JP2014500482A - 抗薬物抗体アイソタイプを決定するための方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図23
Description
[0001]本出願は、2010年10月18日に出願の米国特許仮出願第61/394,269号に対する優先権を主張し、その全体の開示が、全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。
[0002]自己免疫障害は、重要かつ広範な医学的問題である。例えば、関節リウマチ(RA)は、米国内で200万人超が罹患している自己免疫疾患である。RAは、関節の慢性炎症を引き起こし、典型的には、関節の破壊及び機能的身体障害を引き起こす可能性を有する進行性の疾病である。関節リウマチの原因は不明であるが、遺伝的素因、感染性病原体及び環境要因が全て、疾患の病因に関係があるとされている。活動性RAの場合、症状は、疲労、食欲の欠如、軽度の発熱、筋肉及び関節の痛み及び硬直を含む場合がある。また、疾患の再燃の間には、滑膜の炎症に起因して、関節が頻繁に赤くなり、腫れ、痛み及び圧痛を伴うこともある。さらに、RAは全身性疾患であることから、炎症が、眼及び口の腺、肺の内壁、心膜、並びに血管を含めた、関節以外の臓器及び身体領域に影響を及ぼす可能性もある。
[0009]本発明は、試料中の1つ又は複数の抗薬物抗体(ADA)アイソタイプの決定のためのアッセイ方法を提供する。非限定的な例として、本発明のアッセイは、抗TNFα薬、例として、レミケード(商標)(インフリキシマブ)又はヒュミラ(商標)(アダリムマブ)を投与しているADA陽性患者から得られた試料中の異なるADAアイソタイプを決定するのに特に有用である。また、本発明は、TNFα媒介型の疾患又は障害の治療のためにTNFα阻害剤を投与している対象において、療法を最適化するための方法、及び/又は毒性を低下させるための方法も提供する。
(a)標識化抗TNFα薬を、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプを有する又は有すると推測される試料と接触させて、標識化抗TNFα薬とそれぞれの自己抗体アイソタイプとの間で標識化複合体を形成させるステップと、
(b)標識化複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、異なる自己抗体アイソタイプを有する標識化複合体を、互いに、及び/又は遊離の標識化抗TNFα薬から分離するステップと、
(c)標識化複合体を検出し、それにより、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプの存在(若しくは不在)又はレベルを検出するステップと
を含む方法を提供する。
(a)標識化抗TNFα薬、及び1つ又は複数の、異なる抗体アイソタイプに特異的な標識化抗Ig抗体を、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプを有する又は有すると推測される試料と接触させて、標識化抗TNFα薬と標識化抗Ig抗体とそれぞれの自己抗体アイソタイプとの間で標識化複合体を形成させるステップであり、標識化抗TNFα薬と標識化抗Ig抗体とが異なる標識を含むステップと、
(b)標識化複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、異なる自己抗体アイソタイプを有する標識化複合体を、互いに、遊離の標識化抗TNFα薬から、及び/又は遊離の標識化抗Ig抗体から分離するステップと、
(c)標識化複合体を検出し、それにより、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプの存在(若しくは不在)又はレベルを検出するステップと
を含む方法を提供する。
(a)対象から得られた試料を分析して、試料中の1つ又は複数のマーカーの存在、レベル又は遺伝子型を決定するステップと、
(b)統計学的アルゴリズムを、ステップ(a)において決定した1つ又は複数のマーカーの存在、レベル又は遺伝子型に適用するステップと、
(c)ステップ(b)において適用した統計学的アルゴリズムに基づいて、対象のための療法のコースの今後の用量を決定するステップ、又は異なる療法のコースを対象に投与すべきであるかどうかを決定するステップと
を含む方法を提供する。
(1)抗TNF薬のレベル(例えば、遊離の抗TNFα治療用抗体のレベル)、
(2)抗薬物抗体(ADA)のレベル(例えば、抗TNF薬に対する自己抗体のレベル)、
(3)TNFαのレベル、
(4)1、2、3、4、5、6又は7つ以上の追加のサイトカイン(例えば、IL−6、IL−1β、IFN−γ、IL−10等)並びに/又は炎症の他の機構についてのマーカー(例えば、炎症性マーカー、例として、CRP、SAA、ICAM−1及び/若しくはVCAM−1)のレベル、
(5)炎症経路遺伝子等の1つ又は複数の遺伝学的マーカー中の1つ又は複数の突然変異の存在又は不在、例えば、1つ又は複数の炎症性マーカー中の変異体対立遺伝子(例えば、SNP)、例えば、NOD2/CARD15(例えば、米国特許第7,592,437号に記載されているSNP8、SNP12及び/若しくはSNP13)、ATG16L1(例えば、Lakatosら、Digestive and Liver Disease、40(2008)867〜873頁に記載されているrs2241880(T300A)SNP)、IL23R(例えば、Lakatosらに記載されているrs11209026(R381Q)SNP)、例えば、Gascheら(Eur.J.Gastroenterology & Hepatology(2003)15:599〜606頁)に記載されているヒト白血球抗原(HLA)遺伝子並びに/又はサイトカイン遺伝子、さらに、IBD5遺伝子座に属するDLG5及び/又はOCTN遺伝子等の存在又は不在、
(6)複数の時点における(例えば、第28週時、第60週時等の)上記の生化学的マーカー及び/又は血清学的マーカーのうちの1つ又は複数のレベル、さらに、
(7)それらの組合せ。
[0028]図1は、サイズ排除HPLCを使用して、TNFα−アレクサ647とヒュミラ(商標)との間の結合を検出する、本発明のアッセイの例示的な実施形態を示す図である。
I.序論
