JP2014079373A - キャップでシールされる医療用ゴム栓 - Google Patents

Abstract

【課題】製造方法が簡便である、耐薬品性と気密性に優れた医療用ゴム栓を提供する。
【解決手段】ゴム栓のフランジ部外周縁に沿って圧縮用環状凸部４を有し、薬剤と接する脚部１及びフランジ２下面が連続した不活性フィルム３で積層された、キャップでシールされる医療用ゴム栓であって、ゴム栓のフランジ下面の外縁部より表面積が５０％以上、かつ、脚部側面上部の最上部から、最上部を起点に１〜５ｍｍまでの領域の表面粗さＲａが０．１μｍ以下である一段成型された医療用ゴム栓に関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、薬剤と接する脚部及びフランジ下面が連続した不活性フィルムで積層されたキャップでシールされる医療用ゴム栓に関する。

医薬品の品質安定性を改善するために、薬剤と接するゴム栓脚部にフッ素樹脂等の不活性フィルムを積層することが行われており、その方法として二段成型による成型方法（特許文献１）と一段成型による成型方法が知られている。

二段成型は、脚部成型用金型で薬剤と接する脚部をフィルムで積層し、その成型シートを個々に打ち抜いて素栓を作製し、本成型金型に脚部素栓をセットして、フランジ部を成型した後、製品を個々に打ち抜いてゴム栓を作製する方法であって、フランジ下面と脚部根元の一部がゴム面であるので、気密性に優れたゴム栓が得られる。しかしながら、脚部素栓を成型して打ち抜いた素栓を本成型金型にセットしてツバ部を成型した後、ツバ部を切断するため、成型工程が２回必要であり、それぞれの成型材料の準備が必要であったり、一段成型シートの脚部素栓と二段成型シートの打ち抜き工程が２回必要である。よって、生産性が悪く、不良率も高くなる傾向にある。さらに、油性製剤では、ゴム面まで油性製剤が到達し、ゴムが湿潤して膨潤することがある。

一方、一段成型は、フィルムを積層しない場合と同じ成型方法によるもので、フランジ下面全体にフィルムを積層することが可能であって、製造工程が従来の積層しない製品とほぼ同じで工程が簡素であり、工数が大幅に改善されるので生産性に優れている。しかしながら、ゴム栓とバイアルの気密性はゴム栓脚部根元およびフランジ下面と、ガラスまたは樹脂バイアルの瓶口内壁が密接に圧接され、さらにバイアル口内径に対しプラス嵌合のゴム栓脚部径と、キャップ等でゴム栓フランジ部とバイアル瓶口上面を加圧して巻き締められることで気密性が得られるが、ガラスバイアルの口上面とゴム栓フランジ面の積層部が硬いガラスとフィルムであるため、気密性が低いという問題がある。

特開２００４−２１６７５３号公報

本発明は、製造方法が簡便である、耐薬品性と気密性に優れた医療用ゴム栓を提供することを目的とする。より具体的には、薬剤と接する脚部及びフランジ下面が連続した不活性フィルムで積層されたキャップでシールされる一段成型された医療用ゴム栓において、気密性を改善することを目的とする。

本発明者らは、気密性について詳細に検討したところ、表面粗さＲａが０．０５μｍ以下の表面平滑性の高いポリテトラフルオロエチレンフィルムを積層しても気密性に問題が生じ、ポリテトラフルオロエチレンフィルムの融点２３０℃以下である成型温度１７０℃で積層成型したにも拘らず、積層フィルムの表面に金型表面の微細な凹凸痕が転写されて気密性が損なわれることがわかった。そして、表面粗さＲａが０．０３μｍ以下に磨き加工された金型を用いて一段成型すれば、気密性が大きく改善できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、ゴム栓のフランジ部外周縁に沿って圧縮用環状凸部を有し、薬剤と接する脚部およびフランジ下面が連続した不活性フィルムで積層された、キャップでシールされる医療用ゴム栓であって、該ゴム栓のフランジ下面の外縁部より表面積が５０％以上、かつ、脚部側面上部の最上部から、最上部を起点に１〜５ｍｍまでの領域の表面粗さＲａが０．１μｍ以下である一段成型された医療用ゴム栓に関する。

該ゴム栓のフランジ下面に該当する金型部位の外縁部より表面積が５０％以上の領域、および、脚部側面上部に該当する金型部位の最上部から、最上部を起点に１〜５ｍｍまでの領域が、表面粗さＲａが０．０３μｍ以下に磨き加工された金型を用いて一段成型されたものが好ましい。

