JP2014012641A - Novel pyridine derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel compound that is useful as a therapeutic agent and/or a preventive of a mentality nervous disease resulting from beta amyloid.SOLUTION: A compound shown by formula (I) or a salt thereof is disclosed [in the formula, X, Xand Xidentically or differently denote a nitrogen atom or CH or the like; Y denotes a single bond, -CH=CH- or the like; Zand Zidentically or differently denote CH, a nitrogen atom or the like; R, Rand Ridentically or differently denote a hydrogen atom, a Calkyl or the like; Rdenotes a hydrogen atom, a Calkoxy or the like; Rdenotes aryl, heteroaryl or the like; R, Rand Ridentically or differently denote a hydrogen atom, a Calkyl or the like; n denotes an integer of 0-2].

Description

本発明は、ベータアミロイド（Ａβ）産生抑制作用を有する医薬として有用な新規なアミド誘導体に関する。より詳しくは、アルツハイマー病、ダウン症などのＡβが関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なピリジン誘導体に関する。   The present invention relates to a novel amide derivative useful as a medicament having a beta amyloid (Aβ) production inhibitory action. More specifically, the present invention relates to a novel pyridine derivative useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for neurodegenerative diseases involving Aβ such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.

アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下や人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などを用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られており、アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法はない。   Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease characterized by senile plaque formation and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss, and is a type of dementia that causes cognitive decline and personality changes. Currently, treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with drugs aimed at symptom improvement using acetylcholinesterase inhibitors and the like, and there is no effective method for treatment and / or prevention of the cause of Alzheimer's disease .

Ａβは、凝集することで老人斑を形成し、神経細胞の変性・脱落を引き起こす。Ａβはアミノ酸数によっていくつかの種類に分けられるが、その中でもアミノ酸が４０個のＡβ４０及び４２個のＡβ４２は凝集性が高く、他種と比較して早期に脳内に沈着し易く、細胞毒性が強いことが知られている。また、家族性アルツハイマー病においては、より凝集性の高いＡβ４２の産生が亢進していることが知られている。これらの理由から、アルツハイマー病の発現はＡβの産生と深く関わっていると考えられている。よって、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を抑制する薬剤はアルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤になり得ると考えられている。また、Ａβはダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、脳血管アンギオパチー等）の原因の１つとして考えられている。   Aβ aggregates to form senile plaques and causes neuronal degeneration / dropout. Aβ can be divided into several types depending on the number of amino acids. Among them, Aβ40 with 40 amino acids and Aβ42 with 42 amino acids are highly aggregated, and are easily deposited in the brain earlier than other species. Is known to be strong. In familial Alzheimer's disease, it is known that production of Aβ42 with higher aggregation is enhanced. For these reasons, the expression of Alzheimer's disease is thought to be closely related to the production of Aβ. Therefore, it is considered that a drug that suppresses the production of Aβ40 and Aβ42 can be a therapeutic and / or prophylactic agent for Alzheimer's disease. Aβ is considered as one of the causes of Down's syndrome or other diseases caused by Aβ (for example, cognitive impairment, memory / learning impairment, mild cognitive impairment, cerebrovascular angiopathy, etc.).

アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）がまずベータセクレターゼにより切断され、引き続いてプレセニリンを構成因子とするガンマセクレターゼによって切断されることでＡβが産生される。そのため、ベータ及びガンマセクレターゼを標的とした薬剤は、Ａβ産生を抑制することとなり、アルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤となることが期待される。これまでに種々のＡβ産生を抑制する化合物が知られているが、ピリジンを主要構造とする本願発明の化合物とは化学構造が異なる（例えば、特許文献１に記載の下記式（Ａ）及び特許文献２に記載の下記式（Ｂ）を参照）。   Amyloid precursor protein (APP) is first cleaved by beta secretase, and then cleaved by gamma secretase having presenilin as a constituent factor to produce Aβ. Therefore, a drug targeting beta and gamma secretase suppresses Aβ production and is expected to be a therapeutic and / or prophylactic agent for Alzheimer's disease. Various compounds that suppress Aβ production have been known so far, but the chemical structure is different from the compound of the present invention having pyridine as the main structure (for example, the following formula (A) and patent described in Patent Document 1) (See the following formula (B) described in Document 2).

国際公開第０７／１０２５８０号パンフレットInternational Publication No. 07/102580 Pamphlet 国際公開第０９／０７５８７４号パンフレットInternational Publication No. 09/075874 Pamphlet

本発明の課題は、強いＡβ４０及びＡβ４２産生抑制作用を有し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong Aβ40 and Aβ42 production inhibitory effect and useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for a neuropsychiatric disorder caused by Aβ represented by Alzheimer's disease.

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いＡβ産生抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその薬学上許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。   As a result of intensive studies, the present inventors have found that a novel compound represented by the following formula (I) has a strong Aβ production inhibitory action and completed the present invention. According to the present invention, a pyridine derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) is provided.

［項１］下記式（Ｉ）：   [Item 1] The following formula (I):

