はＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ²、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁵）₂、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁵及び／又は（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ⁵）₂により、一置換、二置換又は三置換される、化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。

Ｉｃにおいて、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾールを示し、その各々は、無置換であるか、又はＡ、ＣＯＡ、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ¹、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ²、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｈａｌ及び／又は（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ⁵により、一置換、二置換又は三置換される、化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。

Ｉｄにおいて、Ｈｅｔ¹は、ピリジルを示し、これは、無置換であるか、又はＡにより一置換される、化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。

Ｉｅにおいて、Ｈｅｔ²は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＣＯＡ及び／又はＡにより、一置換される、化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。

Ｉｆにおいて、Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１つ又は２つの非隣接ＣＨ及び／又はＣＨ₂基は、Ｎ及び／又はＯ原子より置換されていてもよく、及び／又は、さらに１〜７個のＨ原子はＦにより置換されてもよい、化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。

Ｉｅにおいて、Ｘは、Ｈ、ＣＯＮＨ₂又はＣＮを示し、
Ｙは、Ｓを示し、
Ｒは、Ａｒ又はＨｅｔを示し、
Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル又はピリミジルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＡ、ＯＲ⁵及び／又はＣＮにより、一置換又は二置換され、
Ａｒは、フェニルを示し、これは、無置換であるか、又はＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ²、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁵）₂、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁵及び／又は（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ⁵）₂により、一置換、二置換又は三置換され、
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾールを示し、その各々は、無置換であるか又はＡ、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ¹、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ²、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｈａｌ及び／又は（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ⁵により、一置換、二置換又は三置換され、
Ｈｅｔ¹は、ピリジルを示し、これは、無置換であるか、又はＡにより一置換され、
Ｈｅｔ²は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＣＯＡ及び／又はＡにより、一置換され、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置換されていてもよく、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１つ又は２つの非隣接ＣＨ及び／又はＣＨ₂基は、Ｎ及び／又はＯ原子により置換されていてもよく、及び／又は、さらに１〜７個のＨ原子はＦにより置換されてもよく、
Ｒ⁵は、Ｈ又は１〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子はＦによって置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し、
ｎは、０、１、２、３、４又は５を示し
ｐは、０，１又は２を示す、化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。

さらに、式Ｉの化合物及びその製造のための出発物質は、文献（例えば、標準的研究では、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されているように、反応について公知であり適している反応条件下で正確であることがそれ自体公知である方法により製造される。本明細書において詳細に言及された、それ自体公知の変更態様を使用することもできる。

式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。

式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物は公知である。しかしこれらが新規である場合は、これらはそれ自体公知の方法により製造することができる。

使用される条件に依存して、反応時間は数分〜１４日間であり、反応温度は約−３０°〜１４０°であり、通常０°〜１１０°、特に約６０°〜約１１０°である。

適切な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えばアセトン又はブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、又はこれらの溶媒の混合物である。

特に、エタノール、トルエン、エトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ｎ−メチルピロリドン及び／又は水が好ましい。

式ＩＩＩの化合物において、Ｌは好ましくはＣｌ、Ｂｒ，Ｉ、又は遊離のもしくは反応性に修飾されたＯＨ基を示し、例えば活性化エステル、イミダゾリド、又は１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、又は６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル又はｐ−トリルスルホニルオキシ）である。

この反応は、一般に酸結合物質の存在下、好ましくは有機塩基、例えばＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン又はキノリンの存在下で行われる。

アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩又はアルカリもしくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩又はセシウム塩、もまた好適である。

使用される条件に依存して、反応時間は数分〜１４日間であり、反応温度は約−３０°〜１４０°であり、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。

適切な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えばアセトン又はブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物である。

アセトニトリル、ジクロロメタン及び／又はＤＭＦが特に好ましい。

エーテルの切断は、当業者に公知の方法により行われる。

エーテル（例えばメチルエーテル）切断の標準的方法は、三臭化ホウ素の使用による。

水素化分解的に除去可能な基（例えば、ベンジルエーテルの切断）は、例えば触媒（例えば、有利には炭素のような支持体上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素を用いる処理により切断することができる。ここで適切な溶媒は、特に、例えばメタノールもしくはエタノールのようなアルコールや、ＤＭＦのようなアミドについて上記したものである。水素化分解は、一般に約０〜１００°の温度、約１〜２００ｂａｒの圧力、好ましくは２０〜３０°かつ１〜１０ｂａｒで行われる。

エステルは、例えば酢酸、又は水中のＮａＯＨ又はＫＯＨ、水／ＴＨＦ又は水／ジオキサンを使用して、０〜１００°の温度でケン化することができる。

窒素上のアルキル化は、当業者に公知のように、標準的条件下で行われる。

式Ｉの化合物はさらに、加溶媒分解、特に加水分解又は水素化分解により、その官能性誘導体からこれらを放出させることにより得ることができる。

加溶媒分解又は水素化分解のための好適な出発物質は、１種以上の遊離のアミノ基及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ基及び／又はヒドロキシル基を含むもの、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、例えば式Ｉに一致するが、ＮＨ₂基の代わりにＮＨＲ’基（Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣ又はＣＢＺを示す）を含むものである。

さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する出発物質、例えば式Ｉに一致するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル’基（Ｒ’は、ヒドロキシル保護基を示す）を含むものが、好ましい。

また、複数の（同じか又は異なる）保護されたアミノ基及び／又はヒドロキシル基が、出発物質分子中に存在することもできる。存在する保護基が互いに異なる場合、これらは、多くの場合選択的に切断することができる。

「アミノ保護基」という用語は、一般的用語として公知であり、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するのに適しているが、分子の別の場所で所望の化学反応が行われた後に、除去することが容易な基に関する。典型的なこのような基は、無置換もしくは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（又は反応シーケンス）後に除去されるため、これらの種類とサイズはさらに重要であることは無い；しかし、１〜２０、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、最も広い意味で本方法に関連して理解すべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族又は複素環カルボン酸もしくはスルホン酸、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニル基から誘導されるアシル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイル、トリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリ−クロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシベンゾイルオキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンゾイルカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えばＭｔｒ、Ｐｂｆ、ＰＭＣである。好適なアミノ保護基、ＢＯＣ及びＭｔｒ、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル及びアセチルである。

「ヒドロキシル保護基」という用語は同様に、一般的用語として公知であり、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適しているが、分子の別の場所で所望の化学反応が行われた後に、除去することが容易な基に関する。典型的なこのような基は、上記の無置換もしくは置換されたアリール、アラルキル又はアシル基、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の反応（又は反応シーケンス）後に除去されるため、これらの性質とサイズはさらに重要であることは無い；しかし、１〜２０、特に１〜１０個のＣ原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びアセチルであり、ここでベンジルとｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸及びグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は好ましくは、そのｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態（例えば、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ））で保護される。

