JP2014139154A - トランスグルタミナーゼ活性化剤 - Google Patents

Abstract

【課題】皮膚の角質層の機能の強化を促進する、新規なトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、及びインボルクリン発現促進剤を提供すること。
【解決手段】式（１）で表される化合物。

［式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂は水素原子などを表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子などを表す。］
【選択図】なし

Description

本発明はトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、及びインボルクリン発現促進剤に関する。

表皮の角質層は、体内の水分の蒸散や外界からの刺激や異物侵入を防ぐバリア機能を担っている。角質層は角質細胞と細胞間脂質から構成され、角質細胞はコーニファイドエンベロープ（cornified envelope）と呼ばれる細胞膜様構造体で包まれている。コーニファイドエンベロープは、安定な角質細胞構造の構築に寄与しており、皮膚のバリア機能維持にとって重要な構造である。コーニファイドエンベロープは、角層の基底層にあるケラチノサイトが角化するとともに、角化に必要なタンパク質であるインボルクリン（本明細書において、「ＩＶＬ」ともいう）やロリクリン等が合成され、次いでそれらのタンパク質がトランスグルタミナーゼの活性化により架橋されることで形成される。インボルクリンの発現・合成やトランスグルタミナーゼの活性は、コーニファイドエンベロープの正常な形成と表皮の正常な角化、ひいては皮膚の保湿機能の維持・改善にとって重要である。この点について、インボルクリンの発現促進及びトランスグルタミナーゼの活性化が、皮膚の正常な角化、バリア機能改善、及び肌荒れ改善につながることが報告されている（例えば、非特許文献１及び２、並びに特許文献１及び２参照）。

また、スフィンゴ脂質の一つであるセラミドは、生体全体の中では微量しか存在しない脂質である。しかし、皮膚の最も外側の層である角層中において、セラミドは脂質の約半分を占め、皮膚の保湿機構、バリア機構に重要な役割を果たしている。このセラミドは表皮細胞中において産生、分泌された後に角層の細胞間においてラメラ構造を構築することにより機能する。しかし、乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症、乾癬等の皮膚疾患においては、セラミドの健全な代謝が妨げられ、角層中のセラミド量が減少し、皮膚の保湿能の低下や表皮の角化不全、バリア能の低下等を引き起こしていることが数多く報告されている（非特許文献３参照）。セラミドの産生を促進する物質には、動物細胞の増殖抑制、分化誘導、アポトーシスを誘導するなどの効果が期待でき、ひいては炎症性疾患、悪性腫瘍など、細胞の増殖あるいは分化の異常に起因する疾患に対する治療効果が期待できると考えられている（非特許文献４参照）。さらに、セラミドには、骨吸収抑制作用、骨強化作用、歯槽骨減少抑制作用があり、骨粗鬆症、骨折、腰痛、リウマチなどの骨関節疾患の予防及び改善に有用であること（特許文献３参照）、歯周病の予防に効果があること（特許文献４参照）、セラミドには、毛髪のハリ、コシの付与及び感触改善作用があることも報告されている（特許文献５参照）。
このようにセラミドには種々の効能が期待できることもあり、セラミドの産出を促進しうる物質の探求が望まれている。

また、インボルクリン等の角化関連タンパク質は毛髪形成にも関与することが知られている。例えば、毛髪毛根部における遺伝子発現解析の結果、くせ毛形質者ではインボルクリン遺伝子の発現量が有意に増加していること、及びインボルクリン遺伝子の発現量を増加させる物質がくせ毛や縮毛の促進剤又はウェーブ化促進剤となりうることが報告されている（特許文献６参照）。

アリールナフタレンリグナン類は、Haplophyllum patavinum、Cleistanthus collinus等の植物の抽出物から単離できることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。アリールナフタレンリグナン類の生理活性としては、骨吸収抑制効果、骨芽細胞、神経細胞に対し細胞分化誘導因子の増強効果を有すること（例えば、特許文献７及び８参照）、ジャスチシジンＡ（Justicidin A）、ジャスチシジンＢ（Justicidin B）、ジフィリン（Diphyllin）、ツベルクラチン（Tuberculatin）が、抗ウイルス活性、又は抗腫瘍活性を有すること（例えば、非特許文献７及び８参照）、ジャスチシジンＡ及びクレイスタンチンＡ（Cleistanthin A）が抗腫瘍活性を有すること（例えば、非特許文献９及び１０、特許文献９参照）、メラニン生成の抑制効果及びドーパオキシダーゼ活性の抑制効果を有すること（例えば、特許文献１０参照）等が知られている。しかし、下記に示す一般式（１）で表されるアリールナフタレンリグナン類がトランスグルタミナーゼ活性、セラミドの産生、及びインボルクリンの発現を促進し、皮膚のバリア機能や保湿機能の維持又は改善、肌荒れの予防又は改善、並びに毛髪のくせ毛化、縮毛、ウェーブ化に有用であることはこれまで知られていなかった。

特開２００４−９１３７６号公報 特開２００７−１９１４号公報 特開２００１−１５８７３６号公報 特開２００１−１５８７３５号公報 特開平１０−１５２４２１号公報 国際公開２０１１/０４３３３０号パンフレット 特開平４−２１１６０９号公報 特開平９−１５１１３２号公報 特許第３０９９２４３号公報 国際公開２０１２/０９９２４７号パンフレット

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本発明は、トランスグルタミナーゼを活性化し、皮膚のバリア機能や保湿機能の維持又は改善、肌荒れの予防又は改善に有用な、トランスグルタミナーゼ活性化剤の提供を課題とする。
また、本発明は、セラミドの産生を促進し、皮膚のバリア機能や保湿機能の維持又は改善、肌荒れの予防又は改善などに有用な、セラミド産生促進剤の提供を課題とする。
さらに、本発明は、インボルクリンの発現を促進し、皮膚のバリア機能や保湿機能の維持又は改善、肌荒れの予防又は改善、並びに毛髪のくせ毛化、縮毛、ウェーブ化に有用な、インボルクリン発現促進剤の提供を課題とする。

本発明者等は上記課題に鑑み鋭意検討を行った結果、特定の構造を有するアリールナフタレンリグナン類が、トランスグルタミナーゼを活性化すること、セラミドの産生を促進すること、及びインボルクリンの発現を促進することを見出した。本発明はこれの知見に基づいて完成されたものである。

本発明は、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、トランスグルタミナーゼ活性化剤に関する。

［一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］

また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、セラミド産生促進剤に関する。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、インボルクリン発現促進剤に関する。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、表皮角化改善剤に関する。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、皮膚保湿機能改善剤に関する。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、皮膚バリア機能改善剤に関する。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、肌荒れ予防又は改善剤に関する。
さらに、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、くせ毛化剤に関する。

