JP2014172855A - Rapidly disintegrating tablet in oral cavity - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、不快な官能的性質を有する薬物を含有し、かつ、ｐＨ非依存的な放出を示す口腔内速崩壊性錠剤、及びその製造方法に関する。 The present invention relates to an orally rapidly disintegrating tablet containing a drug having unpleasant sensory properties and exhibiting pH-independent release, and a method for producing the same.
患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善を目的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んに行われており、口腔内の少量の唾液で瞬時に崩壊し、服用が容易な口腔内速崩壊性錠剤が多く開発されている。口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内で崩壊するため、錠剤を飲み込むことが困難な高齢者や小児には、最適な製剤である。また、水なしで服用できるため、服用の場所や時間が制限されない利点も有する。 In order to improve the quality of life (QOL) of patients, formulation development with pharmacological innovation has been actively carried out. Many disintegrating tablets have been developed. Intraoral rapidly disintegrating tablets disintegrate in the oral cavity and are therefore an optimal preparation for elderly people and children who have difficulty swallowing the tablets. Moreover, since it can be taken without water, it has the advantage that the place and time for taking are not restricted.
一方、口腔内速崩壊性錠剤は、口腔で崩壊することから、服用時に患者が、薬物の不快な味又は不快な臭いを感じやすい。当該味又は臭いを軽減するためのマスキング技術として、薬物粒子に水不溶性ポリマーを被覆し、不快な味や臭いを抑制する技術が知られている（特許文献１〜７）。しかし、薬物粒子に水不溶性ポリマーを被覆した場合、薬物によっては溶出の遅延が認められる（特許文献１）。特許文献１では、塩基性の薬物に対して酸性物質を、酸性の薬物に対して塩基性物質を含有してなる薬物粒子を用いることにより、生体内におけるｐＨに依存することがなく、良好な溶出を示す口腔内速崩壊性錠剤を達成している（特許文献１）。
On the other hand, since an orally rapidly disintegrating tablet disintegrates in the oral cavity, the patient tends to feel an unpleasant taste or unpleasant odor of the drug when taken. As a masking technique for reducing the taste or odor, there is known a technique in which drug particles are coated with a water-insoluble polymer to suppress an unpleasant taste or odor (
また、高齢者には無酸症の患者が多く、健常人と比べて胃内のｐＨが高いことが知られており（非特許文献１）、同じ製剤を投与したとしても、健常人とは異なる溶出挙動を示すことがある。 Moreover, it is known that there are many patients with anacidosis in elderly people and the pH in the stomach is higher than that of healthy people (Non-patent Document 1). Even if the same preparation is administered, May show different elution behavior.
本願発明の解決しようとする課題は不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤を服用した際に感じる官能的性質を低減し、さらに、ｐＨ非依存的な放出、すなわち生体内におけるｐＨに依存することなく、高いｐＨ環境においても低いｐＨ環境においても一定の放出速度を示す、口腔内速崩壊性錠剤を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to reduce the sensory properties felt when taking an orally rapidly disintegrating tablet containing a drug having unpleasant sensory properties, and further to release pH-independent, i.e. It is an object of the present invention to provide an orally rapidly disintegrating tablet that exhibits a constant release rate in both a high pH environment and a low pH environment without depending on the pH in the body.
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に、２種類のポリマー、クエン酸トリエチル及び陰イオン性界面活性剤を含有する皮膜をコーティングすることで、上記目的が達成できることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies, the present inventors have coated a film containing two types of polymers, triethyl citrate and an anionic surfactant, on the outside of a particle containing a drug having unpleasant sensory properties. Thus, the inventors have found that the above object can be achieved and completed the present invention.
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである
〔１〕不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に、（Ａ）〜（Ｄ）の成分を含有する皮膜を備えた薬物含有顆粒、
を含有する口腔内速崩壊性錠剤であり、
当該口腔内速崩壊性錠剤を、第１６改正日本薬局方溶出試験法に準じて試験を行った場合、溶出試験開始後０分から６０分に渡り、第一液の溶出率から第二液の溶出率を差し引いた値が−２０％以上＋２０％以下である、口腔内速崩壊性錠剤。
（Ａ）水不溶性セルロースエーテル
（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー
（Ｃ）陰イオン性界面活性剤
（Ｄ）クエン酸トリエチル
〔２〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテルと（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマーの合計重量が、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．１５重量部以上０．３０重量部以下であることを特徴とする、〔１〕に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔３〕（Ｃ）陰イオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、〔１〕又は〔２〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔４〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマーを、０．８重量部以上１．５重量部以下含有する〔１〕乃至〔３〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔５〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、（Ｄ）陰イオン性界面活性剤を、０．０９重量部以上含有する、〔１〕乃至〔４〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔６〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテルがエチルセルロースである、〔１〕乃至〔５〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔７〕不快な官能的性質を有する薬物が、イミダフェナシンである〔１〕乃至〔６〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔８〕不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子に、（Ａ）水不溶性セルロースエーテル、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー、（Ｃ）陰イオン性界面活性剤及び（Ｄ）クエン酸トリエチルを含有するコーティング成分を被覆して得られた顆粒を打錠することにより、口腔内速崩壊性錠剤を製造する方法。
That is, the gist of the present invention is as follows: [1] Drug-containing granules provided with a film containing the components (A) to (D) on the outside of particles containing a drug having unpleasant sensory properties ,
Is an orally rapidly disintegrating tablet containing
When the intraoral rapidly disintegrating tablet was tested according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method, the dissolution of the second solution was determined from the dissolution rate of the first solution over a period of 0 to 60 minutes after the start of the dissolution test. An intraoral rapidly disintegrating tablet having a value obtained by subtracting the rate of -20% or more and + 20% or less.
(A) Water-insoluble cellulose ether (B) Water-insoluble acrylic acid polymer (C) Anionic surfactant (D) Triethyl citrate [2] (A) Water-insoluble cellulose ether and (B) Water-insoluble acrylic acid type The total weight of the polymer is 0.15 parts by weight or more and 0.30 parts by weight or less with respect to 1 part by weight of the particles containing a drug having unpleasant sensory properties. Orally rapidly disintegrating tablet.
[3] (C) The intraoral quick disintegrating tablet according to any one of [1] or [2], wherein the anionic surfactant is sodium lauryl sulfate.
[4] Any of [1] to [3], containing (B) water-insoluble acrylic acid polymer in an amount of 0.8 parts by weight to 1.5 parts by weight with respect to 1 part by weight of (A) water-insoluble cellulose ether An intraoral rapidly disintegrating tablet according to any one of the above.