［式中、
Ｘ^１は、ＣＱ^１又は窒素原子を表し、Ｘ^２は、ＣＱ^２を表し、Ｘ^３は、ＣＱ^３又は窒素原子を表し、
ここにおいて、Ｘ^１及びＸ^３のうち、少なくとも一方は、窒素原子ではなく、
Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｙは、単結合又は−ＣＱ^４＝ＣＱ^５−を表し、
Ｑ^４及びＱ^５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルを表し、
Ｚ^１は、ＣＱ^６又は窒素原子を表し、Ｚ^２は、ＣＱ^７又は窒素原子を表し、
Ｑ^６およびＱ^７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_１−６アルキルを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^５は、Ａ環上の置換可能な位置に結合するアリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ_０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−６アルキル、飽和炭素環−Ｃ_０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ_０−４アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、同一又は異なって、Ａ環上の置換可能な位置に結合する水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ_１−６アルキルを表し、
ｎは、０〜２の整数を表す。]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。 [Where:
X ¹ represents CQ ¹ or a nitrogen atom, X ² represents CQ ² , X ³ represents CQ ³ or a nitrogen atom,
Here, at least one of X ¹ and X ³ is not a nitrogen atom,
Q ¹ , Q ² and Q ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy,
Y represents a single bond or —CQ ⁴ ═CQ ⁵ —,
Q ⁴ and Q ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen or C _1-6 alkyl,
Z ¹ represents CQ ⁶ or a nitrogen atom, Z ² represents CQ ⁷ or a nitrogen atom,
Q ⁶ and Q ⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C _1-6 alkyl,
R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy;
R ⁴ represents a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy or C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy,
R ⁵ represents aryl, saturated carbocycle or heteroaryl bonded to a substitutable position on the A ring, wherein the aryl, saturated carbocycle or heteroaryl is halogen, CF ₃ , CF ₃ O , Hydroxy, cyano, nitro, aryl-C _0-4 alkyl, heteroaryl-C _0-4 alkyl, C _1-6 alkyl, saturated carbocycle-C _0-4 alkyl, 4-8 membered saturated heterocycle-C Optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of _0-4 alkyl and C _1-6 alkoxy;
R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom, hydroxy, fluorine atom or C _1-6 alkyl bonded to a substitutable position on the A ring;
n represents an integer of 0 to 2. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２］Ｘ^３が、ＣＱ^３である、
項1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Term 2] X ³ is CQ ³ .
Item 12. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項３］Ｒ^４が、水素原子又はＣ_１−６アルコキシである、
項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Claim 3] R ⁴ is a hydrogen atom or C _1-6 alkoxy.
Item 3. The compound according to Item 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項４］Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−６アルキルである、
項1〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 4] R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and each is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl.
Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項５］ｎが、１又は２である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 5] n is 1 or 2.
Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項６］Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３が、各々水素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 6] Q ¹ , Q ² and Q ³ are each a hydrogen atom,
Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項７］Ｘ^１が、ＣＨである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Claim 7] X ¹ is CH.
Item 7. The compound according to any one of Items 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項８］Ｘ^１が、窒素原子である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 8] X ¹ is a nitrogen atom.
Item 7. The compound according to any one of Items 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項９］Ｒ^５が、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ_０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ_０−４アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールである、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 9] R ⁵ is halogen, CF ₃ , CF ₃ O, hydroxyl group, cyano, nitro, aryl-C _0-4 alkyl, heteroaryl-C _0-4 alkyl, C _1-6 alkyl, C _3-8. Cycloalkyl-C _0-4 alkyl, 4-8 membered saturated heterocyclic-C _0-4 alkyl and C _1-6 alkoxy substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of May be aryl,
Item 9. The compound according to any one of Items 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１０］式（Ｉ）中のＲ^１及びＲ^５が、下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表す置換位置である、
項２〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 10] R ¹ and R ^{5 in} formula (I) are substitution positions represented by the following formula (Ia) or (Ib).
Item 10. The compound according to any one of Items 2 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１１］Ｒ^１が、水素原子又はＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^２及びＲ^３が水素原子である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 11] R ¹ is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl, and R ² and R ³ are hydrogen atoms.
Item 11. The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１２］Ｒ^６及びＲ^７が、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^８が、水素原子である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 12] R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are a hydrogen atom, hydroxy, a fluorine atom or C _1-6 alkyl, and R ⁸ is a hydrogen atom.
Item 12. The compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１３］Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルコキシである、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 CLAIM | ITEM 13 R < ⁴ > is _C1-6 alkoxy,
Item 13. The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１４］Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであり、Ｒ^２及びＲ^３が水素原子である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 14] R ¹ is C _1-6 alkyl, and R ² and R ³ are hydrogen atoms.
Item 14. The compound according to any one of Items 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１５］Ｙが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 15] Y is -CH = CH-.
Item 15. The compound according to any one of Items 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１６］式（Ｉ）で表される化合物が、
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エテニル}-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（実施例１の化合物）、
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル]エテニル}-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（実施例２の化合物）、
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エテニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（実施例３の化合物）、
2-メトキシ-2'-メチル-6-[(E)-2-{8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}エテニル]-3,4'-ビピリジン（実施例９の化合物）、
2-メトキシ-6-[(E)-2-{8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}エテニル]-3,4'-ビピリジン（実施例１０の化合物）及び
2-メトキシ-2'-メチル-6-{8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-3,4'-ビピリジン（実施例１５の化合物）
からなる群から選択される項1記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 [Item 16] The compound represented by formula (I) is:
2-{(E) -2- [3-methoxy-4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] ethenyl} -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7, 8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (the compound of Example 1),
2-{(E) -2- [3-methoxy-4- (pyridin-4-yl) phenyl] ethenyl} -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (compound of Example 2),
8- (3,4-Difluorophenyl) -2-{(E) -2- [3-methoxy-4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] ethenyl} -5,6,7,8- Tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (compound of Example 3),
2-Methoxy-2'-methyl-6-[(E) -2- {8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [ 1,5-a] pyridin-2-yl} ethenyl] -3,4′-bipyridine (compound of Example 9),
2-Methoxy-6-[(E) -2- {8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a ] Pyridin-2-yl} ethenyl] -3,4'-bipyridine (the compound of Example 10) and
2-Methoxy-2'-methyl-6- {8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine -2-yl} -3,4'-bipyridine (compound of Example 15)
Item 2. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of:

［項１７］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。   [Item 17] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１８］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。   [Item 18] A therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by beta amyloid comprising the compound according to any one of Items 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

［項１９］ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害又は脳血管アンギオパチーである、項１８に記載の治療剤又は予防剤。   [Item 19] The therapeutic or preventive agent according to Item 18, wherein the disease caused by beta amyloid is Alzheimer's disease, Down's syndrome, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, or cerebrovascular angiopathy.

本発明化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。   The compound of the present invention is a therapeutic agent and / or prophylaxis for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by Aβ (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) Useful as an agent.

本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。   Since the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also encompassed by the compounds of the present invention.

また、本発明の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（I）で表される化合物に包含される。   In addition, the compound of the present invention may have one or more asymmetric carbon atoms, and may cause geometric isomerism and axial chirality, so that it exists as several stereoisomers. There is. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.

つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。 Next, terms used in this specification will be described below.

「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ_０−4アルキル」又は「Ｃ₁₋₆アルキル」とは炭素原子数が０〜４又は１〜６のアルキルをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ_０−4アルキル」の場合には、単結合（Ｃ_０アルキルを意味する）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、「Ｃ₁₋₆アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。中でも好ましくはメチルおよびエチル、より好ましくはメチルが挙げられる。 “Alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group. For example, “C _0-4 alkyl” or “C _1-6 alkyl” has 0 to 4 carbon atoms or 1-6 alkyl each means. As specific examples, in the case of “C _0-4 alkyl”, a single bond (meaning C ₀ alkyl), methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like can be mentioned. In the case of “C _1-6 alkyl”, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl or hexyl may be mentioned. Of these, methyl and ethyl are preferable, and methyl is more preferable.

「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ_1−３アルコキシ」又は「Ｃ_1−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜３又は１〜６のアルコキシをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ_1−３アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、「Ｃ_1−６アルコキシ」の場合には、前記に加え、ブチルオキシ、ぺンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくはメトキシ及びエトキシ、より好ましくはメトキシが挙げられる。 “Alkoxy” means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded via an oxygen atom. For example, “C _1-3 alkoxy” or “C _1-6 alkoxy” "Means alkoxy having 1 to 3 or 1 to 6 carbon atoms, respectively. Specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like in the case of “C _1-3 alkoxy”, and in the case of “C _1-6 alkoxy”, in addition to the above, butyloxy, pentyloxy And hexyloxy. Of these, methoxy and ethoxy are preferable, and methoxy is more preferable.

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。   “Halogen” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Among them, preferred is a fluorine atom or a chlorine atom.

「アリール」とは、炭素数が６〜１５である芳香環を１〜２個含む１〜３環の化合物を意味する。具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、９，１０−ジヒドロアントラセン−９−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［Ａ，Ｄ］シクロヘプテン−５−イル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。   “Aryl” means a 1-3 ring compound containing 1 to 2 aromatic rings having 6 to 15 carbon atoms. Specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, fluorenyl, 9,10-dihydroanthracen-9-yl, 10,11-dihydro-5H-dibenzo [A, D] cyclohepten-5-yl, and the like. . Of these, phenyl is preferable.

「飽和炭素環」としては、３〜１１員環の単環又は多環の飽和炭素環基が挙げられ、多環の飽和炭素環基においては一部芳香環を形成している基も含まれる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、ボルニル、ピナニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、２−インダニル、２−インデニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。   Examples of the “saturated carbocycle” include a 3- to 11-membered monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic group, and the polycyclic saturated carbocyclic group includes a group that partially forms an aromatic ring. . Specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, bornyl, pinanyl, noradamantyl, adamantyl, 2-indanyl, 2-indenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (methylenedioxy) phenyl and the like can be mentioned. Among them, preferred is cyclopentyl or cyclohexyl.