[0059]TNFαは、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス、細菌及び寄生生物の感染、悪性腫瘍、並びに/又は神経変性疾患に関係があるとされており、関節リウマチ(RA)及びクローン病(CD)等の疾患における特定の生物学的療法に有用な標的である。TNFα阻害剤、例として、抗TNFα抗体は、重要なクラスの治療剤である。しかし、TNFα阻害剤の投与は、薬物に対する免疫応答を誘導し、抗薬物抗体(ADA)の産生をもたらす可能性があり、それにより薬物を用いたさらなる治療を妨げる。さらに、特定のADAアイソタイプの存在は、抗TNFα療法を投与している対象における異なる臨床転帰と関連がある場合もある。
[0064]本明細書で使用する場合、別段の特定がない限り、以下の用語は、それらの用語に与えた意味を有する。
[0079]本発明は、試料中の1つ又は複数の抗薬物抗体(ADA)アイソタイプの決定のためのアッセイ方法を提供する。非限定的な例として、本発明のアッセイは、抗TNFα薬、例として、レミケード(商標)(インフリキシマブ)又はヒュミラ(商標)(アダリムマブ)を投与しているADA陽性患者から得られた試料中の異なるADAアイソタイプを決定するのに特に有用である。また、本発明は、TNFα媒介型の疾患又は障害の治療のためにTNFα阻害剤を投与している対象において、療法を最適化するための方法、及び/又は毒性を低下させるための方法も提供する。
(a)標識化抗TNFα薬(例えば、標識化抗TNFα抗体)を、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプ(例えば、IgA、IgD、IgE、IgG及び/又はIgM)を有する又は有すると推測される試料と接触させて、標識化抗TNFα薬とそれぞれの自己抗体アイソタイプとの間で標識化複合体(すなわち、免疫複合体又はコンジュゲート)を形成させる(すなわち、標識化抗TNFα薬と自己抗体アイソタイプとを互いに非共有結合性につなぐ)ステップと、
(b)標識化複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、異なる自己抗体アイソタイプを有する標識化複合体を、互いに、及び/又は遊離の標識化抗TNFα薬から分離するステップと、
(c)標識化複合体を検出し、それにより、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプの存在(若しくは不在)又はレベルを検出するステップと
を含む方法を提供する。
(a)標識化抗TNFα薬(例えば、標識化抗TNFα抗体)、及び異なる抗体アイソタイプ(例えば、IgA、IgD、IgE、IgG及び/又はIgMのアイソタイプ)に特異的な標識化抗Ig抗体の1つ又は複数を、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプを有する又は有すると推測される試料と接触させて、標識化抗TNFα薬と標識化抗Ig抗体とそれぞれの自己抗体アイソタイプとの間で標識化複合体(すなわち、免疫複合体又はコンジュゲート)を形成させる(すなわち、標識化複合体の構成成分を互いに非共有結合性につなぐ)ステップであり、標識化抗TNFα薬と標識化抗Ig抗体とが異なる標識を含むステップと、
(b)標識化複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、異なる自己抗体アイソタイプを有する標識化複合体を、互いに、遊離の標識化抗TNFα薬から、及び/又は遊離の標識化抗Ig抗体から分離するステップと、
(c)標識化複合体を検出し、それにより、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプの存在(若しくは不在)又はレベルを検出するステップと
を含む方法を提供する。
(a)対象から得られた試料を分析して、試料中の1つ又は複数のマーカーの存在、レベル又は遺伝子型を決定するステップと、
(b)統計学的アルゴリズムを、ステップ(a)において決定した1つ又は複数のマーカーの存在、レベル又は遺伝子型に適用するステップと、
(c)ステップ(b)において適用した統計学的アルゴリズムに基づいて、対象のための療法のコースの今後の用量を決定するステップ、又は異なる療法のコースを対象に投与すべきであるかどうかを決定するステップと
を含む方法を提供する。
(a)標識化TNFαを試料と接触させて、抗TNFα薬と標識化複合体を形成させるステップと、
(b)標識化複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、標識化複合体を分離するステップと、
(c)標識化複合体を検出し、それにより、抗TNFα薬を検出するステップと
を含むアッセイを用いて検出する。
(a)標識化抗TNFα薬を試料と接触させて、自己抗体と標識化複合体を形成させるステップと、
(b)標識化複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、標識化複合体を分離するステップと、
(c)標識化複合体を検出し、それにより、自己抗体を検出するステップと
を含むアッセイを用いて検出する。
[0125]いくつかの態様では、本発明は、統計学的アルゴリズムを、1つ又は複数(例えば、2、3、4、5、6又は7つ以上の組合せ)の生化学的マーカー、血清学的マーカー及び/又は遺伝学的マーカーに適用することによって、抗TNF薬物療法を最適化するための方法、抗TNF薬物療法と関連がある毒性を低下させるための方法、及び/又は抗TNF薬による治療の有効性をモニターするための方法を提供する。特定の実施形態では、抗TNF薬物療法を投与している患者のための治療の決定を導くために、変位値解析を、1つ又は複数のマーカーの存在、レベル及び/又は遺伝子型に適用する。他の実施形態では、抗TNF薬物療法を投与している患者のための治療の決定を導くために、より多くの統計学的学習分類子システムの1つ又は2つの組合せを、1つ又は複数のマーカーの存在、レベル及び/又は遺伝子型に適用する。本発明の方法の統計学的解析は、抗TNF薬の今後の用量を調節若しくは改変する(例えば、増加若しくは減少させる)時期若しくは方法、抗TNF薬を、(例えば、増加させた、減少させた、若しくは同じ用量で)、1つ若しくは複数の免疫抑制剤、例として、メトトレキサート(MTX)若しくはアザチオプリン(AZA)と組み合わせる時期若しくは方法、及び/又は現在の療法のコースを変化させる(例えば、異なる抗TNF薬に切り換える)時期若しくは方法を決定するために、感度、特異性、陰性予測値、陽性予測値及び/又は全体的な精度を好都合に改善する。
