JP2014009165A

JP2014009165A - Bicyclic pyrimidine compound

Info

Publication number: JP2014009165A
Application number: JP2012144480A
Authority: JP
Inventors: Tomoaki Nishida; 友明西田
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2012-06-27
Filing date: 2012-06-27
Publication date: 2014-01-20

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having an MGAT inhibitory effect or a physiologically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition comprising the same.SOLUTION: There is provided a bicyclic pyrimidine compound represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof:[wherein, Rrepresents an optionally substituted lower alkyl group and the like, Rrepresents a lower alkyl group and the like, Rrepresents an optionally substituted alkyl group and the like, Rrepresents a hydrogen atom and the like, L represents -C(R)(R)-(where Rand Rrepresent independently a hydrogen atom and the like)and the like, X represents an oxygen atom and the like, m represents 1 and the like and n represents 0 and the like].

Description

本発明は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（以下、「ＭＧＡＴ」とも称する）阻害作用を有し、二環性ピリミジン構造を有する化合物又はその生理的に許容される塩及びそれを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a compound having a monoacylglycerol acyltransferase (hereinafter also referred to as “MGAT”) inhibitory activity and having a bicyclic pyrimidine structure, or a physiologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same. .

近年、糖尿病、高脂血症、高血圧等のいわゆる生活習慣病が著しく増加している。それは過栄養で運動不足という現代社会において、脂肪組織が過剰に蓄積された状態、すなわち肥満が増加していることが大きな基盤となっている。そのため肥満を治療することは重要である。日本では肥満を肥満症という疾患として捉え、積極的に診断・治療するためのガイドラインが発表されている。ＢＭＩ（body mass index）が２５以上で、肥満に起因ないし関連し、減量を要する健康障害として、２型糖尿病・耐糖能障害、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症・痛風、冠動脈疾患、脳梗塞、睡眠時無呼吸症候群、脂肪肝、整形外科的疾患、月経異常、尿蛋白のいずれかを有するものを肥満症としている。またこのような健康障害がない場合でも内臓脂肪型肥満の場合は、肥満症としている。 In recent years, so-called lifestyle-related diseases such as diabetes, hyperlipidemia, and hypertension have increased remarkably. In the modern society of overnutrition and lack of exercise, it is a big foundation that fat tissue is accumulated excessively, that is, obesity is increasing. It is therefore important to treat obesity. In Japan, guidelines for diagnosing and treating obesity as a disease called obesity have been published. BMI (body mass index) of 25 or more, caused by or related to obesity, and as a health disorder requiring weight loss, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, abnormal lipid metabolism, hypertension, hyperuricemia / gout, coronary artery disease, brain Obesity is caused by infarction, sleep apnea syndrome, fatty liver, orthopedic disease, menstrual abnormalities, or urine protein. Even in the absence of such a health disorder, obesity is considered to be a visceral fat type obesity.

肥満症の治療には、食事療法及び運動療法が行われるが、それで十分な改善が見られない場合は、薬物療法も行われる。抗肥満薬として、脂肪吸収抑制薬のオルリスタット、中枢性食欲抑制薬のマジンドール、シブトラミン等が知られているが、いずれも薬効・副作用とも充分に満足できる薬剤ではない。そのため、薬効・副作用の両面でより優れた薬剤の開発が望まれている。 Diet and exercise therapy are used to treat obesity, but drug therapy is also used if there is not enough improvement. As anti-obesity drugs, fat absorption inhibitor orlistat, central appetite suppressants mazindol, sibutramine and the like are known, but none of them are sufficiently satisfactory in terms of medicinal effects and side effects. Therefore, the development of a drug that is superior in terms of both drug efficacy and side effects is desired.

食事により摂取された中性脂肪（トリグリセロール（ＴＧ））は、消化管内において膵リパーゼにより脂肪酸及びモノアシルグリセロール（ＭＧ）に分解され、ミセルを形成し、小腸上皮細胞に吸収される。吸収された脂肪酸は、アシル−ＣｏＡ合成酵素によりアシル−ＣｏＡとなる。また、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）によりＭＧとアシル−ＣｏＡからジアシルグリセロール（ＤＧ）が合成され、さらにジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）によりＤＧとアシル−ＣｏＡからＴＧが再合成される。合成されたＴＧは、ミクロソームトリグリセロール転送蛋白（ＭＴＰ）によりコレステロールエステル、アポ蛋白と会合し、カイロミクロンとなり、リンパ管を経由して血中に分泌され、末梢組織に運搬される。 Neutral fat (triglycerol (TG)) ingested by meals is broken down into fatty acids and monoacylglycerol (MG) by pancreatic lipase in the digestive tract, forming micelles, and absorbed by small intestinal epithelial cells. The absorbed fatty acid becomes acyl-CoA by acyl-CoA synthase. Furthermore, diacylglycerol (DG) is synthesized from MG and acyl-CoA by monoacylglycerol acyltransferase (MGAT), and TG is re-synthesized from DG and acyl-CoA by diacylglycerol acyltransferase (DGAT). The synthesized TG associates with cholesterol ester and apoprotein by microsomal triglycerol transfer protein (MTP), becomes chylomicron, is secreted into the blood via lymphatic vessels, and is transported to peripheral tissues.

上記したように、ＭＧＡＴは、ＭＧとアシル−ＣｏＡからＤＧを合成する反応を触媒し、小腸からの脂肪吸収の過程に重要な役割を担っている。しかし、精製が困難であったことから研究は進んでおらず、遺伝子の同定がなされたのは最近のことである。ＭＧＡＴは、今までに３種類の分子種（ＭＧＡＴ１、ＭＧＡＴ２、ＭＧＡＴ３）がクローニングされ、報告されている（Proceedings of the National Academy of Sciences, 99, 8512-8517, 2002; Journal of Biological Chemistry, 278, 18532-18537, 2003; Journal of Biological Chemistry, 278, 13860-13866, 2003; American Journal of Physiology, 285, E927-E937, 2003; Journal of Biological Chemistry, 278, 13611-13614, 2003を参照）。ＭＧＡＴ１は、胃や腎臓で発現しており、小腸では検出されなかった。一方、ＭＧＡＴ２は、小腸における発現が高かった。またＭＧＡＴ３はヒトでのみ、その遺伝子が報告されており、小腸において特異的に発現していた。そのため、ＭＧＡＴ２及びＭＧＡＴ３が小腸における脂肪吸収に関与していると推測されている。 As described above, MGAT catalyzes the reaction of synthesizing DG from MG and acyl-CoA, and plays an important role in the process of fat absorption from the small intestine. However, research has not progressed due to the difficulty of purification, and genes have recently been identified. Three types of molecular species (MGAT1, MGAT2, and MGAT3) have been cloned and reported so far (Proceedings of the National Academy of Sciences, 99, 8512-8517, 2002; Journal of Biological Chemistry, 278, 18532-18537, 2003; Journal of Biological Chemistry, 278, 13860-13866, 2003; American Journal of Physiology, 285, E927-E937, 2003; Journal of Biological Chemistry, 278, 13611-13614, 2003). MGAT1 was expressed in the stomach and kidney and was not detected in the small intestine. On the other hand, MGAT2 was highly expressed in the small intestine. The gene of MGAT3 has been reported only in humans and was specifically expressed in the small intestine. Therefore, it is speculated that MGAT2 and MGAT3 are involved in fat absorption in the small intestine.

肥満又は高ＴＧ血症を示すＯＬＥＴＦラットにおいては、小腸におけるＭＧＡＴ活性の上昇が報告されており、肥満又は高ＴＧ血症へのＭＧＡＴの関与が示唆されている（Diabetes Research and Clinical Practice, 57, 75-82, 2002を参照）。また、肥満を呈するｄｂ／ｄｂマウス及びＤＩＯ（diet induced obesity）マウスの小腸においてもＭＧＡＴ２蛋白量の増加及びＭＧＡＴ活性の上昇が報告されており、肥満との関与が示唆されている（Journal of Biological Chemistry, 279, 18878-18886, 2004を参照）。更に、ＭＧＡＴ２遺伝子欠損マウスは、高脂肪食による肥満・インスリン抵抗性惹起に対して抵抗性を示すことが報告されている（Nature Medicine, 15, 442-446, 2009を参照）。 In OLETF rats exhibiting obesity or hyperTG, increased MGAT activity in the small intestine has been reported, suggesting the involvement of MGAT in obesity or hyperTG (Diabetes Research and Clinical Practice, 57, 75-82, 2002). Further, in the small intestine of obese db / db mice and DIO (diet induced obesity) mice, an increase in the amount of MGAT2 protein and an increase in MGAT activity have been reported, suggesting an involvement in obesity (Journal of Biological Chemistry, 279, 18878-18886, 2004). Furthermore, it has been reported that MGAT2 gene-deficient mice are resistant to the induction of obesity and insulin resistance by a high fat diet (see Nature Medicine, 15, 442-446, 2009).

一方、ＭＧＡＴ阻害作用を有し、かつ、二環性ピリミジン構造を有する化合物として、特許文献１及び２に記載の化合物が報告されている。また、ＧＰＲ１１９作動性作用を有し、かつ、二環性ピリミジン構造を有する化合物として、特許文献３及び４に記載の化合物が報告されている。しかしながら、本発明の特徴であるβ−アラニン構造（もしくはグリシン構造、γ−アミノ酪酸構造）とエステル基（もしくはアミド基、カルボン酸基）の両方を二環性ピリミジン構造の特定の位置に有する化合物は、これら特許文献には具体的に記載されていない。 On the other hand, the compounds described in Patent Documents 1 and 2 have been reported as compounds having an MGAT inhibitory action and a bicyclic pyrimidine structure. In addition, compounds described in Patent Documents 3 and 4 have been reported as compounds having a GPR119 agonistic action and having a bicyclic pyrimidine structure. However, a compound having both the β-alanine structure (or glycine structure or γ-aminobutyric acid structure) and the ester group (or amide group or carboxylic acid group), which is a feature of the present invention, at a specific position of the bicyclic pyrimidine structure Are not specifically described in these patent documents.

国際公開第２００８／０３８７６８号公報International Publication No. 2008/038768 国際公開第２０１０／０９５７６７号公報International Publication No. 2010/095767 国際公開第２００８／１３０５８１号公報International Publication No. 2008/130581 国際公開第２００８／１３０５８４号公報International Publication No. 2008/130584

本発明の課題は、医薬品として有用なＭＧＡＴ阻害作用を有する化合物又はその生理的に許容される塩、及びそれを含有する医薬組成物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a compound having an MGAT inhibitory action useful as a pharmaceutical or a physiologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.

本発明者らは、小腸におけるＭＧＡＴ活性を阻害すれば小腸からの脂肪吸収が抑制され、肥満に対して有効であると考え、鋭意研究を続けた結果、下記式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン構造を有する化合物（以下、「本発明の化合物」とも称する）及びその生理的に許容される塩が先行技術より優れたＭＧＡＴ阻害作用を有し、脂肪吸収阻害作用を有すること、さらに本発明の化合物の好ましい態様はアンテドラッグとして、先行文献で開示される化合物などで懸念される医薬として望ましくない副作用を低減する効果があることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下のとおりである。 The inventors of the present invention have considered that if MGAT activity in the small intestine is inhibited, fat absorption from the small intestine is suppressed and effective against obesity, and as a result of intensive studies, the present inventors have expressed two formulas (I) below. A compound having a cyclic pyrimidine structure (hereinafter also referred to as “the compound of the present invention”) and a physiologically acceptable salt thereof have an MGAT inhibitory action superior to that of the prior art, and have a fat absorption inhibitory action; The preferred embodiment of the compound of the present invention has been found to have an effect of reducing undesirable side effects as pharmaceuticals that are concerned with the compound disclosed in the prior art as an antidrug, and thus completed the present invention. That is, the present invention is as follows.

［１］式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：

［式中、
Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ²は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよいフェニルカルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ³は、Ｊ¹−Ｒ^3aで表される基又はＪ¹−Ａｒｍ¹−Ｊ²−Ｒ^3aで表される基を表し、ここで、
Ｊ¹及びＪ²は各々独立して、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレン、置換されていてもよい低級アルキニレン、置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ、オキシ−置換されていてもよい低級アルキレン又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒｍ¹は、置換されていてもよい低級シクロアルキル環、置換されていてもよい低級シクロアルケニル環、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフチル環、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環、又は置換されていてもよいヘテロ芳香環を表し、
Ｒ^3aは、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ₂Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^3a1Ｒ^3b2、
（ここに、Ｒ^3a1及びＲ^3a2は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表すか、又はＲ^3a1とＲ^3a2はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3a3Ｒ^3a4Ｒ^3a5
（ここに、Ｒ^3a3、Ｒ^3a4及びＲ^3a5は、各々独立して、
水素原子、Ｃ_1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ^3a6Ｒ^3a7で置換されていてもよく、Ｒ^3a6及びＲ^3a7は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表す）、
Ｃ_3-10シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ_1-4アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ_6-10アリール基（該基はハロゲン原子、ニトロ基、又はＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ_1-4アルキル基又はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは
Ｒ^3a3とＲ^3a4はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）
を表し、
Ｒ⁴は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｌが下記式（１ａ）、（１ｂ）又は（１ｃ）のいずれかで示される基：

［式中、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ＯＨ又はＯＲ^5b（式中、Ｒ^5bは置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基又は置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基を表す）を表す］；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ¹¹）−又は−Ｃ（Ｒ¹²）（Ｒ¹³）−（式中、Ｒ¹¹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ²とＲ¹¹が一緒になって環状アミノを形成してもよく、Ｒ¹²及びＲ¹³は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ¹²とＲ¹³が一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい）を表し、
ｍは１又は２の整数を表し、
ｎは０又は１の整数を表す］
を表す。 [1] Bicyclic pyrimidine compound represented by formula (I) or physiologically acceptable salt thereof:

[Where:
R ¹ is an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkenyl group, an optionally substituted lower cycloalkyl group, an optionally substituted lower cycloalkenyl group, an optionally substituted A good phenyl group, an optionally substituted naphthyl group or an optionally substituted saturated or unsaturated heterocyclic group;
R ² is an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkenyl group, an optionally substituted lower alkynyl group, an optionally substituted lower cycloalkyl group, or an optionally substituted R ^2. Lower cycloalkenyl group, optionally substituted lower alkanoyl group, optionally substituted phenylcarbonyl group, optionally substituted phenyl group, optionally substituted naphthyl group, or optionally saturated Or an unsaturated heterocyclic group,
R ³ represents a group represented by J ¹ -R ^3a or a group represented by J ¹ -Arm ¹ -J ² -R ^3a ,
J ¹ and J ² are each independently a single bond, an optionally substituted lower alkylene, an optionally substituted lower alkenylene, an optionally substituted lower alkynylene, or an optionally substituted lower alkylene— Oxy, oxy-optionally substituted lower alkylene or optionally substituted lower alkylene-oxy-substituted optionally substituted lower alkylene,
Arm ¹ is an optionally substituted lower cycloalkyl ring, an optionally substituted lower cycloalkenyl ring, an optionally substituted benzene ring, an optionally substituted naphthyl ring, or an optionally substituted Represents a saturated or unsaturated heterocycle, or an optionally substituted heteroaromatic ring;
R ^3a is a group represented by any of the following (i) to (iii):
(I) CO ₂ H,
(Ii) C (= O) NR ^3a1 R ^3b2 ,
(Wherein R ^3a1 and R ^3a2 each independently represent a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group, or R ^3a1 and R ^3a2 together with N to which they are bonded, 4-8 Member cyclic aminos may be formed),
(Iii) CO ₂ CR ^3a3 R ^3a4 R ^3a5
(Where R ^3a3 , R ^3a4 and R ^3a5 are each independently
Hydrogen atom, C _1-4 alkyl group (the group is a C _3-6 cycloalkyl group optionally substituted with OH, C _1-4 alkoxy group, C _1-4 alkoxy group, 5-membered or 6-membered saturated) May be substituted with a heterocyclic group, a 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic oxy group, or NR ^3a6 R ^3a7 , wherein R ^3a6 and R ^3a7 each independently represents a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group Represents)
A C _3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a C _1-4 alkoxy group);
A C _6-10 aryl group (the group may be substituted with a halogen atom, a nitro group, or C _1-4 alkoxy),
Represents a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group (which group may be substituted with a C _1-4 alkyl group or a C _1-4 alkoxy group); Or R ^3a3 and R ^3a4 together with the carbon atom to which they are attached may form a ^3- to 8-membered cycloalkyl ring or a 5- or 6-membered saturated heterocycle)
Represents
R ⁴ represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted lower cycloalkyl group, a substituted A lower cycloalkenyl group which may be substituted, a phenyl group which may be substituted, a naphthyl group which may be substituted, or a saturated or unsaturated heterocyclic group which may be substituted;
L is a group represented by any of the following formulas (1a), (1b) or (1c):

[Where:
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or an optionally substituted C _3-6. A cycloalkyl group, OH or OR ^5b (wherein R ^5b represents an ^optionally substituted C _1-6 alkyl group or an optionally substituted C _3-6 cycloalkyl group);
X is an oxygen atom, a sulfur atom, —N (R ¹¹ ) — or —C (R ¹² ) (R ¹³ ) — (wherein R ¹¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or a substituted group). R ² and R ¹¹ may be combined to form a cyclic amino, and R ¹² and R ¹³ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a substituted atom. Represents an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted C _3-6 cycloalkyl group or an optionally substituted phenyl group, or R ¹² and R ¹³ together form a cycloalkyl ring. May represent)
m represents an integer of 1 or 2,
n represents an integer of 0 or 1]
Represents.

