JP2014500258A - 制御放出粘膜付着システム - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願への相互参照
[001] 本出願は、その開示全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる、米国仮特許出願番号:61/413,982(2010年11月15日出願)の利益を主張する。
[002] 本発明は、いかなる政府支援でもなされなかったので、政府は、本発明に権利を有さない。
[003] 本発明は、口腔癌及び前癌病変の化学予防用の製剤と該製剤を製造するための方法へ向けられる。
[0010] 第一の広い側面において、本明細書中、少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも1つのレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩;及び、粘膜を通過するレチニド組成物の浸透を促進するために選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤;並びに、任意選択的に、レチニド組成物の粘膜付着材料からの放出を促進するための少なくとも1つの可溶化剤、を含んでなる製剤を提供する。
[0015] ある態様において、該製剤は、約1重量%〜約2.5重量%のPGと約5重量%のメントールを含む。
[0017] ある態様において、該製剤は、約2.5重量%のPGと約5重量%のメントールを含む。
[0019] ある態様において、粘膜は、頬側粘膜である。
[0023] ある態様において、該製剤と生体付着材料は、別々のコンパートメントに存在する。
[0033] ある態様において、該医薬剤形の被検者への単回経口経粘膜投与は、約6時間〜約12時間のTmaxをもたらす。
[0035] 別の広い側面において、本明細書中、本明細書に広く記載される製剤を、被検者における症状を軽減するか又は消失させるのに有効な薬物の医薬的に活性な量で投与することを含んでなる、症候性の医学的状態を示す被検者を治療する方法を提供する。ある態様において、その症候性の医学的状態は、口腔癌又は前癌状態である。
[0037] 別の広い側面において、本明細書中、i)一定量の少なくとも1つの可溶化剤と少なくとも1つの浸透促進剤を溶媒中で混合して溶媒混合物を形成させること;ii)工程i)の溶媒混合物へ一定量のフェレンチニドを加えること;及び、任意選択的に、その容量を、工程i)の溶媒混合物で10mLへ調整すること;iii)工程ii)のフェレンチニド混合物の層を形成させること;並びに、iv)工程iii)の層を乾燥させること、を含んでなる、本明細書に広く記載される製剤を作製するための方法を提供する。
[0040] 別の広い側面において、本明細書中、口腔癌又は前癌状態の化学予防のための方法であって、そのような化学予防の必要な被検者へ本明細書に広く記載される製剤を局所投与することを含んでなる、方法を提供する。
[0042] なおさらなる側面では、疎水性製剤の口腔粘膜浸透を促進する共溶媒系を含んでなる、高疎水性製剤の口腔内投与及び徐放出に有用な粘膜付着システムについて本明細書に記載する。
[0044] 本明細書に記載するのは、ヒドロゲルベースの制御放出システムにおける共溶媒の同時組み込みを含んでなる、疎水性製剤の口腔粘膜浸透を促進するための方法である。
[0047] ある態様において、該製剤は、少なくとも1つの治療剤を化学予防に有効な量で含む。
[0049] 本明細書に記載するのは、口腔癌又は前癌状態の化学予防のための方法であって、そのような化学予防の必要な被検者へ浸透促進剤と混合した可溶化フェンレチニド調製物を局所投与することを含んでなる、方法である。
[0051] ある態様において、浸透促進剤は、プロピレングリコール、L−メントール、及びオレイン酸の混合物を含む。
[0054] 本明細書に記載するのは、口腔癌又は前癌状態の化学予防用の製剤を製造するための方法である。
[0062] 本明細書に記載するのは、口腔癌又は前癌状態のリスクがある被検者の体組織又は体液中のレチニド組成物の濃度を高めるための方法であって、該被検者の口腔の内部へ該製剤を適用することを含んでなる、方法である。ある態様において、体組織又は体液は、粘膜組織、口腔粘膜組織、及び口腔組織より選択される。
[0064] 本特許又は出願ファイルは、カラー図面及び/又は1以上の写真で実施された1以上の図面を含有する。本特許又は特許出願公報のカラー図面(複数可)及び/又は写真(複数可)を含むコピーは、請求して必要代金を支払えば、特許庁によって提供される。
[0080] 本開示を通して、様々な刊行物、特許、及び公開特許明細書が特定の引用によって参照される。これら刊行物、特許、及び公開特許明細書の開示内容は、本発明が関連する技術分野の水準をより十分に記載するために、参照により本開示に組み込まれる。
[0082] 本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」には、文脈が明らかに他のことを示さなければ、複数の言及が含まれる。例えば、「1つの細胞(a cell)」という用語には、その混合物を含めて、複数の細胞が含まれる。
[0099] 1つの側面において、本明細書に記載するのは、連続的かつほぼ完全な薬物放出を今や提供する粘膜付着システムである。今回、本明細書において記載するように、この粘膜付着システムは、改善された技術を提供し、ここで、この粘膜付着システムを使用する全身投与は、顕著な副作用を誘発することなく口腔へ治療レベルを提供する。
[00101] 本明細書に記載される粘膜付着システムは、様々な疎水性薬物の送達システムの効力に付随する諸課題を克服する。
[00105] 本発明は、投与される用量と得られる効果に対して正確な制御を可能にする、経粘膜投与用の製剤を提供する。
[00108] 1つの態様において、図1A〜1Cにおいて概略的に例示されるように、そして以下にさらに記載されるように、可溶化剤と浸透促進剤は、治療剤とともに薬物層のフィルムに同時に組み込まれる。可溶化剤は、治療剤の薬物フィルム層からの放出を促進し、一方、浸透促進剤は、粘膜を通過する治療剤の浸透を高める。しかしながら、別の態様において、該製剤は、可溶化剤と治療剤からなる「単一の」製剤であってよいことに留意されたい。