[5] The composition according to any one of [1] to [4], wherein 0.09 parts by weight or more of (D) anionic surfactant is contained with respect to 1 part by weight of (A) water-insoluble cellulose ether. Orally rapidly disintegrating tablets.
[6] (A) The rapidly disintegrating tablet in the oral cavity according to any one of [1] to [5], wherein the water-insoluble cellulose ether is ethyl cellulose.
[7] The intraorally rapidly disintegrating tablet according to any one of [1] to [6], wherein the drug having unpleasant sensory properties is imidafenacin.
[8] Particles containing a drug having unpleasant sensory properties are added to (A) a water-insoluble cellulose ether, (B) a water-insoluble acrylic acid polymer, (C) an anionic surfactant, and (D) citric acid. A method for producing an intraorally rapidly disintegrating tablet by tableting a granule obtained by coating a coating component containing triethyl.
本発明により、不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤を服用した際に感じる、不快な官能的性質を低減でき、さらに、ｐＨ非依存的な放出を示す、口腔内速崩壊性錠剤を提供することが可能となった。 According to the present invention, it is possible to reduce the unpleasant sensory property felt when taking an intraoral rapidly disintegrating tablet containing a drug having an unpleasant sensory property, and further exhibit a pH-independent release. It has become possible to provide fast disintegrating tablets.
本件明細書において、不快な官能的性質とは、苦味、えぐ味、渋み、酸味、辛味若しくは痺れ感等の不快な味、又は不快な臭い等が挙げられる。
本件明細書において不快な官能的性質を有する薬物とは、通常医薬活性成分として用いられるものであれば特に制限されない。かかる医薬活性成分としては、塩酸インジセトロン、塩酸メクロフェノキサート、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ホパテン酸カルシウム、フェノバビタール、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、フルフェナム酸、ジギトキシン、テオフィリン、塩酸プロメタジン、塩酸キニーネ、スルピリン、イブプロフェン、塩酸チクロピジン、塩化ベルベリン、ジギトキシン、スルピリン、塩酸アゼラスチン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、フェノバルビタール、パントテン酸カルシウム、塩酸インデロキサジン、塩酸アミノグアニジン及びイミダフェナシン等が挙げられる。
In the present specification, the unpleasant sensory property includes an unpleasant taste such as a bitter taste, a bitter taste, an astringency, a sour taste, a pungent taste or a feeling of numbness, or an unpleasant smell.
In the present specification, the drug having unpleasant sensory properties is not particularly limited as long as it is usually used as a pharmaceutically active ingredient. Examples of such pharmaceutically active ingredients include indisetron hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, chloramphenicol, aminophylline, erythromycin, josamycin, calcium fopatate, phenobabital, cimetidine, ranitidine, famotidine, ethylephrine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, propranolol hydrochloride, Flufenamic acid, digitoxin, theophylline, promethazine hydrochloride, quinine hydrochloride, sulpyrine, ibuprofen, ticlopidine hydrochloride, berberine chloride, digitoxin, sulpiline, azelastine hydrochloride, ethylephrine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, propranolol hydrochloride, chloramphenicol, aminophylline, erythromycin , Calcium pantothenate, indeloxazine hydrochloride, aminoguanidine hydrochloride and Imidafenacin, and the like.
本明細書において、「薬物を含有する粒子」とは、薬物を含有する粒状物を意味し、例えば造粒物、コーティング顆粒、粉砕物等が挙げられるが、特に制限しない。当該粒子は、口腔内で錠剤が崩壊し、薬物含有顆粒へと分散した際に感じる口腔内でのざらつき感や、当該顆粒の口腔内への残留を改善する点で、平均粒子径が５０μｍ以上５００μｍ以下であること、さらに好ましくは７０μｍ以上３５０μｍ以下、特に好ましくは７０μｍ以上２５０μｍ以下であることが好ましい。ここでいう平均粒子径とは、ふるい分け法にて算出した平均粒子径を意味する。 In the present specification, the “particles containing a drug” mean a granular material containing a drug, and examples thereof include a granulated product, a coated granule, a pulverized product, and the like, but are not particularly limited. The particles have an average particle size of 50 μm or more in terms of improving the feeling of roughness in the oral cavity that is felt when the tablet disintegrates in the oral cavity and dispersed into drug-containing granules, and the retention of the granules in the oral cavity. It is preferably 500 μm or less, more preferably 70 μm or more and 350 μm or less, and particularly preferably 70 μm or more and 250 μm or less. The average particle diameter here means an average particle diameter calculated by a sieving method.
本件明細書において、水不溶性セルロースエーテルとは、エチルセルロース、アセチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチルセルロース、ベンジルセルロース、シアノエチルセルロース等が挙げられる。好ましくは、アセチルセルロース又はエチルセルロースが挙げられ、さらに好ましくはエチルセルロースが挙げられる。 In the present specification, examples of the water-insoluble cellulose ether include ethyl cellulose, acetyl cellulose, ethyl methyl cellulose, ethyl propyl cellulose, isopropyl cellulose, butyl cellulose, benzyl cellulose, and cyanoethyl cellulose. Preferably, acetyl cellulose or ethyl cellulose is mentioned, More preferably, ethyl cellulose is mentioned.
本件明細書において水不溶性アクリル酸系ポリマーとは、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（例えば、商品名：オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬＰＯ、ＥＶＯＮＩＫ社製）、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０、ＥＶＯＮＩＫ社製）等の水不溶性アクリル酸系共重合体が挙げられる。このうち、好ましくは、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーが挙げられる。水不溶性アクリル酸系ポリマーの含有量は、放出遅延の改善という点で、水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、好ましくは０．５重量部以上であり、より好ましくは０．５重量部以上５重量部以下であり、さらに好ましくは０．８重量部以上５重量部以下であり、特に好ましくは０．８重量部以上２重量部以下、より好ましくは０．８重量部以上１．５重量部以下である。 In this specification, the water-insoluble acrylic polymer is ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethylammonium ethyl copolymer (for example, trade name: Eudragit RS100, Eudragit RSPO, Eudragit RL100, Eudragit RLPO, EVONIK) And water-insoluble acrylic copolymers such as ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion (trade name: Eudragit NE30, manufactured by EVONIK). Of these, ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethylammonium ethyl copolymer is preferable. The content of the water-insoluble acrylic acid polymer is preferably 0.5 parts by weight or more, more preferably 0.5 parts by weight or more and 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of the water-insoluble cellulose ether from the viewpoint of improving the release delay. Parts by weight or less, more preferably 0.8 parts by weight or more and 5 parts by weight or less, particularly preferably 0.8 parts by weight or more and 2 parts by weight or less, more preferably 0.8 parts by weight or more and 1.5 parts by weight or less. It is as follows.