［２］Ｒ¹が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）又は（２ｇ）のいずれかで示される基：

［式中、
Ｒ^a2a、Ｒ^a2b、Ｒ^a2c、Ｒ^a2d、Ｒ^b2、Ｒ^a2f及びＲ^a2gは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ₂Ｒ^1a、ＮＲ^1bＲ^1c又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ^1dＲ^1eを表し、かつ、
Ｒ^a2a、Ｒ^a2b、Ｒ^a2c、Ｒ^a2d、Ｒ^a2f及びＲ^a2gは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ^a2nは水素原子、ＣＦ₃、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ₂Ｒ^1a、ＮＲ^1bＲ^1c又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ^1dＲ^1eを表し、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d及びＲ^1eは、各々独立して、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表し、あるいは、Ｒ^1bとＲ^1c、又はＲ^1dとＲ^1eはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基又はモルホリニル基を形成してもよく、
Ｒ^d2e及びＲ^e2eは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル基、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル基、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ^d2eとＲ^e2eはこれらが結合する一の炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲ^d2eが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｘ^2dは酸素原子又は−Ｎ（Ｒ^c2）−（式中、Ｒ^c2は水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表す）を表し、
Ｘ^2gは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎ^2a、ｎ^2b、ｐ^2c、ｐ^2d、ｎ^2f及びｎ^2gは０〜４の整数を表し、
ｎ^2cは１〜６の整数を表し、
ｍ^2dは１〜３の整数を表し、
ｎ^2dは０〜３の整数を表し、
ｎ^2eは１〜８の整数を表す］
を表し；
Ｒ²が下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）のいずれかで示される基を表し：

［式中、
Ｒ^a3a、Ｒ^a3b、Ｒ^a3c、Ｒ^a3d及びＲ^b3は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基（該基はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ₂Ｒ^2a、ＮＲ^2bＲ^2c又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ^2dＲ^2eを表し、かつ、
Ｒ^a3a、Ｒ^a3b、Ｒ^a3c及びＲ^a3dは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c、Ｒ^2d及びＲ^2eは、各々独立して、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表し、あるいは、Ｒ^2bとＲ^2c、又はＲ^2dとＲ^2eはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく、
Ｘ^3dは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ^c3）−（式中、Ｒ^c3は水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表す）を表し、
ｎ^3aは０〜６の整数を表し、
ｎ^3bは０〜６の整数を表し、
ｎ^3cは１〜６の整数を表し、
ｍ^3dは１〜３の整数を表し、
ｎ^3dは０〜３の整数を表し、
ｎ^3eは１〜８の整数を表す］；
Ｒ³が下記式（４ａ）又は（４ｂ）のいずれかで示される基を表し：

［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はヘテロ芳香環を表し、
Ｒ^a4aは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-6シクロアルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ₂Ｒ^3aa、ＮＲ^3abＲ^3ac、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^3adＲ^3ae又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^3af（式中、Ｒ^3aa、Ｒ^3ab、Ｒ^3ac、Ｒ^3ad及びＲ^3aeは、各々独立して、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表し、あるいは、Ｒ^3abとＲ^3ac、又はＲ^3adとＲ^3aeはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく；Ｒ^3afはＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ^3f1又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ^3f2Ｒ^3f3を表し、Ｒ^3f1、Ｒ^3f2及びＲ^3f3は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表す）を表し、かつ、Ｒ^a4aは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a及びＲ^k4a、並びに、Ｒ^d4b、Ｒ^e4b、Ｒ^f4b及びＲ^g4bは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、フッ素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル基、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ^d4aとＲ^e4a、Ｒ^f4aとＲ^g4a、Ｒ^h4aとＲ^i4a、Ｒ^j4aとＲ^k4a、Ｒ^d4bとＲ^e4b、及びＲ^f4bとＲ^g4bはこれらが結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲ^d4a、Ｒ^f4a、Ｒ^h4a、Ｒ^j4a、Ｒ^d4b又はＲ^f4bが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ^b4a及びＲ^b4bは、各々独立して、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ₂Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^3b2Ｒ^3b3、
（ここに、Ｒ^3b2及びＲ^3b3は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表すか、又はＲ^3b2とＲ^3b3はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよい）、
、又は
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3
（ここに、Ｒ^3g1、Ｒ^3g2及びＲ^3g3は、各々独立して、
水素原子、Ｃ_1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ^3b8Ｒ^3b9で置換されていてもよく、Ｒ^3b8及びＲ^3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表す）、
Ｃ_3-10シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ_1-4アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ_6-10アリール基（該基はハロゲン原子、ニトロ基、又はＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ_1-4アルキル基又はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ^3g1とＲ^3g2はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）
を表し、
ｍ^4a、ｎ^4a、ｐ^4a及びｑ^4a、並びに、ｍ^4b及びｎ^4bは、各々独立して、０〜５の整数を表し、
ｒ^4a、ｓ^4a及びｓ^4bは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ^4aが１の場合、ｍ^4aは１〜５の整数を表し；ｓ^4bが１の場合、ｍ^4bは１〜５の整数を表し；ｓ^4aが１かつｎ^4aが０の場合、Ｒ^b4aは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ^4bが１かつｎ^4bが０の場合、Ｒ^b4bは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表す）］、
Ｒ⁴は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基を表す、
［１］に記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [2] R ¹ is a group represented by any ^one of the following formulas (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (2f) or (2g):

[Where:
^{^{^{R a2a, R a2b, R a2c}}} , R a2d, R b2, R a2f and R ^A2G are each independently a hydrogen atom, a halogen _{atom, CF 3, CN, OH,} C 1-6 alkyl groups, C _{1- 6 represents an} alkoxy group, a C _1-6 alkylcarbonyl group, CO ₂ R ^1a , NR ^1b R ^1c or C (═O) NR ^1d R ^1e , and
^{^{^{R a2a, R a2b, R a2c}}} , R a2d, R a2f and R ^A2G is as chemically permitted, it may be a plurality substituted at any position,
R ^a2n represents a hydrogen atom, CF ₃ , CN, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkylcarbonyl group, CO ₂ R ^1a , NR ^1b R ^1c or C (═O) NR ^1d R ^1e ,
R ^1a , R ^1b , R ^1c , R ^1d and R ^1e each independently represent a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group, or R ^1b and R ^1c , or R ^1d and R ^1e are Each may be combined with N to form a 4- to 8-membered cyclic amino group or morpholinyl group,
R ^d2e and R ^e2e are independent of each other, and when there are a plurality of groups, each independently represents a hydrogen atom, OH, a C _1-6 alkyl group, CO ₂ H, CO ₂ -C _{1- 6} alkyl group, C _1-6 alkoxy group or phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, CF ₃ , C _1-4 alkyl group, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 alkyl group or C _{1 -4} may be substituted with an alkoxy group)
Alternatively, R ^d2e and R ^e2e may combine with the single carbon atom to which they are attached to form a 3-8 membered cycloalkyl ring,
Alternatively, two R ^d2e bonded to adjacent carbon atoms through 0 to 3 carbon atoms together with the two carbon atoms to which they are bonded, and the carbon chain between the carbon atoms, 4 to 8 May form a membered cycloalkyl ring,
X ^2d represents an oxygen atom or —N (R ^c2 ) — (wherein R ^c2 represents a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group),
X ^2g represents an oxygen atom or a sulfur atom,
n ^2a , n ^2b , p ^2c , p ^2d , n ^2f and n ^2g represent an integer of 0 to 4,
n ^2c represents an integer of 1 to 6,
m ^2d represents an integer of 1 to 3,
n ^2d represents an integer of 0 to 3,
n ^2e represents an integer of 1 to 8]
Represents;
R ² represents a group represented by any of the following formulas (3a), (3b), (3c), (3d) or (3e):

[Where:
R ^a3a , R ^a3b , R ^a3c , R ^a3d and R ^b3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, CF ₃ , CN, OH, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group (the group _{Represents a} C _1-4 alkoxy group), C _1-6 alkylcarbonyl group, CO ₂ R ^2a , NR ^2b R ^2c or C (═O) NR ^2d R ^2e , and
R ^a3a , R ^a3b , R ^a3c, and R ^a3d may be substituted at any position as long as they are chemically acceptable,
R ^2a , R ^2b , R ^2c , R ^2d and R ^2e each independently represent a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group, or R ^2b and R ^2c , or R ^2d and R ^2e are In combination with each N bonded to form a 4-8 membered cyclic amino,
X ^3d represents an oxygen atom, a sulfur atom or —N (R ^c3 ) — (wherein R ^c3 represents a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group),
n ^3a represents an integer of 0 to 6;
n ^3b represents an integer of 0 to 6;
n ^3c represents an integer of 1 to 6,
m ^3d represents an integer of 1 to 3,
n ^3d represents an integer of 0 to 3,
n ^3e represents an integer of 1 to 8];
R ³ represents a group represented by any of the following formulas (4a) or (4b):

[Where:
Arm represents a benzene ring or a heteroaromatic ring,
R ^a4a is a hydrogen atom, halogen atom, CF ₃ , CN, OH, C _1-10 alkyl group, C _3-6 cycloalkyl group, C _1-6 alkoxy group, C _3-6 cycloalkoxy group, C _{1- 6} alkylcarbonyl _{^{^{group, CO 2 R 3aa, NR 3ab}}} R 3ac, C (= O) NR 3ad R 3ae or CH = CH-R ^3af ^{^{(wherein, R 3aa, R 3ab, R}} 3ac, R 3ad and R ^{3 ae} is , each independently, represent a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group, or, R ^3ab and R ^3ac, or R ^3ad and R ^{3 ae} 4-8 membered cyclic together with the N to which they are attached, respectively R ^3af represents CN, CO ₂ H, CO ₂ R ^3f1 or C (═O) NR ^3f2 R ^3f3 , R ^3f1 , R ^3f2 and R ^3f3 are each independently hydrogen represents a represents a atom or a C _1-6 alkyl group), and, as long as R ^A4a is a chemically acceptable, even when a plurality substituted at any position Ku,
R ^d4a , R ^e4a , R ^f4a , R ^g4a , R ^h4a , R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , and R ^d4b , R ^e4b , R ^f4b and R ^g4b are
Independently of each other and when there are a plurality of groups, each independently represents a hydrogen atom, OH, fluorine atom, C _1-6 alkyl group, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 alkyl group, A C _1-6 alkoxy group or a phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, CF ₃ , C _1-4 alkyl group, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 alkyl group or C _1-4 alkoxy group) Which may be substituted with
Alternatively, R ^d4a and R ^e4a , R ^f4a and R ^g4a , R ^h4a and R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , R ^d4b and R ^e4b , and R ^f4b and R ^g4b together with one carbon atom to which they are bonded, respectively. To form a 3- to 8-membered cycloalkyl ring or a 5- or 6-membered saturated heterocycle,
Alternatively, two R ^d4a , R ^f4a , R ^h4a , R ^j4a , R ^d4b, or R ^f4b bonded to adjacent carbon atoms through 0-3 carbon atoms are the two carbon atoms to which they are bonded, and Together with the carbon chain between the carbon atoms may form a 4-8 membered cycloalkyl ring,
R ^b4a and R ^b4b are each independently a group represented by any one of the following (i) to (iii):
(I) CO ₂ H,
(Ii) C (= O) NR 3b2 R 3b3,
(Here, R ^3b2 and R ^3b3 are each independently, represent a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group, or R ^3b2 and R ^3b3 are together with the N to which they are attached respectively 4-8 Member cyclic aminos may be formed),
Or _{^{(iii) CO 2 CR 3g1 R}} 3g2 R 3g3
(Here, R ^3g1, R ^3g2 and R ^3G3 are each independently
Hydrogen atom, C _1-4 alkyl group (the group is a C _3-6 cycloalkyl group optionally substituted with OH, C _1-4 alkoxy group, C _1-4 alkoxy group, 5-membered or 6-membered saturated) It may be substituted with a heterocyclic group, a 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic oxy group, or NR ^3b8 R ^3b9 , and R ^3b8 and R ^3b9 each independently represents a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group Represents)
A C _3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a C _1-4 alkoxy group);
A C _6-10 aryl group (the group may be substituted with a halogen atom, a nitro group, or C _1-4 alkoxy),
Represents a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group (which may be substituted with a C _1-4 alkyl group or a C _1-4 alkoxy group);
Alternatively, R ^3g1 and R ^3g2 may form a saturated heterocyclic cycloalkyl ring or a 5- or 6-membered 3-8 membered together with the carbon atoms to which they are attached)
Represents
m ^4a , n ^4a , p ^4a and q ^4a , and m ^4b and n ^4b each independently represent an integer of 0 to 5;
r ^4a , s ^4a and s ^4b each independently represent 0 or 1 (provided that when r ^4a is 1, m ^4a represents an integer of 1 to 5; when s ^4b is 1, m ^4b ^Represents an integer of 1 to 5; when s ^4a is 1 and n ^4a is 0, R ^b4a represents a group represented by either (ii) or (iii) above; s ^4b is 1 and n ^4b is In the case of 0, R ^b4b represents a group represented by either (ii) or (iii) above)]
R ⁴ represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or an optionally substituted lower cycloalkyl group.
The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [1].

