JP2014502156A - ペプチド骨格設計 - Google Patents
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Abstract
本発明は、HCV、HIV、CMV及びインフルエンザでの感染を含むウイルス感染の治療、診断及び予後のための新規ペプチド及び方法に関する。本発明は更に、治療及び診断に有用なペプチドを同定し提供する方法に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、HCV、HIV、CMV及びインフルエンザ感染を含むウイルス感染の治療、診断及び予後のための新規ペプチド及び方法に関する。本発明は更に、治療及び診断に有用なペプチドを同定し提供する方法に関する。
ワクチン開発への従来アプローチは、減弱化された完全複製可能ウイルス(whole replication competent virus)(例えば、セービンポリオワクチン、麻疹、おたふく風邪、風疹(MMR))又は複製能のない不活性化ビリオンのいずれかで行われている。場合によっては、不活化ウイルスワクチは、ウイルス粒子が分解されているスプリットワクチン(split vaccine)を含み得る。分子技法も、B型肝炎ウイルスの表面糖タンパク質のみからなるサブユニットワクチン(例えば、B型肝炎ワクチン)を開発するために使用されている。不活化ウイルスワクチンは、主に、問題のウイルスに対する抗体応答を誘導する傾向にある一方、減弱化生ワクチンは、一過性の感染を誘導するので、細胞媒介免疫及び抗体応答の両方を誘導する。
幾つかのペプチドは、外見的にはエネルギー非依存性経路により真核生物細胞の形質膜を横切って転位することが証明されている。これらペプチドは細胞透過性ペプチド(CPP)として定義される。これら細胞透過性ペプチドを用いる細胞送達は、従来技法を超える幾つかの利点を提供する。これは、非侵襲性であり、エネルギー非依存性であり、広範囲の細胞タイプに効率的であり、細胞に一纏めに適用することができる。
C型肝炎は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染から生じる肝臓疾患である。この疾患は、重篤度が、数週間持続する軽度の病的状態から生涯にわたる重度の病的状態までの範囲であり得る。C型肝炎は血液を介して伝播する;伝染の最も一般的な形態は、薬剤の注入に使用した注射針その他の装置の共有による。感染は「急性」又は「慢性」であり得る。急性HCV感染は、C型肝炎ウイルスへの曝露後最初の6ヶ月以内に生じる無症状性で短期の病的状態である。ほとんどの人々について、急性感染は、長期の合併症及び死さえももたらすことがある慢性感染に至る。
世界中で、世界人口の約3%に相当する170百万人がHCVに感染していると推定される。毎年約3〜4百万人が感染する;これら新たな感染患者の80%が慢性感染に進行すると推定される。
HCVは、世界中の非A非B型肝炎の主要な原因である。急性HCV感染は、頻繁に、慢性肝炎及び末期の肝硬変に至る。HCV慢性キャリアの20%までが約20年の期間にわたって肝硬変を発症し得、肝硬変を有するHCV慢性キャリアの1〜4%が肝臓ガンを発症するリスクにあると推定される。
HCVウイルスの約9.6kbの単鎖RNAゲノムは、5'-及び3'-非コーディング領域(NCR)と、これらNCRの間に、約3000アミノ酸のHCVポリタンパク質をコードする約9kbの1つの長いオープンリーディングフレームとを含んでなる。
対象者において適応免疫応答を刺激する免疫原として使用し得るペプチドを提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
特に、抗原提示細胞(マクロファージ及び樹状細胞)により取り込まれ、その結果、効果的な免疫応答を刺激するように、ペプチド内のエピトープが正確にプロセシングされてT-リンパ球に提示され得るペプチドを提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
更に、抗原として使用し得るペプチドを提供すること、対象者において抗原に対する免疫応答を誘導するための免疫原性組成物及び方法を提供することが本発明の実施形態の1つの目的である。
本発明は、抗原提示細胞(マクロファージ及び樹状細胞)によるペプチドエピトープの取込みを容易にし、その結果、CD4+及びCD8+ T-リンパ球の両方を刺激するように、エピトープが正確にプロセシングされ、HLAクラスI及びIIとの関連で提示されるペプチド設計に関する。細胞傷害能力を有するCD8+ T-リンパ球は、興味対象のエピトープを有する感染細胞を殺傷する。CD4+ T-リンパ球は、効果的なCD8+ T-リンパ球応答を維持するための「援助」を提供する。
ペプチド構築物−特定のパターン又は骨格(scaffold)設計を有するアミノ酸配列−は細胞膜を効果的に透過する能力を有することが本発明者(ら)により見出された。したがって、本発明によるペプチド構築物は、マクロファージ及び樹状細胞により提示され得る免疫原的有効量のペプチド又はそのフラグメントを細胞に搭載(load)させるために使用し得る。したがって、これらペプチド構築物は、細胞傷害性T-リンパ球(CTL)免疫応答及び/又は体液性免疫応答を誘発し得る。
X1-X2-X3-X4-X5 (式I)
(式中、X1及びX3は、独立して、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2は抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列を規定し;X4は、前記抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列であって、X2とは異なる配列を規定し;X5は、随意に存在してもよい、塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から選択される任意の1つのアミノ酸である)
を有する、60アミノ酸を超えない単離された細胞透過性ペプチドに関する。
X1-X2-X3-X4-X5 (式I)
(式中、X1及びX3は、独立して、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2は抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列を規定し;X4は、前記抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列であって、X2とは異なる配列を規定し;X5は、随意に存在してもよい、塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から選択される任意の1つのアミノ酸である)
を有するペプチド配列を含んでなる単離された細胞透過性ペプチドに関する。
第3の観点において、本発明は、対象者において免疫応答を誘導するための、表1又は表2に独立して規定されるX2又はX4の配列を含んでなるペプチドの使用に関する。
更なる観点において、本発明は、表1又は表2に規定されるX1〜X5からなる単離ペプチドに関する。
更なる観点において、本発明は、各ペプチド単量体が本発明による2つのペプチド単量体を含んでなる二量体ペプチドに関する。
更なる観点において、本発明は、本発明によるペプチドを2以上含んでなるペプチドの組合せに関する。
更なる観点において、本発明は、本発明によるペプチドをコードする核酸又はポリヌクレオチドを含んでなるベクターに関する。
更なる観点において、本発明は、本発明によるペプチドをコードする核酸又はポリヌクレオチドを含むベクターを含んでなる宿主細胞に関する。
更なる観点において、本発明は、ウイルスに感染した対象者において該ウイルスの病理学的効果を治療するための本発明によるペプチドに関する。
定義
「1(つ)の(one)」、「a」又は「an」のような用語を本開示で使用する場合、それらは、特に示さない限り、「少なくとも1つ」又は「1以上」を意味する。更に、用語「含んでなる」は「含む」を意味するものとし、よって明示されたもの以外のその他の構成要素、特徴、条件又は工程の存在を許容する。
「HIV疾患」は、しばしばインフルエンザ様感染として顕在化する急性HIV感染並びに早期及び中間期ステージの症候性疾患(皮疹、疲労、寝汗、若干の体重減少、口の潰瘍並びに皮膚及び爪の真菌感染のような幾つかの非特徴的症状を有する)を含む幾つかのステージから構成される。ほとんどのHIV感染者は、これらのような軽度症状を、より重篤な病的状態を発症する前に経験する。一般には、最初の軽度症状が現れるには5〜7年かかると考えられている。HIV疾患が進行するにつれ、未だAIDSと診断されなくとも病的状態になり得る個体もある(下記参照;HIV疾患の後期ステージ)。典型的な問題として、口又は膣の慢性鵞口瘡(真菌発疹又は斑)、口(***ヘルペス)又は生殖器の再発性ヘルペス水疱、持続的発熱、持続性下痢及び顕著な体重減少が挙げられる。「AIDS」は、後期ステージのHIV疾患であり、免疫系の有効性を進行性に低下させ、個体を日和見感染及び腫瘍に感染し易くする状態である。
或いは、本発明によるアミノ酸配列のN-末端における最初の1、2又は3アミノ酸は、フッ素の組込みにより改変され得る。或いは、環状アミノ酸又は他の適切な非天然アミノ酸が使用される。
ペプチドの「バリアント」又は「アナログ」とは、参照ペプチドと、代表的には天然型又は「親」ポリペプチドと実質的に同一であるアミノ酸配列を有するペプチドをいう。ペプチドバリアントは、天然型アミノ酸配列内の或る位置に1以上のアミノ酸置換、欠失及び/又は挿入を有していてもよい。
本明細書中で使用する場合、用語「直鎖配列」とは、標準的なN-末端→C-末端方向で、標準的なペプチド結合により接続されたアミノ酸の具体的配列をいう。ペプチドはペプチド結合のみを含み得る。しかし、この用語は、配列内(例えばX3内)のアミノ酸が、ペプチド配列内の遠位(例えばX3内の遠位)の別のアミノ酸と、例えば側鎖により、接続されている可能性を排除しない。
用語「抗原」は、免疫系の特異的に認識する成分(抗体、T細胞)によって認識される物質を指称する。
用語「免疫原」は、本発明に関しては、該免疫原を標的する適応免疫応答を個体において誘導し得る物質を指称するものとする。本発明との関連では、免疫原は、体液性及び/又は細胞媒介免疫応答を誘導する。換言すれば、免疫原は、免疫を誘導し得る抗原である。