式Ｉの化合物は、例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡ又は過塩素酸を使用して、しかし他の強無機酸、例えば塩酸又は硫酸、強有機酸、例えばトリクロロ酢酸又はスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸を使用して、その機能性誘導体から（使用される保護基に依存して）放出される。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。適切な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばＴＨＦもしくはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにはアルコール、例えばメタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール及び水である。上記溶媒の混合物は、さらに適している。さらに溶媒を添加することなく、好ましくはＴＦＡが過剰に使用され、好ましくは過塩素酸が酢酸と７０％過塩素酸の９：１の混合物の形で使用される。切断の反応温度は、約０〜約５０°、好ましくは１５〜３０°（室温）である。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃ及びＭｔｒ基は、例えばジクロロメタン中のＴＦＡを使用して、又はジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを１５〜３０°で使用して切断することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約５〜５０％溶液を１５〜３０°で使用して、切断することができる。

水素化分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺ又はベンジル）は、例えば触媒（例えば、有利には炭素のような支持体上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素を用いる処理により切断することができる。ここで適切な溶媒は、特に、例えばメタノールもしくはエタノールのようなアルコールや、ＤＭＦのようなアミドについて上記したものである。水素化分解は、一般に約０〜１００°の温度、約１〜２００ｂａｒの圧力、好ましくは２０〜３０°かつ１〜１０ｂａｒで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃで、又はメタノール／ＤＭＦ中ＰＤ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用して、２０〜３０°でうまくいく。

医薬的塩及び他の形態
本発明の前記化合物は、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機及び無機酸類及び塩基類から誘導し得るそれらの医薬的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩形態は、大部分、通常の方法によって製造される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミンである。式Ｉの化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、医薬的に許容し得る有機及び無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素、他の鉱酸及びそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など、ならびにアルキル及びモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸及びそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。従って、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。

さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。上記の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウム及びカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウム及びマグネシウムである。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される、式Ｉの化合物の塩は、第一、第二及び第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、例えば（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチル及びジアミル；（Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル；ならびにアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジル及び臭化フェネチル、のような物質を用いて四級化することができる。本発明の水溶性及び油溶性の化合物を共に、そのような塩を用いて製造することができる。

好ましい上記の医薬的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンを含むが、これは、限定を表すことを意図しない。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、通常の方法で塩を生成させることによって製造される。塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、ある物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。

上記したように、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属又はアミン類、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミン類を用いて生成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、通常の方法で塩の生成させることによって製造される。塩形態を酸と接触させ、通常の方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、ある物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。

本発明の化合物が、このタイプの医薬的に許容し得る塩を生成することができる２つ以上の基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。

上記したことに関して、本文脈における表現「医薬的に許容し得る塩」は、式Ｉの化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態又は活性成分の任意の他の塩形態と比較して、改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の医薬的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬物動力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。

アイソトープ
さらに式Ｉの化合物は、そのアイソトープ標識形態を含むことが意図される。式Ｉの化合物のアイソトープ標識形態は、化合物の１種以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ又は複数の原子により置換されていること以外は、この化合物と同じである。容易に市販品が利用でき、公知の方法により式Ｉの化合物中に取り込むことができるアイソトープの例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素のアイソトープ、例えばそれぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ及び³⁶Ｃｌを含む。上記アイソトープ及び／又は他の原子の他のアイソトープの１種以上を含む、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は医薬的に許容し得る塩は、本発明の一部であることが意図される。アイソトープ標識された式Ｉの化合物は、多くの有効な方法で使用される。例えば、ラジオアイソトープ、例えば^３Ｈ又は^１４Ｃが取り込まれているアイソトープ標識された式Ｉの化合物は、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイに適している。これらのラジオアイソトープ（Ｉｅ、トリチウム（³Ｈ）と炭素１４（¹⁴Ｃ））は、その製造と優れた検出性により、特に好適である。式Ｉの化合物へのより重いアイソトープ（例えば重水素（²Ｈ））の取り込みは、アイソトープ標識化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は直ちに、上昇したインビボ半減期又はより低用量を意味し、これは、ほとんどの状況で、本発明の好適な態様である。アイソトープ標識された式Ｉの化合物は通常、非アイソトープ標識反応物の代わりに容易に利用可能なアイソトープ標識反応物を使用して、合成スキーム及び関連する記載で、及び本テキストの実施例部分及び製造部分で開示した方法を実施することにより、製造することができる。重水素（²Ｈ）はまた、一次速度論的同位体効果（primary kinetic isotope effect）により、化合物の酸化的代謝を操作するために、式Ｉの化合物中に取り込むことができる。一次速度論的同位体効果は、アイソトープ核の交換により生じる化学反応速度の変化であり、これは、このアイソトープ交換後の、共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重いアイソトープの交換は、通常化学結合の基底状態エネルギーの低下を引き起こし、従って律速的結合破壊の速度の低下を引き起こす。多重生成物反応の座標に沿って、鞍部点又はその近傍で結合の破壊が起きると、生成物分布比を大きく変化させることができる。説明のために：重水素が非交換可能位置で炭素原子に結合している場合、速度差ｋ_M／ｋ_D＝２〜７が典型的である。この速度の差が、酸化を受けやすい式Ｉの化合物にうまく適用されると、この化合物のインビボのプロフィールは劇的に改変され、薬物動態性が改善される。

治療薬を発見し開発する時、当業者は、好ましいインビトロ性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロフィールが乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと推定することは、妥当である。現在利用可能なインビトロの肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過について貴重な情報を与え、これは次に、このような酸化的代謝に対する抵抗性により、改善された安定性を有する重水素化された式Ｉの化合物の合理的設計を可能にする。式Ｉの化合物の薬物動態プロフィールの大きな改善はこうして行われ、定量的には、インビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果の濃度（Ｃ_ｍａｘ）、用量応答曲線下の面積（ＡＵＣ）及びＦの上昇と、クリアランス、用量及び材料コストの低下とにより表すことができる。

以下は、上記を例示することを意図する：酸化的代謝の複数の可能な攻撃部位（例えばベンジル性水素原子と窒素原子に結合した水素原子）を有する式Ｉの化合物は、水素原子の種々の組合せが重水素原子で置換されている一連の類似体として製造され、従って、これらの水素原子のほとんどもしくはすべては、重水素原子で置換されている。半減期測定は、酸化的代謝に対する抵抗性が改善された程度の、好ましくかつ正確な測定を可能にする。こうして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素水素硬化の結果として最大１００％まで拡大することができることが決定される。

