JP2014169243A - Method for producing aminoalkoxycarbostyryl derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an aminoalkoxycarbostyril derivative.
アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造する方法としては、下式 As a method for producing an aminoalkoxycarbostyril derivative, the following formula
で表される６−ヒドロキシカルボスチリルと下式 6-hydroxycarbostyril represented by the following formula
で表される（３−ブロモプロピル）フタルイミドを反応させて下式 (3-bromopropyl) phthalimide represented by the following formula
で表される６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルを製造し、この６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルを塩基性触媒存在下に加熱して下式 6- (3-phthalimidopropoxy) carbostyril represented by the following formula, and this 6- (3-phthalimidopropoxy) carbostyril is heated in the presence of a basic catalyst to produce the following formula:
で表されるフタルアミド酸にしたのち、酸性化合物存在下で加熱して下式 And then heated in the presence of an acidic compound
で表される６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルを製造する方法が知られている（例えば、特許文献１、特許文献２参照。）。あるいは、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルをヒドラジンと交換反応させて６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルを製造する方法も知られている（例えば、特許文献３参照。）。
The method of manufacturing 6- (3-aminopropoxy) carbostyril represented by these is known (for example, refer
しかしながら、前者の方法では、６−ヒドロキシカルボスチリルと（３−ブロモプロピル）フタルイミドを反応させて得られた反応液から生成物である６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルを単離する際に６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの結晶が微細なため濾過操作時に濾布の目を通ってロスしたり、或いはケークの含液が高かったりして、濾過操作に問題がある。また、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルを加水分解して６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルを製造する際に二段階の反応が必要であり、更には反応の過程で生じるフタル酸等の副生物を除くために熱時に濾過する工程が必要であるなど操作が非常に煩雑である。また、後者の方法では安全性に問題のあるヒドラジン水和物を使用し、更には生成した６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルとフタルヒドラジドを分離するために種々の薬品を使用している。このように公知の方法は工業的に有利な方法ではない。 However, in the former method, when isolating the product 6- (3-phthalimidopropoxy) carbostyril from the reaction solution obtained by reacting 6-hydroxycarbostyril with (3-bromopropyl) phthalimide. Since the crystals of 6- (3-phthalimidopropoxy) carbostyril are fine, they are lost through the eyes of the filter cloth during the filtration operation or the liquid content of the cake is high, which causes a problem in the filtration operation. Moreover, when hydrolyzing 6- (3-phthalimidopropoxy) carbostyril to produce 6- (3-aminopropoxy) carbostyril, a two-step reaction is necessary, and phthalic acid generated in the course of the reaction. In order to remove by-products such as the above, the operation is very complicated, for example, a step of filtering when heated is necessary. In the latter method, hydrazine hydrate having a safety problem is used, and various chemicals are used to separate the produced 6- (3-aminopropoxy) carbostyril and phthalhydrazide. . Thus, the known method is not an industrially advantageous method.
本発明の目的は、安全性に問題のあるヒドラジン水和物を使用せず、工業的に生産可能な簡便な操作で、アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for producing an aminoalkoxycarbostyril derivative by a simple operation that can be industrially produced without using hydrazine hydrate having a safety problem.
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、脱保護が容易なＮ−保護アルキルアミン誘導体と６−ヒドロキシカルボスチリル誘導体とを反応させてＮ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造し、次いで脱保護することでアミノアルコキシカルボスチリル誘導体が製造できることを見出した。 As a result of intensive studies on the method for solving the above-mentioned problems, the present inventors produced an N-protected aminoalkoxycarbostyril derivative by reacting an N-protected alkylamine derivative that is easy to deprotect with a 6-hydroxycarbostyril derivative. Then, it was found that an aminoalkoxycarbostyril derivative can be produced by deprotection.