[00110] 別の広い側面において、本明細書中、治療組成物の有効な制御放出のための粘膜付着システムの製剤を提供する。
[00114] 制御放出粘膜付着システムの設計
[00115] 図1A〜1Cに例示される態様において、「パッチ」又は粘膜付着送達システム10は、支持層12、付着層14、及び薬物放出層20を通常含む。本明細書に開示されるように、「送達システム」及び「パッチ」という用語は、互換的に使用し得る。パッチ10は、粘膜へ適用されるように設計されて、治療剤を経粘膜投与により送達するために使用される。この送達パッチ10は、所望されるどんな形状及び寸法でもあり得る。
[00123] 「治療製剤(複数可)」及び「製剤(複数可)」という用語は、本明細書において互換的に使用し得る。1つの側面において、該製剤には、少なくとも1つの粘膜付着材料;レチニド組成物のような、少なくとも1つの活性薬剤、又は治療剤;及び、少なくとも1つの浸透促進剤;並びに、ある態様では、少なくとも1つの可溶化剤が含まれる。
[00125] ある態様において、該製剤には、ゲル剤、リンス剤(a rinse)、及び2つの局所注射可能な送達製剤(ポリラクチド−コグリコリドより送達され得る製剤と、注射後に体温に達してハイブリダイゼーションを起こすゲル剤として送達され得る別の製剤)が含まれて、それとして提供され得る。
[00127] 該製剤には、好適な賦形剤との組合せであってもよい、1以上の粘膜付着材料が含まれる。ある態様において、粘膜付着材料は、製剤の約1%〜約99%(w/w)、好ましくは約5〜約95%(w/w)の範囲で存在する。
[00132] 本明細書に記載の治療製剤は、前癌性の口腔上皮病変がある被検者の治療に特に有用である。
[00136] 本明細書により詳しく記載する経粘膜浸透促進剤は、治療剤の促進された送達プロファイルとより効率的な送達を提供する。経粘膜浸透促進剤の追加の利点についても本明細書に記載する。例えば、ある態様において、経粘膜浸透促進剤は、プロピレングリコール(PG)及びテルペノイド又はテルペン(メントール、D−リモネン、ゲラニオール、ネロリドールのような)とこれらの混合物の1以上を含む。
[00139] 別の態様において、経粘膜浸透促進剤は、約1重量%のPGと約5重量%のメントールを含む。
[00141] 可溶化剤
[00142] ある態様において、該製剤は、粘膜付着材料からの連続的なin vitro 及び in vivo 放出を促進するのに有効な量の1以上の可溶化剤を含む。放出/レシーバーチャンバ媒体において所望されるシンク条件を維持するために、適正量の好適な可溶化剤を組み込むことができる。この実施例において、放出媒体中の非イオン性界面活性剤の最適量は、ウシ血清中のそれへ薬物溶解度を適合することによって選択した。
[00145] 本発明を以下の「実施例」においてさらに明確にするが、ここでは、特に明記しない限り、すべての割合及び百分率は重量によるものであり、度数は摂氏である。これらの実施例は、本発明の好ましい態様を示すが、例示のためにのみ示されると理解されたい。上記の考察とこれらの実施例より、当業者は、本発明の本質的な特徴を把握し得て、その精神及び範囲より逸脱することなく、それを様々な使用法及び条件へ適用するために、本発明の様々な変更及び改変を行うことができる。本明細書において参照される、特許及び非特許文献を含むすべての刊行物は、参照により明示的にに組み込まれる。以下の実施例は、特に断らなければ、本発明のある好ましい態様について例解することを企図するのであって、特許請求の範囲において確定されるような本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
[00147] ヒドロゲルベースの制御放出フェンレチニド粘膜付着システムの製造:
[00148] 付着層の製造
[00149] ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC 4KM)及びポリカーボフィル(PC)の重量比3:1の混和に基づいて、付着層をキャスト法によって製造した。簡潔に言えば、必要量(ポリマー質量に基づいて、20重量%)のプロピレングリコールを含有するddH2O中の1.5%ポリマー溶液を、このポリマー/水混合物を一晩撹拌することによって調製した。次いで、約50mLのポリマー溶液をガラスペトリ皿(150x20mm)の上へ注ぎ込んで、50℃で48時間インキュベートした。次いで、このポリマーフィルムを必要なサイズに切断して、さらなる使用まで、乾燥器において室温で保存した。
[00151] フェンレチニドフィルムの製造は、光からの防護下で実施した。所望量の可溶化剤(Tween(登録商標)80及びデオキシコール酸ナトリウム)、浸透促進剤(1、2.5、5、及び10重量%)、及び粘膜付着材料、Eudragit(登録商標)RL POを15mLポリプロピレン管中に秤量して、これへ8mLの50:50(v/v)アセトン−エタノール混合物を加えた。加える可塑剤又は可溶化剤の量は、ポリマーの質量に基づいて計算した。生じる混合物を、すべての成分が溶解するまで、激しく撹拌した。次いで上記に製造したポリマー−可溶化剤又はポリマー−可溶化剤−浸透促進剤(複数可)溶液へ必要量(ポリマー+賦形剤の総量に基づいて、5重量%)のフェンレチニドを加え、再び激しく撹拌して、その容量を同じ溶媒混合物で10mLへ調整した。5ミリリットルのフェンレチニド−ポリマー溶液をTeflon(Scientific Commodities 社、アリゾナ州レイクハバスシティ、アメリカ)を上乗せしたガラスペトリ皿(60x15mm)の上へ加えて、38℃で48時間インキュベートした。十分な乾燥の後で、フェンレチニド負荷されたポリマーフィルムを必要なサイズ(直径7mm)へ切断し、アルミホイルに包んで、さらなる使用まで、乾燥器において−20℃で保存した。
[00153] 先のフィルムを11mmと7mmのコルクボーラーでそれぞれ切断することによって、11mm(外径)及び7mm(内径)の寸法の環状の付着層を成形した。次いで、この付着層をTegadermTMフィルム(支持層)の付着側の上へ置いて、続いて、先に切断した7mmのフェンレチニド/Eudragit(登録商標)層を付着層の開面領域へ挿入して、フェンレチニドの口腔粘膜付着パッチを得た。図1Dは、5重量%メントール(写真A)、10%メントール(写真B)、及び1重量% PG+5重量%メントール(写真C)を負荷したフェンレチニド/Eudragit(登録商標)(薬物放出)層の外観を示す。