本発明のトランスグルタミナーゼ活性化剤は、トランスグルタミナーゼを活性化し、皮膚のバリア機能や保湿機能の維持又は改善、肌荒れの予防又は改善に有用である。
本発明のセラミド産生促進剤は、セラミドの産生を促進し、皮膚のバリア機能や保湿機能の維持又は改善、肌荒れの予防又は改善などに有用である。
本発明のインボルクリン発現促進剤は、インボルクリンの発現を促進し、皮膚のバリア機能維持又は改善、肌荒れの予防又は改善や毛髪のくせ毛化、縮毛、ウェーブ化に有用である。

本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患、症状又は状態の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
また、本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まない概念である。
また、本明細書において、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
さらに、本明細書において、「肌荒れ」とは、皮膚の保湿力が低下して皮膚の水分が奪われ、皮膚表面に落屑や皮膚のひび割れが認められる状態又は皮膚表面粗さが大きくなるような状態をいう。このような状態の皮膚を「あれ肌」又は「ドライスキン」ともいう。

本発明のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤及びインボルクリン発現促進剤は、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする。後述の実施例で実証するように、一般式（１）で表される化合物は、トランスグルタミナーゼ活性化効果、セラミドの産生促進効果、インボルクリン発現促進効果を有する。
また、本発明の表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、及び肌荒れ予防又は改善剤も、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする。前述のように、トランスグルタミナーゼの活性化、セラミドの産生促進、インボルクリンの発現促進は、表皮の角化改善や皮膚の保湿機能の改善、皮膚のバリア機能維持及び肌荒れの予防又は改善に非常に重要である。したがって、トランスグルタミナーゼ活性化効果、セラミドの産生促進効果、及びインボルクリン発現促進効果を有する一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、及び肌荒れ予防又は改善剤の有効成分とすることができる。
また、前述のように、セラミドは細胞の増殖、分化、アポトーシス等の制御に関係する。そのため、セラミドの産生を促進する一般式（１）で表される化合物は、動物細胞の増殖抑制、分化誘導、アポトーシスの誘導等により、炎症性疾患、悪性腫瘍など、細胞の増殖あるいは分化の異常に起因する疾患を予防又は治療するための医薬品、医薬部外品等に有用である。また、一般式（１）で表される化合物は、骨粗鬆症、骨折、腰痛、リウマチなどの骨関節疾患の予防又は改善、歯周病の予防又は改善のための医薬品、医薬部外品等にも使用しうる。さらに、一般式（１）で表される化合物は、毛髪にハリ・コシを付与したり毛髪の感触を改善するための医薬部外品、化粧品等の用途にも有用である。
さらに、前述のように、インボルクリン遺伝子の発現量を増加させる物質がくせ毛や縮毛の促進剤又はウェーブ化促進剤となりうる。したがって、インボルクリン発現促進効果を有する一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を、くせ毛化剤の有効成分とすることができる。なお、本明細書において「くせ毛化」とは、毛髪のくせ毛や縮毛の促進、ウェーブ化の促進を包含するものである。

以下、一般式（１）で表される化合物について詳細に説明する。

一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。ただし、Ｒ₁及びＲ₂が互いに結合して環を形成することはない。Ｒ₁及びＲ₂は互いに同じでも異なっていてもよいが、互いに同じであることが好ましい。
Ｒ₁及びＲ₂で表されるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、iso-プロポキシ基、n-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基及びiso-ブトキシ基が挙げられる。
Ｒ₁及びＲ₂は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１若しくは２のアルコキシ基（メトキシ基若しくはエトキシ基）であることがより好ましく、水素原子又はメトキシ基であることがさらに好ましい。

一般式（１）中、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表す。Ｒ₃が水素原子を表す場合、Ｒ₁及びＲ₂は水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１若しくは２のアルコキシ基であることがより好ましく、水素原子又はメトキシ基であることがさらに好ましい。Ｒ₃がＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する場合、Ｒ₁は水素原子であることが好ましい。

一般式（１）中、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表す。Ｒ₄及びＲ₅が互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する場合、Ｒ₁及びＲ₂が炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基であるか、Ｒ₃がＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基であることが好ましい。

一般式（１）中、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。前記カルボン酸としては炭素数２〜４のカルボン酸が好ましく、酢酸、プロピオン酸、酪酸などが挙げられる。
Ｒ₆で表されるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、iso-プロポキシ基、n-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、iso-ブトキシ基及びペンチルオキシ基が挙げられる。このうち、炭素数１又は２のアルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基）が好ましい。
Ｒ₆で表されるアシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基及びブチリルオキシ基が挙げられる。このうち、アセトキシ基及びプロピオニルオキシ基が好ましく、アセトキシ基がより好ましい。
なお、Ｒ₄及びＲ₅が水素原子である場合、Ｒ₆は水素原子であることが好ましい。

本発明において、一般式（１）で表される化合物として、式（１１）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物、一般式（３）で表される化合物及び一般式（４）で表される化合物が好ましい。

一般式（２）中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。ただし、Ｒ₁₁及びＲ₁₂が互いに結合して環を形成することはない。Ｒ₁₁及びＲ₁₂は互いに同じでも異なっていてもよいが、互いに同じであることが好ましい。
Ｒ₁₁及びＲ₁₂で表されるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、iso-プロポキシ基、n-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基及びiso-ブトキシ基が挙げられる。
Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基であることが好ましく、炭素数１又は２のアルコキシ基（メトキシ基若しくはエトキシ基）であることがより好ましく、メトキシ基であることがさらに好ましい。

一般式（２）中、Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。Ｒ₁₆で表されるアルコキシ基及びアシルオキシ基の具体例と好ましい範囲は、一般式（１）におけるＲ₆と同様である。Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１若しくは２のアルコキシ基、又はアセトキシ基であることが好ましい。

一般式（３）中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。ただし、Ｒ₂₁及びＲ₂₂が互いに結合して環を形成することはない。Ｒ₂₁及びＲ₂₂は互いに同じでも異なっていてもよいが、互いに同じであることが好ましい。
Ｒ₂₁及びＲ₂₂で表されるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、iso-プロポキシ基、n-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基及びiso-ブトキシ基が挙げられる。
Ｒ₂₁及びＲ₂₂は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基であることが好ましく、炭素数１又は２のアルコキシ基（メトキシ基若しくはエトキシ基）であることがより好ましく、メトキシ基であることがさらに好ましい。

一般式（３）中、Ｒ₂₆は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。前記カルボン酸としては炭素数２〜４のカルボン酸が好ましく、酢酸、プロピオン酸、酪酸などが挙げられる。

一般式（４）中、Ｒ₃₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。Ｒ₃₆で表されるアルコキシ基及びアシルオキシ基の具体例と好ましい範囲は、一般式（１）におけるＲ₆と同様である。Ｒ₃₆は水素原子又はヒドロキシル基であることが好ましく、ヒドロキシル基であることがより好ましい。