式Ｉの化合物の重水素−水素交換は、好ましくない毒性代謝物を低減又は排除するために、出発化合物の代謝スペクトルの好ましい修飾を達成するために使用することもできる。例えば、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断により毒性代謝物が生じる場合、具体的な酸化が律速段階ではなくても、重水素化類似体が不要な代謝物の産生を大きく低減又は排除するであろうと、推定することは、妥当である。重水素−水素交換についての最先端のさらなる情報は、例えば Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 及び Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に記載されている。

本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物及び／又は、それらの医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、及びすべての比率のそれらの混合物、ならびに場合により賦形剤及び／又は補助剤を含む医薬に関する。

医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、治療される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重及び状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、又は医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位製剤は、上記したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、又は活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、医薬分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。

医薬製剤を、任意の所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）の方法による投与に適合させることができる。そのような製剤は、医薬分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）又は補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。

経口投与用に適合された医薬製剤は、別個のユニットで、例えばカプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；又は水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。

従って、例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、非毒性の、かつ医薬的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した医薬的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプン又はマンニトールと混合することによって製造される。風味剤、保存剤、分散剤及び色素が、同時に存在してもよい。

カプセル剤は、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造される。流動促進剤及び潤滑剤、例えば固体形態の高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。

さらに、所望又は必要ならば、好適な結合剤、潤滑剤及び崩壊剤、ならびに色素を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態において用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、特に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤は、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化又は乾燥圧縮し、潤滑剤及び崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方される。散剤混合物は、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤又は塩基と、及び随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩、及び／又は吸収剤、例えばベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムと混合することによって製造される。散剤混合物は、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液又はセルロースの溶液又はポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物は、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成させることができる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を加えることによって潤滑化して、錠剤鋳型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物はまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化又は乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖又はポリマー材料の層及びろうの光沢層からなる透明な又は不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与ユニット間で区別することができるようにすることができる。

経口液体、例えば液剤、シロップ及びエリキシル剤を、投与単位の形態で製造し、所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップ剤は、好適な風味剤との水溶液に化合物を溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、又は他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。

経口投与用の投与単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤はまた、放出が延長されるか又は遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするか又は包埋することによって製造することができる。

式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容し得る塩、互変異性体及び立体異性体はまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、及び多層の小胞の形態で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン類から生成することができる。

式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容し得る塩、互変異性体及び立体異性体はまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物はまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物はさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適した生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、及びヒドロゲルの架橋ブロックコポリマー又は、両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。

経皮投与用に適合された医薬製剤は、受容体の表皮との長期間の密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。従って、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。

局所投与用に改変された医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール又はオイルとして処方することができる。

目又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、局所的軟膏又はクリームとして適用される。軟膏を施与するための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン系又は水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分は処方して、水中油型クリームベース又は油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。

目への局所的適用に適合された医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するか又は懸濁させる。

口における局所的適用のために適合された医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチ及び洗口剤を包含する。

直腸内投与のために適合された医薬製剤を、坐剤又は浣腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含む固体であり、これは、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入により投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレー又は点鼻剤としての投与に適する製剤は、水又は油に溶解した活性成分溶液を包含する。

吸入による投与に適合された医薬製剤は、微細な粒子状ダスト又はミストを包含し、これは、エアゾール、ネブライザー又は吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって発生し得る。

膣内投与のために改変された医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレー製剤として投与することができる。

非経口投与用に適合された医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び溶質を含む水性及び非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が治療されるべき受容体の血液と等張になるもの；ならびに水性の及び非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体及び増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量又は複数用量の容器、例えば密封したアンプル及びバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液及び懸濁液を、無菌の散剤、顆粒及び錠剤から製造することができる。

上記で特定的に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；従って、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでもよい。

式Ｉの化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療が必要である正確な状態、及びその重篤度、製剤の性質、及び投与方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、治療する医師又は獣医師によって決定される。しかし、腫瘍増殖、例えば結腸癌又は乳癌の治療のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／受容体（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。従って、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物に対する１日あたりの実際量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、又は通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、従って合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、又はこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の治療に適すると推測することができる。

本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物、及び／又はそれらの医薬的に使用可能な塩及び立体異性体、及びすべての比率のそれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物及び／又は、それらの医薬的に使用可能な塩及び立体異性体、ならびにすべての比率のそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。

当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋又はアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したか又は凍結乾燥された形態での、式Ｉの化合物及び／又は、それらの医薬的に使用可能な塩及び立体異性体、ならびにすべての比率のそれらの混合物の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。

使用
本発明は、癌、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、及び／又は神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）の治療用の使用のための式Ｉの化合物に関する。

本発明は、癌、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、及び／又は神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）の治療用薬剤の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。

本発明は、癌、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、及び／又は神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）から選択される疾患を有する哺乳動物を治療するための方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

本化合物は、癌疾患及び炎症性疾患の治療及び制御における、哺乳動物、特にヒト用の医薬活性成分として適している。

宿主又は患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類、特にヒト；げっ歯動物（マウス、ラット及びハムスターを含む）；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験研究が目的であり、ヒトの疾患の治療のためのモデルとなる。

本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により決定することができる。典型的には細胞培養物が、種々の濃度の本発明の化合物と、ＩｇＭのような活性物質が細胞マーカーの発現のような細胞応答を誘導するのに充分な時間、通常約１時間〜１週間、一緒にされる。血液又は生検試料からの培養細胞を使用して、インビトロの試験を行うことができる。発現される表面マーカーの量は、マーカーを認識する特異抗体を使用するフローサイトメトリーにより評価される。

用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療用量は、典型的には患者の生活能力を維持しながら、標的組織中の好ましくない細胞集団を大きく低下させるのに充分である。治療は一般的に、細胞負荷の充分な低下（例えば少なくとも約５０％の低下）が起きるまで継続され、基本的に、好ましくない細胞が体内でこれ以上検出されなくなるまで継続される。

シグナル伝達経路の同定のために、及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、多くの科学者が、適切なモデルもしくはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えば、Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）、及びトランスジェニック動物モデル（例えば、White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発している。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、シグナルを調節する相互作用性化合物を使用することができる（例えば、Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物はまた、本出願で言及される動物及び／又は細胞培養モデル又は臨床疾患の、キナーゼ依存性シグナル伝達経路のための試薬として使用することもできる。

キナーゼ活性の測定は、当業者に公知の技術である。例えばヒストン（例えば、Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）又は塩基性ミエリンタンパク質を使用する、キナーゼ活性の測定のための一般的試験システムは、文献に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）。

キナーゼインヒビターの同定のために、種々のアッセイ系が利用できる。シンチレーション近傍アッセイ（scintillation proximity assay）（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）及びフラッシュプレートアッセイでは、γＡＴＰによる基質としてのタンパク質又はペプチドの放射活性リン酸化が測定される。阻害性化合物の存在下では、放射活性シグナルの低下又はその欠如が検出される。さらに、アッセイ法として、均一性時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）及び蛍光偏光（ＦＰ）技術が適している（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。

