JP2014221012A - 模擬粉体、粉体飛散状態評価方法、及び粉体取扱い施設 - Google Patents

Abstract

【課題】粉体の飛散状態を評価するための模擬粉体、その模擬粉体を用いた粉体の飛散状態の評価方法、及びその評価方法により粉体の飛散状態を評価した粉体取扱い施設の提供。
【解決手段】１）粉体の飛散状態を評価するために前記粉体の代わりに用いる模擬粉体であって、ラクトースとＡＴＰ類とを含むマイクロカプセルからなる模擬粉体。２）前記マイクロカプセルが、ラクトース及びＡＴＰ類を芯物質として有する前記模擬粉体。３）模擬粉体を用いて粉体の飛散状態を評価する粉体飛散状態評価方法であって、評価対象の空間中に前記模擬粉体を飛散させるステップと、前記空間の所定位置に飛散した前記模擬粉体を回収するステップと、回収した前記模擬粉体を定量的又は定性的に分析するステップと、を有する粉体飛散状態評価方法。４）粉体を取り扱う空間を備えた粉体取扱い施設であって、前記評価方法により粉体の飛散状態が評価された粉体取扱い施設。
【選択図】なし

Description

本発明は、模擬粉体、粉体飛散状態評価方法、及び粉体取扱い施設に関する。より詳しくは、本発明は、例えば、高薬理活性医薬品などの人体に影響を及ぼす粉体の製造設備や研究開発設備等の粉体取扱い施設における粉体の飛散状態を評価するために用いる模擬粉体、その模擬粉体を用いて粉体の飛散状態を評価する方法、及びその評価方法により粉体の飛散状態を評価した粉体取扱い施設に関する。

高薬理活性医薬品とは、抗がん剤やホルモン剤に代表される、少量で人体に強い薬効作用を与える医薬品である。例えば、１μｇ／ｍ^３以下の気中濃度で人体に何らかの生理活性作用をもたらす高薬理活性医薬品もある。このような医薬品の取扱い施設においては、製品の品質管理（コンタミネーション防止）、作業者の健康被害の防止、環境汚染の防止の観点から、製造装置と設備における医薬品粉体の飛散防止（医薬品粉体の封じ込め）対策が重要である。一般には、アイソレータ等の物理的に囲われた封じ込め装置内で作業が行われる。しかしながら、医薬品製造のコストダウンや柔軟な生産体制が求められており、クリーンブースのようなセミオープンな設備（半密閉設備）において医薬品粉体を取り扱うニーズも高い。

製造・研究開発の現場では、医薬品粉体の飛散性を把握し、現場環境での封じ込め状態を測定して解析する技術が不可欠である。そして、医薬品粉体が現場環境に飛散した場合の飛散性評価や封じ込め評価（医薬品粉体の飛散状態評価）を行う際に、薬理活性の高い医薬品そのものを使用すると、皮膚への付着や吸引などによって作業者に悪影響が及ぶことが懸念される。このため、医薬品粉体を使用する代わりに、安全性の高い模擬粉体を使用して、その飛散状態を評価することが多い。

非特許文献１では、模擬粉体としてラクトース（乳糖）の粉体を用いるＳＭＥＰＡＣ法（The Standardized Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration法）が推奨されている。ここで使用されるラクトースは、製薬の賦形剤として用いられる物質であり、人体に無害であり、水に溶けやすく、安定性が良好であるため汎用されている。しかし、測定対象の施設内に飛散させたラクトース粉体を定量分析するためには、高価で大がかりな装置と煩雑な作業が必要である。具体的には、フィルターや拭き取りにより、測定対象施設内に飛散したラクトース粉体のサンプリングを行い、これを分析施設に搬送して、高速液体クロマトグラフやイオンクロマトグラフ等の装置で分析・評価することが行われている。このため、結果を得るまでに数日から１週間程度を要する場合も多く、測定対象の施設内で短時間に評価を行うことが困難である。

