JP2014171554A - バイオ医薬の保存方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】バイオ医薬を、酸素吸収性組成物を含有する酸素吸収層と、熱可塑性樹脂(b)を含有する樹脂層と、を含む酸素吸収性医療用多層容器内に保存するバイオ医薬の保存方法であって、酸素吸収性組成物が、特定の構造のテトラリン環を有する化合物を少なくとも1種、遷移金属触媒、及び熱可塑性樹脂(a)を含む、バイオ医薬の保存方法。
【選択図】なし
Description
〔1〕
バイオ医薬を、酸素吸収性組成物を含有する酸素吸収層と、熱可塑性樹脂(b)を含有する樹脂層と、を含む酸素吸収性医療用多層容器内に保存するバイオ医薬の保存方法であって、
前記酸素吸収性組成物が、下記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物を少なくとも1種、遷移金属触媒、及び熱可塑性樹脂(a)を含む、
バイオ医薬の保存方法。
〔2〕
前記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物が、2つ以上のカルボニル基を有する、〔1〕に記載のバイオ医薬の保存方法。
〔3〕
前記一般式(1)において、R1〜R12のうち、少なくとも2つ以上が、下記一般式(2)で表される一価の置換基である、
−C(=O)−X (2)
(式中、Xは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基からなる群より選ばれる1つであり、複数のXは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。)
〔2〕に記載のバイオ医薬の保存方法。
〔4〕
前記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物が、テトラリン環を2つ以上有する、〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載のバイオ医薬の保存方法。
〔5〕
前記酸素吸収性組成物中の、前記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物と前記熱可塑性樹脂との総量に対する、前記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物の割合が、1〜30質量%である、〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載のバイオ医薬の保存方法。
〔6〕
前記酸素吸収性組成物中の前記熱可塑性樹脂(a)が、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、エチレン−ビニルアルコール共重合体、及び塩素系樹脂からなる群より選ばれる少なくとも1種である、〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載のバイオ医薬の保存方法。
〔7〕
前記遷移金属触媒は、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、及び銅からなる群より選ばれる少なくとも1種の遷移金属を含む、〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載のバイオ医薬の保存方法。
〔8〕
前記酸素吸収性組成物中、前記遷移金属触媒が、前記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物と前記熱可塑性樹脂(a)との総量100質量部に対して、遷移金属量として、0.001〜10質量部含まれる、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載のバイオ医薬の保存方法。
本実施形態のバイオ医薬の保存方法は、バイオ医薬を、酸素吸収性組成物を含有する酸素吸収層と、熱可塑性樹脂(b)を含有する樹脂層と、を含む酸素吸収性医療用多層容器内に保存するバイオ医薬の保存方法であって、前記酸素吸収性組成物が、下記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物を少なくとも1種、遷移金属触媒、及び熱可塑性樹脂(a)を含む、
バイオ医薬の保存方法である。
続いて、本実施形態の保存方法にて使用する酸素吸収性医療用多層容器の一形態例を説明する。この酸素吸収性医療用多層容器における層構成は、特に限定されず、酸素吸収層(層A)及び樹脂層(層B)の数や種類は特に限定されない。例えば、1つの層A及び1つの層BからなるA/B構成であってもよく、1つの層A及び2つの層BからなるB/A/Bの3層構成であってもよい。また、1つの層Aと、2つの層B1及び2つの層B2からなるB1/B2/A/B2/B1の5層構成であってもよく、1層の層A並びに層B1及び層B2の2種2層からなるB1/A/B2の3層構成であってもよい。さらに、本実施形態の多層インジェクション成形体は、必要に応じて接着層(層AD)等の任意の層を含んでもよく、例えば、B1/AD/B2/A/B2/AD/B1の7層構成であってもよい。