該ゴム栓のフランジ部外周縁に沿って形成される圧縮用環状凸部の高さが、圧縮凸部が形成されていないフランジ部の厚さの１０〜６０％の高さであることが好ましい。

該ゴム栓に積層する不活性フィルムが、フッ素系樹脂またはオレフィン系樹脂であることが好ましい。

該ゴム栓に積層する不活性フィルムの厚さが、２００μｍ以下のフィルムであることが好ましい。

該ゴム栓は、フランジ天面または不活性フィルム積層面を、非反応性シリコーンまたは反応性シリコーンで表面コートすることが好ましい。

また、本発明は、前記医療用ゴム栓で密封したバイアルであって、容器内に充填される薬剤の形態が、粉末状、固形状または液状であるバイアルに関する。

本発明によれば、ゴム栓のフランジ部外周縁に沿って圧縮用環状凸部を有し、薬剤と接する脚部及びフランジ下面が連続した不活性フィルムで積層された、キャップでシールされる医療用ゴム栓において、該ゴム栓のフランジ下面の外縁部より表面積が５０％以上の部位、かつ、脚部側面上部の最上部から、最上部を起点に１〜５ｍｍまでの部位の表面粗さＲａが０．１μｍ以下で一段成型されているため、気密性に優れた医療用ゴム栓を簡便に提供することができる。

本発明のキャップでシールされる医療用ゴム栓の部分断面図である。 本発明のキャップでシールされる医療用ゴム栓の部分断面図である。 本発明の医療用ゴム栓の上面図およびＡ−Ａ線断面図である。 本発明の他の態様の医療用ゴム栓の上面図およびＢ−Ｂ線断面図である。 本発明の他の態様の医療用ゴム栓の上面図およびＣ−Ｃ線断面図である。 実施例１〜３で作製した一段成型法による本発明の医療用ゴム栓の断面図、上面図、および下面図である。 比較例１〜４で作製した一段成型法による医療用ゴム栓の断面図および上面図である。 対照例３で作製した二段成型法による医療用ゴム栓の断面図および上面図である。 対照例１および２で作製した一段成型法による医療用ゴム栓の断面図および上面図である。 バイアル口部を示す部分断面図である。 本発明の一段成型法による医療用ゴム栓の製造方法の説明図である。 二段成型法による医療用ゴム栓の製造方法における脚部成型方法の説明図である。 二段成型法による医療用ゴム栓の製造方法におけるフランジ成型方法の説明図である。

本発明の医療用ゴム栓は、ゴム栓のフランジ部外周縁に沿って圧縮用環状凸部を有し、薬剤と接する脚部及びフランジ下面が連続した不活性フィルムで積層された、キャップでシールされる医療用ゴム栓であって、該ゴム栓のフランジ下面の外縁部より表面積が５０％以上、かつ、脚部側面上部の最上部から、最上部を起点に１〜５ｍｍまでの領域の表面粗さＲａが０．１μｍ以下である一段成型されたものである。

医療用ゴム栓をシールするためのキャップは、とくに限定されず、公知のアルミキャップ、樹脂製キャップなどをそのまま利用することができる。たとえば、特開２０１１−２２９８４４号公報、特開２０１１−２３０８３９号公報に記載されたものを好適に使用することができる。アルミキャップは、バイアル瓶にゴム栓／アルミキャップが被った状態で上部から圧力をかけながら回転させ、アルミキャップのスカート部がバイアルフランジ下面に折り曲げられて巻き締めてシールする。一方、樹脂キャップは、バイアル瓶にゴム栓／アルミキャップが被った状態で上部からの圧力で樹脂キャップの爪部がバイアルフランジ下面に引っ掛けられてシールする。

図１および２には、本発明の医療用ゴム栓の直行する２つの断面をもとにして作成した部分断面図を示す。フランジ２の下方に脚部１を有しており、薬剤と接する脚部およびフランジ下面が連続した不活性フィルム３で積層されている。なお、フランジ天面についても、不活性フィルムで積層してもよい。