「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基又は２環の８〜１１員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられる。中でも好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル又はイソキノリルが挙げられる。より好ましくは、ピリジルが挙げられる。   As the “heteroaryl”, a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or bicyclic 8- An 11-membered aromatic heterocyclic group is mentioned. Specifically, pyridyl, pyridazinyl, isothiazolyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indryl Examples include quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, benzimidazolyl and the like. Among them, preferred is pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl or isoquinolyl. More preferably, pyridyl is mentioned.

「４〜８員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む４〜８個の原子で構成される複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。中でも好ましくはピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン、より好ましくはピペリジンが挙げられる。 The “4- to 8-membered saturated heterocyclic ring” means a heterocyclic ring composed of 4 to 8 atoms including 1 to 2 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to carbon atoms. Examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, azepane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like. Among them, pyrrolidine, piperidine or morpholine is preferable, and piperidine is more preferable.

「飽和炭素環−Ｃ_０−４アルキル」とは、Ｃ_１−４アルキルの１個の水素原子が飽和炭素環で置き換わった基又は飽和炭素環（Ｃ_０−４アルキルが、Ｃ_０アルキル、すなわち単結合の場合）を意味する。置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「飽和炭素環−Ｃ_０−４アルキル」と同様に、「４〜８員の飽和複素環−Ｃ_０−４アルキル」、「Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ」、「アリール−Ｃ_０−４アルキル」、及び「ヘテロアリール−Ｃ_０−４アルキル」は、後者の１個の水素原子が前者の基で置き換わった基を意味する。 “Saturated carbocycle-C _0-4 alkyl” means a group in which one hydrogen atom of C _1-4 alkyl is replaced by a saturated carbocycle or a saturated carbocycle (C _0-4 alkyl is C ₀ alkyl, Meaning a single bond). The position to be replaced is not limited to the end but is an arbitrary position. Similar to “saturated carbocycle-C _0-4 alkyl”, “4-8 membered saturated heterocycle-C _0-4 alkyl”, “C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy”, “aryl-C”. “ _0-4 alkyl” and “heteroaryl-C _0-4 alkyl” mean a group in which the latter one hydrogen atom is replaced by the former group.

式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｘ^１〜Ｘ^３、Ｙ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１〜Ｒ^８及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。 Among the compounds of the present invention represented by the formula (I), X ^{1 to} X ³ , Y, Z ¹ , Z ² , R ^{1 to} R ⁸ and n are preferable as follows. The technical scope is not limited to the scope of the compounds listed below.

Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３の組み合わせとして好ましくは、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３がＣＱ^１、ＣＱ^２及びＣＱ^３であるベンゼン環又はＸ^１が窒素原子であり、Ｘ^２及びＸ^３が各々ＣＱ^２及びＣＱ^３であるピリジン環が挙げられる。
Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はハロゲンであり、もっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。 The preferred combinations of X ^{1, X 2} and ^{X 3,} X 1, ^{X 2} and ^{X 3} is a benzene ring or ^{X 1} is ^CQ 1, CQ ² and CQ ³ is a nitrogen atom, is ^{X 2} and ^{X 3} Examples include pyridine rings which are CQ ² and CQ ³ respectively.
Q ¹ , Q ² and Q ³ are preferably the same or different and include a hydrogen atom, halogen or C _1-6 alkyl. More preferably, they are a hydrogen atom or a halogen, Most preferably, a hydrogen atom is mentioned.

Ｙとして好ましくは、単結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。より好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられ、更に好ましくは二重結合がトランスの配置であるものが挙げられる。   Y is preferably a single bond or —CH═CH—. More preferably, -CH = CH- is mentioned, More preferably, a double bond is a trans configuration.

Ｚ^１及びＺ^２を含んで形成する含窒素ヘテロ５員環の組み合わせとしては、Ｚ^１がＣＱ^６であり、Ｚ^２がＣＱ^７であるピロール環、Ｚ^１がＣＱ^６でありＺ^２が窒素原子であるイミダゾール環、Ｚ^１が窒素原子でありＺ^２がＣＱ^７であるピラゾール環、並びにＺ^１及びＺ^２が共に窒素原子である１，２，４−トリアゾール環が挙げられる。より好ましくは、Ｚ^１及びＺ^２が共に窒素原子であるトリアゾール環が挙げられる。 As a combination of the nitrogen-containing hetero 5-membered ring formed including Z ¹ and Z ² , Z ¹ is CQ ⁶ and Z ² is CQ ⁷ pyrrole ring, Z ¹ is CQ ⁶ and Z ² is nitrogen Examples include an imidazole ring as an atom, a pyrazole ring in which Z ¹ is a nitrogen atom and Z ² is CQ ⁷ , and a 1,2,4-triazole ring in which both Z ¹ and Z ² are nitrogen atoms. More preferably, a triazole ring in which Z ¹ and Z ² are both nitrogen atoms is exemplified.

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３としては、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシが挙げられる。中でも好ましくは、水素原子又はＣ_１−６アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子又はＣ_１−３アルキルが挙げられ、更に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３の組み合わせとして好ましくは、Ｒ^１が上記に挙げられた置換基から選択され、Ｒ^２及びＲ^３が水素原子である１置換体が挙げられる。 R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and include a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy. Among them, preferred is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl, more preferred is a hydrogen atom or C _1-3 alkyl, and still more preferred is a hydrogen atom or methyl. The combination of R ¹ , R ² , and R ³ is preferably a mono-substituted product in which R ¹ is selected from the substituents listed above, and R ² and R ³ are hydrogen atoms.

Ｒ^４としては水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシが挙げられる。中でも好ましくは、水素原子又はＣ_１−６アルコキシが挙げられ、より好ましくは、Ｃ_１−３アルコキシが挙げられ、さらに好ましくは、メトキシが挙げられる。 Examples of R ⁴ include a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, or C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy. Among them, preferred is a hydrogen atom or C _1-6 alkoxy, more preferred is C _1-3 alkoxy, and still more preferred is methoxy.

Ｒ^５としては、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ_０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−６アルキル、飽和炭素環−Ｃ_０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ_０−４アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール、飽和炭素環又はヘテロアリールが挙げられる。中でも好ましくは上記置換基で置換されてもよいアリール又はヘテロアリールが挙げられ、より好ましくは上記置換基で置換されてもよいアリールが挙げられる。 As R ⁵ , halogen, CF ₃ , CF ₃ O, hydroxy, cyano, nitro, aryl-C _0-4 alkyl, heteroaryl-C _0-4 alkyl, C _1-6 alkyl, saturated carbocycle —C _{0- 4-} alkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclic-C _0-4 alkyl and C _1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the same or different substituents Carbocycle or heteroaryl is mentioned. Among them, preferred is aryl or heteroaryl which may be substituted with the above substituent, and more preferred is aryl which may be substituted with the above substituent.

Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８として好ましくは、同一又は異なって、Ａ環上の置換可能な位置に結合する水素原子、水酸基、フッ素原子又はＣ_１−３アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子、水酸基、フッ素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の組み合わせとして好ましくは、Ｒ^６及びＲ^７が上記に挙げられた置換基から選択され、Ｒ^８が水素原子である２置換体、及びＲ^６が上記に挙げられた置換基から選択され、Ｒ^７およびＲ^８が水素原子である１置換体が挙げられる。 R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are preferably the same or different and include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom or C _1-3 alkyl bonded to a substitutable position on the A ring, more preferably a hydrogen atom. , Hydroxyl group, fluorine atom or methyl. As a combination of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , R ⁶ and R ⁷ are preferably selected from the above-listed substituents, R ⁸ is a hydrogen atom, and R ⁶ is listed above. And monosubstituted compounds in which R ⁷ and R ⁸ are hydrogen atoms.

