JP2010195688A - Amide and urea derivative having npyy5 receptor antagonism - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新規化合物に関する。 The present invention relates to a novel compound having NPY Y5 receptor antagonistic activity and useful as a pharmaceutical, particularly as an anti-obesity drug.
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。 Neuropeptide Y (hereinafter referred to as NPY) is a peptide consisting of 36 amino acid residues and was isolated from pig brain in 1982. NPY is widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues of humans and animals.
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗作用を有する医薬組成物は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。 In previous reports, NPY has been found to have feeding promoting action, anticonvulsant action, learning promoting action, anti-anxiety action, anti-stress action, etc. in the central nervous system, and depression, It may be deeply involved in central nervous system diseases such as Alzheimer's dementia and Parkinson's disease. In peripheral tissues, NPY causes contraction of smooth muscles such as blood vessels and myocardium, and is thus considered to be involved in cardiovascular disorders. Furthermore, it is known to be involved in metabolic diseases such as obesity, diabetes, and hormonal abnormalities (see Non-Patent Document 1). Therefore, a pharmaceutical composition having an NPY receptor antagonistic action may be a prophylactic or therapeutic agent for various diseases involving the NPY receptor as described above.
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３〜５参照）。 To date, subtypes Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, and Y6 have been discovered for NPY receptors (see Non-Patent Document 2). The Y5 receptor is involved in at least the feeding function, and it has been suggested that the antagonist is an anti-obesity drug (see Non-Patent Documents 3 to 5).
特許文献１には、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有するアミド誘導体が記載されている。また、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有するアミドまたはウレア誘導体が特許文献２〜６等に記載されている。その他、特許文献７〜１０等にはスルホニル基を有するアミド、アミン、ウレア誘導体等がＮＰＹ Ｙ５拮抗活性を有する旨記載されている。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。 Patent Document 1 describes an amide derivative having an NPY Y5 receptor antagonistic action. Further, amides or urea derivatives having an NPY Y5 receptor antagonistic action are described in Patent Documents 2 to 6 and the like. In addition, Patent Documents 7 to 10 describe that amides, amines, urea derivatives, and the like having a sulfonyl group have NPY Y5 antagonistic activity. These compounds differ in structure from the compounds of the present invention.
本発明の目的は、優れたＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent NPY Y5 receptor antagonistic action.
本発明者は、鋭意研究の結果、優れたＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物の合成に成功した。特許文献１には、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物として以下の式（I）中のＸおよびＹを含有する環（ピペリジンまたはピペラジン）とアミドの間にメチレンを持つ化合物が記載されている。しかし、本発明者は式（I）中のＸおよびＹを含有する環とアミドの間にアルキレンを持つ化合物について、代謝安定性が非常に低く、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用もそれ程強くないことを見出した。また、本発明者は、本発明化合物について、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性および水溶性が良いことも見出した。また、本発明化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全である。 As a result of intensive studies, the present inventors have succeeded in synthesizing a novel compound having an excellent NPY Y5 receptor antagonistic action. Patent Document 1 describes a compound having methylene between a ring (piperidine or piperazine) containing X and Y in the following formula (I) and an amide as a compound having an NPY Y5 receptor antagonistic activity. . However, the present inventor has shown that the compound having an alkylene between the ring containing X and Y in formula (I) and an amide has very low metabolic stability and NPY Y5 receptor antagonism is not so strong. I found it. The present inventor has also found that the compounds of the present invention have little inhibition on drug metabolizing enzymes, and good metabolic stability and water solubility. The compound of the present invention has low toxicity and is sufficiently safe for use as a medicine.
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
［式中、
Ａは置換若しくは非置換の炭化水素環式基または置換若しくは非置換のヘテロ環式基であり、
ＸはＮまたはＣＲ２（Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルまたはカルバモイル）であり、
ＹはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂは置換炭化水素環式基または置換ヘテロ環式基である］
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＨである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）ＸがＣＲ２であり、ＹがＮである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）Ｒ２は、ヒドロキシまたはシアノである、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）ＸがＮであり、ＹがＣＨである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）ＸがＮであり、ＹがＮである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ａが置換若しくは非置換の単環炭化水素環式基または置換若しくは非置換の単環ヘテロ環式基である、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）Ａが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジルまたは置換若しくは非置換のチエニルである、（７）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）Ａが置換基を有するものである、（７）または（８）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）該置換基がハロゲン、ハロアルキル、シアノおよびニトロから選ばれる１または２以上の置換基である、（９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）Ｂが置換フェニル、置換ピリジル、置換ピラジニル、置換ピラゾリルまたは置換２，３−ジヒドロベンズオキサゾリルである、（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）Ｂの置換基がオキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のフェニルおよび置換若しくは非置換のフェニルカルボニルから選ばれる１または２以上の置換基である、（１１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
（１４）ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（１３）記載の医薬組成物。
（１５）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ Ｙ５受容体の関与する疾患の治療または予防方法。
（１６）ＮＰＹ Ｙ５受容体の関与する疾患の治療または予防に用いる医薬組成物を製造するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（１７）ＮＰＹ Ｙ５受容体の関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
That is, the present invention relates to the following.
(1) Formula (I):
[Where:
A is a substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
X is N or CR 2 (R 2 is hydroxy, cyano, halogen, alkyl, alkoxy, alkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl or carbamoyl);
Y is N or CH;
R 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
B is a substituted hydrocarbon cyclic group or a substituted heterocyclic group.
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
(2) The compound according to (1), pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is CR 2 and Y is CH.
(3) The compound according to (1), pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is CR 2 and Y is N.
(4) The compound according to any one of (1) to (3), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 2 is hydroxy or cyano.
(5) The compound according to (1), pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is N and Y is CH.
(6) The compound according to (1), pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is N and Y is N.
(7) The compound according to any one of (1) to (6), wherein A is a substituted or unsubstituted monocyclic hydrocarbon cyclic group or a substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group, and its pharmaceutical Acceptable salts or solvates thereof.
(8) The compound according to (7), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein A is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, or substituted or unsubstituted thienyl.
(9) The compound according to (7) or (8), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein A has a substituent.
(10) The compound according to (9), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein the substituent is one or more substituents selected from halogen, haloalkyl, cyano and nitro.
(11) The compound according to any one of (1) to (10), wherein B is substituted phenyl, substituted pyridyl, substituted pyrazinyl, substituted pyrazolyl or substituted 2,3-dihydrobenzoxazolyl, its pharmaceutically acceptable Salts or solvates thereof.
(12) 1 or wherein the substituent of B is selected from oxo, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted morpholino, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted phenyl and substituted or unsubstituted phenylcarbonyl The compound according to (11), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, which is two or more substituents.
(13) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
(14) The pharmaceutical composition according to (13), which has an NPY Y5 receptor antagonistic action.
(15) A disease involving NPY Y5 receptor, comprising administering the compound according to any one of (1) to (12) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Treatment or prevention methods.
(16) The compound according to any one of the above (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a method for producing a pharmaceutical composition used for treatment or prevention of a disease involving NPY Y5 receptor Use of those solvates.
(17) The compound according to any one of the above (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, for treating or preventing a disease involving the NPY Y5 receptor.
また、本発明は、以下を含有する。
（１８）式（Ｉ）：
［式中、
Ａは置換若しくは非置換の炭化水素環式基または置換若しくは非置換のヘテロ環式基であり、
ＸはＮまたはＣＲ２（Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルまたはカルバモイル）であり、
ＹはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂは置換炭化水素環式基または置換ヘテロ環式基である］
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗剤作用を有する医薬組成物。
（１９）ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＨである、（１８）記載の医薬組成物。
（２０）ＸがＣＲ２であり、ＹがＮである、（１８）記載の医薬組成物。
（２１）Ｒ２は、ヒドロキシまたはシアノである、（１８）〜（２０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２）ＸがＮであり、ＹがＣＨである、（１８）記載の医薬組成物。
（２３）ＸがＮであり、ＹがＮである、（１８）記載の医薬組成物。
（２４）Ａが置換若しくは非置換の単環炭化水素環式基または置換若しくは非置換の単環ヘテロ環式基である、（１８）〜（２３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２５）Ａが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジルまたは置換若しくは非置換のチエニルである、（２４）記載の医薬組成物。
（２６）Ａが置換基を有するものである、（２４）または（２５）に記載の医薬組成物。
（２７）該置換基がハロゲン、ハロアルキル、シアノおよびニトロから選ばれる１または２以上の置換基である、（２６）記載の医薬組成物。
（２８）Ｂが置換フェニル、置換ピリジル、置換ピラジニル、置換ピラゾリルまたは置換２，３−ジヒドロベンズオキサゾリルである、（１８）〜（２７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２９）Ｂの置換基がオキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のフェニルおよび置換若しくは非置換のフェニルカルボニルから選ばれる１または２以上の置換基である、（２８）記載の医薬組成物。
Moreover, this invention contains the following.
(18) Formula (I):
[Where:
A is a substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
X is N or CR 2 (R 2 is hydroxy, cyano, halogen, alkyl, alkoxy, alkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl or carbamoyl);
Y is N or CH;
R 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
B is a substituted hydrocarbon cyclic group or a substituted heterocyclic group.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition having an NPY Y5 receptor antagonist activity.
(19) The pharmaceutical composition according to (18), wherein X is CR 2 and Y is CH.
(20) The pharmaceutical composition according to (18), wherein X is CR 2 and Y is N.
(21) The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (20), wherein R 2 is hydroxy or cyano.
(22) The pharmaceutical composition according to (18), wherein X is N and Y is CH.
(23) The pharmaceutical composition according to (18), wherein X is N and Y is N.
(24) The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (23), wherein A is a substituted or unsubstituted monocyclic hydrocarbon cyclic group or a substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group.
(25) The pharmaceutical composition according to (24), wherein A is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, or substituted or unsubstituted thienyl.
(26) The pharmaceutical composition according to (24) or (25), wherein A has a substituent.
(27) The pharmaceutical composition according to (26), wherein the substituent is one or more substituents selected from halogen, haloalkyl, cyano and nitro.
(28) The pharmaceutical composition according to any one of (18) to (27), wherein B is substituted phenyl, substituted pyridyl, substituted pyrazinyl, substituted pyrazolyl or substituted 2,3-dihydrobenzoxazolyl.
(29) 1 or wherein the substituent of B is selected from oxo, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted morpholino, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted phenyl and substituted or unsubstituted phenylcarbonyl The pharmaceutical composition according to (28), which is two or more substituents.
本発明化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。 The compound of the present invention exhibits an NPY Y5 receptor antagonistic action, and is associated with drugs, particularly diseases involving NPY Y5, such as eating disorders, obesity, anorexia nervosa, sexual disorders, reproductive disorders, depression, epileptic seizures, hypertension It is very useful as a medicament for the treatment and / or prevention of cerebral hyperemia, congestive heart failure or sleep disorder.
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。 The terms used in this specification will be described below. In the present specification, each term has the same meaning whether used alone or in combination with other terms.
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。 “Alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms. C1-C6 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C3 alkyl, etc. are included. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl , N-nonyl, n-decyl and the like.
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状のアルケニルを意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。 “Alkenyl” means a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms having one or more double bonds at any position. Including alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms and the like. Examples thereof include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
「アルキニル」とは炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。 “Alkynyl” means straight-chain or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms. C2-C6 alkynyl, C2-C4 alkynyl, etc. are included. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond.
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状のアルキルを意味する。炭素数３〜６の環状のアルキル、炭素数５または６の環状のアルキル等を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。 “Cycloalkyl” means cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms, cyclic alkyl having 5 or 6 carbon atoms, and the like. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like can be mentioned.
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルキル」の環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。 The “cycloalkenyl” means one having one or more double bonds at any position in the ring of the “cycloalkyl”. Examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl and the like.
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を意味する。例えば、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。 “Bicycloalkyl” means a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two rings share two or more atoms. Examples include bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and the like.
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭化水素環式基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合している芳香族炭化水素環式基も包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。 “Aryl” means a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon cyclic group. For example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned. Also included are aromatic hydrocarbon cyclic groups that are fused with other non-aromatic hydrocarbon cyclic groups. For example, indanyl, indenyl, biphenylyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.
「炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」および「アリール」を包含する。 The “hydrocarbon cyclic group” includes the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “bicycloalkyl” and “aryl”.
「非芳香族炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「ビシクロアルキル」を包含する。 The “non-aromatic hydrocarbon cyclic group” includes the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “bicycloalkyl”.
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環から誘導される基を意味する。４〜８員の単環芳香族ヘテロ環式基、５員または６員の単環芳香族ヘテロ環式基等が包含される。また、２環の芳香族ヘテロ環式基、３環の芳香族ヘテロ環式基および非芳香族ヘテロ環式基等が包含される。
単環芳香族ヘテロ環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
２環の芳香族ヘテロ環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ベンズオキサゾリノニル、ベンズイソキサゾリノニル、ベンズオキサジノニル、ベンゾキシアゼピノニル、オキサゾロピリジノニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンズオキサゾリル（例えば、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル）等が挙げられる。
３環の縮合ヘテロ環式基としては、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
非芳香族ヘテロ環式基としては、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等が挙げられる。
“Heterocyclic group” means a group derived from a heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring. 4- to 8-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups, 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and the like are included. Also included are bicyclic aromatic heterocyclic groups, tricyclic aromatic heterocyclic groups, non-aromatic heterocyclic groups, and the like.
Examples of monocyclic aromatic heterocyclic groups include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and thienyl. Can be mentioned.
Examples of the bicyclic aromatic heterocyclic group include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolyl Isoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothia Zolyl, pyrazinopyridazinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydrobenzothienyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, benzoxy Zolinonyl, benzisoxazolinonyl, benzoxazinonyl, benzoxyazepinonyl, oxazolopyridinonyl, benzodioxolyl, dihydrobenzoxazolyl (for example, 2,3-dihydrobenzoxazolyl) and the like Can be mentioned.
Tricyclic fused heterocyclic groups include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
Non-aromatic heterocyclic groups include dioxanyl, thiranyl, oxiranyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, dimorpholinyl, Examples include tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl and the like.
多環のヘテロ環式基である場合、結合手はいずれの環に有していてもよい。 In the case of a polycyclic heterocyclic group, the bond may be present in any ring.
「ヘテロサイクリル」とは、上記「ヘテロ環式基」を意味する。 “Heterocyclyl” means the above “heterocyclic group”.
「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ−へプトキシ、イソヘプトキシ、ｎ−オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。 “Alkoxy” means a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, pentoxy, neopentoxy, hexoxy, isohexoxy, n-heptoxy, isoheptoxy, n-octoxy, Isooctoxy and the like can be mentioned.
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。 “Halogen” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、上記「ハロゲン」が上記「アルキル」および「アルコキシ」に結合した基を意味する。 “Haloalkyl” and “haloalkoxy” mean a group in which the above “halogen” is bonded to the above “alkyl” and “alkoxy”.
「アリールオキシ」とは、上記「アリール」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ、インダニルオキシ、インデニルオキシ、ビフェニリルオキシ、アセナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、フルオレニルオキシ等が挙げられる。 “Aryloxy” means a group in which the above “aryl” is bonded to an oxygen atom. Examples include phenoxy, naphthoxy, anthryloxy, phenanthryloxy, indanyloxy, indenyloxy, biphenylyloxy, acenaphthyloxy, tetrahydronaphthyloxy, fluorenyloxy and the like.
「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」および「ヘテロサイクリルオキシ」とは、上記「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「ヘテロサイクリル」が酸素原子に結合した基を意味する。 “Alkenyloxy”, “cycloalkyloxy”, “cycloalkenyloxy” and “heterocyclyloxy” mean that the above “alkenyl”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “heterocyclyl” are oxygen atoms. It means a bonded group.
「アルキルチオ」、「アルケニルチオ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルケニルチオ」、「アリールチオ」および「ヘテロサイクリルチオ」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」および「ヘテロサイクリル」が硫黄原子に結合した基を意味する。 “Alkylthio”, “alkenylthio”, “cycloalkylthio”, “cycloalkenylthio”, “arylthio” and “heterocyclylthio” are the above “alkyl”, “alkenyl”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”. , "Aryl" and "heterocyclyl" mean a group bonded to a sulfur atom.
「アルコキシカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、および「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」とは、上記「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「アリールオキシ」および「ヘテロサイクリルオキシ」の酸素原子がカルボニル基に結合した基を意味する。 “Alkoxycarbonyl”, “alkenyloxycarbonyl”, “cycloalkyloxycarbonyl”, “cycloalkenyloxycarbonyl”, “aryloxycarbonyl”, and “heterocyclyloxycarbonyl” refer to the above “alkoxy”, “alkenyloxy” ”,“ Cycloalkyloxy ”,“ cycloalkenyloxy ”,“ aryloxy ”and“ heterocyclyloxy ”means a group in which an oxygen atom is bonded to a carbonyl group.
「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「ヘテロサイクリルカルボニル」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」および「ヘテロサイクリル」がカルボニル基に結合した基を意味する。 “Alkylcarbonyl”, “alkenylcarbonyl”, “cycloalkylcarbonyl”, “cycloalkenylcarbonyl”, “arylcarbonyl” and “heterocyclylcarbonyl” are the above-mentioned “alkyl”, “alkenyl”, “cycloalkyl”, “Cycloalkenyl”, “aryl” and “heterocyclyl” refer to a group bonded to a carbonyl group.
「アルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルケニルスルホニル」、「アリールスルホニル」および「ヘテロサイクリルスルホニル」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」および「ヘテロサイクリル」がスルホニル基に結合した基を意味する。 “Alkylsulfonyl”, “alkenylsulfonyl”, “cycloalkylsulfonyl”, “cycloalkenylsulfonyl”, “arylsulfonyl” and “heterocyclylsulfonyl” are the above “alkyl”, “alkenyl”, “cycloalkyl”, “Cycloalkenyl”, “aryl” and “heterocyclyl” mean a group bonded to a sulfonyl group.
「置換アルキル」「置換アルケニル」または「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイル、アミノ、オキソ等が挙げられる。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。 Substituents for “substituted alkyl”, “substituted alkenyl” or “substituted alkynyl” include halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, acyl, acyloxy, imino, hydroxy, alkoxy, alkynyloxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cyclo Alkenyl, cycloalkenyloxy, aryl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, mercapto, alkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, arylthio, heterocyclylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, cyclo Alkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, carbamoyl, phor Alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkenylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, And sulfamoyl, amino, oxo and the like. Any position may be substituted with one or more groups selected from these.
「置換炭化水素式基」または「置換ヘテロ環式基」の置換基としては、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、ハロゲンまたはアルキルで置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、ハロゲンまたはアルキルで置換されていてもよいヘテロサイクル、ヘテロサイクルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル、スルファモイル、アミノ、オキソが挙げられる。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。 Substituents of “substituted hydrocarbon group” or “substituted heterocyclic group” include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, acyl , Acyloxy, imino, hydroxy, alkoxy, alkynyloxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkenyl, cycloalkenyloxy, aryl optionally substituted with halogen or alkyl, aryloxy, optionally substituted with halogen or alkyl Good heterocycle, heterocycleoxy, mercapto, alkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, arylthio, heterocyclethio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxy Carbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heterocycleoxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclecarbonyl, sulfino, sulfo, Examples thereof include alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkenylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclesulfonyl, sulfamoyl, amino and oxo. Any position may be substituted with one or more groups selected from these.
「アシル」とは(1)炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖若しくは分枝状のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび(3)炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等が挙げられる。 “Acyl” means (1) straight or branched alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, most preferably 1 to 4 carbon atoms, and (2) carbon number. It includes 4 to 9, preferably 4 to 7 carbon cycloalkylcarbonyl and (3) aryl carbonyl having 7 to 11 carbon atoms. Examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioyl, methacryloyl, crotonoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and benzoyl.
「アシルオキシ」とは、上記「アシル」が酸素原子に結合した基を意味する。 “Acyloxy” means a group in which the above “acyl” is bonded to an oxygen atom.
本発明化合物は全てＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有しているが、特に好ましい化合物としては、式（Ｉ）における以下の化合物が挙げられる。
Ａが置換若しくは非置換の炭化水素環式基または置換若しくは非置換のヘテロ環式基である（以下、ＡがＡ−１であるとする）化合物。
Ａが置換または非置換の炭化水素環式基
（置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）である（以下、ＡがＡ−２であるとする）化合物。
Ａが置換または非置換のフェニル
（置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）である（以下、ＡがＡ−３であるとする）化合物。
Ａが置換または非置換のフェニル
（置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、シアノおよびニトロから選ばれる１または２以上である）である（以下、ＡがＡ−４であるとする）化合物。
All of the compounds of the present invention have NPY Y5 receptor antagonistic action, and particularly preferred compounds include the following compounds in the formula (I).
A compound in which A is a substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group (hereinafter, A is A-1).
A is a substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group (substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, alkylthio) 1 or 2 or more selected from alkenylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino) , A is A-2).
A is substituted or unsubstituted phenyl (substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, alkylthio, alkenylthio, 1 or 2 or more selected from carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino) (hereinafter, A is A -3).
A compound in which A is substituted or unsubstituted phenyl (the substituent is one or more selected from halogen, haloalkyl, cyano and nitro) (hereinafter, A is A-4).
Ａが置換または非置換のヘテロ環式基
（置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）である（以下、ＡがＡ−５であるとする）化合物。
Ａが置換または非置換の単環ヘテロ環式基
（置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）である（以下、ＡがＡ−６であるとする）化合物。
Ａが置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイミダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリダジニル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のトリアジニル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のイソチアゾリル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のフリルまたは置換若しくは非置換のチエニル
（それぞれ置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）である（以下、ＡがＡ−７であるとする）化合物。
Ａがハロゲンで置換されていてもよいピリジルまたは非置換のチエニルである（以下、ＡがＡ−８であるとする）化合物。
A is a substituted or unsubstituted heterocyclic group (substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, alkylthio, 1 or 2 or more selected from alkenylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino) A compound wherein A is A-5).
A is a substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group (substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, 1 or 2 or more selected from alkylthio, alkenylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino). Hereinafter, it is assumed that A is A-6).
A is substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl Substituted or unsubstituted triazolyl, substituted or unsubstituted triazinyl, substituted or unsubstituted isoxazolyl, substituted or unsubstituted oxazolyl, substituted or unsubstituted oxadiazolyl, substituted or unsubstituted isothiazolyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, Substituted or unsubstituted thiadiazolyl, substituted or unsubstituted furyl or substituted or unsubstituted thienyl (wherein the substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, Alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, alkylthio, alkenylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, 1 or 2 or more selected from sulfamoyl and amino) (hereinafter, A is A-7).
A compound in which A is pyridyl which may be substituted with halogen or unsubstituted thienyl (hereinafter, A is A-8).
Ａが以下からなる群から選択される基である（以下、ＡがＡ−９であるとする）化合物。
（結合手は、Ｘに結合する。各環は置換基を有していてもよい。）
A compound in which A is a group selected from the group consisting of the following (hereinafter, A is A-9).
(The bond is bonded to X. Each ring may have a substituent.)
Ｒ１が水素または炭素数１〜３のアルキルである（以下、Ｒ１がＲ１−１であるとする）化合物。
Ｒ１が水素である（以下、Ｒ１がＲ１−２であるとする）化合物。
A compound in which R 1 is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms (hereinafter, R 1 is R 1 -1).
A compound in which R 1 is hydrogen (hereinafter, R 1 is R 1 -2).
Ｒ２がヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルまたはカルバモイルである（以下、Ｒ２がＲ２−１であるとする）化合物。
Ｒ２がヒドロキシまたはシアノである（以下、Ｒ２がＲ２−２であるとする）化合物。
A compound in which R 2 is hydroxy, cyano, halogen, alkyl, alkoxy, alkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, or carbamoyl (hereinafter, R 2 is R 2 -1).
A compound in which R 2 is hydroxy or cyano (hereinafter, R 2 is R 2 -2).