一般式（１）で表される化合物の具体例を下記に示すが、本発明はこれらに制限するものではない。

例示化合物（１１）：9-フェニルナフト［2,3-ｃ］フラン-1（3H）-オン
例示化合物（１２）：ジャスチシジンＢ（6,7-ジメトキシ-9-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）ナフト［2,3-ｃ］フラン-1（3H）-オン）
例示化合物（１３）：ジフィリン（4-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）ナフト［2,3-c］フラン-1（3H）-オン）
例示化合物（１４）：ジャスチシジンＡ（4,6,7-トリメトキシ-9-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）ナフト［2,3-c］フラン-1（3H）-オン）
例示化合物（１５）：4-エトキシ-6,7-ジメトキシ-9-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）ナフト［2,3-c］フラン-1（3H）-オン
例示化合物（１６）：4-アセトキシ-6,7-ジメトキシ-9-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）ナフト［2,3-c］フラン-1（3H）-オン
例示化合物（１７）：ツベルクラチン（（-）-4-［（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ］-9-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-6,7-ジメトキシ-1H-ナフト［2,3-c］フラン-3-オン）
例示化合物（１８）：ツベルクラチン-5''-アセテート
例示化合物（１９）：ジャスティルマリン（フロ[3',4',6,7]ナフト［1,2-d］-1,3-ジオキソール-9（7H）-オン）

本発明のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防又は改善剤、及びくせ毛化剤において、有効成分として一般式（１）で表される化合物のうち１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

一般式（１）で表される化合物は、通常の方法に従って合成することができる。一般式（１）で表される化合物の合成方法としては、例えば、J．Org．Chem.，1996，vol．61，p．3452-3457、Med．Chem．Res.，2010，vol．19，p．71-76、第５版実験化学講座１６第４２頁などに記載の方法に準じて合成することができる。
下記に、一般式（１）で表される化合物の合成例を示す。

（例示化合物（１３）の合成例）
2-ブロモ-5,6-ジメトキシベンズアルデヒドとエチレングリコールとの反応から得られたアセタール化合物を、塩基性条件下で3,4-(メチレンジオキシ)ベンズアルデヒドと反応させ、さらにＤＥＡＤＣ（ジエチルアセチレンカルボキシレート）の存在下、加温条件下で反応を行ない、最後にＮａＢＨ₄による還元を行なうことで例示化合物（１３）を合成することができる。

（例示化合物（１２）の合成例）
2-ブロモ-5,6-ジメトキシベンズアルデヒドとエチレングリコールの反応から得られたアセタール化合物を、塩基性条件下で3,4-(メチレンジオキシ)ベンズアルデヒドと反応させ、無水マレイン酸の存在下、酸性条件下で加熱し、最後にＮａＢＨ₄による還元を行なうことで例示化合物（１２）を得ることができる。

（例示化合物（１４）の合成例）
例示化合物（１３）に対して、塩基性条件下ヨウ化メチルを作用させることで例示化合物（１４）を得ることができる。

（例示化合物（１５）の合成例）
塩基性条件下で例示化合物（１３）にブロモアルカンを添加することによって、例示化合物（１５）を得ることができる。

（例示化合物（１６）の合成例）
例示化合物（１３）を出発物質として、例示化合物（１３）の水酸基を一般的なアシル化方法によりアシル化することで例示化合物（１６）を得ることができる。

本発明において、一般式（１）で表される化合物として市販品を入手して用いてもよい。一般式（１）で表される化合物の市販品としては、TimTec Inc．のカタログNo．ST077116、Pharmeks LTD．のカタログNo．P2000N-07371、P2000N-22338、P2000N-10719、ChromaDex Inc．のカタログNo．ABS-00020012-001、等が挙げられる。

一般式（１）で表される化合物は、ハグロソウ（Peristrophe japonica）、キツネノマゴ（Justicia procumbens）、Haplophyllum patavinum、Cleistanthus Collinus等の植物の抽出物から単離することもできる。
抽出物の製造には、前記植物の任意の部分が使用可能であり、全草、根、塊根、根茎、幹、枝、茎、葉（葉身、葉柄等）、樹皮、樹液、樹脂、花（花弁、子房等）、果実（成熟果実、未熟果実等）、種子等を用いることができる。また、これらの部位を複数組み合わせて用いてもよい。
前記抽出物は、植物抽出等に用いられる通常の抽出方法により得ることができる。抽出方法は適宜設定することができ、上記植物を常温又は加温下にて抽出するか又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得ることが好ましい。
前記抽出物の調製には、前記植物をそのまま又は乾燥粉砕して用いることができる。また、前記植物の水蒸気蒸留物又は圧搾物を用いることもでき、これらは精油等より精製したものを用いることもでき、また市販品を利用することもできる。前記植物、又はその水蒸気蒸留物若しくは圧搾物は、いずれかを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。

前記抽出物の調製に用いる抽出溶媒は適宜選択することができ、植物成分の抽出に通常用いられるもの、例えば水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；エチレングリコール、プロピレングリコール、1,2-ブチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,4-ブチレングリコール、2,3-ブチレングリコール等の多価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状又は環状エーテル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ピリジン類；超臨界二酸化炭素；油脂、ワックス、その他オイル等が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。なかでも、水、エタノール、又はエタノール水溶液が好ましく、エタノール水溶液がより好ましく、アルコール含有率が３０体積％以上のエタノール水溶液がさらに好ましく、アルコール含有率が４０体積％以上のエタノール水溶液が特に好ましい。また、抽出に際して酸やアルカリなどを添加し、抽出溶媒のｐＨを調整してもよい。

上記抽出の手段としては適宜選択することができ、例えば、液液抽出、固液抽出、浸漬、浸出、煎出、還流抽出、超音波抽出、マイクロ波抽出、遠心抽出等が挙げられ、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。このとき、バッチ式抽出器やソックスレー抽出器等を用いてもよい。また、抽出は、煮沸脱気や窒素ガス等の不活性ガスを通気して溶存酸素を除去しつつ、非酸化的雰囲気下で行ってもよい。

上述のように得られる抽出物はそのまま用いてもよいし、さらに適当な分離手段、例えばゲル濾過、クロマトグラフィー、精密蒸留等により分画してもよい。また、得られた抽出物を希釈、濃縮又は凍結乾燥した後、粉末又はペースト状にしてもよい。

ハグロソウ又はキツネノマゴの抽出物から一般式（１）で表される化合物を単離する場合は、これらの植物の抽出物をカラムクロマトグラフィー等により精製することで、一般式（１）で表される化合物を得ることができる。より具体的には、ハグロソウ又はキツネノマゴの任意の部位（例えば全草）を必要に応じて乾燥、粉砕したものを抽出にかけ、得られた抽出物を、必要に応じて濃縮及び夾雑物を除去し、カラムクロマトグラフィー精製することで、一般式（１）で表される化合物を得ることができる。これらの植物の抽出物から単離される一般式（１）で表される化合物としては、例示化合物（１２）、例示化合物（１４）、例示化合物（１７）などが挙げられる。
Haplophyllum patavinum、Cleistanthus Collinusの抽出物からの一般式（１）で表される化合物の単離は、Chem．Pharm．Bull.，2002，vol．50，p．844-846、Tetrahedron，1969，vol．25，p．2815-2821などに記載の方法に従って行えばよく、これらの植物の抽出物から単離される一般式（１）で表される化合物として例示化合物（１２）、例示化合物（１３）などが挙げられる。