水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し水不溶性アクリル酸系ポリマーの含有量を減量することにより、第二液の溶出率が上昇する傾向がある。 By reducing the content of the water-insoluble acrylic acid polymer relative to 1 part by weight of the water-insoluble cellulose ether, the elution rate of the second liquid tends to increase.
よりｐＨ非依存的な放出を示す口腔内速崩壊性錠剤が得られるという観点から、水不溶性セルロースエーテルと水不溶性アクリル酸系ポリマーの合計重量は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．０５重量部以上０．３０重量部以下が好ましい。さらに好ましくは、０．１５重量部以上０．３０重量部以下、特に好ましくは０．１５重量部以上０．２５重量部以下である。 From the standpoint of obtaining an orally rapidly disintegrating tablet exhibiting more pH-independent release, the total weight of the water-insoluble cellulose ether and the water-insoluble acrylic polymer is a particle containing a drug having unpleasant sensory properties. The amount is preferably 0.05 part by weight or more and 0.30 part by weight or less with respect to 1 part by weight. More preferably, they are 0.15 weight part or more and 0.30 weight part or less, Most preferably, they are 0.15 weight part or more and 0.25 weight part or less.
本件明細書において陰イオン性界面活性剤とは陰イオン性の親水基を持つ界面活性剤であり、ラウリル硫酸ナトリウム等の硫酸アルキル塩、高級脂肪酸塩、又はアルキルベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。 In this specification, an anionic surfactant is a surfactant having an anionic hydrophilic group, and examples thereof include alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, higher fatty acid salts, and alkylbenzene sulfonates.
通常、水不溶性セルロースエーテルや水不溶性アクリル酸系ポリマー等の種類の違う複数のポリマーを単純に混合しても、安定な混合物として存在せず、相分離構造をとるが、本件発明では、両ポリマーに加え、さらに陰イオン性界面活性剤を配合することにより、両ポリマー間に相互作用し、相分離構造を安定化することを見出した。さらに、得られたポリマー混合物は、一種類のポリマーでは得られない新しい溶出特性を発揮することを見出した。 Normally, even if a plurality of different types of polymers such as water-insoluble cellulose ether and water-insoluble acrylic acid polymer are simply mixed, they do not exist as a stable mixture and have a phase separation structure. In addition to the above, it was found that an anionic surfactant was further blended to interact between both polymers and stabilize the phase separation structure. Furthermore, it has been found that the obtained polymer mixture exhibits new elution characteristics that cannot be obtained with one kind of polymer.
陰イオン性界面活性剤のうちより好ましくは、硫酸アルキル塩が挙げられ、より好ましくはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。陰イオン性界面活性剤の含有量は、水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、好ましくは０．０５重量部以上、より好ましくは０．０５重量部以上０．５重量部以下、さらに好ましくは０．０９重量部以上０．５重量部以下、特に好ましくは０．０９重量部以上０．２５重量部以下である。 Of the anionic surfactants, an alkyl sulfate salt is more preferable, and sodium lauryl sulfate is more preferable. The content of the anionic surfactant is preferably 0.05 parts by weight or more, more preferably 0.05 parts by weight or more and 0.5 parts by weight or less, further preferably 0, with respect to 1 part by weight of the water-insoluble cellulose ether. 0.09 to 0.5 part by weight, particularly preferably 0.09 to 0.25 part by weight.
水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し陰イオン性界面活性剤の含有量を増量することにより、第一液の溶出率を抑制し、第一液の溶出率と第二液の溶出率との差を縮めることができる。 By increasing the content of the anionic surfactant with respect to 1 part by weight of water-insoluble cellulose ether, the elution rate of the first solution is suppressed, and the difference between the elution rate of the first solution and the elution rate of the second solution Can be shortened.
クエン酸トリエチルの含有量は、水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、好ましくは０．０５重量部以上、より好ましくは０．０５重量部以上０．５重量部以下、さらに好ましくは０．０９重量部以上０．５重量部以下、特に好ましくは０．０９重量部以上０．２５重量部以下である。クエン酸トリエチルは可塑剤として働き、皮膜成分に加えることにより、水不溶性セルロースエーテル及び水不溶性アクリル酸系ポリマーに柔軟性を与える。これにより、得られた薬物含有顆粒は、衝撃や外圧に強くなり、打錠の圧力で薬物含有顆粒の皮膜が壊れることを防止することができる。 The content of triethyl citrate is preferably 0.05 parts by weight or more, more preferably 0.05 parts by weight or more and 0.5 parts by weight or less, still more preferably 0.09 parts by weight with respect to 1 part by weight of the water-insoluble cellulose ether. Part to 0.5 part by weight, particularly preferably 0.09 part to 0.25 part by weight. Triethyl citrate acts as a plasticizer and gives flexibility to the water-insoluble cellulose ether and the water-insoluble acrylic polymer by adding to the film component. Thereby, the obtained drug-containing granule becomes strong against impact and external pressure, and can prevent the film of the drug-containing granule from being broken by the pressure of tableting.
本件明細書において口腔内速崩壊性錠剤とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。 In the present specification, an orally rapidly disintegrating tablet refers to a solid pharmaceutical preparation that disintegrates in the oral cavity in the presence of saliva without chewing for about 90 seconds, preferably about 60 seconds, more preferably less than 40 seconds. .
本明細書においてｐＨ非依存的な放出とは、胃及び腸における薬物放出速度の差が少なくなることを意味する。より詳しくは、第１６改正日本薬局方崩壊試験法（パドル法）で試験を行った場合、溶出試験開始後０分から６０分に渡り、第一液の溶出率から第二液の溶出率を差し引いた値が−２０％以上＋２０％以下であることを意味し、好ましくは−１５％以上＋１５％以下であり、特に好ましくは−１０％以上＋１０％以下である。 As used herein, pH-independent release means that the difference in drug release rate in the stomach and intestine is reduced. More specifically, when the 16th revised Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method (Paddle Method) is used, the dissolution rate of the second solution is subtracted from the dissolution rate of the first solution for 0 to 60 minutes after the start of the dissolution test. Value is −20% or more and + 20% or less, preferably −15% or more and + 15% or less, and particularly preferably −10% or more and + 10% or less.