酸素吸収層(層A)は、上記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物(以下、単に「テトラリン化合物」ともいう。)を少なくとも1種、遷移金属触媒、及び熱可塑性樹脂(a)を含有する酸素吸収性組成物を含む層である。
上記一般式(1)において、R1〜R12で示す一価の置換基としては、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、アルキル基(好ましくは炭素数が1〜15、より好ましくは炭素数が1〜6の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、t−ブチル基、n−オクチル基、2−エチルヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基)、アルケニル基(好ましくは炭素数が2〜10、より好ましくは炭素数が2〜6の直鎖状、分岐状又は環状アルケニル基、例えば、ビニル基、アリル基)、アルキニル基(好ましくは炭素数が2〜10、より好ましくは炭素数が2〜6のアルキニル基、例えば、エチニル基、プロパルギル基)、アリール基(好ましくは炭素数が6〜16、より好ましくは炭素数が6〜10のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基)、複素環基(好ましくは炭素数が1〜12、より好ましくは炭素数が2〜6の5員環或いは6員環の芳香族又は非芳香族の複素環化合物から1個の水素原子を取り除くことによって得られる一価の基、例えば、1−ピラゾリル基、1−イミダゾリル基、2−フリル基)、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、ニトロ基、アルコキシ基(好ましくは炭素数が1〜10、より好ましくは炭素数が1〜6の直鎖状、分岐状又は環状アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基)、アリールオキシ基(好ましくは炭素数が6〜12、より好ましくは炭素数が6〜8のアリールオキシ基、例えば、フェノキシ基)、アシル基(ホルミル基を含む。好ましくは炭素数が2〜10、より好ましくは炭素数が2〜6のアルキルカルボニル基、好ましくは炭素数が7〜12、より好ましくは炭素数が7〜9のアリールカルボニル基、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基)、アミノ基(好ましくは炭素数が1〜10、より好ましくは炭素数が1〜6のアルキルアミノ基、好ましくは炭素数が6〜12、より好ましくは炭素数が6〜8のアニリノ基、好ましくは炭素数が1〜12、より好ましくは炭素数が2〜6の複素環アミノ基、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、アニリノ基)、チオール基、アルキルチオ基(好ましくは炭素数が1〜10、より好ましくは炭素数が1〜6のアルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基)、アリールチオ基(好ましくは炭素数が6〜12、より好ましくは炭素数が6〜8のアリールチオ基、例えば、フェニルチオ基)、複素環チオ基(好ましくは炭素数が2〜10、より好ましくは炭素数が1〜6の複素環チオ基、例えば、2−ベンゾチアゾリルチオ基)、イミド基(好ましくは炭素数が2〜10、より好ましくは炭素数が4〜8のイミド基、例えば、N−スクシンイミド基、N−フタルイミド基)等が例示されるが、これらに特に限定されない。
−C(=O)X (2)
(式(2)中、Xは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基からなる群より選ばれる1つであり、複数のXは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。)
(A)テトラリン環の芳香族環に上記一般式(2)で表される一価の置換基が1以上結合されており、テトラリン環の脂肪族環に上記一般式(2)で表される一価の置換基が1以上結合されている。
(B)テトラリン環の芳香族環に上記一般式(2)で表される一価の置換基が2以上結合されている。
(C)テトラリン環の脂肪族環に上記一般式(2)で表される一価の置換基が2以上結合されている。
の何れかを満たすものがより好ましい。
酸素吸収性組成物において使用される遷移金属触媒としては、上記のテトラリン環を有する化合物の酸化反応の触媒として機能し得るものであれば、公知のものから適宜選択して用いることができ、特に限定されない。
酸素吸収性組成物は、熱可塑性樹脂(a)を含有する。このとき、酸素吸収性組成物中における、一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物と遷移金属触媒の含有形態は、特に限定されない。例えば、一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物及び遷移金属触媒が熱可塑性樹脂(a)中にそのまま含有されていても、一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物及び遷移金属触媒が上述した担体物質に担持された状態で熱可塑性樹脂(a)中に含有されていてもよい。