［３］Ｒ¹が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）又は（２ｅ）のいずれかで示される基を表し：

［式中、
Ｒ^a2a、Ｒ^a2b、Ｒ^a2c、Ｒ^a2d及びＲ^b2は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基を表し、
かつ、Ｒ^a2a、Ｒ^a2b、Ｒ^a2c及びＲ^a2dは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ^d2e及びＲ^e2eは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル基又はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ^d2eとＲ^e2eはこれらが結合する一の炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲ^d2eが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｘ^2dは酸素原子又は−Ｎ（Ｒ^c2）−（式中、Ｒ^c2は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表す）を表し、
ｎ^2a、ｎ^2b、ｐ^2c及びｐ^2dは０〜４の整数を表し、
ｎ^2cは１〜６の整数を表し、
ｍ^2dは１〜３の整数を表し、
ｎ^2dは０〜３の整数を表し、
ｎ^2eは１〜６の整数を表す］；
Ｒ²が下記式（３ａ）又は（３ｃ）のいずれかで示される基を表し：

［式中、
Ｒ^a3a及びＲ^a3cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基（該基はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、かつ、
Ｒ^a3a及びＲ^a3cは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
ｎ^3aは０〜４の整数を表し、
ｎ^3cは１〜６の整数を表す］；
Ｒ³が下記式（４ａ）又は（４ｂ）のいずれかで示される基を表し：

［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はピリジン環を表し、
Ｒ^a4aは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基を表し、かつ、
Ｒ^a4aは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a及びＲ^k4a、並びに、Ｒ^d4b、Ｒ^e4b、Ｒ^f4b及びＲ^g4bは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基を表し、
あるいは、Ｒ^d4aとＲ^e4a、Ｒ^f4aとＲ^g4a、Ｒ^h4aとＲ^i4a、Ｒ^j4aとＲ^k4a、Ｒ^d4bとＲ^e4b、及びＲ^f4bとＲ^g4bはこれらがそれぞれ結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３員〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ^b4a及びＲ^b4bは、各々独立して、以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ₂Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^3b2Ｒ^3b3、
（ここに、Ｒ^3b2及びＲ^3b3は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表すか、又はＲ^3b2とＲ^3b3はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって５員〜７員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3
（ここに、Ｒ^3g1、Ｒ^3g2及びＲ^3g3は、各々独立して、
水素原子又はＣ_1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ^3b8Ｒ^3b9で置換されていてもよく、Ｒ^3b8及びＲ^3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表す）を表す）
を表し、
ｍ^4a、ｎ^4a、ｐ^4a及びｑ^4a、並びに、ｍ^4b及びｎ^4bは、各々独立して、０〜５の整数を表し、かつ、ｍ^4b＋ｎ^4bは１以上の整数であり、
ｒ^4a、ｓ^4a及びｓ^4bは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ^4aが１の場合、ｍ^4aは２〜５の整数を表し；ｓ^4bが１の場合、ｍ^4bは２〜５の整数を表し；ｓ^4aが１かつｎ^4aが０の場合、Ｒ^b4aは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ^4bが１かつｎ^4bが０の場合、Ｒ^b4bは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表す）］；
Ｒ⁴は、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基を表し、
Ｘが酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ¹¹）−又は−Ｃ（Ｒ¹²）（Ｒ¹³）−（式中、Ｒ¹¹は水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基を表し、Ｒ¹²及びＲ¹³は、各々独立して、水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基を表す）を表す、
［１］又は［２］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [3] R ¹ represents a group represented by any one of the following formulas (2a), (2b), (2c), (2d) or (2e):

[Where:
^{^{^{R a2a, R a2b, R a2c}}} , R a2d and R ^b2 are each independently, represent a hydrogen atom, a halogen atom, CF _3, C _1-6 alkyl group, or a C _1-6 alkoxy group,
^{^{And, R a2a, R a2b, R}} a2c and R ^a2d is as chemically permitted, may be a plurality substituted at any position,
R ^d2e and R ^e2e are each independently a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group or a phenyl group (wherein there are a plurality of groups) The phenyl group may be substituted with a halogen atom, CF ₃ , C _1-4 alkyl group or C _1-4 alkoxy group),
Alternatively, R ^d2e and R ^e2e may combine with the single carbon atom to which they are attached to form a 3-8 membered cycloalkyl ring,
Alternatively, two R ^d2e bonded to adjacent carbon atoms through 0 to 3 carbon atoms together with the two carbon atoms to which they are bonded, and the carbon chain between the carbon atoms, 4 to 8 May form a membered cycloalkyl ring,
X ^2d represents an oxygen atom or —N (R ^c2 ) — (wherein R ^c2 represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group),
n ^2a , n ^2b , p ^2c and p ^2d represent an integer of 0 to 4,
n ^2c represents an integer of 1 to 6,
m ^2d represents an integer of 1 to 3,
n ^2d represents an integer of 0 to 3,
n ^2e represents an integer of 1 to 6];
R ² represents a group represented by any of the following formulas (3a) or (3c):

[Where:
R ^a3a and R ^a3c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, CF ₃ , a C _1-6 alkyl group, or a C _1-6 alkoxy group (the group is substituted with a C _1-4 alkoxy group). Represents) and
A ^plurality of R ^a3a and R ^a3c may be substituted at any position as long as they are chemically acceptable.
n ^3a represents an integer of 0 to 4,
n ^3c represents an integer of 1 to 6];
R ³ represents a group represented by any of the following formulas (4a) or (4b):

[Where:
Arm represents a benzene ring or a pyridine ring,
R ^a4a represents a hydrogen atom, a halogen atom, CF ₃ , CN, OH, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, and
As long as R ^a4a is chemically acceptable, a plurality of R ^a4a may be substituted at any position.
R ^d4a , R ^e4a , R ^f4a , R ^g4a , R ^h4a , R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , and R ^d4b , R ^e4b , R ^f4b and R ^g4b are
Independently of each other and when there are a plurality of groups, each independently represents a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group,
Alternatively, R ^d4a and R ^e4a , R ^f4a and R ^g4a , R ^h4a and R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , R ^d4b and R ^e4b , and R ^f4b and R ^g4b are each a carbon atom to which they are bonded. Together they may form a 3-6 membered cycloalkyl ring,
R ^b4a and R ^b4b are each independently a group represented by any of the following (i), (ii), or (iii):
(I) CO ₂ H,
(Ii) C (= O) NR 3b2 R 3b3,
(Here, R ^3b2 and R ^3b3 are each independently, represent a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or R ^3b2 and R ^3b3 5- taken together with the N to which they are attached, respectively - A 7-membered cyclic amino may be formed),
_{^{(Iii) CO 2 CR 3g1 R}} 3g2 R 3g3
(Here, R ^3g1, R ^3g2 and R ^3G3 are each independently
A hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group (the group may be substituted with OH, C _1-4 alkoxy group, 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group or NR ^3b8 R ^3b9 , R ^3b8 and R ^3b9 Each independently represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group))
Represents
m ^4a , n ^4a , p ^4a and q ^4a , and m ^4b and n ^4b each independently represent an integer of 0 to 5, and m ^4b + n ^4b is an integer of 1 or more,
r ^4a , s ^4a and s ^4b each independently represent 0 or 1 (provided that when r ^4a is 1, m ^4a represents an integer of 2 to 5; when s ^4b is 1, m ^4b ^Represents an integer of 2 to 5; when s ^4a is 1 and n ^4a is 0, R ^b4a represents a group represented by either (ii) or (iii) above; s ^4b is 1 and n ^4b is In the case of 0, R ^b4b represents a group represented by either (ii) or (iii) above]];
R ⁴ represents a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group which may be substituted with a fluorine atom, or a C _3-6 cycloalkyl group which may be substituted with a fluorine atom,
X is an oxygen atom, a sulfur atom, -N (R ¹¹⁾ - or ^{^{-C (R 12) (R 13}} ) - ( wherein, R ¹¹ is optionally substituted by hydrogen atom or a fluorine atom C _1-6 Represents an alkyl group, and R ¹² and R ¹³ each independently represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group _optionally substituted with a fluorine atom.
The bicyclic pyrimidine compound according to any one of [1] or [2] or a physiologically acceptable salt thereof.

［４］ｍは１又は２であり、ｎは１である、［１］〜［３］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [4] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [3], wherein m is 1 or 2, and n is 1.

［５］ｍ及びｎがともに１である、［１］〜［４］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [5] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [4], wherein both m and n are 1.

［６］Ｌが式（１ａ）又は（１ｂ）：

［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は[１]に定義されるとおりである］
で示される基である、［１］〜［５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [6] L is the formula (1a) or (1b):

[Wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are as defined in [1]]
The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [5], which is a group represented by the formula:

［７］Ｌが式（１ｂ）：

［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は[１]に定義されるとおりである］
で示される基である、［１］〜［６］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [7] L is the formula (1b):

[Wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are as defined in [1]]
The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [6], which is a group represented by the formula:

［８］Ｒ³が式（４ａ）：

［式中、
Ａｒｍはベンゼン環であり、
ｍ^4a、ｎ^4a、ｐ^4a及びｑ^4aは、各々独立して、０〜３の整数を表し（但し、ｍ^4a＋ｎ^4a＋ｐ^4a＋ｑ^4aは０〜１０の整数であり；ｒ^4aが１の場合、ｍ^4aは２又は３の整数を表し）、
他の各記号は［３］に定義されるとおりである］
で示される基である、［１］〜［７］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [8] R ³ is the formula (4a):

[Where:
Arm is a benzene ring,
m ^{^{^4a,}} n ^4a, p ^4a and q ^4a are each independently an integer of 0 to 3 (provided ^{^{that, m 4a + n 4a + p}} 4a + q 4a is an integer of 0; r ^4a is 1 ^{M 4a} represents an integer of 2 or 3),
Each other symbol is as defined in [3]]
The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [7], which is a group represented by the formula:

［９］Ｒ^a4aが水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アルコキシ基であり、
Ｒ^b4aが
（ｉ）ＣＯ₂Ｈ、又は
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3
（ここに、Ｒ^3g1、Ｒ^3g2及びＲ^3g3は、各々独立して、
水素原子、又は、
Ｃ_1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ^3b8Ｒ^3b9で置換されていてもよく、Ｒ^3b8及びＲ^3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-4アルキル基を表す）
を表す）であり、
Ｒ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a及びＲ^k4aは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ_1-4アルキル基を表し、
ｍ^4aは１又は２であり、
ｎ^4aは１〜３の整数であり、
ｐ^4a、ｑ^4a、ｒ^4a及びｓ^4aは、各々独立して、０又は１である
（ただし、ｒ^4aが１の場合、ｍ^4aは２である）、
［８］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [9] R ^a4a is a hydrogen atom, a halogen atom, CF ₃ , a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkoxy group,
R ^b4a is (i) CO ₂ H, or _{^{(iii) CO 2 CR 3g1 R}} 3g2 R 3g3
(Here, R ^3g1, R ^3g2 and R ^3G3 are each independently
A hydrogen atom, or
C _1-4 alkyl group (the group may be substituted with OH, C _1-4 alkoxy group, 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group or NR ^3b8 R ^3b9 , each of R ^3b8 and R ^3b9 represents Independently represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group)
Represents)
R ^d4a , R ^e4a , R ^f4a , R ^g4a , R ^h4a , R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a are
Independently of each other and when there are a plurality of groups, each independently represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
m ^4a is 1 or 2,
n ^4a is an integer of 1 to 3,
p ^4a , q ^4a , r ^4a and s ^4a are each independently 0 or 1 (provided that when r ^4a is 1, m ^4a is 2),
[8] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [8].

［１０］Ｒ^b4aが
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3
（ここに、Ｒ^3g1、Ｒ^3g2及びＲ^3g3は、［９］に定義されるとおりである）で表される、［８］又は［９］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [10] R ^b4a is _{^{(iii) CO 2 CR 3g1 R}} 3g2 R 3g3
(Here, R ^3g1, R ^3g2 and R ^3G3 is [9] As a is defined to) represented by, [8] or [9] bicyclic pyrimidine compound or a physiologically according to any one of Acceptable salt.

［１１］Ｒ^b4aが
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3
（ここに、Ｒ^3g1、Ｒ^3g2及びＲ^3g3は、各々独立して、
水素原子、又は、Ｃ_1-4アルキル基（該基はＯＨ、又はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）
で表される、［８］又は［９］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [11] R ^b4a is _{^{(iii) CO 2 CR 3g1 R}} 3g2 R 3g3
(Here, R ^3g1, R ^3g2 and R ^3G3 are each independently
A hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group (the group may be substituted with OH or a C _1-4 alkoxy group)
The bicyclic pyrimidine compound or physiologically acceptable salt thereof according to any one of [8] and [9], represented by:

［１２］Ｒ^b4aがＣＯ₂Ｒ^A（ここに、Ｒ^Aは、水素原子、又は、Ｃ_1-4アルキル基を表す）で表される、［８］又は［９］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [12] R ^b4a is ^represented by CO ₂ R ^A (wherein R ^A represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group), and the two according to either [8] or [9] A cyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof.

［１３］Ｒ^a4aが水素原子又はハロゲン原子である、［８］〜［１２］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [13] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [8] to [12], wherein R ^a4a is a hydrogen atom or a halogen atom.

［１４］ｒ^4aが０である、［８］〜［１３］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [14] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [8] to [13], wherein r ^4a is 0.

［１５］ｎ^4aが１又は２であり、ｐ^4a及びｑ^4aがともに０である、［８］〜［１４］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [15] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [8] to [14], wherein n ^4a is 1 or 2, and p ^4a and q ^4a are both 0.

［１６］Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がメタ位又はパラ位である、［８］〜［１５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [16] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [8] to [15], wherein the bonding position of the two side chains on Arm is the meta position or the para position.

［１７］Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がパラ位である、［８］〜［１６］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [17] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [8] to [16], wherein the bonding position of the two side chains on Arm is the para position.

［１８］Ｒ¹が下記式（２ａ）又は（２ｂ）：

［式中、
Ｒ^a2a及びＲ^a2bは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基又はＣ_1-4アルコキシ基であり、
ｎ^2a及びｎ^2bは０である］
で示される基である、［２］〜［１７］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [18] R ¹ is represented by the following formula (2a) or (2b):

[Where:
R ^a2a and R ^a2b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-4 alkyl group or a C _1-4 alkoxy group,
n ^2a and n ^2b are 0]
The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [2] to [17], which is a group represented by

［１９］Ｒ^a2a及びＲ^a2bが、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子である、［１８］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [19] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [18], wherein R ^a2a and R ^a2b are each independently a hydrogen atom or a halogen atom.

［２０］Ｒ¹が下記式（２ｃ）：

［式中、
Ｒ^a2cは水素原子又はフッ素原子（該基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよい）であり、
ｐ^2cは０であり、
ｎ^2cは１〜４の整数である］
で示される基である、［２］〜［１７］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [20] R ¹ is represented by the following formula (2c):

[Where:
R ^a2c is a hydrogen atom or a fluorine atom (a plurality of such groups may be substituted at any position as long as it is chemically acceptable),
p ^2c is 0,
n ^2c is an integer of 1 to 4]
The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [2] to [17], which is a group represented by

［２１］Ｒ¹が下記式（２ｄ）：

［式中、
Ｒ^a2dは水素原子であり、
Ｘ^2dは酸素原子であり、
ｐ^2dは１であり、
ｍ^2dは２又は３であり、
ｎ^2dは０又は１である］
で示される、［２］〜［１７］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [21] R ¹ is represented by the following formula (2d):

[Where:
R ^a2d is a hydrogen atom,
X ^2d is an oxygen atom,
p ^2d is 1,
m ^2d is 2 or 3,
n ^2d is 0 or 1]
The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [2] to [17],

［２２］Ｒ²が下記式（３ｃ）：

［式中、各記号は［２］に定義されるとおりである］
で示される基である、［２］〜［２１］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [22] R ² is represented by the following formula (3c):

[Wherein each symbol is as defined in [2]]
The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [2] to [21], which is a group represented by the formula:

［２３］Ｒ^a3cは水素原子であり、ｎ^3cは１〜５の整数である、［２２］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [23] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [22], wherein R ^a3c is a hydrogen atom and n ^3c is an integer of 1 to 5.

［２４］ｎ^3cが２〜４である、［２３］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [24] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [23], wherein n ^3c is 2 to 4.

［２５］ｎ^3cが３又は４である、［２４］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [25] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [24], wherein n ^3c is 3 or 4.

［２６］Ｒ²が下記式（３ａ）：

［式中、Ｒ^a3aは水素原子、又はＣ_1-6アルコキシ基であり、ｎ^3aは０である］で示され、
Ｘが酸素原子である、［２］〜［２１］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [26] R ² is represented by the following formula (3a):

[ ^Wherein R ^a3a is a hydrogen atom or a C _1-6 alkoxy group, and n ^3a is 0]
The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of [2] to [21], wherein X is an oxygen atom.

［２７］Ｘが硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ¹¹）−（ここに、Ｒ¹¹は水素原子又はＣ_1-4アルキル基を表す）である、［１］〜［２５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [27] X described in any one of [1] to [25], wherein X is a sulfur atom or —N (R ¹¹ ) — (where R ¹¹ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group). A cyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof.

［２８］Ｘが−ＮＨ−である、［２７］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [28] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [27], wherein X is —NH—.

［２９］Ｘが硫黄原子である、［２７］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [29] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [27], wherein X is a sulfur atom.