他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的ホスホ抗体（ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＢ）を使用する。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＢは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、第２ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して化学発光により検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。

本発明は、式Ｉの化合物、及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体及び立体異性体の、癌の治療又は予防のための医薬を製造するための使用を包含する。治療に好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌及び肺癌、腸癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌である。

また、式Ｉの化合物ならびに／又はそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体及び立体異性体の、哺乳動物における腫瘍によって誘発された疾患の治療及び／又は抑制のための医薬の製造のための使用が包含され、ここでかかる方法において、治療的に有効な量の本発明の化合物が、そのような治療を要する疾患を有する哺乳動物に投与される。治療的な量は、特定の疾患によって変動し、不当な労力なしに当業者によって決定され得る。

特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患の治療のための使用である。

固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び／又は肺の腫瘍の群から選択される。

固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌及び乳癌の群から選択される。

好ましいのは、さらに、血液及び免疫系の腫瘍を治療するための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病及び／又は慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を治療するための使用である。

本発明はさらに、本発明の化合物の骨病態の治療のための使用に関し、ここで骨病態は、骨肉腫、骨関節炎及びくる病の群に由来する。

式Ｉの化合物はまた、治療されている状態に対してそれらの特別な有用性に関して選択される他の周知の治療剤として同時に投与してもよい。

本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに適している。これらの既知の抗癌剤は、以下のものを含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性薬物、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与に特に適する。

「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは無関係に、エストロゲンが受容体に結合するのを干渉するか又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、特に限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６を含む。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは無関係に、アンドロゲンが受容体に結合するのを干渉するか又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドならびに他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及びアビラテロンアセテートを含む。

「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構とは無関係に、レチノイドが受容体に結合するのを干渉するか又は阻害する化合物をいう。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。

「細胞障害性薬物」は、主に細胞機能に対する直接的な作用によって細胞死をもたらすか、又は細胞減数***を阻害するかもしくは干渉する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む。

細胞障害性薬物の例は、特に限定されないが、チラパジミン(tirapazimine)、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profirlmycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−ミュー（mu）−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン(antineoplastone)、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンを含む（ＷＯ００／５００３２を参照）。

微小管阻害剤の例は、パクリタキセル、ビンデシンサルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン(norvincaleukoblastine)、ドセタキソール(docetaxol)、リゾキシン(rhizoxin)、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン(anhydrovinblastine)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８及びＢＭＳ１８８７９７を含む。

トポイソメラーゼ阻害剤は、例えばトポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ(de)］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルートテカン(lurtotecan)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナである。

「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート(cytarabine ocfosfate)、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン(aplidine)、エクテイナスシジン(ecteinascidin)、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」の名目で挙げられるもの以外の、増殖因子に対するトラスツズマブなどのモノクローナル抗体、及び組換えウイルス媒介遺伝子移動を介して送達され得る、ｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子なども含む（例えば米国特許第６，０６９，１３４号を参照）。

ＩＫＫεの阻害についての試験
ＩＫＫε−キナーゼアッセイ（ＩＫＫイプシロン）
概要
キナーゼアッセイは３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行われる（例えば、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ測定）

１ｎＭのＩＫＫε、８００ｎＭのビオチン化ＩκＢα（１９−４２）ペプチド（ビオチン−Ｃ６−Ｃ６−ＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥ）、及び１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの³³Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、総量５０μｌ（１０ｍＭＭＯＰＳ、１０ｍＭＭｇ−酢酸、０．１ｍＭＥＧＴＡ、１ｍＭジチオスレイトール、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．１％ＢＳＡ、０．１％ＢｉｏＳｔａｂ、ｐＨ７．５）で、試験化合物有り又は無しで、３０℃で２時間インキュベートする。２５μｌの２００ｍＭＥＤＴＡを用いて反応を停止させる。室温で３０分後、液体を除去し、各ウェルを１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。３μＭのＭＳＣ１１９０７４（ＢＸ−７９５）の存在下で、非特異反応を測定する。放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Perkin Elmer）で測定する。結果（例えば、ＩＣ₅₀値）は、ＩＴ部（例えば、AssayExplorer, Symyx）により提供されたプログラムツールを用いて計算される。

ＴＢＫ１の阻害についての試験
酵素試験
概要
キナーゼアッセイは３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行われる（例えば、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ測定）

０．６ｎＭのＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）、８００ｎＭのビオチン化ＭＥＬＫ由来ペプチド（ビオチン−Ａｈ−Ａｈ−ＡＫＰＫＧＮＫＤＹＨＬＱＴＣＣＧＳＬＡＹＲＲＲ）、及び１０μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの³³Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、総量５０μｌ（１０ｍＭＭＯＰＳ、１０ｍＭＭｇ−酢酸、０．１ｍＭＥＧＴＡ、１ｍＭＤＴＴ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５）で、試験化合物有り又は無しで、３０℃で１２０分間インキュベートする。２５μｌの２００ｍＭＥＤＴＡを用いて反応を停止させる。室温で３０分後、液体を除去し、各ウェルを１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。１００ｎＭのスタウロスポリン（Staurosporine）の存在下で、非特異反応を測定する。放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Perkin Elmer）で測定する。結果（例えば、ＩＣ₅₀値）は、ＩＴ部（例えば、AssayExplorer, Symyx）により提供されたプログラムツールを用いて計算される。

細胞試験
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＩＲＦ３＠Ｓｅｒ３８６細胞／ＭＤＡＭＢ４６８／１ＮＨ／ＰＨＯＳ／ＩＭＡＧ／ｐＩＲＦ３の用量応答阻害
１．範囲
ＴＢＫ１とＩＫＫεは、自然免疫応答で重要な物質として最もよく知られているが、最近の知見は、Ｒａｓ誘導性発癌性形質転換におけるＴＢＫ１とＩＫＫｉの役割を指摘している。ＴＢＫ１は、Ｒａｓ誘導性形質転換に必要なＲａｓ様（Ｒａｌ）−グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）経路におけるＲａｌＢエフェクターとして同定された。ＴＢＫ１はＩＲＦ３を直接活性化し、これはリン酸化によりホモダイマー化され、核に転座されて、ここで、これは、炎症、免疫制御、細胞生存及び増殖に関与するプロセスを活性化する。

このアッセイは、ＴＢＫ１の直接下流の標的である核局在化ｐｈｏｓｐｈｏ−ＩＲ３の免疫細胞化学検出に基づいて、ＴＢＫ１／ＩＫＫεインヒビター化合物の効力／力価を評価するために考案された。ポリイノシン−ポリシチジン酸（ポリ（Ｉ：Ｃ）、２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の合成類似体）、Ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）により認識されるウイルス感染による分子パターン）による処理が、ＴＢＫ１／ＩＫＫｅ活性とＳｅｒ３８６でのＩＲＦ３リン酸化を誘導するために使用される。