ハグロソウ又はキツネノマゴの抽出物をカラムクロマトグラフィー等により精製して一般式（１）で表される化合物を単離する方法について説明する。
上記手順に従い得られたハグロソウ又はキツネノマゴの抽出物、又は必要に応じて上記添加溶媒によるさらなる抽出若しくは液液分配にかけられた抽出物は、シリカゲルカラム等によるカラムクロマトグラフィーにかけられる。カラムクロマトグラフィーでは、例えば、ヘキサン−酢酸エチルで酢酸エチル比率０％から１００％まで６０分間でグラジエントをかけ、その後酢酸エチル−メタノールでメタノール比率０％から１０％まで３０分間でグラジエントかけた後、１００％メタノールで３０分間溶出を行ない、この際ヘキサン／酢酸エチル＝１／９比率付近から１００％メタノールで溶出されてくる画分を取得すればよい。それらの画分はメタノールに不溶であるものと可溶であるものに分離することができ、メタノールに不溶であるものは０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルの２層系で逆相ＨＰＬＣにかけられ、２０分間の５０％アセトニトリルによる溶出でおよそ１０分から１５分付近に溶出されてくる画分を取得すればよい。一方メタノール可溶であるものは、０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルの２層系で逆相ＨＰＬＣにかけられ、１６分間の３５％アセトニトリルによる溶出でおよそ１２分から１５分付近に溶出されてくる画分を取得すればよい。
必要に応じて、得られた画分のトランスグルタミナーゼ活性を測定することによって、一般式（１）で表される化合物を含む画分であることを確認することができる。トランスグルタミナーゼ活性の測定方法は、例えば後述の実施例に記載されるような方法に準じて行えばよい。

本発明のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ抑制又は改善剤、及びくせ毛化剤の形態は適宜選択することができ、例えば、医薬組成物、化粧料組成物若しくは食品組成物とするか、又はこれらに含有させることができる。

医薬組成物を調製する場合は、通常、前記有効成分と好ましくは薬学的に許容される担体を含む製剤として調製する。薬学的に許容される担体とは、一般的に、前記有効成分とは反応しない、不活性の、無毒の、固体又は液体の、増量剤、希釈剤又はカプセル化材料等をいい、例えば、水、エタノール、ポリオール類（例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコール等）、適切なそれらの混合物、植物性油などの溶媒又は分散媒体などが挙げられる。

医薬組成物は、経口により、非経口により、例えば、口腔内に、皮膚に、皮下に、粘膜に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、腹腔内に、膣内に、肺に、脳内に、眼に、及び鼻腔内に投与される。経口投与製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ペレット剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤及び吸入剤などが挙げられる。非経口投与製剤としては、坐剤、保持型浣腸剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、ペッサリー剤、注射剤、口腔洗浄剤並びに軟膏、クリーム剤、ゲル剤、制御放出パッチ剤及び貼付剤などの皮膚外用剤などが挙げられる。医薬組成物は、徐放性皮下インプラントの形態で、又は標的送達系（例えば、モノクローナル抗体、ベクター送達、イオン注入、ポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェア）の形態で、非経口で投与してもよい。

医薬組成物はさらに医薬分野において慣用の添加剤を含んでいてもよい。そのような添加剤には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤などがあり、必要に応じて使用できる。長時間作用できるように徐放化するためには、既知の遅延剤等でコーティングすることもできる。賦形剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、軽質無水ケイ酸、ゼラチン、結晶セルロース、ソルビトール、タルク、デキストリン、デンプン、乳糖、白糖、ブドウ糖、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等が使用できる。結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カゼインナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、精製水、ゼラチン、デンプン、トラガント、乳糖等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類等が挙げられる。抗酸化剤としては、トコフェロール、没食子酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸等が挙げられる。必要に応じてその他の添加剤や薬剤、例えば制酸剤（炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト等）、胃粘膜保護剤（合成ケイ酸アルミニウム、スクラルファート、銅クロロフィリンナトリウム等）を加えてもよい。

化粧料組成物を調製する場合、その形態は適宜選択することができ、溶液、乳液、粉末、水−油二層系、水−油−粉末三層系、ゲル、タブレット等の固形、エアゾール、ミスト、カプセル及びシート等任意の形態とすることができる。また、化粧料組成物の製品形態も任意であり、例えば、洗顔料、メーク落とし、化粧水、美容液、パック、乳液、クリーム及びサンスクリーン等のスキンケア化粧料、ファンデーション、化粧下地、口紅、アイシャドー、アイライナー、マスカラ、アイブロー、頬紅及びネイルエナメル等のメイクアップ化粧料、ヘアシャンプー、ヘアリンス、整髪料、染毛料及び育毛剤等の毛髪化粧料、石鹸、ボディソープ、デオドラント化粧料及び浴用剤等のボディ洗浄料、歯磨剤及び洗口剤等の口腔化粧料、香水等の芳香化粧料等が挙げられる。また、この化粧料は、日本の薬事法上、化粧品もしくは医薬部外品のどちらに属しても良い。

化粧料組成物は、化粧品、医薬部外品及び医薬品等に慣用される他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて配合し、常法により製造することができる。
その他の化粧料組成物に配合可能な成分としては、例えば、防腐剤（エチルパラベン、ブチルパラベン等）、消炎剤（例えば、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等）、美白剤（例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、胎盤抽出物、ユキノシタ抽出物、アルブチン等）、各種抽出物（例えば、オウバク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オトギリソウ、オノニス、ニンニク、トウガラシ、チンピ、トウキ、海藻等）、賦活剤（例えば、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等）、血行促進剤（例えば、ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、タンニン酸、α−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール等）、抗脂漏剤（例えば、硫黄、チアントール等）、抗炎症剤（例えば、トラネキサム酸、チオタウリン、ヒポタウリン等）及び殺菌剤（例えば、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、チモール類、塩化ベンザルコニウム等）等が挙げられる。

前記医薬組成物及び化粧料組成物は、口腔用組成物、外用組成物、内服組成物などの形態で適用することができ、皮膚外用組成物の形態で用いることが好ましい。
皮膚外用組成物の形態で使用する場合、一般式（１）で表される化合物の他に、通常の皮膚外用組成物に用いられる成分、例えば界面活性剤、油性物質、高分子化合物、防腐剤、各種の薬効成分、紛体、紫外線吸収剤、色素、香料、乳化安定剤、pH調整剤等を適宜配合できる。薬効成分としては、表皮角化改善剤や皮膚保湿機能改善剤の場合は、例えば、ビタミンＤ３、スフィンゴシン誘導体、オレアノール酸、クロフィブリン酸、オレイエタノールアミドが挙げられる。