Ｂが置換炭化水素環式基または置換ヘテロ環式基である（以下、ＢがＢ−１であるとする）化合物。
Ｂが置換炭化水素環式基
［置換基は、
置換若しくは非置換のヘテロ環式基（ここで置換基とは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ハロアルコキシ、
メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、
ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である］
である（以下、ＢがＢ−２であるとする）化合物。
Ｂが置換フェニル
［置換基は、
置換若しくは非置換のヘテロ環式基（ここで置換基とは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ハロアルコキシ、
メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、
ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である］
である（以下、ＢがＢ−３であるとする）化合物。
Ｂが置換フェニル
（置換基は、アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式基および／またはアリールカルボニルである）である（以下、ＢがＢ−４であるとする）化合物。
A compound in which B is a substituted hydrocarbon cyclic group or a substituted heterocyclic group (hereinafter, B is B-1).
B is a substituted hydrocarbon cyclic group [substituent is
A substituted or unsubstituted heterocyclic group (wherein the substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, alkylthio) 1 or 2 or more selected from alkenylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino)
Halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo,
Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, haloalkyl,
Hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, aryloxy, heterocyclyloxy, haloalkoxy,
Mercapto, alkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, arylthio, heterocyclylthio,
Carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, carbamoyl,
Formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl,
1 or 2 or more selected from sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkenylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, sulfamoyl and amino]
(Hereinafter, B is assumed to be B-2).
B is substituted phenyl [substituent is
A substituted or unsubstituted heterocyclic group (wherein the substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, alkylthio) 1 or 2 or more selected from alkenylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino)
Halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo,
Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, haloalkyl,
Hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, aryloxy, heterocyclyloxy, haloalkoxy,
Mercapto, alkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, arylthio, heterocyclylthio,
Carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, carbamoyl,
Formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl,
1 or 2 or more selected from sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkenylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, sulfamoyl and amino]
(Hereinafter, B is assumed to be B-3).
A compound in which B is substituted phenyl (the substituent is a heterocyclic group optionally substituted with alkyl and / or arylcarbonyl) (hereinafter, B is assumed to be B-4).
Ｂが置換ヘテロ環式基
［置換基は、
置換若しくは非置換の炭化水素環式基（ここで置換基とは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）
置換若しくは非置換のヘテロ環式基（ここで置換基とは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ハロアルコキシ、
メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、
ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である］
である（以下、ＢがＢ−５であるとする）化合物。
Ｂが置換ピロリル、置換イミダゾリル、置換ピラゾリル、置換ピリジル、置換ピリダジニル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換トリアゾリル、置換トリアジニル、置換イソオキサゾリル、置換オキサゾリル、置換オキサジアゾリル、置換イソチアゾリル、置換チアゾリル、置換チアジアゾリル、置換フリル、置換チエニル、
置換インドリル、置換イソインドリル、置換インダゾリル、置換インドリジニル、置換イソインドリニル、置換キノリル、置換イソキノリル、置換シンノリニル、置換フタラジニル、置換キノキサニル、置換ピロロピリジル、置換ピロロピリミジニル、置換ピロロピラジニル、置換ジヒドロベンズオキサゾリル
［置換基は、
置換若しくは非置換の炭化水素環式基（ここで置換基とは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）
置換若しくは非置換のヘテロ環式基（ここで置換基とは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である）
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ハロアルコキシ、
メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、
ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上である］
である（以下、ＢがＢ−６であるとする）化合物。
Ｂが置換ピリジル、置換ピラジニル、置換ピラゾリルまたは置換ジヒドロベンズオキサゾリル
（置換基は、ハロゲンで置換されていてもよい炭化水素環式基、オキソおよびアルキルから選ばれる１または２以上である）である（以下、ＢがＢ−７であるとする）化合物。
B is a substituted heterocyclic group [substituent is
A substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group (wherein the substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, 1 or 2 or more selected from alkylthio, alkenylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino)
A substituted or unsubstituted heterocyclic group (wherein the substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, alkylthio) 1 or 2 or more selected from alkenylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino)
Halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo,
Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, haloalkyl,
Hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, aryloxy, heterocyclyloxy, haloalkoxy,
Mercapto, alkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, arylthio, heterocyclylthio,
Carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, carbamoyl,
Formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl,
1 or 2 or more selected from sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkenylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, sulfamoyl and amino]
(Hereinafter, B is assumed to be B-5).
B is substituted pyrrolyl, substituted imidazolyl, substituted pyrazolyl, substituted pyridyl, substituted pyridazinyl, substituted pyrimidinyl, substituted pyrazinyl, substituted triazolyl, substituted triazinyl, substituted isoxazolyl, substituted oxazolyl, substituted oxadiazolyl, substituted isothiazolyl, substituted thiazolyl, substituted thiazolyl, substituted furyl, Substituted thienyl,
Substituted indolyl, substituted isoindolyl, substituted indazolyl, substituted indolizinyl, substituted isoindolinyl, substituted quinolyl, substituted isoquinolyl, substituted cinnolinyl, substituted phthalazinyl, substituted quinoxanyl, substituted pyrrolopyridyl, substituted pyrrolopyrimidinyl, substituted pyrrolopyrazinyl, substituted dihydrobenzoxazolyl ,
Substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic groups (wherein the substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, 1 or 2 or more selected from alkylthio, alkenylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino)
A substituted or unsubstituted heterocyclic group (wherein the substituents are halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, mercapto, alkylthio) 1 or 2 or more selected from alkenylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino)
Halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo,
Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, haloalkyl,
Hydroxy, alkoxy, alkenyloxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, aryloxy, heterocyclyloxy, haloalkoxy,
Mercapto, alkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, arylthio, heterocyclylthio,
Carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, carbamoyl,
Formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl,
1 or 2 or more selected from sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkenylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, sulfamoyl and amino]
(Hereinafter, B is assumed to be B-6).
B is substituted pyridyl, substituted pyrazinyl, substituted pyrazolyl or substituted dihydrobenzoxazolyl (the substituent is one or more selected from a hydrocarbon cyclic group optionally substituted with halogen, oxo and alkyl). A certain compound (hereinafter, B is assumed to be B-7).
Ｂが以下からなる群から選択される基である（以下、ＢがＢ−８であるとする）化合物。
（なお、結合手はＮ（−Ｒ１）の窒素原子に結合する。）
A compound in which B is a group selected from the group consisting of the following (hereinafter, B is B-8).
(The bond is bonded to the nitrogen atom of N (—R 1 ).)
本発明化合物が、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＨである場合、以下の式で表される。
式（Ｉ−１）：
（式中、各記号は、式（Ｉ）と同意義。）
The compound of the present invention is represented by the following formula when X is CR 2 and Y is CH.
Formula (I-1):
(In the formula, each symbol has the same meaning as in formula (I).)
上記式（Ｉ−１）中、 Ｒ１がＲ１−２であり、Ｒ２がＲ２−２であり、ＡおよびＢの組み合わせ（Ａ，Ｂ）が以下の組み合わせである化合物が好ましい。
(A-1, B-1)、(A-1, B-2)、(A-1, B-3)、(A-1, B-4)、(A-1, B-5)、(A-1, B-6)、(A-1, B-7)、(A-1, B-8)、(A-2, B-1)、(A-2, B-2)、(A-2, B-3)、(A-2, B-4)、(A-2, B-5)、(A-2, B-6)、(A-2, B-7)、(A-2, B-8)、(A-3, B-1)、(A-3, B-2)、(A-3, B-3)、(A-3, B-4)、(A-3, B-5)、(A-3, B-6)、(A-3, B-7)、(A-3, B-8)、(A-4, B-1)、(A-4, B-2)、(A-4, B-3)、(A-4, B-4)、(A-4, B-5)、(A-4, B-6)、(A-4, B-7)、(A-4, B-8)、(A-5, B-1)、(A-5, B-2)、(A-5, B-3)、(A-5, B-4)、(A-5, B-5)、(A-5, B-6)、(A-5, B-7)、(A-5, B-8)、(A-6, B-1)、(A-6, B-2)、(A-6, B-3)、(A-6, B-4)、(A-6, B-5)、(A-6, B-6)、(A-6, B-7)、(A-6, B-8)、(A-7, B-1)、(A-7, B-2)、(A-7, B-3)、(A-7, B-4)、(A-7, B-5)、(A-7, B-6)、(A-7, B-7)、(A-7, B-8)、(A-8, B-1)、(A-8, B-2)、(A-8, B-3)、(A-8, B-4)、(A-8, B-5)、(A-8, B-6)、(A-8, B-7)、(A-8, B-8)、(A-9, B-1)、(A-9, B-2)、(A-9, B-3)、(A-9, B-4)、(A-9, B-5)、(A-9, B-6)、(A-9, B-7)、(A-9, B-8)
In the above formula (I-1), a compound in which R 1 is R 1 -2, R 2 is R 2 -2, and the combination of A and B (A, B) is the following combination is preferable.
(A-1, B-1), (A-1, B-2), (A-1, B-3), (A-1, B-4), (A-1, B-5), (A-1, B-6), (A-1, B-7), (A-1, B-8), (A-2, B-1), (A-2, B-2), (A-2, B-3), (A-2, B-4), (A-2, B-5), (A-2, B-6), (A-2, B-7), (A-2, B-8), (A-3, B-1), (A-3, B-2), (A-3, B-3), (A-3, B-4), (A-3, B-5), (A-3, B-6), (A-3, B-7), (A-3, B-8), (A-4, B-1), (A-4, B-2), (A-4, B-3), (A-4, B-4), (A-4, B-5), (A-4, B-6), (A-4, B-7), (A-4, B-8), (A-5, B-1), (A-5, B-2), (A-5, B-3), (A-5, B-4), (A-5, B-5), (A-5, B-6), (A-5, B-7), (A-5, B-8), (A-6, B-1), (A-6, B-2), (A-6, B-3), (A-6, B-4), (A-6, B-5), (A-6, B-6), (A-6, B-7), (A-6, B-8), (A-7, B-1), (A-7, B-2), (A-7, B-3), (A-7, B-4), (A-7, B-5), (A-7, B-6), (A-7, B-7), (A-7, B-8), (A-8, B-1), (A-8, B-2), (A-8, B-3), (A-8, B-4), (A-8, B-5), (A-8, B-6), (A-8, B-7), (A-8, B-8), (A-9, B-1), (A-9, B-2), (A-9, B-3), (A-9, B-4), (A-9, B-5), (A-9, B-6), (A-9, B-7), (A-9, B-8)
上記式（Ｉ−１）中、 Ａ、Ｒ２およびＢは、特に以下の様態が好ましい。
Ａは置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲン）、置換ピリジル（置換基としては、ハロゲン）または非置換チエニルである。
Ｒ２はヒドロキシまたはシアノである。
Ｂは置換フェニル（置換基としては、炭素数１〜３アルキルで置換されているモルホリノまたはピリジル）または置換２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル（置換基としては、オキソおよび／またはアルキル）である。
In the above formula (I-1), A, R 2 and B are particularly preferably as follows.
A is substituted or unsubstituted phenyl (halogen as a substituent), substituted pyridyl (halogen as a substituent), or unsubstituted thienyl.
R 2 is hydroxy or cyano.
B is substituted phenyl (the substituent is morpholino or pyridyl substituted with 1 to 3 carbon atoms) or substituted 2,3-dihydrobenzoxazolyl (the substituent is oxo and / or alkyl) .
式（Ｉ−１）で示される化合物は、
式：
（式中、各記号は、式（Ｉ）と同意義。）
で示される化合物、または
式：
（式中、各記号は、式（Ｉ）と同意義。）
で示される化合物を意味する。特に好ましくは、
式：
（式中、各記号は、式（Ｉ）と同意義。）
で示される化合物である。
The compound represented by the formula (I-1) is
formula:
(In the formula, each symbol has the same meaning as in formula (I).)
Or a compound represented by the formula:
(In the formula, each symbol has the same meaning as in formula (I).)
Means a compound represented by Particularly preferably,
formula:
(In the formula, each symbol has the same meaning as in formula (I).)
It is a compound shown by these.
本発明化合物が、ＸがＣＲ２であり、ＹがＮである場合、以下の式で表される。
式（Ｉ−２）：
（式中、各記号は、式（Ｉ）と同意義。）
The compound of the present invention is represented by the following formula when X is CR 2 and Y is N.
Formula (I-2):
(In the formula, each symbol has the same meaning as in formula (I).)