特許文献１には、粉体の飛散状態評価を行うにあたり、特定粒径のアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）粉体を模擬粉体として利用する発明が開示されている。この発明では、測定対象の施設内にサンプリング用のシートを設置し、ＡＴＰ粉体を飛散させて、シートに付着したＡＴＰ粉体を定量分析する。ＡＴＰ粉体の定量分析には、現場に持ち込み可能な検出装置を用いて行うことができるため、その場で評価結果を得ることができる。簡易な装置で高感度に定量できるＡＴＰ粉体を模擬粉体として用いることにより、定量測定にかかる手間と時間は改善されつつある。

ＩＳＰＥ（The International Society for Pharmaceutical Engineering Inc.）Good Practice Guide 製薬機器の粒子封じ込め（コンテイメント）性能評価ガイドライン、ＳＭＥＰＡＣ委員会編、ＩＳＢＮ １−９３１８７９−５１−６

特開２０１０−２７６４６８号公報

上述した特許文献１で用いられるＡＴＰ粉体の検出法は極めて感度が高く、例えばサンプル中にフェムトモル濃度の単位で存在するＡＴＰを検出可能であるとされる。
しかしながら、ここまで感度が高いと、１回目の測定後、更に２回目の測定を行う場合、１回目のＡＴＰ粉体が極微量残留しているだけで、２回目の測定に影響を与えてしまう等の問題が生じうる。また、既存の標準法であるＳＭＥＰＡＣ法の測定結果と比較することができないという問題、現場環境で実際に使用される種々の粉体の粒径や粒子密度に合わせたＡＴＰ粉体を調製することが難しいという問題もある。

本発明は、上記事情に鑑み、高薬理活性医薬品等の粉体に代わる模擬粉体を評価対象の施設内に飛散させて、その飛散状態を評価するために、従来の標準法であるＳＭＥＰＡＣ法を同時に実施することが可能であり、検出感度が高い簡易な測定法によって、模擬粉体（粉体）の飛散状態を評価する方法を提供する。
また、その評価方法に使用される模擬粉体、及びその評価方法により粉体の飛散状態を評価した粉体取扱い施設を提供することも目的とする。

上記の目的を達するために、本発明は以下の手段を提供している。
本発明の模擬粉体は、粉体の飛散状態を評価するために前記粉体の代わりに用いる模擬粉体であって、ラクトースとアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）及びその誘導体からなる群より選択される１以上の化合物とを含むマイクロカプセルからなることを特徴とする。
前記マイクロカプセルは、ラクトース及び前記化合物を芯物質として有することが好ましい。
前記マイクロカプセルの粒径は、０．５μｍ〜３０μｍであることが好ましい。

本発明の粉体飛散状態評価方法は、粉体の代わりに模擬粉体を用いて前記粉体の飛散状態を評価する粉体飛散状態評価方法であって、評価対象の空間中に前記模擬粉体を飛散させるステップと、前記空間の所定位置に飛散した前記模擬粉体を回収するステップと、回収した前記模擬粉体を定量的又は定性的に分析するステップと、を有することを特徴とする。
前記分析は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及び前記化合物を共存させた結果生じる反応を検出することで行われることが好ましい。

本発明の粉体取扱い施設は、粉体を取り扱う空間を備えた粉体取扱い施設であって、前記粉体飛散状態評価方法により、前記空間における粉体の飛散状態が評価されたことを特徴とする。

本発明の模擬粉体によれば、高薬理活性医薬品等の粉体に代えて評価対象の空間中に飛散させることにより、その飛散状態を感度良く検出し、定量的又は定性的に分析することができる。この際、本発明の模擬粉体を構成する粒子は、ラクトース及び前記化合物を含むマイクロカプセルであるため、回収（サンプリング）した単一試料中の模擬粉体を二つの方法で分析することができる。第一の分析方法は、マイクロカプセルに含まれる前記化合物を高感度に検出して分析する方法であり、第二の定量方法は、従来のＳＭＥＰＡＣ法によって分析する方法である。これら二つの方法で分析することによって、信頼性の高い結果を得ることができる。また、第一の分析方法は、現場に持ち込み可能な簡易装置で高感度に実施することができるので、測定現場で迅速に、模擬粉体（粉体）の飛散性及び／又は封じ込め性を評価することができる。