すなわち、本発明は下記一般式 That is, the present invention has the following general formula:
（ここで、Ｘはホルミル基、アセチル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示し、ｎは２から６の整数を意味する。）で表されるＮ−保護アルキルアミン誘導体を、下記一般式 Here, X represents a formyl group, an acetyl group, an ethoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group, and n represents an integer of 2 to 6. N-protected alkylamine derivatives represented by the general formula
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示す。）で表されると６−ヒドロキシカルボスチリル誘導体と反応させて、下記一般式 (Wherein R1 and R2 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or iii) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms. Show. ) Is reacted with a 6-hydroxycarbostyryl derivative to give the following general formula:
（ここで、Ｘはホルミル基、アセチル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示し、ｎは２から６の整数を意味する。Ｒ１、Ｒ２同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示す。）で表されるＮ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造し、次いで脱保護する下記一般式 (Here, X represents a formyl group, an acetyl group, an ethoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group, and n represents an integer of 2 to 6. R1, R2 It may be the same or different and represents i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or iii) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms. In which the N-protected aminoalkoxycarbostyril derivative represented by formula
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示し、ｎは２から６の整数を意味する。）で表されるアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法である。 (Wherein R1 and R2 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or iii) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms. N represents an integer of 2 to 6. It is a manufacturing method of the amino alkoxy carbostyril derivative represented by this.
本発明によれば、従来の方法に較べ、簡便な操作でアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造することができる。本発明のアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法は、安全性に問題のあるヒドラジン水和物を使用せず、工業的に生産可能な簡便な操作で、アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造することができる。 According to the present invention, an aminoalkoxycarbostyril derivative can be produced by a simple operation compared to conventional methods. The method for producing an aminoalkoxycarbostyril derivative of the present invention can produce an aminoalkoxycarbostyril derivative by a simple operation that can be industrially produced without using hydrazine hydrate having a safety problem. .
本発明により製造されたアミノアルコキシカルボスチリルまたはアミノアルコキシカルボスチリル誘導体は、医薬原料として有用である。 The aminoalkoxycarbostyril or aminoalkoxycarbostyril derivative produced according to the present invention is useful as a pharmaceutical raw material.
本発明を具体的に述べる。 The present invention will be specifically described.
下記一般式 The following general formula
で表されるＮ−保護アルキルアミン誘導体において、Ｘは、ホルミル基、アセチル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示す。Ｘは、好ましくは、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。ｎは２から６の整数を意味し、ｎは、好ましくは、２から４の整数、より好ましくは、３である。 X represents a formyl group, acetyl group, ethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, or benzyloxycarbonyl group. X is preferably an allyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group, and more preferably a tert-butoxycarbonyl group. n means an integer of 2 to 6, and n is preferably an integer of 2 to 4, more preferably 3.
Ｎ−保護アルキルアミン誘導体は、例えば次の方法によって製造することができる。例えばＮ−ホルミル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にギ酸メチルを反応させることによって製造できる。Ｎ−アセチル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にアセチルクロリドを反応させることによって製造できる。Ｎ−エトキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にクロロギ酸エチルを反応させることによって製造できる。Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にアリルオキシカルボニルクロリドを反応させることによって製造できる。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを反応させることによって製造できる。また、同様にしてＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させることによって製造できる。 The N-protected alkylamine derivative can be produced, for example, by the following method. For example, N-formyl-3-bromopropylamine can be prepared by reacting 3-bromopropylamine hydrobromide with methyl formate in the presence of triethylamine. N-acetyl-3-bromopropylamine can be prepared by reacting acetyl chloride with 3-bromopropylamine hydrobromide in the presence of triethylamine. N-ethoxycarbonyl-3-bromopropylamine can be prepared by reacting 3-chloropropylamine hydrobromide with ethyl chloroformate in the presence of triethylamine. N-allyloxycarbonyl-3-bromopropylamine can be prepared by reacting allyloxycarbonyl chloride with 3-bromopropylamine hydrobromide in the presence of triethylamine. Nt-butoxycarbonyl-3-bromopropylamine can be prepared by reacting di-tert-butyl dicarbonate with 3-bromopropylamine hydrobromide in the presence of triethylamine. Similarly, N-benzyloxycarbonyl-3-bromopropylamine can be produced by reacting benzyloxycarbonyl chloride with 3-bromopropylamine hydrobromide in the presence of triethylamine.