不快な官能的性質を抑えるためには、口腔内速崩壊性錠剤を口腔に含んでから崩壊するまでの間、薬物の溶出を抑える必要がある。口腔内は弱塩基性であることから、第１６改正日本薬局方崩壊試験法（パドル法）で試験を行い、第二液（ｐＨ６．８）の溶出率１分値が７％以下である場合に、不快な官能的性質を抑えることができる口腔内速崩壊性錠剤であると判断した。
In order to suppress unpleasant sensory properties, it is necessary to suppress dissolution of the drug from the time when the intraoral rapidly disintegrating tablet is contained in the oral cavity until it disintegrates. Since the oral cavity is weakly basic, the 16th revised Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method (Paddle Method) is used, and the
また、医薬品製剤は単独で服用するのみならず、他の医薬品製剤と同時に服用する場合もあり得る。他の医薬品製剤がムコダイン等の酸性の医薬品であった場合、服用時に口腔内のｐＨが一時的に低下するが、この場合でも不快な官能的性質を抑えられる製剤が望ましい。 In addition, the pharmaceutical preparation may be taken not only alone but also simultaneously with other pharmaceutical preparations. When other pharmaceutical preparations are acidic pharmaceuticals such as mucodyne, the pH in the oral cavity is temporarily lowered at the time of taking, but even in this case, a preparation that can suppress unpleasant sensory properties is desirable.
実際、現在までに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等の胃溶性高分子を用いて味マスクをした製剤が存在するが、酸性の医薬品と同時に服用すると、苦味が出現することが知られている。このため、当該製剤が酸性の医薬品と同時に処方された場合には、同時に服用しない、さらには服用と服用の間にはうがいを行う等の注意が必要となり、患者負担が生じている。 In fact, to date, there are preparations having a taste mask using a gastric polymer such as aminoalkyl methacrylate copolymer E, but it is known that bitterness appears when taken simultaneously with acidic pharmaceuticals. For this reason, when the said formulation is prescribed simultaneously with an acidic pharmaceutical, cautions, such as not taking simultaneously, and carrying out a gargle between dosing, are needed, and the patient burden has arisen.
上記の点を改善するため、本件発明においては、第１６改正日本薬局方崩壊試験法（パドル法）で試験を行い、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率１分値が１０％以下であることが好ましい。 In order to improve the above points, in the present invention, the 16th revised Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method (Paddle Method) was used, and the 1 minute dissolution rate of the first solution (pH 1.2) was 10% or less. Preferably there is.
また、口腔内で崩壊後、胃内に移行した後は、速やかに溶出し薬効を発揮する必要がある。このため、パドル法で試験を行った場合、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率３０分値が６０％以上、さらに好ましくは６５％以上である製剤が好ましい。 In addition, after disintegrating in the oral cavity and then moving into the stomach, it is necessary to quickly dissolve and exert drug efficacy. For this reason, when the test is performed by the paddle method, a preparation in which the dissolution rate of the first liquid (pH 1.2) for 30 minutes is 60% or more, more preferably 65% or more is preferable.
さらに、胃内のｐＨが１．２以上である低胃酸の患者が服用した場合でも、溶出が極端に遅くならないように、第二液（ｐＨ６．８）の溶出率の３０分値が６０％以上、さらに好ましくは６５％以上である製剤が好ましい。 Furthermore, even when a patient with low gastric acid whose gastric pH is 1.2 or more is taken, the 30 minute value of the dissolution rate of the second solution (pH 6.8) is 60% so that the dissolution is not extremely slow. More preferably, the preparation is 65% or more.
本件明細書における口腔内速崩壊性錠剤は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子と、（Ａ）水不溶性セルロースエーテル、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー（Ｃ）陰イオン性界面活性剤及び（Ｄ）クエン酸トリエチルを含有する皮膜の間に、中間皮膜を有していてもよい。中間皮膜に使用される添加剤としては、水溶性ポリマーや帯電防止剤、可塑剤が挙げられるが特に制限されない。中間皮膜の使用量は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、好ましくは０．１重量部以上０．５重量部以下、より好ましくは０．１重量部以上０．３重量部以下、特に好ましくは０．１重量部以上０．１５重量部以下であることが好ましい。 The intraoral rapidly disintegrating tablet in the present specification includes a particle containing a drug having an unpleasant sensory property, (A) a water-insoluble cellulose ether, (B) a water-insoluble acrylic acid polymer (C) an anionic interface. An intermediate film may be provided between the film containing the activator and (D) triethyl citrate. Examples of the additive used for the intermediate film include, but are not particularly limited to, a water-soluble polymer, an antistatic agent, and a plasticizer. The amount of the intermediate film used is preferably 0.1 parts by weight or more and 0.5 parts by weight or less, more preferably 0.1 parts by weight or more and 0 parts by weight with respect to 1 part by weight of the particles containing the drug having unpleasant sensory properties. .3 parts by weight or less, particularly preferably 0.1 parts by weight or more and 0.15 parts by weight or less.
不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の表面に中間皮膜を施すことにより、粒子表面の凹凸が滑らかな粒子が得られる。得られた粒子の上に、さらに前記（Ａ）〜（Ｄ）を含有する皮膜を施すことにより、より効果的に不快な官能的性質のマスキング効果を発揮する。特に、不快な官能的性質を有する薬物として、水に溶けやすい、さらには水に極めて溶けやすい薬物を使用した場合は、水に溶け難い薬物に比べ、患者が服用時に苦味等の不快な官能的性質を感じやすいため、中間皮膜を使用することが好ましい。 By applying an intermediate film on the surface of the particle containing a drug having an unpleasant sensory property, particles having a smooth particle surface can be obtained. By applying a film containing the above (A) to (D) on the obtained particles, the masking effect of unpleasant sensory properties is more effectively exhibited. In particular, when a drug that has an uncomfortable sensory property is easily dissolved in water, or is extremely soluble in water, the patient may feel uncomfortable sensory such as bitterness when taking it compared to a drug that is difficult to dissolve in water. Since it is easy to feel the properties, it is preferable to use an intermediate film.