マイクロカプセルに含まれるラクトースと前記化合物との配合割合を調整することにより、マイクロカプセルの検出感度を調整するとともに、マイクロカプセルに、実際の粉体を構成する粒子と同等の粒子密度及び飛散性を付与することができる。

マイクロカプセルがラクトース及び前記化合物を芯物質として有する粒子であると、ラクトースと前記化合物を所定の混合割合でマイクロカプセル内に安定に保持することができる。このため、模擬粉体の取り扱い時に粒子同士が擦れあった場合又は模擬粉体を強い勢いで飛散させた場合等においても、ラクトースと前記化合物とが分離することを抑制できる。この結果、前記第一の分析方法で得られる結果と、前記第二の分析方法で得られる結果とが各々独立に高い精度で得られるため、両方の結果を参照することによって、一層信頼性の高い評価結果を得ることができる。
また、マイクロカプセルに含まれるラクトースと前記化合物の配合割合を調整することによって、マイクロカプセルに、実際の粉体を構成する粒子と同等の密度や飛散性を付与する場合、ラクトースと前記化合物の両方が芯物質を構成することにより、その配合割合を容易に調整することができる。

模擬粉体の粒径が０．５μｍ〜３０μｍであると、その模擬粉体に、高薬理活性医薬品などの実際の粉体に近い粒度分布や密度を付与することが容易であるため、より正確な評価が可能になる。

本発明の粉体飛散状態評価方法によれば、前述のマイクロカプセルからなる模擬粉体を用いることにより、評価対象の空間中に飛散させた模擬粉体を適度に高い感度で検出し、定量的又は定性的に分析することができる。この際、マイクロカプセルには前記化合物（ＡＴＰ又はその誘導体）だけでなく、ラクトースが含まれているため、従来のＡＴＰのみからなる粒子に比べて、本発明の模擬粉体中の前記化合物の濃度を減じることができる。つまり、マイクロカプセルに含まれる前記化合物の濃度がラクトースによって希釈されているため、前記化合物を適度な感度で検出することができる。この結果、本発明の粉体飛散状態評価方法においては、従来方法のようにＡＴＰ粒子の過剰に高い検出感度が問題になることは殆ど無く、粉体の飛散状態の評価結果を迅速に得ることが可能である。また、マイクロカプセルを構成するラクトースをＳＭＥＰＡＣ法で分析した結果と、マイクロカプセルを構成する前記化合物の分析結果を相互に参照することにより、より信頼性の高いデータを得ることができる。

また、回収した模擬粉体を定量的又は定性的に分析する際、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及び前記化合物を共存させた結果生じる反応を検出することで行うことにより、現場で簡便に分析し、その空間における粉体の飛散状態を評価することができる。
また、粉体取扱い施設が備える空間において、粉体が飛散した場合の飛散状態や封じ込め状態を評価することにより、所定の基準を満たすことを確認し、その粉体取扱い施設が粉体を取り扱うことに適しているか否かを判断することができる。

エタノールに溶解されたＡＴＰが室温において３週間以上安定に保たれることを示す参考試験の結果である。

以下、好適な実施の形態に基づいて本発明を説明する。

《模擬粉体》
本実施形態の模擬粉体は、粉体（以下、「対象粉体」という）の飛散状態を評価するために対象粉体の代わりに用いる模擬粉体であって、ラクトースとアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）及びその誘導体からなる群より選択される１以上の化合物とを含むマイクロカプセルからなる。

模擬粉体は、例えば、医薬品の製造施設や研究開発施設などの高薬理活性を有する対象粉体の取扱い施設において、この対象粉体が飛散した際の飛散性や封じ込め性などの対象粉体の飛散状態を評価する目的で用いられる。また、高薬理活性医薬品の粉体に限らず、あらゆる対象粉体の飛散状態を評価するために適用可能である。

