JP2014129322A - 終末糖化産物生成抑制剤 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
【解決手段】ソルビトールを有効成分として含有する終末糖化産物生成抑制剤を提供する。
【選択図】なし
Description
(1)試料の調製
アミノ酸、糖質およびリン酸緩衝液を表1に示す配合量で50mLのポリプロピレン製遠沈管に入れて密閉し、攪拌した後、37℃で42日間、インキュベーター内で反応させた。そして反応物を0.2μmフィルターで濾過し、得られた濾液を試料とした。尚、使用したアミノ酸および糖質は下記の通りである。
[アミノ酸]
リジン(N−α−(t−ブトキシカルボニル)−L−リジン、渡辺化学工業株式会社製)とアルギニン(N−α−(t一ブトキシカルボニル)−L−アルギニン、渡辺化学工業株式会社製)の1:1混合物
[糖質]
グルコース(試薬特級、和光純薬工業株式会社製)
フルクトース(KC特級、片山化学工業株式会社製)
ソルビトール(シグマアルドリッチジャパン特級、シグマアルドリッチジャパン合同会社製)
上記のように調製した試料について、下記の方法によって3−DG、蛍光性AGEs、ペントシジン、CML、RAGEアゴニスト活性およびRAGEアンタゴニスト活性を評価した。
試料2mLに等量の60%過塩素酸溶液を加えて除蛋白し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4mLで中和した後、2,3−ジアミノナフタレンの0.1%メタノール溶液0.8mLを添加し、4℃で16時間反応させた。次に反応物を4.4mLの酢酸エチルで抽出し、エバポレーターで濃縮乾固後、メタノール5mLに溶解させ、0.45μmフィルターで濾過した。濾過液を高速液体クロマトグラフィーに供試し、下記測定条件で3−DGを定量した。
[高速液体クロマトグラフィー測定条件]
UV:268nm
注入量:20μL
カラム:TSK−GEL,ODS−80Ts(4.6×150mm、東ソー株式会社製)
カラム温度:30℃
移動相:50mMリン酸:メタノール:アセトニトリル=7:1.5:1.5
流速:1mL/分
標準物質であるペリレン2.5mgを秤量し、脱気エタノール50mLを加えて十分に溶解させペリレン溶液を作製した。10μMの濃度まで希釈したペリレン溶液に波長386nmの励起光を当て、410−600nmの範囲の蛍光強度を測定してエリアを算出した。一方で、試料には波長380nmの励起光を当て、400−600nmの範囲の蛍光強度を測定してエリアを算出した。試料のエリア測定値は10μMのペリレン溶液のエリアの値に対する相対値として蛍光性AGEsを定量した。
ペントシジン測定キット「FSKペントシジン(登録商標)」(株式会社伏見製薬所)を用いて、以下の通りにペントシジン定量を行った: 使用する30分以上前に試薬及びペントシジン固相化プレートを常温に戻しておいた。試料希釈後、キット添付のペントシジン固相化プレートに試料を50μLずつ分注し、試薬のブランク値測定用ウェル以外に第一抗体溶液50μLを分注した。プレートを300rpmで1分間振盪することにより試料と抗体溶液を混合した後、37℃で1時間反応させた。次に反応液を捨て、洗浄液200μLを分注してプレートを洗浄した。該洗浄は3回行った。プレートの水気を取り除いた後、試薬のブランク値測定用ウェル以外に第二抗体溶液100μLを分注し、300rpmで1分間の振盪により混合した後、25℃で1時間反応させた。そして、反応液を捨て、再び洗浄液200μLでプレートを3回洗浄した後、プレートの水気を取り、発色剤100μLを分注して遮光条件下で10分間静置した。最後に反応停止液100μLを分注し、分注後10分以内にマイクロプレートリーダーを用いて主波長450nm/参照波長630nmで測定を行った。ペントシジン濃度は、試料の測定値に基づき、ペントシジン標準溶液の検量線を用いて決定した。