用語「免疫原的有効量」は、当該分野における通常の意味を有する。すなわち、免疫原と免疫学的特徴を共有する病原因子と顕著に戦う(engage)免疫応答を誘導し得る該免疫原の量を意味する。
用語「ワクチン」は、免疫原を含んでなり、病的状態の発症リスクを減少させ得るか又は病的状態の治癒(又は少なくともその症状の緩和)に役立つ治療的に有効な免疫応答を誘導し得る免疫応答を誘導することができる組成物に使用される。
「Tヘルパーリンパ球エピトープ」(THエピトープ)は、MHCクラスII分子に結合し、該MHCクラスII分子に結合した抗原提示細胞(APC)の表面に提示され得るペプチドである。「免疫学的キャリア」は、一般には、1つ又は多くのTHエピトープを含み、それと組み合わされる抗原に対する免疫応答を、Tヘルパーリンパ球を確実に活性化し増殖させることによって増大させる物質である。公知の免疫学的キャリアの例は、破傷風及びジフテリア毒素並びにキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)である。
好ましくは、本発明による骨格で使用するエピトープはCTLエピトープである。「CTL誘導性ペプチド」は、CTL応答を誘導し得るHLAクラスI結合性ペプチドである。他の実施形態において、本発明による骨格設計で使用するエピトープはHTL誘導性ペプチドである。「HTL誘導性ペプチド」はHTL応答を誘導し得るHLAクラスII結合性ペプチドである。
特に示さない限り、アミノ酸は当業者に公知の標準的な命名法により、例えば国際純正・応用化学連合(IUPAC)による「nomenclature and symbolism for amino acids and peptides」(www.iupac.org)に準拠して、略号化され、言及される。
シトルリン(本明細書では一文字表記で「B」とされる)及び/又はホモシトルリンは、周知の非天然アミノ酸であり、幾つかの実施形態において、X1、X3又はX5により規定される配列で使用し得る。
用語「抗体応答」とは、興味対象の抗原に結合する抗体(例えば、IgM、IgA、IgG)の産生をいう。この応答は、例えば、抗原ELISAにより血清をアッセイすることにより測定される。
用語「患者」及び「対象者」とは、本発明の方法を使用して治療し得る哺乳動物をいう。
本明細書で使用する場合、用語「免疫応答」とは、抗原に応答する、生物の免疫系の反応性をいう。脊椎動物では、これには、抗体産生、細胞媒介免疫の誘導及び/又は補体活性化(例えば、微生物による感染の脊椎動物免疫系による予防及び解決に関係する現象)が含まれ得る。好適な実施形態において、用語 免疫応答は、「リンパ球増殖応答」、「サイトカイン応答」及び「抗体応答」の1つ以上を包含するが、これらに限定されない。
本発明での使用のためのウイルス抗原の例としては、例えば、HIV、HCV、CMV、HPV、インフルエンザ、アデノウイルス、レトロウイルス、ピコルナウイルスなどが挙げられるが、これらに限定されない。レトロウイルス抗原の非限定例としては、例えば、gag、pol及びenv遺伝子の遺伝子産物、Nefタンパク質、逆転写酵素及び他のHIV成分のようなヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗原に由来するレトロウイルス抗原;B型肝炎ウイルスのS、M及びLタンパク質、B型肝炎ウイルスのプレ-S抗原及び他の肝炎ウイルス成分、例えば、A型、B型及びC型肝炎ウイルス成分(例えばC型肝炎ウイルスRNA)のような肝炎ウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原;ヘマグルチニン及びノイラミニダーゼ並びに他のインフルエンザウイルス成分のようなインフルエンザウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原;麻疹ウイルス融合タンパク質及び他の麻疹ウイルス成分のような麻疹ウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原;タンパク質El及びE2並びに他の風疹ウイルス成分のような風疹ウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原;VP7sc及び他のロタウイルス成分のようなロタウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原;エンベロープ糖タンパク質B及び他のサイトメガロウイルス抗原成分のようなサイトメガロウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原;RSV融合タンパク質、M2タンパク質及び他の呼吸器合胞体ウイルス抗原成分のような呼吸器合胞体ウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原;前初期タンパク質、糖タンパク質D及び他の単純ヘルペスウイルス抗原成分のような単純ヘルペスウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原;gpl、gpll及び他の水痘帯状疱疹ウイルス抗原成分のような水痘帯状疱疹ウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原;タンパク質E、M-E、M-E-NSl、NSl、NS1-NS2A、80%E及び他の日本脳炎ウイルス抗原成分のような日本脳炎ウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原;狂犬病糖タンパク質、狂犬病核タンパク質及び他の狂犬病ウイルス抗原成分のような狂犬病ウイルス抗原に由来するレトロウイルス抗原が挙げられる。ウイルス抗原の更なる例については、Fundamental Virology、第2版、Fields, B. N.及びKnipe, D. M.編(Raven Press、New York、1991)を参照。
本発明によるペプチドは既知の抗原を含んでなり得る。HCVに由来する抗原については、これら抗原は、C型肝炎ウイルス(HCV)のコア、E1、E2、P7、NS2、NS3、NS4(NS4A及びNS4B)及びNS5(NS5A及びNS5B)タンパク質に由来し得る。エピトープは、免疫した宿主においてHLAクラスI及び/又はクラスII制限Tリンパ球応答を誘発するものである。本発明のより具体的なHLAクラスI制限ペプチドは、以下のHLAクラスI群:HLA-A*01、HLA-A*02、HLA-A*03、HLA-A*11、HLA-A*24、HLA-B*07、HLA-B*08、HLA-B*35、HLA-B*40、HLA-B*44、HLA-Cw3、HLA-Cw4、HLA-Cw6又はHLA-Cw7の少なくとも1つのHLA分子に結合し得る。本発明のHLAクラスII制限ペプチドは、以下のHLAクラスII群:HLA-DRB1、-DRB2、-DRB3、-DRB4、-DRB5、-DRB6、-DRB7、-DRB8又は-DRB9の少なくとも1つのHLA分子に結合し得る。
他の実施形態において、本発明による骨格設計は、PADREペプチド、例えばWO95/07707(Epimmune)(この内容は参照により本明細書に取り込まれる)に開示されているPADREと呼ばれるユニバーサルT細胞エピトープを含んでなる。「PanDR結合性ペプチド又はPADREペプチド」は、1より多いHLAクラスII DR分子に結合する分子ファミリーのメンバーである。PADREはほとんどのHLA-DR分子に結合し、インビトロ及びインビボでヒトヘルパーTリンパ球(HTL)応答を刺激する。或いは、破傷風毒素のような、普遍的に使用されるワクチンからのT-ヘルパーエピトープが使用され得る。
本発明に従ってエピトープとして使用し得る他のHLAクラスI及びII結合性ペプチドは、WO03/105058(Algonomics)に記載の方法、WO01/21189においてEpimmuneにより記載された方法及び/又は3つの公開データベース予知サービスSyfpeithi、BIMAS及びnHLAPredにより同定され得る。各ペプチドを、多反復のように同一ペプチド又は任意の他のペプチド若しくはエピトープとの組合せで本発明の骨格設計で使用し得ることもまた本発明の1つの観点である。
本発明による骨格設計に組み込むべきエピトープは、サイトメガロウイルス(CMV)に由来し得、CMV糖タンパク質gB及びgHを含み得る。
本発明による骨格設計に組み込むべきエピトープは、H1N1、H2N2又はH3N2のようなサブグループの各々についてのインフルエンザヘマグルチニン(HA)又はインフルエンザノイラミニダーゼ(NA)、核タンパク質(NP)、M1、M2、NS1、NEP、PA、PB1、PB1-F2、PB2のフラグメント又は一部分に由来し得る。
HIVについて、本発明による骨格設計に組み込むべきエピトープは、種々の遺伝子サブタイプのメンバーを含むHIVに由来するgp120、gp160、gp41、p24gag又はp55gagからなる群に由来し得る。
HPVについて、本発明による骨格設計に組み込むべきエピトープは、E1、E2、E3、E4、E6及びE7、L1及びL2タンパク質からなる群に由来し得る。エピトープは、タイプ8、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58及び59を含む任意のタイプに由来し得る。
本発明による単離された細胞透過性ペプチドは、種々の手段により、種々の組成物(これらは、本明細書中で、「組成物」、「ワクチン組成物」又は「医薬組成物」と呼ぶ)中で送達され得る。本発明のペプチド並びに本発明の医薬及びワクチン組成物は、ウイルス感染の治療及び/又は予防のための、哺乳動物、特にヒトへの投与に有用である。本発明のペプチドを含むワクチン組成物は、特定の抗原に対する免疫応答を惹起することによって当該患者自身の免疫応答能力を増強するために、問題のウイルスに感染した患者、又はウイルス感染に罹患し易いかそうでなければウイルス感染のリスクにある個体に投与される。
当該分野において認識されている種々の送達システムが、適切な細胞へペプチドを送達するために使用され得る。ペプチドは、医薬的に許容され得るキャリア中又はコロイド懸濁物として、又は粉体として、希釈剤を伴って又は伴わずに送達することができる。これらは、「裸(naked)」であるか又は送達ビヒクルとの組合せであり得、当該分野で公知の送達システムを用いて送達され得る。