[00155] メントールを含まないフェンレチニド/Eudragit(登録商標)RL PO(薬物放出)フィルムは、良好なフィルム形成と外観を示した。5%又は10%メントールを負荷したフェンレチニド/Eudragit(登録商標)RL POフィルムは、良好なフィルム形成も外観も示さなかった(図1Dの写真A及び写真Bを参照のこと)。この相分離は、フィルム形成の間に、メントールの沈殿生成及び/又は凝集によって生じたようであった。図1Dの写真Cに示すように、共溶媒としての1% PGの添加は、望ましいフィルム形成を促進した。
[00157] 数多くの可溶化剤(胆汁酸塩、界面活性剤、親水性ポリマー、及び共溶媒)による、フェンレチニドの溶解促進の程度について、0.5、1、2、及び5%(w/v)可溶化剤の存在下で模擬唾液中の溶解度を決定することによって調べた。簡潔に言えば、可溶化剤の0.5、1、2、及び5%(w/v)溶液(N2パージ模擬唾液を使用して調製)の1mLを含有する別々の琥珀色アンプルの中へ過剰量のフェンレチニドを加えて、ヘッドスペースより酸素を除去するために、真空下で密封した。次いで、このアンプルを37℃に維持したインキュベーターに入れて、240RPMで72時間(この時間は、平衡に達するのに十分であるように決定された)振盪した。72時間後、このアンプルを割って、混合物を0.45μm PVDFフィルターユニット(ミリポア、アメリカ)に通過させ、それぞれの可溶化剤溶液で適切に希釈して、模擬唾液に可溶化したフェンレチニドの量をHPLCによって決定した。
[00159] 図2A〜2Cは、模擬唾液(緩衝液、pH6.8)中でのフェンレチニドの可溶化を明示するグラフを示す。フェンレチニドの模擬唾液中の溶解性に対する胆汁酸塩/レシチン(図2A)、界面活性剤(図2B)、及び親水性ポリマー(図2C)の添加の効果。0.5、1、2、及び5%(w/v)の可溶化剤の存在下、37℃での、フェンレチニドの模擬唾液中の溶解度。数値は、平均±SE(n=3)を表す。
[00163] 本薬物は、模擬唾液(pH6.8)に溶けない。故に、in vitro 薬物放出試験の間に模擬唾液中でシンク条件を維持することは可能でない。シンク条件を維持するために、模擬唾液中へ2.5及び5%(w/v)のデオキシコール酸ナトリウムを加えた。ある態様において、シンク条件を維持するために使用する可溶化剤は不活性であり、フィルムの薬物放出特性を変化させない。現象を理解するために、2.5及び5%(w/v)デオキシコール酸ナトリウムを含有する模擬唾液中のEudragit(登録商標)フィルムからのフェンレチニドの in vitro 放出試験を実施した。
[00166] 図4は、Eudragit(登録商標)フィルムからのフェンレチニドの累積放出に対するポリマーマトリックス浸透性の効果を例示する。薬物負荷は、5重量%であった。5%(w/v)デオキシコール酸ナトリウムを含有する模擬唾液(緩衝液、pH6.8)において37℃で放出試験を実施した。数値は、平均±SE(n=3)を表す。
[00168] 図5は、Eudragit(登録商標)RL POフィルムからのフェンレチニドの累積放出に対する可溶化剤の同時カプセル化の効果を例示する。薬物負荷は、5重量%であった。5%(w/v)デオキシコール酸ナトリウムを含有する模擬唾液(緩衝液、pH6.8)中で37℃で放出試験を実施した。数値は、平均±SE(n=3)を表す。
[00172] 材料
[00173] デオキシコール酸ナトリウム(シグマ・アルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス)、Tween(登録商標)80(シグマ・アルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス)、Eudragit(登録商標)RL−PO(Rohm GmbH, Pharma Polymers, ダームシュタット、ドイツ)、プロピレングリコール(MP Biomedicals, LLC, オハイオ州ソロン)。フェンレチニド(MK−4016)は、メルク社より提供された。
[00176] 口腔パッチの製造
[00177] 様々な種類の粘膜付着層をキャスト法によって製造した。簡潔に言えば、様々な粘膜付着ポリマーの約50mLポリマー溶液(1.5%(w/v))を、水中で一晩撹拌することによってそれぞれ調製して、ガラスペトリ皿の中へ注いだ。このペトリ皿を50℃で24時間インキュベートすることによって、水分を蒸発させた。次いで、このフィルムを取り出して、さらなる使用まで、乾燥器に保存した。
[00181] ポリプロピレン管中の胎仔ウシ血清へ過剰量のフェンレチニドを加えた。この試料をメカニカルサーキュレーター上に置いて、遮光しながら37℃でインキュベートした。24時間ごとに(フェンレチニドが血清中で飽和に達するまで)、試料を8000rpmで10分間遠心分離した。この上清より0.2ml試料を抜き取った。この容量は、ブランク血清を使用して、即座に置き換えた。この管を振盪して上清と沈殿物を混合してから、メカニカルサーキュレーター上に再び置いて、37℃でインキュベートした。上清中のフェンレチニド濃度は、アセトニトリルを使用する抽出の後で、HPLCアッセイによって測定した。
[00183] サイドバイサイドのフランツ型(Franz)拡散セル装置を使用して、in vitro 浸透試験について検討した。ドナーコンパートメントとレセプターコンパートメントの両方のオリフィス径は、1cm(0.785cm2)であった。この拡散セルのドナーコンパートメントとレシーバーコンパートメントの間にブタ周口膜を載せた。支持層がドナーチャンバに対面して、付着フィルムがその膜に対面するようなやり方で、フェンレチニドパッチを周口膜の表面側に置いた。レセプターコンパートメントは、HPLCフィルターを通す真空濾過によって使用前に脱気した、0.084% Tween80(v/v)を含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS,pH=7.4)を保持した。ドナーコンパートメントは、唾液緩衝液を保持した。自動温度制御浴より水を再循環させることによって、コンパートメント温度を37℃で一定に維持した。600rpmで回転する撹拌子によって、連続撹拌を提供した。レセプターコンパートメントより、決められた時間間隔(1、2、3、4、5、6、7、8、及び12時間)で1ml試料を採取した。この容量は、予め温めたブランクPBS緩衝液を使用して即座に置き換えた。次いで、この試料をHPLCによって分析した。