酸素吸収性組成物に用いられるポリオレフィンとしては、例えば、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、線状超低密度ポリエチレン等のポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン−1、ポリ−4−メチルペンテン−1等のオレフィン単独重合体;エチレン−プロピレンランダム共重合体、エチレン−プロピレンブロック共重合体、エチレン−プロピレン−ポリブテン−1共重合体、エチレン−環状オレフィン共重合体等のエチレンとα−オレフィンとの共重合体;エチレン−(メタ)アクリル酸共重合体等のエチレン−α,β−不飽和カルボン酸共重合体、エチレン−(メタ)アクリル酸エチル共重合体等のエチレン−α,β−不飽和カルボン酸エステル共重合体、エチレン−α,β−不飽和カルボン酸共重合体のイオン架橋物、エチレン−酢酸ビニル共重合体等のその他のエチレン共重合体;環状オレフィン類開環重合体及びその水素添加物;環状オレフィン類−エチレン共重合体;とこれらのポリオレフィンを無水マレイン酸等の酸無水物等でグラフト変性したグラフト変性ポリオレフィン等を挙げることができる。
酸素吸収性組成物に用いられるポリエステルとしては、例えば、ジカルボン酸を含む多価カルボン酸及びこれらのエステル形成性誘導体から選ばれる1種又は2種以上とグリコールを含む多価アルコールから選ばれる1種又は2種以上とからなるもの、又はヒドロキシカルボン酸及びこれらのエステル形成性誘導体からなるもの、又は環状エステルからなるもの等が挙げられる。エチレンテレフタレート系熱可塑性ポリエステルは、エステル反復単位の大部分、一般に70モル%以上をエチレンテレフタレート単位が占めるものであり、ガラス転移点(Tg)が50〜90℃、融点(Tm)が200〜275℃の範囲にあるものが好適である。エチレンテレフタレート系熱可塑性ポリエステルとしてポリエチレンテレフタレートが耐圧性、耐熱性、耐熱圧性等の点で特に優れているが、エチレンテレフタレート単位以外にイソフタル酸やナフタレンジカルボン酸等のジカルボン酸とプロピレングリコール等のジオールからなるエステル単位の少量を含む共重合ポリエステルも使用できる。
酸素吸収性組成物に用いられるポリアミドとしては、例えば、ラクタムもしくはアミノカルボン酸から誘導される単位を主構成単位とするポリアミドや、脂肪族ジアミンと脂肪族ジカルボン酸とから誘導される単位を主構成単位とする脂肪族ポリアミド、脂肪族ジアミンと芳香族ジカルボン酸とから誘導される単位を主構成単位とする部分芳香族ポリアミド、芳香族ジアミンと脂肪族ジカルボン酸とから誘導される単位を主構成単位とする部分芳香族ポリアミド等が挙げられる。なお、ここでいうポリアミドは、必要に応じて、主構成単位以外のモノマー単位が共重合されたものであってもよい。
酸素吸収性組成物に用いられるエチレンビニルアルコール共重合体としては、エチレン含量が15〜60モル%であり、且つ、酢酸ビニル成分のケン化度が90モル%以上のものが好適である。エチレン含量は、好ましくは20〜55モル%であり、より好ましくは29〜44モル%である。酢酸ビニル成分のケン化度は、好ましくは95モル%以上である。なお、エチレンビニルアルコール共重合体は、プロピレン、イソブテン、α−オクテン、α−ドデセン、α−オクタデセン等のα−オレフィン、不飽和カルボン酸又はその塩、部分アルキルエステル、完全アルキルエステル、ニトリル、アミド、無水物、不飽和スルホン酸又はその塩等の少量のコモノマーをさらに含んでいてもよい。
酸素吸収性組成物に用いられる植物由来樹脂としては、原料として植物由来物質を含む樹脂であればよく、その原料となる植物は特に限定されない。植物由来樹脂の具体例としては、脂肪族ポリエステル系生分解性樹脂が挙げられる。脂肪族ポリエステル系生分解性樹脂としては、例えば、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)等のポリ(α−ヒドロキシ酸);ポリブチレンサクシネート(PBS)、ポリエチレンサクシネート(PES)等のポリアルキレンアルカノエート等が挙げられる。
酸素吸収性組成物に用いられる塩素系樹脂としては、構成単位に塩素を含む樹脂であればよく、公知の樹脂を用いることができる。塩素系樹脂の具体例としては、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、及び、これらと酢酸ビニル、マレイン酸誘導体、高級アルキルビニルエーテル等との共重合体等が挙げられる。
酸素吸収性医療用多層容器の樹脂層(層B)は、熱可塑性樹脂を含有する層である。層B中の熱可塑性樹脂の含有割合は、適宜設定でき、特に限定されないが、層Bの総量に対して、70〜100質量%が好ましく、より好ましくは80〜100質量%であり、さらに好ましくは90〜100質量%である。