本明細書において、水溶性ポリマーとは、親水性の置換基を有し、水溶性を示すポリマーであり、親水性置換基として、例えば、水酸基、アミド基、スルホンアミド基、アミノ基、オキシメチレン基又はオキシエチレン基等、更にカルボキシル基、スルホン酸基若しくはホスホン酸基等の酸性基、又はこれら酸性基のアルカリ金属塩若しくはアンモニウム塩等を挙げることができる。水溶性ポリマーの例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉誘導体、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（アミノ酸）、ポリカルボキシレート、ポリエステル、ポリウレタン、ポリオール、エポキシ樹脂、尿素樹脂若しくはフェノール樹脂、又はこれらの誘導体若しくは組合せが挙げられる。より好ましくはヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、さらに好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。 In the present specification, the water-soluble polymer is a polymer having a hydrophilic substituent and exhibiting water solubility, and examples of the hydrophilic substituent include a hydroxyl group, an amide group, a sulfonamide group, an amino group, and an oxymethylene. And an acidic group such as a carboxyl group, a sulfonic acid group or a phosphonic acid group, or an alkali metal salt or an ammonium salt of these acidic groups. Examples of water-soluble polymers include polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, starch derivatives, poly (ethylene glycol), poly (propylene glycol), poly (amino acid), poly Carboxylates, polyesters, polyurethanes, polyols, epoxy resins, urea resins or phenol resins, or derivatives or combinations thereof. More preferred is hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose, and more preferred is hydroxypropylcellulose.
本明細書において、帯電防止剤の例としては、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸又はステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩等、が挙げられる。 In the present specification, examples of the antistatic agent include talc, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, and metal stearate such as magnesium stearate.
本明細書において、可塑剤の例としては、ポリソルベート類、トリアセチン、フタル酸ジエチル、マクロゴール類又はクエン酸トリエチル等が挙げられる。本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な賦形剤、崩壊剤又は結合剤を配合してもよい。ここで配合される賦形剤、崩壊剤又は結合剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。 In the present specification, examples of the plasticizer include polysorbates, triacetin, diethyl phthalate, macrogol, or triethyl citrate. The intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention may contain an excipient, a disintegrating agent, or a binder that can be used for producing a pharmaceutical preparation, if necessary. The excipient, disintegrant, or binder to be blended here is not particularly limited as long as it can be used for the production of pharmaceutical preparations. For example, the Pharmaceutical Additives Encyclopedia [Japan Pharmaceutical Additives Association, Yakuji Nippo ( 2007))] can be used as appropriate.
賦形剤の例としては、乳糖や、ブドウ糖等の糖類、Ｄ−ソルビトールや、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール類、結晶セルロース等のセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン類等を好適に挙げることができる。より好ましくは糖アルコール類又は結晶セルロース、さらに好ましくはＤ−マンニトール又は結晶セルロースが挙げられる。 Examples of excipients include lactose, sugars such as glucose, sugar alcohols such as D-sorbitol and D-mannitol, celluloses such as crystalline cellulose, starches such as partially pregelatinized starch, and corn starch. Preferably, it can be mentioned. More preferred are sugar alcohols or crystalline cellulose, and more preferred are D-mannitol or crystalline cellulose.
特に薬物を含有する粒子内に使用される賦形剤としては、コーティング中の粒子同士の付着が抑制でき、表面の滑らかな粒子ができるという点で、水への溶解度の低い賦形剤の使用が好ましい。水への溶解度の低い賦形剤の例として、結晶セルロースが挙げられ、特に好ましくは結晶セルロース(粒)が挙げられる。 In particular, the excipient used in the drug-containing particles is the use of excipients with low solubility in water in that adhesion between particles in the coating can be suppressed and smooth particles can be formed on the surface. Is preferred. Examples of excipients having low solubility in water include crystalline cellulose, and particularly preferably crystalline cellulose (grains).
本明細書において、「水への溶解度の低い賦形剤」とは「水に溶けにくい賦形剤」「水に極めて溶けにくい賦形剤」又は「水にほとんど溶けない賦形剤」を意味し、「水に溶けにくい」「水に極めて溶けにくい」及び「水にほとんど溶けない」の用語は、第１６改正日本薬局方通則に拠る。 In the present specification, “excipient with low solubility in water” means “excipient that is hardly soluble in water”, “excipient that is extremely insoluble in water” or “excipient that is hardly soluble in water”. The terms “hardly soluble in water”, “extremely insoluble in water”, and “little soluble in water” are based on the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
崩壊剤の例としては、カルボキシメチルセルロースカルシウムや、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、デンプン類、又はクロスポビドンが挙げられるが、速やかな崩壊性及び飲用のし易さ（口当たりのよさ）の点から低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポビドンを使用することが好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。 Examples of disintegrants include carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, cellulose such as low-substituted hydroxypropylcellulose, starches, or crospovidone, but rapid disintegration and ease of drinking ( From the viewpoint of good mouthfeel, it is preferable to use low-substituted hydroxypropylcellulose or crospovidone. 1-10 mass% is preferable in a tablet, and, as for the compounding quantity of a disintegrating agent, More preferably, it is 2-6 mass%.
結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプンが挙げられるが、ポリビニルピロリドンが好ましい。 Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, and starch, with polyvinylpyrrolidone being preferred.
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な添加物を配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用でき、例えば、滑沢剤としてステアリン酸及びその金属塩類、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、並びにショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。このうち、より好ましくはステアリン酸金属塩又は含水二酸化ケイ素、さらに好ましくはステアリン酸マグネシウム又は含水二酸化ケイ素が挙げられる。滑沢剤は１又は２以上の滑沢剤を組み合わせることができる。甘味剤として糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウム等、嬌味剤としてクエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸及びフマル酸等、着色剤として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、リボフラビン及びアルミニウムレーキ等、香料としてメントール及びオレンジ油等が挙げられる。 The intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention can be blended with additives that can be used for the production of pharmaceutical preparations, if necessary. Specifically, those described in the Pharmaceutical Additives Encyclopedia [Japan Pharmaceutical Additives Association, Yakuji Nippo (2007)] can be used. For example, stearic acid and its metal salts, talc, light Examples include silicic anhydride, hydrous silicon dioxide, and sucrose fatty acid esters. Of these, metal stearate or hydrous silicon dioxide is more preferred, and magnesium stearate or hydrous silicon dioxide is more preferred. The lubricant can be combined with one or more lubricants. Sugars, sugar alcohols, aspartame, saccharin and salts thereof, glycyrrhizic acid and salts thereof, stevia, and acesulfame potassium as sweeteners, and citric acid, sodium citrate, succinic acid, tartaric acid, and fumaric acid as coloring agents Examples of the agent include iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, caramel, riboflavin and aluminum lake, and examples of the fragrance include menthol and orange oil.