CircuLex CML/Nε−(carboxymethyl)lysine ELISA kit(株式会社サイクレックス製)を用いて、以下の通りにCML定量を行った: 使用する30分以上前に試薬及びCML固相化ウェルを常温に戻しておいた。またCML−HSAスタンダード粉末品に超純水(ミリQ水)1mLを加えてマスタースタンダードを作製し、スタンダード希釈用バッファーで希釈を行いスタンダード1〜7を作製した。試料は必要に応じてサンプル希釈用バッファーで希釈した。キット付属品でない96ウェルプレートにCML−HSAスタンダードと試料60μLを分注した。次に、第一抗体粉末品に超純水(ミリQ水)を加え、サンプル希釈用バッファーで希釈して第一抗体溶液を作成し、該抗体溶液60μLをプレートに分注して混合した。該混合液100μLをCML固相化ウェルに添加し、300rpmで振盪させながら25℃で1時間反応させた。さらに反応液を捨て、洗浄液350μLを分注してプレートを洗浄した。該洗浄は4回行った。プレートの水気を取り除いた後、第二抗体溶液100μLを分注し、300rpmで振盪させながら25℃で1時間反応させた。反応液を捨て、再び洗浄液350μLで4回洗浄し、プレートの水気を取り、発色剤100μLを分注した。そして300rpmで振盪させながら遮光条件下で10分間静置した。最後に反応停止液100μLを分注し、分注後30分以内にマイクロプレートリーダーを用いて主波長450nm/参照波長595nmで測定を行った。CML濃度は、試料の測定値に基づき、CML標準溶液の検量線を用いて決定した。
Luciferase Assay System(Promega)を用いてRAGEアゴニスト活性の評価を行った:(1日目)Diabetes, 2006, vol.55, pp.2510−2522に記載される方法に従い、pNF−κB−Lucプラスミド(stratagene社)とヒトRAGEプラスミド(全長ヒトRAGE cDNAを含む)を導入したC6グリオーマ細胞を96ウェルプレートに100μL/ウェルで播種し、細胞がコンフルエントになるまでCO2インキュベーターで培養した。培養には10%FBS/DMEM培地を使用した。(2日目)培地を除去し、無血清DMEM培地300μLでウェル内を洗浄後、0.1%FBS/DMEM培地100μLをゆっくり添加した。その後、CO2インキュベーターで一晩培養した。(3日目)培地を用いて試料を希釈し、各ウェルに希釈した試料50μLを添加した。また、対照のウェルにはグリセルアルデヒドでAGE化されたAGE−BSA(50μg/mL)を添加した。CO2インキュベーターで4時間培養後、培地を除去してPBS(−)300μLでウェル内を2回洗浄した。そして氷上で1×リシスバッファー25μLを添加した。プレートを15秒間振盪した後、新しい白色プレートに可溶化液20μLを入れた。ルシフェラーゼアッセイリージェント100μLをさらに添加し、ルミノメーターで発光強度を測定した。また、可溶化液5μLを使用してタンパク定量も行った。
Luciferase Assay System(Promega)を用いてRAGEアンタゴニスト活性の評価を行った:(1日目)Diabetes,2006,vol.55,pp,2510−2522に記載される方法に従い、pNF−κB−Lucプラスミド(stratagene社)とヒトRAGEプラスミド(全長ヒトRAGE cDNAを含む)を導入したC6グリオーマ細胞を96ウェルプレートに100μL/ウェルで播種し、細胞がコンフルエントになるまでCO2インキュベーターで培養した。培養には10%FBS/DMEM培地を使用した。(2日目)培地を除去し、無血清DMEM培地300μLでウェル内を洗浄後、0.1%FBS/DMEM培地100μLをゆっくり添加した。その後、CO2インキュベーターで一晩培養した。(3日目)培地を用いて試料を希釈し、各ウェルに希釈した試料50μL、対照としてグリセルアルデヒドでAGE化されたAGE−BSA(50μg/mL)、さらに希釈した試料とAGE−BSAの混合液を添加した。CO2インキュベーターで4時間培養後、培地を除去してPBS(−)300μLでウェル内を2回洗浄した。そして氷上で1×リシスバッファー25μLを添加した。プレートを15秒間振盪した後、新しい白色プレートに可溶化液20μLを入れた。ルシフェラーゼアッセイリージェント100μLをさらに添加し、ルミノメーターで発光強度を測定した。また、可溶化液5μLを使用してタンパク定量も行った。
