KR101635724B1 - An improved process for the preparation of gefitinib - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 게피티닙, 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올로부터 무기 염기성 화합물 존재 하에서 요오드화 알칼리금속과 촉매로 18-crown-6를 사용하여 3-모르폴리노프로필 클로라이드와 높은 위치선택성(regioselectivity)을 갖게 축합반응을 시키는 것을 특징으로 하는 게피티닙의 개선된 제조방법이다. 본 발명에 따르면 종래의 제조방법에 비해 산업적으로 경제적이고, 제조가 용이하면서도 높은 수율 및 순도로 게피티닙을 제조할 수 있다.The present invention relates to an improved process for the preparation of gefitinib, 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline Crown-6 with an alkali metal iodide in the presence of an inorganic basic compound from 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin- And a condensation reaction is carried out using 3-morpholino propyl chloride with high regioselectivity. According to the present invention, it is possible to produce gefitinib with high yield and purity while being industrially economical and easy to manufacture as compared with the conventional production method.
상기 화학식 I로 표시되는 게피티닙, 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 특정 암세포와 일부 정상 세포의 표면에 발현되어 있는 EGFR 단백질을 표적으로 하여 종양 세포의 성장을 차단하도록 고안된 EGFR 저해제로써 진행된, 또는 전이된 비소세포폐암 치료에 유용한 표적 치료 항암제로 사용되고 있다.
4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline represented by the above formula (I) Is an EGFR inhibitor that is designed to block the growth of tumor cells by targeting EGFR protein expressed on the surface of normal cells and has been used as a target therapeutic anticancer agent for the treatment of advanced or metastatic non-small cell lung cancer.
게피티닙을 제조하는 방법은 다양하게 알려져 있는데, 최초로 알려진 제조방법은 특허 WO1996/33980에 기재되어 있다. 특허 WO1996/33980의 대응특허인 등록특허 10-0296656에 기재된 게피티닙의 제조방법은 하기 반응식 1과 같다.
Methods for producing gefitinib are variously known, and the first known production method is described in patent WO1996 / 33980. The method for producing gefitinib described in Patent Document No. 10-0296656 corresponding to Patent No. WO996 / 33980 is shown in Reaction Scheme 1 below.
반응식 1
Scheme 1
상기 반응식 1의 제조방법에 따르면, 6,7-디메톡시 퀴나졸린-4-온을 출발물질로 하여 선택적인 디메틸화 반응을 거쳐 생성된 화합물을 클로로플루오로아닐린과 축합반응 시킨 후, 4-(3-모르폴리노프로필)클로라이드와 축합반응을 거쳐 게피티닙이 합성된다. 이렇게 합성된 게피티닙은 최종단계에서 하기 화학식 IV로 표시되는 N-알킬화된 불순물인 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)-N-(3-모르폴리노프로필)퀴나졸린-4-아민이 과량 생성되기 때문에, 이를 제거하기 위한 컬럼크로마토그래피 정제가 필수적이며, 그 이후 톨루엔을 이용한 결정화를 통하여 최종 게피티닙을 수득하게 된다. 즉, 상기의 제조방법은 위치선택성이 떨어지는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올과 4-(3-모르폴리노프로필)클로라이드의 축합반응으로 인해 필연적으로 N-알킬화된 불순물이 다량 생성되고, 이로 인하여 약 50%의 매우 저조한 수율을 나타낸다. 상기 제조방법은 컬럼크로마토그래피에 의한 분리정제가 필수적이어서 산업적인 대량생산에 적용하기가 어렵고, 또한 최종 단계의 저조한 수율로 인하여 경제성이 매우 낮다.
According to the process of Reaction Scheme 1, a compound produced through optional dimetization reaction using 6,7-dimethoxyquinazolin-4-one as a starting material is condensed with chlorofluoroaniline, 3-morpholinopropyl) chloride, and then gefitinib is synthesized. The thus synthesized gefitinib is reacted with N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopro (3-morpholinopropyl) quinazolin-4-amine is produced in excess, column chromatography purification to remove it is essential, and thereafter crystallization with toluene gives the final gefitinib Lt; / RTI > That is, the above-mentioned preparation method is characterized in that 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin-6-ol and 4- (3-morpholinopropyl) Inevitably produces a large amount of N-alkylated impurities, resulting in a very poor yield of about 50%. Since the separation and purification by the column chromatography is essential, it is difficult to apply the method to industrial mass production, and the economical efficiency is very low due to the low yield of the final step.