＜化合物＞
マイクロカプセルに含まれる前記化合物は、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）及びその誘導体からなる群より選択される１以上の化合物である。
ＡＴＰは、生物体の生化学反応で利用されるヌクレオチドであり、仮に微量のＡＴＰが作業者に吸引される又は付着したとしても実質的な害は殆ど無い化合物である。
ＡＴＰの誘導体としては、例えばＡＤＰ、ＡＭＰ、ｃＡＭＰが挙げられる。ＡＤＰは、ＡＴＰ分子を構成するリボースの５’位にリン酸エステル結合を介して連結された３個のリン酸基のうち、リボースから最も遠いγ位のリン酸基が水素原子で置換されたアデノシン５’−二リン酸であり、ＡＭＰは、γ位及びβ位の２つのリン酸基が水素原子で置換されたアデノシン５’−一リン酸であり、ｃＡＭＰは、ＡＴＰ分子を構成するリボースの５’位及び３’位が１つのリン酸基で環状に連結された環状アデノシン一リン酸である。これらのＡＴＰ誘導体は、後述する生物発光法によってＡＴＰと同様に高感度で検出することができる。

ＡＴＰ及びその誘導体からなる群より選択される１以上の化合物は、精製された純粋なＡＴＰ及びＡＴＰ類に限られず、ＡＴＰ及びＡＴＰ類の塩や水和物を含む。例えばＡＴＰ二ナトリウム塩・三水和物が挙げられる。

マイクロカプセルに含まれる前記化合物の種類は１種であってもよいし、２種以上であってもよい。

＜マイクロカプセル＞
本実施形態のマイクロカプセルは、その外表面（外殻）を構成する壁膜と、その壁膜によって内包される芯物質とから構成される粒子である。
ラクトースと前記化合物は、芯物質としてマイクロカプセルに内包されていることが好ましいが、ラクトース及び前記化合物のうち何れか一方又は両方が壁膜を構成する材料としてマイクロカプセルに含まれていても構わない。

マイクロカプセルの芯物質としてラクトース及び前記化合物が壁膜によって内包される場合、そのラクトース及び前記化合物の形態は特に制限されない。例えば、ラクトース粒子と前記化合物からなる粒子が混合された形態であってもよいし、ラクトース及び前記化合物が適当な溶媒に溶解された液状又はゲル状の形態であってもよいし、ラクトース及び前記化合物が均一に混合された固体状態であってもよい。

マイクロカプセルの全重量に対するラクトースの含有量は特に制限されないが、模擬粉体を一般的な医薬品粉体（対象粉体）の飛散性に類似させることが容易である観点から、その含有量は、５０重量％以上１００重量％未満であることが好ましく、７５重量％以上１００重量％未満であることがより好ましく、９０重量％以上１００重量％未満であることがさらに好ましい。

マイクロカプセルの芯物質を構成する、ラクトース及び前記化合物以外の材料は特に制限されず、公知の賦形剤等が適用可能であり、例えばデンプン、デキストリン、サッカロース、グルコース等が挙げられる。

マイクロカプセルの壁膜を構成する材料は、飛散後に回収されたマイクロカプセルに含まれるラクトース又は前記化合物の定性分析又は定量分析を阻害しない材料であれば特に制限されず、水系溶媒又はアルコール等の有機系溶媒で溶解可能な材料であることが好ましい。マイクロカプセルに含まれるラクトース又は前記化合物を簡便に分析する観点からは、壁膜を構成する材料は水溶性の材料であることが好ましい。一方、マイクロカプセルの製造を容易にする観点からは、水溶性物質であるラクトース及び前記化合物を内包する壁膜を構成する材料は、水に難溶若しくは不溶である高分子重合物又は油脂であることがより好ましい。マイクロカプセルの壁膜を構成する材料は１種でもよく、２種以上を併用してもよい。

前記高分子重合物としては、公知のマイクロカプセルに使用される高分子化合物が適用可能であり、例えば、ポリ脂肪酸エステル、ポリグリコール酸、ポリアミノ酸、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリメタアクリル酸、ポリアクリル酸、デキストランステアレート、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロース、無水マレイン酸系共重合体、ポリビニルアセテート、ポリアクリルアミド等が挙げられる。

マイクロカプセルの全重量に対する壁膜の重量は特に制限されないが、模擬粉体を一般的な医薬品粉体（対象粉体）の飛散性に類似させることが容易である観点から、その重量は、１〜５０重量％であることが好ましく、１〜２５重量％であることがより好ましく、１〜１０重量％であることがさらに好ましい。