［３０］Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰が、各々独立して、水素原子、フッ素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基である、［１］〜［２９］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [30] R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom or a C _1-6 alkyl group _optionally substituted with a fluorine atom. The bicyclic pyrimidine compound according to any one of [1] to [29] or a physiologically acceptable salt thereof.

［３１］Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰がいずれも水素原子である、［３０］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [31] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [30], wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are all hydrogen atoms.

［３２］Ｒ⁴が水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基である、［１］〜［３１］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [32] The bicyclic pyrimidine compound or the physiologically acceptable group thereof according to any one of [1] to [31], wherein R ⁴ is a C _1-6 alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a fluorine atom. Salt.

［３３］Ｒ⁴が水素原子である、［３２］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [33] The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [32], wherein R ⁴ is a hydrogen atom.

［３４］Ｒ¹が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）又は（２ｄ）のいずれかで示される基を表し：

［式中、
Ｒ^a2a、Ｒ^a2b、Ｒ^a2c及びＲ^a2dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基を表し、
かつ、Ｒ^a2a、Ｒ^a2b、Ｒ^a2c及びＲ^a2dは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｘ^2dは酸素原子を表し、
ｎ^2a、ｎ^2b、ｐ^2c及びｐ^2dは０または１を表し、
ｎ^2cは１〜４の整数を表し、
ｍ^2dは２または３であり、
ｎ^2dは０または１を表す］；
Ｒ²が下記式（３ａ）又は（３ｃ）のいずれかで示される基を表し：

［式中、
Ｒ^a3a及びＲ^a3cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基を表し、
ｎ^3aは０であり、
ｎ^3cが３又は４である］；
Ｒ³が下記式（４ａ）又は（４ｂ）のいずれかで示される基を表し：

［式中、
Ａｒｍはベンゼン環を表し、かつ、Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がメタ位又はパラ位であり
Ｒ^a4aは、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a及びＲ^k4a、並びに、Ｒ^d4b、Ｒ^e4b、Ｒ^f4b及びＲ^g4bは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ_1-4アルキル基を表し、
Ｒ^b4a及びＲ^b4bは、各々独立して、ＣＯ₂Ｒ^A（ここに、Ｒ^Aは、水素原子又はＣ_1-4アルキル基を表す）を表し
ｍ^4aは１又は２であり、
ｎ^4aは１又は２であり、
ｍ^4b及びｎ^4bは、各々独立して、１〜４の整数を表し、かつ、ｍ^4b＋ｎ^4bは２〜５の整数であり、
ｐ^4aおよびｑ^4aは０であり、
ｒ^4aは０であり、
ｓ^4aは０又は１であり、
ｓ^4bは０又は１であり
（ただし、ｓ^4bが１の場合、ｍ^4bは２〜４の整数を表す）；
Ｒ⁴は水素原子であり、
Ｌは下記式（１ａ）、（１ｂ）又は（１ｃ）のいずれかで示される基：

［式中、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、各々独立して、水素原子を表す］
を表し；
Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を表し、
ｍは１または２であり、
ｎが１である、
［１］〜［３］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 [34] R ¹ represents a group represented by any of the following formulas (2a), (2b), (2c) or (2d):

[Where:
R ^a2a, R ^a2b, R ^a2c and R ^a2d each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, CF _3, C _1-6 alkyl group, or a C _1-6 alkoxy group,
^{^{And, R a2a, R a2b, R}} a2c and R ^a2d is as chemically permitted, may be a plurality substituted at any position,
X ^2d represents an oxygen atom,
n ^2a , n ^2b , p ^2c and p ^2d represent 0 or 1,
n ^2c represents an integer of 1 to 4,
m ^2d is 2 or 3,
n ^2d represents 0 or 1];
R ² represents a group represented by any of the following formulas (3a) or (3c):

[Where:
R ^a3a and R ^a3c each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, CF ₃ , a C _1-6 alkyl group, or a C _1-6 alkoxy group,
n ^3a is 0,
n ^3c is 3 or 4];
R ³ represents a group represented by any of the following formulas (4a) or (4b):

[Where:
Arm represents a benzene ring, and the bonding position of two side chains on Arm is a meta position or a para position; R ^a4a is a hydrogen atom or a halogen atom;
R ^d4a , R ^e4a , R ^f4a , R ^g4a , R ^h4a , R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , and R ^d4b , R ^e4b , R ^f4b and R ^g4b are independent of each other and each group is When there are a plurality, each independently represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group;
R ^b4a and R ^b4b each independently represent CO ₂ R ^A (wherein R ^A represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group) m ^4a is 1 or 2;
n ^4a is 1 or 2,
m ^4b and n ^4b each independently represent an integer of 1 to 4, and m ^4b + n ^4b is an integer of 2 to 5,
p ^4a and q ^4a are 0,
r ^4a is 0,
s ^4a is 0 or 1,
s ^4b is 0 or 1 (provided that when s ^4b is 1, m ^4b represents an integer of 2 to 4);
R ⁴ is a hydrogen atom,
L is a group represented by any of the following formulas (1a), (1b) or (1c):

[Where:
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ each independently represents a hydrogen atom]
Represents;
X represents an oxygen atom, a sulfur atom or -NH-,
m is 1 or 2,
n is 1,
The bicyclic pyrimidine compound according to any one of [1] to [3] or a physiologically acceptable salt thereof.

［３５］下記群から選択される、［１］に記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３,５,７,８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１）、
メチル｛４−［（｛２−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例２）、
メチル｛４−［（｛４−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例３）、
４−ニトロベンジル｛４−［１−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート（実施例４）、
メチル６−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）ヘキサノエート（実施例５）、
メチル［３−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）プロポキシ］アセテート（実施例６）、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝アセテート（実施例７）、
エチル｛４−［２−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート（実施例８）、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例９のフリー体）、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１０）、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１１）、
メチル｛４−［（｛３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１２）、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−(ピリジン−３−イル)−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１３）、
メチル｛４−［１−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート（実施例１５）、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１６）、
メチル｛４−［（［３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル］アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例２０）、
メチル｛４−［（｛３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例２１）
メチル｛４−［（｛３−［２−（４−メチルベンジル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例２２）、及び、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロペンチルオキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例２３）。 [35] The bicyclic pyrimidine compound according to [1] or a physiologically acceptable salt thereof selected from the following group:
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 1),
Methyl {4-[({2- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -2-oxoethyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 2),
Methyl {4-[({4- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -4-oxobutyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 3),
4-nitrobenzyl {4- [1-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine- 6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) ethyl] phenyl} acetate (Example 4),
Methyl 6-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) hexanoate (Example 5),
Methyl [3-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl ] -3-oxopropyl} amino) propoxy] acetate (Example 6),
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenoxy} acetate (Example 7),
Ethyl {4- [2-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H ) -Yl] -3-oxopropyl} amino) ethyl] phenyl} acetate (Example 8),
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylamino) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (free form of Example 9),
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -3- (3,3-difluorocyclobutyl) -4-oxo-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d Pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 10),
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-[(2R) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl] -3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3 -D] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 11),
Methyl {4-[({3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H ) -Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 12),
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3- (pyridin-3-yl) -3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine -6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 13),
Methyl {4- [1-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H ) -Yl] -3-oxopropyl} amino) ethyl] phenyl} acetate (Example 15),
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,4,5,6,8,9-hexahydro-7H-pyrimido [4,5-d] azepine -7-yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 16),
Methyl {4-[([3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3-[(2R) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl] -3,5,7,8-tetrahydropyrido [4 , 3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl] amino) methyl] phenyl} acetate (Example 20),
Methyl {4-[({3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3- (pyridin-3-yl) -3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d Pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 21)
Methyl {4-[({3- [2- (4-methylbenzyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H ) -Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 22), and
Methyl {4-[({3- [2- (cyclopentyloxy) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (Example 23).

［３６］［１］〜［３５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬組成物。 [36] A pharmaceutical composition comprising the bicyclic pyrimidine compound according to any one of [1] to [35] or a physiologically acceptable salt thereof.

［３７］［１］〜［３５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤。 [37] A prophylactic and / or therapeutic agent for MGAT-related diseases, comprising the bicyclic pyrimidine compound according to any one of [1] to [35] or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

［３８］［１］〜［３５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病又は動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤。 [38] Obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, comprising as an active ingredient the bicyclic pyrimidine compound according to any one of [1] to [35] or a physiologically acceptable salt thereof Preventive and / or therapeutic agent for symptom, hyperVLDL, hyperfattyemia, diabetes or arteriosclerosis.

本発明の二環性ピリミジン化合物及びその生理的に許容される塩は、MGAT阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高VLDL血症、高脂肪酸血症、糖尿病及び動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。 Bicyclic pyrimidine compound of the present invention and physiologically acceptable salts thereof have MGAT inhibitory action, obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperVLDL, high fatty acid It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for blood glucose, diabetes and arteriosclerosis.

本明細書における用語を以下に説明する。
「アルキル基」及び「アルキル」部分は、例えば炭素数１個から１０個（本明細書において「Ｃ_1-10」とも表記する）の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴〜Ｒ¹⁰内では炭素数１個から６個（本明細書において「Ｃ_1-6」とも表記する）、Ｒ³内では炭素数１個から１０個（Ｃ_1-10）である。より好ましくは、Ｒ³内で炭素数１個から６個（Ｃ_1-6）である。好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。 Terms used in this specification are explained below.
“Alkyl group” and “alkyl” moiety means, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (also referred to herein as “C _1-10 ”). Examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, octyl, nonyl, decyl and the like. Preferably, R ¹ , R ² and R ^{4 to} R ¹⁰ have 1 to 6 carbon atoms (also referred to herein as “C _1-6 ”), and R ³ has 1 to 10 carbon atoms. (C _1-10 ). More preferably, it has 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 ) in R ³ . Preferable specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, hexyl and the like.

「低級アルキル基」及び「低級アルキル」部分は、炭素数１個から８個（本明細書において「Ｃ_1-8」とも表記する）の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴〜Ｒ¹⁰内では炭素数１個から６個（Ｃ_1-6）、Ｒ³内では炭素数１個から８個（Ｃ_1-8）である。より好ましくは、Ｒ³内で炭素数１個から６個（Ｃ_1-6）である。さらに好ましくは、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰内で炭素数１個から４個（本明細書において「Ｃ_1-4」とも表記する）である。好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。 The “lower alkyl group” and the “lower alkyl” part mean a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (also referred to as “C _1-8 ” in the present specification), specifically Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, octyl and the like. Preferably, it has 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 ) in R ¹ , R ² and R ^{4 to} R ¹⁰ , and 1 to 8 carbon atoms (C _1-8 ) in R ³ . More preferably, it has 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 ) in R ³ . More preferably, it is 1 to 4 carbon atoms (also referred to as “C _1-4 ” in the present specification) within R ^{1 to} R ¹⁰ . Preferable specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, hexyl and the like.

「低級アルキレン基」及び「低級アルキレン」部分は、炭素数１個から８個（本明細書において「Ｃ_1-8」とも表記する）の、両端を結合手とする２価で直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（アルキレン基）を意味し、具体例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、ｎ−オクチレン等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴〜Ｒ¹⁰内では炭素数１個から６個（Ｃ_1-6）、Ｒ³内では炭素数１個から８個（Ｃ_1-8）である。より好ましくは、Ｒ³内で炭素数１個から６個（Ｃ_1-6）である。さらに好ましくは、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰内で炭素数１個から４個（本明細書において「Ｃ_1-4」とも表記する）である。好ましい具体例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン等が挙げられる。 The “lower alkylene group” and the “lower alkylene” part are divalent and linear saturated having 1 to 8 carbon atoms (also referred to herein as “C _1-8 ”) and having both ends as a bond. It means an aliphatic hydrocarbon group (alkylene group), and specific examples include methylene, ethylene, n-propylene, n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, n-octylene and the like. Preferably, it has 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 ) in R ¹ , R ² and R ^{4 to} R ¹⁰ , and 1 to 8 carbon atoms (C _1-8 ) in R ³ . More preferably, it has 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 ) in R ³ . More preferably, it is 1 to 4 carbon atoms (also referred to as “C _1-4 ” in the present specification) within R ^{1 to} R ¹⁰ . Preferable specific examples include methylene, ethylene, n-propylene, n-butylene, n-pentylene, n-hexylene and the like.

「アルケニル基」及び「アルケニル」部分は、例えば炭素数２個から１０個（本明細書において「Ｃ_2-10」とも表記する）の「アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニル、アリル、３−ブテニル、イソブテニル、３−ペンテニル、８−ノネニル、１，４−ヘプタジエニル、２，４，７−デカトリエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴内では炭素数２個から６個（本明細書において「Ｃ_2-6」とも表記する）、Ｒ³内では炭素数３個から１０個（本明細書において「Ｃ_3-10」とも表記する）である。好ましい具体例としては、ビニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル、８−ノネニル等が挙げられる。 The “alkenyl group” and the “alkenyl” part include, for example, at least a carbon-carbon single bond of an “alkyl group” having 2 to 10 carbon atoms (also referred to as “C _2-10 ” in this specification). This means a carbon chain in which one place is replaced with a double bond. Specific examples include vinyl, allyl, 3-butenyl, isobutenyl, 3-pentenyl, 8-nonenyl, 1,4-heptadienyl, 2,4,7- Decatrienyl and the like can be mentioned. Preferably, R ¹ , R ^2, and R ⁴ have 2 to 6 carbon atoms (also referred to herein as “C _2-6 ”), and R ³ has 3 to 10 carbon atoms (this specification) Written as “C _3-10 ”). Preferable specific examples include vinyl, isobutenyl, 1,4-heptadienyl, 8-nonenyl and the like.

「低級アルケニル基」及び「低級アルケニル」部分は、炭素数２個から８個（本明細書において「Ｃ_2-8」とも表記する）の「低級アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニル、アリル、３−ブテニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴内では炭素数２個から６個（Ｃ_2-6）、Ｒ³内は炭素数２個から８個（Ｃ_2-8）である。より好ましくは、Ｒ³内で炭素数３個から６個（本明細書において「Ｃ_3-6」とも表記する）である。好ましい具体例としては、ビニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル等が挙げられる。 The “lower alkenyl group” and the “lower alkenyl” moiety are carbon-carbon single bonds of the “lower alkyl group” having 2 to 8 carbon atoms (also referred to herein as “C _2-8 ”). , Means a carbon chain in which at least one site is replaced with a double bond, and specific examples include vinyl, allyl, 3-butenyl, isobutenyl, 1,4-heptadienyl, and the like. Preferably, R ¹ , R ² and R ⁴ have 2 to 6 carbon atoms (C _2-6 ), and R ³ has 2 to 8 carbon atoms (C _2-8 ). More preferably, it has 3 to 6 carbon atoms (also referred to as “C _3-6 ” in this specification) in R ³ . Preferable specific examples include vinyl, isobutenyl, 1,4-heptadienyl and the like.

「低級アルケニレン基」及び「低級アルケニレン」部分は、炭素数２個から８個（本明細書において「Ｃ_２-8」とも表記する）の、両端を結合手とする２価で直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（アルキレン基）の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニレン、アリレン、３−ブテニレン、１，４−ヘプタジエニレン等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴〜Ｒ¹⁰内では炭素数２個から６個（Ｃ_２-6）、Ｒ³内では炭素数２個から８個（Ｃ_２-8）である。より好ましくは、Ｒ³内で炭素数２個から６個（Ｃ_２-6）である。さらに好ましくは、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰内で炭素数２個から４個（本明細書において「Ｃ_２-4」とも表記する）である。好ましい具体例としては、ビニレン、アリレン、３−ブテニレン等が挙げられる。 The “lower alkenylene group” and the “lower alkenylene” moiety are divalent and linear saturated having 2 to 8 carbon atoms (also referred to herein as “C _2-8 ”) and having both ends as a bond. Among carbon-carbon single bonds of an aliphatic hydrocarbon group (alkylene group), it means a carbon chain in which at least one site is replaced with a double bond. Specific examples include vinylene, allylene, 3-butenylene, 1, 4-heptadienylene and the like can be mentioned. Preferably, it has 2 to 6 carbon atoms (C _2-6 ) in R ¹ , R ² and R ^{4 to} R ¹⁰ , and 2 to 8 carbon atoms (C _2-8 ) in R ³ . More preferably, it has 2 to 6 carbon atoms (C _2-6 ) in R ³ . More preferably, it is 2 to 4 carbon atoms in R ^{1 to} R ¹⁰ (also referred to as “C _2-4 ” in this specification). Preferable specific examples include vinylene, arylene, 3-butenylene and the like.