また、下記一般式 In addition, the following general formula
で表される６−ヒドロキシキカルボスチリル誘導体において、Ｒ１、Ｒ２は、同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示す。Ｒ１、Ｒ２は、好ましくは、水素原子、炭素数１から４のアルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。６−ヒドロキシキカルボスチリル誘導体において、最も好ましくは、６−ヒドロキシカルボスチリルである。６−ヒドロキシカルボスチリルは、例えば、ｐ−アニシジンと塩化シンナモイルを原料にして製造することができる（特公昭５８−２９３８号広報）。
In the 6-hydroxyxycarbostyril derivative represented by:
Ｎ−保護アルキルアミン誘導体と６−ヒドロキシキカルボスチリル誘導体を反応させてＮ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造する方法は、好ましくは、例えば溶媒中でアルカリ金属炭酸塩の存在下にＮ−保護アルキルアミン誘導体と６−ヒドロキシキカルボスチリル誘導体を加熱して反応させることによって製造することができる。 The method for producing an N-protected aminoalkoxycarbostyril derivative by reacting an N-protected alkylamine derivative with a 6-hydroxyxycarbostyril derivative is preferably N-protected in the presence of an alkali metal carbonate in a solvent, for example. It can be produced by reacting an alkylamine derivative and a 6-hydroxyxycarbostyril derivative by heating.
反応に際して使用するＮ−保護アルキルアミン誘導体の量は、６−ヒドロキシカルボスチリル誘導体に対して、好ましくは、０．８から１．５倍モル倍の範囲であればよく、より好ましくは１．０から１．３モル倍である。 The amount of the N-protected alkylamine derivative used in the reaction is preferably in the range of 0.8 to 1.5 times the mole of the 6-hydroxycarbostyril derivative, more preferably 1.0. To 1.3 mole times.
アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが使用でき、その使用量は６−ヒドロキシキカルボスチリル誘導体に対して０．８から２．０モル倍の範囲が好ましく、より好ましくは１．０〜１．５モル倍である。 As the alkali metal carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate can be used, and the amount used is preferably in the range of 0.8 to 2.0 mole times, more preferably 6-hydroxyxycarbostyril derivative. 1.0 to 1.5 mole times.
使用する溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。加熱する温度は室温から溶媒の沸点の範囲であればよく、好ましくは２０から１００℃の範囲である。 Examples of the solvent to be used include aprotic polar solvents such as acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide. The heating temperature may be in the range of room temperature to the boiling point of the solvent, and is preferably in the range of 20 to 100 ° C.
Ｎ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を含む反応液は、Ｎ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を単離するための処理をしてもよいが、反応液をそのまま、或いは濃縮して脱保護の反応に供してもよい。 The reaction solution containing the N-protected aminoalkoxycarbostyril derivative may be subjected to a treatment for isolating the N-protected aminoalkoxycarbostyril derivative, but the reaction solution may be used as it is or after concentration for the deprotection reaction. May be provided.