マイクロカプセルの壁膜の厚みは、飛散中に芯物質を安定に保持可能な構造的強度を有する厚みであればよく、壁膜の材料の種類にもよるが、通常、数十ｎｍ〜数μｍの厚みでよい。

マイクロカプセルの粒径、形状、密度等の物性は、医薬品粉体等の実際の粉体（対象粉体）に近いことが好ましい。

マイクロカプセルの粒径は特に制限されないが、例えば０．０１μｍ〜５００μｍが好ましく、０．１μｍ〜１００μｍがより好ましく、０．５μｍ〜３０μｍがさらに好ましい。マイクロカプセルの粒径が上記範囲であると、一般的な医薬品製造施設等で使用される対象粉体の粒径を模して、当該対象粉体の飛散状態をより精度良く評価することができる。ここで示す粒径は、一次粒径であってもよいし、二次粒径であってもよい。

模擬粉体を構成するマイクロカプセルの粒径は、その模擬粉体を構成する複数のマイクロカプセルを電子顕微鏡で観察して、各マイクロカプセルの最も長い径（最長径）の合計を、観察したマイクロカプセルの数で除算した個数平均径、或いは、レーザー散乱式粒度分布測定装置により求めた体積基準平均値とする。

模擬粉体の粒度分布は特に制限されず、実際の対象粉体の粒度分布に合わせて適宜調整すればよい。例えば、分級によって模擬粉体の粒度分布を調整することができる。粒度分布幅の広い模擬粉体を分級することによって、その粒度分布幅を狭くしてもよい。逆に、粒度分布幅の狭い模擬粉体を複数混合し、粒度分布幅の広い模擬粉体を調製してもよい。

模擬粉体は、１種類のマイクロカプセルのみから構成されていてもよいし、複数種類のマイクロカプセルによって構成されていてもよい。

模擬粉体を構成するマイクロカプセルの形状は特に制限されず、例えば、球体、楕円回転体又は種々の多面体に近似可能な形状が挙げられる。
模擬粉体を構成するマイクロカプセルの密度は特に制限されず、実際の対象粉体の密度と同程度になるように適宜調整すればよい。

模擬粉体の飛散性は、粒子の密度によって大きく影響される。このため、模擬粉体と実際の対象粉体との密度を近くすることが必要である。この観点から、マイクロカプセルを構成するラクトースと前記化合物との配合割合を調整することが好ましい。具体的には、マイクロカプセルの全重量に対するラクトースの重量は、０．１重量％以上１００重量％未満が好ましく、通常は数十〜９０重量％でよい。

マイクロカプセルを構成するラクトースと前記化合物の含有比は、飛散後に回収されたマイクロカプセルに含まれるラクトース又は前記化合物の定性分析又は定量分析を阻害しない範囲であれば特に制限されない。マイクロカプセルにおいて、ラクトースの重量が１００重量部である場合、前記化合物の重量は０．００１〜１重量部であることが好ましい。この範囲であると、ラクトースと前記化合物とが互いに干渉することなく、高精度に定量分析することができる。

＜ＳＭＥＰＡＣ法による、ＡＴＰと共存するラクトースの定量＞
ここで、ラクトースとＡＴＰの混合試料において、ラクトース／ＡＴＰの重量比が１０００〜１０００００の範囲であれば、ＳＭＥＰＡＣ法によるラクトース定量にＡＴＰが影響を及ぼさないことを調べた試験結果を以下に説明する。
ラクトース濃度１μｇ／Ｌの水溶液に、最終的にラクトースに対するＡＴＰの重量比が０．１％、０．０１％、０．００１％となるようにＡＴＰを添加した３種の水溶液Ａ１、Ａ２、Ａ３を調製した。これらの水溶液Ａ１〜Ａ３のラクトース濃度をＳＭＥＰＡＣ法に準じてＨＰＬＣで測定したところ、いずれの水溶液も１μｇ／Ｌ濃度のラクトースを含有することが確認できた。
同様に、ラクトース濃度５μｇ／Ｌの水溶液に、最終的にラクトースに対するＡＴＰの重量比が０．１％、０．０１％、０．００１％となるようにＡＴＰを添加した３種の水溶液Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３を調製した。これらの水溶液Ｂ１〜Ｂ３のラクトース濃度をＳＭＥＰＡＣ法に準じてＨＰＬＣで測定したところ、いずれの水溶液も５μｇ／Ｌ濃度のラクトースを含有することが確認できた。