上記式（Ｉ−２）中、 Ｒ１がＲ１−２であり、Ｒ２がＲ２−２であり、ＡおよびＢの組み合わせ（Ａ，Ｂ）が以下の組み合わせである化合物が好ましい。
(A-1, B-1)、(A-1, B-2)、(A-1, B-3)、(A-1, B-4)、(A-1, B-5)、(A-1, B-6)、(A-1, B-7)、(A-1, B-8)、(A-2, B-1)、(A-2, B-2)、(A-2, B-3)、(A-2, B-4)、(A-2, B-5)、(A-2, B-6)、(A-2, B-7)、(A-2, B-8)、(A-3, B-1)、(A-3, B-2)、(A-3, B-3)、(A-3, B-4)、(A-3, B-5)、(A-3, B-6)、(A-3, B-7)、(A-3, B-8)、(A-4, B-1)、(A-4, B-2)、(A-4, B-3)、(A-4, B-4)、(A-4, B-5)、(A-4, B-6)、(A-4, B-7)、(A-4, B-8)、(A-5, B-1)、(A-5, B-2)、(A-5, B-3)、(A-5, B-4)、(A-5, B-5)、(A-5, B-6)、(A-5, B-7)、(A-5, B-8)、(A-6, B-1)、(A-6, B-2)、(A-6, B-3)、(A-6, B-4)、(A-6, B-5)、(A-6, B-6)、(A-6, B-7)、(A-6, B-8)、(A-7, B-1)、(A-7, B-2)、(A-7, B-3)、(A-7, B-4)、(A-7, B-5)、(A-7, B-6)、(A-7, B-7)、(A-7, B-8)、(A-8, B-1)、(A-8, B-2)、(A-8, B-3)、(A-8, B-4)、(A-8, B-5)、(A-8, B-6)、(A-8, B-7)、(A-8, B-8)、(A-9, B-1)、(A-9, B-2)、(A-9, B-3)、(A-9, B-4)、(A-9, B-5)、(A-9, B-6)、(A-9, B-7)、(A-9, B-8)」
In the above formula (I-2), a compound in which R 1 is R 1 -2, R 2 is R 2 -2, and the combination of A and B (A, B) is the following combination is preferable.
(A-1, B-1), (A-1, B-2), (A-1, B-3), (A-1, B-4), (A-1, B-5), (A-1, B-6), (A-1, B-7), (A-1, B-8), (A-2, B-1), (A-2, B-2), (A-2, B-3), (A-2, B-4), (A-2, B-5), (A-2, B-6), (A-2, B-7), (A-2, B-8), (A-3, B-1), (A-3, B-2), (A-3, B-3), (A-3, B-4), (A-3, B-5), (A-3, B-6), (A-3, B-7), (A-3, B-8), (A-4, B-1), (A-4, B-2), (A-4, B-3), (A-4, B-4), (A-4, B-5), (A-4, B-6), (A-4, B-7), (A-4, B-8), (A-5, B-1), (A-5, B-2), (A-5, B-3), (A-5, B-4), (A-5, B-5), (A-5, B-6), (A-5, B-7), (A-5, B-8), (A-6, B-1), (A-6, B-2), (A-6, B-3), (A-6, B-4), (A-6, B-5), (A-6, B-6), (A-6, B-7), (A-6, B-8), (A-7, B-1), (A-7, B-2), (A-7, B-3), (A-7, B-4), (A-7, B-5), (A-7, B-6), (A-7, B-7), (A-7, B-8), (A-8, B-1), (A-8, B-2), (A-8, B-3), (A-8, B-4), (A-8, B-5), (A-8, B-6), (A-8, B-7), (A-8, B-8), (A-9, B-1), (A-9, B-2), (A-9, B-3), (A-9, B-4), (A-9, B-5), (A-9, B-6), (A-9, B-7), (A-9, B-8) ''
上記式（Ｉ−２）中、 Ａ、Ｒ２およびＢは、特に以下の様態が好ましい。
Ａは置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲン、ハロアルキル）である。
Ｒ２はヒドロキシまたはシアノである。
Ｂは置換ピラジニル（置換基としては、フェニル）、置換ピラゾリル（置換基としては、ハロゲンで置換されているフェニル）または置換２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル（置換基としては、オキソおよび／またはアルキル）である。
In the above formula (I-2), A, R 2 and B are particularly preferably as follows.
A is substituted or unsubstituted phenyl (substituents are halogen, haloalkyl).
R 2 is hydroxy or cyano.
B is substituted pyrazinyl (phenyl as substituent), substituted pyrazolyl (phenyl substituted with halogen as substituent) or substituted 2,3-dihydrobenzoxazolyl (oxo as substituent and / or Alkyl).
本発明化合物が、ＸがＮであり、ＹがＣＨである場合、以下の式で表される。
式（Ｉ−３）：
（式中、各記号は、式（Ｉ）と同意義。）
The compound of the present invention is represented by the following formula when X is N and Y is CH.
Formula (I-3):
(In the formula, each symbol has the same meaning as in formula (I).)
上記式（Ｉ−３）中、 Ｒ１がＲ１−２であり、ＡおよびＢの組み合わせ（Ａ，Ｂ）が以下の組み合わせである化合物が好ましい。
(A-1, B-1)、(A-1, B-2)、(A-1, B-3)、(A-1, B-4)、(A-1, B-5)、(A-1, B-6)、(A-1, B-7)、(A-1, B-8)、(A-2, B-1)、(A-2, B-2)、(A-2, B-3)、(A-2, B-4)、(A-2, B-5)、(A-2, B-6)、(A-2, B-7)、(A-2, B-8)、(A-3, B-1)、(A-3, B-2)、(A-3, B-3)、(A-3, B-4)、(A-3, B-5)、(A-3, B-6)、(A-3, B-7)、(A-3, B-8)、(A-4, B-1)、(A-4, B-2)、(A-4, B-3)、(A-4, B-4)、(A-4, B-5)、(A-4, B-6)、(A-4, B-7)、(A-4, B-8)、(A-5, B-1)、(A-5, B-2)、(A-5, B-3)、(A-5, B-4)、(A-5, B-5)、(A-5, B-6)、(A-5, B-7)、(A-5, B-8)、(A-6, B-1)、(A-6, B-2)、(A-6, B-3)、(A-6, B-4)、(A-6, B-5)、(A-6, B-6)、(A-6, B-7)、(A-6, B-8)、(A-7, B-1)、(A-7, B-2)、(A-7, B-3)、(A-7, B-4)、(A-7, B-5)、(A-7, B-6)、(A-7, B-7)、(A-7, B-8)、(A-8, B-1)、(A-8, B-2)、(A-8, B-3)、(A-8, B-4)、(A-8, B-5)、(A-8, B-6)、(A-8, B-7)、(A-8, B-8)、(A-9, B-1)、(A-9, B-2)、(A-9, B-3)、(A-9, B-4)、(A-9, B-5)、(A-9, B-6)、(A-9, B-7)、(A-9, B-8)
In the formula (I-3), a compound in which R 1 is R 1 -2 and the combination of A and B (A, B) is the following combination is preferable.
(A-1, B-1), (A-1, B-2), (A-1, B-3), (A-1, B-4), (A-1, B-5), (A-1, B-6), (A-1, B-7), (A-1, B-8), (A-2, B-1), (A-2, B-2), (A-2, B-3), (A-2, B-4), (A-2, B-5), (A-2, B-6), (A-2, B-7), (A-2, B-8), (A-3, B-1), (A-3, B-2), (A-3, B-3), (A-3, B-4), (A-3, B-5), (A-3, B-6), (A-3, B-7), (A-3, B-8), (A-4, B-1), (A-4, B-2), (A-4, B-3), (A-4, B-4), (A-4, B-5), (A-4, B-6), (A-4, B-7), (A-4, B-8), (A-5, B-1), (A-5, B-2), (A-5, B-3), (A-5, B-4), (A-5, B-5), (A-5, B-6), (A-5, B-7), (A-5, B-8), (A-6, B-1), (A-6, B-2), (A-6, B-3), (A-6, B-4), (A-6, B-5), (A-6, B-6), (A-6, B-7), (A-6, B-8), (A-7, B-1), (A-7, B-2), (A-7, B-3), (A-7, B-4), (A-7, B-5), (A-7, B-6), (A-7, B-7), (A-7, B-8), (A-8, B-1), (A-8, B-2), (A-8, B-3), (A-8, B-4), (A-8, B-5), (A-8, B-6), (A-8, B-7), (A-8, B-8), (A-9, B-1), (A-9, B-2), (A-9, B-3), (A-9, B-4), (A-9, B-5), (A-9, B-6), (A-9, B-7), (A-9, B-8)
上記式（Ｉ−３）中、ＡおよびＢは、特に以下の様態が好ましい。
Ａは置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲン）である。
Ｂは置換ピラゾリル（置換基としては、ハロゲンで置換されているフェニル）または置換２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル（置換基としては、オキソおよび／またはアルキル）である。
In the above formula (I-3), A and B are particularly preferably as follows.
A is substituted or unsubstituted phenyl (the substituent is halogen).
B is substituted pyrazolyl (the substituent is phenyl substituted with halogen) or substituted 2,3-dihydrobenzoxazolyl (the substituent is oxo and / or alkyl).
本発明化合物が、ＸがＮであり、ＹがＮである場合、特に以下の様態が好ましい。
式（Ｉ−４）：
（式中、各記号は、式（Ｉ）と同意義。）
When the compound of the present invention is X is N and Y is N, the following embodiments are particularly preferred.
Formula (I-4):
(In the formula, each symbol has the same meaning as in formula (I).)
また、上記式（Ｉ−４）中、 Ｒ１がＲ１−２であり、ＡおよびＢの組み合わせ（Ａ，Ｂ）が以下の組み合わせである化合物が好ましい。
(A-1, B-1)、(A-1, B-2)、(A-1, B-3)、(A-1, B-4)、(A-1, B-5)、(A-1, B-6)、(A-1, B-7)、(A-1, B-8)、(A-2, B-1)、(A-2, B-2)、(A-2, B-3)、(A-2, B-4)、(A-2, B-5)、(A-2, B-6)、(A-2, B-7)、(A-2, B-8)、(A-3, B-1)、(A-3, B-2)、(A-3, B-3)、(A-3, B-4)、(A-3, B-5)、(A-3, B-6)、(A-3, B-7)、(A-3, B-8)、(A-4, B-1)、(A-4, B-2)、(A-4, B-3)、(A-4, B-4)、(A-4, B-5)、(A-4, B-6)、(A-4, B-7)、(A-4, B-8)、(A-5, B-1)、(A-5, B-2)、(A-5, B-3)、(A-5, B-4)、(A-5, B-5)、(A-5, B-6)、(A-5, B-7)、(A-5, B-8)、(A-6, B-1)、(A-6, B-2)、(A-6, B-3)、(A-6, B-4)、(A-6, B-5)、(A-6, B-6)、(A-6, B-7)、(A-6, B-8)、(A-7, B-1)、(A-7, B-2)、(A-7, B-3)、(A-7, B-4)、(A-7, B-5)、(A-7, B-6)、(A-7, B-7)、(A-7, B-8)、(A-8, B-1)、(A-8, B-2)、(A-8, B-3)、(A-8, B-4)、(A-8, B-5)、(A-8, B-6)、(A-8, B-7)、(A-8, B-8)、(A-9, B-1)、(A-9, B-2)、(A-9, B-3)、(A-9, B-4)、(A-9, B-5)、(A-9, B-6)、(A-9, B-7)、(A-9, B-8)
Further, in the above formula (I-4), a compound in which R 1 is R 1 -2 and the combination of A and B (A, B) is the following combination is preferable.