食品組成物を調製する場合、その形態は適宜選択することができ、飲料も包含される。一般食品の他に、表皮の角化改善又は皮膚の保湿機能やバリア機能改善・維持等、トランスグルタミナーゼ活性の促進、セラミドの産生促進、インボルクリンの発現促進のいずれかにより治療、予防又は改善しうる疾患又は状態の治療、予防又は改善等をコンセプトとしてその旨を表示した飲食品、すなわち、健康食品、機能性食品、病者用食品及び特定保健用食品なども包含される。健康食品、機能性食品、病者用食品及び特定保健用食品は、具体的には、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、流動食等の各種製剤形態として使用することができ、これら製剤のために使用することができる。製剤形態の食品組成物は、医薬製剤と同様に製造することができ、前記有効成分と、食品として許容できる担体、例えば適当な賦形剤（例えば、でん粉、加工でん粉、乳糖、ブドウ糖、水等）等とを混合した後、慣用の手段を用いて製造することができる。さらに、食品組成物は、スープ類、ジュース類、乳飲料、茶飲料、コーヒー飲料、ココア飲料、ゼリー状飲料などの液状食品組成物、プリン、ヨーグルトなどの半固形食品組成物、パン類、うどんなどの麺類、クッキー、チョコレート、キャンディ、ガム、せんべいなどの菓子類、ふりかけ、バター、ジャムなどのスプレッド類等の形態もとりうる。また、食品には、飼料も含まれる。

食品組成物には、種々の食品添加物、例えば、酸化防止剤、香料、各種エステル類、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、無機塩類、色素類、乳化剤、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、ｐＨ調整剤、品質安定剤などの添加剤を単独、あるいは併用して配合してもよい。

本発明のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤の投与対象は、好ましくは温血脊椎動物であり、より好ましくは哺乳動物である。本明細書において哺乳動物は、例えば、ヒト、並びにサル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタなどの非ヒト哺乳動物が挙げられる。本発明のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤は、ヒト、サルなどの霊長類、特にヒトへの投与に好適である。
本発明に用いる前記一般式（１）で表される化合物、並びに本発明のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤は、表皮の角化不全の予防若しくは治療、皮膚の保湿、皮膚バリア機能の改善、肌荒れの予防若しくは改善、又は毛髪のくせ毛化を所望する対象者に適用することができる。前記化合物又は剤は、必要な条件下（好ましくは、湿度が低く乾燥した条件下）で適用するのが好ましい。また、前記化合物又は剤は、皮膚、頭皮又は毛髪に適用するのが好ましい。

本発明のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤における前記有効成分の投与量は、個体の状態、体重、性別、年齢、素材の活性、投与又は摂取経路、投与又は摂取スケジュール、製剤形態又はその他の要因により適宜決定することができる。例えば、前記有効成分の質量に基づき、１日あたり、成人（体重６０ｋｇ）あたり、好ましくは１．０×１０^-7ｍｇ以上、より好ましくは１．０×１０^-6ｍｇ以上、好ましくは０．１ｇ以下、より好ましくは０．００１ｍｇ以下、又は好ましくは１．０×１０^-7〜０．１ｍｇ、より好ましくは１．０×１０^-6〜０．００１ｍｇである。また、前記有効成分は、１日１回〜数回に分け、又は任意の期間及び間隔で摂取・投与され得る。

本発明のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤における前記有効成分の含有量は、上記投与量を達成するように適宜決定できる。例えば、本発明のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤において、前記有効成分の含有量は、１．０×１０^-10質量％以上が好ましく、１．０×１０^-9質量％以上がより好ましく、１．０×１０^-8質量％以上がさらに好ましく、０．０１質量％以下が好ましく、０．００５質量％以下がより好ましく、０．００１質量％以下がさらに好ましく、１．０×１０^-4質量％以下が特に好ましい。

上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、くせ毛化剤、製造方法、方法及び使用を開示する。

＜１＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、トランスグルタミナーゼ活性化剤。
＜２＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、セラミド産生促進剤。
＜３＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、インボルクリン発現促進剤。
＜４＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、表皮角化改善剤。
＜５＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、皮膚保湿機能改善剤。
＜６＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、皮膚バリア機能改善剤。
＜７＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、肌荒れ予防又は改善剤。
＜８＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、くせ毛化剤。

［一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸（好ましくは炭素数２〜４のカルボン酸）とエステルを形成していてもよい。］

＜９＞一般式（１）において、Ｒ₁及びＲ₂が水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基（好ましくは水素原子又は炭素数１若しくは２のアルコキシ基、より好ましくは水素原子又はメトキシ基）であり、Ｒ₃が水素原子である、前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか１項記載のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤。
＜１０＞一般式（１）において、Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂及びＲ₃が互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する、前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか１項記載のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤。
＜１１＞一般式（１）において、Ｒ₄及びＲ₅が互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する、前記＜１＞〜＜１０＞項のいずれか１項記載のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤。
＜１２＞一般式（１）において、Ｒ_4、Ｒ₅及びＲ₆が水素原子である、前記＜１＞〜＜１０＞項のいずれか１項記載のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤。

＜１３＞一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれかで表される化合物である、前記＜１＞〜＜１２＞項のいずれか１項記載のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤。

［一般式（２）中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１又は２のアルコキシ基、さらに好ましくはメトキシ基）を表し、Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基（好ましくは、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１若しくは２のアルコキシ基、又はアセトキシ基）を表す。］

［一般式（３）中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、より好ましくは炭素数１又は２のアルコキシ基、さらに好ましくはメトキシ基）を表し、Ｒ₂₆は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸（好ましくは炭素数２〜４のカルボン酸）とエステルを形成していてもよい。］

［一般式（４）中、Ｒ₃₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基（好ましくは水素原子又はヒドロキシル基、より好ましくはヒドロキシル基）を表す。］

＜１４＞一般式（１）で表される化合物が式（１１）〜（１９）の化合物群より選ばれる、前記＜１＞〜＜１３＞項のいずれか１項記載のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤。

＜１５＞前記有効成分の含有量が、１．０×１０^-10質量％以上（好ましくは１．０×１０^-9質量％以上、より好ましくは１．０×１０^-8質量％以上）０．０１質量％以下（好ましくは０．００５質量％以下、より好ましくは０．００１質量％以下、さらに好ましくは１．０×１０^-4質量％以下）である、前記＜１＞〜＜１４＞項のいずれか１項記載のトランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤、インボルクリン発現促進剤、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤。