《模擬粉体の製造方法》
本実施形態の模擬粉体を構成するマイクロカプセルの製造方法は、マイクロカプセルにラクトース及び前記化合物を含有可能な方法であれば特に制限されず、例えば、溶融式マイクロカプセル製造法、マトリックス噴霧凝固造粒法等が挙げられる。具体例として、特開平６−１４５０４６号公報、特公平７−２９０４２号公報等に記載の方法が挙げられる。

《粉体飛散状態評価方法》
本実施形態の粉体飛散状態評価方法は、対象粉体の代わりに模擬粉体を用いて、対象粉体の飛散状態を評価する粉体飛散状態評価方法であって、評価対象の空間中に模擬粉体を飛散させるステップ（粉体飛散ステップ）と、空間の所定位置で飛散した模擬粉体を回収するステップ（回収ステップ）と、回収した模擬粉体を定量的又は定性的に分析するステップ（分析ステップ）と、を有する。
本実施形態の粉体飛散状態評価方法は、粉体飛散ステップ、回収ステップ及び分析ステップ以外の他のステップ、例えば、模擬粉体の飛散状態を評価するステップ（評価ステップ）を有していてもよい。この評価ステップは公知の方法が適用可能である。

粉体飛散ステップにおいて模擬粉体を飛散させる方法は特に制限されず、例えば模擬粉体をロータリードラムに入れて回転させることによって模擬粉体を飛散させる方法、ホッパーから模擬粉体を放出し、更にエアブローを吹き付ける方法等の公知の方法が適用できる。模擬粉体を飛散させる方法は、評価対象の空間の大きさや形態に応じて適宜選択すればよい。

以下に、回収ステップ及び分析ステップについて、具体的に二つの方法を説明する。

＜模擬粉体を回収し、分析する第一の方法＞
評価対象の空間に飛散させたマイクロカプセルからなる模擬粉体は、通常数分〜数時間の間、評価対象の空間中に浮遊している。空間中の空気（気体）をフィルターが備えられた捕集器に導いて、このフィルターで空間中に浮遊している模擬粉体を捕集することができる。捕集後にフィルターを例えば精製水やアルコール等で洗浄することにより、捕集した模擬粉体を洗浄液中に溶解させることができる。この洗浄液中に含まれるＡＴＰ等の前記化合物の量又はその有無を公知の方法で定量又は検出することにより、捕集位置に浮遊していた模擬粉体を定量的に又は定性的に分析することができる。さらに、洗浄液中にはＡＴＰ等の前記化合物と正の相関を示す量のラクトースが溶解しているので、ＳＭＥＰＡＣ法又はそれに準じた液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって洗浄液中のラクトース量を定量すれば、さらに信頼性の高い結果が得られる。

この第一の方法で使用する捕集器としては、上述のフィルターを備えた捕集器に代えて、マイクロカプセルを溶解可能な溶媒が入ったインピンジャーを捕集器として使用してもよい。

＜模擬粉体を回収し、分析する第二の方法＞
評価対象の空間に飛散させたマイクロカプセルからなる模擬粉体は、通常数分〜数時間の間、評価対象の空間中に浮遊している。この模擬粉体が落下するのを待ち、その後、評価対象の空間を構成する地面や壁又は前記空間に設置された机等に付着した模擬粉体を定量する。この場合、予めサンプリング用のシートを評価対象の空間の壁等に設定しておき、そのシートに落下した模擬粉体を捕集し、この模擬粉体を適当な溶媒に溶解した溶液を調製し、この溶液中のＡＴＰ等の前記化合物を公知の方法で定量的に又は定性的に分析することにより、捕集位置に落下した模擬粉体を定量又は定性分析することができる。さらに、前記溶液中にはＡＴＰ等の前記化合物の量と正の相関を示す量のラクトースが溶解しているので、ＳＭＥＰＡＣ法又はそれに準じた液体クロマトグラフィーによって前記溶液中のラクトース量を定量すれば、さらに信頼性の高い結果が得られる。