糖質としてソルビトールを含有する試験区3では、糖質としてグルコースおよびフルクトースを含有する試験区1および2に比べ、3−DG生成量が大幅に減少し、かつ、蛍光性AGEs、ペントシジンおよびCML生成量も減少していた。また、糖質としてソルビトールを含有する試験区3では、糖質としてフルクトースを含有する試験区2に比べてRAGEアゴニスト活性が低下し、RAGEアンタゴニスト活性が低下していた。かかる結果から、アミノ酸存在下におけるソルビトールのAGEsおよび3−DG生成抑制効果が認められる。各種AGEsおよび3−DGの定量結果を表2に示す。
(1)試料の調製
生体蛋白質、糖質およびリン酸緩衝液を表3に示す配合量で50mLのポリプロピレン製遠沈管に入れて密閉し、攪拌した後、37℃で42日間、インキュベーター内で反応させた。次に、反応物を限外濾過ユニット(ビバスピン20、Sartorius社製)を用いて、3000rpmで3時間、遠心分離することにより分画し、低分子画分を3−DG定量用、高分子画分を蛍光性AGEs、ペントシジン、CML、RAGEアゴニスト活性およびRAGEアンタゴニスト活性測定用の試料とした。尚、使用した生体蛋白質および糖質は下記の通りである。
[生体蛋白質]
ウシ血清アルブミン(脂肪酸無・低エンドトキシン、シグマアルドリッチジャパン合同会社製)
ヒト血清アルブミン(フラクションV、東京化成工業株式会社製)
γグロブリン(ウシ血液由来、シグマアルドリッチジャパン合同会社製)
[糖質]
グルコース(試薬特級、和光純薬工業株式会社製)
フルクトース(KC特級、片山化学工業株式会社製)
ソルビトール(シグマアルドリッチジャパン特級、シグマアルドリッチジャパン合同会社製)
上記のように調製した低分子画分を試料として用いた以外は、試験例1と同様の方法によって3−DGを定量した。高分子画分は0.2μmフィルターで濾過を行い、濾液を試料として用いた以外は、試験例1と同様の方法によって蛍光性AGEs、ペントシジン、CML、RAGEアゴニスト活性およびRAGEアンタゴニスト活性の評価を行った。
上記いずれの生体蛋白質との組合せにおいても、糖質としてソルビトールを含有する試験区3、6および9では、糖質としてグルコースを含有する試験区1、4および7に比べて3−DG、蛍光性AGEs、ペントシジンおよびCMLの生成量が減少し、RAGEアゴニスト活性およびRAGEアンタゴニスト活性が低下していた。また、糖質としてフルクトースを含有する試験区2、5および8と比べても、試験区3、6および9では3−DG生成量が大幅に減少し、蛍光性AGEs、ペントシジンおよびCML生成量も減少し、かつ、RAGEアゴニスト活性が低下していた。試験区3および6ではRAGEアンタゴニスト活性が低下していた。かかる結果から、生体蛋白質存在下におけるソルビトールの各種AGEsおよび3−DG生成抑制効果が認められる。各種AGEsおよび3−DGの定量結果を表4に示す。
(1)試料の調製
コラーゲン、糖質およびリン酸緩衝液を表5に示す配合量で50mLのポリプロピレン製遠沈管に入れて密閉し、攪拌した後、37℃で42日間、インキュベーター内で反応させた。次に、反応物を限外濾過ユニット(ビバスピン20、Sartorius社製)を用いて、3000rpmで3時間、遠心分離することにより分画し、低分子画分を3−DG定量用試料とした。一方で、アンプル管に高分子画分0.4gおよび6N塩酸8mLを入れ、管内を窒素置換した後、110℃で16時間、ヒートブロックにて加水分解を行った。反応後、5N水酸化ナトリウム8mLを加えた後、pH7.2〜7.6の範囲内に納まるよう1N塩酸および1N水酸化ナトリウムを用いてpH調整を行い、0.2μmフィルターで濾過した。得られた濾液を蛍光性AGEs、ペントシジン、CML、RAGEアゴニスト活性およびRAGEアンタゴニスト活性測定用試料とした。尚、使用したコラーゲンおよび糖質は下記の通りである。