「アルキニル基」及び「アルキニル」部分は、炭素数２個から１０個（Ｃ_2-10）の「アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ヘプチニル、３−ヘキシニル、２，４−オクタジイニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴内では炭素数２個から６個（Ｃ_2-6）、Ｒ³内では炭素数２個から１０個（Ｃ_2-10）である。より好ましくは、Ｒ³内で炭素数３個から６個（Ｃ_3-6）である。好ましい具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。 “Alkynyl group” and “alkynyl” part is a carbon chain in which at least one of the carbon-carbon single bonds of the “alkyl group” having 2 to 10 carbon atoms (C _2-10 ) is replaced with a triple bond Specific examples thereof include ethynyl, propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 4-heptynyl, 3-hexynyl, 2,4-octadiynyl and the like. Preferably, it has 2 to 6 carbon atoms (C _2-6 ) in R ¹ , R ² and R ⁴ , and 2 to 10 carbon atoms (C _2-10 ) in R ³ . More preferably, it has 3 to 6 carbon atoms (C _3-6 ) in R ³ . Preferable specific examples include ethynyl, propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl and the like.

「低級アルキニル基」及び「低級アルキニル」部分は、炭素数２個から８個（Ｃ_2-8）の「低級アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ヘプチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴内では炭素数２個から６個（Ｃ_2-6）、Ｒ³内では炭素数２個から８個（Ｃ_2-8）である。より好ましくは、Ｒ³内で炭素数３個から６個（Ｃ_3-6）である。好ましい具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。 The “lower alkynyl group” and “lower alkynyl” moiety is a carbon-carbon single bond of a “lower alkyl group” having 2 to 8 carbon atoms (C _2-8 ) and is replaced with a triple bond. Specific examples include ethynyl, propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 4-heptynyl and the like. Preferably, R ^1, 6 pieces from two carbon atoms in the R ² and R ⁴ (C _2-6), is in the R ³ is eight from 2 carbon atoms (C _2-8). More preferably, it has 3 to 6 carbon atoms (C _3-6 ) in R ³ . Preferable specific examples include ethynyl, propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl and the like.

「低級アルキニレン基」及び「低級アルキニレン」部分は、炭素数２個から８個（本明細書において「Ｃ_２-8」とも表記する）の、両端を結合手とする２価で直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（アルキレン基）の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニレン、プロパギレン、３−ブチニレン、４−ヘプチニレン等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴〜Ｒ¹⁰内では炭素数２個から６個（Ｃ_２-6）、Ｒ³内では炭素数２個から８個（Ｃ_２-8）である。より好ましくは、Ｒ³内で炭素数２個から６個（Ｃ_２-6）である。さらに好ましくは、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰内で炭素数２個から４個（本明細書において「Ｃ_２-4」とも表記する）である。好ましい具体例としては、エチニレン、プロパギレン、３−ブチニレン等が挙げられる。 The “lower alkynylene group” and the “lower alkynylene” moiety are divalent and linear saturated having 2 to 8 carbon atoms (also referred to as “C _2-8 ” in the present specification) and having bonds at both ends. This means a carbon chain in which at least one of the carbon-carbon single bonds of the aliphatic hydrocarbon group (alkylene group) is replaced with a triple bond. Specific examples include ethynylene, propargylene, 3-butynylene, and 4-heptynylene. Etc. Preferably, it has 2 to 6 carbon atoms (C _2-6 ) in R ¹ , R ² and R ^{4 to} R ¹⁰ , and 2 to 8 carbon atoms (C _2-8 ) in R ³ . More preferably, it has 2 to 6 carbon atoms (C _2-6 ) in R ³ . More preferably, it is 2 to 4 carbon atoms in R ^{1 to} R ¹⁰ (also referred to as “C _2-4 ” in this specification). Preferable specific examples include ethynylene, propargylene, 3-butynylene and the like.

「低級シクロアルキル基」及び「低級シクロアルキル」部分は、炭素数３個から８個（本明細書において「Ｃ_3-8」とも表記する）の環状のアルキル基を意味し、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数５個から７個（本明細書において「Ｃ_5-7」とも表記する）である。好ましくは、Ｒ²内では炭素数３個から６個（Ｃ_3-6）であり、より好ましくは、炭素数５個又は６個（本明細書において「Ｃ_5-6」とも表記する）である。好ましい具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。 The “lower cycloalkyl group” and the “lower cycloalkyl” part mean a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms (also referred to as “C _3-8 ” in this specification). , Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferably, the number of carbon atoms is 5 to 7 (also referred to as “C _5-7 ” in this specification). Preferably, R ² has 3 to 6 carbon atoms (C _3-6 ), more preferably 5 or 6 carbon atoms (also referred to as “C _5-6 ” in this specification). is there. Preferred specific examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.

「低級シクロアルケニル基」及び「低級シクロアルケニル」部分は、炭素数３個から８個（Ｃ_3-8）の「低級シクロアルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、１又は２箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数５個又は６個（Ｃ_5-6）である。好ましい具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。 The “lower cycloalkenyl group” and the “lower cycloalkenyl group” include one or two of the carbon-carbon single bonds of the “lower cycloalkyl group” having 3 to 8 carbon atoms (C _3-8 ). This means a carbon chain converted to a double bond, and specific examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like. Preferably, it is 5 or 6 carbon atoms (C _5-6 ). Preferable specific examples include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.

「低級アルコキシ基」及び「低級アルコキシ」部分は、炭素数１個から８個（Ｃ_1-8）の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ⁵〜Ｒ¹⁰内では炭素数１個から６個（Ｃ_1-6）、Ｒ³内では炭素数１個から８個（Ｃ_1-8）である。より好ましくは、Ｒ³内で炭素数１個から６個（Ｃ_1-6）である。さらに好ましくは、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰内で炭素数１個から４個（Ｃ_1-4）である。 The “lower alkoxy group” and “lower alkoxy” moiety means a straight or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (C _1-8 ), and specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy. , Isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. Preferably, R ¹ , R ² , and R ^{5 to} R ¹⁰ have 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 ), and R ³ has 1 to 8 carbon atoms (C _1-8 ). . More preferably, it has 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 ) in R ³ . More preferably, it is 1 to 4 carbon atoms (C _1-4 ) in R ^{1 to} R ¹⁰ .

「低級アルキルチオ基」は、炭素数１個から８個（Ｃ_1-8）の直鎖又は分枝鎖のアルキル基の結合部位に硫黄原子が１つ結合した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ⁵〜Ｒ¹⁰内では炭素数１個から６個（Ｃ_1-6）、Ｒ³内では炭素数１個から８個（Ｃ_1-8）である。より好ましくは、Ｒ³内で炭素数１個から６個（Ｃ_1-6）である。さらに好ましくは、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰内で炭素数１個から４個（Ｃ_1-4）である。 The “lower alkylthio group” means a group in which one sulfur atom is bonded to the bonding site of a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (C _1-8 ). Examples include ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like. Preferably, R ¹ , R ² , and R ^{5 to} R ¹⁰ have 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 ), and R ³ has 1 to 8 carbon atoms (C _1-8 ). . More preferably, it has 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 ) in R ³ . More preferably, it is 1 to 4 carbon atoms (C _1-4 ) in R ^{1 to} R ¹⁰ .

「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。Ｒ¹〜Ｒ¹⁰内の置換基として、好ましくはフッ素原子及び塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。 “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. As a substituent in R < ¹ > -R < ¹⁰ >, Preferably they are a fluorine atom and a chlorine atom, More preferably, it is a fluorine atom.

「環状アミノ基」及び「環状アミノ」部分は、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい４員環から８員環の環状アミノ基、又は窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい、ベンゼン環に縮合した４員環から８員環の環状アミノ基を意味し、具体例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、１，３−ジオキソイソインドリル等が挙げられる。好ましくは、５員環又は６員環のものが挙げられる。好ましい具体例としては、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル等が挙げられる。 The “cyclic amino group” and the “cyclic amino” moiety contain at least one nitrogen atom and optionally contain a 4- to 8-membered cyclic amino group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, or at least one nitrogen atom. Means a 4- to 8-membered cyclic amino group fused to a benzene ring, which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, and specific examples include azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, Examples include hexahydroazepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolyl, isoindolyl, 1-oxoisoindolyl, 1,3-dioxoisoindolyl and the like. Preferably, the thing of a 5-membered ring or a 6-membered ring is mentioned. Preferable specific examples include pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl and the like.

「低級アルカノイル基」及び「低級アルカノイル」部分は、炭素数１個から８個（Ｃ_1-8）の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を意味し、具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１個から６個（Ｃ_1-6）のものが挙げられる。より好ましくは、炭素数１個から４個（Ｃ_1-4）である。 The “lower alkanoyl group” and “lower alkanoyl” moiety means a straight or branched alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms (C _1-8 ). Specific examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, Examples include butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl and the like. Preferably, those from 1 to 6 carbon atoms or a (C _1-6). More preferably, it is 1 to 4 carbon atoms (C _1-4 ).

「アリール基」及び「アリール」部分は、６員環から１４員環の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素（本明細書において「Ｃ_6-14アリール」とも表記する）を意味し、好ましくは６員環から１０員環の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素（本明細書において「Ｃ_6-10アリール」とも表記する）を意味する。具体例としては、例えばフェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、より好ましくは、フェニルである。 The “aryl group” and the “aryl” moiety are also represented by a 6-membered to 14-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon (also referred to herein as “C _6-14 aryl”). Preferably 6- to 10-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbons (also referred to herein as “C _6-10 aryl”). . Specific examples include phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl and the like. Preferred examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like, and more preferred is phenyl.

式（Ｉ）式内のＡｒｍ¹及び式（４ａ）内のＡｒｍの好ましい一態様として表される「ベンゼン環」は、Ａｒｍ¹の場合、Ａｒｍ¹上の任意の置換基以外に、Ｊ^１及びＪ^２によって、又、Ａｒｍの場合、Ａｒｍ上の置換基Ｒ^a4a以外に、式（４ａ）中に記載の如く、酸素を介してもよい二つのアルキレン側鎖によって、それぞれ、置換可能な任意の位置にて置換されたベンゼン（フェニレン）を意味する。式（Ｉ）式内のＡｒｍ¹上及び式（４ａ）内のＡｒｍ上の二つの当該側鎖の結合位置はオルト（ｏ）位（１，２位）、メタ（ｍ）位（１，３位）又はパラ（ｐ）位（１，４位）のいずれの配置でもよく、好ましくは、メタ位（１，３位）又はパラ位（１，４位）であり、より好ましくはパラ位（１，４位）である。 Formula (I) is represented as a preferred embodiment of the Arm in the expression of Arm ¹ and equation (4a) "benzene ring", when the Arm ^1, in addition to optional substituents on Arm ^1, ^{J 1} and by J ^2, in the case of Arm, in addition to the substituents R ^A4a on Arm, as described in the formula (4a), by good two alkylene side chains via an oxygen, respectively, any of the substitutable Benzene (phenylene) substituted at the position. The bonding positions of the two side chains on Arm ¹ in Formula (I) and Arm in Formula (4a) are the ortho (o) position (1, 2 position), the meta (m) position (1, 3 Position) or para (p) position (1, 4 position), preferably meta position (1, 3 position) or para position (1, 4 position), more preferably para position ( 1st and 4th).

式（Ｉ）式内のＡｒｍ¹の一態様として表される「低級シクロアルキル環」、「低級シクロアルケニル環」、「ナフチル環」、「飽和若しくは不飽和のヘテロ環」は、Ａｒｍ¹上の任意の置換基以外に、Ｊ^１及びＪ^２によって、それぞれ、置換可能な任意の位置にて置換された「低級シクロアルキル」、「低級シクロアルケニル」、「ナフチル」、「飽和若しくは不飽和のヘテロ環」を意味する。 The “lower cycloalkyl ring”, “lower cycloalkenyl ring”, “naphthyl ring”, and “saturated or unsaturated heterocycle” represented as an embodiment of Arm ¹ in the formula (I) are represented on Arm ¹ . In addition to the optional substituents, “lower cycloalkyl”, “lower cycloalkenyl”, “naphthyl”, “saturated or unsaturated heteroaryl substituted by J ¹ and J ² at any substitutable position, respectively. Means "ring".

「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール」部分は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む４員ないし１０員の単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリル、フラニル（フリル）、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等が挙げられる。好ましくは、５員環又は６員環の単環式芳香族複素環基である。好ましい具体例としては、ピロリル、フラニル（フリル）、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられる。より好ましい具体例としては、ピリジル、フラニル（フリル）、チエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹内ではピロリル、フラニル（フリル）、チエニル及びピリジルである。より好ましくは、Ｒ¹内ではフラニル（フリル）及びピリジルである。 “Heteroaryl” and “heteroaryl” moieties are 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatics containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms. Means a heterocyclic group. Specific examples include, for example, pyrrolyl, furanyl (furyl), thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, indolyl, azaindolyl, imidazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, Examples thereof include isoquinolyl, benzothiazolyl, thiazolopyridinyl, thiazolopyrazinyl, thiazolopyrimidinyl, indazolyl, benzodiazinyl, benzofuranyl, benzodioxalyl, benzothienyl, benzoimidazolyl, and benzoxazolyl. Preferably, it is a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group. Preferable specific examples include pyrrolyl, furanyl (furyl), thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and the like. More preferred specific examples include pyridyl, furanyl (furyl), thienyl and the like. Preferably, R ¹ is pyrrolyl, furanyl (furyl), thienyl and pyridyl. More preferably, R ¹ is furanyl (furyl) and pyridyl.