任意の前記アジュバントにおいて、MPL又は3-デ-O-アセチル化モノホスホリルリピドAは、RC-529と呼ばれる合成アナログ又は他の任意のアミノ-アルキルグルコサミニド4-ホスフェート(Johnsonら,1999、Persingら,2002)で置き換えることができる。或いは、OM-197(Bylら,2003)のような他のリピドAアナログで置き換えることができる。
代表的には、ワクチン又はワクチン組成物は、液体溶液又は懸濁液としての注射液として調製される。注射は、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内、皮内又は表皮内であり得る。他のタイプの投与は、エレクトロポレーション、移植、坐剤、経口摂取、腸管適用、吸入、エーロゾル適用又は鼻スプレー又は点鼻を含む。注射前に液体ビヒクルに溶解又は懸濁するに適切な固体形態でも調製され得る。調製物はまた、アジュバント効果を増強するために、リポソーム中にカプセル化されるか又は乳化され得る。
R(O-CH2-CH2)nO-R
(式中、Rは、水素、又はアルキル若しくはアルカノール基のような保護基で有り得る。好ましくは、保護基は1〜8炭素を有し、より好ましくはメチルである。記号nは正の整数であり、好ましくは1〜1.000、より好ましくは2〜500である。PEGは、好適な平均分子量1000〜40.000、より好ましくは2000〜20.000、最も好ましくは3.000〜12.000を有する。好ましくは、PEGは少なくとも1つのヒドロキシ基を有し、ヒドロキシ基はより好ましくは末端ヒドロキシ基である。このヒドロキシ基が好ましくは活性化されている。しかし、反応基のタイプ及び量は共有結合PEG/ポリ本発明のペプチドを達成するように変化させ得ることが理解される。
液体医薬組成物は、調製後、好ましくは凍結乾燥して、分解を予防し、無菌性を保存する。液体組成物を凍結乾燥する方法は当業者に公知である。使用の直前に、組成物は、追加の成分を含んでいてもよい滅菌希釈剤(例えば、リンゲル液、蒸留水又は滅菌生理食塩水)で再構成され得る。再構成に際して、組成物は、好ましくは、当業者に公知である方法を用いて、対象者に投与され得る。
本発明によるペプチドは診断試薬として使用し得る。例えば、本発明のペプチドは、ペプチド又は関連ペプチドを用いる治療レジメンに対する特定個体の感受性を決定するために使用し得、よって罹患個体について現行の治療プロトコールの改変又は予後の決定の助けとなり得る。加えて、ペプチドはまた、どの個体が慢性ウイルス感染を発症する実質的リスクを生じるかを予知するために使用し得る。
したがって、本発明は、対象者が1以上の本発明によるペプチドに対する免疫応答を有するかどうかを決定する工程を含んでなる、ウイルスに曝された対象者に関する転帰を決定する方法に関する。
ペプチドはまた、ワクチンの効力を評価する試薬として使用し得る。
本発明のペプチドはまた、当該分野において周知の技法を用いて、抗体を作製するために使用され得る(例えば、CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY、Wiley/Greene、NY;及びAntibodies A Laboratory Manual、Harlow and Lane、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989を参照)。このような抗体には、HLA分子との関連でペプチドを認識するもの、すなわちペプチド-MHC複合体に結合する抗体が含まれる。
本発明は、下記の構造:
X1-X2-X3-X4-X5 (式I)
(式中、X1及びX3は、独立して、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2は抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列を規定し;X4は、前記抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列であって、X2とは異なる配列を規定し;X5は、随意に存在してもよい、塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から選択される任意の1つのアミノ酸である)
を含んでなる単離された細胞透過性ペプチドに関する。
幾つかの実施形態において、単離された細胞透過性ペプチドは合計で60を超えないアミノ酸を有する。
幾つかの実施形態において、X1は、任意の塩基性アミノ酸、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を規定する。
幾つかの実施形態において、X1は、1つのシトルリンと、任意の塩基性アミノ酸、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2又は3アミノ酸との任意の順序での直鎖配列を規定する。
幾つかの実施形態において、X3は、任意の塩基性アミノ酸から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を規定する。
幾つかの実施形態において、X3は、1つのシトルリンと、任意の塩基性アミノ酸から独立して選択される1、2又は3アミノ酸との任意の順序での直鎖配列を規定する。
幾つかの実施形態において、請求項1に規定される式IのX2-X3-X4により規定されるアミノ酸配列は、前記抗原の天然型配列中に見出されない。
幾つかの実施形態において、請求項1に規定される式IのX1-X2-X3-X4により規定されるアミノ酸配列は、前記抗原の天然型配列中に見出されない。
幾つかの実施形態において、請求項1に規定される式IのX1-X2-X3-X4-X5により規定されるアミノ酸配列は、前記抗原の天然型配列中に見出されない。
幾つかの実施形態において、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸は、塩基性アミノ酸である。
幾つかの実施形態において、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸は、トリプトファン又はその誘導体である。
幾つかの実施形態において、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸は、シトルリン又はその誘導体である。
幾つかの実施形態において、塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から選択される随意に存在してもよい1つのアミノ酸は、トリプトファン又はその誘導体である。
幾つかの実施形態において、塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から選択される随意に存在してもよい1つのアミノ酸は、シトルリン又はその誘導体である。
幾つかの実施形態において、X2及び/又はX4は、前記抗原の天然型配列と同一の配列を規定する。
幾つかの実施形態において、ペプチドは、CD4+及び/又はCD8+ Tリンパ球応答を誘導し得る。
幾つかの実施形態において、抗原は、キャプシドタンパク質のようなウイルスタンパク質である。
幾つかの実施形態において、ウイルスタンパク質は、コアタンパク質のようなC型肝炎ウイルスのタンパク質;M2タンパク質のようなインフルエンザウイルスのタンパク質から選択される。
幾つかの実施形態において、C型肝炎ウイルスのウイルスタンパク質は、サブタイプ1a及び1bのような遺伝子型1、サブタイプ2a及び2bのような遺伝子型2並びにサブタイプ3aのような遺伝子型3のHCVコンセンサス配列から選択される。
幾つかの実施形態において、X2の正味電荷は0以下であり;X1及びX3は、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される2、3又は4アミノ酸の配列を規定する。
幾つかの実施形態において、X2の正味電荷は0以下であり;X4の正味電荷は1以上である。
幾つかの実施形態において、X2の正味電荷は0以下であり;X4の正味電荷は1以上であり;X1及びX3は、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される2、3又は4アミノ酸の配列を規定する。
幾つかの実施形態において、X2及びX4の正味電荷は0以下であり;X1及びX3は、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される2、3又は4アミノ酸の配列を規定する。
幾つかの実施形態において、X2及びX4の正味電荷は1以上である。
幾つかの実施形態において、X2及びX4の正味電荷は1以上であり、X1及びX3は、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1又は2つのアミノ酸の配列を規定する。
幾つかの実施形態において、X2の正味電荷は1以上であり;X4の正味電荷は0以下である。
幾つかの実施形態において、塩基性アミノ酸はArg、Lys及びHisから独立して選択される。
幾つかの実施形態において、X2及び/又はX4は、配列番号3の135位〜157位により規定されるアミノ酸配列又はそのフラグメント若しくはバリアントを含んでなる。
随意にC-末端にX5を有していてもよい、X1-NYVTGNIPG-X3-GITFSIYLIVS、X1-IRNLGRVIETLT-X3-LZGYIPLIGA、X1-GYLPAVGAPI-X3-VIRVIAHGLRL、X1-GGGQIIGGNYLIP-X3-PBIGVRATB、X1-NYATGNLPG-X3-GCSFSIFLLAL、X1-SRNLGKVIDTLTC-X3-LMGYIPLVGA、X1-GYIPLVGAPL-X3-VARALAHGVRV、X1-GGGQIVGGVYLLP-X3-PRLGVRATR、X1-LTFLVRSVLLI-X3-GSVLIVRGSLVH、X1-TAYERZCNIL-X3-GRFQTVVQBA、X1-SDPLVVAASIV-X3-ASIVGILHLIL、X1-LIFLARSALIL-X3-SALILRGSVAH、X1-IAYERMCNIL-X3-GKFQTAAQRA、X1-LEPLVIAGILA-X3-GSLVGLLHIVL、X1-NLVPMVATV-X3-NLVPMATV、X1-GYLPAVGAPIG-X3-VIRVIAHGLRL、X1-IRNLGRVIETLTG-X3-LZGYIPLIGA、X1-GVYDFAFRDLC-X3-GFAFRDLCIVYR、X1-GVFDYAFRDIN-X3-GFAYRDINLAYR、X1-GATPVDLLGA-X3-GALNLCLPMR、X1-GVTPAGLIGV-X3-GALQIBLPLR及びX1-IRNLGRVIETLTLZGYIPLIGA-X3-IRNLGRVIETLTLZGYIPLIGA(式中、X1及びX3及びX5は式IのX1及びX3及びX5をいう)から選択される配列からなる。