本発明の口腔内速崩壊性錠剤を、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子とは別に崩壊剤を添加して製造する場合、Ｖ字型混合機や、ダイヤモンドミキサー、ドラムミキサー等の装置において混合し、次いで圧縮成形されて調製される。 When the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention is produced by adding a disintegrating agent separately from particles containing a drug having an unpleasant sensory property, a V-shaped mixer, a diamond mixer, a drum mixer, etc. It is prepared by mixing in an apparatus and then compression molding.
圧縮成形は、例えば、ロータリー打錠機等の打錠機で好適に行うことができる。但し、本発明の口腔内速崩壊性錠剤の形状は、本発明の効果を損なうものでなければ特に限定はされない。例えば、中抜き、多角形及び凹型等の特殊な形状にすることができる。また、錠剤の舌の上での接触面積を増やし、口腔内水分を迅速に錠剤内部へ浸透させ、口腔内速崩壊性を高めるために、錠厚を薄く、錠径を大きくした扁平状の錠剤に成形することもできる。圧縮成形における圧力は、例えば、３００〜２０００ｋｇ、好ましくは、６００〜１０００ｋｇが好適であり、室温、６０％ＲＨにて行うことができる。 The compression molding can be suitably performed with a tableting machine such as a rotary tableting machine. However, the shape of the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not impaired. For example, special shapes such as hollows, polygons, and concave shapes can be used. In addition, a flat tablet with a thin tablet thickness and a large tablet diameter to increase the contact area of the tablet on the tongue, rapidly penetrate the oral cavity into the tablet, and increase the rapid disintegration of the oral cavity. It can also be formed into. The pressure in compression molding is, for example, 300 to 2000 kg, preferably 600 to 1000 kg, and can be performed at room temperature and 60% RH.
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
１．結晶セルロース（粒）（旭化成ケミカルズ）商品名：セルフィアCP-102
２．ポリビニルピロリドン（BASF）商品名：コリドン９０F
３．dl-α-トコフェロール（BASF）
４．タルク（松村産業）商品名：リスブラン
５．エチルセルロース（ダウケミカル）商品名：ETHOCEL STANDARD 7 PREMIUM
６．アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（エボニック）商品名：オイドラギットRSPO
７．クエン酸トリエチル（東京化成）
８．ラウリル硫酸ナトリウム（メルク）商品名：Dodecyl sulfate sodium salt
９．Ｄ-マンニトール（ロケット）商品名：PEARITOL
１０．クロスポビドン（ＢＡＳＦ）商品名：コリドンCL-F
１１．含水二酸化ケイ素（DSLジャパン）商品名：カープレックス#67
１２．ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited by these Examples.
1. Crystalline cellulose (grain) (Asahi Kasei Chemicals) Product name: Selfia CP-102
2. Polyvinylpyrrolidone (BASF) trade name: Kollidon 90F
3. dl-α-Tocopherol (BASF)
4). 4. Talc (Matsumura Sangyo) product name: Lisblanc Ethyl cellulose (Dow Chemical) Product name: ETHOCEL STANDARD 7 PREMIUM
6). Aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Evonik) Product name: Eudragit RSPO
7). Triethyl citrate (Tokyo Kasei)
8). Sodium lauryl sulfate (Merck) Product name: Dodecyl sulfate sodium salt
9. D-Mannitol (rocket) Product name: PEARITOL
10. Crospovidone (BASF) product name: Kollidon CL-F
11. Hydrous silicon dioxide (DSL Japan) Product name:
12 Magnesium stearate (Taihei Chemical Industry) Trade name: Magnesium stearate vegetable
<溶出率の測定方法>
薬物の溶出率［％］はＷａｔｅｒｓ（株）製のアライアンス溶出試験システムを用い、パドル法（５０ｒｐｍ）にて測定した。試験液は第十六改正日本薬局方 溶出性＜６．１０＞の溶出試験 第一液及び第二液９００ｍＬを用いた。測定は２若しくは３回行い、その平均値をとった。
（実施例１）
イミダフェナシン５ｇ、ポリビニルピロリドン４ｇ、ｄｌ-α-トコフェロール１ｇを精製水１９６ｇ、エタノール２９４ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）９９０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしイミダフェナシン含有顆粒を得た（平均粒子径：約１５０μｍ）。
別に、エチルセルロース３０ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）３０ｇ、クエン酸トリエチル６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、タルク ３０ｇを精製水８９．８ｇ、エタノール８０８．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有顆粒３００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザーＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として２６．８ｍｇ中にイミダフェナシンを０．１ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒２６．８ｇ、Ｄ-マンニトール１４５．６ｇ、クロスポビドン５．４ｇ、含水二酸化ケイ素０．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む約１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度約３ｋｇ、口腔内崩壊時間約１５秒を示した。
（実施例２）
イミダフェナシン５ｇ、ポリビニルピロリドン４ｇ、ｄｌ-α-トコフェロール１ｇを精製水１９６ｇ、エタノール２９４ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）９９０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしイミダフェナシン含有顆粒を得た（平均粒子径：約１５０μｍ）。
別に、エチルセルロース１５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ(オイドラギットＲＳＰＯ）１５ｇ、クエン酸トリエチル３ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム３ｇ、タルク １５ｇを精製水４４．９ｇ、エタノール４０４．１ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有顆粒３００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として２３．４ｍｇ中にイミダフェナシンを０．１ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒２３．４ｇ、Ｄ-マンニトール１４９ｇ、クロスポビドン５．４ｇ、含水二酸化ケイ素 ０．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む約１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度約３ｋｇ、口腔内崩壊時間約１５秒を示した。
（比較例１）
イミダフェナシン５ｇ、ポリビニルピロリドン４ｇ、ｄｌ-α-トコフェロール１ｇを精製水１９６ｇ、エタノール２９４ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）９９０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしイミダフェナシン含有顆粒を得た（平均粒子径：約１３５μｍ）。
別に、エチルセルロース ６０ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）６０ｇ、クエン酸トリエチル１２ｇ、タルク６０ｇを精製水１８０．８ｇ、エタノール１６２７．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有顆粒３００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として３２．８ｍｇ中にイミダフェナシンを０．１ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒６５．６ｇ、Ｄ-マンニトール２７９．２ｇ、クロスポビドン１０．８ｇ、含水二酸化ケイ素０．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む約１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度約３ｋｇ、口腔内崩壊時間約１５秒を示した。
（比較例２）
イミダフェナシン５ｇ、ポリビニルピロリドン４ｇ、ｄｌ-α-トコフェロール１ｇを精製水１９６ｇ、エタノール２９４ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）９９０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしイミダフェナシン含有顆粒を得た（平均粒子径：約１３５μｍ）。
別に、エチルセルロース３０ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）３０ｇ、クエン酸トリエチル６ｇ、タルク３０ｇを精製水９０．４ｇ、エタノール８１３．６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有顆粒３００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として２６．４ｍｇ中にイミダフェナシンを０．１ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒２６．４ｇ、Ｄ-マンニトール１４６ｇ、クロスポビドン５．４ｇ、含水二酸化ケイ素０．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む約１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度約３ｋｇ、口腔内崩壊時間約１５秒を示した。
<Measurement method of dissolution rate>
The drug dissolution rate [%] was measured by the paddle method (50 rpm) using an Alliance dissolution test system manufactured by Waters. As the test solution, 900 mL of a first solution and a second solution of the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, dissolution property <6.10>, were used. The measurement was performed 2 or 3 times, and the average value was taken.