式（Ｉ）内のＡｒｍ¹及び式（４ａ）内のＡｒｍの一態様として表される「ヘテロ芳香環」は、Ａｒｍ¹の場合、Ａｒｍ¹上の任意の置換基以外に、Ｊ^１及びＪ^２によって、又、Ａｒｍの場合、Ａｒｍ上の置換基Ｒ^a4a以外に、式（４ａ）中に記載の如く、酸素を介してもよい二つのアルキレン側鎖によって、それぞれ、置換可能な任意の位置にて置換された不飽和へテロ環であり、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む５員ないし１０員の単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。具体例としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、インドール、アザインドール、イミダゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾリン、チアゾロピリジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリミジン、インダゾリン、ベンゾジアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール等の各環が挙げられる。好ましくは、５員又は６員の単環式芳香族複素環である。好ましい具体例としては、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン等の各環が挙げられる。より好ましくは、１又は２個の窒素原子のみをヘテロ原子として含む５員又は６員の単環式芳香族複素環である。より好ましい具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン等の各環が挙げられ、さらに好ましくは、ピラゾール環及びピリジン環が挙げられ、最も好ましくは、ピリジン環である。
当該「ヘテロ芳香環」において、式（Ｉ）式内のＡｒｍ¹上及び式（４ａ）内のＡｒｍ上の二つの当該側鎖の結合位置は、化学的に許容される限り、結合可能ないずれの配置でもよい。例えばＡｒｍ¹又はＡｒｍが「ピリジン環」の場合、Ａｒｍ¹又はＡｒｍは式中に記載の二つの側鎖によって置換可能な炭素原子上の任意の位置にて置換されたピリジン環であり、二つの当該側鎖の結合位置は窒素原子以外であり、ピリジン環の２位から６位から選択される任意の二つの位置であり、好ましくは２，４位、３，５位、４，６位、２，５位又は３，６位であり、より好ましくは２，５位又は３，６位である。 The “heteroaromatic ring” represented as an embodiment of Arm ¹ in Formula (I) and Arm in Formula (4a) is J ¹ and J in addition to any substituents on Arm ^{1 in} the case of Arm ^1. ² and, in the case of Arm, in addition to the substituent R ^a4a on Arm, as described in formula (4a), can be substituted by any two alkylene side chains that may be mediated by oxygen, respectively. 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic fragrance containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom Means a family heterocycle. Specific examples include, for example, pyrrole, furan, thiophene, oxazole, oxadiazole, thiazole, thiadiazole, isothiazole, pyrazole, indole, azaindole, imidazole, isoxazole, triazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, Examples of the ring include quinoline, isoquinoline, benzothiazoline, thiazolopyridine, thiazolopyrazine, thiazolopyrimidine, indazoline, benzodiazine, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, and benzoxazole. Preferably, it is a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle. Preferable specific examples include pyrrole, furan, thiophene, oxazole, oxadiazole, thiazole, thiadiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine and the like. More preferably, it is a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing only 1 or 2 nitrogen atoms as a hetero atom. More preferable specific examples include each ring such as pyrrole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, and pyrazine, more preferably a pyrazole ring and a pyridine ring, and most preferably a pyridine ring.
In the “heteroaromatic ring”, the bonding positions of the two side chains on Arm ¹ in the formula (I) and Arm in the formula (4a) may be any one capable of bonding as long as it is chemically acceptable. The arrangement of For example, when Arm ¹ or Arm is a “pyridine ring”, Arm ¹ or Arm is a pyridine ring substituted at any position on the carbon atom that can be substituted by the two side chains described in the formula, The bonding position of the side chain is other than a nitrogen atom, and is any two positions selected from the 2nd to 6th positions of the pyridine ring, preferably the 2,4th, 3,5th, 4,6th positions, It is the 2,5th or 3,6th position, more preferably the 2,5th or 3,6th position.

「ヘテロ環基」、「ヘテロ環」及び「飽和若しくは不飽和のヘテロ環」部分は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む３員ないし１２員の単環式、二環式若しくは三環式の飽和若しくは不飽和の複素環基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリル、フラニル（フリル）、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、シクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹内ではテトラヒドロフリルである。 The “heterocyclic group”, “heterocyclic ring” and “saturated or unsaturated heterocyclic ring” moiety is a 3 to 12 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. A monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated heterocyclic group. Specific examples include, for example, pyrrolyl, furanyl (furyl), thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, indolyl, azaindolyl, imidazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, Isoquinolyl, benzothiazolyl, thiazolopyridinyl, thiazolopyrazinyl, thiazolopyrimidinyl, indazolyl, benzodiazinyl, benzofuranyl, benzodioxalyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, dioxolanyl Piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, tetrahydropyranyl, A cyclohexyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, cyclohexanol thiazolyl, dihydro thiazolopyridinyl, tetrahydro thiazolopyridinyl or the like. Preferably, R ¹ is tetrahydrofuryl.

「置換されていてもよい低級アルキル基」又は「置換されていてもよいアルキル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基（当該フェニル基は、ハロゲン原子；ＣＦ₃；低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；水酸基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、ハロゲン原子；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「低級アルキル基」又は「アルキル基」を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、ベンジルジフェニルメチル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−アミノエチル、３−クロロプロピル、３−ニトロプロピル、３−シアノプロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（１−ピロリジル）プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、２−、３−又は４−メチルフェニルメチル、２−、３−又は４−メトキシフェニルメチル、２−、３−又は４−クロロフェニルメチル、２−、３−又は４−フルオロフェニルメチル、３−アミノフェニルメチル、３−ジメチルアミノフェニルメチル、３−アセチルアミノフェニルメチル、３−カルボキシルフェニルメチル、２−、３−又は４−ピリジルメチル（当該２−、３−又は４−ピリジルメチルのピリジン環は、ハロゲン原子；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）、５−ベンゾジオキサリルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、２−又は３−テトラヒドロフリルメチル、４−テトラヒドロピラニルメチル等が挙げられる。Ｒ³が「置換されていてもよいアルキル基」である場合のＲ³内の置換基としては、フェニル基、フェニルオキシ基、フェニル低級アルコキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、又はヘテロアリール低級アルコキシ基（当該「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール」は、例えば５〜１０員であり、好ましくは５又は６員であり、より好ましくはピリジル又はピラゾリル等であリ、さらに好ましくはピリジルである）等が挙げられ；これらＲ³内の各置換基は、各々独立して、化学的に許容される限り芳香環（すなわち、フェニル又はヘテロアリール）の任意の位置にて、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＨ、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基及び低級アルコキシアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよく；当該低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基及び低級アルコキシアルキル基はさらに化学的に許容される限り任意の位置にて、カルボキシル基、アミノカルボニル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_2-4アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ−Ｃ_2-4アルコキシカルボニル基等で置換されてもよい。 The “optionally substituted lower alkyl group” or “optionally substituted alkyl group” includes a halogen atom, a lower cycloalkyl group, and a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom; CF ₃ ; a lower alkoxy group; Substituted with 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a cyano group; a hydroxyl group; and an alkyl group optionally substituted with either a halogen atom, a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group May be substituted), phenyloxy group, lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group), trifluoromethoxy group, lower alkylthio group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, Carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, Primary alkanoyloxy group, carbamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group, mono- or di-substituted lower alkylamino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, Lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, carbamoylamino group, mono or disubstituted lower alkylaminocarbonylamino group, cyclic aminocarbonylamino group, sulfamoyl group, mono or disubstituted lower alkylaminosulfonyl group, cyclic An aminosulfonyl group and a saturated or unsaturated heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom; a carboxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; and a halogen atom, a carboxyl group or Substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl groups optionally substituted with any of the primary alkoxycarbonyl groups (optionally substituted with 1 to 3 substituents). Meaning "lower alkyl group" or "alkyl group" which may be, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, chloromethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl 2-methoxypropyl, cyclopropylmethyl, benzyldiphenylmethyl, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, hydroxymethyl, methoxycarbonylmethyl, hydroxycarbonylmethyl, carbamoylmethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2,2-dichloroethyl, 2, 2,2-trifluoroethyl, 2-aminoethyl, 3-chloropropyl, 3-nitropropyl, 3-cyanopropyl, 3- (methylamino) propyl, 3- (dimethylamino) propyl, 3- (1-pyrrolidyl) ) Propyl, cyclohexylmethyl, phenylmethyl, phenylethyl, 2-, 3- or 4-methylphenylmethyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenylmethyl, 2-, 3- or 4-chlorophenylmethyl, 2-, 3- or 4-fluorophenylmethyl, 3-aminophenylmethyl, 3-dimethylaminophenylmethyl, 3-acetylaminophenylmethyl, 3-carboxylphenylmethyl, 2-, 3- or 4-pyridylmethyl (2-, The pyridine ring of 3- or 4-pyridylmethyl is a halogen atom; a carboxyl group; And optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a carboxyl group or an alkyl group optionally substituted with any of a lower alkoxycarbonyl group), 5 -Benzodioxalylmethyl, 2-thienylmethyl, 2-furylmethyl, 2- or 3-tetrahydrofurylmethyl, 4-tetrahydropyranylmethyl and the like. When R ³ is an “optionally substituted alkyl group”, the substituent in R ³ includes a phenyl group, a phenyloxy group, a phenyl lower alkoxy group, a heteroaryl group, a heteroaryloxy group, or a heteroaryl. The lower alkoxy group (the “heteroaryl group” and “heteroaryl” are, for example, 5 to 10 members, preferably 5 or 6 members, more preferably pyridyl or pyrazolyl, and more preferably pyridyl. Each substituent in R ³ is independently at any position on the aromatic ring (ie, phenyl or heteroaryl) as long as it is chemically acceptable, _3, CN, OH, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower consequent The lower alkyl group, the lower alkoxy group, the lower alkenyl group, the lower cycloalkyl group and the lower alkoxyalkyl group may be further substituted with one or two substituents selected from an alkyl group and a lower alkoxyalkyl group; A carboxyl group, aminocarbonyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, C _1-4 alkoxy-C _2-4 alkoxycarbonyl group or hydroxy-C _It may be substituted with a _2-4 alkoxycarbonyl group or the like.

「置換されていてもよい低級アルキレン基」及び「置換されていてもよい低級アルキレン」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個又は複数個（通常３個まで、フッ素原子やメチル基は８個まで）の置換基で置換されていてもよい「低級アルキレン基」を意味し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、３，３−ジフルオロブチレン、２−又は３−メチルペンチレン、２，２−又は３，３−ジメチルペンチレン、４，４−ジメチルヘキシレン、２−又は３−メトキシヘキシレン等が挙げられる。「置換されていてもよいアルキレン」がＲ³内の場合には、当該置換基は、好ましくは、水素原子以外の［２］で定義されるＲ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a及びＲ^k4a、並びに、Ｒ^d4b、Ｒ^e4b、Ｒ^f4b及びＲ^g4bの各基を表し、当該各基が複数ある場合には各々独立して、ＯＨ、フッ素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル基、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、アルキレン内の同一炭素原子に２つの置換基が置換する場合は、これらが結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、アルキレン内の０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つの置換基が、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよい。Ｒ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a及びＲ^k4a、並びに、Ｒ^d4b、Ｒ^e4b、Ｒ^f4b及びＲ^g4bの各基は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくは、水素原子、フッ素原子又はＣ_1-6アルキル基、さらに好ましくは、水素原子又はＣ_1-6アルキル基、最も好ましくは水素原子である。 The “optionally substituted lower alkylene group” and the “optionally substituted lower alkylene group” are a halogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, a phenyloxy group, a lower alkoxy group. Group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, lower alkylthio group, hydroxyl group, hydroxy lower alkyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-substituted lower group Alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group, mono- or disubstituted lower alkylamino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxy One or more selected from a carbonylamino group, a carbamoylamino group, a mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonylamino group, a cyclic aminocarbonylamino group, a sulfamoyl group, a mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl group and a cyclic aminosulfonyl group Means a “lower alkylene group” which may be substituted with a substituent (usually up to 3 and up to 8 fluorine atoms and methyl groups), for example, methylene, ethylene, n-propylene, n-butylene, n -Pentylene, n-hexylene, methylmethylene, dimethylmethylene, 3,3-difluorobutylene, 2- or 3-methylpentylene, 2,2- or 3,3-dimethylpentylene, 4,4-dimethylhexylene, Examples include 2- or 3-methoxyhexylene. When “optionally substituted alkylene” is within R ³ , the substituent is preferably R ^d4a , R ^e4a , R ^f4a , R ^g4a , R as defined in [2] other than a hydrogen atom. ^h4a , R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , and R ^d4b , R ^e4b , R ^f4b and R ^g4b , and when there are a plurality of these groups, each independently represents OH, fluorine atom, C _1-6 alkyl group, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group or phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, CF ₃ , C _1-4 alkyl group, CO ₂ H, CO ₂ —C _1-6 alkyl group or C _1-4 alkoxy group optionally substituted)
Alternatively, when two substituents are substituted on the same carbon atom in the alkylene, they are combined with the one carbon atom to which they are attached to each other to form a 3- to 8-membered cycloalkyl ring or a 5- or 6-membered saturated heterocycle. May form a ring,
Alternatively, two substituents attached on adjacent carbon atoms through 0-3 carbon atoms in the alkylene together with the two carbon atoms to which they are attached and the carbon chain between the carbon atoms A 4- to 8-membered cycloalkyl ring may be formed. R ^d4a , R ^e4a , R ^f4a , R ^g4a , R ^h4a , R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , and R ^d4b , R ^e4b , R ^f4b and R ^g4b are preferably a hydrogen atom or a fluorine atom. , A C _1-6 alkyl group, or a C _1-6 alkoxy group, more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a C _1-6 alkyl group, still more preferably a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, most preferably It is a hydrogen atom.

「置換されていてもよい低級アルケニル基」又は「置換されていてもよいアルケニル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「低級アルケニル基」又は「アルケニル基」を意味し、例えば、スチリル、２−又は３−フェニルプロペニル、３−フェニルアリル、４−（フルオロ）スチリル、４−（メチル）スチリル、４−（メトキシ）スチリル、４−（トリフルオロメチル）スチリル、３−（４−フルオロ）フェニルプロペニル、３−（４−メチル）フェニルプロペニル、３−（４−メトキシ）フェニルプロペニル、３−（４−トリフルオロメチル）フェニルプロペニル、２−（カルボキシル）ビニル、２−（メトキシカルボニル）ビニル等が挙げられる。 The “optionally substituted lower alkenyl group” or “optionally substituted alkenyl group” is a halogen atom, lower cycloalkyl group, phenyl group, phenyloxy group, lower alkoxy group, trifluoromethoxy group, lower alkylthio group. Group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group, mono- or di-substituted lower alkyl Amino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, carbamoylamino group, mono- or disubstituted lower alkylamino group Substituted with 1 to 3 substituents selected from a bonylamino group, a cyclic aminocarbonylamino group, a sulfamoyl group, a mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl group, a cyclic aminosulfonyl group and a saturated or unsaturated heterocyclic group Meaning a “lower alkenyl group” or “alkenyl group”, for example, styryl, 2- or 3-phenylpropenyl, 3-phenylallyl, 4- (fluoro) styryl, 4- (methyl) styryl, 4- (Methoxy) styryl, 4- (trifluoromethyl) styryl, 3- (4-fluoro) phenylpropenyl, 3- (4-methyl) phenylpropenyl, 3- (4-methoxy) phenylpropenyl, 3- (4-tri Fluoromethyl) phenylpropenyl, 2- (carboxyl) vinyl, 2- (methoxy) Carbonyl) vinyl and the like.

「置換されていてもよい低級アルケニレン」又は「置換されていてもよい低級アルキニレン」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個又は複数個（通常３個まで、フッ素原子やメチル基は８個まで）の置換基で置換されていてもよい「低級アルケニレン基」又は「低級アルキニレン基」を意味する。 The “optionally substituted lower alkenylene” or “optionally substituted lower alkynylene” includes a halogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, a phenyloxy group, and a lower alkoxy group. , Trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, lower alkylthio group, hydroxyl group, hydroxy lower alkyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or disubstituted lower alkyl Aminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group, mono- or disubstituted lower alkylamino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alcohol One or more selected from a sicarbonylamino group, a carbamoylamino group, a mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonylamino group, a cyclic aminocarbonylamino group, a sulfamoyl group, a mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl group and a cyclic aminosulfonyl group This means a “lower alkenylene group” or “lower alkynylene group” which may be substituted with up to 3 substituents (usually up to 3 and up to 8 fluorine atoms and methyl groups).

「置換されていてもよい低級シクロアルキル基」又は「置換されていてもよい低級シクロアルキル環」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「低級シクロアルキル基」又は「低級シクロアルキル環」を意味し、例えば、３，３−ジフルオロシクロブチル、２−又は３−メチルシクロペンチル、２−又は３−フルオロシクロへキシル、２−、３−又は４−メチルシクロへキシル、２−、３−又は４−フルオロシクロへキシル、２−、３−又は４−クロロシクロへキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２−又は３−メトキシシクロヘキシル等が挙げられる。 The “optionally substituted lower cycloalkyl group” or “optionally substituted lower cycloalkyl ring” includes a halogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a phenyl group, a phenyloxy group, a lower alkoxy group, Trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, lower alkylthio group, hydroxyl group, hydroxy lower alkyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or disubstituted lower alkylamino Carbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group, mono- or disubstituted lower alkylamino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxycalc 1 to 3 selected from nylamino group, carbamoylamino group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonylamino group, cyclic aminocarbonylamino group, sulfamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl group and cyclic aminosulfonyl group Means a “lower cycloalkyl group” or “lower cycloalkyl ring” optionally substituted with a substituent, such as 3,3-difluorocyclobutyl, 2- or 3-methylcyclopentyl, 2- or 3-fluoro Cyclohexyl, 2-, 3- or 4-methylcyclohexyl, 2-, 3- or 4-fluorocyclohexyl, 2-, 3- or 4-chlorocyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 4, 4-difluorocyclohexyl, 2- or 3-methoxycyclohexyl, etc. And the like.