화학식 IV
Formula IV
이와 같은 문제점을 해결하기 위하여 등록특허 10-1457453에서는 N-알킬화된 불순물의 생성을 저해하기 위하여 트리메틸실릴 할라이드를 사용하여 보호기가 도입된 신규의 중간체를 거쳐 게피티닙을 제조하는 방법을 하기 반응식 2와 같이 기재하였다. In order to solve such a problem, JP-A-10-1457453 discloses a process for producing gefitinib through a novel intermediate in which a protecting group is introduced using trimethylsilyl halide in order to inhibit the formation of N-alkylated impurities, .
반응식 2
Scheme 2
상기 반응식 2의 제조방법에서는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올에 보호기로 트리메틸실릴 할라이드를 도입시켜 신규 중간체인 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)(트리메틸실릴)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올을 합성한 후, 연속적으로 3-모르폴리노프로필 할라이드와 축합반응 시켜 신규의 중간체 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)-N-(트리메틸실릴)-퀴나졸린-4-아민을 합성하고, 마지막으로 보호기인 트릴메틸실릴기를 제거하여 게피티닙을 제조하고자 하였다. 이와 같이 상기의 제조방법은 N-알킬화된 불순물의 생성을 방지하기 위하여 아민기에 보호기로 트리메틸실릴기를 도입해 위치선택성을 증가시키고자 하였으나, 이는 보호기 도입, 축합반응, 탈보호기반응 등의 여러 단계를 거쳐야함으로 장시간의 공정시간 및 다수의 공정 추가로 인해 경제적인 제조방법으로는 적합하지 않다.
In the preparation of Scheme 2, trimethylsilyl halide is introduced as a protecting group into 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin- 3-chloro-4-fluorophenyl) (trimethylsilyl) amino) -7-methoxyquinazolin-6-ol was synthesized and then condensed with 3-morpholinopropyl halide to obtain the novel intermediate N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) -N- (trimethylsilyl) -quinazolin- To remove goethityl silyl group. As described above, in order to prevent the formation of N-alkylated impurities, the trimethylsilyl group is introduced into the amine group as a protecting group to increase the position selectivity. However, this method is not suitable for various steps such as introduction of a protecting group, condensation reaction, It is not suitable for an economical manufacturing method due to a long processing time and a large number of additional processes.
또한, 보호기로 사용된 트리메틸실릴 할라이드는 일반적으로 알콜 형태의 화합물에 에테르 형태의 보호기를 도입하는데 사용되는 화합물로써, 알콜과 아민의 치환기 중 알콜에 선택적으로 축합반응 하여 알콜기를 보호하는데 주로 사용되어 진다(Encyclopedia Reagents for Organic Synthesis 2nd Edition, p. 2488-2490). 그러므로 상기 제조방법의 트리메틸실릴기 도입반응에서는 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올의 알콜기에 트리메틸실릴기가 반응하여 에테르화 될 가능성이 있으며, 이러한 낮은 위치선택성 때문에 신규의 유연물질이 생성될 가능성이 높다. 또한 비교적 고가의 트리메틸실릴 할라이드를 당량 이상으로 사용하여야 하는 등 상기 제조방법은 게피티닙의 경제적인 대량생산 방법으로는 적합하지 않다.
In addition, the trimethylsilyl halide used as a protecting group is generally used to introduce an ether-type protecting group into an alcohol-type compound, and is mainly used for protecting an alcohol group by condensation reaction selectively with an alcohol in an alcohol and an amine substituent (Encyclopedia Reagents for Organic Synthesis 2nd Edition, p. 2488-2490). Therefore, in the case of the trimethylsilyl group introduction reaction of the above production method, the possibility that the trimethylsilyl group reacts with the alcohol group of 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin- And there is a high possibility that a new flexible material is generated because of such low position selectivity. In addition, the above-mentioned preparation method is not suitable as an economical mass production method of gefitinib, since a relatively expensive trimethylsilyl halide should be used in an equivalent amount or more.