[00185] 2996 フォトダイオードアレイ検出器と Empower 2 ソフトウェアを備えたパーソナルコンピュータからなる Waters 2695 アライアンスシステム(マサチューセッツ州ミルフォード、アメリカ)でHPLCアッセイを実施した。シンメトリーC18カラム(4μm,150mmx4.6mm)を使用した。アセトニトリル:0.1%(v/v)リン酸(67:33(v/v))での定組成(isocratic)溶出を1.0ml/分の流速で利用して、検出波長は365nmに設定した。注入量は50μlであった。すべての試料を室温で分析した。フェンレチニドの標準曲線をアセトニトリル:エタノール(50:50)において確定して、この標準曲線より未知試料の濃度を計算した。
[00187] フェンレチニドのウシ血清中の溶解度
[00188] 6日間のインキュベーション後のフェンレチニドの血清中の溶解度は、20.945±1.022μg/mlであった。フェンレチニドの本来の水溶解度は、きわめて低い(0.0098μg/ml)(実質的に水に溶けない)ので、血清中で達成されたフェンレチニド濃度は、アルブミン、リポタンパク質、及び血清レチノール結合タンパク質(RBP)のような血清タンパク質に結合したフェンレチニドである可能性がある。RBPは、糖タンパク質であって、レチノールを血漿中で輸送する、十分に特性決定されたタンパク質である。それは、1分子のレチノールへ結合する、21kDの単一ポリペプチド鎖からなる。それは、肝臓において全トランスレチノール(ATRol)と複合体を形成して、ATRolの血中輸送に関与する。フェンレチニドもRBPと相互作用して強い複合体を形成するが、その親和性は、レチノールのそれより低い。
[00191] 時間に対してプロットした、フェンレチニドの浸透プロファイル、即ち、ブタ頬側粘膜を通して浸透したフェンレチニドの累積百分率と累積量を、それぞれ図8と図9に示す。図8〜9は、本明細書に記載される共溶媒系がフェンレチニドの口腔粘膜浸透を促進することを示す。特に、ヒドロゲルベースのフェンレチニド制御放出システムでは、プロピレングリコール(共溶媒)の同時組み込みによる、フェンレチニドの口腔粘膜浸透の促進がある。
[00197] 化学品、組織、及び動物
[00198] フェンレチニドは、メルク社(ニュージャージー州ホワイトハウスステーション)からの無料サンプルとして受け取った。デオキシコール酸ナトリウム、Tween(登録商標)80、及びL−メントールは、シグマ・アルドリッチ社(ミズーリ州セントルイス)より購入した。Noveon(登録商標)AA−1ポリカーボフィル(PC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)4KM、及びEudragit(登録商標)RL−POは、それぞれ、Lubrizol 社(オハイオ州ウィックリフ)、Colorcon(登録商標)社(ペンシルヴェニア州ウェストポイント)、及び Evonik Degussa 社(ニュージャージー州ピスカタウェイ)からのいずれも無料品であった。プロピレングリコールは、MP Biomedicals, LLC(オハイオ州ソロン)より購入した。Teflon(登録商標)オーバーレイは、Scientific Commodities 社(アリゾナ州レイクハバスシティ)より購入した。TegadermTMロールは、3M Health Care(ミネソタ州セントポール)より購入した。ブタ頬側組織は、畜殺場(Dunbar Meat Packing Company, ミシガン州ミラン、アメリカ)より入手した。ウサギは、Harlan Laboratories(インディアナ州インディアナポリス、アメリカ)より購入した。
[00200] 本明細書に記載のような溶媒キャスト技術と構築技術によって、フェンレチニド/Eudragit(登録商標)RL−PO/可溶化剤パッチであって浸透促進剤(PG及びメントール)を含むもの及び含まないものを製造した。フェンレチニドパッチの製造には3つの工程が関与した:付着層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリカーボフィル、3:1の重量比)の成形、薬物放出層(5重量%フェンレチニド/Eudragit(登録商標)RL−PO/40重量%デオキシコール酸ナトリウム/20重量%Tween(登録商標)80)の成形、並びに、付着層及び薬物放出層の支持層(TegadermTMフィルム)上への構築(図1A〜1Cを参照のこと)。薬物放出(フェンレチニド)層は、上記に示した製剤に加えて、浸透促進剤(複数可)を含んだ。PG単独(5及び10重量%)又はメントール単独(5及び10重量%)、又はその組合せ(1重量% PG+5重量%メントール、2.5重量% PG+5重量%メントール、及び10重量% PG+5重量%メントール)を負荷した、Eudragit(登録商標)RL−PO/5重量%フェンレチニド/40重量%デオキシコール酸ナトリウム/20重量% Tween(登録商標)80層を製造した。
[00202] 2996 フォトダイオードアレイ検出器と Empower 2 ソフトウェアを備えたパーソナルコンピュータからなる Waters 2695 アライアンスシステム(マサチューセッツ州ミルフォード、アメリカ)でHPLCアッセイを実施した。シンメトリーC18カラム(4μm,150mmx4.6mm)を使用した。アセトニトリル:0.1%(v/v)リン酸(67:33(v/v))での定組成(isocratic)溶出を1.0mL/分の流速で利用して、検出波長は365nmに設定した。フェンレチニドの標準曲線をアセトニトリル:エタノール(50:50)において確定して、この標準曲線より未知試料の濃度を計算した。