「置換されていてもよい低級シクロアルケニル基」又は「置換されていてもよい低級シクロアルケニル環」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「低級シクロアルケニル基」又は「低級シクロアルケニル環」を意味し、例えば、２−メチルシクロヘキセン−２−イル、３−メチルシクロヘキセン−２−イル、４−メチルシクロヘキセン−２−イル、４−メチルシクロヘキセン−３−イル、４，４−ジメチルシクロヘキセン−２−イル等が挙げられる。 The “optionally substituted lower cycloalkenyl group” or “optionally substituted lower cycloalkenyl ring” includes a halogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a phenyl group, a phenyloxy group, a lower alkoxy group, Trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, lower alkylthio group, hydroxyl group, hydroxy lower alkyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or disubstituted lower alkylamino Carbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group, mono- or disubstituted lower alkylamino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxy 1 to 3 selected from a sulfonylamino group, a carbamoylamino group, a mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonylamino group, a cyclic aminocarbonylamino group, a sulfamoyl group, a mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl group and a cyclic aminosulfonyl group Means a “lower cycloalkenyl group” or “lower cycloalkenyl ring” which may be substituted with, for example, 2-methylcyclohexen-2-yl, 3-methylcyclohexen-2-yl, 4-methyl Examples include cyclohexen-2-yl, 4-methylcyclohexen-3-yl, 4,4-dimethylcyclohexen-2-yl, and the like.

「置換されていてもよい低級アルキニル基」又は「置換されていてもよいアルキニル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「低級アルキニル基」又は「アルキニル基」を意味し、例えば、フェニルエチニル、フェニルプロピ−１−ニル、４−（フルオロ）フェニルエチニル、４−（メチル）フェニルエチニル等が挙げられる。 The “optionally substituted lower alkynyl group” or “optionally substituted alkynyl group” is a halogen atom, lower cycloalkyl group, phenyl group, phenyloxy group, lower alkoxy group, trifluoromethoxy group, lower alkylthio group. Group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group, mono- or di-substituted lower alkyl Amino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, carbamoylamino group, mono- or disubstituted lower alkylamino group Substituted with 1 to 3 substituents selected from a bonylamino group, a cyclic aminocarbonylamino group, a sulfamoyl group, a mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl group, a cyclic aminosulfonyl group and a saturated or unsaturated heterocyclic group It may mean a “lower alkynyl group” or “alkynyl group”, and examples thereof include phenylethynyl, phenylprop-1-yl, 4- (fluoro) phenylethynyl, 4- (methyl) phenylethynyl and the like.

「置換されていてもよい低級アルカノイル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級アルカノイル基を意味し、例えば、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメトキシアセチル、シクロペンタノイル、シクロペンテノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘキセノイル等が挙げられる。 The “optionally substituted lower alkanoyl group” includes halogen atom, lower cycloalkyl group, phenyl group, phenyloxy group, lower alkoxy group, trifluoromethoxy group, lower alkylthio group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, carboxyl Group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group, mono- or di-substituted lower alkylamino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino Group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, carbamoylamino group, mono- or disubstituted lower alkylaminocarbonylamino group, cyclic aminocarbonyl Lower alkanoyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from mino group, sulfamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl group, cyclic aminosulfonyl group and saturated or unsaturated heterocyclic group For example, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonylmethoxyacetyl, cyclopentanoyl, cyclopentenoyl, cyclohexanoyl, cyclohexenoyl and the like.

「置換されていてもよいフェニル基」、「置換されていてもよいフェニル」又は「置換されていてもよいベンゼン環」部分は、ハロゲン原子、アルキル基（当該アルキル基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該アルコキシ基は低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、フェニル又はベンゼン（フェニレン）を意味し、例えば、フェニル、２−、３−又は４−クロロフェニル、２−、３−又は４−ブロモフェニル、２−、３−又は４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−、３−又は４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、２−、３−又は４−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−、３−又は４−アミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、２−、３−又は４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−、３−又は４−シアノフェニル、２−、３−又は４−ニトロフェニル、４−ビフェニル、２−、３−又は４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エチルチオフェニル、２−、３−又は４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−、３−又は４−カルボシキルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル、４−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル、２−、３−又は４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（ベンゾイルアミノ）フェニル、４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル、フェニルオキシフェニル等が挙げられる。 The “optionally substituted phenyl group”, “optionally substituted phenyl” or “optionally substituted benzene ring” moiety is a halogen atom, an alkyl group (the alkyl group is substituted with a lower alkoxycarbonyl group) May be substituted), phenyl group, phenyloxy group, lower alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with lower alkoxy group or lower alkoxycarbonyl group), trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, lower Alkylthio group, hydroxyl group, hydroxy lower alkyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or disubstituted lower alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group, Mono or disubstituted lower alkyl Amino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, carbamoylamino group, mono- or disubstituted lower alkylaminocarbonylamino group, cyclic amino Means a phenyl group, phenyl or benzene (phenylene) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a carbonylamino group, a sulfamoyl group, a mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl group and a cyclic aminosulfonyl group And, for example, phenyl, 2-, 3- or 4-chlorophenyl, 2-, 3- or 4-bromophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 3,4-dichloro Enyl, 3,5-dichlorophenyl, 2,3-dibromophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3-chloro-2-fluoro Phenyl, 4-chloro-2-fluorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methylphenyl, 2-chloro-4-methylphenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 2 -Fluoro-5-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, 4-chloro-2-methylphenyl, 5-chloro-2-methylphenyl, 5-fluoro-2- Methylphenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 5-chloro-2-methoxyphenyl Enyl, 3-chloro-4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-aminophenyl, 4-methylaminophenyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethylphenyl, 2-chloro-4-trifluoromethyl Phenyl, 2-fluoro-3-trifluoromethylphenyl, 3-fluoro-5-trifluoromethylphenyl, 4-chloro-2-trifluoromethylphenyl, 4-fluoro-2-trifluoromethylphenyl, 4-chloro- 3-trifluoromethylphenyl, 4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl, 3-dimethylaminophenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-nitrophenyl, 4-biphenyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethoxyphenyl, 4-ethylthiophenyl, 2-, 3- or 4- Droxyphenyl, 4-hydroxymethylphenyl, 2-, 3- or 4-carboxyphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 2- (methanesulfonylamino) phenyl, 4- (benzenesulfonylamino) phenyl, 2-, 3- or 4- (acetylamino) phenyl, 4- (benzoylamino) phenyl, 4- (ethoxycarbonylamino) phenyl, phenyloxyphenyl and the like can be mentioned.

「置換されていてもよいナフチル基」又は「置換されていてもよいナフチル環」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「ナフチル基」又は「ナフチル環」を意味し、例えば、ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−クロロナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メチルナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メトキシナフチル、６，７−ジブロモ−２−ナフチル、３−アセチルアミノ−１−ナフチル等が挙げられる。 The “optionally substituted naphthyl group” or “optionally substituted naphthyl ring” is a halogen atom, lower alkyl group, phenyl group, phenyloxy group, lower alkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group. Lower alkylthio group, hydroxyl group, hydroxy lower alkyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or disubstituted lower alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino Group, mono- or di-substituted lower alkylamino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, carbamoylamino group, mono Or substituted with 1 to 3 substituents selected from a disubstituted lower alkylaminocarbonylamino group, a cyclic aminocarbonylamino group, a sulfamoyl group, a mono- or disubstituted lower alkylaminosulfonyl group and a cyclic aminosulfonyl group. Meaning a “naphthyl group” or “naphthyl ring”, for example, naphthyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-chloronaphthyl, 2-, 3-, 4- , 5-, 6-, 7- or 8-methylnaphthyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-methoxynaphthyl, 6,7-dibromo-2-naphthyl, 3- Acetylamino-1-naphthyl and the like can be mentioned.

「置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基」及び「置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環」とは、ハロゲン原子、アルキル基（当該アルキル基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該アルコキシ基は低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「飽和若しくは不飽和のヘテロ環基」及び「飽和若しくは不飽和のヘテロ環」を意味し、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、２−メチル−３−インドリル、４−メチルアミノ−３−ピリジル、６−シアノ−２−イソキノリニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、シクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。 "Saturated or unsaturated heterocyclic group which may be substituted" and "saturated or unsaturated heterocyclic group which may be substituted" are a halogen atom, an alkyl group (the alkyl group is a lower alkoxycarbonyl group). Optionally substituted), phenyl group, phenyloxy group, lower alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a lower alkoxy group or a lower alkoxycarbonyl group), trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, Lower alkylthio group, hydroxyl group, hydroxy lower alkyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or disubstituted lower alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group Mono- or di-substituted lower al Ruamino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, carbamoylamino group, mono- or disubstituted lower alkylaminocarbonylamino group, cyclic amino A “saturated or unsaturated heterocyclic group” which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a carbonylamino group, a sulfamoyl group, a mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl group and a cyclic aminosulfonyl group; Means `` saturated or unsaturated heterocycle '', for example pyrrolyl, furanyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyrazolyl, indolyl, isodolyl Xazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzodioxalyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2-chloro-3-thienyl, 3-methyl- 2-thienyl, 2-methyl-3-indolyl, 4-methylamino-3-pyridyl, 6-cyano-2-isoquinolinyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, dioxolanyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, tetrahydropyranyl, Thiacyclohexyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, cyclohexanothiazolyl, dihydrothiazolopyridinyl, tetrahydrothiazo And ropyridinyl.

「置換されていてもよいヘテロ芳香環」とは、ハロゲン原子、アルキル基（当該アルキル基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該アルコキシ基は低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい上記「ヘテロ芳香環」を意味する。 The “optionally substituted heteroaromatic ring” means a halogen atom, an alkyl group (the alkyl group may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group), a phenyl group, a phenyloxy group, a lower alkoxy group (the alkoxy Group may be substituted with a lower alkoxy group or a lower alkoxycarbonyl group), trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, lower alkylthio group, hydroxyl group, hydroxy-lower alkyl group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower group Alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, amino group, mono- or di-substituted lower alkylamino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzene Sulfo Ruamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, carbamoylamino group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonylamino group, cyclic aminocarbonylamino group, sulfamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl The above-mentioned “heteroaromatic ring” which may be substituted at any position substitutable with 1 to 3 substituents selected from a group and a cyclic aminosulfonyl group.

「モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基」及び「モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ」部分は、アミノ基に低級アルキル基が１個又は２個置換した基を意味し、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。 The “mono- or di-substituted lower alkylamino group” and the “mono- or di-substituted lower alkylamino” moiety mean a group in which one or two lower alkyl groups are substituted on the amino group, for example, methylamino, dimethylamino, Examples include ethylamino, diethylamino, isopropylamino and the like.

本発明の一般式で表される化合物において、各置換基の結合位置が特定されていない場合には（ここに、該置換基は、例えばＲ^a2a、Ｒ^a2b、Ｒ^a2c、Ｒ^a2d、Ｒ^a2f、Ｒ^a2g、Ｒ^a3a、Ｒ^a3b、Ｒ^a3c、Ｒ^a3d及びＲ^a4aである）、各置換基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個結合してもよい。 In general compounds of the formula of the present invention, is (here if binding position of each substituent is not specified, the substituent, for example ^{^{^{R a2a, R a2b, R a2c}}} , R a2d, R a2f R ^a2g , R ^a3a , R ^a3b , R ^a3c , R ^a3d and R ^a4a ), a plurality of each substituent may be bonded at any position as long as it is chemically acceptable.

本発明の一般式で表される化合物の好ましい態様について、例えば、上記［１］において、
Ｒ¹は、好ましくは、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、より好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、又は置換されていてもよい不飽和のヘテロ環基を表し；
Ｒ²は、好ましくは、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｒ³は、好ましくは、Ｊ¹−Ａｒｍ¹−Ｊ²−Ｒ^3aで表される基を表し；
Ｊ¹は、好ましくは、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ、又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、より好ましくは、置換されていてもよい低級アルキレンを表し；
Ｊ²は、好ましくは、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、オキシ−置換されていてもよい低級アルキレン又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、より好ましくは、置換されていてもよい低級アルキレン、又はオキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し；
Ａｒｍ¹は、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよいヘテロ芳香環を表し、より好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよいピリジン環を表し、最も好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環を表し；
Ｒ^3aは、上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかで示される基であり、好ましくは、前記［２］、［３］、［９］〜［１２］に記載のＲ^b4aで示される基である。 Regarding a preferred embodiment of the compound represented by the general formula of the present invention, for example, in the above [1],
R ¹ is preferably a lower alkyl group which may be substituted, a lower cycloalkyl group which may be substituted, a phenyl group which may be substituted, or a saturated or unsaturated heteroalkyl which may be substituted. Represents a cyclic group, and more preferably represents an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted unsaturated heterocyclic group;
R ² preferably represents an optionally substituted lower cycloalkyl group or an optionally substituted phenyl group;
R ³ preferably represents a group represented by J ¹ -Arm ¹ -J ² -R ^3a ;
J ¹ preferably represents an optionally substituted lower alkylene, an optionally substituted lower alkylene-oxy, or an optionally substituted lower alkylene-oxy-optionally substituted lower alkylene, More preferably, it represents an optionally substituted lower alkylene;
J ² is preferably a single bond, an optionally substituted lower alkylene, an oxy-substituted lower alkylene or an optionally substituted lower alkylene-oxy-substituted optionally substituted alkylene. And more preferably represents a lower alkylene which may be substituted or a lower alkylene which may be oxy-substituted;
Arm ¹ preferably represents an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted heteroaromatic ring, and more preferably an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted pyridine. Represents a ring and most preferably represents an optionally substituted benzene ring;
R ^3a is a group represented by any one of (i) to (iii) above, and preferably a group ^represented by R ^{b4a according} to the above [2], [3], [9] to [12] It is.

本発明の化合物の各製造工程において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基等を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 In each production process of the compound of the present invention, when the structure of the starting material contains a functional group that may participate in the reaction, such as an amino group, the protection generally used for these groups It may be protected by introducing a group, and in that case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as appropriate.

本発明の化合物の各製造工程において、保護、脱保護が必要な場合、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc. 発行、１９９９年）に記載の方法等に準じて行うことができる。 When protection and deprotection are required in each production process of the compound of the present invention, known methods such as Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999) Year).

「アミノ基の保護基」とは、有機合成分野で通常用いられる、還元、又は加水分解等により容易に脱離可能な置換基、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、１９９９年）に記載の保護基に加えて、生体内で酵素的又は非酵素的に脱離可能な置換基を意味する。 The term “amino-protecting group” means a substituent that is commonly used in the field of organic synthesis and can be easily removed by reduction or hydrolysis, such as Protective Groups in Organic Synthesis (by Theodora W. Greene, Peter GM Wuts). In addition to the protecting group described in John Wiley & Sons, Inc. (1999), it means a substituent that can be removed enzymatically or non-enzymatically in vivo.

「アミノ基の保護基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンジル基、４-メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、アセトキシメトキシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基、アラニル基等が挙げられる。 Examples of the “amino-protecting group” include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group , Vinyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, benzoyl group, trifluoroacetyl group, p-toluenesulfonyl group, benzenesulfonyl group, 2-nitrobenzenesulfonyl group, 2, 4-dinitrobenzenesulfonyl group, methanesulfonyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, pivaloyloxymethyl group, acetoxymethyl group , Acetoxymethoxycarbonyl group, 1-acetoxyethoxycarbonyl group, alanyl group and the like.

本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ及びＢにより製造することができる。
製造法Ａ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｓ−である式［Ａ］で表される化合物（以下、「化合物Ａ」とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｌ、ｍ及びｎは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒは低級アルキル基であり、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｐ¹及びＰ²はアミノ基の保護基を意味する） The production method of the compound of the present invention is described below. The compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced, for example, by the following production methods A and B.
Manufacturing method A
Of the compounds represented by the formula (I), a compound represented by the formula [A] in which X is —S— (hereinafter, also referred to as “compound A”) can be produced, for example, by the following production method. .