[0140]生化学的マーカー、血清学的マーカー、タンパク質マーカー、遺伝学的マーカー、及び他の臨床的特徴又は超音波検査による特徴を含めた、多様な炎症性マーカーが、療法を最適化するため、毒性を低下させるため、及び/又は治療剤、例として、生物学的製剤(例えば、抗TNF薬)を用いた治療処置の有効性をモニターするために、本発明の方法において使用するのに適している。特定の態様では、本明細書に記載する方法は、炎症性マーカーのうちの1つ又は複数について決定した存在、濃度レベル及び/又は遺伝子型へのアルゴリズム(例えば、統計学的解析)の適用を活用して、抗TNF薬物療法を最適化すること、抗TNF薬物療法と関連がある毒性を低下させること、又は抗TNF薬を用いた治療処置の有効性をモニターすることを援助又は支援する。
[0142]試料中の少なくとも1つのサイトカインの存在又はレベルの決定は、本発明において特に有用である。本明細書で使用する場合、用語「サイトカイン」は、様々な免疫系の機能を制御する免疫細胞が分泌する多様なポリペプチド又はタンパク質をいずれも含み、小型のサイトカイン、例として、ケモカインを網羅する。また、用語「サイトカイン」は、アディポサイトカインも含み、アディポサイトカインは、脂肪細胞(adipocyte)が分泌するサイトカインの群を含み、例えば、体重、血球新生、血管新生、創傷治癒、インスリン抵抗性、免疫応答及び炎症応答の制御において機能する。
[0148]また、試料中の1つ又は複数の急性期タンパク質の存在又はレベルの決定も本発明に有用である。急性期タンパク質は、血漿濃度が、炎症に応答して、増加する(正の急性期タンパク質)又は減少する(負の急性期タンパク質)タンパク質のクラスである。この応答は、急性期反応と呼ばれる(急性期応答ともまた呼ばれる)。正の急性期タンパク質の例として、これらに限定されないが、C反応性タンパク質(CRP)、D−二量体タンパク質、マンノース結合タンパク質、α1−アンチトリプシン、α1−抗キモトリプシン、α2−マクログロブリン、フィブリノーゲン、プロトロンビン、第VIII因子、フォン−ヴィルブランド因子、プラスミノーゲン、補体因子、フェリチン、血清アミロイドP構成成分、血清アミロイドA(SAA)、オロソムコイド(α1−酸性糖タンパク質、AGP)、セルロプラスミン、ハプトグロビン、及びそれらの組合せが挙げられる。負の急性期タンパク質の非限定的な例として、アルブミン、トランスフェリン、トランスサイレチン、トランスコルチン、レチノール結合タンパク質、及びそれらの組合せが挙げられる。好ましくは、CRP及び/又はSAAの存在又はレベルを決定する。
[0152]また、試料中の1つ又は複数の免疫グロブリンスーパーファミリー細胞接着分子の存在又はレベルの決定も本発明に有用である。本明細書で使用する場合、用語「免疫グロブリンスーパーファミリー細胞接着分子」(IgSF CAM)は、1つ又は複数の免疫グロブリン様の折り畳まれたドメインを有し、細胞間接着及び/又はシグナル伝達において機能する、細胞の表面上に位置する多様なポリペプチド又はタンパク質をいずれも含む。多くの場合、IgSF CAMは、膜貫通型タンパク質である。IgSF CAMの非限定的な例として、神経細胞接着分子(NCAM;例えば、NCAM−120、NCAM−125、NCAM−140、NCAM−145、NCAM−180、NCAM−185等)、細胞間接着分子(ICAM、例えば、ICAM−1、ICAM−2、ICAM−3、ICAM−4及びICAM−5)、血管細胞接着分子−1(VCAM−1)、血小板内皮細胞接着分子−1(PECAM−1)、L1細胞接着分子(L1CAM)、L1CAM対して相同性を有する細胞接着分子(L1の密接な相同体)(CHL1)、シアル酸結合Ig様レクチン(SIGLEC;例えば、SIGLEC−1、SIGLEC−2、SIGLEC−3、SIGLEC−4等)、ネクチン(例えば、ネクチン−1、ネクチン−2、ネクチン−3等)、並びにネクチン様分子(例えば、Necl−1、Necl−2、Necl−3、Necl−4、及びNecl−5)が挙げられる。好ましくは、ICAM−1及び/又はVCAM−1の存在又はレベルを決定する。
[0153]ICAM−1は、白血球及び内皮細胞の膜内に低い濃度で連続的に存在する膜貫通型細胞接着タンパク質である。サイトカインにより賦活されると、濃度が大幅に増加する。ICAM−1は、IL−1及びTNFαにより誘導され得、血管内皮、マクロファージ及びリンパ球により発現する。IBDにおいては、炎症促進性サイトカインが、接着分子、例として、ICAM−1及びVCAM−1の発現を上方制御することによって、炎症を引き起こす。接着分子の発現の増加が、より多くのリンパ球を感染組織に動員し、結果として、組織炎症をもたらす(Gokeら、J.Gastroenterol.、32:480(1997);及びRijckenら、Gut、51:529(2002)を参照されたい)。ICAM−1は、細胞間接着分子1遺伝子(ICAM1;Entrez GeneID:3383;GenBank受託番号NM_000201)によりコードされ、細胞間接着分子1前駆体ポリペプチド(GenBank受託番号NP_000192)がプロセシングされて産生される。
[0154]VCAM−1は、リンパ球、単核球、好酸球及び好塩基球の血管内皮に対する接着を媒介する膜貫通型細胞接着タンパク質である。遺伝子転写の増加の結果として、サイトカインによる(例えば、腫瘍壊死因子−α(TNFα)及びインターロイキン−1(IL−1)に応答して)内皮細胞中のVCAM−1の上方制御が生じる。VCAM−1は、血管細胞接着分子1遺伝子(VCAM1;Entrez GeneID:7412)によりコードされ、転写物(GenBank受託番号NM_001078(変異体1)又はNM_080682(変異体2))が示差的にスプライシングされ、前駆体ポリペプチドスプライスアイソフォーム(GenBank受託番号NP_001069(アイソフォームa)又はNP_542413(アイソフォームb))がプロセシングされて産生される。