[00204] 15mLウシ胎仔血清を含有するポリプロピレン管へ既知量(0.9、2.26、3.97、8.03、及び20.5mg)のフェンレチニドを加えた。この試料をリグ付き(rigged)回転翼を使用する一定回転と光からの防護の下に37℃でインキュベートした。7日目まで24時間ごとに、この試料を8000rpmで10分間遠心して、200μlの上清を抜き取った。抜き取った血清試料を新鮮な血清試料に置き換え、適切に混合して、類似の条件下で再びインキュベートした。抜き取った試料(200μl)へ2mLのアセトニトリルを加え、光から防護しながらメカニカルシェーカー上で一晩撹拌し、0.45μm PVDFフィルターユニットに通過させて、HPLCによって分析した。
[00206] フェンレチニド/Eudragit(登録商標)フィルムをアセトニトリル:エタノール(50:50)に温浸させ、0.45μm PVDFフィルターユニットに通して、適切な希釈の後でHPLCによって分析した。フェンレチニド負荷は、フィルム混合物(即ち、フェンレチニド、Eudragit(登録商標)、及び他の賦形剤)の総重量に対するフェンレチニドの量の百分率として計算した。
[00208] 模擬唾液は、14.4mM塩化ナトリウム、16.1mM塩化カリウム、1.3mM塩化カルシウム二水和物、0.55mM塩化マグネシウム六水和物、及び2mM二塩基性リン酸カリウムからなり、pHを6.8へ調整した。5%(w/v)デオキシコール酸ナトリウムを含有する模擬唾液において完全なシンク条件の下で in vitro 放出試験を実施した。粘膜付着パッチを50mL管(それぞれのサンプリング間隔用に別々の管)に入れて、それぞれの管へ40mLの放出媒体を加えた。この管を37℃に維持したインキュベーターに入れて、100RPMで振盪した。所定の時間間隔(0.5、3、及び6時間)で管を取り出して、パッチを即座に凍結乾燥させた。負荷アッセイにおいて記載した方法に従って、パッチに残存するフェンレチニドの量を決定した。最初の薬物含量よりパッチに残存する画分を差し引くことによって、放出されたフェンレチニドの累積量を計算した。
[00210] サイドバイサイドのフロースルー拡散セル(ドナー及びレシーバーのチャンバ容量=3mL)を使用して、ブタ頬側粘膜を通過するフェンレチニドのex vivo浸透を実施した。拡散界面は、直径1cmの球形状であった。ブタ頬側組織は、地元の畜殺場より入手して、屠殺の2時間以内に使用した。この組織は、取り出してすぐに、クレブス(Krebs)緩衝液中に4℃で保存した。上皮は、その下の結合組織より解剖用メスで分離させて、ドナーチャンバとレシーバーチャンバの間に載せた。次いで、このドナーチャンバ中の頬側粘膜へフェンレチニドパッチを付着させた(付着層が粘膜に対面して、支持層が緩衝液へ曝露される)。ドナーチャンバとレシーバーチャンバを0.084% Tween(登録商標)80(v/v)と模擬唾液(pH6.8)をそれぞれ含有する3mLの脱気リン酸緩衝生理食塩水(PBS,pH=7.4)で満たした。いずれのチャンバも、自動温度制御された水浴より水を循環させることによって37℃に維持した。レシーバーチャンバの媒体は、600rpmで撹拌した。特定の継続時間(1、2、3、4、5、6、7、8、及び12時間)の後で、レシーバーチャンバより1mL試料を抜き取って、新鮮な媒体に即座に置き換えた。フェンレチニドをHPLCによって定量した。浸透試験の最後に、ドナーチャンバへフェノールレッドを300μg/mlの濃度で加えて、頬側粘膜の完全性をチェックした。フェノールレッドは、インタクトなブタ周口膜では浸透しない、マーカー化合物として作用する。ex vivo浸透試験の完了後すぐにブタ頬側組織を取り出して、組織中のフェンレチニドレベルを下記に記載のように決定した。
[00212] 処置済みのブタ頬側組織を小片へ切断して、4mLポリプロピレン管に入れた。この管へ1ミリリットルの水を加えて、1分間ホモジェナイズした。次いで、この管へ2mLのアセトニトリルを加えて、1時間激しく撹拌した。1時間後、管を2600g、25℃で20分間遠心して、上清をHPLCによって分析して、フェンレチニド含量を決定した。
[00214] それぞれの組織の一部を緩衝化10%ホルマリン中で固定して、パラフィンワックスに包埋した。次いで、5μm切片を顕微鏡スライド上に置き、キシレンを使用して脱パラフィン化して、80%〜100%までの勾配のエタノール溶液と蒸留水を使用して再水和させた。この組織スライスを0.7%(w/w)ヘマトキシリン溶液に入れ、酸性エタノール(95%エタノール中0.1N HCl)で2回濯いで、過剰な染色液を除いた。引き続き、この組織スライスを0.1%(w/w)エオシン溶液に入れて、80%〜100%までの勾配のエタノールの溶液と、次いでキシレンを使用して脱水させた。
[00216] Olympus BX51 顕微鏡(オリンパス、東京、日本)を40倍の倍率で使用して、光学顕微鏡検査法を実施した。切片の画像は、付属カメラ(オリンパス、DP70 デジタルカメラ、東京、日本)とソフトウェア(オリンパス DP コントローラー、東京、日本)を使用して撮った。
[00218] 動物試験は、オハイオ州立大学研究所の動物実験委員会によって承認されて、米国立衛生研究所のガイドラインを遵守した。雌性ニュージーランド白色種ウサギ(12週齢、2.7〜3.1kgの範囲の体重)を、パッチの配置及び除去のために、イソフルラン(酸素中5%(v/v))で吸入により麻酔した。各時点で6個のフェンレチニド口腔粘膜付着パッチ(薬物層+付着層を粘膜に対面させた)を被検ウサギの口腔の頬側粘膜上に置いた。ウサギ頬側粘膜との粘膜付着を確立するために、軽度の圧力をパッチの支持層へ1分間かけた。異なる付着時間(0.5、3、及び6時間)の後で、パッチを慎重に取り出して、パッチに残存するフェンレチニドをHPLCによって決定した。最初の薬物含量よりパッチに残存する画分を差し引くことによって、放出されたフェンレチニドの累積量を決定した。組織中の薬物レベルを決定するために、フェンレチニドの抽出及び定量を頬側組織切片中のフェンレチニドレベルの決定において記載したように実施した。
[00220] 結果は、平均±SE(n=3/4(in vitro)又は5(ex vivo)又は6(in vivo))として表す。対応のないスチューデントのt検定と片側ANOVAを使用して、in vitro 及び in vivo 薬物放出、フェンレチニドのex vivoブタ頬側粘膜浸透レベル及び組織レベル、フェンレチニドの in vivo 組織レベルの平均を比較して、統計学的有意差を評価した。p<0.001であれば、結果を統計学的に有意とみなした。