(A-1, B-1), (A-1, B-2), (A-1, B-3), (A-1, B-4), (A-1, B-5), (A-1, B-6), (A-1, B-7), (A-1, B-8), (A-2, B-1), (A-2, B-2), (A-2, B-3), (A-2, B-4), (A-2, B-5), (A-2, B-6), (A-2, B-7), (A-2, B-8), (A-3, B-1), (A-3, B-2), (A-3, B-3), (A-3, B-4), (A-3, B-5), (A-3, B-6), (A-3, B-7), (A-3, B-8), (A-4, B-1), (A-4, B-2), (A-4, B-3), (A-4, B-4), (A-4, B-5), (A-4, B-6), (A-4, B-7), (A-4, B-8), (A-5, B-1), (A-5, B-2), (A-5, B-3), (A-5, B-4), (A-5, B-5), (A-5, B-6), (A-5, B-7), (A-5, B-8), (A-6, B-1), (A-6, B-2), (A-6, B-3), (A-6, B-4), (A-6, B-5), (A-6, B-6), (A-6, B-7), (A-6, B-8), (A-7, B-1), (A-7, B-2), (A-7, B-3), (A-7, B-4), (A-7, B-5), (A-7, B-6), (A-7, B-7), (A-7, B-8), (A-8, B-1), (A-8, B-2), (A-8, B-3), (A-8, B-4), (A-8, B-5), (A-8, B-6), (A-8, B-7), (A-8, B-8), (A-9, B-1), (A-9, B-2), (A-9, B-3), (A-9, B-4), (A-9, B-5), (A-9, B-6), (A-9, B-7), (A-9, B-8)
上記式（Ｉ−４）中、ＡおよびＢは、特に以下の様態が好ましい。
Ａは置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ）である。
Ｂは置換フェニル（置換基としては、フェニルカルボニル）、置換ピリジル（置換基としては、フェニル）、置換ピラジニル（置換基としては、フェニル）、置換ピラゾリル（置換基としては、ハロゲンで置換されているフェニル）または置換２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル（置換基としては、オキソおよび／またはアルキル）である。
In the above formula (I-4), A and B are particularly preferably as follows.
A is substituted or unsubstituted phenyl (substituents are halogen, cyano, nitro).
B is substituted phenyl (substituted as phenylcarbonyl), substituted pyridyl (substituted as phenyl), substituted pyrazinyl (substituted as phenyl), substituted pyrazolyl (substituted as halogen) Phenyl) or substituted 2,3-dihydrobenzoxazolyl (the substituent is oxo and / or alkyl).
本発明化合物は、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。 The compound of the present invention can produce each compound, and includes pharmaceutically acceptable salts. “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid; ammonium, Examples include salts of organic bases such as trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium; and salts of alkaline earth metals such as calcium or magnesium.
本発明化合物は、その溶媒和物を包含する。好ましくは水和物であり、本発明化合物１分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。 The compounds of the present invention include solvates thereof. Hydrates are preferred, and one molecule of the compound of the present invention may be coordinated with any number of water molecules.
本発明化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物が二重結合を有する場合にＥ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。 When the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom, it includes racemates, both enantiomers and all stereoisomers (geometric isomers, epimers, enantiomers, etc.). Moreover, when this invention compound has a double bond, when E body and Z body may exist, both are included.
本発明化合物は、例えば次の方法で合成することができる。また、抽出・精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。 The compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following method. Extraction / purification may be carried out in a normal organic chemistry experiment.
ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＨである場合
（式中、ＲＸはアルキル等である。他の各記号は式（Ｉ）と同意義。）
工程Ａ
化合物（Ｘ−１）と目的化合物に対応する置換基Ａを有するハライドを適当な溶媒中、−２０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物(Ｘ−２)を得ることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Ｂ
工程Ａで得られた化合物（Ｘ−２）を定法により加水分解することにより、カルボン酸体である化合物（Ｘ−３）を得ることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Ｃ
工程Ｂで得られた化合物（Ｘ−３）と目的化合物に対応する置換基Ｂを有するアミノ化合物を適当な溶媒中、適当な縮合剤存在下、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物（Ｉ−１a）を得ることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
When X is CR 2 and Y is CH
(Wherein R X is alkyl or the like. Other symbols are as defined in formula (I).)
Process A
Compound (X-2) can be obtained by reacting compound (X-1) and a halide having substituent A corresponding to the target compound in an appropriate solvent at −20 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours. Can do.
Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof. It can be used.
Process B
The compound (X-3) which is a carboxylic acid body can be obtained by hydrolyzing the compound (X-2) obtained in the step A by a conventional method.
As the solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof can be used. It is.
Process C
The compound (X-3) obtained in step B and the amino compound having the substituent B corresponding to the target compound are reacted in an appropriate solvent at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours in the presence of an appropriate condensing agent. Then, compound (I-1a) can be obtained.
As the solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof can be used. It is.
If necessary, an activating agent such as thionyl chloride, acid halide, acid anhydride, or activated ester may be used.
ＸがＣＲ２であり、ＹがＮである場合
（式中、ＲＹはアルコキシまたはフェノキシ等、Ｈａｌはハロゲンである。他の各記号は式（Ｉ）と同意義。）
工程Ｄ
化合物（Ｘ−４）と化合物ＲＹ−ＣＯＨａｌを適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物（Ｘ−５）を得ることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程Ｅ
工程Ｄで得られた化合物（Ｘ−５）と化合物（Ｘ−６）を適当な溶媒中、塩基存在下で室温〜１００℃で数分〜数時間反応させれば、化合物（Ｉ−２a）を得ることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
When X is CR 2 and Y is N
(Wherein R Y is alkoxy or phenoxy, Hal is halogen, and other symbols are as defined in formula (I).)
Process D
Compound (X-5) can be obtained by reacting compound (X-4) and compound R Y —COHal in an appropriate solvent at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours.
As the solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof can be used. It is.
If necessary, an activating agent such as thionyl chloride, acid halide, acid anhydride, or activated ester may be used.
Process E
Compound (I-2a) can be obtained by reacting compound (X-5) obtained in step D and compound (X-6) in an appropriate solvent at room temperature to 100 ° C. for several minutes to several hours in the presence of a base. Can be obtained.
As the base, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine and the like can be used.
Use solvents such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof. Can do.
ＸがＮであり、ＹがＣＨである場合
（式中、各記号は式（Ｉ）と同意義。）
工程Ｆ
化合物（Ｘ−７）と目的化合物に対応するＢを有するアミノ化合物を適当な溶媒中、適当な縮合剤存在下で０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させれば、化合物（Ｉ−３a）を得ることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
When X is N and Y is CH
(In the formula, each symbol has the same meaning as in formula (I).)
Process F
When the compound (X-7) and the amino compound having B corresponding to the target compound are reacted in an appropriate solvent at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours in the presence of an appropriate condensing agent, compound (I— 3a) can be obtained.
As the base, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine and the like can be used.
As the solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof can be used. It is.
If necessary, an activating agent such as thionyl chloride, acid halide, acid anhydride, or activated ester may be used.
ＸがＮであり、ＹがＮである場合
（式中、ＲＺはアミノ保護基（例えば、ベンジル、tert-ブトキシカルボニル等）等であり、Ｈａｌはハロゲン、他の各記号は式（Ｉ）と同意義。）
工程Ｇ
化合物（Ｘ−８）に、置換基Ａを有するハライドを適当な溶媒中、塩基の存在下で室温〜１００℃で数分〜数時間反応させれば、化合物（Ｘ−９）を得ることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を用いることができる。
工程Ｈ
工程Ｇで得られた化合物（Ｘ−９）を定法により脱保護反応に付せば、化合物（Ｘ−１０）を得ることができる。反応は、適当な溶媒中、酸性条件下で−２０〜５０℃で数分〜数時間行えばよい。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール等を用いることができる。
酸触媒としては、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いることができる。
得られる化合物は塩として、または中和してフリー体として得ることもできる。
工程Ｉ
工程Ｈで得られた化合物（Ｘ−１０）と上記工程Ｄで得られた化合物（Ｘ−５）を適当な溶媒中、塩基存在下で室温〜１００℃で数分〜数時間反応させれば、化合物（Ｉ−４a）を得ることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
When X is N and Y is N
(Wherein R Z is an amino protecting group (eg, benzyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), Hal is halogen, and other symbols are as defined in formula (I).)
Process G
Compound (X-9) can be obtained by reacting compound (X-8) with a halide having substituent A in a suitable solvent at room temperature to 100 ° C. for several minutes to several hours in the presence of a base. it can.
As the base, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine and the like can be used.
As the solvent, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and the like can be used.
Process H
Compound (X-10) can be obtained by subjecting compound (X-9) obtained in Step G to a deprotection reaction by a conventional method. The reaction may be carried out in a suitable solvent at −20 to 50 ° C. for several minutes to several hours under acidic conditions.
As the solvent, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methyl acetate, ethyl acetate, methanol, ethanol, t-butanol and the like can be used.
As the acid catalyst, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid can be used.
The resulting compound can be obtained as a salt or neutralized to obtain a free form.
Process I
When the compound (X-10) obtained in the step H and the compound (X-5) obtained in the step D are reacted in a suitable solvent at room temperature to 100 ° C. for several minutes to several hours in the presence of a base. Compound (I-4a) can be obtained.
As the base, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine and the like can be used.
Use solvents such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof. Can do.
本発明のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物はＮＰＹ Ｙ５の関与する疾患全般、例えば、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害に有効に作用するが、特に肥満の予防および／または治療並びに摂食抑制に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防および／または治療に対しても有効である。
さらに、本発明化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等)阻害が弱い。
ｂ）薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
ｃ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｄ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｅ）代謝安定性が高い。
ｆ）高いＹ５受容体選択性を有している。
ｇ）水溶性が高い。
ｈ）脳移行性が高い。
The pharmaceutical composition having an NPY Y5 receptor antagonistic activity of the present invention is used for all diseases involving NPY Y5, such as eating disorders, obesity, anorexia nervosa, sexual disorders, reproductive disorders, depression, epileptic seizures, hypertension It effectively acts on cerebral overflow, congestive heart failure or sleep disorder, but is particularly useful for the prevention and / or treatment of obesity and suppression of eating. It is also effective for the prevention and / or treatment of diseases in which obesity is a risk factor, such as diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and acute coronary syndrome.
Furthermore, the compound of the present invention has not only an NPY Y5 receptor antagonistic action but also a usefulness as a medicine, and has any or all of the following excellent features.
a) Inhibition of CYP enzyme (eg, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, etc.) is weak.
b) It is difficult to induce drug metabolizing enzymes.
c) Good pharmacokinetics such as high bioavailability and moderate clearance.
d) Low toxicity such as anemia-inducing action.
e) High metabolic stability.
f) High Y5 receptor selectivity.
g) High water solubility.
h) High brain transferability.
さらに、本発明の医薬組成物はＮＰＹ Ｙ１およびＹ２受容体に対する親和性は低く、高いＹ５受容体選択性を有している。ＮＰＹは末梢で持続性の血管収縮作用を惹起するが、この作用は主としてＹ１受容体を介している。Ｙ５受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。 Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention has low affinity for NPY Y1 and Y2 receptors and high Y5 receptor selectivity. NPY induces a sustained vasoconstrictive action in the periphery, but this action is mainly mediated by the Y1 receptor. Since the Y5 receptor is not involved in such an action at all, it is unlikely to induce side effects based on peripheral vasoconstriction, and can be suitably used as a safe pharmaceutical.
本発明のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは該医薬組成物の特長の一つである。 The pharmaceutical composition having NPY Y5 receptor antagonistic activity of the present invention exhibits anti-obesity effect by suppressing feeding. Therefore, side effects such as indigestion as seen in drugs that exhibit anti-obesity effects by inhibiting digestion and absorption, and central side effects such as antidepressant effects such as serotonin transporter inhibitors that exhibit anti-obesity effects Not doing so is one of the features of the pharmaceutical composition.
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。 When the pharmaceutical composition of the present invention is administered, it can be administered either orally or parenterally. Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods. For parenteral administration, any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, percutaneous absorption agents, inhalants and the like can be suitably administered. Since the compound of the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。 Various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form are mixed with an effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition. can do. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to form a preparation.
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose. Examples of the binder include methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin, and polyvinyl pyrrolidone. Examples of the disintegrant include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate. Examples of the lubricant include talc, magnesium stearate or macrogol. As a suppository base, cacao butter, macrogol, methyl cellulose or the like can be used. In addition, when preparing as liquid or emulsion or suspension injections, commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. are added as appropriate. You may do it. In the case of oral administration, flavoring agents, fragrances and the like may be added.
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。 The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1-10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
本発明の医薬組成物は他の公知の抗肥満薬と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、既知の食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。 The pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with other known anti-obesity agents. Moreover, the administration therapy of the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with known diet therapy, drug therapy, exercise and the like.