検出した模擬粉体を定量的又は定性的に分析することにより、評価対象の空間における模擬粉体の飛散状態を評価することができる。評価対象の空間で取り扱う実際の対象粉体の飛散性と模擬粉体の飛散性が類似していることを前提として、模擬粉体の飛散状態から実際の対象粉体の飛散状態を知り、その飛散状態を評価することができる。

また、本実施形態の粉体飛散状態評価方法により、評価対象の空間（第一空間）に隣接する空間（第二空間）に、模擬粒子が拡散しているか（漏出しているか）を評価してもよい。第一空間および第二空間に前記捕集器又は前記サンプリング用シートを設置し、第一空間と第二空間における前記模擬粉体の量又は有無をモニターし、第二空間で検出された模擬粉体の量が、想定範囲内であるか否かを評価することができる。第二空間において模擬粉体が検出されない又は検出量が所定値よりも低ければ、第一空間における模擬粉体の封じ込め性が良好であると判断できる。

＜ＡＴＰ等の前記化合物の定量方法＞
分析試料中のＡＴＰ等の前記化合物の定量方法は特に制限されず、公知の方法が適用できる。例えば特許文献１に記載されたルシフェラーゼを使用する方法が挙げられる。ルシフェラーゼは分析試料中のＡＴＰ等の前記化合物を利用して、発光物質であるルシフェリンが光を放つ化学反応（発光反応）を触媒する酵素の総称である。一般に、その発光量は分析試料中の前記化合物の量に正の相関を示す。予め検量線を準備しておき、ルシフェラーゼと分析試料を混合して、その発光量を測定することによって、分析試料中の前記化合物の量を正確に測定することができる。

通常、ルシフェラーゼが発光反応を触媒するためにはマグネシウムイオン等の金属イオンが補因子として必要になる。このため、ルシフェラーゼ、金属イオン及びルシフェリンを分析試料と混合することが好ましい。また、ルシフェラーゼの種類によっては、ＡＴＰだけを基質として使用し、前述のＡＴＰの誘導体を基質として使用できないものもある。この場合、分析試料中の前記誘導体をＡＴＰに変換する処理を行うことが好ましい。この変換処理は公知の方法で行えばよく、例えば特開平９−２３４０９９号公報に開示された方法が挙げられる。

分析試料中のＡＴＰを定量する際、ＡＴＰの検出感度が高過ぎる場合には、分析試料を適当な溶媒で希釈することにより、そのＡＴＰ濃度を下げた後で定量しても構わない。希釈割合としては、例えば１０^４〜１０^７倍が挙げられる。

＜エタノール中のＡＴＰの安定性＞
マイクロカプセルの壁膜がエタノールに溶解し易い材料からなる場合、飛散後に回収したマイクロカプセルをエタノールに溶解させて、そのエタノールに溶解されたＡＴＰを分析することができる。参考例として、ＡＴＰを溶解したエタノールを室温で３週間以上保存した場合にも、そのＡＴＰをルシフェラーゼ及びルシフェリンの発光反応によって正確に定量分析できることを確認した試験結果を図１に示す。

図１の横軸は、ＡＴＰをエタノールに溶解した後に室温で保存した経過日数を示す。図１の縦軸は、ルシフェリンから発せられた蛍光強度の相対比（蛍光比率、単位：Relative Light Unit(RLU)）を示す。経過日数０日目の蛍光比率は、溶解直後に当該エタノール中に含まれるＡＴＰを用いてルシフェリンを発光させた際の蛍光比率を示す。
図１から明らかなように、経過日数２２日目においても、０日目と同等の蛍光が観察されている。この結果は、室温のエタノール中においてＡＴＰは分解せずに安定に保たれていることを示している。