[0156]また、試料中の1つ又は複数の遺伝学的マーカー中の対立遺伝子変異体の存在又は不在の決定も本発明に有用である。遺伝学的マーカーの非限定的な例として、これらに限定されないが、表1に記載するような、遺伝子型を同定することができる炎症経路遺伝子及び対応するSNPのうちのいずれか(例えば、NOD2/CARD15遺伝子、IL12/IL23経路遺伝子等)が挙げられる。好ましくは、NOD2/CARD15遺伝子中の少なくとも1つの対立遺伝子変異体、例えば、一塩基多型(SNP)の存在若しくは不在、及び/又はIL12/IL23経路中の1つ又は複数の遺伝子の存在若しくは不在を決定する。例えば、Barrettら、Nat.Genet.、40:955〜62頁(2008)、及びWangら、Amer.J.Hum.Genet.、84:399〜405頁(2009)を参照されたい。
[0158]NOD2/CARD15遺伝子中の対立遺伝子変異体、例として、SNPの存在又は不在の決定は、本発明において特に有用である。本明細書で使用する場合、用語「NOD2/CARD15変異体」又は「NOD2変異体」は、野生型NOD2遺伝子と比較して1つ若しくは複数の変化を含有する、NOD2遺伝子のヌクレオチド配列、又は野生型NOD2ポリペプチド配列と比較して1つ若しくは複数の変化を含有する、NOD2ポリペプチドのアミノ酸配列を含む。NOD2は、CARD15としてもまた知られており、16番染色体上のIBD1遺伝子座に局在していることが報告され、位置クローニング(Hugotら、Nature、411:599〜603頁(2001))及び位置的候補遺伝子戦略(Oguraら、Nature、411:603〜606頁(2001);Hampeら、Lancet、357:1925〜1928頁(2001))により同定されている。IBD1遺伝子座は、炎症性腸疾患について、高い多点連鎖スコア(multipoint linkage score)(MLS)を有する(16q12中のマーカーD16S411において、MLS=5.7)。例えば、Choら、Inflamm.Bowel Dis.、3:186〜190頁(1997);Akolkarら、Am.J.Gastroenterol.、96:1127〜1132頁(2001);Ohmenら、Hum.Mol.Genet.、5:1679〜1683頁(1996);Parkesら、Lancet、348:1588(1996);Cavanaughら、Ann.Hum.Genet.、62:291〜8頁(1998);Brantら、Gastroenterology、115:1056〜1061頁(1998);Curranら、Gastroenterology、115:1066〜1071頁(1998);Hampeら、Am.J.Hum.Genet.、64:808〜816頁(1999);及びAnneseら、Eur.J.Hum.Genet.、7:567〜573頁(1999)を参照されたい。
[0174]本発明を、具体例を利用してより詳細に記載する。以下の実施例は、例示の目的で提供するのであって、いかなる場合であっても、それらの実施例により本発明を制限する意図はない。当業者であれば、変化させるか又は改変しても、本質的に同じ結果を得ることができる、多様な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
[0175]この実施例は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、蛍光標識化TNFαに対する抗TNFα薬の結合を検出する、患者試料(例えば、血清)中の抗TNFα薬の濃度を測定するための新規の均一アッセイを例証する。当該アッセイは好都合である。その理由は、当該アッセイが、洗浄のステップの必要性をなくすこと、可視スペクトル及び/又はIRスペクトル上における検出を可能にし、それにより、バックグラウンド及び血清の干渉の問題を減少させる蛍光物質を使用すること、蛍光標識検出の高い感度により、低い力価を有する患者において抗TNFα薬を検出する能力を増加させること、並びに液相反応として行われ、それにより、固体表面、例として、ELISA用プレートにつながることによってエピトープが変化する機会が低下することによる。
[0180]この実施例は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、蛍光標識化抗TNFα薬に対する、患者試料(例えば、血清)中の自己抗体(例えば、HACA及び/又はHAHA)の結合を検出する、これらの自己抗体の濃度を測定するための新規の均一アッセイを例証する。当該アッセイは好都合である。その理由は、当該アッセイが、低い親和性のHACA及びHAHAを除去する洗浄のステップの必要性をなくすこと、可視スペクトル及び/又はIRスペクトル上における検出を可能にし、それにより、バックグラウンド及び血清の干渉の問題を減少させる蛍光物質を使用すること、蛍光標識検出の高い感度により、低い力価を有する患者においてHACA及びHAHAを検出する能力を増加させること、並びに液相反応として行われ、それにより、固体表面、例として、ELISA用プレートにつながることによってエピトープが変化する機会が低下することによる。
要約
[0192]背景:インフリキシマブ(IFX)は、TNFαに対するキメラモノクローナル抗体治療剤であり、この治療剤は、自己免疫疾患、例として、関節リウマチ(RA)及び炎症性腸疾患(IBD)を治療するのに有効であることが示されている。しかし、IFXに対する抗体が、一部のIFX治療患者において、ヒト抗キメラ抗体(HACA)の検出を通して見出され、HACAは、薬物の有効性を低下させるか又は有害作用を引き起こす可能性がある。個々の患者においてHACA及びIFXのレベルをモニターすることは、IFXの投与及びIFXを用いる治療を最適化するのを支援することができる。HACAを検出するための現在の方法は、固相アッセイに基づいており、これらの方法は、血行中のIFXの存在がHACAの存在をマスクする可能性があり、したがって、IFXの投与の少なくとも8週間後にようやく測定を行うことができるという事実によって制限される。さらに、この時間の経過は、血液循環中の高分子量の免疫複合体の急速なクリアランスにより、アッセイをさらに混乱させる。本発明者らは、これらの欠点を克服するために、IFXを用いて治療する患者中のIFX及びHACAの血清レベルを測定するための新しい方法を開発し、評価するに至った。