한편, WO2004/024703에서는 3-히드록시-4-메톡시 벤조알데히드를 출발물질로 하여 하기 반응식 3과 같이 게피티닙을 합성하는 방법을 기재하고 있다.
On the other hand, WO 2004/024703 describes a method for synthesizing gefitinib as shown in Reaction Scheme 3 using 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde as a starting material.
반응식 3
Scheme 3
상기 반응식 3의 제조방법에서는 초기에 3-히드록시-4-메톡시 벤조니트릴과 3-모르폴리노프로필 클로라이드를 축합함으로써 우선 N-알킬화된 불순물의 생성을 초기에 방지하고, 이후 여러 단계를 거쳐서 게피티닙을 제조하고자 하였다. 그러나 3-히드록시-4-메톡시 벤조알데히드로부터 출발하여 게피티닙을 제조하는 상기 방법은 3-히드록시-4-메톡시 벤조니트릴과 3-모르폴리노프로필 클로라이드와의 축합, 니트로화(nitration), 소듐 디티오나이트(sodium dithionite)를 사용한 아미노 화합물로의 환원, 니트릴의 아미드로의 가수분해, 퀴나졸린을 얻기 위한 포름아미드 존재하에서의 폐환, 포스포러스 옥시클로라이드를 사용한 클로로화 및 최종적으로 게피티닙을 얻기 위한 클로로플루오로아닐린과의 축합반응 등 다수의 복잡한 공정을 거쳐야 하기 때문에 불순물 생성을 방지하기 위한 효과에 비해서는 대량 생산을 위한 경제성이 떨어지는 제조방법이다.
In the process of Scheme 3, initially, the condensation of 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile with 3-morpholinopropyl chloride initially prevents the formation of N-alkylated impurities first, To prepare gefitinib. However, the process for preparing gefitinib starting from 3-hydroxy-4-methoxybenzoaldehyde involves the condensation of 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile with 3-morpholinopropyl chloride, nitration, reduction to an amino compound using sodium dithionite, hydrolysis of the nitrile to an amide, cyclization in the presence of formamide to obtain a quinazoline, chlorination with phosphorous oxychloride, And a condensation reaction with chlorofluoroaniline for obtaining phytinib. Thus, the production method is less economical for mass production than the effect for preventing the formation of impurities.
추가적으로 신규의 중간체를 이용한 게피티닙의 또 다른 제조방법들을 살펴보면, 특허 WO2005/023783에서는 3-히드록시-4-메톡시 벤조니트릴을 출발물질로 하고, 신규의 중간체를 거쳐서 게피티닙을 제조하는 방법을 기재하고 있고, 특허 WO2005/070909에서는 하기의 반응식 4와 같이 3-히드록시-4-메톡시 벤조알데히드로부터 출발하여 게피티닙을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
In addition, another preparation method of gefitinib using a novel intermediate is described in Patent WO2005 / 023783, wherein 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile is used as a starting material and gefitinib is prepared through a novel intermediate And Patent WO2005 / 070909 discloses a method for preparing gefitinib starting from 3-hydroxy-4-methoxybenzoaldehyde as shown in the following Reaction Scheme 4.
반응식 4
Scheme 4
그러나 상기 선행기술들에서 언급된 제조방법들도 과량의 불순물이 생성되거나 다수의 복잡한 공정을 거쳐야 하는 등 경제적으로 게피티닙을 대량 생산 하기에는 적합하지 않은 제조방법들이다.
However, the manufacturing methods mentioned in the above prior arts are also not suitable for mass production of gefitinib economically, such as generating excessive impurities or going through a lot of complicated processes.