＜１６＞トランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤又はインボルクリン発現促進剤としての、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種の使用。
＜１７＞トランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤又はインボルクリン発現促進剤の製造のための、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種の使用。
＜１８＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を、トランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤又はインボルクリン発現促進剤として使用する方法。
＜１９＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を用いる、トランスグルタミナーゼ活性化方法、セラミド産生促進方法又はインボルクリン発現促進方法。
＜２０＞前記化合物を表皮の角化不全の予防若しくは治療、皮膚の保湿、皮膚バリア機能の改善、肌荒れの予防若しくは改善、又は毛髪のくせ毛化を所望する対象者に適用する、前記＜１９＞項記載の方法。
＜２１＞前記化合物の適用が必要な条件下（好ましくは、湿度が低く乾燥した条件下）で前記抽出物を適用する、前記＜１９＞又は＜２０＞項記載の方法。
＜２２＞前記化合物を皮膚、頭皮又は毛髪に適用する、前記＜１９＞〜＜２１＞のいずれか１項記載の方法。
＜２３＞一般式（１）において、Ｒ₁及びＲ₂が水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基（好ましくは水素原子又は炭素数１若しくは２のアルコキシ基、より好ましくは水素原子又はメトキシ基）であり、Ｒ₃が水素原子である、前記＜１６＞〜＜２２＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜２４＞一般式（１）において、Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂及びＲ₃が互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する、前記＜１６＞〜＜２２＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜２５＞一般式（１）において、Ｒ₄及びＲ₅が互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する、前記＜１６＞〜＜２４＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜２６＞一般式（１）において、Ｒ_4、Ｒ₅及びＲ₆が水素原子である、前記＜１６＞〜＜２４＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜２７＞一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれかで表される化合物である、前記＜１６＞〜＜２６＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜２８＞一般式（１）で表される化合物が式（１１）〜（１９）の化合物群より選ばれる、前記＜１６＞〜＜２７＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜２９＞トランスグルタミナーゼ活性化剤、セラミド産生促進剤又はインボルクリン発現促進剤における一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種の含有量が、１．０×１０^-10質量％以上（好ましくは１．０×１０^-9質量％以上、より好ましくは１．０×１０^-8質量％以上）０．０１質量％以下（好ましくは０．００５質量％以下、より好ましくは０．００１質量％以下、さらに好ましくは１．０×１０^-4質量％以下）である、前記＜１６＞〜＜２８＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。

＜３０＞表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤としての、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種の使用。
＜３１＞表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤の製造のための、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種の使用。
＜３２＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を、表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤として使用する方法。
＜３３＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を適用する、表皮角化改善方法、皮膚保湿機能改善方法、皮膚バリア機能改善方法、肌荒れ予防若しくは改善方法、又はくせ毛化方法。
＜３４＞前記化合物を表皮の角化不全の予防若しくは治療、皮膚の保湿、皮膚バリア機能の改善、肌荒れの予防若しくは改善、又は毛髪のくせ毛化を所望する対象者に適用する、前記＜３２＞又は＜３３＞項記載の方法。
＜３５＞前記化合物の適用が必要な条件下（好ましくは、湿度が低く乾燥した条件下）で前記抽出物を適用する、前記＜３２＞〜＜３４＞のいずれか１項記載の方法。
＜３６＞前記化合物を皮膚、頭皮又は毛髪に適用する、前記＜３２＞〜＜３５＞のいずれか１項記載の方法。
＜３７＞皮膚の表皮角化不全の予防若しくは治療方法、皮膚保湿機能改善方法、皮膚バリア機能改善方法、肌荒れ予防若しくは改善方法、又はくせ毛化方法のために用いる、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種。
＜３８＞皮膚の表皮角化不全の予防若しくは治療薬、皮膚保湿機能改善薬、皮膚バリア機能改善薬、肌荒れ予防若しくは改善薬、又はくせ毛化薬の製造のための、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種の使用。
＜３９＞皮膚の表皮角化不全、皮膚保湿機能、皮膚バリア機能、肌荒れ、又はくせ毛化の非治療的な処置方法のために用いる、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種の使用。
＜４０＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を医薬組成物又は化粧料組成物の形態で適用する、前記＜３９＞項記載の使用。
＜４１＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を外用組成物の形態で適用する、前記＜４０＞項記載の使用。
＜４２＞一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を食品又は飲料の形態で適用する、前記＜３９＞項記載の使用。
＜４３＞一般式（１）において、Ｒ₁及びＲ₂が水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基（好ましくは水素原子又は炭素数１若しくは２のアルコキシ基、より好ましくは水素原子又はメトキシ基）であり、Ｒ₃が水素原子である、前記＜３０＞〜＜４２＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜４４＞一般式（１）において、Ｒ₁が水素原子であり、Ｒ₂及びＲ₃が互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する、前記＜３０＞〜＜４２＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜４５＞一般式（１）において、Ｒ₄及びＲ₅が互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する、前記＜３０＞〜＜４４＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜４６＞一般式（１）において、Ｒ_4、Ｒ₅及びＲ₆が水素原子である、前記＜３０＞〜＜４４＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜４７＞一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれかで表される化合物である、前記＜３０＞〜＜４６＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜４８＞一般式（１）で表される化合物が式（１１）〜（１９）の化合物群より選ばれる、前記＜３０＞〜＜４７＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜４９＞前記表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防若しくは改善剤、又はくせ毛化剤における、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種の含有量が、１．０×１０^-10質量％以上（好ましくは１．０×１０^-9質量％以上、より好ましくは１．０×１０^-8質量％以上）０．０１質量％以下（好ましくは０．００５質量％以下、より好ましくは０．００１質量％以下、さらに好ましくは１．０×１０-4質量％以下）である、前記＜３０＞〜＜４８＞項のいずれか１項記載の使用又は方法。

以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

製造例１ 一般式（１）で表される化合物の調製
キツネノマゴ（新和物産社製）５００ｇを５０体積％エタノール５Ｌで抽出し、溶媒を濃縮して、抽出固形分４４ｇを得た。得られた抽出固形分を、水と酢酸エチルを用いて液液分配を行い、酢酸エチル層４．７ｇ（収率１１％）を得た。
酢酸エチル層をさらにシリカゲルカラムにより分画した。シリカゲルカラムとしてHi-Flushカラム（４Ｌ、山善製）を用いた。まずヘキサン１００％で１０分間流した後、ヘキサン−酢酸エチルで酢酸エチル比率０％から１００％まで６０分間グラジエントをかけ、その後酢酸エチル−メタノールでメタノール比率０％から１０％まで３０分間でグラジエントをかけた後、最後に１００％メタノールで３０分間溶出した。流速３０ｍＬ／分で流して２分ごとに分画を行なった後、各フラクションのＴＬＣ分析より、Ｒｆ値の近いものをそれぞれまとめることで７画分を得た。

画分（４）（０．８ｇ、収率１．８％）に関しては、さらにメタノール添加による沈殿物をＨＰＬＣで分画した。カラムはInertsil ODS-3（１４×２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス社製）を用い、流速１５ｍＬ／分、検出波長２５４ｎｍ、０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルで、アセトニトリル比率５０％で２０分間溶出したところ、主な２つのピークが得られた。各ピークを分取し画分（８）、画分（９）とした。画分（８）（４８ｍｇ、収率０．３８％）及び画分（９）（５８ｍｇ、収率０．４６％）の両方にトランスグルタミナーゼ活性があることを確認した。