フランジ部外周縁に沿って形成した圧縮用環状凸部４は、例えば図３〜５に示すように、必要に応じて様々な形状に形成することができる。
図３に示す態様１では、圧縮用環状凸部４を切れ目のない連続した環状に形成している。なお、この圧縮用環状凸部の複数個所には、他の部位よりも低い低位部５が形成してあり、圧縮用環状凸部４で囲まれた空間がこの低位部５の上方を介して、外部と連通できるように構成し、このゴム栓が他物へ吸着されることを防止している。

図４に示す態様２では、態様１と同様、圧縮用環状凸部４を切れ目のない連続した環状に形成しているが、態様１の低位部５に代えて、他物への付着を防止するための付着防止用凸部６が、圧縮用環状凸部４の上面に形成してある。圧縮用環状凸部４で囲まれた空間は、この付着防止用凸部６の周囲の空間を介して、外部と連通することができる。

図５に示す態様３では、圧縮用環状凸部４を平面視で環状に並べた点状に形成してあり、この圧縮用環状凸部４よりも低環状部７で、この圧縮用環状凸部４を互いに連結してある。

圧縮用環状凸部４の高さは、圧縮凸部が形成されていないフランジ部の厚さの１０〜６０％の高さであることが好ましく、１５〜４０％の高さであることがより好ましい。１０％未満では、容器フランジ面との圧着不足となって気密性が保てなくなり、６０％を超えると、アルミキャップ等のシール部材による巻き締めが困難となる傾向がある。ここで、圧縮用環状凸部４の高さ、および、圧縮凸部が形成されていないフランジ部の厚さは、たとえば図１および２において、それぞれｈおよびｔで表される。

上記態様で説明したゴム栓は、本発明の技術的思想を具体化するために例示したものであり、各部の形状や寸法、材質などを、この実施形態や変形例のものに限定するものではなく、本発明の特許請求の範囲内において種々の変更を加え得るものである。例えば上記態様では、斜め刺針によるゴム栓の瓶内脱落を防止するために、キャップの上壁下面にゴム栓圧縮環状凸部に対応した受止用突起部を設けてもよい。

本発明の医療用ゴム栓は、該ゴム栓のフランジ下面に該当する金型部位の表面積の５０％以上、かつ、脚部側面上部の最上部から、最上部を起点に１〜５ｍｍまでの部位の表面粗さＲａが０．１μｍ以下である。ここで、算術平均粗さ（Ｒａ）の算出のためのカットオフ値は、０．０８ｍｍで測定する。表面粗さＲａは、０．１μｍ以下であるが、０．０５μｍ以下が好ましく、０．０３μｍ以下がより好ましい。

該ゴム栓は、フランジ下面に該当する金型部位の外縁部より表面積が５０％以上の部位、および、脚部側面上部に該当する金型部位の最上部から、最上部を起点に１〜５ｍｍまでの部位が、表面粗さＲａが０．０３μｍ以下に磨き加工された金型を用いて一段成型されたものが好ましい。このような金型を使用してゴム栓を作製するため、対応するゴム栓の部位の表面粗さが小さくなる。

算術平均粗さ（Ｒａ）０．０３μｍ以下に磨き加工された金型の部位は、フランジ下面については、フランジ下面に該当する金型の外縁部より表面積の５０％以上であるが、好ましくは７０％以上、より好ましくは全面である。磨き加工される始点は、たとえば図６（ｂ）に示したように、フランジ外縁部Ｘを起点にする。一例として全面に使用しない場合には、たとえばフランジ部下面全表面積の５０％に相当する部分に該金型を使用する場合をもとにすると、フランジ上部の圧縮用環状凸部の下面に該当する外周縁を磨き加工することが好ましい。図６（ｂ）中に、磨き加工された金型に対応するゴム栓フランジ下面の部位を、図１１にゴム栓フランジ下面に該当する金型の磨き加工された部位を、それぞれ符号ＬおよびＭで示す。この例では、フランジ下面に該当する金型部位の一部を磨き加工した例である。