[00222] 薬物浸透性が促進された粘膜付着フェンレチニドパッチ
[00223] 本明細書に記載されるように、フェンレチニドの粘膜付着パッチ製剤を、口腔癌の部位特異的な化学予防について試験した。可溶化剤フリーのパッチは、乏しい in vitro 及び in vivo 薬物放出挙動を示した。フェンレチニド/Eudragit(登録商標)パッチにおける単一可溶化剤又は混合可溶化剤(例、Tween(登録商標)20及び80、デオキシコール酸ナトリウム)のいずれかの同時組み込みは、連続的なin vitro 及び in vivo フェンレチニド放出の有意な改善をもたらした。これまで、口腔癌の化学予防におけるフェンレチニドの使用は、いくつかの重要な制限事項(例、低い溶解度、生体膜浸透性及びバイオアベイラビリティ、並びに、薬物の身体からの速やかな消失)によって妨げられてきた。主としてそのきわめて高い疎水性(logP=8.03)と低い水溶解度(検出限界未満)によって、望まれない効果がもたらされている。
[00227] シンク条件は、疎水性薬物の in vitro 放出又はex vivo生体膜浸透性を支配する重要な特徴の1つである。パッチ(ドナーコンパートメント)からレシーバー媒体(レシーバーコンパートメント)へのex vivo薬物輸送のプロセスには、パッチから頬側表面への薬物の放出、頬側組織中への薬物の浸透、及びこの組織からレシーバーチャンバ媒体中への薬物の(必要であれば、溶解後の)放出が関与する。
[00232] 図11A〜11Cには、フェンレチニドのex vivoブタ頬側粘膜浸透に対する、フェンレチニド/Eudragit(登録商標)RL PO粘膜付着パッチ中の単一(5及び10重量%のPG又はメントール)浸透促進剤と混合(1重量% PG+5重量%メントール、2.5重量% PG+5重量%メントール、又は10重量% PG+5重量%メントール)浸透促進剤の同時組み込みの効果を示す。フェンレチニドのex vivo浸透は、8時間にわたって着実に増加してから、その後プラトーに達した。定常状態での流束(Js)と促進率(EF=促進剤有りのJs/促進剤無しのJs)をともに計算した。
[00239] 図12A〜12Hに頬側粘膜の切片の顕微鏡写真を示す。ヒト頬側粘膜に類似したブタ頬側粘膜は、最外層の角化重層扁平上皮とその下に存在する基底膜、粘膜固有層、それに続く最内層としての頬筋含有粘膜下組織からなる。パッチの適用にかかわらず、すべての切片は、適正に成熟している重層扁平上皮を示した。散在する有糸***像は、基底層に限局されて、最も外側の顆粒層及び角質層は、表層でのパラケラチン産生によって反映されるような適正な最終分化を示した。接触性粘膜炎に起因し得る広汎な上皮の乱れ(例、基底細胞層の水症変性又は棘融解)に一致した変化の証拠は認めなかった。
[00245] 浸透促進剤フリーのフェンレチニド/Eudragit(登録商標)RL−POパッチと2.5重量% PG+5重量%メントール負荷フェンレチニド/Eudragit(登録商標)RL−POパッチからの in vitro 及び in vivo フェンレチニド放出を図13に示す。いずれのパッチ製剤も、Eudragit(登録商標)ポリマーマトリックスからの連続的なin vitro 及び in vivo フェンレチニド放出を提供して、PGとメントールの添加は、放出動態に有意には影響を及ぼさず、さらなるフェンレチニドの可溶化及び/又はパッチの膨張挙動への変化があることを示した。この事例において、パッチの放出特性は、パッチ製剤において有効な可溶化の役割として役立つ、デオキシコール酸ナトリウムとTween(登録商標)80によって主に決定された。
[00248] フェンレチニド/Eudragit(登録商標)RL−POパッチ中の浸透促進剤(PG+メントール)の同時組み込みの、フェンレチニドの in vivo 頬側粘膜浸透及び沈着に対する効果を図14に示す。ウサギ頬側組織中のフェンレチニドのレベルは、両方のパッチ製剤(浸透促進剤フリーのパッチと浸透促進剤負荷パッチ)の付着時間の関数として着実に増加して(図14を参照のこと)、それにより、ウサギ頬側粘膜を通過する連続的なin vivo フェンレチニド浸透を提供する、これらパッチ製剤の優れた効力を示した。2.5重量% PG+5重量%メントール負荷パッチによって提供されるフェンレチニドの浸透及び組織沈着の程度(6時間の付着後、組織1gにつき43.0±7.7μgのフェンレチニド)は、浸透促進剤フリーのパッチのそれ(6時間の付着後、組織1gにつき17.3±0.3μgのフェンレチニド)より有意に高かった(図14を参照のこと)。これらの結果は、フェンレチニドの改善された口腔粘膜浸透及び組織レベルを得るための、PG及びメントールの同時組み込みの優れた有効性を示している。ex vivo試験と in vivo 試験で得られたフェンレチニドの浸透及び組織沈着の動態が異なるのは、主要な試験条件における不同性(例、「ブタ」対「ウサギ」の頬側粘膜、「ex vivo」対「in vivo」のシンク条件)に起因する可能性がある。
[00252] 本明細書に開示する製剤を使用する方法は、該製剤を口腔の粘膜表面へ局所的に適用することに広く関わる。
[00255] 別の態様において、該方法には、疾患の治療及び予防が含まれ、該方法は、そのような治療の必要な被検者へ本明細書に記載される製剤を投与することを含んでなる。
[00258] 療法上の使用
[00259] 本明細書に記載される製剤は、口腔癌の発症を予防すること(一次化学予防)又は再発を阻むこと(二次化学予防)に有用な臨床応用を有する。
[00261] 別の療法的治療には、頭頚部扁平上皮癌細胞である腫瘍細胞を含んでなる、腫瘍の大きさを減少させることが含まれる。
[00263] 別の臨床適用は、日射性***炎として知られる、下唇の光線誘発性の前癌病変に対する該製剤の使用である。口腔内異形成病変ほどの臨床攻撃性は無いものの、***病変は外科的に処理する必要があって、口腔扁平上皮細胞癌へ進展する可能性がある。
[00265] 他の臨床適用には、ファンコニー貧血のような口腔上皮異形成の治療、改善、又は反転が含まれる。
[00267] 本明細書に記載される製剤と被検者へ投与するための方法における使用のための説明書を含んでなるキットも本明細書中に提供される。