[0196]腫瘍壊死因子−α(TNFα)は、自己免疫疾患、例として、クローン病(CD)及び関節リウマチ(RA)の病変形成において極めて重要な役割を果たす。TNFαを、治療用抗体、例として、インフリキシマブ(ヒト−マウスのキメラモノクローナルIgG1κ)又はアダリムマブ(完全ヒトモノクローナル抗体)を用いて遮断することによって、CD及びRAにおける疾患活性が低下することは十分に記載されている。しかし、約30〜40%の患者が、抗TNFα療法に応答せず、一部の患者は、十分な応答を欠くことに起因して、より高い用量又は投与頻度による調節が必要になる。個々の患者における薬物の生物学的利用率及び薬物動態の差が、治療の不成功に寄与し得る。患者にHACA/HAHAを発生させる、薬物の免疫原性により、軽度のアレルギー応答からアナフィラキシー性ショックまでの様々な有害反応が生じる可能性があるであろう。これらの問題は今では、多くの研究者、薬物規制機関、健康保険会社及び薬物製造者が認識している。さらに、1つの抗TNFα薬に対する続発性の応答不全を示した多くの患者が、他の抗TNFα薬への切換えから利益を得、このことから、治療のために使用するタンパク質に対して特異的に作られる中和抗体の役割も示唆される(Radstakeら、Ann.Rheum.Dis.、68(11):1739〜45頁(2009))。したがって、薬物投与を、個々の患者に合わせて手直しすることができ、長期の療法を、患者に対するリスクがほとんど又は全くなく、有効かつ経済的に行うことができるように、患者を薬物及びHACA/HAHAのレベルについてモニターすることが正当化される(Bendtzenら、Scand.J.Gastroenterol.、44(7):774〜81頁(2009))。
[0199]患者血清中のインフリキシマブ(IFX)のレベルのSE−HPLC分析。ヒト組換えTNFαを、蛍光物質(「Fl」、例えば、アレクサフルオール(登録商標)488等)を用いて、製造元の指示に従って標識した。標識化TNFαを、異なる量のIFX又は患者血清と共に室温で1時間インキュベートした。100μlの体積の試料を、HPLCシステム上のサイズ排除クロマトグラフィーにより解析した。FLDを使用して遊離TNFα−Fl及び結合しているTNFα−Fl免疫複合体をそれらの保持時間に基づいてモニターした。血清IFXレベルを、検量線から計算した。
[0202]図11は、高分子量の複合体の移動度のシフトに起因する、遊離のIFX−Flからの、HACAが結合しているIFX−Fl複合体の分離を示す。パネルc及びdに見られるように、蛍光ピークの保持時間が、21.8分から15.5〜19.0分にシフトした。より多くのHACAが反応混合物中に存在するほど、より少ない遊離のIFX−Flがクロマトグラム中に留まり、より多くの免疫複合体が形成される。図12は、HACAの付加が引き起こした蛍光ピークのシフトの用量反応曲線を示す。本発明者らは、HACA陽性の試料を使用して、1:1000の希釈度の血清を用いて、ピークのシフトを検出することができた。
[0207]抗TNFα生物学的薬物は、蛍光物質(「Fl」)を用いて容易に標識することができ、HACA/HAHAを測定するために使用する移動度シフトアッセイフォーマットは、均一アッセイであり、典型的なELISAとは異なり、抗原による固体表面の被覆も、複数回の洗浄のステップ及びインキュベーションのステップもない。Fl標識化IFXをHACA陽性血清とインキュベートすると、免疫複合体が形成され、この免疫複合体は、SE−HPLCにおいて、遊離のFl標識化IFXと比較して、異なる位置に溶出し、したがって、HACAの量を定量化することができる。他の血清成分の存在は、移動度シフトアッセイに対して作用をほとんど示さない。移動度シフトアッセイフォーマットは、ELISAとは異なり、無関係のIgGの非特異的結合の影響を受けず、IgG4アイソタイプを検出する。健常血清試料は、Fl標識化IFXの移動度のシフトを引き起こさず、IFXを用いて治療する患者の28.2%がHACAを有することが本発明のアッセイにより見出された。したがって、本明細書に記載するアッセイフォーマットは、非常に感度が高く、患者血清中の全ての生物学的薬物(例えば、レミケード、ヒュミラ、エンブレル及びシムジア)並びにそれらの抗体(例えば、抗レミケード、抗ヒュミラ、抗エンブレル及び抗シムジア)を検出するために適用することができる。とりわけ、HACAを、本発明の移動度シフトアッセイを使用して、IFXの存在下で検出することができるので、IFXを用いる治療を継続しながら、HACAを早期に検出することによって、医師及び/又は患者を、他の抗TNF薬に切り換えるか又はIFXの今後の用量を増加させるように導くことができる。
[0209]この実施例は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、蛍光標識化TNFαの存在下で、蛍光標識化抗TNFα薬に対する、自己抗体(例えば、HACA)の結合を検出して、患者試料(例えば、血清)中のこれらの自己抗体の濃度を測定するため、及びそのような自己抗体が中和自己抗体であるか又は非中和自己抗体であるかを決定するための新規の均一アッセイを示す。これらのアッセイは好都合である。その理由は、当該アッセイが、低い親和性のHACAを除去する洗浄のステップの必要性をなくすこと、可視スペクトル及び/又はIRスペクトル上における検出を可能にし、それにより、バックグラウンド及び血清の干渉の問題を減少させる、明確に異なる蛍光物質を使用すること、蛍光標識検出の高い感度により、低い力価を有する患者において中和HACA又は非中和HACAを検出する能力を増加させること、並びに液相反応として行われ、それにより、固体表面、例として、ELISA用プレートにつながることによってエピトープが変化する機会が低下することによる。
実施例5.新規の均一移動度シフトアッセイを使用する、患者血清中のアダリムマブに対するヒト抗薬物抗体(ADA)の分析。
要約
[0216]背景:抗TNF−α薬、例として、インフリキシマブ(IFX)及びアダリムマブ(ADL)が、炎症性腸疾患(IBD)を治療するのに有効であることが示されている。しかし、治療患者においてADAが誘導されると、薬物の有効性が低下する可能性及び/又は有害作用が生じる可能性がある。実際に、ADAが、IFXを用いて治療する患者においてのみならず、また、ADLを用いて治療する患者においても見出されている。個々の患者においてADA及び薬物のレベルをモニターすることによって、患者の治療及び患者への投与を最適化するのを支援することができる。本発明者らは、独占所有権のある移動度シフトアッセイを開発して、IFX治療患者から得られた血清中のHACA(ヒト抗キメラ抗体)及びIFXの両方を正確に測定するに至った。このアッセイは、HACAを検出するための現在の固相アッセイの主要な制限、すなわち、血行中のIFXの存在下でHACAを正確に検出し得ないことを克服する。本研究において、本発明者らは、完全ヒト抗体薬物のADLを用いて治療する患者においてADA及び薬物の血清レベルを測定するための、この新しいアッセイを評価するに至った。