따라서 상기 및 기타 종래 특허에 기술되어 있는 게피티닙 제조방법들의 문제점들로 인하여 산업적으로 이용 가능한 게피티닙의 제조방법을 지속적으로 개선시킬 필요가 있었다. 이는 경제적이고 효율적인 방법으로 최종단계의 축합반응 위치선택성을 증가시켜 N-알킬화된 불순물의 생성을 저해하고, 이를 통하여 수율 및 순도를 증가시키는 것이며, 또한 컬럼크로마토그래피에 의한 분리정제 단계를 배제할 수 있어야 한다. 이에 본 발명은 종래 기술에 의해 발생되는 문제점들에 대한 해결책을 제공하고자 한다.Therefore, there has been a need to continuously improve the industrially available method for producing gefitinib due to the problems of the gefitinib production methods described in the above and other prior art patents. This increases the selectivity of the condensation reaction at the final stage in an economical and efficient manner to inhibit the formation of N-alkylated impurities, thereby increasing yield and purity, and also eliminating the step of separation and purification by column chromatography . Accordingly, the present invention provides a solution to the problems caused by the prior art.
본 발명은 상기에 언급된 선행기술들의 문제점을 해결하고자 최종 게피티닙 합성단계의 축합반응시 위치선택성을 증가시켜 컬럼크로마토그래피 분리정제 단계 없이 수율 및 순도를 개선할 수 있으며, 경제적이고 대량생산이 용이한 제조방법을 개발하는데 그 목적이 있다.
In order to solve the problems of the prior art mentioned above, the present invention can improve the yield and purity without increasing the column chromatography separation purification step by increasing the position selectivity in the condensation reaction of the final gefitinib synthesis step, And an object of the present invention is to develop an easy manufacturing method.
본 발명자들은 최종 단계의 낮은 위치선택성으로 인하여 수율 및 순도 저하 문제가 있는 선행기술들의 문제점들을 극복하면서 게피티닙을 경제적이며, 산업적으로 용이하게 높은 수율 및 순도로 제조할 수 있는 방법을 찾기 위한 다양한 연구를 거듭하였다.The present inventors have found that it is possible to overcome the problems of the prior arts with the problem of yield and purity lowering due to the low position selectivity of the final stage and to provide a variety of methods for finding a method of producing gefitinib in an economical and industrially easy manner with high yield and purity I have repeated my research.
화학식 II
(II)
화학식 IV
Formula IV
상기 화학식 II는 구조의 특성상 히드록시기와 아미노기를 가지고 있어서, 최종 게피티닙 합성을 위한 축합반응시 낮은 위치선택성으로 인해 상기 화학식 IV의 N-알킬화된 불순물이 다량 생성될 수 있다. 이러한 특성으로 인하여 당업자들이 일견 예견할 수 있는 보호기 도입 등과 같은 제조방법으로 N-알킬화된 불순물의 생성을 억제할 수 있으나, 이는 보호기 도입, 축합반응, 탈보호기화 등 여러 단계를 거처야 하기 때문에 반응공정 시간이 증가되며, 사용되는 화합물이 증가하여 비용이 증가하고, 신규의 유연물질 발생 등 대량생산을 위한 경제적인 제조방법이 될 수 없다.
The formula (II) has a hydroxyl group and an amino group due to the nature of the structure, so that a large amount of the N-alkylated impurity of the formula (IV) can be produced due to low position selectivity in the condensation reaction for the final gefitinib synthesis. Due to such characteristics, it is possible to inhibit the formation of N-alkylated impurities by a production method such as introduction of a protecting group which can be anticipated by those skilled in the art, but since it must undergo various steps such as introduction of a protective group, condensation reaction, The process time is increased, the amount of the compound used increases, the cost is increased, and it can not be an economical manufacturing method for mass production such as the generation of a new flexible substance.
하지만 본 발명에서는 요오드화 알칼리금속과 촉매량의 18-crown-6을 사용함으로써 비교적 낮은 온도에서 2~3시간의 짧은 시간 안에 축합반응을 진행할 수 있음을 확인할 수 있었으며, 이러한 반응조건에서 놀랍게도 위치선택성이 증가하여 N-알킬화된 불순물의 생성을 감소시키고, 원하는 목적물인 게피티닙이 높은 수율로 생성됨을 확인할 수 있었다. 또한 본 발명에서는 게피티닙이 높은 수율 ? 순도로 제조되어 컬럼크로마토그래피 분리 정제 단계 없이 용매의 용해도 차이를 이용한 일반적인 결정화 과정으로도 게피티닙을 분리 정제하여 약 87% 이상의 높은 수율, 99.5% 이상의 높은 순도로 1차 결정화된 게피티닙을 수득할 수 있었고, 추가적으로 한 번의 정제를 통하여 순도 99.9% 이상의 게피티닙을 제조할 수 있음을 발견하였다.