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
また、本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：N,N−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ: N,N,N',N'‐テトラメチル-Ｏ-（７-アザ-ベンゾトリアゾール-１-イル）ウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート
ＭｅＣＮ：シアン化メチル、アセトニトリル
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＨＯＢｔ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but these are not intended to limit the present invention.
Moreover, the symbol used in this specification represents the following meaning.
Me: methyl Et: ethyl THF: tetrahydrofuran DMF: N, N-dimethylformamide HATU: N, N, N ', N'-tetramethyl-O- (7-aza-benzotriazol-1-yl) uronium hexafluorophos Fate MeCN: methyl cyanide, acetonitrile WSCD: water-soluble carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide HOBt: 1-hydroxybenzotriazole
実施例１
工程１
窒素気流下、エチル 4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート（化合物１）（3.4 g，20 mmol）を無水トルエン34 mlに溶解し、(4‐クロロフェニル)マグネシウムブロミド-ＴＨＦ溶液 22 ml (22 mol)を0 ℃以下で滴下した。-5 ℃で1 時間攪拌したのち、反応液に飽和塩化アンモニウム水および酢酸エチルを加え、抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフで精製し、化合物２（2.55 g, 9.0 mol, 収率 45 ％, trans）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.70-2.02 (m, 6H), 2.64 (m, 1H), 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.94 (s, 1H), 7.31-7.46 (m, 4H)
工程２
化合物２（2.55 g 、9.0 mmol)をＴＨＦ 26 mlに溶解し、室温で２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 9 ml（18 mmol）を加えた。室温で終夜攪拌したのち、減圧下溶媒を留去した。水層をジエチルエーテルで洗浄後、酸性にして酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒留去し、化合物３(1.83 g, 7.18 mmol, 収率 80 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.63 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.83-2.01 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.31-7.46 (m, 4H), 12.10(br-s, 1H)
工程３
窒素気流下、化合物３（1.83 g, 7.18 mmol)、6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン（1.52 g, 7.92 mmol）をＤＭＦ 30 mlに溶解した。室温でトリエチルアミン(17.96 mmol)、ＨＡＴＵ(8.62 mmol)を順次加え、終夜で攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸および酢酸エチルを加え、抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これをカラムクロマトグラフで精製し、化合物Ia-１（2.5 g，5.8 mmol, 収率 81 ％）を得た。
Example 1
Process 1
Under a nitrogen stream, ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate (compound 1) (3.4 g, 20 mmol) was dissolved in 34 ml of anhydrous toluene, and 22 ml (22 mol) of (4-chlorophenyl) magnesium bromide-THF solution was added at 0 ° C. It was dripped below. After stirring at −5 ° C. for 1 hour, saturated aqueous ammonium chloride and ethyl acetate were added to the reaction mixture. After extraction, the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography to obtain Compound 2 (2.55 g, 9.0 mol, yield 45%, trans).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.70-2.02 (m, 6H), 2.64 (m, 1H), 4.09 (q , 2H, J = 7.2 Hz), 4.94 (s, 1H), 7.31-7.46 (m, 4H)
Process 2
Compound 2 (2.55 g, 9.0 mmol) was dissolved in 26 ml of THF, and 9 ml (18 mmol) of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature. After stirring overnight at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The aqueous layer was washed with diethyl ether, acidified and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 3 (1.83 g, 7.18 mmol, 80% yield) as a colorless oil.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.63 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.83-2.01 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 4.92 (s, 1H) , 7.31-7.46 (m, 4H), 12.10 (br-s, 1H)
Process 3
Under a nitrogen stream, Compound 3 (1.83 g, 7.18 mmol) and 6-amino-3-isopropylbenzo [d] oxazol-2 (3H) -one (1.52 g, 7.92 mmol) were dissolved in 30 ml of DMF. Triethylamine (17.96 mmol) and HATU (8.62 mmol) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. 2N Hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and after extraction, the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. This was purified by column chromatography to obtain Compound Ia-1 (2.5 g, 5.8 mmol, yield 81%).
実施例２
6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン (化合物4: 1287 mg, 6.70 mmol) （合成法はWO2008/026564に記載）を MeCN (10 mL)とTHF (6.70 mL) に溶解し、攪拌しながらピリジン (0.650 mL, 8.04 mmol) を加えた。その後0℃に冷却し、PhOCOCl (0.883 mL, 7.04 mmol) を滴下した。その後、室温まで昇温させ、35分間攪拌した。溶媒を減圧下、除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム 100%）により精製を行い、化合物５ (1802 mg, 86%) を得た。
Example 2
6-amino-3-isopropylbenzo [d] oxazol-2 (3H) -one (compound 4: 1287 mg, 6.70 mmol) (synthesis method described in WO2008 / 026564) MeCN (10 mL) and THF (6.70 mL) ) And pyridine (0.650 mL, 8.04 mmol) was added with stirring. Thereafter, the mixture was cooled to 0 ° C., and PhOCOCl (0.883 mL, 7.04 mmol) was added dropwise. Then, it heated up to room temperature and stirred for 35 minutes. The solvent was removed under reduced pressure, and purification was performed by silica gel column chromatography (chloroform 100%) to obtain Compound 5 (1802 mg, 86%).
得られた化合物５ (120 mg, 0.384 mmol) と化合物６ (94 mg, 0.422 mmol) を MeCN (8 mL)に懸濁させ、室温で攪拌しながらトリエチルアミン (0.161 mL, 1.15 mmol) を加えた。80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下、除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム 100%）により精製を行い、化合物Ib-3 (120 mg, 77%) を得た。 The obtained compound 5 (120 mg, 0.384 mmol) and compound 6 (94 mg, 0.422 mmol) were suspended in MeCN (8 mL), and triethylamine (0.161 mL, 1.15 mmol) was added while stirring at room temperature. Stir at 80 ° C. for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure, and purification was performed by silica gel column chromatography (chloroform 100%) to obtain Compound Ib-3 (120 mg, 77%).
得られた化合物５ (129 mg, 0.413 mmol) と化合物７ (85 mg, 0.454 mmol) を MeCN (8 mL)に懸濁させ、室温で攪拌しながらトリエチルアミン (0.115 mL, 0.825 mmol) を加えた。80℃で80分間攪拌した。溶媒を減圧下、除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（2%メタノール含有クロロホルム）により精製を行い、化合物Id-11 (138 mg, 83%) を得た。 The obtained compound 5 (129 mg, 0.413 mmol) and compound 7 (85 mg, 0.454 mmol) were suspended in MeCN (8 mL), and triethylamine (0.115 mL, 0.825 mmol) was added while stirring at room temperature. Stir at 80 ° C. for 80 minutes. The solvent was removed under reduced pressure, and purification was performed by silica gel column chromatography (2% methanol-containing chloroform) to obtain Compound Id-11 (138 mg, 83%).
実施例３
6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン (化合物４: 109mg, 0.48 mmol)と化合物８ (109mg, 0.48 mmol)を DMF (4 mL)に溶解し、攪拌しながらWSCD塩酸塩（137mg, 0.72mmol）、HOBt（13mg, 0.09mmol）、トリエチルアミン (0.23 mL, 1.7 mmol) を順次加えた。室温で5時間攪拌したのち、反応液を塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。析出した粗結晶をDMF-水で再結晶し、化合物Ic-1 (45 mg, 23%) を得た。
Example 3
6-amino-3-isopropylbenzo [d] oxazol-2 (3H) -one (compound 4: 109 mg, 0.48 mmol) and compound 8 (109 mg, 0.48 mmol) were dissolved in DMF (4 mL) and stirred. WSCD hydrochloride (137 mg, 0.72 mmol), HOBt (13 mg, 0.09 mmol), and triethylamine (0.23 mL, 1.7 mmol) were sequentially added. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction mixture was poured into hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The precipitated crude crystals were recrystallized from DMF-water to obtain Compound Ic-1 (45 mg, 23%).
化合物Ia-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (d, 6H, J = 6.87 Hz), 1.53-1.71 (m, 4H), 1.87-2.02 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H, J1 = 14.8 Hz, J2 = 7.97 Hz), 7.30-7.39 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
化合物Ia-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.86 Hz), 1.51-1.69 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 7.13 (t, 2H, J = 8.92 Hz), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 1.68 Hz), 9.89 (s, 1H).
化合物Ia-3
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (d, 6H, J = 6.87 Hz), 1.52-1.71 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 7.27-7.44 (m, 4H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
化合物Ia-4
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.40-2.58 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 3H), 7.59 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.73 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
化合物Ia-5
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 7.05 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.21-7.44 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
Compound Ia-1
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.46 (d, 6H, J = 6.87 Hz), 1.53-1.71 (m, 4H), 1.87-2.02 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H) , 2.57 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H, J 1 = 14.8 Hz, J 2 = 7.97 Hz), 7.30-7.39 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
Compound Ia-2
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.86 Hz), 1.51-1.69 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 2H) , 2.56 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 7.13 (t, 2H, J = 8.92 Hz), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H ), 7.73 (d, 1H, J = 1.68 Hz), 9.89 (s, 1H).
Compound Ia-3
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.47 (d, 6H, J = 6.87 Hz), 1.52-1.71 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 7.27-7.44 (m, 4H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 9.91 (s , 1H).
Compound Ia-4
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.91-2.08 (m, 2H) , 2.40-2.58 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 3H), 7.59 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.73 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
Compound Ia-5
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 2H) , 2.59 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 7.05 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.21-7.44 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
化合物Ia-6
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.58-2.35 (m, 8H), 2.38 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.21-7.44 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
化合物Ia-7
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.81-2.00 (m, 2H), 2.13-2.31 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.61-3.73 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.37-7.51 (m, 6H), 9.58 (s, 1H)
化合物Ia-8
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.79 (m, 4H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 2H), 2.63 (br-s, 1H), 4.95 (s, 1H), 7.30-7.51 (m, 6H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)
化合物Ia-9
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (d, 6H, J = 6.86 Hz), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 6.98-7.15 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 1.68 Hz), 9.84 (s, 1H).
化合物Ia-10
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.53 (m, 8H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.45-8.50 (m, 2H), 9.82 (s, 1H).
Compound Ia-6
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.58-2.35 (m, 8H), 2.38 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.21-7.44 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
Compound Ia-7
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.81-2.00 (m, 2H), 2.13-2.31 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.61-3.73 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.37-7.51 (m, 6H), 9.58 (s, 1H)
Compound Ia-8
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.50-1.79 (m, 4H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 2H), 2.63 (br-s, 1H), 4.95 ( s, 1H), 7.30-7.51 (m, 6H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)
Compound Ia-9
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.45 (d, 6H, J = 6.86 Hz), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H) , 2.35-2.46 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 6.98-7.15 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.55 -7.66 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 1.68 Hz), 9.84 (s, 1H).
Compound Ia-10
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.40-1.53 (m, 8H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 3H), 4.44 ( m, 1H), 5.28 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.45-8.50 (m, 2H), 9.82 (s, 1H).
化合物Ib-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00-2.10 (2H, m), 2.19 (2H, d, J = 13.69 Hz), 3.16 (2H, t, J = 12.42 Hz), 4.42 (2H, d, J = 14.19 Hz), 7.35-7.53 (6H, m), 7.58 (2H, t, J = 4.56 Hz), 8.08 (2H, t, J = 4.31 Hz), 8.92 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.12 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.79 (1H, s).
化合物Ib-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.93-2.04 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 13.18 Hz), 3.10 (2H, t, J = 12.42 Hz), 4.39 (2H, d, J = 14.19 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.53 Hz), 7.33-7.48 (6H, m), 7.57 (2H, d, J = 7.60 Hz), 7.74-7.79 (1H, m), 8.04 (1H, t, J = 2.53 Hz), 9.56 (1H, s).
化合物Ib-3
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.95-2.06 (2H, m), 2.19 (2H, d, J = 13.18 Hz), 3.10 (2H, t, J = 12.42 Hz), 4.34 (2H, d, J = 14.19 Hz), 4.39-4.49 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.62, 1.52 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.10 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.60 Hz), 7.56 (2H, t, J = 2.03 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.52 Hz), 8.72 (1H, s).