Claims (57)
- 少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも有効量の少なくとも1つのレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩;及び、プロピレングリコール(PG)とテルペン又はテルペノイド組成物の1以上より選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤;並びに、任意選択的に、少なくとも1つの可溶化剤、を含んでなる製剤。
- 少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも有効量の医薬的に活性なフェンレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩;及び、プロピレングリコール(PG)とメントールより選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤、を含んでなる製剤。
- レチニド組成物がフェンレチニドを含む、請求項1の製剤。
- フェンレチニドが約0.1重量%〜約5重量%で存在する、請求項2又は3の製剤。
- 経粘膜浸透促進剤が約1重量%〜約2.5重量%のPGと1重量%〜約5重量%のメントールを含む、請求項1又は2の製剤。
- 経粘膜浸透促進剤が約1重量%〜約2.5重量%のPGと約5重量%のメントールを含む、請求項1又は2の製剤。
- 経粘膜浸透促進剤が約1重量%のPGと約5重量%のメントールを含む、請求項1又は2の製剤。
- 経粘膜浸透促進剤が約2.5重量%のPGと約5重量%のメントールを含む、請求項1の製剤。
- 医薬的に活性なレチニド組成物と少なくとも1つの浸透促進剤が少なくとも共通の粘膜上で接触するように適用される、請求項1又は2の製剤。
- 粘膜が頬側粘膜である、請求項9の製剤。
- 練り歯磨き剤、口腔洗浄剤又は洗口剤、ゲル又はペースト剤、スプレー剤、チューインガム剤、及び/又は口内錠剤のような口腔用製品として提示される、請求項1又は2の製剤。
- 少なくとも有効量の医薬的に活性なレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩と、プロピレングリコール(PG)及びメントールより選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤を含んでなる、それを必要とする被検者の口腔粘膜への適用のための製剤。
- 10μg、15μg、25μg、50μg、100μg、500μg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、及び10mgからなる群より選択される量での所定量の医薬的に活性なレチニド組成物と付着材料を含有し、付着材料は、被検者の口腔粘膜への付着を提供する、請求項1又は2の製剤。
- 口腔粘膜より吸収される医薬的に活性なレチニドの量が、剤形中の薬物の少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、及び少なくとも99%からなる群より選択される、請求項1又は2の製剤。
- フェンレチニド組成物の粘膜付着材料からの放出を促進するための可溶化剤;及び、粘膜を通過するフェンレチニド組成物の浸透を促進するための浸透促進剤、を含んでなる製剤。
- 少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも1つのレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩;及び、粘膜を通過するレチニド組成物の浸透を促進するために選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤;並びに、任意選択的に、レチニド組成物の粘膜付着材料からの放出を促進するための少なくとも1つの可溶化剤、を含んでなる製剤。
- 請求項1又は2の製剤を含んでなる、経口経粘膜投与用の医薬剤形。
- 請求項1又は2の製剤より構成される少なくとも1つの薬物放出層、少なくとも1つの付着層、及び少なくとも1つの支持層を含んでなる、経粘膜薬物送達システム。
- 少なくとも有効量の医薬的に活性なレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩と、プロピレングリコール(PG)及びメントールより選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤からなる製剤;並びに、
医薬剤形の口腔粘膜への付着を提供する付着材料、
を含んでなる、経口経粘膜投与用の医薬剤形。 - 疾患又は障害の治療及び予防の方法であって、そのような治療の必要な被検者へ請求項1又は2の製剤を投与することを含んでなる、方法。
- 疾患又は障害が癌状態又は前癌状態である、請求項18の方法。
- 疾患又は障害が、口腔扁平上皮癌、口腔内異形成病変、頭頚部扁平上皮癌の1以上を含む、請求項19の方法。
- 頭頚部扁平上皮癌細胞を含んでなる腫瘍の増殖を、請求項1又は2の製剤の有効量を投与することによって阻害することを含んでなる、治療の方法。
- 頭頚部扁平上皮癌細胞である腫瘍細胞を含んでなる腫瘍のサイズを、請求項1又は2の製剤の有効量を投与することによって減少させることを含んでなる、治療の方法。
- 頭頚部扁平上皮癌細胞である腫瘍細胞を含んでなる腫瘍のサイズを、請求項1又は2の製剤の有効量を投与することによって減少させることを含んでなる、治療の方法。
- 日射性***炎を含む光線誘発性の前癌病変を、請求項1又は2の製剤の有効量を投与することによって改善することを含んでなる、治療の方法。
- 少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも1つのレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩;及び、粘膜を通過するレチニド組成物の浸透を促進するために選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤;並びに、任意選択的に、レチニド組成物の粘膜付着材料からの放出を促進するための少なくとも1つの可溶化剤、を含んでなる製剤。