ゴム栓脚部側面については、側部に該当する部位の全面を磨き加工しても、一部を磨き加工しても良い。脚部側面上部の磨き加工は、ゴム栓打栓後、キャップシールされるまでの気密性を確保するために有効である。一部を磨き加工する場合には、脚部側面上部に該当する金型部位の最上部から、最上部を起点に１〜５ｍｍまでの部位が磨き加工されていることが必要である。磨き加工される終点は、たとえば図６（ｂ）に示したように、脚部側面上部Ｙを起点に１〜５ｍｍに該当する所までである。終点は、金型部位の最上部を起点に１ｍｍ以上であるが、好ましくは１．５ｍｍ以上磨き加工されている。上限は、コストの点で５ｍｍ以下であるが、４ｍｍ以下が好ましい。磨き加工する好ましい範囲は、ゴム栓サイズによっても異なり、小サイズ（５０ｍｌ以下）では１〜３ｍｍ、大サイズ（５０ｍｌ以上）では２〜５ｍｍ程度が好ましい。図６（ｂ）中に、磨き加工された金型に対応するゴム栓脚部側面の部位を、図１１にゴム栓脚部側面に該当する金型の磨き加工された部位を、それぞれ符号ＬおよびＭで示す。

表面粗さＲａ０．０５μｍ以下のＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）フィルムを、ＰＴＦＥの融点３３０℃未満の温度（１７０℃など）で積層成型しても、積層フィルムの表面に金型表面の微細な凹凸痕が転写されてシール性に悪影響を及ぼし、液モレの問題が生じることがある。ここで、成型金型の微細な切削痕発生の原因は、金型切削加工の際に、設備工具と金型の間で生じる振動、切削バイトの切れ味、金型材料の性質、切削条件によって、加工物の表面に円周状の加工目、ゆず肌等、部分的に凹凸が発生することにより表面粗さが悪化し、平滑性を害することにあると考えられる。

通常は、切削加工後に研磨、磨き加工がなされているが、従来の金型表面には、ミクロ的に微細な凹凸の加工目は残っており、このような金型で成型した積層ゴム部材は、積層前のフィルムがＲａ０．０５μｍ以下のような平滑なものでも、金型表面の粗さがシール性に悪影響を及ぼす。これに対し、本発明では、金型表面のＲａを調整する鏡面仕上げが施されているため、Ｒａが０．０５μｍを超えるスカイビングフィルムで積層しても、シール性に優れた積層ガスケットを製造できる。

図１１は、本発明のゴム栓の製造方法である一段成型による製造方法を示す。なお、図では圧縮用環状凸部を省略している。成型金型は、フランジ部を形成する上型８と脚部を形成する下型９からなり、各々加熱可能なように、ヒーター（図示せず）が接続されている。ヒーターの熱源としては、たとえば電気ヒーター、蒸気、オイル等が使用できる。この一段成型によれば、フランジ下面に不活性フィルムが積層されたゴム栓を製造することができる。

成型金型に使用する材料としては特に限定されず、公知の金型材料を使用できるが、炭素鋼、析出系ステンレス鋼が好ましい。成型金型は、超硬工具、コーテッド超硬合金、ｃＢＮ焼結体等により切削加工した後、研磨、鏡面磨き加工を行う方法、などの切削加工方法を用いて製造できる。

金型には、内側に凹没するように凹部が形成されている。凹部は、ゴム栓の形状に対応して形成されている。上型８の凹部には、ゴム栓の圧縮用環状凸部の形状に対応する凸部形成部が形成されている（図示せず）。

下型９の凹部には、ゴム栓の脚部の形状に対応する脚部形成部が形成されている。脚部形成部において、脚部側面に対応する金型表面は、カットオフ値０．０８ｍｍで測定した算術平均粗さＲａが０．０３μｍ以下となる鏡面仕上げが施されている。鏡面仕上げは、脚部側面に該当する金型全面が処理されている必要はなく、一部であってもよい。

凹部は、例えば、ガスケットのキャビティーを超硬工具の総形バイトで切削加工し、各環状突起のアンダーカット加工を行う方法で作製できる。他の方法として、放電加工も挙げられる。

なお、切削加工において、これらの超硬工具、コーテッド超硬合金、ｃＢＮ焼結体の切削刃物を通常より速い速度（１０万ｒｐｍを超える速度など）の高速回転で切削する高速切削法を採用することで、切削刃物の切り込みを浅くして、切削加工後の鏡面研磨工数を削減できる。

他に、電鋳法という方法もある。電鋳法は、通常の切削加工ではアンダー部となり、目視できない部分を磨き加工する方法である。電鋳法では、キャビティー駒のマスター作製時に磨きを行うため、ゴム栓と同じシール部に当たる凸形状の部分が外側の磨き作業になるので、磨き加工の状態を確認しやすく、作業効率に優れている。