[0220]抗腫瘍壊死因子−α(TNF−α)生物学的製剤、例として、インフリキシマブ(IFX)、エタネルセプト、アダリムマブ(ADL)及びセルトリズマブペゴルは、クローン病(CD)及び関節リウマチ(RA)を含めた、いくつかの自己免疫疾患において、疾患活性を低下させることが示されている。しかし、患者の中には、抗TNF−α療法に応答しないものもおり、一方、十分な応答を欠くことに起因して、より高い投与量若しくはより頻繁な投与を必要とするもの、又は注入に対する反応を発生させるものもいる。
[0225]蛍光物質(Fl)標識化ADLを、患者血清と共にインキュベートして、免疫複合体を形成させた。Fl標識化小型ペプチドを、各反応中に、内部対照として含めた。異なる量の抗ヒトIgGを使用し、検量線を生成して、ADAの血清レベルを決定した。遊離のFl標識化ADLを、抗体が結合している複合体から、分子量に基づいて、サイズ排除クロマトグラフィーにより分離した。各試料から得られた遊離のFl標識化ADLの内部対照に対する比を使用して、検量線からHAHA濃度を推定した。類似の方法を使用して、Fl標識化TNF−αを加えた患者血清試料中のADLのレベルを測定した。
[0226]図19は、高分子量の複合体の移動度のシフトに起因する、遊離のFl−ADLからの、抗ヒトIgGが結合しているFl−ADL複合体の分離を示す。パネルc〜hに見られるように、蛍光ピークの保持時間が、10.1分から7.3〜9.5分にシフトした。反応混合物中に、より多くの抗ヒトIgGを添加するほど、より少ない遊離のADLがクロマトグラム中に留まり、より多くの免疫複合体が形成される(h〜c)。内部対照についての保持時間は、13.5分である。
[0231]HACA/IFXを測定するために使用した移動度シフトアッセイフォーマットは、均一アッセイであり、典型的なELISAとは異なり、抗原による固体表面の被覆も、複数回の洗浄のステップ及びインキュベーションのステップもない。このアッセイを適用して、ADA及び抗TNF薬を測定することができる。患者血清に関するADA及びADLの両方の測定については、(μg/mlの範囲にある)アッセイの感度は、(mg/mlの範囲にある)ELISA法と比較してより高い。健常対照の血清試料は、Fl標識化ADLの移動度のシフトを引き起こさず、このアッセイにより、ADLを用いて治療する患者の4.3%がADAを有することが見出された。健常対照の血清試料が、Fl標識化TNF−αの移動度のシフトを引き起こしたが、このシフトは、TNF−αの可溶性の遊離の受容体の存在に起因した可能性があり、ADLを用いて治療する患者におけるADLの平均は、さらにより高かった(10.8mg/ml対0.76mg/ml)。ADL治療を患者に投与しながら、早期のADAの検出、及びADLの薬物レベルをモニターすることによって、医師が、適切であれば、ADLの投与量を最適化するか又は別の抗TNF−α薬に切り換えるのが可能になり、それにより、患者の疾患の全体的な管理が最適化される。
[0233]この実施例は、統計学的アルゴリズム、例えば、統計学的学習分類子システム等を、1つ又は複数(例えば、2、3、4、5、6又は7つ以上の組合せ)の生化学的マーカー、血清学的マーカー及び/又は遺伝学的マーカーに適用することによって、療法を最適化するため、毒性を低下させため、及び/又は治療処置の有効性をモニターするための方法を記載する。したがって、提示する実施例に記載する方法は、例えば、抗TNF薬の今後の用量を調節若しくは改変する(例えば、増加若しくは減少させる)時期若しくは方法を決定すること、抗TNF薬を(例えば、増加させた、減少させた、若しくは同じ用量で)、1つ若しくは複数の免疫抑制剤、例として、メトトレキサート(MTX)若しくはアザチオプリンと組み合わせる時期若しくは方法を決定すること、及び/又は現在の療法のコースを変化させる(例えば、異なる抗TNF薬に切り換える)時期若しくは方法を決定することによって、抗TNF薬物療法を投与している患者ための治療の決定を導くのに有用な情報を提供する。
(1)抗TNF薬のレベル(例えば、遊離の抗TNFα治療用抗体のレベル)、
(2)抗薬物抗体(ADA)のレベル(例えば、抗TNF薬に対する自己抗体のレベル)、
(3)TNFαのレベル、
(4)1、2、3、4、5、6又は7つ以上の追加のサイトカイン(例えば、IL−6、IL−1β、IFN−γ、IL−10等)並びに/又は炎症の他の機構についてのマーカー(例えば、炎症性マーカー、例として、CRP、SAA、ICAM−1及び/若しくはVCAM−1)のレベル、
(5)炎症経路遺伝子等の1つ又は複数の遺伝学的マーカー中の1つ又は複数の突然変異の存在又は不在、例えば、1つ又は複数の炎症性マーカー中の変異体対立遺伝子(例えば、SNP)、例えば、NOD2/CARD15(例えば、米国特許第7,592,437号に記載されているSNP8、SNP12及び/若しくはSNP13)、ATG16L1(例えば、Lakatosら、Digestive and Liver Disease、40(2008)867〜873頁に記載されているrs2241880(T300A)SNP)、IL23R(例えば、Lakatosらに記載されているrs11209026(R381Q)SNP)、例えば、Gascheら(Eur.J.Gastroenterology & Hepatology(2003)15:599〜606頁)に記載されているヒト白血球抗原(HLA)遺伝子並びに/又はサイトカイン遺伝子、さらに、IBD5遺伝子座に属するDLG5及び/又はOCTN遺伝子等の存在又は不在、
(6)複数の時点における(例えば、第28週時、第60週時等の)上記の生化学的マーカー及び/又は血清学的マーカーのうちの1つ又は複数のレベル、さらに、
(7)それらの組合せ。