本実施形態の酸素吸収性医療用多層容器は、所望する性能等に応じて、上述した酸素吸収層(層A)及び樹脂層(層B)の他に、任意の層をさらに含んでいてもよい。そのような任意の層としては、例えば、接着層、金属箔、金属蒸着層及び有機−無機膜等が挙げられる。
酸素吸収性医療用多層容器の製造方法は、各種材料の性状や目的とする形状等に応じて、公知の方法を適用することができ、特に限定されない。各種の射出成形法を適用して、酸素吸収性医療用多層容器を製造することができる。
酸素吸収性医療用多層成形容器は、バイアルとして使用することができる。一般的には、バイアルは、ボトル、ゴム栓、キャップから構成され、バイオ医薬をボトルに充填後、ゴム栓をして、さらにその上からキャップを巻締めることで、ボトル内を密閉できる。例えば、このバイアルのボトル部分等に、上記した酸素吸収性医療用多層成形容器を用いることができる。
酸素吸収性医療用多層成形容器は、アンプルとして使用することができる。一般的には、アンプルは、頸部が細く形成された小容器から構成され、バイオ医薬を容器内に充填後、頸部の先を熔封することで、容器内が密閉されている。このアンプル(小容器)に酸素吸収性医療用多層成形容器を用いることができる。酸素吸収性医療用多層成形容器をアンプルに成形する方法としては、例えば、射出ブロー成形、押出しブロー成形等が好適である。
酸素吸収性医療用多層成形容器は、プレフィルドシリンジとして使用することができる。一般的には、プレフィルドシリンジは、少なくともバイオ医薬を充填するためのバレル、バレルの一端に注射針を接合するための接合部及び使用時にバイオ医薬を押し出すためのプランジャーから構成され、予めバレル内にバイオ医薬を密封状態に収容しておき、使用時に前記バレルの先端側を開封して注射針を装着するように構成された注射器であり、その使用簡便性のために広く用いることができる。このバレルに酸素吸収性医療用多層成形容器を用いることができる。
本実施形態の酸素吸収性医療用多層容器は、真空採血管として使用することができる。一般的には、真空採血管は、管状体及び栓体から構成されている。この管状体に、本実施形態の酸素吸収性医療用多層容器を用いることができる。例えば、バイオ医薬が予め保存されている真空採血管等として好適に利用することができる。
温度計、分縮器、全縮器、撹拌装置を備えた反応器に、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジカルボン酸ジメチル248g(1.0mol)、n−ヘキシルアルコール409g(4.0mol)、テトラブチルチタネート0.34gを仕込み、窒素雰囲気下で150℃まで昇温し、生成するメタノールを系外へ除きながら反応を行った。メタノールの生成が止まった後、室温まで冷却し、未反応のn−ヘキシルアルコールを減圧除去することにより、ジエステル化合物Aを得た。示差熱・熱重量同時測定装置(株式会社島津製作所製、商品名「DTG―60」)を用いて、得られた化合物の3%重量減少温度を測定した。得られた化合物の構造式及び分子量、3%重量減少温度を表1に示す。なお、NMRの分析結果は下記の通りである。1H‐NMR(400MHz CDCl3)δ7.73−7.79(2H m)、7.16(1H d)、4.29(2H t)、4.10(2H t)、3.01−3.08(2H m)、2.82−2.97(2H m)、2.70−2.78(1H m)、2.18−2.24(1H m)、1.84−1.94(1H m)、1.71−1.79(2H m)、1.58−1.68(2H m)、1.25−1.48(12H m)、0.90(6H t)。
n−ヘキシルアルコールに代えてn−オクチルアルコールを用い、その配合量を521g(4.0mol)とし、反応温度を190℃とすること以外は、合成例1と同様の操作を行い、ジエステル化合物Bを得た。示差熱・熱重量同時測定装置(株式会社島津製作所製、商品名「DTG―60」)を用いて、得られた化合物の3%重量減少温度を測定した。得られた化合物の構造式及び分子量、3%重量減少温度を表1に示す。なお、NMRの分析結果は下記の通りである。1H‐NMR(400MHz CDCl3)δ7.68−7.74(2H m)、7.10(1H d)、4.23(2H t)、4.04(2H t)、2.92−3.00(2H m)、2.72−2.89(2H m)、2.63−2.70(1H m)、2.10−2.18(1H m)、1.76−1.85(1H m)、1.63−1.72(2H m)、1.50−1.59(2H m)、1.09−1.40(20H m)、0.90(6H t)。
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジカルボン酸ジメチルに代えて1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1,8−ジカルボン酸ジメチルを用いた以外は、合成2と同様の操作を行い、ジエステル化合物Cを得た。示差熱・熱重量同時測定装置(株式会社島津製作所製、商品名「DTG―60」)を用いて、得られた化合物の3%重量減少温度を測定した。得られた化合物の構造式及び分子量、3%重量減少温度を表1に示す。なお、NMRの分析結果は下記の通りである。1H‐NMR(400MHz CDCl3)δ7.78(1H d)、7.17−7.29(2H m)、4.50(1H t)、4.22(2H t)、3.98−4.12(2H m)、2.76−2.93(2H m)、2.21−2.30(1H m)、1.89−1.99(1H m)、1.67−1.83(4H m)、1.50−1.63(3H m)、1.18−1.44(19H m)、0.89(6H t)。