Example 1
5 g of imidafenacin, 4 g of polyvinylpyrrolidone, and 1 g of dl-α-tocopherol were dissolved in a mixed solution of 196 g of purified water and 294 g of ethanol. 990 g of crystalline cellulose (grains) was charged into a fluidized bed granulator (Dalton, Pneumaticizer NQ-160), and this solution was coated by the top spray method to obtain imidafenacin-containing granules (average particle size: about 150 μm) .
Separately, 30 g of ethyl cellulose, 30 g of aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RSPO), 6 g of triethyl citrate, 6 g of sodium lauryl sulfate, and 30 g of talc were dissolved in a mixed solution of 89.8 g of purified water and 808.2 g of ethanol. 300 g of imidafenacin-containing granules are charged into a fluidized bed granulator (Dalton, Pneumaticizer NQ-160), and this solution is coated by the side spray method. Theoretical value contains 0.1 mg of imidafenacin in 26.8 mg. Coated granules were obtained.
Further, 26.8 g of this coated granule, 145.6 g of D-mannitol, 5.4 g of crospovidone, 0.4 g of hydrous silicon dioxide and 1.8 g of magnesium stearate were added and mixed, and then per tablet using a rotary tableting machine. Approximately 180 mg tablets containing 0.1 mg imidafenacin were made. The obtained tablet had a hardness of about 3 kg and an oral disintegration time of about 15 seconds.
(Example 2)
5 g of imidafenacin, 4 g of polyvinylpyrrolidone, and 1 g of dl-α-tocopherol were dissolved in a mixed solution of 196 g of purified water and 294 g of ethanol. 990 g of crystalline cellulose (grains) was charged into a fluidized bed granulator (Dalton, Pneumaticizer NQ-160), and this solution was coated by the top spray method to obtain imidafenacin-containing granules (average particle size: about 150 μm) .
Separately, 15 g of ethyl cellulose, 15 g of aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RSPO), 3 g of triethyl citrate, 3 g of sodium lauryl sulfate, and 15 g of talc were dissolved in a mixed solution of 44.9 g of purified water and 404.1 g of ethanol. 300 g of imidafenacin-containing granules are charged into a fluidized bed granulator (Dalton, Pneumaticizer NQ-160), this solution is coated by the side spray method, and theoretically contains 0.1 mg of imidafenacin in 23.4 mg. Coated granules were obtained.
Further, 23.4 g of this coated granule, 149 g of D-mannitol, 5.4 g of crospovidone, 0.4 g of hydrous silicon dioxide and 1.8 g of magnesium stearate were added and mixed, and then imidafenacin 0 per tablet using a rotary tableting machine. Approximately 180 mg tablets containing 1 mg were made. The obtained tablet had a hardness of about 3 kg and an oral disintegration time of about 15 seconds.
(Comparative Example 1)
5 g of imidafenacin, 4 g of polyvinylpyrrolidone, and 1 g of dl-α-tocopherol were dissolved in a mixed solution of 196 g of purified water and 294 g of ethanol. 990 g of crystalline cellulose (grain) was charged into a fluidized bed granulator (Dalton, Pneumaticizer NQ-160), and this solution was coated by a top spray method to obtain imidafenacin-containing granules (average particle size: about 135 μm) .
Separately, 60 g of ethyl cellulose, 60 g of aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RSPO), 12 g of triethyl citrate, and 60 g of talc were dissolved in a mixed solution of 180.8 g of purified water and 1627.2 g of ethanol. 300 g of imidafenacin-containing granules are charged into a fluidized bed granulator (Dalton, Pneumaticizer NQ-160), and this solution is coated by the side spray method. Theoretical value contains 0.1 mg of imidafenacin in 32.8 mg. Coated granules were obtained.
Further, 65.6 g of this coated granule, 279.2 g of D-mannitol, 10.8 g of crospovidone, 0.8 g of hydrous silicon dioxide and 3.6 g of magnesium stearate were added and mixed, and then per tablet using a rotary tableting machine. Approximately 180 mg tablets containing 0.1 mg imidafenacin were made. The obtained tablet had a hardness of about 3 kg and an oral disintegration time of about 15 seconds.
(Comparative Example 2)
5 g of imidafenacin, 4 g of polyvinylpyrrolidone, and 1 g of dl-α-tocopherol were dissolved in a mixed solution of 196 g of purified water and 294 g of ethanol. 990 g of crystalline cellulose (grain) was charged into a fluidized bed granulator (Dalton, Pneumaticizer NQ-160), and this solution was coated by a top spray method to obtain imidafenacin-containing granules (average particle size: about 135 μm) .
Separately, 30 g of ethyl cellulose, 30 g of aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RSPO), 6 g of triethyl citrate, and 30 g of talc were dissolved in a mixed solution of 90.4 g of purified water and 813.6 g of ethanol. 300 g of imidafenacin-containing granules are charged into a fluidized bed granulator (Dalton, Pneumaticizer NQ-160), and this solution is coated by the side spray method, and theoretically contains 0.1 mg of imidafenacin in 26.4 mg. Coated granules were obtained.
Further, 26.4 g of this coated granule, 146 g of D-mannitol, 5.4 g of crospovidone, 0.4 g of hydrous silicon dioxide and 1.8 g of magnesium stearate were added and mixed, and then imidafenacin 0 per tablet using a rotary tableting machine. Approximately 180 mg tablets containing 1 mg were made. The obtained tablet had a hardness of about 3 kg and an oral disintegration time of about 15 seconds.