However, in the present invention, it was confirmed that the condensation reaction can proceed in a short time of 2 to 3 hours at a comparatively low temperature by using the alkali metal iodide and the catalytic amount of 18-crown-6. Surprisingly, Alkylated impurities, and it was confirmed that the desired target, gefitinib, was produced in a high yield. Also, in the present invention, gefitinib has a high yield. Purity and Column Chromatography Separation and Purification of Gefitinib by General Crystallization Process Using Difference in Solubility of Solubilized Processes without Purification Step to Separation and Purification of Gefitinib Firstly Crystallized Gefitinib with High Purity of 99.5% , And found that it is possible to produce more than 99.9% purity of gefitinib through an additional purification step.
한편, 본 발명자들이 18-crown-6 이외에 다른 촉매를 사용한 실험결과에서는 불순물이 과량 생성되어, 수율이 매우 낮았고, 여러 실험 결과를 통하여 놀랍게도 18-crown-6를 촉매로 사용한 경우에만 특이하게 불순물의 생성이 매우 낮아짐을 확인할 수 있었다.
On the other hand, the inventors of the present invention have found that, in addition to 18-crown-6, an excessive amount of impurities are produced in the result of the experiment using other catalysts and the yield is very low. And the generation was very low.
또한, 본 발명자들이 3-모르폴리노프로필 클로라이드의 반응성을 높이기 위하여 요오드화 알칼리금속과 18-crown-6를 사용하여 3-모르폴리노프로필 클로라이드를 3-모르폴리노프로필 아이오다이드로 먼저 치환시킨 후, 축합반응을 통하여 게피티닙을 합성한 경우에서는 N-알킬화된 불순물이 다량 생성되어 수율 및 순도가 저조함을 확인할 수 있었다(비교실시예 1-2). 이는 당업자들이 통상의 지식으로 예견할 수 있는 것과 다르게 할라이드 치환을 통한 반응성 향상보다는 요오드화 알칼리금속과 18-crown-6가 동시에 존재할 때에 위치선택성이 증가되어 N-알킬화된 불순물이 생성되지 않거나 적게 생성되는 매우 특이한 경우라고 할 수 있다. Further, in order to increase the reactivity of 3-morpholinopropyl chloride, the inventors of the present invention firstly substituted 3-morpholinopropyl iodide with 3-morpholinopropyl iodide using an alkali metal iodide and 18-crown-6 , It was confirmed that when the gefitinib was synthesized through condensation reaction, a large amount of N-alkylated impurities were produced, resulting in poor yield and purity (Comparative Example 1-2). This is because the position selectivity is increased when the alkali metal iodide and 18-crown-6 are present at the same time, rather than improving the reactivity through halide substitution, as those skilled in the art may foresee with conventional knowledge, This is a very unusual case.
본 발명자들은 보호기의 도입 및 탈보호기 과정, 컬럼크로마토그래피 분리 정제 등 복잡한 공정을 거치지 않고, 오히려 상업적으로 이용하기 쉬운 요오드화 알칼리금속와 18-crown-6를 사용한 위치선택성 증가로 불순물의 생성을 억제시킴으로써 높은 수율 및 순도로 게피티닙을 제조할 수 있었다.
The present inventors have found that by inhibiting the generation of impurities due to the increase in the selectivity of the alkali metal iodide and the position selectivity using 18-crown-6 rather than complicated processes such as the introduction of the protecting group and the deprotecting process and the column chromatographic separation and purification, The yield and purity of gefitinib could be prepared.
이상의 결과로서 게피티닙을 제조함에 있어서, 본 발명은 경제적이고, 산업적인 대량생산이 용이하며, 특징적이고, 독창적인 발명이라 할 수 있다.
As a result of the foregoing, in the production of gefitinib, the present invention is economical, easy to mass-produce industrially, characterized and invented.