まず、製品部となる金型駒形状のマスターを真鍮又はアルミニウム合金等で作製し、この時点でマスター磨きを実施する。次に硬質クロムメッキをマスターに付着させ、さらにその上にニッケルコバルト合金で肉付けを行う。マスター部で中心を取り、肉付けした部分の寸法を切削加工して駒外部寸法を仕上げる。マスター部分を溶かして除き、キャビティー駒を作製する。

脚部側面の鏡面仕上げにおいて、研磨剤を使用しない研磨方法としては、高出力超音波研磨機による研磨、金型表面の微細な凸部を優先的に溶解する電解研磨、処理液で凹凸部を溶解して平滑化する化学研磨などがある。

電解研磨としては、例えば、「アルミニウムハンドブック」、第６版、（社）日本アルミニウム協会編、２００１年、ｐ．１６４−１６５に記載されている各種の方法；米国特許第２７０８６５５号明細書に記載されている方法；「実務表面技術」、ｖｏｌ．３３、Ｎｏ．３、１９８６年、ｐ．３２−３８に記載されている方法；等が好適に挙げられる。

化学研磨としては、例えば、「アルミニウムハンドブック」，第６版，（社）日本アルミニウム協会編，２００１年，ｐ．１６４−１６５に記載されている各種の方法等が挙げられる。また、リン酸−硝酸法、Ａｌｕｐｏｌ Ｉ法、Ａｌｕｐｏｌ Ｖ法、Ａｌｃｏａ Ｒ５法、Ｈ_３ＰＯ_４−ＣＨ_３ＣＯＯＨ−Ｃｕ法、Ｈ_３ＰＯ_４−ＨＮＯ_３−ＣＨ_３ＣＯＯＨ法も好適である。

一方、研磨剤を使用する研磨方法としては、金型材質の違い、焼入れ程度によって適宜変更されるが、手作業研磨、機械研磨が挙げられ、湿式又は乾式バフ研磨後、鏡面研磨を行う。バイト切削の加工目を除去する鏡面磨き、超鏡面磨きは、回転するバフに加工物又は砥石を回転させて磨き加工を行うか、又は手加工で行う。

研磨工具として、柔らかい木材及びフェルト、合成繊維、アクリル繊維等のバフを用い、これに研磨砥粒を付けて、順に硬いものから柔らかい研磨工具に、粗いペーストから細かい等級のペーストに変えていき、鏡面磨きを行う。

金型の研磨、鏡面仕上げに使用する研磨剤としては、ダイヤモンド、アルミナ、炭化珪素、立法晶チッ化ホウ素、炭化ホウ素、酸化ジルコニウム、酸化マンガン、コロイダルシリカ等の砥粒が挙げられる。アルミナとしては、白色電融アルミナ、褐色電融アルミナ、アルミナージルコニア、解砕型アルミナ、焼結アルミナ等のコランダム質研磨剤が挙げられる。砥粒としては、粒度♯６００〜♯１５０００のものが好適で（より好ましくは♯８０００以上）、微粒子又はペースト状として使用できる。具体的には、ダイヤモンド、アルミナ、炭化珪素等の研磨剤を植物油で砥粒ペーストとし、柔らかい柳、バルサ等の木材や、バフに砥粒を目の粗いものから順に細かくして磨きを行う。

また、切削加工した金型表面をダイヤモンドバニシングバイトにより、通常のバイト加工と同じ操作で金型表面に押し付けることにより切削粉を出さずに凸部を平滑化し面粗度を向上させ、寸法変化を直径で０．０１ｍｍ以下に加工する方法もある。

成型金型には、成型時の金型汚れを改善し、金型洗浄回数を減らすためにメッキを行う場合がある。メッキの厚さは、１５μｍ以下が好ましく、１０μｍ以下がより好ましい。１５μｍを超えると、環状突起径、谷径、ネジ部の径において、寸法精度に問題を生じる恐れがある。

金型の鏡面仕上げにより、該当部のカットオフ値０．０８ｍｍで測定した算術平均粗さＲａが０．０３μｍ以下の平滑な金型表面が得られ、Ｒａは、好ましくは０．０２μｍ以下、より好ましくは０．０１５μｍ以下である。本発明では、フランジ下面または脚部側面の少なくとも一部が鏡面仕上げによりＲａが特定値以下に調整されているが、凹部の他の金型表面も同様に調整されてもよく、全面に鏡面仕上げが施されてＲａが調整されてもよい。成型後、金型から離型する時に、縮径されているキャビティーの谷部から無理に離型されるため、環状突起部の表面にキズが発生しやすくなることもあるため、摺動部側面全体が鏡面仕上げされていることが好ましい。
なお、本発明において、算術平均粗さ（Ｒａ）は、ＪＩＳ Ｂ０６０１−２００１に準拠して測定される。