ｎとしては、０、１又は２が挙げられ、好ましくは、０又は１が挙げられ、より好ましくは、１が挙げられる。   As n, 0, 1 or 2 is mentioned, Preferably 0 or 1 is mentioned, More preferably, 1 is mentioned.

式（Ｉ）で表される化合物の薬学上許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。   The pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) means a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure. . Specific examples of acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, maleate Acid salt, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate And organic acid salts such as glutamic acid salts and aspartic acid salts.

なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド。 Note that the following abbreviations may be used to simplify the description in this specification. p-: para-, t-: tert-, THF: tetrahydrofuran, DMF: N, N-dimethylformamide, DMA: N, N-dimethylacetamide, DME: ethylene glycol dimethyl ether, NMP: N-methyl-2-pyrrolidone, DMSO: dimethyl sulfoxide, DMSO-d ₆ : heavy dimethyl sulfoxide.

本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法により製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。 Production method of the compound of the present invention The compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by the production method shown below. The compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a novel compound and can be produced, for example, by the method described below, the examples described later and a method analogous thereto. The compound used in the following production method may form a salt as long as the reaction is not hindered.

［製造法］
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によって製造することができる。 [Production method]
The compound of the formula (I) can be produced by the following production method.

（式中、Ｘ^１〜Ｘ^３、Ｙ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１〜Ｒ^８、ｎは、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｒ^９及びＲ^１０は、共に水素原子、又はカップリングに適用するボロン酸誘導体として存在しうるアルキル基である。） (Wherein, X ^{1 to} X ³ , Y, Z ¹ , Z ² , R ^{1 to} R ⁸ , and n are the same as defined in Item 1. Hal is halogen, and R ⁹ and R ¹⁰ are Both are hydrogen atoms or alkyl groups that can exist as boronic acid derivatives applied to coupling.)

化合物（ＩＩ）を各種置換ピリジンボロン酸とカップリングすると、化合物（Ｉ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＩ）と各種置換ピリジンボロン酸を、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒とカップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、トリフェニルホスフィン、2−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル等に代表されるリガンド存在下で行うこともでき、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウム−ｔ−ブトキシド）、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。   When compound (II) is coupled with various substituted pyridine boronic acids, compound (I) is obtained. This reaction can be performed according to a conventional method. For example, compound (I) is a transition of compound (II) and various substituted pyridine boronic acids such as palladium catalyst represented by palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium in an appropriate solvent. It can be obtained by performing a coupling reaction with a metal catalyst. These coupling reactions can also be carried out in the presence of a ligand typified by triphenylphosphine, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, etc. In addition to the above reagents, alkali metal carbonates (for example, sodium carbonate) , Potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) and inorganic phosphates such as potassium phosphate, alkali metal alkoxides (eg, sodium t-butoxide), organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and lithium chloride, cesium fluoride, etc. It can also be performed in the presence of an inorganic salt. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF or methanol, ethanol And alcohols such as isopropanol and t-butanol, water, and the like can be used, and these can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 200 ° C, preferably 60 to 150 ° C.

上記製造法で製造される式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の方法により単離・精製することができる。   The compound of the formula (I) produced by the above production method can be isolated and purified by usual methods such as chromatography and recrystallization.

次に、上記製造法で用いられる原料化合物のうち、Ｚ^１及びＺ^２が窒素原子である化合物（ＩＩa）は下記の方法により製造することができる。 Next, among the raw material compounds used in the above production method, compound (IIa) in which Z ¹ and Z ² are nitrogen atoms can be produced by the following method.

（式中、Ｘ^１〜Ｘ^３、Ｙ、ｎ、Ｒ^４〜Ｒ⁸は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｐは、例えば文献(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)）に示されている一般的なカルボン酸の保護基である。) (In the formula, X ^{1 to} X ³ , Y, n and R ^{4 to} R ⁸ are the same as defined in Item 1. Hal is halogen, and P is, for example, a document (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition). (John Wiley & Sons, Inc.)).

［工程１］
化合物（ＩＩＩ）をジアゾニウム化合物を経由してハロゲン化反応をおこなうことにより、化合物（ＶＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は（ＩＩＩ）に酸性または、中性条件下、適当な溶媒中で亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムといった亜硝酸塩等又は、亜硝酸エステル等を反応させジアゾニウム化合物を調製した後、ハロゲン化銅（I）、ハロゲン化銅（II）、ハロゲン化カリウムを作用させることで行なわれる。また、本反応は、ハロゲン化銅共存下で亜硝酸、亜硝酸エステル等を反応させることによっても行なわれる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、ＴＨＦ、１，４-ジオキサン、トルエン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、酢酸またはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類および水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などが挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物および試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜８０℃である。 [Step 1]
Compound (VI) is obtained by subjecting compound (III) to a halogenation reaction via a diazonium compound. This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction is carried out by reacting (III) with a nitrite such as sodium nitrite or potassium nitrite or a nitrite ester in an appropriate solvent under acidic or neutral conditions, and then preparing a diazonium compound, followed by halogenation. It is performed by reacting copper (I), copper (II) halide, and potassium halide. This reaction can also be carried out by reacting nitrous acid, nitrite and the like in the presence of copper halide. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, THF, 1,4-dioxane, toluene, DME, acetone, acetonitrile, DMSO, acetic acid or methanol, ethanol, isopropanol, etc. Examples thereof include alcohols and water, and they can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the acid used include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and the like. Specific examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 150 ° C., preferably −10 to 80 ° C.

［工程２］
化合物（ＩＶ）を脱保護することにより、化合物（Ｖ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に化合物（ＩＶ）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、１，４-ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類および水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸、ＨＣｌ/酢酸エチル、ＨＣｌ/1,4-ジオキサン等の鉱酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物および試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。また、化合物（Ｖ）は、公知の方法（例えば、ＷＯ２００６／１８３２６、ＷＯ２００７／１５７４４、ＷＯ２００８／５１４７５、Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 3518）に準じた方法により合成することができ、もしくは市販されているものを使うこともできる。 [Step 2]
Compound (V) is obtained by deprotecting compound (IV). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction is carried out by contacting compound (IV) with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc. For example, THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, acetonitrile, DMF or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, water, etc. Can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, HCl / ethyl acetate, HCl / 1,4-dioxane. Specific examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C. Compound (V) can be synthesized by a method according to a known method (for example, WO2006 / 18326, WO2007 / 15744, WO2008 / 51475, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 3518), or commercially available. You can also use what is being done.

［工程３］
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との縮合反応を行うことで、化合物（ＶＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（Ｖ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ＶＩ）と反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との反応で得られる混合酸無水物が挙げられる。 [Step 3]
Compound (VII) is obtained by performing a condensation reaction between compound (V) and compound (VI). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction is achieved by converting the compound (V) into a reactive derivative (for example, a lower alkyl ester, an active ester, an acid anhydride, an acid halide, etc.) and reacting with the compound (VI). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenyl ester and the like. Specific examples of the acid anhydride include mixed acid anhydrides obtained by reaction with ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, isovaleric acid, pivalic acid and the like.

また、化合物（ＶＩＩ）は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。   Compound (VII) can also be produced by reacting compound (V) with compound (VI) in the presence of a condensing agent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yl -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium- hexafluorophosphate etc. are mentioned. These condensing agents can be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.