본 발명의 목적은 게피티닙의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 최종 제조 단계인 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올과 3-모르폴리노프로필 클로라이드의 축합반응에서 위치선택성을 증가시킴으로써 불순물의 생성을 저해하여 수율 및 순도를 개선하고, 컬럼크로마토그래피 분리 정제단계 없이 일반적인 결정화 과정을 통한 경제적이고 대량생산이 용이한 제조방법에 관한 것이다.
It is an object of the present invention to provide an improved process for the preparation of gefitinib which comprises reacting 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin- -Morpholino propyl chloride by increasing the selectivity of the position to improve the yield and purity by inhibiting the formation of impurities and to perform economical and mass production easily through general crystallization process without column chromatography separation purification step .
본 발명의 제조방법에 따라 1차 결정화된 게피티닙을 약 87% 이상의 수율과 99.5% 이상의 순도로 제조할 수 있다.
According to the production method of the present invention, the first crystallized gefitinib can be produced at a yield of about 87% or more and a purity of 99.5% or more.
본 발명은 화학식 I의 게피티닙의 제조방법으로서,
The present invention relates to a process for the preparation of gefitinib of formula (I)
화학식 I
Formula I
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 무기 염기성 화합물을 이용하여 축합반응 시키는데 있어서, In the condensation reaction of the compound of formula (II) and the compound of formula (III) using an inorganic basic compound,
화학식 II
(II)
화학식 III
(III)
요오드화 알칼리 금속과 18-crown-6 촉매를 이용한 제조방법이 제공된다.
A process for preparing an alkali metal iodide and an 18-crown-6 catalyst is provided.
본 발명에 있어서, 요오드화 알칼리 금속과 18-crown-6 촉매를 이용한 화학식 II 화합물과 화학식 III 화합물의 축합반응과정에서 반응 온도는 바람직하게 30~80℃이고, 더 바람직하게는 55~70℃이다.
In the condensation reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (II) using an alkali metal iodide and an 18-crown-6 catalyst, the reaction temperature is preferably 30 to 80 ° C, and more preferably 55 to 70 ° C.
상기 반응단계에서, 18-crown-6의 사용량은 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 대비 바람직하게 0.05~0.5 당량이고, 더 바람직하게는 0.1~0.3 당량이다.
In the reaction step, the amount of 18-crown-6 to be used is preferably 0.05 to 0.5 equivalent based on 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin- Preferably 0.1 to 0.3 equivalents.
상기 반응단계에서, 요오드화 알칼리금속은 바람직하게는 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨을 사용할 수 있으며, 더 바람직하게는 요오드화나트륨을 사용한다.
In the reaction step, the alkali metal iodide is preferably sodium iodide or potassium iodide, more preferably sodium iodide.
본 발명의 제조방법은 상기 축합반응을 통해 게피티닙을 합성한 후, 게피티닙 반응액을 여과하여 부산물을 제거하는 단계와 여액에 상수를 적가하여 결정화시켜 1차 결정화된 게피티닙을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
The process of the present invention comprises the steps of synthesizing gefitinib through the condensation reaction, removing the byproducts by filtering the gefitinib reaction solution, and crystallizing the filtrate by adding water to the filtrate to prepare primary crystallized gefitinib May be further included.
이와 같은 제조방법을 통해 본 발명의 1차 결정화된 게피티닙은 87% 이상의 수율과 99.5% 이상의 순도로 제조될 수 있다.
Through such a production process, the first crystallized gefitinib of the present invention can be produced at a yield of 87% or more and a purity of 99.5% or more.
이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited thereto.
본 발명의 실시예 및 비교 실시예의 각 샘플은 이하의 분석조건에서 HPLC 기기로 분석하여, 게피니닙의 순도를 측정하였다.
Each sample of the examples and comparative examples of the present invention was analyzed with an HPLC apparatus under the following analysis conditions to determine the purity of the gaffinib.
HPLC 분석조건HPLC analysis conditions
검출기 : 247nmDetector: 247 nm
분리 컬럼：Inertsil ODS-3 3.0×100mm, 입도 3㎛ Separation column: Inertsil ODS-3 3.0 x 100 mm, particle size 3 탆
유속 : 0.9mL/분Flow rate: 0.9 mL / min
주입량 : 5μLInjection amount: 5 μL
이동상 : 초산암모늄 : 아세토니트릴 : 물 = 6g : 380ml : 620mlMobile phase: ammonium acetate: acetonitrile: water = 6 g: 380 ml: 620 ml
컬럼온도 : 60℃Column temperature: 60 ° C
조작시간 : 30분
Operation time: 30 minutes
실시예Example 1. One.