成型工程では、ゴム栓の成型前に、上型および下型を予め加熱しておく。予熱温度は、１５５〜２００℃程度が好ましい。

次に、下型９の上面に、不活性フィルム３と、ゴム栓本体材料からなる混練シート１０（未加硫ゴムシート）を重ねたものを設置する。この場合、上型が下に、下型が上でも良く、上型のうえに積層フィルムを上に重ねた未加硫ゴムシートを置いても良い。

不活性フィルム３を構成する樹脂としては特に限定されないが、良好な耐薬品性が得られるという点から、テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリクロロテトラフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）からなる群より選択される少なくとも１種のフッ素樹脂またはオレフィン系樹脂が好ましい。また、医療用容器の滅菌法として、蒸気滅菌、エチレンオキサイドガス滅菌、ガンマ線滅菌が行われるが、ＰＴＦＥはガンマ線に対する耐性が低い。よって、ガンマ線滅菌に対する耐性が高いＥＴＦＥ、変性ＥＴＦＥ、ＰＣＴＦＥが特に好ましい。

ここで、ＥＴＦＥとは、エチレンとテトラフルオロエチレンを３０／７０〜７０／３０のモル比で共重合したものであり、改質目的でさらに他の成分を共重合した変性ＥＴＦＥがある。他の成分としては、フッ素含有オレフィンや炭化水素系オレフィンが挙げられる。具体的には、プロピレン、ブテンなどのα−オレフィン、ヘキサフルオロプロピレン、フッ化ビニリデン、パーフルオロブチルエチレン、トリフルオロクロロエチレンなどの含フッ素オレフィン、エチレンビニルエーテル、パーフルオロメチルビニルエーテル、パーフルオロプロピルビニルエーテルなどのビニルエーテル類、含フッ素アクリレート類などがあり、２〜１０モル％程度共重合されて、ＥＴＦＥを改質する。

変性ＥＴＦＥとしては、接着性を付与する官能基を有するＥＴＦＥを好適に使用することができ、該官能基としては、カルボキシル基、無水カルボキシル基、エポキシ基、水酸基、イソシアネート基、エステル基、アミド基、アルデヒド基、アミノ基、シアノ基、炭素−炭素二重結合、スルホン酸基、エーテル基などが挙げられる。また、変性ＥＴＦＥの市販品としては、旭硝子（株）製のフルオンＡＨ−２０００などが挙げられる。

オレフィン系樹脂としては、ポリエチレン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−プロピレン−非共役ジエン共重合体、エチレン−ブテン共重合体、エチレン−ヘキセン共重合体、エチレン−オクテン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチレン−エチルアクリレート共重合体、塩素化ポリエチレン等のポリエチレン系樹脂、ポリプロピレン、プロピレン−エチレンランダム共重合体、プロピレン−エチレンブロック共重合体、塩素化ポリプロピレン等のポリプロピレン系樹脂、ポリブテン、ポリイソブチレン、ポリメチルペンテン、環状オレフィンの共重合体等が挙げられ、ポリエチレン（特に超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ））が好ましい。また、オレフィン系樹脂は、フッ素を含んでいてもよい。

不活性フィルム３の厚みはガスケットの形状やサイズに合わせて適宜調整すればよいが、上限については２００μｍ以下が好ましく、１００μｍ以下がより好ましい。下限については５０μｍが好ましい。

また、不活性フィルム３の算術平均粗さＲａは、キャスティング法フィルムや、押出しフィルムの０．０１〜０．０３μｍのものから、スカイビングフィルムの０．１０μｍのものでも、金型の表面粗さを０．０３μｍ以下にすることで、液密着性、気密性に優れた積層ガスケットが得られる。不活性フィルム自体のＲａの下限は特に限定されない。

不活性フィルム３は、ゴム等との接着性を高める処理を行うことが好ましい。接着性を高める処理としては、化学処理法、フィルムの表面を粗面化する処理や、これらを組み合わせたものが挙げられ、具体例としては、ナトリウム処理、グロー放電処理、大気圧下又は真空下でのプラズマ処理（放電処理）、エキシマレーザー処理（放電処理）、イオンビーム処理が挙げられる。