化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＶＩ）は、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。原料化合物（ＶＩ）は、ＷＯ２００７／１０２５８０に準じた方法により合成することができる。   The reaction between compound (V) and compound (VI) is carried out in a solvent or without a solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO and the like. Can be used alone or as a mixed solvent. Compound (VI) may be used in the form of an acid addition salt such as an aqueous solution or hydrochloride, and a free base may be generated in the reaction system. This reaction is usually carried out in the presence of a base. Specific examples of the base used include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And organic bases such as 4-dimethylaminopyridine. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and reagent used, etc., it is generally about −30 ° C. to about 150 ° C., preferably about −10 ° C. to about 70 ° C. The starting compound (VI) can be synthesized by a method according to WO2007 / 102580.

［工程４］
化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＶＩＩ）から２段階の反応を行うことで得られ、常法に従って合成することができる。例えば、第一段階で、化合物（ＶＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で、例えば酢酸アンモニウム等の各種アンモニウム塩と反応させることで、化合物（ＩＩａ）が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 [Step 4]
Compound (IIa) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (VII), and can be synthesized according to a conventional method. For example, in the first step, the compound (VII) is reacted with phosphorus oxychloride or the like in a suitable solvent or without a solvent to obtain a chloro compound or the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the like, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, pyridine and the like. Can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C. In the second step, compound (IIa) is obtained by reacting the chloro compound or the like with various ammonium salts such as ammonium acetate in an appropriate solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetic acid, etc. Can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

光学異性体は、前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。   Optical isomers can be separated by performing a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method. An optically active substance can also be used as a starting material.

化合物（Ｉ）の薬学上許容される塩は、上記の製造方法で、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよい。また、化合物（Ｉ）の遊離塩基が得られる場合は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加えて塩を形成させればよい。   The pharmaceutically acceptable salt of compound (I) may be purified as it is when the salt of compound (I) is obtained by the above production method. When the free base of compound (I) is obtained, compound (I) may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid may be added to form a salt.

本発明の化合物は、後述のとおり、アルツハイマー治療薬をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療薬となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。   As described later, the compounds of the present invention can be useful therapeutic agents for various neuropsychiatric diseases including Alzheimer's therapeutic agents. The administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like. For example, in the case of oral administration, usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses. In the case of parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。   The compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier when used for the above-mentioned pharmaceutical use. As the pharmaceutical carrier, a nontoxic substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, for example, citric acid, glutamic acid, glycine, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and metasilicate aluminum Magnesium sulfate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate Light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, bee gum, carboxyvinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil Wax, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, water and the like.

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。   Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, patches, inhalants and the like. These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.

以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。   Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples and Test Examples, but these do not limit the present invention. The compound was identified by elemental analysis, mass spectrum, high performance liquid chromatography / mass spectrometer; LCMS, IR spectrum, NMR spectrum, high performance liquid chromatography (HPLC) and the like.

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線及びｂｒｔは幅広い三重線を意味する。   In order to simplify the description of the specification, the following abbreviations may be used in the reference examples, examples, and tables in the examples. The symbols used in NMR are as follows: s is a single line, d is a double line, dd is a double double line, t is a triple line, td is a triple double line, q is a quadruple line, m is Multiple lines, br means broad, brs means wide single line, brd means wide double line, and brt means wide triple line.

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。
[条件Ａ]
ＬＣＭＳ：
島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
Ｃｏｌｕｍｎ：
Ｓｈｉｓｅｉｄｏ ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧII（３μＭ，４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ ３０：７０
１．０−７．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ ９９：１
７．１−１２．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ ３０：７０
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：
２．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０ｎｍ
カラム温度：
４０℃
[条件Ｂ]
検出機器：
ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：
ＡＰＩ１５０ＥＸ ＬＣ／ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ（ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：
ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ （Ｓ−５μＭ，１２ｎｍ，４．６ｘ５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ ７５：２５
１．０−４．７ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ １：９９
４．７−５．７ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ １：９９
５．７−６．１ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ ７５：２５
６．１−７．１ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ ７５：２５
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：
１．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０ｎｍ High-performance liquid chromatograph / mass spectrometer; LCMS measurement conditions are as follows, and the observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is represented by MH +, and the retention time is represented by Rt (min).
[Condition A]
LCMS:
Shimadzu LCMS-2010EV
Column:
Shiseido CAPCELL PAK C18 MGII (3 μM, 4.6 mm × 50 mm)
Solvent:
Liquid A: MeOH, liquid B: 0.05% TFA / H ₂ O
Gradient Condition:
0.0-1.0 min; A / B = 30: 70
1.0-7.0 min; A / B = 99: 1
7.1-12.0 min; A / B = 30: 70
Flow rate:
2.8 mL / min
UV:
220nm
Column temperature:
40 ° C
[Condition B]
Detection equipment:
Agilent 1100 series for API series (Applied Biosystems)
HPLC:
API150EX LC / MS system (Applied Biosystems)
Column:
YMC CombiScreen ODS-A (S-5 μM, 12 nm, 4.6 × 50 mm)
Solvent:
Liquid A: 0.05% TFA / H ₂ O, Liquid B: 0.035% TFA / MeOH
Gradient Condition:
0.0-1.0 min; A / B = 75: 25
1.0-4.7 min; A / B = 1: 99
4.7-5.7 min; A / B = 1: 99
5.7-6.1 min; A / B = 75: 25
6.1-7.1 min; A / B = 75: 25
Flow rate:
1.8mL / min
UV:
220nm

参考例１：
(2E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エノイックアシッド Reference example 1 :
(2E) -3- (5-Bromo-6-methoxypyridin-2-yl) prop-2-enoic acid

[工程１]：臭化銅（II）（2.7 g）のアセトニトリル（27 ml）懸濁液に０℃で亜硝酸tert-ブチル（1.1 ml）を加えた後、tert-ブチル (2E)-3-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エノエート（2.0 g）を加え室温で10 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (2E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エノエートを含む混合物（440 mg）を得た。 [Step 1] To a suspension of copper (II) bromide (2.7 g) in acetonitrile (27 ml) was added tert-butyl nitrite (1.1 ml) at 0 ° C., and then tert-butyl (2E) -3 -(5-Amino-6-methoxypyridin-2-yl) prop-2-enoate (2.0 g) was added and stirred at room temperature for 10 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, ethyl acetate was added, and the organic layer was washed successively with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and tert-butyl (2E) -3- (5-bromo-6-methoxypyridin-2-yl) prop-2 -A mixture containing enoate (440 mg) was obtained.

^１Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl₃）δ：7.79 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.84 (1H, d), 4.05 (3H, s), 1.54 (9H, s). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.79 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.84 (1H, d), 4.05 (3H, s), 1.54 ( 9H, s).

[工程２]：参考例１、工程１で得られたtert-ブチル (2E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エノエート（830 mg）に、４Ｍ ＨＣｌ/酢酸エチル溶液（9 ml）を滴下した。室温で８．５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、(2E)-3-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)プロプ-2-エノイックアシッドを含む混合物（670 mg）を固体物として得た。 [Step 2]: To tert-butyl (2E) -3- (5-bromo-6-methoxypyridin-2-yl) prop-2-enoate (830 mg) obtained in Reference Example 1 and Step 1, 4M HCl / ethyl acetate solution (9 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 8.5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and a mixture containing (2E) -3- (5-bromo-6-methoxypyridin-2-yl) prop-2-enoic acid (670 mg) Was obtained as a solid.