幾つかの実施形態において、ペプチドは、2つのcys残基間の分子内ジスルフィド(S-S)結合のような分子内結合を含有する。
他の実施形態において、ペプチドは、アシラール部分(COO-CH2-OOC、COO-CHR-OOC又はCOO-CR2-OOC)の形態にあるような分子内結合を含有する。
幾つかの実施形態において、X2中のN-及び/又はC-末端アミノ酸は親水性又は極性アミノ酸である。
幾つかの実施形態において、X4中のN-末端アミノ酸は親水性又は極性アミノ酸である。
56、54、52、50、48、46、44、42、40、38、36、34、32、30、28、26、24、22、20、18アミノ酸残基を超えないように、58アミノ酸を超えない。
幾つかの実施形態において、X1は2又は3アミノ酸からなる。
幾つかの実施形態において、X1はWW、BR又はRRからなる。
幾つかの実施形態において、X1はR又はWからなる。
幾つかの実施形態において、X3は2又は3アミノ酸からなる。
幾つかの実施形態において、X3はRRR、BRR又はBRGRからなる。
幾つかの実施形態において、本発明による単離ペプチドは、表1又は表2に規定されるX2又はX4の配列からなる。
幾つかの実施形態において、本発明による単離ペプチドは、表1又は表2に規定されるX2及び/又はX4の配列又はそのフラグメントを含んでなる。
幾つかの実施形態において、X2は、8〜20アミノ酸のような、8〜15アミノ酸のような、8〜11アミノ酸のような、8〜25アミノ酸の配列を規定する。
幾つかの実施形態において、X2は、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29アミノ酸より多いような、8アミノ酸より多い配列を規定する。
幾つかの実施形態において、X4は、8〜20アミノ酸のような、8〜15アミノ酸のような、8〜11アミノ酸のような、8〜25アミノ酸の配列を規定する。
幾つかの実施形態において、X4は、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7又は6アミノ酸未満のような、25アミノ酸未満の配列を規定する。
幾つかの実施形態において、本発明による二量体ペプチドは、2つの同一ペプチド単量体からなる。
幾つかの実施形態において、本発明による免疫原性組成物は、ワクチン組成物の形態である。
幾つかの実施形態において、X2及び/又はX4はHIVに由来しない。
幾つかの実施形態において、X4は12アミノ酸未満の直鎖配列である。
幾つかの実施形態において、X2は12アミノ酸未満の直鎖配列である。
幾つかの実施形態において、X2及び/又はX4はノルロイシンを含有しない。
幾つかの実施形態において、X2及び/又はX4は天然アミノ酸のみを含有する。
幾つかの実施形態において、X2は天然アミノ酸のみを含有する。
幾つかの実施形態において、X2は、HIVに由来する場合には天然アミノ酸のみを含有する。
幾つかの実施形態において、
X2及び/又はX4は、HCV、CMV、HPV、インフルエンザ、アデノウイルス又はピコルナウイルスに由来する。
1.下記の構造:
X1-X2-X3-X4-X5 (式I)
(式中、X1及びX3は、独立して、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2は抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列を規定し;X4は、前記抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列であって、X2とは異なる配列を規定し;X5は、随意に存在してもよい、塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から選択される任意の1つのアミノ酸である)を含んでなる単離された細胞透過性ペプチド。
3.X1が、1つのシトルリンと、任意の塩基性アミノ酸、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2又は3アミノ酸との任意の順序での直鎖配列を規定する、実施形態1に記載の単離ペプチド。
4.X3が、任意の塩基性アミノ酸から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を規定する、実施形態1〜3のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
6.実施形態1に規定される式IのX2-X3-X4により規定されるアミノ酸配列が前記抗原の天然型配列中に見出されない、実施形態1〜5のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
7.前記ペプチドが、実施例1に記載されるペプチドのビオチン化に基づくアッセイにおいて、形質膜を横切って転位することが証明される、実施形態1〜6のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
9.X2及び/又はX4が前記抗原の天然型配列と同一の配列を規定する、実施形態1〜8のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
10.前記ペプチドがTリンパ球応答を誘導し得る、実施形態1〜9のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
12.前記ウイルスタンパク質がコアタンパク質のようなC型肝炎ウイルスのタンパク質;M2タンパク質のようなインフルエンザウイルスのタンパク質から選択される、実施形態11に記載の単離ペプチド。
13.前記ウイルスC型肝炎ウイルスのタンパク質が、サブタイプ1a及び1bのような遺伝子型1、サブタイプ2a及び2bのような遺伝子型2並びにサブタイプ3aのような遺伝子型3のHCVコンセンサス配列から選択される、実施形態11に記載の単離ペプチド。
16.X2の正味電荷が0以下であり;X1及びX3が、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される2、3又は4アミノ酸の配列を規定する、実施形態1〜15のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
18.X2及びX4の正味電荷が0以下であり、X1及びX3が、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される2、3又は4アミノ酸の配列を規定する、実施形態1〜17のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
19.X2及びX4の正味電荷が1以上であり、X1及びX3が、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1又は2アミノ酸の配列を規定する、実施形態1〜18のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
21.前記塩基性アミノ酸がArg、Lys及びHisから独立して選択される、実施形態1〜20のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
22.X2及び/又はX4が配列番号3の135位〜157位により規定されるアミノ酸配列又はそのフラグメント若しくはバリアントを含んでなる、実施形態1〜21のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
28.2つのcys残基間の分子内ジスルフィド(S-S)結合又はアシラールのような分子内結合を含有する、実施形態1〜27のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
29.X2中のN-及び/又はC-末端アミノ酸が親水性又は極性アミノ酸である、実施形態1〜28のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
30.X4中のN-末端アミノ酸が親水性又は極性アミノ酸である、実施形態1〜29のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
32.X1が2又は3アミノ酸からなる、実施形態1〜31のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
33.X1がWW、BR又はRRからなる、実施形態32に記載の単離ペプチド。
34.X3が2又は3アミノ酸からなる、実施形態1〜33のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
35.X3がWW、BR又はRRからなる、実施形態34に記載の単離ペプチド。
37.表1又は表2に独立して規定されるX2又はX4の配列からなる、実施形態36に記載の単離ペプチド。
38.X2が、8〜20アミノ酸のような、8〜15アミノ酸のような、8〜25アミノ酸の配列を規定する、実施形態1〜37のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
39.X4が、8〜20アミノ酸のような、8〜15アミノ酸のような8〜25アミノ酸の配列を規定する、実施形態1〜38のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
40.X2が、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7又は6アミノ酸未満のような、25アミノ酸未満の配列を規定する、実施形態1〜39のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
42.X4が、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7又は6アミノ酸未満のような、25アミノ酸未満の配列を規定する、実施形態1〜41のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