混練シート１０は、ゴム栓本体を形成し、弾性材料で構成されている。ゴム栓本体の弾性材料としては特に限定されず、例えば、天然ゴム、ブチルゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴム、エピクロルヒドリンゴム、エチレンプロピレンゴム、二トリルゴムのような各種ゴム材料や、ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、オレフィン系、スチレン系等の各種熱可塑性エラストマーなどが挙げられる。これらの弾性材料は、単独でも複数の成分をブレンドして使用することもできる。なかでも、加硫により、弾性が得られる材料が好ましい。加硫材料の場合、硫黄などの加硫剤、加硫促進剤など、ゴム工業の公知の配合剤を適宜添加できる。

混練シート１０は、密封式混練機、オープンロール混練機などを用いて、所定配合比で配合材料を混練した混練物を、カレンダーまたはシート成型機で未加硫ゴムシートを作製する。次に、一定重量、サイズの未加硫ゴムシートと不活性フィルムを重ねて金型に置き、真空プレスで成型することにより、積層ガスケットの成型シートを得ることができる。

成型条件は特に限定されず、適宜設定すればよいが、成型温度は、好ましくは１５５〜２００℃、より好ましくは１６５〜１９０℃であり、成型時間は、好ましくは３〜１５分間、より好ましくは５〜１０分間である。

この後、ゴム栓の成型品から不要部分を、切断・除去した後、洗浄、滅菌、乾燥および外観検査を行ってゴム栓の完成品を得る。

前記により製造されたキャップでシールされる医療用ゴム栓は、フランジ部外周縁に沿って圧縮用環状凸部４を有しており、薬剤と接する脚部１およびフランジ下面が連続した不活性フィルム３で積層されている。

本発明のゴム栓は、フランジ天面または不活性フィルム積層面を非反応性シリコーンまたは反応性シリコーンで表面コートされることが好ましい。

本発明のバイアルは、前記医療用ゴム栓で密封したものであって、容器内に充填される薬剤の形態が、粉末状、固形状または液状（液剤、油剤）であるものに好適に適用することができる。また、凍結乾燥用の用途にも適用可能である。

実施例に基づいて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

実施例１〜３、比較例１〜４
表１に示すように、塩素化ブチルゴム１００質量部に対してシリカ系フィラー５０質量部を含む未加硫のゴムシート（ＪＩＳＡ硬さ４５）と、以下に示す厚み７５μｍの不活性フィルムとを張り合わせ、成型金型を用い、真空プレスで１７５℃、１０分間加硫接着しながら成形し、以下に示す形状のゴム栓を作製した。各ゴム栓の上面図と断面図は図６（実施例１〜３）および７（比較例１〜４）に示す。ここで、加硫のゴムシートとしては、フランジ天面側にのみ硬化型シリコーンスプレーコートしたもの、および両面にコートしたものを作製した後、バリ部を打ち抜き、洗浄滅菌乾燥処理を行った。
なお、圧縮用環状凸部の高さは、実施例１〜３では圧縮用環状凸部高さｈ０．８ｍｍ（圧縮凸部が形成されていない厚さの２７％）、幅１．５ｍｍとし、比較例および対照例では突起高さ０．３ｍｍ（フランジ上面の外周縁の圧縮突起は無し）とした。

不活性フィルム：変性ＥＴＦＥ、旭硝子（株）製、商品名「アフレックス」、厚さ７５μ、表面粗さＲａ（μｍ）０．０２〜０．０３（カットオフ値０．０８、評価長さ０．２５ｍｍ）

基本ゴム栓形状
フランジ径 ：１９．０ｍｍ
脚部最大径 ：１３．０ｍｍ
フランジ部厚さｔ： ３．０ｍｍ
針刺し部厚さ ： ２．０ｍｍ

使用金型：ステンレス系金型材質
実施例１〜３、比較例１〜２：フランジ下面、および、脚部側面最上面より２ｍｍまでの領域を磨き加工。
比較例４、対照例１〜３：フランジ下面、および、脚部全体をブラスト加工。
ここで、ゴム栓フランジ下面と脚部は、同じ下型部位であるが、フランジ下面と脚部側面の最上部より１〜５ｍｍを磨き加工する場合と、しない場合の選択は、加工方法、マスキングなどで表面粗さを変えることが可能である。