N,N-디메틸포름아미드 30ml 중의 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 3g(9.38밀리몰)의 교반된 용액에 3-모르폴리노프로필 클로라이드 1.92g(11.73밀리몰), 탄산칼륨 7.50g(54.23밀리몰), 요오드화나트륨 1.27g(8.44밀리몰) 그리고 18-crown-6 0.25g(0.94밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온하고 3시간 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과물에 상수 90ml를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 이를 여과하고 건조시킨 결과 게피티닙 3.72g을 얻었다.(수율 : 88.7%)
(9.38 mmol) of 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin-6-ol in 30 ml of N, N-dimethylformamide was added 3- 1.92 g (11.73 mmol) of novpropyl chloride, 7.50 g (54.23 mmol) of potassium carbonate, 1.27 g (8.44 mmol) of sodium iodide and 0.25 g (0.94 mmol) of 18-crown-6 were added. The reaction was warmed to 60 < 0 > C and stirred for 3 hours. The reaction product was filtered, and 90 ml of water was added to the filtrate to precipitate crystals. After filtration and drying, 3.72 g of gefitinib was obtained (yield: 88.7%).
비교 compare 실시예Example 1-1. 1-1.
N,N-디메틸포름아미드 30ml 중의 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 3g(9.38밀리몰)의 교반된 용액에 3-모르폴리노프로필 클로라이드 1.92g(11.73밀리몰), 탄산칼륨 7.50g(54.23밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온하고 3시간 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과물에 상수 90ml를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 이를 여과하고 건조시킨 결과 게피티닙 2.56g을 얻었다.(수율 : 61.1%)
(9.38 mmol) of 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin-6-ol in 30 ml of N, N-dimethylformamide was added 3- 1.92 g (11.73 mmol) of novpropyl chloride and 7.50 g (54.23 mmol) of potassium carbonate were added. The reaction was warmed to 60 < 0 > C and stirred for 3 hours. The reaction product was filtered, and 90 ml of water was added to the filtrate to precipitate crystals. Filtration and drying gave 2.56 g of gefitinib (Yield: 61.1%).
비교실시예Comparative Example 1-2. 1-2.
N,N-디메틸포름아미드 30ml 중의 3-모르폴리노프로필 클로라이드 1.92g(11.73밀리몰)의 교반된 용액에 요오드화나트륨 1.41g(9.38밀리몰) 그리고 18-crown-6 0.74g(2.81밀리몰)를 첨가하고 반응물을 2시간 상온 교반하였다. 반응물에 추가로 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 3g(9.38밀리몰) 그리고 탄산칼륨 7.50g(54.23밀리몰) 가하고, 60℃로 가온하고 3시간 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과물에 상수 90ml를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 이를 여과하고 건조시킨 결과 게피티닙 3.28g을 얻었다.(수율 : 78.2%)
1.41 g (9.38 mmol) of sodium iodide and 0.74 g (2.81 mmol) of 18-crown-6 were added to a stirred solution of 1.92 g (11.73 mmol) of 3-morpholinopropyl chloride in 30 ml of N, N-dimethylformamide The reaction was stirred at room temperature for 2 hours. (9.38 mmol) of 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin-6-ol and 7.50 g (54.23 mmol) of potassium carbonate were added to the reaction, The mixture was warmed and stirred for 3 hours. The reaction product was filtered, and 90 ml of water was added to the filtrate to precipitate crystals. After filtration and drying, 3.28 g of gefitinib was obtained (yield: 78.2%).