^１Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CD₃OD）δ：7.92 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.02 (3H, s). ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.92 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.02 (3H, s).

参考例２：
5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-カルボン酸 Reference example 2 :
5-Bromo-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid

[工程１]：臭化銅（II）（7.24 ｇ）のアセトニトリル（70 ml）懸濁液に０℃で亜硝酸tert-ブチル（3 ml）を加えた後、メチル 5−アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボキシラート（5 g）を加え室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 5,6-ジブロモピリジン-2-カルボキシラート（4.82 g）を得た。 [Step 1] To a suspension of copper (II) bromide (7.24 g) in acetonitrile (70 ml) at 0 ° C. was added tert-butyl nitrite (3 ml), followed by methyl 5-amino-6-bromo. Pyridine-2-carboxylate (5 g) was added and stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain methyl 5,6-dibromopyridine-2-carboxylate (4.82 g).

^１Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz, CDCl₃）δ：8.06 (1H, d), 7.95 (1H, d), 3.99 (3H, s)． ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.06 (1H, d), 7.95 (1H, d), 3.99 (3H, s).

[工程２]：参考例２、工程１で得られたメチル 5,6-ジブロモピリジン-2-カルボキシラート (2.8 g) をメタノール(75 ml) に溶解し、５mol/l−NaOMe/メタノール溶液 (20 ml)溶液を室温で滴下後、８０℃で終夜攪拌した。反応液を10％クエン酸溶液で中和濃縮した後、残渣をクロロホルムで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-カルボン酸（2.2 g）を固体として得た。 [Step 2]: Methyl 5,6-dibromopyridine-2-carboxylate (2.8 g) obtained in Reference Example 2 and Step 1 was dissolved in methanol (75 ml), and a 5 mol / l-NaOMe / methanol solution ( 20 ml) The solution was added dropwise at room temperature and stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was neutralized and concentrated with a 10% citric acid solution, and the residue was extracted with chloroform. The resulting organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 5-bromo-6- Methoxypyridine-2-carboxylic acid (2.2 g) was obtained as a solid.

^１Ｈ−ＮＭＲ （300 MHz, DMSO-d₆）δ：13.3 (1H,ｂｒｓ), 8.18 (1H, d), 7.55 (1H, d), 3.97(3H, s). ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 13.3 (1H, brs), 8.18 (1H, d), 7.55 (1H, d), 3.97 (3H, s).

参考例３：
2-[(E)-2-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)エテニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン Reference Example 3 :
2-[(E) -2- (4-Iodo-3-methoxyphenyl) ethenyl] -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4 ] Triazolo [1,5-a] pyridine

[工程１]：tert-ブチル (2E)-3-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)プロプ-2-エノエート（360 mg）を１，４−ジオキサン（1 ml）に溶解し、４M ＨＣｌ/１，４−ジオキサン溶液（20 ml）を滴下した。室温で６．５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、(2E)-3-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)プロプ-2-エノイックアシッド（308 mg）を固体物として得た。 [Step 1]: tert-butyl (2E) -3- (4-iodo-3-methoxyphenyl) prop-2-enoate (360 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (1 ml), and 4M HCl / A 1,4-dioxane solution (20 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 6.5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give (2E) -3- (4-iodo-3-methoxyphenyl) prop-2-enoic acid (308 mg) as a solid.

^１Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz, DMSO-d₆）δ：12.46 (1H, br), 7.78 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 3.87 (3H, s)． ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.46 (1H, br), 7.78 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 3.87 (3H, s).

[工程２]：参考例３、工程１で得られた(2E)-3-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)プロプ-2-エノイックアシッド（300 mg）、1-アミノ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-オン（256 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（286 mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（201 mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（685 μl）のＤＭＦ（8 ml）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）で精製し、(2E)-3-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)-N-{2-オキソ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}プロプ-2-エンアミド（422 mg）を固体として得た。 [Step 2]: (2E) -3- (4-iodo-3-methoxyphenyl) prop-2-enoic acid (300 mg) obtained in Reference Example 3 and Step 1, 1-amino-3- [ 2- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-one (256 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (286 mg), 1-hydroxybenzotriazole (201 mg) and A solution of N, N-diisopropylethylamine (685 μl) in DMF (8 ml) was stirred at room temperature for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, and washed successively with water and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / chloroform), and (2E) -3- (4-iodo-3-methoxyphenyl) -N- {2- Oxo-3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} prop-2-enamide (422 mg) was obtained as a solid.

^１Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz, CDCl₃）δ：9.34 (1H, br), 7.70-7.63 (2H, m), 7.58-7.50 (2H, m), 7.42-7.32 (2H, m), 6.64-6.55 (2H, m), 6.37 (1H, d), 4.24-4.15 (1H, m), 3.96-3.82 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.68-3.58 (1H, m), 2.35-2.22 (1H, m), 2.17-1.95 (3H, m)． ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 9.34 (1H, br), 7.70-7.63 (2H, m), 7.58-7.50 (2H, m), 7.42-7.32 (2H, m), 6.64-6.55 (2H, m), 6.37 (1H, d), 4.24-4.15 (1H, m), 3.96-3.82 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.68-3.58 (1H, m), 2.35-2.22 (1H, m), 2.17-1.95 (3H, m).

[工程３]：参考例３、工程２で得られた(2E)-3-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)-N-{2-オキソ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}プロプ-2-エンアミド（410 mg）のオキシ塩化リン（7.5 ml）溶液を１００度で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸（8 ml）、酢酸アンモニウム（578 mg）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善製、Hi-FlashTM Column Amino）（メタノール/クロロホルム）で精製し、2-[(E)-2-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)エテニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（240 mg）をアモルファスとして得た。 [Step 3]: (2E) -3- (4-Iodo-3-methoxyphenyl) -N- {2-oxo-3- [2- (trifluoromethyl) phenyl obtained in Reference Example 3 and Step 2 ] A solution of piperidin-1-yl} prop-2-enamide (410 mg) in phosphorus oxychloride (7.5 ml) was stirred at 100 degrees for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acetic acid (8 ml) and ammonium acetate (578 mg) were added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 4 hr. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (manufactured by Yamazen, Hi-FlashTM Column Amino) (methanol / chloroform) to give 2-[(E) -2- (4 -Iodo-3-methoxyphenyl) ethenyl] -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine ( 240 mg) was obtained as amorphous.

^１Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz, CDCl₃）δ：7.74-7.68 (2H, m), 7.52-7.35 (3H, m), 7.05 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 4.72-4.64 (1H, m), 4.40-4.25 (2H, m), 3.87 (3H, s), 2.50-2.40 (1H, m), 2.32-2.20 (1H, m), 2.20-2.07 (1H, m), 2.00-1.87 (1H, m)． ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.74-7.68 (2H, m), 7.52-7.35 (3H, m), 7.05 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.93 (1H, d ), 6.84 (1H, dd), 4.72-4.64 (1H, m), 4.40-4.25 (2H, m), 3.87 (3H, s), 2.50-2.40 (1H, m), 2.32-2.20 (1H, m ), 2.20-2.07 (1H, m), 2.00-1.87 (1H, m).

LC-MS：[M+H]^＋ / Rt = 526 / 8.88 min．（条件Ａ） LC-MS: [M + H] ⁺ / Rt = 526 / 8.88 min. (Condition A)

参考例４−１０：
対応する原料化合物を用いて参考例３と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。 Reference Example 4-10 :
Reaction and treatment were performed in the same manner as in Reference Example 3 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 1 were obtained.