対照例１〜３
対照例１および２では、不活性フィルムを積層しなかったこと以外は、実施例および比較例と同様にして作製した。対照例３では、２段成型法により作製した。各ゴム栓の上面図と断面図を図８および９に示す。

実施例、比較例および対照例で得られたゴム栓を使用して、以下の試験を行った。
（表面粗さＲａ）
フィルムの表面粗さ、金型の表面粗さ、積層ゴム栓の表面粗さは、ＪＩＳ Ｂ０６０１ ２００１年にしたがって、レザー顕微鏡（キーエンス（株）製、ＶＫ−９７１０）を使用し、レンズ倍率５０倍で測定した。

（気密性試験方法）
ガラス製管瓶の形状はＡ〜Ｇの各種あるが、瓶口上面がフラットで、瓶口内上辺部の内径を小さくして打栓後のゴム栓浮き上がり、脱落防止したクロージャーストッパー管瓶Ｂ（口内径１２．４５ｍｍ、満容量１４．２ｍｌ）、または管瓶口上面が外周面に向かって下がっている形状Ｅ（口内径１２．５０ｍｍ、満容量１８．４ｍｌ）を使用した。
錠剤型シリカゲル乾燥剤（山仁薬品株式会社製）０．６２ｇ／１個を正確に秤量し、乾燥した清浄な１０ｍｌバイアル瓶に入れ、常圧状態でアルミキャップにより巻き締めする。温度４０℃ 湿度７５％／１ケ月および３ケ月間、恒温槽で保管した後、シリカゲル乾燥剤を取り出し、正確に秤量し、重量増加（シリカゲル乾燥剤の吸湿重量変化）を求めた。

表１に示す試験結果より、フランジ下面の表面粗さ、フランジ上部外縁周の環状リブの効果が認められる。本発明の医療用ゴム栓は、最も気密性に優れるフランジ下面に不活性フィルムが積層されていない対照例１〜３とほぼ同じレベルの気密性が得られている。これらの対照例に対して耐薬品性が向上していることを考慮すると、本発明の医療用ゴム栓はキャップでシールされる医療用ゴム栓として優れている。
なお、対照例３では、二段成型しているため、フランジ下面は積層されておらず、表面粗さは粗いが圧着でゴム表面の凹凸が潰れてフランジ下面で気密性を確保することができている。

１ 脚部
２ フランジ
３ 不活性フィルム
４ 圧縮用環状凸部
５ 低位部
６ 付着防止用凸部
７ 低環状部
８ 上型
９ 下型
１０ 混練シート
ｈ 圧縮用環状凸部の高さ
ｔ フランジ厚さ

Claims (7)

1. ゴム栓のフランジ部外周縁に沿って圧縮用環状凸部を有し、薬剤と接する脚部およびフランジ下面が連続した不活性フィルムで積層された、キャップでシールされる医療用ゴム栓であって、
   該ゴム栓のフランジ下面の外縁部より表面積が５０％以上、かつ、脚部側面上部の最上部から、最上部を起点に１〜５ｍｍまでの領域の表面粗さＲａが０．１μｍ以下である一段成型された医療用ゴム栓。
2. 該ゴム栓のフランジ下面に該当する金型部位の外縁部より表面積が５０％以上の領域、および、脚部側面上部に該当する金型部位の最上部から、最上部を起点に１〜５ｍｍまでの領域が、表面粗さＲａが０．０３μｍ以下に磨き加工された金型を用いて一段成型された請求項１記載の医療用ゴム栓。
3. 該ゴム栓のフランジ部外周縁に沿って形成される圧縮用環状凸部の高さが、圧縮凸部が形成されていないフランジ部の厚さの１０〜６０％の高さである請求項１または２記載の医療用ゴム栓。
4. 該ゴム栓に積層する不活性フィルムが、フッ素系樹脂またはオレフィン系樹脂である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用ゴム栓。
5. 該ゴム栓に積層する不活性フィルムの厚さが、２００μｍ以下のフィルムである請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用ゴム栓。
6. 該ゴム栓は、フランジ天面または不活性フィルム積層面を、非反応性シリコーンまたは反応性シリコーンで表面コートされた請求項１〜５のいずれかに記載の医療用ゴム栓。
7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療用ゴム栓で密封したバイアルであって、容器内に充填される薬剤の形態が、粉末状、固形状または液状であるバイアル。

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