２．アッセイ概説
１日目：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞をＨｙＱ−Ｔａｓｅではがし、計測し、３８４ウェルの透明底のＴＣ表面プレートに、１０，０００細胞／ウェルの密度で総量３５μｌの完全培地中に接種する。あるいは細胞は、凍結バイアルから直接接種される。
２日目：ポリ（Ｉ：Ｃ）刺激の前に１時間、細胞をインヒビター化合物で前処理する。ポリ（Ｉ：Ｃ）で２時間インキュベーション後、細胞を（パラ）ホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定し、メタノール（ＭｅＯＨ）で透過処理する。次に細胞をブロックし、抗ｐＩＲＦ３抗体を用いて４℃で一晩インキュベートする。
３日目：１次抗体を洗い流し、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８結合二次を加え、細胞をヨウ化プロピジウムで逆染色し、次にＩＭＸＵｌｔｒａハイコンテントリーダーで画像取得をする。

３．試薬、材料
細胞：ＡＴＣＣＨＴＢ１３２、Burger lab（MP-CB2010-327又はMDA-MB-468/10）
平板培養培地＝培地
ＲＰＭＩ１６４０、Invitrogen #31870
１０％ＦＣＳ、Invitrogen #10270-106
２ｍＭＧｌｕｔａｍａｘ、Invitrogen #35050-038
１ｍＭＮａｔｒｉｕｍ−Ｐｙｒｕｖａｔ、Invitrogen #11360
１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ
３７℃、５％ＣＯ２
プレート：黒／透明底の３８４ウェル底細胞培養プレート、Falcon #353962又はGreiner #781090
サブ培養：ＨｙＱ−Ｔａｓｅ、Thermo Scientific（HyClone）#SV30030.01
他の試薬：
ポリ（Ｉ：Ｃ）（ＬＭＷ）、Invitrogen #tlrl-picw（無菌ＰＢＳで２０ｍｇ／ｍｌストックを調製し、水浴中で、５５℃で３０分変性させ、ゆっくり室温まで冷却し、アリコートして−２０℃で保存する）
参照インヒビター：ＭＳＣ２１１９０７４Ａ−４＝ＢＸ−７９５（ＣＩ５０：２００〜８００ｎＭ）
阻害対照：１０μＭＭＳＣ２１１９０７４Ａ−４＝ＢＸ−７９５
中性対照：０．５％ＤＭＳＯ
ＭＳＣ２１１９０７４Ａ−４＝ＢＸ−７９５による１０点用量応答曲線が、各実験に含まれる。
へぺス（Ｈｅｐｅｓ）、Merck #1.10110
ＰＢＳ１×ＤＰＢＳ、Invitrogen #14190
ホルムアルデヒド（メタノールを含まない、１６％、ultrapure EM Grade）、Polysciences #18814 （室温保存）、最終濃度：４％。
メタノール、Merck #1.06009.1011（−２０℃でプレ冷却）
ヤギ血清、PAA #B15-035（保存４℃、長期 −２０℃）、最終濃度：１０％
ＢＳＡ（ＩｇＧとプロテアーゼを含まない、３０％）、US-Biological #A1317（保存４℃、長期−２０℃）、最終濃度：２％
ツイーン２０界面活性剤、Calbiochem #655204（室温保存）（水で１０％ストックを調製；最終濃度：０．１％）
抗ｐＩＲＦ−３ウサギモノクローナル抗体、Epitomics #2526-B（保存−２０℃）、最終濃度：ＰＢＳ／２％ＢＳＡ中１：２０００
ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒヤギ抗ウサギ４８８、Invitrogen #A11034又は#11008（保存４℃、暗所）、最終濃度：ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０．１％ツイーン中１：２０００
ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、Fluka #81845、Ｈ２Ｏ中１ｍｇ／ｍｌ（保存４℃、暗所）、最終濃度：０．２μｇ／ｍｌ

４．操作
１０，０００細胞／ウェル／３５μｌの完全ＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳを、黒／透明底３８４ウェル底細胞培養プレートに接種
↓
実験台上で室温で２時間インキュベートし、次に３７℃、５％ＣＯ₂、及び９０％ｒＨで２２時間インキュベート
↓
化合物処理：５μｌのあらかじめ希釈した化合物、標準物質、又は対照試薬（８倍濃度）を加える
２０ｍＭのヘペス（ｐＨ７．２）でＤＭＳＯストックから化合物希釈；最終ＤＭＳＯ濃度：０．５％
１０ｍＭストック（Ｒｅｍｐ）から化合物の連続希釈、１０工程、ＤＭＳＯ中３．１６倍、
３０μM、９．４９μM、３μM、０．９５μM、０．３μM、０．０９５μM、０．０３μM、０．００９５μM、０．００３μM、０．０００９５μM、
３７℃、５％ＣＯ₂、及び９０％ｒＨで６０分間インキュベート
↓
刺激処理：１０μｌのポリ（Ｉ：Ｃ）を、未刺激対照以外のすべてのウェルに加えて、最終濃度１００μｇ／ｍｌを達成する
（ストック２０ｍｇ／ｍｌ→ＰＢＳ中１：４０）（５倍濃度）
３７℃、５％ＣＯ₂、及び９０％ｒＨで１２０分間インキュベート
↓
上清を完全に吸引する
↓
細胞を固定：ＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒド１００μｌを加える
室温で１５分間インキュベート
↓
８０μｌのＰＢＳで３回洗浄（Tecanパワーウソッシャー）、上清を完全に吸引する
プレートを氷上に置く
↓
細胞を透過処理：１００μｌの−２０℃冷却ＭｅＯＨを速やかに加える（プレクール容器）
室温又は４℃で１０分間インキュベート
↓
８０μｌのＰＢＳで１回洗浄（Tecanパワーウソッシャー）、上清を完全に吸引する
↓
非特異結合をブロック：ＰＢＳ／２％ＢＳＡ中１０％ヤギ血清３０μｌを加える
Multidrop Combi上で振盪（１７秒間）
３７℃で６０分間インキュベート
↓
上清を完全に吸引する
↓
１次染色：ＰＢＳ／２％ＢＳＡで１：２０００に希釈した１次抗体２５μｌを加える
Multidrop Combi上で振盪（１７秒間）
４℃で一晩インキュベート
↓
８０μｌのＰＢＳで３回洗浄（Tecanパワーウソッシャー）、上清を完全に吸引する
↓
二次染色と核染色：二次抗体（１：２０００）２５μｌ
及び
ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０．１％ツイーン中の０．２μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムを加え、Multidrop Combi上で振盪（１７秒間）し
３７℃で７５分間インキュベート
↓
８０μｌのＰＢＳで３回洗浄（Tecanパワーウソッシャー）、上清を完全に吸引する
↓
すべてのウェルに８０μｌのＰＢＳを加える
↓
透明の接着シールでプレートを密封
↓
ＩＭＸＵｌｔｒａ（Metaexpress 3.1. スキャン設定ＴＢＫ＿１０×＿ｐｉｎ８）で画像取得
↓
画像解析（Metaexpress 3.1. ＜細胞分類＞、ＴＢＫ１−細胞分類）
↓
アッセイエクスプローラーでデータ解析と報告