- 請求項1又は2の製剤の有効量を被検者へ投与することを含んでなる、頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)を治療するか又は予防するための方法。
- 口腔癌又は前癌状態の化学予防のための方法であって、そのような化学予防の必要な被検者へ請求項1又は2の製剤を局所投与することを含んでなる、方法。
- 被検者の口腔の内部へ該製剤を投与する、請求項27の方法。
- 請求項1又は2の製剤を被検者の口腔の内部へ適用することを含んでなる、口腔癌又は前癌状態のリスクがある被検者の体組織又は体液中のレチニド組成物の濃度を高めるための方法。
- 体組織又は体液が、粘膜組織、口腔粘膜組織、及び口腔組織より選択される、請求項29の方法。
- 疾患又は状態の治療及び予防の方法であって、そのような治療の必要な被検者へ請求項1又は2の製剤を投与することを含んでなる、方法。
- 被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が70%より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。
- 被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が75%より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。
- 被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が80%より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。
- 被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が85%より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。
- 被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が90%より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。
- 被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が94%より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。
- 被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が、変動係数が30%未満であるバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。
- 被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が、変動係数が40%未満であるバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。
- 被検者への薬物剤形の単回の経口経粘膜投与が約6時間〜約12時間のTmaxをもたらす、請求項31の方法。
- 被検者への薬物剤形の単回の経口経粘膜投与が約6時間〜約8時間のTmaxをもたらす、請求項31の方法。
- 請求項1又は2の製剤を、被検者における症状を軽減するか又は消失させるのに有効な薬物の医薬的に活性な量で投与することを含んでなる、症候性の医学的状態を示す被検者を治療する方法。
- 症候性の医学的状態が口腔癌又は前癌状態である、請求項42の方法。
- 請求項1又は2の製剤を投与することを含んでなる、被検者における口腔癌又は前癌状態を治療する方法。
- i)請求項1又は2の製剤からなる経粘膜システムを提供すること;
ii)この経粘膜システムを被検者の粘膜へ適用すること;及び、
iii)この経粘膜システムを粘膜と療法上有効な期間接触させること;並びに、
iv)任意選択的に、所望される治療効果が達成されたときに、この経粘膜システムを除去すること、
を含んでなる、方法。 - 経粘膜システムが付着材料を含む、請求項45の方法。
- 製剤と付着材料が別々のコンパートメントに存在する、請求項46の方法。
- 粘膜が頬側粘膜である、請求項45の方法。
- i)請求項1又は2の製剤からなる薬物放出層を製造すること;
ii)付着層を製造すること;及び、
iii)該薬物層と該付着層を支持層の上へ構築すること、
を含んでなる、頬側薬物送達システムを作製するための方法。 - i)レチニド組成物を可溶化剤と混合すること、及び
ii)この混合物を薬物放出層に成形すること、
を含んでなる、レチニド組成物の薬物放出層からの放出を高めるための方法。 - i)プロピレングリコール及びメントールの1以上からなる浸透促進剤とレチニド組成物を混合すること、及び
ii)この混合物を薬物放出層に成形すること、
を含んでなる、レチニド組成物の必要な被検者の粘膜中へのその浸透を高めるための方法。 - i)可溶化剤及び浸透促進剤とレチニド組成物を混合すること、及び
ii)この混合物を薬物放出層に成形すること、
を含んでなる、レチニド組成物の薬物放出層からの放出を高めて、レチニド組成物の必要な被検者の粘膜中へのその浸透を高めるための方法。 - i)一定量の少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの粘膜付着ポリマー、及び少なくとも1つの浸透促進剤を溶媒中で混合して溶媒混合物を形成させること;
ii)工程i)の溶媒混合物へ一定量のレチニドを加えること;及び、任意選択的に、その容量を、工程i)の溶媒混合物で10mLへ調整すること;
iii)工程ii)のレチニド混合物の層を形成させること;並びに、
iv)工程iii)の層を乾燥させること、
を含んでなる、請求項1又は2の製剤を作製するための方法。 - 可溶化剤がTween(登録商標)80及びデオキシコール酸ナトリウムの1以上を含む、請求項53の方法。
- 浸透促進剤がプロピレングリコール及びメントールを含む、請求項53の方法。
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