[0238]薬物レベル=10〜50ng/10μl;ADAレベル=0.1〜2ng/10μl;TNFαレベル=1〜8pg/ml;IL−6レベル=0.1〜3pg/ml;IL−1βレベル=0.0〜2pg/ml;IFN−γレベル=0〜6pg/ml;IL−10に対する抗体、検出されない。このマーカープロファイルを有する患者試料は、来診10(「V10」)の際に患者BAB及びJAAから得られた試料を含む。図16bを参照されたい。
[0240]薬物レベル=5〜20ng/10μl;ADAレベル=0.1〜2ng/10μl;TNFαレベル=1〜8pg/ml;IL−6レベル=0.1〜3pg/ml;IL−1βレベル=0.0〜2pg/ml;IFN−γレベル=0〜6pg/ml;IL−10に対する抗体、検出されない。このマーカープロファイルを有する患者試料は、来診10(「V10」)の際に患者DGO、JAG及びJJHから得られた試料を含む。図16bを参照されたい。
[0242]薬物レベル=5〜20ng/10μl;ADAレベル=0.5〜10ng/10μl;TNFαレベル=1〜8pg/ml;IL−6レベル=0.1〜3pg/ml;IL−1βレベル=0.0〜2pg/ml;IFN−γレベル=0〜6pg/ml;IL−10に対する抗体、検出されない。このマーカープロファイルを有する患者試料は、来診10(「V10」)の際に患者JMMから得られた試料、及び来診14(「V14」)の際に患者J−Lから得られた試料を含む。図16bを参照されたい。
[0244]薬物レベル:0〜5ng/10μl;ADAレベル=3.0〜50ng/10μl;TNFαレベル=10〜60pg/ml;IL−6レベル=0.1〜50pg/ml;IL−1βレベル=0.0〜366pg/ml;IFN−γレベル=0.15〜100pg/ml;IL−10に対する抗体、検出されない。このマーカープロファイルを有する患者試料は、図16bの来診14(「V14」)の際に全ての患者から得られた試料を含む。
[0246]高いTNFαレベル(例えば、10〜60pg/ml);高いIL−6レベル(例えば、0.1〜50pg/ml);高いIL−1βレベル(例えば、0.0〜366pg/ml);高いIFN−γレベル(例えば、0.15〜100pg/ml);高いレベルの他の炎症性分子;±の抗炎症性サイトカインに対する抗体(例えば、IL−10に対する抗体、検出される又は検出されないのいずれか)。
[0248]この実施例は、抗TNF薬物療法を投与しているADA陽性患者における異なる抗薬物抗体(ADA)アイソタイプの決定を記載する。抗体アイソタイプの非限定的な例として、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMが挙げられる。特定の態様では、特異的なADAアイソタイプ又はADAアイソタイプの特定の組合せの存在又はレベルの検出が、異なる臨床転帰と関連がある。
[0254]この実施例は、抗TNFα薬物療法、例として、インフリキシマブ(IFX)を投与しているADA陽性患者における、異なる抗薬物抗体(ADA)アイソタイプ、例として、ATI(すなわち、IFXに対する抗体;「HACA」)の異なるアイソタイプの決定のための、本発明の例示的な実施形態を記載する。ATIアイソタイプ等の抗体アイソタイプの非限定的な例として、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgM(例えば、IgA ATI、IgD ATI、IgE ATI、IgG ATI、及びIgM ATI)が挙げられる。特定の態様では、特異的なADAアイソタイプ又はADAアイソタイプの特定の組合せの存在又はレベルの検出が、異なる臨床転帰と関連がある。
Claims (30)
- 試料中の抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプの存在又はレベルを検出するための方法であって、
(a)標識化抗TNFα薬を、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプを有する又は有すると推測される試料と接触させて、標識化抗TNFα薬とそれぞれの自己抗体アイソタイプとの間で標識化複合体を形成させるステップと、
(b)標識化複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、異なる自己抗体アイソタイプを有する標識化複合体を、互いに、及び遊離の標識化抗TNFα薬から分離するステップと、
(c)標識化複合体を検出し、それにより、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプの存在又はレベルを検出するステップと、
を含む方法。 - 抗TNFα薬が、レミケード(商標)(インフリキシマブ)、ヒュミラ(商標)(アダリムマブ)、エンブレル(商標)(エタネルセプト)、シムジア(登録商標)(セルトリズマブペゴル)及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 抗TNFα薬に対する自己抗体が、ヒト抗キメラ抗体(HACA)、ヒト抗ヒト化抗体(HAHA)、ヒト抗マウス抗体(HAMA)及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- 少なくとも1つのアイソタイプが、少なくとも2、3、4又は5つ以上の複数のアイソタイプを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのアイソタイプが、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMのアイソタイプ、それらのサブクラス、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、全血、血清又は血漿である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 抗TNFα薬に対する自己抗体が、HACAであり、試料が、レミケード(商標)(インフリキシマブ)療法を受けている対象から得られる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 抗TNFα薬に対する自己抗体が、HAHAであり、試料が、ヒュミラ(商標)(アダリムマブ)療法を受けている対象から得られる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 標識化抗TNFα薬が、蛍光物質標識化抗TNFα薬である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 標識化複合体が、蛍光標識の検出を使用して検出される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- それぞれの自己抗体アイソタイプが、その保持時間により、特徴付けられるか又は同定される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- サイズ排除クロマトグラフィーが、サイズ排除サイズ排除−高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプの存在又はレベルを検出するための方法であって、