비교 compare 실시예Example 1-3. 등록특허 10-0296656 1-3. Patent No. 10-0296656 실시예Example 1의 제조방법 1
N,N-디메틸포름아미드 150ml 중의 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 3g(9.38밀리몰)의 교반된 용액에 3-모르폴리노프로필 클로라이드 1.86g(11.37밀리몰), 탄산칼륨 7.50g(54.23밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가온하고 2시간 교반하였다. 3-모르폴리노프로필 클로라이드의 추가 부분 0.3g(1.83밀리몰)을 첨가하고 1시간동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔여물은 에틸 아세테이트 및 메탄올의 4:1 혼합물을 용출물로 사용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질은 톨루엔으로 재결정화 하여 여과하고 건조시킨 결과 게피티닙 2.12g을 얻었다.(수율 : 50.6%)
(9.38 mmol) of 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin-6-ol in 150 ml of N, N-dimethylformamide was added 3-morpholy 1.86 g (11.37 mmol) of novpropyl chloride and 7.50 g (54.23 mmol) of potassium carbonate were added. The reaction was warmed to 80 DEG C and stirred for 2 hours. 0.3 g (1.83 mmol) of an additional portion of 3-morpholinopropyl chloride was added and stirred at 80 < 0 > C for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was purified by column chromatography using a 4: 1 mixture of ethyl acetate and methanol as eluant. The obtained material was recrystallized with toluene, filtered and dried to give 2.12 g of gefitinib (yield: 50.6%).
실시예Example 2. 2.
N,N-디메틸포름아미드 30ml 중의 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 3g(9.38밀리몰)의 교반된 용액에 3-모르폴리노프로필 클로라이드 1.92g(11.73밀리몰), 탄산칼륨 7.50g(54.23밀리몰), 요오드화나트륨 1.27g(8.44밀리몰) 그리고 18-crown-6 012.g(0.47밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온하고 3시간 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과물에 상수 90ml를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 이를 여과하고 건조시킨 결과 게피티닙 3.65g을 얻었다.(수율 : 87.1%)
(9.38 mmol) of 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxyquinazolin-6-ol in 30 ml of N, N-dimethylformamide was added 3- 1.92 g (11.73 mmol) of novpropyl chloride, 7.50 g (54.23 mmol) of potassium carbonate, 1.27 g (8.44 mmol) of sodium iodide and 18-crown-6 012 g (0.47 mmol) were added. The reaction was warmed to 60 < 0 > C and stirred for 3 hours. The reaction product was filtered, and 90 ml of water was added to the filtrate to precipitate crystals. After filtration and drying, 3.65 g of gefitinib was obtained (yield: 87.1%).
각 실시예 및 비교 실시예의 HPLC 분석결과를 아래의 표로 정리하였다.The results of HPLC analysis of each of the examples and comparative examples are summarized in the following table.
실시예Example 3. 3. 게피티닙의Gefitinib 정제 refine
실시예 1을 이용하여 합성한 게피티닙 3.0g을 환류냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 에탄올 45ml에 현탁시켰다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류교반한 후 상온으로 서서히 냉각시킨 뒤, 약 15시간 동안 교반시켰다. 이를 여과하고 건조시킨 결과 고순도의 게피티닙 2.76g을 얻었다.(수율 : 92.0%, 순도 : 99.94%)
3.0 g of gefitinib synthesized using Example 1 was suspended in 45 ml of ethanol in a 3 neck round bottom flask equipped with a reflux condenser, a thermometer and a stirrer. The mixture was refluxed for 1 hour, cooled slowly to room temperature, and stirred for about 15 hours. This was filtered and dried to obtain 2.76 g of high purity gefitinib (yield: 92.0%, purity: 99.94%).
Claims (3)
화학식 I
화학식 II
화학식 III
요오드화 알칼리금속과 18-crown-6 촉매를 이용하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 게피티닙의 제조 방법
In the condensation reaction of the compound of formula (II) and the compound of formula (III) using an inorganic basic compound,
Formula I
(II)
(III)
Wherein the reaction is carried out using an alkali metal iodide and an 18-crown-6 catalyst.
The method according to claim 1, wherein the alkali metal iodide is selected from sodium iodide or potassium iodide
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| KR1020150013480A KR101635724B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-01-28 | An improved process for the preparation of gefitinib |
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|---|---|---|---|---|
| WO1996033980A1 (en) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
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- 2015-01-28 KR KR1020150013480A patent/KR101635724B1/en active IP Right Grant
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