化合物Ib-4
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.68 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 5.10 (1H, s), 7.19-7.25 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.47-7.53 (4H, m), 8.05-8.09 (2H, m), 8.88-8.91 (1H, m), 9.13 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.59 (1H, s).
化合物Ib-5
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57-1.65 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.16-3.26 (2H, m), 4.04-4.12 (2H, m), 5.07 (1H, s), 6.69-6.71 (1H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.29-7.36 (4H, m), 7.48-7.51 (2H, m), 7.73-7.80 (1H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 9.37 (1H, s).
Compound Ib-1
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.00-2.10 (2H, m), 2.19 (2H, d, J = 13.69 Hz), 3.16 (2H, t, J = 12.42 Hz), 4.42 (2H, d , J = 14.19 Hz), 7.35-7.53 (6H, m), 7.58 (2H, t, J = 4.56 Hz), 8.08 (2H, t, J = 4.31 Hz), 8.92 (1H, d, J = 1.52 Hz ), 9.12 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.79 (1H, s).
Compound Ib-2
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.93-2.04 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 13.18 Hz), 3.10 (2H, t, J = 12.42 Hz), 4.39 (2H, d , J = 14.19 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.53 Hz), 7.33-7.48 (6H, m), 7.57 (2H, d, J = 7.60 Hz), 7.74-7.79 (1H, m), 8.04 (1H, t, J = 2.53 Hz), 9.56 (1H, s).
Compound Ib-3
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.95-2.06 (2H, m), 2.19 (2H, d, J = 13.18 Hz), 3.10 (2H , t, J = 12.42 Hz), 4.34 (2H, d, J = 14.19 Hz), 4.39-4.49 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.62, 1.52 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.10 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.60 Hz), 7.56 (2H, t, J = 2.03 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.52 Hz), 8.72 (1H, s).
Compound Ib-4
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.60-1.68 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 5.10 ( 1H, s), 7.19-7.25 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.47-7.53 (4H, m), 8.05-8.09 (2H, m), 8.88-8.91 (1H, m), 9.13 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.59 (1H, s).
Compound Ib-5
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.57-1.65 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.16-3.26 (2H, m), 4.04-4.12 (2H, m), 5.07 ( 1H, s), 6.69-6.71 (1H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.29-7.36 (4H, m), 7.48-7.51 (2H, m), 7.73-7.80 (1H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 9.37 (1H, s).
化合物Ib-6
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.35 Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.81-3.90 (2H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 6.51 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m).
化合物Ib-7
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.10 Hz), 1.57-1.67 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.77-3.83 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 5.15 (1H, s), 7.09-7.20 (3H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.03 Hz), 8.56 (1H, s).
化合物Ib-8
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.35 Hz), 1.78-1.85 (2H, m), 2.03-2.13(2H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 6.55 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.40-7.46 (3H, m).
化合物Ib-9
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.10 Hz), 1.57-1.65 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.14-3.26 (2H, m), 3.77-3.86 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 5.20 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.11 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 8.57 (1H, s).
化合物Ib-10
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.59-1.67 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 4.40-4.48 (1H, m), 5.08 (1H, s), 7.19-7.23 (2H, m), 7.27-7.35 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 8.57 (1H, s).
Compound Ib-6
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.35 Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.81 -3.90 (2H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 6.51 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.27-7.34 (1H m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m).
Compound Ib-7
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.10 Hz), 1.57-1.67 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m) , 3.77-3.83 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 5.15 (1H, s), 7.09-7.20 (3H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.03 Hz), 8.56 (1H, s).
Compound Ib-8
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.35 Hz), 1.78-1.85 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.82 -3.90 (2H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 6.55 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.32-7.37 (2H , m), 7.40-7.46 (3H, m).
Compound Ib-9
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.10 Hz), 1.57-1.65 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.14-3.26 (2H, m) , 3.77-3.86 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 5.20 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.11 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 8.57 (1H, s).
Compound Ib-10
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.59-1.67 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 4.40-4.48 (1H, m), 5.08 (1H, s), 7.19-7.23 (2H, m), 7.27-7.35 (3H, m), 7.47-7.52 ( 2H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 8.57 (1H, s).
化合物Ib-11
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.58-1.66 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 3.16-3.26 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 5.15 (1H, s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 8.56 (1H, s).
化合物Ib-12
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.56-1.65 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 5.20 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.57 (1H, s).
化合物Ib-13
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.57-1.64 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 5.20 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 8.56 (1H, s).
化合物Ib-14
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.59-1.68 (2H, m), 1.88-2.00 (2H,m), 3.15-3.27 (2H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 5.36 (1H, s), 7.20-7.31 (2H, m), 7.56-7.62 (3H, m), 7.77-7.81 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.57 (1H, s).
化合物Ib-15
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.49-4.58 (1H, m), 5.10 (1H, s), 7.19-7.25 (1H, m), 7.31-7.37 (3H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.74 (1H, s).
Compound Ib-11
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.58-1.66 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 3.16-3.26 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 5.15 (1H, s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.49-7.56 ( 2H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 8.56 (1H, s).
Compound Ib-12
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.56-1.65 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 5.20 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.49-7.55 ( 2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.57 (1H, s).
Compound Ib-13
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.57-1.64 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 5.20 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 7.57-7.59 ( 1H, m), 8.56 (1H, s).
Compound Ib-14
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.59-1.68 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 3.15-3.27 (2H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 5.36 (1H, s), 7.20-7.31 (2H, m), 7.56-7.62 (3H, m), 7.77-7.81 ( 1H, m), 7.86 (1H, s), 8.57 (1H, s).
Compound Ib-15
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.41 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.49-4.58 (1H, m), 5.10 (1H, s), 7.19-7.25 (1H, m), 7.31-7.37 (3H, m), 7.42-7.45 ( 1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.74 (1H, s).
化合物Ib-16
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.57-1.65 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.21 (1H, s), 7.30-7.40 (3H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.50-7.53 (2H, m), 8.74 (1H, s).
Compound Ib-16
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.57-1.65 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.21 (1H, s), 7.30-7.40 (3H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.50-7.53 ( 2H, m), 8.74 (1H, s).
化合物Ic-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (d, 6H, J = 6.9Hz), 1.78-2.00 (m, 4H), 2.86 (dd, 2H, J = 9.3Hz), 3.53-3.59 (m, 2H), 4.45 (q, 1H, J = 6.9Hz), 7.08 (t, 1H, J =7.2Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.60 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.76 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)
化合物Ic-2
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.20 (m, 4H), 2.44 (q, 1H, J = 7.8Hz), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.48 (t, 1H, J =6.9Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.78 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.18 (br-s, 1H)
Compound Ic-1
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.45 (d, 6H, J = 6.9Hz), 1.78-2.00 (m, 4H), 2.86 (dd, 2H, J = 9.3Hz), 3.53-3.59 (m , 2H), 4.45 (q, 1H, J = 6.9Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.2Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.60 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.76 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)
Compound Ic-2
1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.20 (m, 4H), 2.44 (q, 1H, J = 7.8Hz), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 2H), 7.00- 7.08 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.48 (t, 1H, J = 6.9Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.78 (m, 1H), 7.93 (s , 1H), 8.18 (br-s, 1H)
化合物Id-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.98-3.05 (4H, m), 3.66-3.73 (4H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.40-7.55 (4H, m), 8.05-8.10 (2H, m), 8.92 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.13 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.74 (1H, s).
化合物Id-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.16-3.23 (4H, m), 3.68-3.76 (4H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 8.05-8.11 (2H, m), 8.92 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.13 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.76 (1H, s).
化合物Id-3
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.00-3.10 (4H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.38-7.52 (4H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 8.04-8.11 (2H, m), 8.92 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.12 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.73 (1H, s).
化合物Id-4
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.10 (4H, m), 3.59-3.70 (4H, m), 7.39-7.53 (4H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 8.05-8.10 (2H, m), 8.90-8.93 (1H, m), 9.10-9.13 (1H, m), 9.73 (1H, s).
化合物Id-5
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.15-3.22 (4H, m), 3.63-3.71 (4H, m), 7.00 (2H, d, J = 9.12 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9.12 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 8.05-8.10 (2H, m), 8.90-8.94 (1H, m), 9.12 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.75 (1H, s).
Compound Id-1
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.98-3.05 (4H, m), 3.66-3.73 (4H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.28- 7.35 (1H, m), 7.40-7.55 (4H, m), 8.05-8.10 (2H, m), 8.92 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.13 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.74 (1H, s).
Compound Id-2
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.16-3.23 (4H, m), 3.68-3.76 (4H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 7.59- 7.66 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 8.05-8.11 (2H, m), 8.92 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.13 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.76 (1H, s).
Compound Id-3
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.00-3.10 (4H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.38-7.52 (4H, m), 7.59- 7.65 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 8.04-8.11 (2H, m), 8.92 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.12 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.73 (1H, s).
Compound Id-4
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.01-3.10 (4H, m), 3.59-3.70 (4H, m), 7.39-7.53 (4H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.98- 8.02 (1H, m), 8.05-8.10 (2H, m), 8.90-8.93 (1H, m), 9.10-9.13 (1H, m), 9.73 (1H, s).
Compound Id-5
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.15-3.22 (4H, m), 3.63-3.71 (4H, m), 7.00 (2H, d, J = 9.12 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9.12 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 8.05-8.10 (2H, m), 8.90-8.94 (1H, m), 9.12 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.75 (1H, s).
化合物Id-6
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.15-3.23 (4H, m), 3.67-3.77 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 9.12 Hz), 7.40-7.55 (3H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.53 Hz), 8.05-8.10 (2H, m), 8.92 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.12 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.76 (1H, s).
化合物Id-7
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13-3.23 (4H, m), 3.59-3.70 (4H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.12 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.86 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.64-7.71 (2H, m), 7.72-7.77 (2H, m), 7.81-7.86 (1H, m), 7.88-7.92 (2H, m), 8.87 (1H, s).
化合物Id-8
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.17-3.22 (4H, m), 3.65-3.75 (4H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.60 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.11 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.60 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.60 Hz), 7.58-7.66 (1H, m), 7.69-7.75 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.12 Hz), 8.00-8.06 (1H, m), 8.56-8.60 (1H, m), 9.43 (1H, s).
化合物Id-9
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12-3.21 (4H, m), 3.62-3.72 (4H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.86 Hz), 7.66-7.71 (3H, m), 7.88-7.93 (2H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.53 Hz), 9.44 (1H, s).
化合物Id-10
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.11-3.22 (4H, m), 3.60-3.71 (4H, m), 6.70 (1H, d, J = 2.53 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.33-7.36 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.62, 2.53 Hz), 7.74-7.79 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.53 Hz), 8.05 (1H, t, J = 2.53 Hz), 9.53 (1H, s).
Compound Id-6
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.15-3.23 (4H, m), 3.67-3.77 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 9.12 Hz), 7.40-7.55 (3H, m) , 7.65-7.72 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.53 Hz), 8.05-8.10 (2H, m), 8.92 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.12 (1H, d, J = 1.52 Hz), 9.76 (1H, s).
Compound Id-7
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.13-3.23 (4H, m), 3.59-3.70 (4H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.12 Hz), 7.29-7.34 (1H, m) , 7.44 (1H, t, J = 7.86 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.64-7.71 (2H, m), 7.72-7.77 (2H, m), 7.81-7.86 (1H, m), 7.88 -7.92 (2H, m), 8.87 (1H, s).
Compound Id-8
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.17-3.22 (4H, m), 3.65-3.75 (4H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.60 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.11 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.60 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.60 Hz), 7.58-7.66 (1H, m), 7.69-7.75 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.12 Hz), 8.00-8.06 (1H, m), 8.56-8.60 (1H, m), 9.43 (1H, s).
Compound Id-9
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.12-3.21 (4H, m), 3.62-3.72 (4H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.34-7.40 (1H, m) , 7.47 (2H, t, J = 7.86 Hz), 7.66-7.71 (3H, m), 7.88-7.93 (2H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.53 Hz ), 9.44 (1H, s).
Compound Id-10
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.11-3.22 (4H, m), 3.60-3.71 (4H, m), 6.70 (1H, d, J = 2.53 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.33-7.36 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.62, 2.53 Hz), 7.74-7.79 (1H, m), 7.89 (1H, d , J = 2.53 Hz), 8.05 (1H, t, J = 2.53 Hz), 9.53 (1H, s).