《粉体取扱い施設》
本実施形態の粉体取扱い施設は、粉体を取り扱う空間を備えた粉体取扱い施設であって、前述した粉体飛散状態評価方法により、空間における粉体の飛散状態が評価された粉体取扱い施設である。この施設に備えられた空間の大きさ（施設の規模）は特に制限されない。粉体取扱い施設としては、例えば、医薬品製造工場における粉体取扱い室、粉体取扱いブース、クリーンブース、グローブボックス、粉体保管室等が挙げられる。

薬理活性の特に高い医薬品の許容曝露管理量（ＯＥＬ：Occupational Exposure Limits）は通例１μｇ／ｍ^３以下とされている。本実施形態の模擬粉体の飛散状態評価方法は、このような高薬理活性医薬品を対象とした施設（装置、設備）の評価に適用できる。

水溶性材料からなる壁膜と、ラクトース及びＡＴＰを含む芯物質とからなる、平均粒径１０μｍのマイクロカプセルを常法により作製した。芯物質におけるラクトースとＡＴＰの重量比は１００：１とした。

調製した所定量のマイクロカプセルを空間容積約５１ｍ^３の室内（クリーンルーム内）へ飛散させた後、インピンジャー法によって、室内空気中の一部のマイクロカプセルを純水中に取り込んで回収した。具体的には、ガラス容器内に入れた５０ｍｌの純水に、０．５ｍ^３の室内空気を専用ポンプで送り込み、バブリングさせた。この純水中に溶解させたマイクロカプセルに含まれるＡＴＰ量を、前述のルシフェラーゼを使用する公知方法（ルシフェラーゼ法）により定量した。

その結果、回収した室内空気に含まれるＡＴＰの重量が１０^−１μｇ〜１０^−６μｇであれば、充分に検出可能であることが分かった。この結果は、本発明の模擬粉体を用いることにより、評価対象の空間中に飛散する模擬粉体を高感度に検出し、定量できることを示している。

なお、本実施例においては、予め５０ｍｌの純水に既知量のＡＴＰを溶解したサンプルを複数調製し、それらを前述のルシフェラーゼ法によって測定し、発光量を示すＲＬＵ値とＡＴＰ量の関係を求めた。この結果を表１に示す。

表１に示すＲＬＵ値の単位は相対的な発光量を表すＲＬＵ（Relative Light Unit）である。表１の上段に示すＡＴＰ含有量は、回収した室内空気１ｍ^３に含まれるＡＴＰ量に換算してある。表１の下段に示す数値のうち、＞９９９９は、測定装置が定量的に検出可能な発光量を上回る発光量が検出されたことを示す。この結果から検量線を作成し、インピンジャー法で回収した試料中のＡＴＰが示す発光量から、その試料中及び室内空気１ｍ^３中に含まれるＡＴＰ量を定量することができる。

以上で説明した各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は一例であり、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。

Claims (6)

1. 粉体の飛散状態を評価するために前記粉体の代わりに用いる模擬粉体であって、
   ラクトースとアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）及びその誘導体からなる群より選択される１以上の化合物とを含むマイクロカプセルからなることを特徴とする模擬粉体。
2. 前記マイクロカプセルが、ラクトース及び前記化合物を芯物質として有することを特徴とする請求項１に記載の模擬粉体。
3. 前記マイクロカプセルの粒径が０．５μｍ〜３０μｍであることを特徴とする請求項１又は２に記載の模擬粉体。
4. 粉体の代わりに模擬粉体を用いて前記粉体の飛散状態を評価する粉体飛散状態評価方法であって、
   評価対象の空間中に請求項１〜３の何れか一項に記載の模擬粉体を飛散させるステップと、
   前記空間の所定位置に飛散した前記模擬粉体を回収するステップと、
   回収した前記模擬粉体を定量的又は定性的に分析するステップと、を有することを特徴とする粉体飛散状態評価方法。
5. 前記分析が、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及び前記化合物を共存させた結果生じる反応を検出することで行われることを特徴とする請求項４に記載の粉体飛散状態評価方法。
6. 粉体を取り扱う空間を備えた粉体取扱い施設であって、
   請求項５又は６に記載の粉体飛散状態評価方法により、前記空間における粉体の飛散状態が評価されたことを特徴とする粉体取扱い施設。

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