[生体蛋白質]
コラーゲン(コラーゲンタイプIウシ真皮由来、ペプシン可溶化、株式会社ニッピ)
[糖質]
グルコース(試薬特級、和光純薬工業株式会社製)
フルクトース(KC特級、片山化学工業株式会社製)
ソルビトール(シグマアルドリッチジャパン特級、シグマアルドリッチジャパン合同会社製)
上記のように調製した低分子画分を試料として用いた以外は、試験例1と同様の方法によって3−DGを定量した。また、上記のように調製した高分子画分濾液を試料として用いた以外は、試験例1と同様の方法によって蛍光性AGEs、ペントシジン、CML、RAGEアゴニスト活性およびRAGEアンタゴニスト活性の評価を行った。
糖質としてソルビトールを含有する試験区3では、糖質としてグルコースおよびフルクトースを含有する試験区1および2よりも3−DG生成量が大幅に減少し、蛍光性AGEs、ペントシジンおよびCML生成量が減少し、RAGEアゴニスト活性およびRAGEアンタゴニスト活性が低下していた。各種AGEsおよび3−DGの定量結果を表6に示す。
表8に示す原材料を混合した後、連続式打錠機(Piccola B−10/RIVA社製)を用い、杵金型(φ8mm、R12mm)、1錠あたりの重量150〜200mg、回転盤の回転数12rpm、打錠圧4kNの打錠条件で直接打錠し、錠剤を製造した。該錠剤は、本発明のAGEs生成抑制剤もしくは3−DG生成抑制剤、または本発明の糖尿病予防/治療用医薬組成物の一形態である。
Claims (11)
- ソルビトールを有効成分として含有する終末糖化産物生成抑制剤。
- ソルビトールを有効成分として含有する3−デオキシグルコソン生成抑制剤。
- ソルビトールを有効成分として含有する、糖尿病もしくは糖尿病合併症の予防および/または治療のための医薬組成物。
- 3−デオキシグルコソン生成抑制有効量のソルビトールを含有するものである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 糖尿病合併症が、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害、糖尿病血管合併症および動脈硬化症からなる群より選ばれる1種以上の疾患である、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- 糖類含有量が5g以上であり、且つアミノ酸含有量および/または蛋白質含有量が20g以上である食事の食前、食中、食後および食間のいずれかに投与されるものである、請求項3〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤、注射剤および吸入剤からなる群より選ばれる剤形のものである、請求項3〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 非ヒト動物における糖尿病もしくは糖尿病合併症の予防および/または治療のための、ソルビトールを有効成分として含有する非ヒト動物用医薬組成物。
- 請求項1に記載の終末糖化産物生成抑制剤、請求項2に記載の3−デオキシグルコソン生成抑制剤または請求項8に記載の医薬組成物を非ヒト動物に投与することを含む、非ヒト動物における糖尿病もしくは糖尿病合併症を予防および/または治療する方法。
- 請求項1に記載の終末糖化産物生成抑制剤または請求項2に記載の3−デオキシグルコソン生成抑制剤を飲食品に配合または添加することを特徴とする、機能性飲食品の製造方法。
- サプリメントの製造のための、請求項1に記載の終末糖化産物生成抑制剤または請求項2に記載の3−デオキシグルコソン生成抑制剤の使用。
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