画分（７）（１．９１ｇ、収率４．３％）に関しては、この内４７０ｍｇを用いてさらにＨＰＬＣによる分画を行なった。カラムはInertsil ODS-3（１０×２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス社製）を用い、流速７．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長２５４ｎｍ、０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルで、アセトニトリル比率３５％で２０分間溶出した。ピークに応じて、画分（１０）、画分（１１）、画分（１２）に分画し、画分（１１）（１４．１ｍｇ、収率０．１３％）にトランスグルタミナーゼ活性があることを確認した。

上記画分（８）、画分（９）、画分（１１）についてそれぞれＮＭＲ構造解析を行ったところ、下記に示すとおり、画分（８）は例示化合物（１２）、画分（９）は例示化合物（１４）、画分（１１）は例示化合物（１７）であると同定された。

製造例２ 一般式（１）で表される化合物の調製
キツネノマゴ（新和物産社製）５００ｇを９９．５体積％エタノール５Ｌで抽出し、溶媒を濃縮した。抽出固形分を、水と酢酸エチルを用いて液液分配を行い、酢酸エチル層３．８ｇ（収率７５．４％）を得た。
酢酸エチル層２．５ｇをさらにシリカゲルカラムにより分画した。シリカゲルカラムとしてHi-Flushカラム（２Ｌ、山善製）を用いた。まずヘキサン１００％で１０分間流した後、ヘキサン−酢酸エチルで酢酸エチル比率０％から１００％まで６０分間グラジエントをかけ、その後酢酸エチル−メタノールでメタノール比率０％から１０％まで３０分間でグラジエントをかけた後、最後に１００％メタノールで３０分間溶出した。流速６ｍＬ／分で流して２分ごとに分画を行なった後、各フラクションのＴＬＣ分析より、Ｒｆ値の近いものをそれぞれまとめることで画分（１３）、画分（１４）、画分（１５）を得た。

画分（１４）（３２５．３ｍｇ、収率９．８％）に関しては、この内３００ｍｇを用いてさらにＨＰＬＣによる分画を行なった。カラムはInertsil ODS-3（１０×２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス社製）を用い、流速７．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長２５４ｎｍ、０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルで、アセトニトリル比率３０％で３０分間、アセトニトリル比率３８％で２０分間、アセトニトリル比率１００％で２０分間溶出した。ピークに応じて、画分（１６）、画分（１７）、画分（１８）に分画した。

画分（１７）（１３．１0ｍｇ、収率０．４％）に関しては、さらにＨＰＬＣによる分画を行なった。カラムはInertsil ODS-3（１０×２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス社製）を用い、流速７．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長２５４ｎｍ、０．１％ギ酸水溶液−メタノールで、メタノール比率５５％で４５分間溶出した。ピークに応じて、画分（１９）、画分（２０）、画分（２１）に分画し、画分（２０）（１０．３ｍｇ、収率０．３％）にトランスグルタミナーゼ活性があることを確認した。

上記画分（２０）についてそれぞれＮＭＲ構造解析を行ったところ、下記に示すとおり、画分（２０）は例示化合物（１８）であると同定された。

製造例３ 比較化合物の調製
特許第４１６７７３３号明細書の記載に準じて、アスナロ（Thujopsis dolabrata）抽出物から比較化合物（１）及び（２）を調製した。

試験例１ トランスグルタミナーゼ活性の測定
１２穴プレートにヒト表皮角化細胞株ＨＥＫｎ（KURABO社製）を４×１０⁴個／ウェルにて播種し、培養した。培地には、市販のクラボウ社製EpiLife-KG2を用いた。３７℃、５％ＣＯ₂条件下で一日培養後、増殖因子（ＢＰＥ、ＥＧＦ）を含まない培地に交換し、各種化合物のDMSO溶液を最終濃度が表４に示す値となるように、それぞれ添加した。また、各種化合物に代えて、コントロールとしてDMSOを最終濃度０．１％（ｖ／ｖ）で、ポジティブ・コントロールとしてＣａＣｌ₂を最終濃度１．５ｍＭで、それぞれ添加した。なお、ＣａＣｌ₂には角化を促す作用が知られており、ポジティブ・コントロールとして用いた。これらはいずれも更に３７℃で３日間培養した。
培養終了後、培養液を除去し、ＰＢＳ（−）で２回洗浄し、１５０μＬの抽出緩衝液（０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１％TritonX-100、Protease inhibitorsを含む１０ｍＭ Tris-HCl buffer、ＰＨ７．４）でセルスクレーパーを用い細胞を回収し、超音波処理による細胞破砕液を得た。遠心分離操作（15,000rpm、10分）によって得られた上清をライセートとして評価に用いた。Transglutaminase Colorimetric Microassay Kit（商品名）によりメーカーの使用説明書に従って、酵素活性を測定した。タンパク質濃度はBCA Protein Assay Kit（商品名、Thermo Scientific社製）を用いてメーカーの使用説明書に従って、定量した。

評価結果を表５に示す。各抽出物サンプルのトランスグルタミナーゼ活性は、DMSOを添加したコントロールのトランスグルタミナーゼ活性を１とした場合の相対値で示した。

表５から明らかなように、比較化合物（１）〜（４）にはトランスグルタミナーゼ活性化効果が見られなかった。これに対し、一般式（１）で表される化合物を添加した系ではトランスグルタミナーゼが活性化した。
さらに、トランスグルタミナーゼ活性は皮膚のバリア機能維持、保湿機能の維持又は改善、及び肌荒れの予防又は改善に関係し、トランスグルタミナーゼを活性化することで、表皮の角化不全の防止や皮膚の保湿機能の改善、及び肌荒れの予防又は改善などが可能となる。したがって、トランスグルタミナーゼ活性化効果を有する一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、及び肌荒れ予防又は改善剤の有効成分とすることができる。

試験例２ セラミド産生促進効果の検証
培養プレートを用い、培養液（商品名：EpiLife-KG2、KURABO社製）中にて、正常ヒト表皮角化細胞（商品名：NHEK(F)、KURABO社製）を３７℃、5％ＣＯ₂で培養した。
その後、培養液を上皮成長因子などの増殖因子を除いたEpiLife-KG2に換え、例示化合物（１２）を濃度が０．１μＭとなるように添加した。また、例示化合物（１２）のかわりに、コントロールとして５０体積％エタノールを０．０１％添加した。
３日間培養した後、各々の細胞を１ｗｅｌｌごと回収した。

回収した細胞からBligh and Dyer法により脂質を抽出した有機相をガラス管に移し、窒素乾固した後、クロロホルム、メタノールで再溶解し、脂質サンプルとした。
また、脂質を抽出した後の細胞に０．１Ｎ ＮａＯＨ、１％ＳＤＳ水溶液を加え、６０℃で２時間加熱することにより、タンパク質を可溶化し、室温まで冷却した後２Ｎ ＨＣｌを加えて中和し、タンパク量をＢＣＡ法により定量した。

調製した脂質サンプルを薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でクロロホルム：メタノール：酢酸＝１９０：９：１で２回水平展開した。硫酸銅液をスプレーで噴霧し、ホットプレートで焼き付けセラミドを検出し、セラミド量とした。なお、セラミド量は、５０体積％エタノールを添加したときのセラミド量を１とし、相対値で示した。
結果を表６に示す。