温度計、分縮器、全縮器、撹拌装置を備えた反応器に、アジピン酸ジメチル108g(0.62mmol)、6−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン300g(1.85mmol)を仕込み、130℃まで昇温した。チタンテトラブトキシド0.58gを添加した後に、200℃まで昇温し、生成するメタノールを系外へ除きながら反応を行った。メタノールの生成が止まった後、室温まで冷却し、未反応の6−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを減圧除去した後に、再結晶により、ジエステル化合物Dを得た。示差熱・熱重量同時測定装置(株式会社島津製作所製、商品名「DTG―60」)を用いて、得られた化合物の3%重量減少温度を測定した。得られた化合物の構造式及び分子量、3%重量減少温度を表1に示す。なお、NMRの分析結果は下記の通りである。1H‐NMR(400MHz CDCl3)δ7.00(6H m)、5.02(4H s)、2.70−2.79(8H m)、2.34(4H t)、1.74−1.83(8H m)、1.64−1.70(4H m)。
温度計、撹拌装置を備えた2000mLオートクレーブに1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジカルボン酸ジメチル248g(1.0mol)、n−ヘキシルアミン607g(6.0mol)を仕込み、窒素置換した後、220℃まで昇温し5時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、ろ過し、再結晶によりジアミド化合物Eを得た。示差熱・熱重量同時測定装置(株式会社島津製作所製、商品名「DTG―60」)を用いて、得られた化合物の3%重量減少温度を測定した。得られた化合物の構造式及び分子量、3%重量減少温度を表1に示す。なお、NMRの分析結果は下記の通りである。1H‐NMR(400MHz CDCl3)δ7.42(1H s)、7.37(1H d)、7.04(1H d)、5.99(1H m)、5.53(1H m)、3.32−3.41(2H m)、3.15−3.24(2H m)、2.68−3.03(4H m)、2.35−2.43(1H m)、1.97−2.05(1H m)、1.76−1.87(1H m)、1.17−1.58(12H m)、0.83(6H t)。
内容積18Lオートクレーブに、1,8−ナフタル酸無水物1.8kg、5重量%パラジウムを活性炭に担持させた触媒(乾燥品)300g、酢酸エチル7.5kgを仕込んだ。室温で、オートクレーブ内を窒素1MPaで2回置換し、次いで水素1MPaで2回置換した。その後常圧まで落圧した後、内温80℃に昇温し、水素で5MPaまで加圧し、同温度、同圧力で500rpmで2時間攪拌した。反応後、室温まで冷却し、水素を放出し、窒素1MPaで2回置換した後、触媒を濾別し、触媒をアセトン1.0kgで3回洗浄した。得られた母液から溶媒をエバポレーターにより減圧除去して、粗生成物を得た。得られた組成生物を再結晶することにより酸無水物Fを得た。示差熱・熱重量同時測定装置(株式会社島津製作所製、商品名「DTG―60」)を用いて、得られた化合物の3%重量減少温度を測定した。得られた化合物の構造式及び分子量、3%重量減少温度を表1に示す。なお、NMRの分析結果は下記の通りである。1H‐NMR(400MHz CDCl3)δ7.98(1H d)、7.47(1H d)、7.38(1H dd)、3.93(1H t)、2.80−3.00(2H m)、2.55−2.64(1H m)、2.14−2.24(1H m)、1.77−1.94(2H m)。
直径37mmのスクリューを2本有する2軸押出機を用いて、エチレン−ビニルアルコール共重合体(株式会社クラレ製、商品名「エバールL171B」、以下、「EVOH」とも略する。)95質量部に対し、ジエステル化合物A5質量部、及び、コバルト量が0.05質量部となるようステアリン酸コバルト(II)を220℃で溶融混練し、押出機ヘッドからストランドを押し出し、冷却後、ペレタイジングすることで酸素吸収性組成物(1)を得た。次いで、下記に示すとおり、この酸素吸収性組成物(1)を用いて、酸素吸収性医療用多層成形体であるバイアルを製造した。その後、得られたバイアルの性能評価を、以下に示すとおりに行った。評価結果を表2に示す。
下記の条件により、樹脂層(層B)を構成する熱可塑性樹脂を射出シリンダーから射出し、次いで酸素吸収層(層A)を構成する酸素吸収性組成物(1)を別の射出シリンダーから、層Bを構成する熱可塑性樹脂と同時に射出し、次に層Bを構成する熱可塑性樹脂を必要量射出して射出金型内キャビティーを満たすことにより、B/A/Bの3層構成の射出成形体を得た。その後、得られた射出成形体を所定の温度まで冷却し、ブロー金型へ移行し、ブロー成形を行うことで、バイアル(ボトル部)を製造した。ここで、バイアルの総質量は24gとし、層Aの質量はバイアルの総質量の30質量%とした。層Bを構成する熱可塑性樹脂としては、シクロオレフィンポリマー(日本ゼオン株式会社製、商品名「ZEONEX690R」)を使用した。