脱保護してアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造する方法は、保護基の種類によって異なるが、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の場合には塩酸、硫酸等の鉱酸塩の水溶液中で処理することで達成できる。このとき使用する鉱酸の量は、Ｎ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を単離して精製したものを使う場合には、Ｎ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体に対して１から３モル倍であればよく、反応液をそのまま、或いは濃縮して使用する場合には、反応液に含まれるアルカリ金属炭酸塩を中和する量に加えて更にＮ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体に対して１から３モル倍であればよい。脱保護する温度は通常０から１００℃の範囲であればよい。 The method for producing an aminoalkoxycarbostyril derivative by deprotection varies depending on the type of protecting group. For example, in the case of an aminoalkoxycarbostyril derivative protected with a tert-butoxycarbonyl group, a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is used. This can be achieved by treatment in an aqueous salt solution. The amount of the mineral acid used at this time is 1 to 3 times the amount of the N-protected aminoalkoxycarbostyril derivative when using an isolated and purified N-protected aminoalkoxycarbostyril derivative. When the reaction solution is used as it is or after being concentrated, it is added in an amount of 1 to 3 moles relative to the N-protected aminoalkoxycarbostyril derivative in addition to the amount of neutralizing the alkali metal carbonate contained in the reaction solution. It only needs to be doubled. The temperature for deprotection is usually in the range of 0 to 100 ° C.
このようにして得られたアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を含む反応液からアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を単離する方法は、例えば反応終了後、反応液をそのまま、或いは有機溶媒を加えて冷却して晶析させることによってアミノアルコキシカルボスチリルの塩の結晶が取得できる。ここで晶析に際して加える有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。 The method for isolating the aminoalkoxycarbostyril derivative from the reaction liquid containing the aminoalkoxycarbostyril derivative thus obtained is, for example, crystallization by cooling the reaction liquid as it is or after adding the organic solvent after the reaction is completed. By doing so, crystals of aminoalkoxycarbostyril salts can be obtained. As the organic solvent added in the crystallization, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, N, N-dimethylformamide is preferable.
本発明によれば、図１のように、公知の方法に較べて簡便な操作で収率良く目的のアミノアルコキシカルボスチリル誘導体が取得できる。 According to the present invention, as shown in FIG. 1, the desired aminoalkoxycarbostyril derivative can be obtained in a high yield with a simple operation compared to known methods.
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、実施例において、反応液の組成や晶析品の純度はＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ分析条件を記載する。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム ：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ １５０ｍｍ−４．６ｍｍφ （５μｍ）
移動相 ：５ｍｍｏｌ／Ｌ ラウリル硫酸ナトリウム水溶液／アセトニトリル／トリフ
ルオロ酢酸（７００ｍｌ：３００ｍｌ：１ｍｌ）
流量 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ ２５４ｎｍ
分析時間：３０ｍｉｎ
温度 ：３０℃
実施例１
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−ヒドロキシカルボスチリル４．８３ｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミン８．５７ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．９３ｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１７．０ｇを仕込み、５５〜６５℃で９時間反応させた。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−ヒドロキシカルボスチリルの転化率は９３％であった。
Hereinafter, although an Example demonstrates in detail, this invention is not limited to this range. In the examples, the composition of the reaction solution and the purity of the crystallized product were analyzed by HPLC. The HPLC analysis conditions are described.
HPLC analysis conditions Column: Mightysil RP-18 GP 150 mm-4.6 mmφ (5 μm)
Mobile phase: 5 mmol / L sodium lauryl sulfate aqueous solution / acetonitrile / trifluoroacetic acid (700 ml: 300 ml: 1 ml)
Flow rate: 1.0 ml / min
Detector: UV 254nm
Analysis time: 30 min
Temperature: 30 ° C
Example 1
In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, Dimroth and thermometer, 4.83 g (0.030 mmol) of 6-hydroxycarbostyril, 8.57 g (0.036 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-3-bromopropylamine. ), 5.93 g (0.043 mmol) of potassium carbonate and 17.0 g of N, N-dimethylformamide were charged and reacted at 55 to 65 ° C. for 9 hours. A part of the reaction solution was collected and analyzed by HPLC. As a result, the conversion of 6-hydroxycarbostyril was 93%.