表６から明らかなように、一般式（１）で表される化合物を添加した系ではコントロールの系に比べてセラミド産出量の上昇が認められた。したがって、一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする本発明のセラミド産生促進剤は、セラミド産生を促進することができることがわかる。
さらに、セラミドは皮膚のバリア機能維持、保湿機能の維持又は改善、及び肌荒れの予防又は改善に関係し、セラミドの産生を促進することで、表皮の角化不全の防止や皮膚の保湿機能の改善、及び肌荒れの予防又は改善などが可能となる。したがって、セラミドの産生促進効果を有する一般式（１）で表される化合物を表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、及び肌荒れ予防又は改善剤の有効成分とすることができる。

試験例３ インボルクリン発現量の評価
（１）細胞培養
ヒト表皮角化細胞株ＨａＣａＴは、ＤＭＥＭ（ギブコ社製）に、非働化した１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ギブコ社製）を添加した培地で３７℃、５％ＣＯ₂条件下で培養した。

（２）ＩＶＬ発現の評価
１次スクリーニングにはInvolucrin ELISA Assay Kit BT-650（商品名、ＢＴＩ製）を一部プロトコルを改変して使用した。詳細なプロトコルを以下に示す。
６穴プレートにＨａＣａＴ細胞を５×１０⁴個／ウェルにて播種し、培養した。翌日、例示化合物（１８）を表７に示す最終濃度含む培地に交換して更に２４時間培養した。また、例示化合物（１８）のかわりに、コントロールとして溶媒であるDMSOを最終濃度０．１％ｖ／ｖ含む培地に交換してさらに２４時間培養したものを用いた。例示化合物（１８）の添加から２４時間後、細胞をＰＢＳ（−）で２回洗浄し、RNeasy（登録商標）Mini Kit（QIAGEN社製）を用いてtotal RNAを抽出した。total RNAの濃度を測定し、一定量のtotal RNAを鋳型とし、High capacity RNA-to-cDNA Kit（商品名、Applied Biosystems社製）を用いて逆転写反応を行った。
得られたcDNAから、Real-time RT-PCRにより、ＩＶＬ遺伝子発現の定量を行った。２０μＬの反応系にて、増幅条件は９５℃、１５秒の変性反応、６０℃、１分のアニーリング、伸長反応にて行った。それぞれの遺伝子発現量はＲＰＬＰ０発現量により補正し、DMSOを添加したときのＩＶＬ遺伝子の発現量を１とした場合の相対値として示した。
結果を表７に示す。

表７から明らかなように、一般式（１）で表される化合物を添加した系ではインボルクリンの発現量が増加していた。
さらに、インボルクリンの発現は皮膚のバリア機能維持、保湿機能の維持又は改善、及び肌荒れの予防又は改善に関係し、インボルクリンの発現を促進することで、表皮の角化不全の防止や皮膚の保湿機能の改善、及び肌荒れの予防又は改善などが可能となる。また、インボルクリン遺伝子の発現量を増加させる物質がくせ毛や縮毛の促進剤又はウェーブ化促進剤となりうる。したがって、インボルクリン発現促進効果を有する一般式（１）で表される化合物を表皮角化改善剤、皮膚保湿機能改善剤、皮膚バリア機能改善剤、肌荒れ予防又は改善剤、及びくせ毛化剤の有効成分とすることができる。

Claims (16)

1. 一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、トランスグルタミナーゼ活性化剤。
   

   

   ［一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
2. 一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれか１つで表される化合物である、請求項１記載のトランスグルタミナーゼ活性化剤。
   

   

   

   ［一般式（２）中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
   

   

   ［一般式（３）中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₂₆は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
   

   

   ［一般式（４）中、Ｒ₃₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
3. 一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、セラミド産生促進剤。
   

   

   ［一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
4. 一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれか１つで表される化合物である、請求項３記載のセラミド産生促進剤。
   

   

   

   ［一般式（２）中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
   

   

   ［一般式（３）中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₂₆は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
   

   

   ［一般式（４）中、Ｒ₃₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
5. 一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、インボルクリン発現促進剤。
   

   

   ［一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
6. 一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれか１つで表される化合物である、請求項５記載のインボルクリン発現促進剤。
   

   

   

   ［一般式（２）中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
   

   

   ［一般式（３）中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₂₆は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
   

   

   ［一般式（４）中、Ｒ₃₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
7. 一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、表皮角化改善剤。
   

   

   ［一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
8. 一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれか１つで表される化合物である、請求項７記載の表皮角化改善剤。
   

   

   

   ［一般式（２）中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
   

   

   ［一般式（３）中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₂₆は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
   

   

   ［一般式（４）中、Ｒ₃₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
9. 一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、皮膚保湿機能改善剤。
   

   

   ［一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
10. 一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれか１つで表される化合物である、請求項９記載の皮膚保湿機能改善剤。
    

    

    

    ［一般式（２）中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
    

    

    ［一般式（３）中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₂₆は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
    

    

    ［一般式（４）中、Ｒ₃₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
11. 一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、皮膚バリア機能改善剤。
    

    

    ［一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
12. 一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれか１つで表される化合物である、請求項１１記載の皮膚バリア機能改善剤。
    

    

    

    ［一般式（２）中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
    

    

    ［一般式（３）中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₂₆は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
    

    

    ［一般式（４）中、Ｒ₃₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
13. 一般式（１）で表される化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分とする、肌荒れ予防又は改善剤。
    

    

    ［一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
14. 一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれか１つで表される化合物である、請求項１３記載の肌荒れ予防又は改善剤。
    

    

    

    ［一般式（２）中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
    

    

    ［一般式（３）中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₂₆は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
    

    

    ［一般式（４）中、Ｒ₃₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
15. 一般式（１）で表される化合物の少なくとも１種を有効成分とする、くせ毛化剤。
    

    

    ［一般式（１）中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₃は水素原子、又はＲ₂と結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₄及びＲ₅は水素原子、又は互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する基を表し、Ｒ₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基、又は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
16. 一般式（１）で表される化合物が式（１１）で表される化合物、又は一般式（２）〜（４）のいずれか１つで表される化合物である、請求項１５記載のくせ毛化剤。
    

    

    

    ［一般式（２）中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］
    

    

    ［一般式（３）中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表し、Ｒ₂₆は（D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（5-O-アセチル-D-アピオ-β-D-フラノシル）オキシ、（β-D-グルコピラノシル）オキシ、（3-O,4-O-ジメチル-D-キシロピラノシル）オキシ、（2-O,3-O,4-O-トリメチル-β-D-キシロピラノシル）オキシ、及び（3-O-メチル-β-D-グルコピラノシル）オキシからなる群より選択される糖残基を表す。なお、前記糖残基上のヒドロキシル基がカルボン酸とエステルを形成していてもよい。］
    

    

    ［一般式（４）中、Ｒ₃₆は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアシルオキシ基を表す。］