ＨＰＬＣ／ＭＳ条件：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e, 50x4.6 mm²
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
流速：２．４ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量スペクトル：陽性モード
¹ＨＮＭＲ：カプリング定数Ｊ［Ｈｚ］

実施例１
５−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸アミド（「Ａ１」）の製造は、以下のスキームと同様に行われる。

１．１Ｎ²−ベンゾイル−３−ニトリロアラニンアミド
ピリジン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−２−シアノアセトアミド（８ｇ，０．０８モル）の溶液に、ピリジン（１５ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（０．０８モル）の溶液を加え、混合物を室温で４０分間攪拌する。次にこれを減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを次の工程で、さらに精製することなく使用する。

１．２Ｎ²−ベンゾイル−３−アミノ−３−チオキソアラニンアミド
エタノール（３０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）中の粗２−アシルアミノ−２−シアノアセトアミド（１ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ）を加える。この溶液中に硫化水素を４０〜４２℃で６時間通過させる。沈殿した固体を濾過して採取する。ろ液を再度硫化水素で４０℃で飽和させ、一晩保存し、生じる固体も採取する。一緒にした固体をエタノールから再結晶化して、２工程で５０％収率の標題の化合物を得る：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 5.3 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.5 (s, 1 H); 7.5 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 7.6 (m, 1 H); 7.6 (s, 1 H); 7.9 (m, 2 H); 8.2 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 9.4 (s, 1 H); 10.0 (s, 1 H)。

同様に、以下の化合物が得られる：
Ｎ²−（３−ピリジンカルボニル）−３−アミノ−３−チオキソアラニンアミド：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 5.4 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.5 (s, 1 H); 7.5 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H); 7.7 (s, 1 H); 8.2 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.5 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.7 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 9.0 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 9.4 (s, 1 H); 10.0 (s, 1 H)。

１．３５−アミノ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ²−ベンゾイル−３−アミノ−３−チオキソアラニンアミド（１ｇ）とポリリン酸（１５ｇ）の混合物を、時々攪拌しながら１４０℃で８時間加熱する。生じる黄橙色の溶液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、クエンチした溶液のｐＨを５０％ＫＯＨ水溶液で６〜７に調整する。生じる沈殿を濾過して採取して、収率７５％の標題の化合物を得る：¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ [ppm] 7.1 (s, 1 H); 7.3 (s, 1 H); 7.4 (m, 3 H); 7.4 (t, J=7.6 Hz, 2 H); 7.8 (d, J=8.0 Hz, 2 H)。

同様に、以下の化合物が得られる：
５−アミノ−２−ピリド−３−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 7.1 (s, 1 H); 7.4 (s, 1 H); 7.4 (m, 3 H); 8.1 (m, 1 H); 8.5 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H); 9.0 (d, J=2.0 Hz, 1 H)/
５−アミノ−２−ピリド−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド：¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ [ppm] 7.2 (s, 1 H); 7.4 (s, 1 H); 7.6 (wide s, 2 H); 7.8 (d, J=4.84 Hz, 2 H); 8.6 (d, J=4.84 Hz, 2 H)。

１．４５−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ１」）：
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５−アミノ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（０．３ｇ，１．４ミリモル）の溶液に、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（０．４１ｇ，２．０ミリモル）の溶液を加え、次にＤＢＵ（０．２１ｇ，１．４ミリモル）を加え、混合物を４時間還流攪拌する。生じる沈殿を濾過して採取し、ＮＭＰ、アセトニトリル、エタノール、エーテルで洗浄して、０．１ｇ（３０％）の標題の化合物を得る。これを、逆相ＨＰＬＣによりさらに精製する：¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ [ppm] 3.9 (s, 6 H); 7.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.5 (m, 5 H); 8.0 (m, 3 H); 8.1 (s, 1 H); 12.7 (s, 1 H)。

同様に、以下の化合物が得られる：
５−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−２−ピリド−３−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ２」）：¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ [ppm] 3.9 (s, 7 H) 7.2 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.5 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.5 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 12.7 (s, 1 H)。

実施例２
４−［４−（４−カルバモイル−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−５−イルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（「Ａ３」）の製造

無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸（３００ｍｇ，０．９３６ミリモル，１．０当量）、５−アミノ−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２０６ｍｇ，０．９３６ミリモル，１．０当量）、ＨＡＴＵ（３５６ｍｇ，０．９３６ミリモル，１．０当量）、及びＮ−メチルモルホリン（１０６μｌ，０．９３６ミリモル，１．０当量）の混合物を、７５℃で３０分加熱する。ＤＢＵ（２８５μｌ、１．８７３ミリモル、２．０当量）を加え、混合物を９０℃で４時間攪拌する。真空下で溶媒を留去し、残渣を水（２０ｍｌ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去する。残渣をメタノールで粉砕し、濾過し、乾燥して、標題の化合物をオフホワイトの粉末として得る。
ＨＰＬＣ法：Ａ−Ｈ₂Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ８（５０×４．６ｍｍ．３．５μ）。

上記実施例と同様に、以下の化合物が得られる：

実施例３
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド（「Ａ１６」）

の製造は、以下のスキームと同様に行われる

３．１Ｎ−（２−アミノ−１−シアノ−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド

ピリジン（１５ｍｌ）中の２−アミノ２−シアノアセトアミド（１．４ｇ，０．０１４７３モル，１当量）を室温で１時間攪拌し、ここに、２，６−ジメチルイソニコチニルクロリド（２．５ｇ，０．１４７３モル，１当量）［塩化チオニル（１５ｍｌ）中の２，６−ジメチルイソニコチン酸（２．５ｇ，０．０４６５モル，１当量）の混合物を８５℃で２時間攪拌し、塩化チオニルを真空下で窒素下で除去することにより製造される］を０℃で加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌し、反応の完了後、ピリジンを真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１．５ｇ）の標題の化合物を得る：
収率：３９％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３３．０５。

３．２Ｎ−（１，３−ジアミノ−１−オキソ−３−チオキソプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド

Ｎ−（２−アミノ−１−シアノ−２−オキソエチル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド（１．５ｇ，０．００６４６モル，１当量）、水／１，４−ジオキサン中の水素化硫化水素ナトリウム（１．０５ｇ，０．００６４６モル，３当量）、塩酸ジエチルアミン（１．０ｇ，０．０１９３９モル，３当量）の混合物を、６０℃で１４時間攪拌する。反応の完了後、反応塊を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、粗生成物をジエチルエーテルで再結晶化して、１．０ｇのＮ−（１，３−ジアミノ−１−オキソ−３−チオキソプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミドを得る；収率：６４％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６７；
¹H NMR 400 MHz, DMSO-d₆: δ [ppm] 9.98 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.55 (s, 6H)。

３．３５−アミノ−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド

Ｎ−（１，３−ジアミノ−１−オキソ−３−チオキソプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド（１．０ｇ，０．００３７５モル）をポリリン酸（４ｇ）で処理し、１４０℃に１時間加熱する。生じる黄橙色の溶液を室温まで冷却し、水でクエンチし、次にｐＨを５０％ＫＯＨ水溶液で６〜７に調整し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去する。粗生成物をジエチルエーテル中で再結晶化して、０．２００ｍｇの５−アミノ−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドを得る；収率：２１．５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８。

３．４２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド
４−（４−メチルピペラジンメチル）安息香酸（０．２６６ｇ，０．００１２０９モル）とカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．２９３ｇ，０．００１８１モル）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、９０℃で１時間攪拌し、次に５−アミノ−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ，０．０００６４モル）を加え、混合物を９０℃で１４時間攪拌する。ＴＬＣにより証明される反応の完了後、溶媒を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ）により精製して、１７．６ｍｇの標題の化合物を得る；収率：９％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６５．００；
¹H NMR 400 MHz, DMSO-d₆: δ [ppm] 12.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.38-2.40 (m, 8H), 2.17 (s, 1H);
HPLC > 98%, Rt (分) : 1.969。

実施例４
５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸アミド（「Ａ１７」）の製造

「Ａ１７」は、「Ａ１６」の製造について概説した（工程１〜４）プロトコールに従って合成される。

実施例４．１Ｎ−（２−アミノ−１−シアノ−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

この化合物は、「Ａ１６」の製造についての工程１で概説したプロトコールに従って合成される；収率：１８．５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７３．０５；
¹H NMR 400 MHz, DMSO-d₆: δ [ppm] 9.97 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 0.00 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (t, J = 4.92 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 8.00 Hz, 1H)。

４．２Ｎ−（１，３−ジアミノ−１−オキソ−３−チオキソプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

この化合物は、「Ａ１６」の製造についての工程２で概説したプロトコールに従って合成される；収率：５５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０４．１。

４．３５−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド

この化合物は、「Ａ１６」の製造についての工程３で概説したプロトコールに従って合成される；収率：１８％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９．０。

４．４５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸アミド（「Ａ１７」）
この化合物は、「Ａ１６」の製造についての工程４で概説したプロトコールに従って合成される；収率：２０％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０５．３０。
¹H NMR 400 MHz, DMSO-d₆: δ [ppm] 12.75 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.97 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.39-2.45 (m, 8H), 2.20 (s, 1H);
ＨＰＬＣ＞９８％；Ｒｔ（分）：２．９１１。

以下の化合物は、例「Ａ１６」と同様に得られる。

以下の化合物は、上記例と同様にして得られる。

実施例５
５−（４−メチルベンゾイルアミノ）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸（「Ａ５５」）アミドの製造は、以下のスキームと同様に行われる

４−メチル安息香酸（０．０５４ｇ，０．０００４モル）とカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．０９７ｇ，０．０００６モル）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、９０℃で１時間攪拌し、次に５−アミノ−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸アミド（０．０５ｇ，０．０００２モル）を加え、混合物を９０℃で一晩攪拌する。ＴＬＣから証明される反応の完了後、溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７．６ｍｇの５−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸アミド（「Ａ５５」）を得る（１７．６ｍｇ，３２．４６％収率）；
ＬＣＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３３９．０）
ＨＰＬＣ法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、流速−１．０ｍｌ／分。
カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＣ８（５０×４．６ｍｍ，３．５μ）
Ｒｔ（分）：３．１８；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 12.79 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。

以下の化合物は同様に得られる。
５−ベンゾイルアミノ−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸アミド（「Ａ５６」）

ＬＣＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３２５．０）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：２．８３；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 12.83 (s, 1H), 8.72-8.71 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 4H), 7.73 (t, J = 16.00 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H);

５−｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ５７」）

ＬＣＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３６８．０）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：３．１０；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 12.59 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.08 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H);

５−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ５８」）

ＬＣ−ＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３４０．０）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：２．０６１；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 12.54 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.72 Hz, 2H);

５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ５９」）

ＬＣ−ＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３２８．０）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：２．７１；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 12.38 (s, 1H), 8.69 (d, J =6.12 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), δ 7.99-7.95 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.25-6.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H);

５−（２−フロイルアミノ）−２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ６０」）

ＬＣ−ＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３１５．０）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：２．２６；
ＮＭＲ分析
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 12.54 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 8.21 (brs, 1H), 8.11-8.11 (m, 1H), 7.98 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.32 Hz, 1H);

２−ピリジン−４−イル−５−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ６１」）

ＬＣ−ＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３１４．０）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：２．２４；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 12.33 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 8.15 (brs, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.99 (brs, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.31-6.29 (m, 1H);

２−ピリジン−４−イル−５−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ６２」）

ＬＣ−ＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３３１．０）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：２．５２２；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 12.69 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.96 Hz, 2H), 8.24 (brs, 1H), 8.06 (d, J = 5.08 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.33 (t, J = 4.48 Hz, 1H);

５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）アミノ］−２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ６３」）

ＬＣ−ＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３１５．０）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：２．０５；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 13.72 (s, 1H), 12.63 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 8.11 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.94-7.93 (m, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H);

５−（３−フロイルアミノ）−２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ６４」）

ＬＣ−ＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３１５．０）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：２．２８；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 12.35 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (brs, 1H), 8.26 (brs, 1H), 7.97 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 7.94-7.94 (m, 1H), 6.85-6.85 (m, 1H);

２−ピリジン−４−イル−５−［（３−チエニルカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（「Ａ６５」）

ＬＣ−ＭＳ：質量実測値（Ｍ＋，３３１．０）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：２．６６；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 12.56 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 4.24 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.44 Hz, 1H)。

以下の例は医薬に関する。
例Ａ：注射バイアル
３リットルの２回蒸留水中の１００ｇの式Ｉの活性成分と５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、無菌濾過をして、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。

例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇの大豆レシチン及び１４００ｇのココア脂との混合物を溶融させ、鋳型に注ぎ、冷却させる。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。