43.X4が、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29アミノ酸より多いような、8アミノ酸より多い配列を規定する、実施形態1〜42のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
44.本発明の細胞透過性ペプチドが、次の配列RFIIP[Nle]FTALSGGRRALLYGATPYAIG(式中、Nleはノルロイシンを意味する)からなるものではない、実施形態1〜43のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
46.X4が12アミノ酸未満の直鎖配列である、実施形態1〜45のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
47.X2が12アミノ酸未満の直鎖配列である、実施形態1〜46のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
48.X2及び/又はX4がノルロイシンを含有しない、実施形態1〜47のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
49.X2がノルロイシンを含有しない、実施形態1〜48のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
51.X2が天然アミノ酸のみを含有する、実施形態1〜50のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
52.X2が、HIVに由来する場合には天然アミノ酸のみを含有する、実施形態1〜51のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
53.X2及び/又はX4が、HCV、CMV、HPV、インフルエンザ、アデノウイルス又はピコルナウイルスに由来する、実施形態1〜52のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
54.対象者において免疫応答を誘導するための、表1又は表2に独立して規定されるX2又はX4の配列を含んでなるペプチドの使用。
56.前記2つのペプチド単量体が同一である、実施形態55に記載の二量体ペプチド。
57.実施形態1〜53のいずれか1項に記載のペプチドを2以上含んでなるペプチドの組合せ。
58.実施形態1〜53のいずれか1項に記載のペプチドをコードする単離された核酸又はポリヌクレオチド。
59.実施形態58に記載の核酸又はポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
61.少なくとも、実施形態1〜53のいずれか1項に記載のペプチド、実施形態55若しくは56に記載の二量体ペプチド、実施形態57に記載のペプチドの組合せ、実施形態58に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は実施形態59に記載のベクターを、医薬的に許容され得る希釈剤若しくはビヒクル及び随意に免疫学的アジュバントと組み合わせて含んでなる免疫原性組成物。
62.ワクチン組成物の形態である実施形態61に記載の免疫原性組成物。
63.少なくとも、実施形態1〜53のいずれか1項に記載のペプチド、実施形態55若しくは56に記載の二量体ペプチド、実施形態57に記載のペプチドの組合せ、実施形態58に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は実施形態59に記載のベクター又は実施形態61若しくは62に記載の組成物の投与を含んでなる、対象者において抗原に対する免疫応答を誘導する方法。
65.医薬に使用するための、実施形態1〜53のいずれか1項に記載のペプチド。
66.ウイルスに感染した対象者において、該ウイルスの病理学的効果を治療するための実施形態1〜53のいずれか1項に記載のペプチド。
以下の実施例で使用する本発明によるペプチドは、Sheppard(1978)(J.Chem.Soc., Chem. Commun., 539)のFmoc-ストラテジを使用して、C-末端アミドとしてのSchafer-Nにより合成した。
細胞透過アッセイ
1セットのペプチドをN-末端でビオチン化し、(長さ及びタイプに関して)種々のアミノ酸の組合せを、下記の図式に説明するようなペプチド中の配列ボックスX1、X3及びX4に付加した。1人の供血者からの増殖細胞でペプチドを試験した。
96-ウェルU底ポリスチレンプレート(NUNC, cat no: 163320)をヒトPBMCの染色に使用した。簡潔には、8μlの、表1又は表2によるN-又はC-末端ビオチン化ペプチド(すなわち、各ペプチドについて5mM、2.5mM及び1.25mMで試験)を、37℃にて2時間、40μlの供血者PBMC(12.5×106細胞/ml)とインキュベートした。次いで、細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄し、続いて各細胞ペレットを100μlのトリプシン-EDTA(Sigma, cat no: T4424)で再懸濁後、37℃にて5分間インキュベートした。次いで、トリプシン処理細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄し、続いて、製造業者の指示に従って、BD Cytofix/CytopermTM plus(BD, cat no: 554715)で再懸濁後、4℃にて20分間インキュベートした。その後、細胞を150μlのPermWash(BD, cat no: 554715)で2回洗浄した。次いで、ビオチン化ペプチド及び樹状細胞を可視化する目的で、細胞をそれぞれストレプトアビジン-APC(BD, cat no: 554067)及び抗-hCD11c(eBioscience, cat no: 12-0116)で製造業者の指示に従って4℃にて30分間染色した。次いで、細胞を150μlのPermWashで3回洗浄し、続いて染色緩衝液(BD, cat no: 554656)中に再懸濁後、フローサイトメトリに供した。樹状細胞をリンパ球領域の外側でのCD11c+事象(すなわち、リンパ球より高いFSC及びSSCシグナル)としてゲーティングした。合計200,000細胞を、HTSローダーを備えるFACSCanto IIフローサイトメータで獲得し、ペプチド-蛍光(すなわち、GeoMean)に関する総細胞及び樹状細胞の両方のヒストグラムを作成した。
96-ウェルU底ポリスチレンプレート(NUNC, cat no: 163320)をヒトPBMCの染色に使用した。簡潔には、8μlの、表1又は表2によるN-又はC-末端ビオチン化ペプチド(すなわち、各ペプチドについて5mM、2.5mM及び1.25mMで試験;全てのペプチドはSchaferが製造)を、37℃にて2時間、40μlの供血者PBMC(12.5×106細胞/ml)とインキュベートした。次いで、細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄した後、ビオチン化ペプチド及び樹状細胞を可視化する目的で、細胞をそれぞれストレプトアビジン-APC(BD, cat no: 554067)及び抗-hCD11c(eBioscience, cat no: 12-0116)で製造業者の指示に従って4℃にて30分間染色した。次いで、細胞を150μlのCellwash(BD, cat no: 349524)で3回洗浄し、続いて染色緩衝液(BD, cat no: 554656)中に再懸濁後、フローサイトメトリに供した。樹状細胞をリンパ球領域の外側でのCD11c+事象(すなわち、リンパ球より高いFSC及びSSCシグナル)としてゲーティングした。合計200,000細胞を、HTSローダーを備えるFACSCanto IIフローサイトメータで獲得し、ペプチド-蛍光(すなわち、GeoMean)に関する総細胞及び樹状細胞の両方のヒストグラムを作成した。
下記の表に示すデータは、FACS Duvaソフトウェアにより算出される各試験ペプチドの相乗平均値(geomean-value)である。トリプシン処理/Cytofix/Cytopermによる相乗平均値は以下のとおりである:
陽性CTL応答は、代替的に、ELISPOTアッセイにより評価されてもよい。
ELISPOTアッセイによるヒトIFN-γ細胞傷害性T-細胞(CTL)応答
簡潔には、1日目に、HCV患者からのPBMCサンプルを、フラスコにおいて(430,000 PBMC/cm2)、L-グルタミン(MedProbe Cat. No. 13E17-605E)、10%胎仔ウシ血清(FBS)(Fisher Scientific Cat. No. A15-101)及びペニシリン/ストレプトマイシン(Fisher Acientific Cat. No. P11-010)を補充した被覆量の培養培地(RPMI 1640 Fisher Scientific;Cat No. PAAE15-039)中、37℃、5% CO2にて2時間インキュベートして、単球を接着させた。非接着性細胞を単離し、洗浄して、更なる使用までFBS中10% V/V DMSOに凍結させた。接着性細胞を培養培地で注意深く洗浄し、続いて2μg/ml最終濃度のhrGM-CSF(Xiamen amoytop biotech co, cat no: 3004.9090.90)及び1μg/mlのhrIL-4(Invitrogen, Cat no: PHC0043)を含む培養培地中で37℃にて3日目までインキュベートした。その後、6日目に、この手順を繰り返した。7日目に、培養樹状細胞(5 000〜10 000/ウェル)を、解凍した自家非接着性細胞(200 000/ウェル)、抗原サンプル(ペプチド抗原については1〜8μg/mlの最終濃度;コンカナバリンA(Sigma, Cat no: C7275)又はPHA(Sigma, Cat no: L2769)については5μg/ml最終濃度)及び抗-アネルギー抗体(抗-PD-1(eBioscience, cat no: 16-9989-82)及び抗-PD-L1(eBioscience, cat no: 16-5983-82)の両方について0.03〜0.05μg/mlの最終濃度)と共に、0.5μg/ウェルの抗-ヒトγインターフェロンでコートしたELISPOT(Millipore multiscreen HTS)プレートに添加した。プレートを一晩インキュベートし、スポットを製造業者に従って発色させた。スポットをELISPOTリーダー(CTL-ImmunoSpot(登録商標) S5 UV Analyzer)で読み取った。