反応液を室温まで冷却し、水１５．０ｇを加えたのちに３５％塩酸１５．０ｇを約１時間かけて添加した。更に４８〜５２℃に過熱して２時間熟成した。 The reaction solution was cooled to room temperature, 15.0 g of water was added, and then 15.0 g of 35% hydrochloric acid was added over about 1 hour. The mixture was further heated to 48 to 52 ° C. and aged for 2 hours.
反応液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾過したのちケークをメタノール５ｍｌで洗浄した。得られたケークを４０〜５０℃で減圧下に乾燥し、６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩の１水和物５．６０ｇを得た。化学純度９９．３ａｒｅａ％。６−ヒドロキシカルボスチリルに対する収率は６８％であった。 The reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated crystals were filtered, and the cake was washed with 5 ml of methanol. The obtained cake was dried at 40 to 50 ° C. under reduced pressure to obtain 5.60 g of 6- (3-aminopropoxy) carbostyril hydrochloride monohydrate. Chemical purity 99.3 area%. The yield based on 6-hydroxycarbostyril was 68%.
実施例２
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−ヒドロキシカルボスチリル４．８３ｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミン８．５７ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．９３ｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２３．０ｇを仕込み、５５〜６５℃で６時間反応させた。同温度で、反応液に水３８．０ｇを加えて３０分間攪拌した。スラリーを２０〜２５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過して６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノプロポキシ）カルボスチリルのウェットケークを１１．２３ｇ得た。ウェットケークの含液率は３２％であった。６−ヒドロキシカルボスチリルに対する収率は８０％であった。
Example 2
In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, Dimroth and thermometer, 4.83 g (0.030 mmol) of 6-hydroxycarbostyril, 8.57 g (0.036 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-3-bromopropylamine. ), 5.93 g (0.043 mmol) of potassium carbonate and 23.0 g of N, N-dimethylformamide were charged and reacted at 55 to 65 ° C. for 6 hours. At the same temperature, 38.0 g of water was added to the reaction solution and stirred for 30 minutes. The slurry was cooled to 20 to 25 ° C., and the precipitated crystals were filtered to obtain 11.23 g of a wet cake of 6- (N-tert-butoxycarbonyl-3-aminopropoxy) carbostyril. The liquid content of the wet cake was 32%. The yield based on 6-hydroxycarbostyril was 80%.
ウェットケークの全量に水５０ｇを加えたのちに３５％塩酸７．５０ｇを約１時間かけて添加した。更に同温度で２時間熟成した。次いで、反応液を全量が１５ｇになるまで濃縮したのち、メタノール２８．０ｇを加えて２０〜２５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのちケークをメタノール５ｍｌで洗浄した。得られたケークを４０〜５０℃で減圧下に乾燥し、６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩の１水和物5.93ｇを得た。化学純度９９．３ａｒｅａ％。６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノプロポキシ）カルボスチリルに対する収率は９０％であり、６−ヒドロキシカルボスチリルに対する収率は７２％であった。 After adding 50 g of water to the total amount of the wet cake, 7.50 g of 35% hydrochloric acid was added over about 1 hour. Further, it was aged for 2 hours at the same temperature. Subsequently, after concentrating the reaction liquid until the total amount became 15g, 28.0g of methanol was added and it cooled to 20-25 degreeC. The precipitated crystals were filtered, and the cake was washed with 5 ml of methanol. The obtained cake was dried under reduced pressure at 40 to 50 ° C. to obtain 5.93 g of monohydrate of 6- (3-aminopropoxy) carbostyril hydrochloride. Chemical purity 99.3 area%. The yield based on 6- (N-tert-butoxycarbonyl-3-aminopropoxy) carbostyril was 90% and the yield based on 6-hydroxycarbostyryl was 72%.