実施例１：
2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エテニル}-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン Example 1 :
2-{(E) -2- [3-methoxy-4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] ethenyl} -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7, 8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine

参考例３、工程３で得られた2-[(E)-2-(4-ヨード-3-メトキシフェニル)エテニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（130 mg）、２−メチルピリジン−４−ボロニックアシッド（47 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（29 mg）、炭酸カリウム（137 mg）にトルエン（2 ml）、エタノール（0.8 ml）、水（0.4 ml）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-{(E)-2-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]エテニル}-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（74 mg）を得た。 2-[(E) -2- (4-iodo-3-methoxyphenyl) ethenyl] -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7 obtained in Reference Example 3, Step 3 , 8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (130 mg), 2-methylpyridine-4-boronic acid (47 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (29 mg) ), Potassium carbonate (137 mg), toluene (2 ml), ethanol (0.8 ml) and water (0.4 ml) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 2-{(E) -2- [3-methoxy-4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl ] Ethenyl} -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (74 mg) was obtained.

^１Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl₃）δ：8.50 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.56-7.45 (2H, m), 7.43-7.35 (1H, m), 7.33-7.25 (3H, m), 7.17 (1H, dd), 7.14-7.09 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.75-4.65 (1H, m), 4.42-4.25 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.53-2.40 (1H, m), 2.35-2.05 (2H, m), 2.03-1.87 (1H, m). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.50 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.56-7.45 (2H, m), 7.43-7.35 (1H, m), 7.33-7.25 (3H , m), 7.17 (1H, dd), 7.14-7.09 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.75-4.65 (1H, m), 4.42-4.25 (2H, m ), 3.83 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.53-2.40 (1H, m), 2.35-2.05 (2H, m), 2.03-1.87 (1H, m).

LC-MS：[M+H]^＋ / Rt ＝ 491 / 7.38 min（条件Ａ） LC-MS: [M + H] ⁺ / Rt = 491 / 7.38 min (Condition A)

実施例２−１６：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。 Example 2-16 :
Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 2 were obtained.

（：Ａは条件Ａ、：Ｂは条件Ｂを示す） (: A indicates condition A,: B indicates condition B)

試験例
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。 Test Examples The pharmacological test results of the representative compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these test examples.

ラット胎仔由来神経細胞を用いたAβ産生抑制作用評価
（１）ラット胎仔由来初代培養神経細胞
胎生１６〜１７日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ ＲｉｖｅｒＪａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を摘出し、細胞を単離し培養に供した。具体的には、ＣＯ_２吸引により安楽死させた妊娠ラットより胎仔を取り出し、氷冷したＨｅｐｅｓ緩衝液中で胎仔脳を摘出した。次に、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取し、０．３ｍｇ／ｍｌ ｐａｐａｉｎ（Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃Ｐ４７６２，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液中で37℃、5分間振盪することで組織を分散した。１０％の牛胎仔血清を含む培養液に交換することで分散反応を停止し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄後ピペッティングにより物理的に組織を分散し、ナイロンメッシュ（セルストレーナー，ｃａｔ＃３５２３５０，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）を通し細胞塊を除き、神経細胞懸濁液を得た。懸濁液を１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離し、上清を除いた。次に、細胞を少量のＨｅｐｅｓ緩衝液にて再懸濁した後細胞数を計数し、１ｗｅｌｌあたり１×１０^５個となるよう培地で神経細胞を希釈し、ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅでコートした９６ウェルプレート（ｃａｔ＃３５６４６１，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に播種した。培地には０．５ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（ｃａｔ＃２５０３０−０８１，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、ペニシリン・ストレプトマイシン（ｃａｔ＃１５１４０−１２２，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）及び２％ Ｂ２７Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ｃａｔ＃１７５０４−０４４，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ｃａｔ＃２１１０３−０４９，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した。播種した細胞は、５％ ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて3日間培養した。 Evaluation of Aβ production inhibitory effect using rat embryo-derived neurons (1) Rat embryo-derived primary cultured neuronal embryos 16 to 17 days old Wistar rats (Charles River Japan, Yokohama, Japan), and removing cells from the cerebral cortex Isolated and subjected to culture. Specifically, fetuses were removed from pregnant rats euthanized by CO ₂ inhalation, and fetal brains were removed in ice-cold Hepes buffer. Next, the cerebral cortex is collected under a stereomicroscope, and the tissue is shaken in a 0.3 mg / ml pain (Sigma-aldrich, cat # P4762, St. Louis, MO, USA) solution at 37 ° C. for 5 minutes. Distributed. The dispersion reaction was stopped by exchanging it with a culture solution containing 10% fetal calf serum, and the tissue was physically dispersed by pipetting after washing with Hepes buffer solution. Nylon mesh (cell strainer, cat # 352350, Becton Dickinson) Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) was used to remove the cell mass, and a nerve cell suspension was obtained. The suspension was centrifuged at 1000 rpm for 4 minutes, and the supernatant was removed. Next, after resuspending the cells with a small amount of Hepes buffer, the number of cells was counted, and the neurons were diluted with a medium so as to be 1 × 10 ⁵ cells per well, and coated with poly-D-lysine 96 It was seed | inoculated to the well plate (cat # 356461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA). The medium includes 0.5 mM L-glutamine (cat # 25030-081, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), penicillin streptomycin (cat # 15140-122, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) and 2% B27 Supplement (cat # cat #). Neurobasal medium (cat # 21103-049, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) including 17504-044, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) was used. The seeded cells were cultured for 3 days in a 37 ° C. incubator under 5% CO ₂ .

（２）化合物添加及びサンプリング、細胞生存の評価
培養４または５日目に以下の通り試験化合物の添加を行った。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を最終濃度の１００倍濃度で作製した。この溶液を培地で１００倍希釈した。細胞の培地を全量除去し、試験化合物を含む培地を２００μｌ／ｗｅｌｌ添加した。対照群には試験化合物を含まないＤＭＳＯを含有する培地を添加した。化合物添加後２〜３日間培養した後培地を回収し、ＥＬＩＳＡによるAβ測定の試料とした。また、培地を回収後の細胞はＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ｃａｔ＃ ３４７−０７６２１，Ｄｏｊｉｎｄｏ， Ｋｕｍａｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて生存の評価を行った。具体的には、培地を除去した細胞にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８試薬を１０％含む３７℃に温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、５％ ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて１〜３時間培養した後、各ｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度を測定した。測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌにＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８試薬を含む培地を加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。以下の数式に従って各ｗｅｌｌの値を算出し、ＤＭＳＯ処理した対照群（ｃｔｒｌ）に対する比率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）として評価を行った。
％ ｃｏｎｔｒｏｌ ＝ (Ａ４５０＿ｓａｍｐｌｅ - Ａ４５０＿ｂｋｇ) ／ (Ａ４５０＿ｃｔｒｌ - Ａ４５０＿ｂｋｇ) × １００
Ａ４５０＿ｓａｍｐｌｅ：試験化合物処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
Ａ４５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
Ａ４５０＿ｃｔｒｌ：ＤＭＳＯ処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度 (2) Compound addition and sampling, evaluation of cell survival On the 4th or 5th day of culture, the test compound was added as follows. A DMSO solution of the test compound was prepared at a concentration 100 times the final concentration. This solution was diluted 100 times with the medium. The whole amount of cell culture medium was removed, and 200 μl / well of a medium containing the test compound was added. A medium containing DMSO containing no test compound was added to the control group. After culturing for 2-3 days after compound addition, the medium was collected and used as a sample for Aβ measurement by ELISA. Moreover, the cell after collect | recovering culture media evaluated cell survival using Cell Counting Kit-8 (cat # 347-07621, Dojindo, Kumamoto, Japan). Specifically, 100 μl / well of a medium warmed to 37 ° C. containing 10% Cell Counting Kit-8 reagent was added to the cells from which the medium was removed, and the cells were cultured in a 37 ° C. incubator under 5% CO _{2 for} 1 to 3 hours. Thereafter, the absorbance at 450 nm of each well was measured. At the time of measurement, a background (bkg) obtained by adding a medium containing Cell Counting Kit-8 reagent to a well in which cells were not seeded was set. The value of each well was calculated according to the following formula and evaluated as a ratio (% control) to the control group (ctrl) treated with DMSO.
% Control = (A450_sample-A450_bkg) / (A450_ctrl-A450_bkg) x 100
A450_sample: 450 nm absorbance of the test compound-treated well A450_bkg: 450 nm absorbance of the background well A450_ctrl: 450 nm absorbance of the DMSO-treated well