化合物Id-11
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.14-3.22 (4H, m), 3.60-3.68 (4H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.60 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.60 Hz), 8.69 (1H, s).
化合物Id-12
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.15-3.22 (4H, m), 3.59-3.66 (4H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.55-7.58 (1H,m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 8.69 (1H, s).
Compound Id-11
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.14-3.22 (4H, m), 3.60-3.68 (4H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.60 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.61-7.65 (1H, m) , 7.74 (1H, d, J = 7.60 Hz), 8.69 (1H, s).
Compound Id-12
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.15-3.22 (4H, m), 3.59-3.66 (4H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 8.69 ( 1H, s).
試験例１ ＮＰＹ Ｙ５受容体に対する親和性
ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472）にクローニングした。得られた発現ベクターを、LipofectAMINE試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、宿主細胞ＣＨＯに、使用説明書にしたがってトランスフェクションし、ＮＰＹ Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
ＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000 cpmの[125I]ペプタイドＹＹ（終濃度60 pM：ＧＥ ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50 mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200 nMペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。結果を表１に示す。
本発明に係る化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同属物質）の結合を阻害した。即ち、本化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に対して親和性を示した。
Test Example 1 Affinity for NPY Y5 Receptor A cDNA sequence encoding human NPY Y5 receptor (see WO96 / 16542) was transferred to expression vector pME18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472). Cloned. The obtained expression vector was transfected into host cell CHO using LipofectAMINE reagent (trademark, Invitrogen) according to the instruction manual to obtain NPY Y5 receptor stably expressing cells.
Membrane preparations prepared from CHO cells expressing NPY Y5 receptor were combined with the compounds of the present invention and 30,000 cpm [125I] peptide YY (final concentration 60 pM, manufactured by GE Healthcare) with assay buffer ( After incubating in 20 mM HEPES-Hanks buffer solution (pH 7.4) containing 0.1% bovine serum albumin at 25 ° C. for 2 hours, it was filtered through a glass filter GF / C treated with 1% polyethyleneimine. After washing with 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined with a gamma counter. Nonspecific binding was measured in the presence of 200 nM peptide YY, and the 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the test compound for specific peptide YY binding was determined [Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992)]. The results are shown in Table 1.
The compound according to the present invention inhibited the binding of peptide YY (NPY and related substances) to the NPY Y5 receptor. That is, this compound showed affinity for the NPY Y5 receptor.
試験例２
代謝安定性について
ラット肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（pH7.4）中にNADPH（終濃度1mM，酸化的代謝の場合）、ラット肝ミクロソーム（終濃度0.5 mg protein/ml）および各化合物（終濃度2μM）を添加し、37℃で0分および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（v／v）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0分および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
その結果、例えば、比較例とした表２に記載の比較例化合物の残存率は２８％であったのに対し、化合物Ib‐5の残存率は６１％であり、本発明化合物が優れた代謝安定性を示すことが明らかになった。
Test example 2
Metabolic stability Evaluation of metabolic stability using rat liver microsomes: NADPH (final concentration 1 mM, in the case of oxidative metabolism), rat liver microsomes (final concentration 0.5 mg protein / ml) and each in Tris-HCl buffer (pH 7.4) A compound (final concentration 2 μM) was added and reacted at 37 ° C. for 0 and 30 minutes. In the case of glucuronidation, UDPGA (final concentration 5 mM) was added instead of NADPH. After the reaction was stopped by adding twice the amount of the reaction solution acetonitrile / methanol = 1/1 (v / v), the compound in the centrifugal supernatant was measured by HPLC. The amount of disappearance due to metabolic reaction was calculated from the comparison of values at 0 minute and 30 minutes, and the metabolic stability of the compound of the present invention was confirmed.
As a result, for example, the residual rate of the comparative compound described in Table 2 as a comparative example was 28%, whereas the residual rate of compound Ib-5 was 61%, indicating that the compound of the present invention was excellent in metabolism. It became clear to show stability.
試験例３ ラットおよびマウス脳移行性評価
カセットドージング法（Drug.Metab.Dispos. (2001); 29, 957-966参照）を用いて、ラット（Crl;CD(SD), ♂, 8weeks）については静脈内投与（0.5 mg/mL/kg）30分後、マウス（Jcl;C57BL/6J, ♂, 8 weeks）については経口投与（2 mg/10 mL/kg）3時間 または 5時間後の血漿および脳内濃度から、脳移行性（脳/血漿分配係数；Kp）を評価した。その結果、本発明化合物は、良好な脳移行性を示した。
Test Example 3 Rat and mouse brain migration assessment Using the cassette dosing method (Drug. Metab. Dispos. (2001); 29, 957-966), rats (Crl; CD (SD), ♂, 8weeks) 30 minutes after intravenous administration (0.5 mg / mL / kg), mice (Jcl; C57BL / 6J, ♂, 8 weeks) were treated with oral plasma (2 mg / 10 mL / kg) 3 hours or 5 hours later and From the brain concentration, the brain transferability (brain / plasma partition coefficient; Kp) was evaluated. As a result, the compound of the present invention showed good brain migration.
試験例４ ラットにおける薬物動態評価
カセットドージング法を用いて、ラット（Crl;CD(SD), ♂, 8weeks）静脈内投与（0.5 mg/mL/kg）後の血漿中濃度推移から、半減期（t1/2）および全身クリアランス（CLtot）を評価した。その結果、本発明化合物は、良好な薬物動態を示した。
Test Example 4 Pharmacokinetic Evaluation in Rats Using the cassette dosing method, the half-life (from the plasma concentration change after intravenous administration (0.5 mg / mL / kg) of rats (Crl; CD (SD), ♂, 8weeks) ( t1 / 2) and systemic clearance (CLtot) were evaluated. As a result, the compound of the present invention showed good pharmacokinetics.
試験例５
Ｙ１発現細胞（human neuroblastoma, SK-N-MC)膜標品およびＹ２発現細胞(human neuroblastoma, SMS-KAN)膜標品を使用して試験例２と同様の方法で試験を行い、本発明化合物のＮＰＹ Ｙ１受容体およびＮＰＹ Ｙ２受容体に対する親和性を測定した。その結果、本発明化合物がＮＰＹ Ｙ５受容体選択性を有していることを確認することができた。
Test Example 5
Using the Y1-expressing cell (human neuroblastoma, SK-N-MC) membrane preparation and Y2-expressing cell (human neuroblastoma, SMS-KAN) membrane preparation, the test was conducted in the same manner as in Test Example 2, and the compound of the present invention Were measured for their affinity for NPY Y1 and NPY Y2 receptors. As a result, it was confirmed that the compound of the present invention has NPY Y5 receptor selectivity.
試験例７ ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験
ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験は、ヒト肝ミクロソームを用いて、ＣＹＰ２Ｃ９の典型的な反応であるトルブタミド４位水酸化活性を指標にして行った。
反応条件は以下のとおり：基質、５μM トルブタミド（14C標識化合物）；反応時間、３０分；反応温度、３７℃；蛋白濃度、０．２５ｍｇ／ｍＬ（ヒト肝ミクロソーム、１５ｐｏｌ、Ｌｏｔ．２１０２９６、米国ＸｅｎｏＴｅｃｈ社）。
HEPES Buffer（ｐＨ７．４）中に蛋白（ヒト肝ミクロソーム）、薬物溶液、基質を上記の組成で加え、反応の補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して反応を開始した。所定の時間反応後、２Ｎ 塩酸溶液を加え除蛋白することによって反応を停止した。クロロホルムで残存する基質薬物および生成する代謝物を抽出し、溶媒を留去したものをメタノールで再溶解した。これをＴＬＣにスポットして、クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１で展開し、イメージングプレートに約１４〜２０時間コンタクトさせた後、ＢＡＳ２０００で解析した。代謝物であるトルブタミド４位水酸化体の生成活性について、薬物を溶解した溶媒を反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたものの残存活性（％）を算出し、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９酵素に対する阻害が小さいことを確認した。
Test Example 7 CYP2C9 Enzyme Inhibition Test The CYP2C9 enzyme inhibition test was conducted using human liver microsomes with the index of tolbutamide 4-position hydroxylation activity, which is a typical reaction of CYP2C9.
Reaction conditions are as follows: substrate, 5 μM tolbutamide ( 14 C-labeled compound); reaction time, 30 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; protein concentration, 0.25 mg / mL (human liver microsome, 15 pol, Lot. 210296, USA XenoTech).
A protein (human liver microsome), a drug solution, and a substrate were added to HEPES Buffer (pH 7.4) with the above composition, and NADPH, a coenzyme for the reaction, was added to initiate the reaction. After the reaction for a predetermined time, the reaction was stopped by adding 2N hydrochloric acid solution and deproteinization. The remaining substrate drug and produced metabolite were extracted with chloroform, and the solvent was distilled off and redissolved with methanol. This was spotted on TLC, developed with chloroform: methanol: acetic acid = 90: 10: 1, contacted with the imaging plate for about 14 to 20 hours, and then analyzed with BAS2000. With respect to the activity of the formation of the metabolite tolbutamide 4-position hydroxylate, the residual activity (%) of the test drug solution added was calculated with the addition of a solvent in which the drug was dissolved in the reaction system as the control (100%). It was confirmed that the inhibition of the compound of the present invention on the CYP2C9 enzyme was small.
試験例９
溶解性について
本発明化合物と測定溶媒(JP-2液、20mMタウロコール酸Na含有JP-2液)を37℃で3時間攪拌後、0.45μmのフィルターで濾過し、濾液の濃度をHPLC法により測定し、本発明化合物の溶解性が高いことを確認した。
Test Example 9
Solubility The compound of the present invention and the measurement solvent (JP-2 solution, 20 mM sodium taurocholate-containing JP-2 solution) were stirred at 37 ° C for 3 hours, filtered through a 0.45 µm filter, and the concentration of the filtrate was measured by the HPLC method. It was confirmed that the compound of the present invention has high solubility.
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１ 錠剤
化合物（Ｉ） １５ｍｇ
デンプン １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
結晶性セルロース １９ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
蒸留水 ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
Formulation Examples Formulation examples shown below are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
Formulation Example 1 Tablet Compound (I) 15 mg
Starch 15mg
Lactose 15mg
Crystalline cellulose 19mg
Polyvinyl alcohol 3mg
30ml distilled water
Calcium stearate 3mg
Ingredients other than calcium stearate are uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
製剤例２ カプセル剤
化合物（Ｉ） １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
Formulation Example 2 Capsule Compound (I) 10 mg
Magnesium stearate 10mg
Lactose 80mg
Are mixed uniformly to make a powder as a fine powder or powder. It is filled into a capsule container to form a capsule.
製剤例３ 顆粒剤
化合物（Ｉ） ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
Formulation Example 3 Granules Compound (I) 30 g
Lactose 265g
Magnesium stearate 5g
After mixing well, compression molding, pulverizing, sizing, and sieving to make granules of appropriate size.
以上の試験例から明らかなように、本発明化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を示す。従って、本発明化合物は摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。 As is clear from the above test examples, the compound of the present invention exhibits NPY Y5 receptor antagonistic action. Therefore, the compound of the present invention is used as a medicament for the treatment and / or prevention of eating disorders, obesity, anorexia nervosa, sexual disorders, reproductive disorders, depression, epileptic seizures, hypertension, cerebral hyperemia, congestive heart failure or sleep disorders. Very useful.
Claims (14)
［式中、
Ａは置換若しくは非置換の炭化水素環式基または置換若しくは非置換のヘテロ環式基であり、
ＸはＮまたはＣＲ２（Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルまたはカルバモイル）であり、
ＹはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｂは置換炭化水素環式基または置換ヘテロ環式基である］
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 Formula (I):
[Where:
A is a substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
X is N or CR 2 (R 2 is hydroxy, cyano, halogen, alkyl, alkoxy, alkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl or carbamoyl);
Y is N or CH;
R 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
B is a substituted hydrocarbon cyclic group or a substituted heterocyclic group.
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
ＹがＣＨである、
請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 X is CR 2
Y is CH,
The compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
ＹがＮである、
請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 X is CR 2
Y is N,
The compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
ＹがＣＨである、
請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 X is N,
Y is CH,
The compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
ＹがＮである、
請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 X is N,
Y is N,
The compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
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