比較例１
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量５００ｍｌの４口フラスコに、６−ヒドロキシカルボスチリル３２．３ｇ（０．２０モル）、（３−ブロモプロピル）フタルイミド５６．３ｇ（０．２１モル）、炭酸カリウム３４．８ｇ（０．２５モル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２２６ｇを仕込み、５０〜５３℃で８時間攪拌した。次いで、４８〜５３℃に保って水１１３ｇを１時間かけて添加した。スラリーを３０〜３５℃まで冷却し、遠心濾過した。水２２６ｇでケークを洗浄して１１７．１ｇのウェットケークを得た。ウェットケークは真空乾燥して５６．２ｇのドライケークを得た。ドライケーク中の６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの含有率は９８．２％であった。６−ヒドロキシカルボスチリルに対する収率は７９％であった。ウェットケークの含液率は５２％であった。
Comparative Example 1
In a 500 ml four-necked flask equipped with a stirrer, Dimroth, and thermometer, 32.3 g (0.20 mol) of 6-hydroxycarbostyril, 56.3 g (0.21 mol) of (3-bromopropyl) phthalimide, carbonic acid 34.8 g (0.25 mol) of potassium and 226 g of N, N-dimethylformamide were charged and stirred at 50 to 53 ° C. for 8 hours. Next, 113 g of water was added over 1 hour while maintaining the temperature at 48 to 53 ° C. The slurry was cooled to 30-35 ° C. and centrifuged. The cake was washed with 226 g of water to obtain 117.1 g of wet cake. The wet cake was vacuum-dried to obtain 56.2 g of dry cake. The content of 6- (3-phthalimidopropoxy) carbostyril in the dry cake was 98.2%. The yield based on 6-hydroxycarbostyril was 79%. The liquid content of the wet cake was 52%.
比較例２
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、比較例１で得たドライケーク１０．６ｇ（６−（３−フタルイミドブトキシ）カルボスチリルとして０．０３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．７ｇ（０．０４４モル）、水６２ｇを仕込み、９０〜９５℃で１時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドブトキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であった。次いで、３５％塩酸１１．１ｇ（０．１０７モル）を加え、９０〜９５℃で３時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、フタルアミド酸の転化率は９９％以上であった。反応液を６０℃に冷却して熱時にろ過した。ろ液を、残液が４４ｇになるまで、減圧下に濃縮したのち、メタノール３５ｇを加えて６０〜６５℃で０．５時間撹拌した。２０℃まで冷却してからろ過し、ケークを１０ｍｌのメタノールを用いて洗浄した。４０〜５０℃で減圧下に乾燥して６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩の１水和物６．５ｇを得た。化学純度９９．５ａｒｅａ％。６−（３−フタルイミドブトキシ）カルボスチリルに対する収率は７９％であった。
Comparative Example 2
In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a Dimroth, and a thermometer, 10.6 g of dry cake obtained in Comparative Example 1 (0.030 mol as 6- (3-phthalimidobutoxy) carbostyril), 48% hydroxylation A sodium aqueous solution (3.7 g, 0.044 mol) and water (62 g) were charged, and the mixture was stirred at 90 to 95 ° C. for 1 hour. When a part of the reaction solution was collected and analyzed by HPLC, the conversion of 6- (3-phthalimidobutoxy) carbostyril was 99% or more. Subsequently, 11.1 g (0.107 mol) of 35% hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 90 to 95 ° C. for 3 hours. When a part of the reaction solution was collected and analyzed by HPLC, the conversion rate of phthalamic acid was 99% or more. The reaction solution was cooled to 60 ° C. and filtered while hot. The filtrate was concentrated under reduced pressure until the residual liquid became 44 g, 35 g of methanol was added, and the mixture was stirred at 60 to 65 ° C. for 0.5 hour. After cooling to 20 ° C., it was filtered and the cake was washed with 10 ml of methanol. It dried under reduced pressure at 40-50 ° C. to obtain 6.5 g of 6- (3-aminopropoxy) carbostyril hydrochloride monohydrate. Chemical purity 99.5 area%. The yield based on 6- (3-phthalimidobutoxy) carbostyryl was 79%.
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