例Ｃ：液剤
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ、及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液が製造される。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１リットルにして、放射線照射により滅菌する。この溶液は、点眼薬として使用することができる。

例Ｄ：軟膏剤
無菌条件下で、５００ｍｇの式Ｉの活性成分を９９．５ｇのワセリンと混合する。

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのバレイショデンプン、０．２ｋｇのタルク、及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で加圧して、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように、錠剤を得る。

例Ｆ：糖衣錠
錠剤を例Ｅと同様に加圧して、次にショ糖、バレイショデンプン、タルク、トラガカント、及び色素の皮膜で通常の方法で被覆する。

例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように、通常の方法で硬ゼラチンカプセル中に入れる。

例Ｈ：アンプル剤
６０リットルの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの活性成分の溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims

式Ｉの化合物

［式中、
Ｘは、Ｈ、ＣＯＮＨ₂又はＣＮを示し、
Ｙは、ＮＨ、Ｎ−Ｍｅ、Ｓ又はＯを示し、
Ｒは、Ａｒ又はＨｅｔを示し、
Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル又はフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＨａｌ、Ａ、ＯＲ⁵、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂及び／又はＮＲ⁵ＣＯＡ’により、一置換又は二置換され、
Ａｒは、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＨａｌ、Ａ、Ｈｅｔ¹、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ²、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_qＮＨＣＯＯＡ’、ＣＯＮ［Ｒ⁵（ＣＨ₂）_nＨｅｔ¹］、ＮＲ⁵ＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＲ⁵ＳＯ₂Ａ、ＣＯＲ⁵、ＳＯ₂Ｈｅｔ²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂及び／又はＳ（Ｏ）_pＡにより、一置換、二置換又は三置換され、
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル，１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル又はイミダゾピリジルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＡ、ＣＯＡ、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ¹、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ²、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＮＲ⁵ＣＯＡ、（ＣＨ₂）_pＣＯＨｅｔ²及び／又は（ＣＨ₂）_pフェニルにより、一置換、二置換又は三置換され、
Ｈｅｔ¹は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニルを示し、その各々は、無置換であるか又はＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＮ及び／又は（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ⁵により、一置換、二置換又は三置換され、
Ｈｅｔ²は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＣＯＡ及び／又はＡにより、一置換され、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置換されていてもよく、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１個又は２個の非隣接ＣＨ及び／又はＣＨ₂基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子により及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、及び／又は、さらに１〜７個のＨ原子はＦにより置換されてもよく、
Ｒ⁵は、Ｈ、又は１〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し、
ｎは、０、１、２、３、４又は５を示し、
ｐは、０，１又は２を示し、
ｑは、１，２，３又は４を示す］
の化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。
Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル又はピリミジルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＡ、ＯＲ⁵及び／又はＣＮにより、一置換又は二置換されている、請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。
Ａｒはフェニルを示し、それは無置換であるか、又はＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ²、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁵）₂、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁵及び／又は（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ⁵）₂により、一置換、二置換又は三置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾールを示し、その各々は、無置換であるか、又はＡ、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ¹、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ²、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｈａｌ及び／又は（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ⁵により、一置換、二置換又は三置換されている、請求項１〜３の１項以上に記載の化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。
Ｈｅｔ¹はピリジルを示し、これは、無置換であるか、又はＡにより一置換されている、請求項１〜４の１項以上に記載の化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。
Ｈｅｔ²は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＣＯＡ及び／又はＡにより、一置換されている、請求項１〜５の１項以上に記載の化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１個又は２個の非隣接ＣＨ及び／又はＣＨ₂基は、Ｎ及び／又はＯ原子により置換されていてもよく、及び／又は、さらに１〜７個のＨ原子はＦにより置換されてもよい、請求項１〜６の１項以上に記載の化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。
Ｘは、Ｈ、ＣＯＮＨ₂又はＣＮを示し、
Ｒは、Ａｒ又はＨｅｔを示し、
Ｒ¹は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル又はピリミジルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＡ、ＯＲ⁵及び／又はＣＮにより、一置換又は二置換され、
Ａｒはフェニルを示し、それは無置換であるか、又はＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ²、（ＣＨ₂）_nＯＲ⁵、（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁵）₂、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁵及び／又は（ＣＨ₂）_nＣＯＮ（Ｒ⁵）₂により、一置換、二置換又は三置換され、
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾールを示し、その各々は、無置換であるか、又はＡ、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ¹、（ＣＨ₂）_pＨｅｔ²、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｈａｌ及び／又は（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ⁵により、一置換、二置換又は三置換され、
Ｈｅｔ¹はピリジルを示し、それは無置換であるか、又はＡにより一置換され、
Ｈｅｔ²は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルを示し、その各々は、無置換であるか、又はＯＨ、ＣＯＯＡ’、ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、ＣＯＡ及び／又はＡにより、一置換され、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置換されていてもよく、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１個又は２個の非隣接ＣＨ及び／又はＣＨ₂基は、Ｎ及び／又はＯ原子により置換されていてもよく、及び／又は、さらに１〜７個のＨ原子はＦにより置換されてもよく、
Ｒ⁵は、Ｈ、又は１〜６個のＣ原子を有する非分枝又は分枝鎖アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し、
ｎは、０、１、２、３、４又は５を示し、
ｐは、０，１又は２を示す、
請求項１〜７の１項以上に記載の化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。
以下の化合物群：

から選択される、請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、並びにすべての比率のそれらの混合物。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、並びにその医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ

［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹は、請求項１に示された意味を有する］
の化合物を、式ＩＩＩ

［式中、Ｒは請求項１に示された意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は、遊離の若しくは反応性の機能性修飾されたＯＨ基である］
の化合物と反応させるか、
あるいは
ｂ）加溶媒分解剤又は水素化分解剤で処理することにより、その機能性誘導体の１つから遊離され、
そして／又は、式Ｉの塩基又は酸を、その塩の１つへと変換すること
を特徴とする、前記方法。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物；及び／又は、それらの医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、及びすべての比率のそれらの混合物；並びに、場合により賦形剤及び／又は補助剤、を含む医薬。
癌、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、及び／又は神経変性疾患の治療用の使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、及び／又は、それらの医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体、及びすべての比率のそれらの混合物。
式Ｉの化合物の治療的有効量が、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞障害性薬物、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、及び１０）他の血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍の治療用の使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び／又はそれらの医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体。
放射線療法と共に、式Ｉの化合物の治療的有効量を、以下の群：１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞障害性薬物、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、及び１０）他の血管新生阻害剤から選択される化合物と組み合わせて投与することを特徴とする、腫瘍の治療用の使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び／又はそれらの医薬的に使用可能な塩、互変異性体及び立体異性体。