(a)標識化抗TNFα薬、及び1つ又は複数の、異なる抗体アイソタイプに特異的な標識化抗Ig抗体を、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプを有する又は有すると推測される試料と接触させて、標識化抗TNFα薬と標識化抗Ig抗体とそれぞれの自己抗体アイソタイプとの間で標識化複合体を形成させるステップであり、標識化抗TNFα薬と標識化抗Ig抗体とが異なる標識を含むステップと、
(b)標識化複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、異なる自己抗体アイソタイプを有する標識化複合体を、互いに、遊離の標識化抗TNFα薬から、及び/又は遊離の標識化抗Ig抗体から分離するステップと、
(c)標識化複合体を検出し、それにより、抗TNFα薬に対する自己抗体の少なくとも1つのアイソタイプの存在又はレベルを検出するステップと、
を含む方法。 - 抗TNFα薬が、レミケード(商標)(インフリキシマブ)、ヒュミラ(商標)(アダリムマブ)、エンブレル(商標)(エタネルセプト)、シムジア(登録商標)(セルトリズマブペゴル)及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 抗TNFα薬に対する自己抗体が、ヒト抗キメラ抗体(HACA)、ヒト抗ヒト化抗体(HAHA)、ヒト抗マウス抗体(HAMA)及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項13又は14に記載の方法。
- 標識化抗TNFα薬と1つ又は複数の標識化抗Ig抗体とが、少なくとも1つのアイソタイプの異なるエピトープに結合する、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのアイソタイプが、少なくとも2、3、4又は5つ以上の複数のアイソタイプを含む、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのアイソタイプが、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMのアイソタイプ、それらのサブクラス、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項13〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 複数の標識化抗Ig抗体が、少なくとも2、3、4又は5つ以上の、異なる抗体アイソタイプに特異的な標識化抗Ig抗体を含む、請求項13〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ又は複数の標識化抗Ig抗体が、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMのアイソタイプ、それらのサブクラス、並びにそれらの組合せのうちの1つ又は複数に特異的な抗体からなる群から選択される、請求項13〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、全血、血清又は血漿である、請求項13〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 抗TNFα薬に対する自己抗体が、HACAであり、試料が、レミケード(商標)(インフリキシマブ)療法を受けている対象から得られる、請求項13〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 抗TNFα薬に対する自己抗体が、HAHAであり、試料が、ヒュミラ(商標)(アダリムマブ)療法を受けている対象から得られる、請求項13〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 標識化抗TNFα薬が、蛍光物質標識化抗TNFα薬である、請求項13〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 標識化抗Ig抗体が、蛍光物質標識化抗Ig抗体である、請求項13〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 複数の、異なる抗体アイソタイプに特異的な標識化抗Ig抗体がそれぞれ、同じ標識又は異なる標識を含む、請求項13〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 標識化複合体が、蛍光標識の検出を使用して検出される、請求項13〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 標識化複合体が、標識化抗TNFα薬及び標識化抗Ig抗体の両方の、自己抗体アイソタイプに対する近接性結合により発生するシグナルに基づいて検出される、請求項13〜27のいずれか一項に記載の方法。
- シグナルが、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)により検出される蛍光シグナルを含む、請求項28に記載の方法。
- サイズ排除クロマトグラフィーが、サイズ排除−高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)である、請求項13〜29のいずれか一項に記載の方法。
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