全長89mm、外径40mmφ、肉厚1.8mmとした。なお、バイアルの製造には、射出ブロー一体型成形機(UNILOY製、型式:IBS 85、4個取り)を使用した。
(バイアルの成形条件)
層A用の射出シリンダー温度:220℃
層B用の射出シリンダー温度:280℃
射出金型内樹脂流路温度 :280℃
ブロー温度 :150℃
ブロー金型冷却水温度 : 15℃
得られたバイアルの酸素透過率の測定、成形後の外観評価、落下試験、溶出試験について、以下の方法及び基準にしたがって測定し、評価した。
得られたバイアルの酸素透過率の測定、成形後の外観評価、落下試験、溶出試験について、以下の方法及び基準にしたがって測定し、評価した。
23℃、成形体外部の相対湿度50%、成形体内部の相対湿度100%の雰囲気下にて、測定開始から30日目の酸素透過率を測定した。測定は、酸素透過率測定装置(MOCON社製、商品名「OX−TRAN 2−21 ML」)を使用した。測定値が低いほど、酸素バリア性が良好であることを示す。なお、測定の検出下限界は酸素透過率5×10−5mL/(0.21atm・day・package)である。
バイアルの内容物視認性を目視にて観察した。内容物の体積、色調確認ができて、視認性に問題ないものを合格とした。
バイアルを40℃、90%RH下にて30日間保存した後、純水50mLを満杯充填し、その後、ゴム栓及びアルミキャップにて密封した。このようにして得られた密封容器を2mの高さから落下させ、そのときの容器外観を調査した。なお、落下試験は、20個の容器を用意し、これらについて同様の条件で試験した。
バイアルを40℃、90%RH下にて30日間保存した後、純水50mLを満杯充填し、その後、ゴム栓及びアルミキャップにて密封した。このようにして得られた密封容器を40℃、60%RH下にて120日間保存し、その後、純水中のトータルカーボン量(以下、TOC)を測定して溶出した不純物の量を測定した。
(TOC測定)
装置 :株式会社島津製作所製 TOC−VCPH
燃焼炉温度 :720℃
ガス・流量 :高純度空気、TOC計部150mL/min
注入量 :150μL
検出限界 :1μg/mL
(結合比測定方法)
等温滴定型熱量計(ITC;GE ヘルスケア社製、「Microcal VP−ITC」)を用い、5μMの抗原溶液(BIOLOGICAL Industries Ltd.社製、「FGF1−Mouse」)をセル側に充填し、モノクローナル抗体溶液を10μLずつセルに滴下しながら、測定温度25℃で、結合比を測定した。
(保存試験)
バイアルに、50μMに調整した、モノクローナル抗体(mAb1)(和光純薬工業株式会社製、商品名「ANTI FGF1, Monoclonal Antibody (mAb1)」)を1cc充填し、8℃、50%RH条件下で180日間保存した。溶媒にはライフテクノロジーズジャパン製、リン酸バッファー(PBS;pH7.4;1倍液体製品)を使用した。保存試験前及び180日保存後の抗体溶液の結合比を上記の方法で測定し、保存前後での抗体活性保持率を次式に基づいて求めた。
抗体活性保持率(%)
=(180日保存後の抗体溶液の結合比/保存前の抗体溶液の結合比)×100
ジエステル化合物Aをジエステル化合物Bに代えた以外は、実施例1と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aをジエステル化合物Cに代えた以外は、実施例1と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aをジエステル化合物Dに代えた以外は、実施例1と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aをジアミド化合物Eに代えた以外は、実施例1と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aを酸無水物Fに代えた以外は、実施例1と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
EVOHを非晶ナイロン(三菱エンジニアリングプラスチックス株式会社製、商品名「NOVAMID X21−F07」、以下、「6IT」とも略する。)に代えた以外は、実施例1と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aをジエステル化合物Bに代えた以外は、実施例7と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aをジエステル化合物Cに代えた以外は、実施例7と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aをジエステル化合物Dに代えた以外は、実施例7と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aをジアミド化合物Eに代えた以外は、実施例7と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aを酸無水物Fに代えた以外は、実施例7と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