REVEAL & ProVE(登録商標) Rapid Epitope Discovery Systemの詳細
表6に列挙した九量体についてのHLAに対する結合特性を以下のHLA-クラスについて試験した:
HLA-A1、HLA-A2、HLA-A3、HLA-A11、HLA-A24、HLA-A29、HLA-B7、HLA-B8、HLA-B14、HLA-B15、HLA-B27、HLA-B35、HLA-B40。
ペプチドは、Prospector PEPscreen(登録商標):カスタムペプチドライブラリとして合成した。8〜15アミノ酸長のペプチドを0.5〜2mgの量で、高い平均純度で合成した。MALDI-TOF質量分析による品質管理を100%のサンプルについて実施した。
各ペプチドに、既知のT細胞エピトープである陽性コントロールペプチドとの比較でスコアを与える。試験ペプチドのスコアは、陽性コントロールペプチドにより生じたシグナルのパーセンテージとして定量的に示す。ペプチドは、推定の合格又は不合格結果を有すると表わされる。アッセイ性能は、試験対象の対立遺伝子により弱い親和性で結合することが知られている中間コントロールペプチドを含ませることによって確認する。
細胞内染色:
HCV、インフルエンザ又はCMVに由来するX2及びX4を有する本発明によるペプチドを調製し、上記「細胞透過アッセイ」に記載される実験で細胞内染色について試験した。
Claims (66)
- 下記の構造:
X1-X2-X3-X4-X5 (式I)
(式中、X1及びX3は、独立して、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を規定し;X2は抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列を規定し;X4は、前記抗原に由来する8〜30アミノ酸の直鎖配列であって、X2とは異なる配列を規定し;X5は、随意に存在してもよい、塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から選択される任意の1つのアミノ酸である)
を含んでなる単離された細胞透過性ペプチド。 - X1が任意の塩基性アミノ酸、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を規定する、請求項1に記載の単離ペプチド。
- X1が、1つのシトルリンと、任意の塩基性アミノ酸、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1、2又は3アミノ酸との任意の順序の直鎖配列を規定する、請求項1に記載の単離ペプチド。
- X3が、任意の塩基性アミノ酸から独立して選択される1、2、3又は4アミノ酸の直鎖配列を規定する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X3が、1つのシトルリンと、任意の塩基性アミノ酸から独立して選択される1、2又は3アミノ酸との任意の順序の直鎖配列を規定する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 請求項1に規定される式IのX2-X3-X4により規定されるアミノ酸配列が前記抗原の天然型配列中に見出されない、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 実施例1に記載されるペプチドのビオチン化に基づくアッセイにおいて、形質膜を横切って転位することが証明される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から選択される前記随意に存在してもよい1つのアミノ酸がArg、Lys及びHisから選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2及び/又はX4が前記抗原の天然型配列と同一の配列を規定する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- Tリンパ球応答を誘導し得る、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 前記抗原がキャプシドタンパク質のようなウイルスタンパク質である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 前記ウイルスタンパク質がコアタンパク質のようなC型肝炎ウイルスのタンパク質;M2タンパク質のようなインフルエンザウイルスのタンパク質から選択される、請求項11に記載の単離ペプチド。
- 前記C型肝炎ウイルスのウイルスタンパク質が、サブタイプ1a及び1bのような遺伝子型1、サブタイプ2a及び2bのような遺伝子型2並びにサブタイプ3aのような遺伝子型3のHCVコンセンサス配列から選択される、請求項11に記載の単離ペプチド。
- 20〜60アミノ酸のような、21〜60アミノ酸のような、22〜60アミノ酸のような、23〜60アミノ酸のような、24〜60アミノ酸のような、25〜60アミノ酸のような、26〜60アミノ酸のような、27〜60アミノ酸のような、28〜60アミノ酸のような、29〜60アミノ酸のような、30〜60アミノ酸のような、31〜60アミノ酸のような、32〜60アミノ酸のような、33〜60アミノ酸のような、34〜60アミノ酸のような、35〜60アミノ酸のような、19〜60アミノ酸である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 18〜59のような、18〜58のような、18〜57のような、18〜56のような、18〜55のような、18〜54のような、18〜53のような、18〜52のような、18〜51のような、18〜50のような、18〜49のような、18〜48のような、18〜47のような、18〜46のような、18〜45のような、18〜44のような、18〜43のような、18〜42のような、18〜41のような、18〜40のような、18〜39のような、18〜38のような、18〜37のような、18〜35アミノ酸のような、18〜34アミノ酸のような、18〜33アミノ酸のような、18〜32アミノ酸のような、18〜31アミノ酸のような、18〜30アミノ酸のような、18〜29アミノ酸のような、18〜28アミノ酸のような、18〜27アミノ酸のような、18〜26アミノ酸のような、18〜25アミノ酸のような、18〜24アミノ酸のような、18〜23アミノ酸のような、18〜22アミノ酸のような、18〜21アミノ酸のような、18〜20アミノ酸のような、18〜19アミノ酸のような、18〜60である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2の正味電荷が0以下であり;X1及びX3が、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される2、3又は4アミノ酸の配列を規定する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2の正味電荷が0以下であり;X4の正味電荷が1以上であり;X1及びX3が、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される2、3又は4アミノ酸の配列を規定する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2及びX4の正味電荷が0以下であり、X1及びX3が、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される2、3又は4アミノ酸の配列を規定する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2及びX4の正味電荷が1以上であり、X1及びX3が、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される1又は2アミノ酸の配列を規定する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2の正味電荷が1以上であり;X4の正味電荷が0以下であり;X1が正電荷を有する1又は2アミノ酸の配列を規定し;X3が、任意の塩基性アミノ酸、シトルリン、トリプトファン又はそれらの誘導体から独立して選択される2、3又は4アミノ酸の配列を規定する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 前記塩基性アミノ酸がArg、Lys及びHisから独立して選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2及び/又はX4が配列番号3の135位〜157位により規定されるアミノ酸配列又はそのフラグメント若しくはバリアントを含んでなる、請求項1〜21のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2及び/又はX4が、GYIPLVGAPLG、GYLPAVGAPIG、GYLPAVGAPI、NYVTGNIPG、NYATGNLPG、NYATGNLPG、VTGNIPGSTYS、IRNLGRVIETLTG、SRNLGKVIDTLTC、IRNLGRVIETLT、GGGQIIGGNYLIP、GGGQIVGGVYLLP、LIFLARSALIV、LIFLARSALIL、LIFLARSALIL、SAYERMCNIL、SAYERZVNIL、TAYERZCNIL、IAYERMCNIL、IAYERMCNIL、LFFKCIYRLFKHGL、LFFKTITRLFBHGL、GLEPLVIAGILA、GSDPLVVAASIV、NLVPMVATV、NLVPMVATV、NIVPZVVTA、PEVIPMFSALS、FIIPXFTALSG、ALGPAATL、GPVVHLTL、LECVYCKQQLL、GVYDFAFRDLC、GVFDYAFRDIN、GATPVDLLGA、GVTPAGLIGV、VARALAHGVRV、VIRVIAHGLRL、GITFSIFLIVS、CSFSIFLLAL、GCSFSIFLLAL、GITFSIYLIVS、LZGYIPLIGA、LMGYIPLVGA、LZGYIPLIGA、PBIGVRATB、GPRLGVRATR、GPRLGVRAT、RGSVAHKS、SALILRGSVAHK、FQTAAQRAMM、FQTAAQRAVZ、FQTVVQBA、FQTAAQRA、GPSTEGVPESM、LLSTEGVPNSZ、GSLVGLLHIVL、ASIVGILHLIL、NLVPMVATV、NIVPZVVTA、TPQDLNTMLN、ALLYGATPYAIG、MMTACQGVG、GQAGDDFS、EVYDFAFRDLC、GFAFRDLCIVY、GFAYRDINLAY、GALNLCLPM、GALQIBLPL、及びIRNLGRVIETLTLZGYIPLIGAから選択される配列、又はそのフラグメント若しくはバリアントからなる、請求項1〜22のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2及び/又はX4が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号126、及び配列番号198から選択されるアミノ酸配列に由来する配列、又はそのフラグメント若しくはバリアントからなる、請求項1〜23のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(配列番号47)、RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号48)、RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRVR(配列番号49)、RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号50)、RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号51)、BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号52)、RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(配列番号53)、RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV(配列番号54)、RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号55)、KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(配列番号56)、WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号57)、WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号58)、EEGYIPLVGAPLGEEVARALAHGVRV(配列番号59)、GGGYIPLVGAPLGGGVARALAHGVRV(配列番号60)、EEGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号61)、RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(配列番号62)、WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号63)、WWGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号64)、WWGYIPLVGAPLGRVARALAHGVRV(配列番号65)、RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号66)、RRGYLPAVGAPIGBRVIRVIAHGLRL(配列番号67)、RRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(配列番号68)、GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV(配列番号69)、WWGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(配列番号70)、GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV(配列番号71)、RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(配列番号72)、RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号73)、RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号74)、RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号75)、RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号76)、BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号77)、RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(配列番号78)、RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV(配列番号79)、RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(配列番号80)、KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(配列番号81)、WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号82)、WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(配列番号83)、RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(配列番号84)、RRNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS(配列番号85)、WWNYATGNLPGRRCSFSIFLLAL(配列番号86)、WWNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS(配列番号87)、WWNYVTGNIPGRRGITFSIFLIVS(配列番号88)、RRNYATGNLPGRRGCSFSIFLLAL(配列番号89)、RRVTGNIPGSTYSGBRGITFSIYLIVS(配列番号90)、RRIRNLGRVIETLTGBRLZGYIPLIGA(配列番号91)、RRSRNLGKVIDTLTCBRLMGYIPLVGA(配列番号92)、SRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGA(配列番号93)、WWIRNLGRVIETLTRRLZGYIPLIGA(配列番号94)、WWSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA(配列番号95)、RRGGGQIIGGNYLIPRBPBIGVRATB(配列番号96)、GGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR(配列番号97)、RRGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR(配列番号98)、WWGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRAT(配列番号99)、BRLIFLARSALIVRGSVAHKS(配列番号100)、EDLIFLARSALILRGSVAHKS(配列番号101)、BRLIFLARSALILBGRSALILRGSVAHK(配列番号102)、SAYERMCNILKGKFQTAAQRAMM(配列番号103)、SAYERZVNILKGKFQTAAQRAVZ(配列番号104)、BRTAYERZCNILBRGRFQTVVQBA(配列番号105)、BRIAYERMCNILLBRGKFQTAAQRA(配列番号106)、IAYERMCNILKGKFQTAAQRA(配列番号107)、LFFKCIYRLFKHGLKRGPSTEGVPESM(配列番号108)、BRRLFFKTITRLFBHGLRRLLSTEGVPNSZ(配列番号109)、BRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(配列番号110)、BRGSDPLVVAASIVRRASIVGILHLIL(配列番号111)、RNLVPMVATVRRNLVPMVATVB(配列番号112)、RNLVPMVATVBRRNLVPMVATVB(配列番号113)、RNIVPZVVTARRNIVPZVVTAB(配列番号114)、PEVIPMFSALSEGATPQDLNTMLN(配列番号115)、RFIIPXFTALSGGRRALLYGATPYAIG(配列番号116)、KALGPAATLEEMMTACQGVG(配列番号117)、RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS(配列番号118)、RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS(配列番号119)、RRGPVVHLTLRGRRGQAGDDFS(配列番号120)、RRLECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLC(配列番号121)、RRGVYDFAFRDLCRRGFAFRDLCIVYR(配列番号122)、RRGVFDYAFRDINRRGFAYRDINLAYR(配列番号123)、RRGATPVDLLGARRGALNLCLPMR(配列番号124)、RRGVTPAGLIGVRRGALQIBLPLR(配列番号125)、RGYLPAVGAPIGRRRVIRVIAHGLRLR(配列番号196)、RRSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA(配列番号197)、及びRRIRNLGRVIETLTLZGYIPLIGARRIRNLGRVIETLTLZGYIPLIGAR(配列番号199)、又はそのフラグメント若しくはバリアントから選択される、請求項1〜24のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 