表１に、実施例１〜２及び比較例１〜２で得られた錠剤の処方内容と、溶出率の差を纏めた。表中のポリマーコート率は、水不溶性セルロースエーテルであるエチルセルロースと、水不溶性アクリル酸系ポリマーであるオイドラギットの合計重量を、薬物含粒顆粒の重量で除したものである。 Table 1 summarizes the prescription contents of tablets obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 and the difference in dissolution rate. The polymer coating rate in the table is obtained by dividing the total weight of ethyl cellulose, which is a water-insoluble cellulose ether, and Eudragit, which is a water-insoluble acrylic polymer, by the weight of the drug-containing granules.
実施例１〜２の錠剤は、薬物含有粒子の外側に、（Ａ）〜（Ｄ）の成分を含有する皮膜を備えている（Ａ．水不溶性セルロース（エチルセルロース）、Ｂ．水不溶性アクリル酸系ポリマー（オイドラギット）、Ｃ．陰イオン性界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）、Ｄ．クエン酸トリエチル））。溶出試験の結果から明らかな通り、実施例１〜２の錠剤は第一液の溶出率と第二液の溶出率の差が−２０％以上＋２０％以下であり、ｐＨに依存しない放出を示す。 The tablets of Examples 1 and 2 are provided with a film containing the components (A) to (D) outside the drug-containing particles (A. water-insoluble cellulose (ethyl cellulose), B. water-insoluble acrylic acid type). Polymer (Eudragit), C. anionic surfactant (sodium lauryl sulfate), D. triethyl citrate)). As is apparent from the results of the dissolution test, the tablets of Examples 1 and 2 have a difference between the dissolution rate of the first solution and the dissolution rate of the second solution of −20% or more and + 20% or less, and show release independent of pH. .
さらに、図１〜２から分かる通り、実施例１〜２の錠剤の第二液溶出率（１分値）は７％以下であり、不快な官能的性質を抑えることができている。さらに、実施例１〜２では、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率（１分値）も、１０％以下であり、酸性の医薬品と同時に服用した場合でも、マスキング効果を維持できることが分かる。その一方で、両製剤は、第一液及び第二液の溶出率（３０分値）は共に６０％以上であり、口腔内で崩壊後、胃内に移行した後は、速やかに溶出し薬効を発揮すること、低胃酸の患者が服用した場合でも、溶出が極端に遅くならないことが分かる。 Furthermore, as can be seen from FIGS. 1-2, the second liquid dissolution rate (1 minute value) of the tablets of Examples 1-2 is 7% or less, and unpleasant sensory properties can be suppressed. Furthermore, in Examples 1-2, the elution rate (1 minute value) of the first solution (pH 1.2) is also 10% or less, and it can be seen that the masking effect can be maintained even when taken at the same time as an acidic drug. . On the other hand, both formulations have a dissolution rate (30 minutes value) of the first and second solutions of 60% or more. After disintegrating in the oral cavity and moving into the stomach, they dissolve quickly and are effective. It can be seen that elution does not become extremely slow even when taken by patients with low gastric acid.
なお、実施例１と実施例２の差異は、マスキングコート量にあるが、実施例１（ポリマーコート率０．２）は、溶出率の差が１０％以下であり、実施例２（ポリマーコート率０．１）と比べても、優れたｐＨ非依存的な放出を示している。 Although the difference between Example 1 and Example 2 is in the amount of masking coat, Example 1 (polymer coat rate 0.2) has a difference in elution rate of 10% or less, and Example 2 (polymer coat rate). Even with a rate of 0.1), it shows excellent pH-independent release.
一方、比較例２の錠剤（実施例１の処方中のラウリル硫酸ナトリウムを除いた処方）においては、第一液の溶出率が顕著に増加し、第一液−第二液間の溶出率の差は広がっている。さらに比較例２においては、第二液の溶出率（１分値）が１２％と高く、マスキング効果が不十分であることが分かる（図４参照）。 On the other hand, in the tablet of Comparative Example 2 (the formulation excluding sodium lauryl sulfate in the formulation of Example 1), the dissolution rate of the first liquid is significantly increased, and the dissolution rate between the first liquid and the second liquid is increased. The difference is widening. Furthermore, in Comparative Example 2, it can be seen that the elution rate (1 minute value) of the second liquid is as high as 12%, and the masking effect is insufficient (see FIG. 4).
比較例１では、比較例２の処方中、マスキングコートを倍量使用することにより、溶出率の調整を試みたが、第一液及び第二液の溶出率が共に低くなり、第一液と第二液間の溶出率の差は、縮まらなかった。さらに比較例１の製剤では、第二液の溶出率の３０分値が１５％と低く、低胃酸患者が服用した場合、溶出が極端に遅くなってしまう。 In Comparative Example 1, an attempt was made to adjust the elution rate by using twice the amount of masking coat during the formulation of Comparative Example 2, but the elution rates of the first and second liquids both decreased, The difference in elution rate between the second liquid did not shrink. Furthermore, in the preparation of Comparative Example 1, the 30-minute value of the dissolution rate of the second liquid is as low as 15%, and when a low gastric acid patient takes it, the dissolution is extremely slow.
本発明により、不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤を服用した際に感じる、不快な官能的性質を低減でき、且つ、患者の胃内ｐＨに依存しない放出を示す、口腔内速崩壊性錠剤を提供することが可能となった。 The present invention can reduce unpleasant sensory properties felt when taking a rapidly disintegrating oral tablet containing a drug having unpleasant sensory properties, and exhibits release independent of the gastric pH of the patient. It has become possible to provide an intraoral rapidly disintegrating tablet.
Claims (8)
を含有する口腔内速崩壊性錠剤であり、
当該口腔内速崩壊性錠剤を、第１６改正日本薬局方溶出試験法に準じて試験を行った場合、溶出試験開始後０分から６０分に渡り、第一液の溶出率から第二液の溶出率を差し引いた値が−２０％以上＋２０％以下である、口腔内速崩壊性錠剤。
（Ａ）水不溶性セルロースエーテル
（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー
（Ｃ）陰イオン性界面活性剤
（Ｄ）クエン酸トリエチル A drug-containing granule comprising a film containing the components (A) to (D) on the outside of a particle containing a drug having an unpleasant sensory property,
Is an orally rapidly disintegrating tablet containing
When the intraoral rapidly disintegrating tablet was tested according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method, the dissolution of the second solution was determined from the dissolution rate of the first solution over a period of 0 to 60 minutes after the start of the dissolution test. An intraoral rapidly disintegrating tablet having a value obtained by subtracting the rate of -20% or more and + 20% or less.
(A) Water-insoluble cellulose ether (B) Water-insoluble acrylic acid polymer (C) Anionic surfactant (D) Triethyl citrate
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