酸素吸収性組成物(1)に代えてシクロオレフィンポリマー(日本ゼオン株式会社製、商品名「ZEONEX690R」)を100質量部用いること以外は実施例1と同様に行ない、実施例1と同形状の単層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行なった。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aを用いなかった以外は、実施例1と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ジエステル化合物Aを用いなかった以外は、実施例8と同様にして多層バイアルを作製して、実施例1と同様の評価を行った。これらの結果を表2に示す。
ナイロンMXD6(三菱瓦斯化学株式会社製、商品名「S7007」)100質量部に対し、ステアリン酸コバルト(II)をコバルト量が0.04質量部となるようドライブレンドして得られた混合物を、直径37mmのスクリューを2本有する2軸押出機に15kg/hの速度で供給し、シリンダー温度280℃の条件にて溶融混練を行い、押出機ヘッドからストランドを押し出し、冷却後、ペレタイジングすることにより、酸素吸収性組成物(M)を得た。酸素吸収性組成物(1)に代えてこの酸素吸収性組成物(M)を用いること以外は、実施例1と同様に行い、バイアルを製造した。得られたバイアルの性能評価を実施例1と同様に行った。評価結果を表2に示す。
Claims (8)
- バイオ医薬を、酸素吸収性組成物を含有する酸素吸収層と、熱可塑性樹脂(b)を含有する樹脂層と、を含む酸素吸収性医療用多層容器内に保存するバイオ医薬の保存方法であって、
前記酸素吸収性組成物が、下記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物を少なくとも1種、遷移金属触媒、及び熱可塑性樹脂(a)を含む、
バイオ医薬の保存方法。 - 前記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物が、2つ以上のカルボニル基を有する、請求項1に記載のバイオ医薬の保存方法。
- 前記一般式(1)において、R1〜R12のうち、少なくとも2つ以上が、下記一般式(2)で表される一価の置換基である、
−C(=O)−X (2)
(式中、Xは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基からなる群より選ばれる1つであり、複数のXは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。)
請求項2に記載のバイオ医薬の保存方法。 - 前記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物が、テトラリン環を2つ以上有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のバイオ医薬の保存方法。
- 前記酸素吸収性組成物中の、前記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物と前記熱可塑性樹脂との総量に対する、前記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物の割合が、1〜30質量%である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のバイオ医薬の保存方法。
- 前記酸素吸収性組成物中の前記熱可塑性樹脂(a)が、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、エチレン−ビニルアルコール共重合体、及び塩素系樹脂からなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のバイオ医薬の保存方法。
- 前記遷移金属触媒は、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、及び銅からなる群より選ばれる少なくとも1種の遷移金属を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のバイオ医薬の保存方法。
- 前記酸素吸収性組成物中、前記遷移金属触媒が、前記一般式(1)で表されるテトラリン環を有する化合物と前記熱可塑性樹脂(a)との総量100質量部に対して、遷移金属量として、0.001〜10質量部含まれる、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバイオ医薬の保存方法。
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