随意にC-末端にX5を有していてもよい、X1-NYVTGNIPG-X3-GITFSIYLIVS、X1-IRNLGRVIETLT-X3-LZGYIPLIGA、X1-GYLPAVGAPI-X3-VIRVIAHGLRL、X1-GGGQIIGGNYLIP-X3-PBIGVRATB、X1-NYATGNLPG-X3-GCSFSIFLLAL、X1-SRNLGKVIDTLTC-X3-LMGYIPLVGA、X1-GYIPLVGAPL-X3-VARALAHGVRV、X1-GGGQIVGGVYLLP-X3-PRLGVRATR、X1-LTFLVRSVLLI-X3-GSVLIVRGSLVH、X1-TAYERZCNIL-X3-GRFQTVVQBA、X1-SDPLVVAASIV-X3-ASIVGILHLIL、X1-LIFLARSALIL-X3-SALILRGSVAH、X1-IAYERMCNIL-X3-GKFQTAAQRA、X1-LEPLVIAGILA-X3-GSLVGLLHIVL、X1-NLVPMVATV-X3-NLVPMATV、X1-GYLPAVGAPIG-X3-VIRVIAHGLRL、X1-IRNLGRVIETLTG-X3-LZGYIPLIGA、X1-GVYDFAFRDLC-X3-GFAFRDLCIVYR、X1-GVFDYAFRDIN-X3-GFAYRDINLAYR、X1-GATPVDLLGA-X3-GALNLCLPMR、X1-GVTPAGLIGV-X3-GALQIBLPLR及びX1-IRNLGRVIETLTLZGYIPLIGA-X3-IRNLGRVIETLTLZGYIPLIGA(式中、X1及びX3及びX5は式IのX1及びX3及びX5をいう)から選択される配列からなる、請求項1〜25のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 1以上のシステインを含んでなる、請求項1〜26のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 2つのcys残基間の分子内ジスルフィド(S-S)結合又はアシラールのような分子内結合を含有する、請求項1〜27のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2中のN-及び/又はC-末端アミノ酸が親水性又は極性アミノ酸である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X4中のN-末端アミノ酸が親水性又は極性アミノ酸である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 56、54、52、50、48、46、44、42、40、38、36、34、32、30、28、26、24、22、20、18アミノ酸残基を超えないように、58アミノ酸を超えない、請求項1〜30のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X1が2又は3アミノ酸からなる、請求項1〜31のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X1がWW、BR又はRRからなる、請求項32に記載の単離ペプチド。
- X3が2又は3アミノ酸からなる、請求項1〜33のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X3がWW、BR又はRRからなる、請求項34に記載の単離ペプチド。
- 表1又は表2に独立して規定されるX2及び/又はX4の配列を含んでなる60アミノ酸を超えない単離ペプチド。
- 表1又は表2に独立して規定されるX2又はX4の配列からなる、請求項36に記載の単離ペプチド。
- X2が、8〜20アミノ酸のような、8〜15アミノ酸のような、8〜25アミノ酸の配列を規定する、請求項1〜37のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X4が、8〜20アミノ酸のような、8〜15アミノ酸のような8〜25アミノ酸の配列を規定する、請求項1〜38のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2が、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7又は6アミノ酸未満のような、25アミノ酸未満の配列を規定する、請求項1〜39のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2が、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29アミノ酸より多いような、8アミノ酸より多い配列を規定する、請求項1〜40のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X4が、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7又は6アミノ酸未満のような、25アミノ酸未満の配列を規定する、請求項1〜41のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X4が、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29アミノ酸より多いような、8アミノ酸より多い配列を規定する、請求項1〜42のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 次の配列RFIIP[Nle]FTALSGGRRALLYGATPYAIG(式中、Nleはノルロイシンを意味する)からなるものではない、請求項1〜43のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2及び/又はX4がHIVに由来しない、請求項1〜44のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X4が12アミノ酸未満の直鎖配列である、請求項1〜45のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2が12アミノ酸未満の直鎖配列である、請求項1〜46のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2及び/又はX4がノルロイシンを含有しない、請求項1〜47のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2がノルロイシンを含有しない、請求項1〜48のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2及び/又はX4が天然アミノ酸のみを含有する、請求項1〜49のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2が天然アミノ酸のみを含有する、請求項1〜50のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2が、HIVに由来する場合には天然アミノ酸のみを含有する、請求項1〜51のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- X2及び/又はX4が、HCV、CMV、HPV、インフルエンザ、アデノウイルス又はピコルナウイルスに由来する、請求項1〜52のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
- 対象者において免疫応答を誘導するための、表1又は表2に独立して規定されるX2又はX4の配列を含んでなるペプチドの使用。
- 各ペプチド単量体が請求項1〜53のいずれか1項に規定されているペプチドである2つのペプチド単量体を含んでなる二量体ペプチド。
- 前記2つのペプチド単量体が同一である、請求項55に記載の二量体ペプチド。
- 請求項1〜53のいずれか1項に記載のペプチドを2以上含んでなるペプチドの組合せ。
- 請求項1〜53のいずれか1項に記載のペプチドをコードする単離された核酸又はポリヌクレオチド。
- 請求項58に記載の核酸又はポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
- 請求項59に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
- 少なくとも、請求項1〜53のいずれか1項に記載のペプチド、請求項55若しくは56に記載の二量体ペプチド、請求項57に記載のペプチドの組合せ、請求項58に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は請求項59に記載のベクターを、医薬的に許容され得る希釈剤若しくはビヒクル及び随意に免疫学的アジュバントと組み合わせて含んでなる免疫原性組成物。
- ワクチン組成物の形態である請求項61に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも、請求項1〜53のいずれか1項に記載のペプチド、請求項55若しくは56に記載の二量体ペプチド、請求項57に記載のペプチドの組合せ、請求項58に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は請求項59に記載のベクター又は請求項61若しくは62に記載の組成物の投与を含んでなる、対象者において抗原に対する免疫応答を誘導する方法。
- 少なくとも、請求項1〜53のいずれか1項に記載のペプチド、請求項55若しくは56に記載の二量体ペプチド、請求項57に記載のペプチドの組合せ、請求項58に記載の核酸若しくはポリヌクレオチド又は請求項59に記載のベクター又は請求項61若しくは62に記載の組成物を有効量で投与することを含んでなる、ウイルスに感染した対象者において、該ウイルスの病理学的効果を減少させ及び/又は遅延させる方法。
- 医薬に使用するための、請求項1〜53のいずれか1項に記載のペプチド。
- ウイルスに感染した対象者において、該ウイルスの病理学的効果を治療するための請求項1〜53のいずれか1項に記載のペプチド。
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