（３）AβＥＬＩＳＡ
AβのＥＬＩＳＡによる定量は、和光純薬工業株式会社のＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４２) ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ， Ｈｉｇｈ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（ｃａｔ＃ ２９２−６４５０１）を用いて、メーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。測定結果は、対照群の培地中のAβ濃度を１００％とし、各試験化合物による阻害活性を百分率で表した。 (3) Aβ ELISA
Quantification of Aβ by ELISA was carried out according to the manufacturer's recommended protocol (method described in the package insert) using Human / Ratβamyloid (42) ELISA kit, High-Sensitive (cat # 292-64501) of Wako Pure Chemical Industries, Ltd. I went. The measurement results were expressed as a percentage of the inhibitory activity of each test compound, with the Aβ concentration in the medium of the control group being 100%.

（４）代表的化合物のＡβ産生抑制作用のデータを表３に示す。 (4) Table 3 shows data on the Aβ production inhibitory action of typical compounds.

本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、０．５μＭの濃度で、Ａβ産生抑制作用を示す化合物を見出した。特に、実施例１、２、３、９、１０及び１５は、０．５μＭの濃度で強いＡβ産生抑制作用を示した。   When the representative compound of the present invention was evaluated by the above-described biological test, a compound having an Aβ production inhibitory action was found at a concentration of 0.5 μM. In particular, Examples 1, 2, 3, 9, 10, and 15 showed a strong Aβ production inhibitory action at a concentration of 0.5 μM.

以上で説明したように、本発明の化合物は強いベータアミロイド産生抑制効果を示す。したがって、本発明の化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のベータアミロイドに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。   As explained above, the compound of the present invention exhibits a strong beta amyloid production inhibitory effect. Therefore, the compound of the present invention is a therapeutic agent for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by beta amyloid (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) And / or useful as a preventive agent.

Claims (18)

下記式（Ｉ）：
［式中、
Ｘ^１は、ＣＱ^１又は窒素原子を表し、Ｘ^２は、ＣＱ^２を表し、Ｘ^３は、ＣＱ^３又は窒素原子を表し、
ここにおいて、Ｘ^１及びＸ^３のうち、少なくとも一方は、窒素原子ではなく、
Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｙは、単結合又は−ＣＱ^４＝ＣＱ^５−を表し、
Ｑ^４及びＱ^５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルを表し、
Ｚ^１は、ＣＱ^６又は窒素原子を表し、Ｚ^２は、ＣＱ^７又は窒素原子を表し、
Ｑ^６およびＱ^７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_１−６アルキルを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^５は、Ａ環上の置換可能な位置に結合するアリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ_０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−６アルキル、飽和炭素環−Ｃ_０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ_０−４アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、同一又は異なって、Ａ環上の置換可能な位置に結合する水素原子、水酸基、フッ素原子又はＣ_１−６アルキルを表し、
ｎは、０〜２の整数を表す。]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。 The following formula (I):
[Where:
X ¹ represents CQ ¹ or a nitrogen atom, X ² represents CQ ² , X ³ represents CQ ³ or a nitrogen atom,
Here, at least one of X ¹ and X ³ is not a nitrogen atom,
Q ¹ , Q ² and Q ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy,
Y represents a single bond or —CQ ⁴ ═CQ ⁵ —,
Q ⁴ and Q ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen or C _1-6 alkyl,
Z ¹ represents CQ ⁶ or a nitrogen atom, Z ² represents CQ ⁷ or a nitrogen atom,
Q ⁶ and Q ⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C _1-6 alkyl,
R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy;
R ⁴ represents a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy or C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkoxy,
R ⁵ represents aryl, saturated carbocycle or heteroaryl bonded to a substitutable position on the A ring, wherein the aryl, saturated carbocycle or heteroaryl is halogen, CF ₃ , CF ₃ O , Hydroxy, cyano, nitro, aryl-C _0-4 alkyl, heteroaryl-C _0-4 alkyl, C _1-6 alkyl, saturated carbocycle-C _0-4 alkyl, 4-8 membered saturated heterocycle-C Optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of _0-4 alkyl and C _1-6 alkoxy;
R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom or C _1-6 alkyl bonded to a substitutable position on the A ring;
n represents an integer of 0 to 2. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｘ^３が、ＣＱ^３である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 X ³ is CQ ³ ;
2. The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^４が、水素原子又はＣ_１−６アルコキシである、
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 R ⁴ is a hydrogen atom or C _1-6 alkoxy,
The compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−６アルキルである、
請求項1〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and each is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl;
The compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ｎが、１又は２である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 n is 1 or 2;
The compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３が、各々水素原子である、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 Q ¹ , Q ² and Q ³ are each a hydrogen atom,
The compound according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｘ^１が、ＣＨである、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 X ¹ is CH,
The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｘ^１が、窒素原子である、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 X ¹ is a nitrogen atom,
The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^５が、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ_０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ_０−４アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールである、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 R ⁵ is halogen, CF ₃ , CF ₃ O, hydroxy, cyano, nitro, aryl-C _0-4 alkyl, heteroaryl-C _0-4 alkyl, C _1-6 alkyl, C _3-8 cycloalkyl-C _0-4 alkyl, 4-8 membered saturated heterocycle-C _0-4 alkyl and aryl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-6 alkoxy Is,
The compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式（Ｉ）中のＲ^１及びＲ^５が、下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表す置換位置である、
請求項２〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
R ¹ and R ^{5 in} formula (I) are substitution positions represented by the following formula (Ia) or (Ib).
The compound according to any one of claims 2 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ^１が、水素原子又はＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^２及びＲ^３が水素原子である、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 R ¹ is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl, R ² and R ³ are hydrogen atoms,
The compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^６及びＲ^７が、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^８が、水素原子である、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are a hydrogen atom, hydroxy, fluorine atom or C _1-6 alkyl, and R ⁸ is a hydrogen atom.
The compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルコキシである、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 R ⁴ is C _1-6 alkoxy,
The compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであり、Ｒ^２及びＲ^３が水素原子である、
項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
請求 R ¹ is C _1-6 alkyl, R ² and R ³ are hydrogen atoms,
Item 14. The compound according to any one of Items 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Claim Ｙが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 Y is -CH = CH-
The compound according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。 The therapeutic agent or preventive agent of the disease resulting from the beta amyloid which uses the compound or its pharmaceutically acceptable salt as described in any one of Claims 1-15 as an active ingredient. ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。 The therapeutic or prophylactic agent according to claim 17, wherein the disease caused by beta amyloid is Alzheimer's disease, Down's syndrome, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, or cerebrovascular angiopathy.