Wherein R ^{1 to} R ⁴ , L, m and n are as defined in [1] above, R is a lower alkyl group, Hal is a halogen atom, and P ¹ and P ² are amino Meaning protecting group)

［Ａ−１工程］
本工程は化合物a1に、適当な溶媒中、アンモニアを反応させることにより、化合物a2を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノール又は水である。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例１の工程(i)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 [Step A-1]
This step is a step of obtaining compound a2 by reacting compound a1 with ammonia in a suitable solvent. The solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and is preferably methanol or water. More specifically, this step is performed, for example, by the method described in Step (i) of Example 1 described later or a method analogous thereto.

［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物a2に、化合物a8を反応させることにより、化合物a3を得る工程である。本工程は、Heterocycles, 55(2001)115-126もしくは後記実施例１の工程(ii)に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。 [Step A-2]
This step is a step of obtaining a compound a3 by reacting the compound a2 obtained in the step A-1 with the compound a8. This step is performed by the method described in Heterocycles, 55 (2001) 115-126 or step (ii) of Example 1 described later, or a method analogous thereto.

［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−２工程で得られた化合物a3に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ハロゲン化アルキルa9を反応させることにより、化合物a4を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）である。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例１の工程(iii)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 [Step A-3]
This step is a step of obtaining compound a4 by reacting compound a3 obtained in step A-2 with an alkyl halide a9 in an appropriate solvent in the presence of various bases. The base used in this step is selected from the bases exemplified below, and is preferably potassium carbonate. The solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably N, N-dimethylformamide (DMF). More specifically, this step is performed, for example, by the method described in Step (iii) of Example 1 described later or a method analogous thereto.

［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−３工程で得られた化合物a4のアミノ基の保護基Ｐ¹を、脱保護することにより、化合物a5を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）又は後記実施例１の工程(iv)に記載の方法等に準じて行うことができる。 [Step A-4]
This step is a protecting group P ¹ amino group of the compound a4 obtained in Step A-3, by deprotection, to give compound compound a5. This step is performed according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999) or step (iv) of Example 1 described later. be able to.

［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物a10を反応させることにより、化合物a6を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、後記（Ａ−７’工程）に例示する種々のものから選択されるが、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例１の工程(v)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 [Step A-5]
This step is a step of obtaining compound a6 by reacting compound a10 obtained in step A-4 with compound a10 in a suitable solvent in the presence of various condensing agents. The condensing agent used in this step is selected from various materials exemplified in the following (step A-7 ′), but preferably 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hydrochloride). Included). The solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below. More specifically, this step is performed by, for example, the method described in the step (v) of Example 1 described later or a method analogous thereto.

［Ａ−６工程］
本工程は上記Ａ−５工程で得られた化合物a6のアミノ基の保護基Ｐ²を、脱保護することにより、化合物a7を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）、後記実施例１の工程(vi)に記載の方法等に準じて行うことができる。 [Step A-6]
This step is a protecting group P ² of the amino group of the compound a6 obtained above Step A-5, is deprotected, to give compound compound a7. This step is carried out in accordance with the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999), step (vi) of Example 1 below. be able to.

［Ａ−７工程］
本工程は、
（ｉ）置換反応：
有機ハロゲン化合物
（すなわち、Ｒ³−Ｈａｌ；ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる）又は
有機スルホン酸エステル化合物
（すなわち、Ｒ³−ＯＳＯ₂Ｒ^L；ここに、Ｒ^Lは、フッ素原子で置換されてもよいＣ_1-4アルキル基又はＣ_1-4アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）
を反応剤（すなわち、Ｒ³−Ｘ^Lとも表記される；Ｘ^Lは脱離基であり、ハロゲン原子又は上記ＯＳＯ₂Ｒ^Lを表す）として用いる置換反応、又は
（ｉｉ）還元的アミノ化反応：
ホルミル基又はケトン基を有する化合物
（すなわち、Ｒ³は、上記［１］に定義されるＲ³のうち、Ｒ^3p1−Ｃ（Ｒ^3p2）Ｈ−で表されるものであり、当該ホルミル基又はケトン基を有する化合物はＲ^3p1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^3p2である；
ここに、Ｒ^3p2は、例えば、水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基等を意味し、Ｒ^3p1は上記［１］に定義されるＲ³から「−Ｃ（Ｒ^3p2）Ｈ−」部分を除いた部分である。）
とNaBH(OAc)₃又はNaBH₃CN等の還元剤を用いる還元的アミノ化反応のいずれかにより上記Ａ−６工程で得られた化合物a7から化合物Ａを得る工程である。 [Step A-7]
This process
(I) Substitution reaction:
An organic halogen compound (ie, R ³ -Hal; Hal here means a halogen atom, preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom) or an organic sulfonic acid ester compound (ie, R ³ -OSO ₂ R ^L ; Here, R ^L means a C _1-4 alkyl group which may be substituted with a fluorine atom or a phenyl group which may be substituted with C _1-4 alkyl, and includes methyl, trifluoromethyl, 4- Methylphenyl, phenyl, etc.)
The reactants (i.e., both R ³ -X ^L is denoted; X ^L is a leaving group, a halogen atom or the OSO ₂ R ^L) substitution reactions using as, or (ii) reductive amination :
A compound having a formyl group or a ketone group (that is, R ³ is represented by R ^3p1 —C (R ^3p2 ) H— in R ³ defined in [1] above, The compound having a ketone group is R ^3p1 —C (═O) —R ^3p2 ;
Here, R ^3p2 means, for example, a hydrogen atom, a lower alkyl group, an ^optionally substituted phenyl group, or the like, and R ^3p1 represents “—C (R ^3p2 ) from R ³ defined in [1] above. This is a portion excluding the “H-” portion. )
In this step, compound A is obtained from compound a7 obtained in step A-6 by reductive amination reaction using a reducing agent such as NaBH (OAc) ₃ or NaBH ₃ CN.

上記（ｉ）の置換反応については、必要に応じ種々の塩基存在下、適当な溶媒中で行われ、塩基と溶媒は後記に例示するものから選択され、より具体的には、例えば、後記実施例５の工程(ix)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。ここで、例えばＲ⁴が水素原子の場合、化合物a7の１級アミノ基を適切な置換基で保護した後、置換反応を行い、続いて脱保護して化合物Ａを得ることもでき、適切な置換基としては例えば２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ基）が挙げられ、より具体的には、例えば、後記実施例５に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 The substitution reaction (i) is carried out in an appropriate solvent in the presence of various bases as necessary, and the base and the solvent are selected from those exemplified below. More specifically, for example, It is carried out by the method described in step (ix) of Example 5 or a method analogous thereto. Here, for example, when R ⁴ is a hydrogen atom, the primary amino group of compound a7 can be protected with an appropriate substituent, followed by a substitution reaction, followed by deprotection to obtain compound A. Examples of the substituent include a 2-nitrobenzenesulfonyl group (Ns group), and more specifically, for example, the method described in Example 5 described later or a method analogous thereto.

上記（ｉｉ）の還元的アミノ化反応において、ホルミル基又はケトン基を有する化合物、Ｒ^3p1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^3p2におけるＲ^3p1は、より具体的には、例えば、式Ｊ^1p−Ａｒｍ¹−Ｊ²−Ｒ^3aで表される基を表し（式中、Ｊ^1pは、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレン、置換されていてもよい低級アルキニレン、置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、Ｊ²、Ａｒｍ¹、Ｒ^3aは、前記［１］に定義されるとおりである）、
好ましくは、下記式（４ａｐ）又は（４ｂｐ）のいずれかで示される基を表す

［式中、ｍ^4ap及びｍ^4bpは、各々独立して、０〜４の整数を表し（ただし、ｓ^4bが１の場合、ｍ^4bpは１〜４の整数を表す）、Ａｒｍ、Ｒ^a4a、Ｒ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a、Ｒ^k4a、Ｒ^d4b、Ｒ^e4b、Ｒ^f4b、Ｒ^g4b、Ｒ^b4a、Ｒ^b4b、ｎ^4a、ｐ^4a、ｑ^4a、ｎ^4b、ｒ^4a、ｓ^4a及びｓ^4bは、［２］、［３］、［８］〜［１７］、［３４］のいずれかに定義されるとおりである］。
Ｒ^3p1として、より好ましくは、上記式（４ａｐ）で示される基を表し、ここにおいて、ｍ^4apは、好ましくは、０〜４の整数を表し（ただし、ｒ^4aが１の場合、ｍ^4apは１〜４の整数を表す）、より好ましくは、０〜２の整数を表し（但し、この場合、ｍ^4ap＋ｎ^4a＋ｐ^4a＋ｑ^4aは０〜９の整数であり；ｒ^4aが１の場合、ｍ^4apは１又は２の整数を表す）、最も好ましくは、ｍ^4apは０又は１である（但し、ｒ^4aが１の場合、ｍ^4apは１である）。
Ｒ^3p2は上記の如く、具体的には、水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基等を表し、好ましくは、水素原子又は低級アルキル基である。 In the reductive amination reactions described above (ii), a compound having a formyl group or a ketone group, R ^3p1 in ^{R 3p1 -C (= O) -R} 3p2 , more specifically, for example, Formula J ^1p -arm ¹ represents a group represented by ^1- J ² -R ^3a (wherein J ^1p represents a single bond, an ^optionally substituted lower alkylene, an optionally substituted lower alkenylene, or an optionally substituted lower group). An alkynylene, an optionally substituted lower alkylene-oxy or an optionally substituted lower alkylene-oxy-optionally substituted lower alkylene, wherein J ² , Arm ¹ , R ^3a are defined in the above [1]; As defined),
Preferably, it represents a group represented by either the following formula (4ap) or (4bp)

Wherein, m ^4ap and m ^{4 bp} each independently represent an integer of 0 to 4 (provided that when s ^4b is 1, m ^{4 bp} represents an integer of 1 to 4), Arm, R ^A4a, R ^d4a , R ^e4a , R ^f4a , R ^g4a , R ^h4a , R ^i4a , R ^j4a , R ^k4a , R ^d4b , R ^e4b , R ^f4b , R ^g4b , R ^b4a , R ^b4b , n ^4a , p ^4a , q ^4a , N ^4b , r ^4a , s ^4a and s ^4b are as defined in any of [2], [3], [8] to [17], [34].
R ^3p1 is more preferably a group represented by the above formula (4ap), where m ^4ap is preferably an integer of 0 to 4 (provided that when r ^4a is 1, m ^4ap is 1 represents an integer of 1 to 4, and more preferably represents an integer of 0 to 2 (provided that m ^4ap + n ^4a + p ^4a + q ^4a is an integer of 0 to 9; when r ^4a is 1, m ^4ap represents an integer of 1 or 2. Most preferably, m ^4ap is 0 or 1 (provided that when r ^4a is 1, m ^4ap is 1).
As described above, R ^3p2 specifically represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an ^optionally substituted phenyl group, and is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group.

上記（ｉｉ）の還元的アミノ化反応については、種々のホウ素系還元剤又はギ酸を用い、適当な溶媒中で行われ、溶媒は後記に例示するものから選択され、より具体的には、例えば、後記実施例１の工程(vii)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。還元的アミノ化反応は、（ａ）必要に応じ種々の酸又は塩基触媒の存在下、あるいはディーン・スターク装置又は脱水剤による脱水操作により、あるいはこれらを併用して、カルボニル化合物とアミン化合物からイミン若しくはイミニウムを形成し、（ｂ）これをホウ素系還元剤又はギ酸で還元する、２ステップから成り、（ａ）と（ｂ）を同一系中で行ってもよく、（ａ）を行った後、必要に応じ単離、精製、溶媒置換等を行い、（ｂ）を行ってもよい。ホウ素系還元剤としては、例えば、上記のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの他、水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリン−ボラン等が挙げられる。酸触媒としては酢酸等の有機酸、四塩化チタン(IV)等のルイス酸が挙げられ、塩基触媒としては後記に例示する塩基から選択される。脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブス、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等が挙げられる。 The reductive amination reaction (ii) is carried out in a suitable solvent using various boron-based reducing agents or formic acid, and the solvent is selected from those exemplified below. More specifically, for example, The method described in the step (vii) of Example 1 described later, or a method analogous thereto. The reductive amination reaction may be carried out by (a) dehydrating with a Dean-Stark apparatus or a dehydrating agent in the presence of various acid or base catalysts, if necessary, or using them together to convert the carbonyl compound and the amine compound to an imine. Alternatively, iminium is formed and (b) this is reduced with a boron-based reducing agent or formic acid, and this comprises two steps, (a) and (b) may be carried out in the same system, after (a) If necessary, isolation, purification, solvent substitution, etc. may be carried out to carry out (b). Examples of the boron reducing agent include sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, 2-picoline-borane and the like. Examples of the acid catalyst include organic acids such as acetic acid, and Lewis acids such as titanium (IV) tetrachloride. Base catalysts are selected from the bases exemplified below. Examples of the dehydrating agent include molecular sieves, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate and the like.

［Ａ−７'工程］

本工程は化合物Ａの製造方法の上記とは別の態様である。本工程の一つの好ましい態様として、本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物a11を反応させることにより、化合物Ａを得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、後記に例示する種々のものから選択されるが、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。より具体的には、本工程は例えば、上記Ａ−５工程同様に後記実施例１の工程(v)もしくは実施例９の工程(xvii)に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。ここでＲ⁴が水素原子の場合、化合物a11の２級アミノ基を適切な置換基で保護したものを用いて本工程を行い、続いて脱保護して化合物Ａを得ることもでき、適切な置換基としては例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）が挙げられ、より具体的には、例えば、後記実施例９に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
より詳細には、本工程は、上記縮合剤を用いる方法に限定されず、化合物a11又はその塩を活性化して、必要に応じて塩基の存在下に、化合物a5又はその塩と反応させる縮合反応である。化合物a11又はその塩の活性化方法としては、例えば、そのカルボキシル基を酸ハロゲン化物、混合酸無水物などに変換する方法、または上記の縮合剤を用いる方法等が挙げられる。 [Step A-7 ′]

This step is an embodiment different from the above-described method for producing Compound A. As one preferred embodiment of this step, this step is a step of obtaining compound A by reacting compound a5 obtained in step A-4 with compound a11 in an appropriate solvent in the presence of various condensing agents. It is. The condensing agent used in this step is selected from various compounds exemplified below, but is preferably 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (including hydrochloride). The solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below. More specifically, this step is performed, for example, by the method described in the step (v) of Example 1 or the step (xvii) of Example 9 or a method analogous thereto, as in the above step A-5. . Here, when R ⁴ is a hydrogen atom, this step can be performed using a compound in which the secondary amino group of compound a11 is protected with an appropriate substituent, followed by deprotection to obtain compound A. Examples of the substituent include a tert-butoxycarbonyl group (Boc group), and more specifically, for example, the method described in Example 9 below or a method analogous thereto.
More specifically, this step is not limited to the method using the condensing agent, but a condensation reaction in which compound a11 or a salt thereof is activated and reacted with compound a5 or a salt thereof in the presence of a base as necessary. It is. Examples of the method for activating compound a11 or a salt thereof include a method of converting the carboxyl group into an acid halide, a mixed acid anhydride or the like, or a method using the above condensing agent.

酸ハロゲン化物法を用いる場合、まず、化合物a11を、必要に応じて不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、例えばオギサリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物として得る。ここで添加物としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。反応終了後、必要に応じ、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素系溶媒の存在下、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた酸ハロゲン化物を、不活性溶媒中、必要に応じ塩基の存在下、化合物a5又はその塩と反応させ、化合物Ａ又はその塩を得ることができる。ここで、塩基と溶媒としては、例えば、後記に例示するもの等が挙げられる。 When the acid halide method is used, firstly, compound a11 is optionally added in an inert solvent, in the presence or absence of an additive, such as ogisaryl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, etc. A halogenated reagent is reacted to obtain an acid halide. Examples of the additive include N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide and the like. Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and esters such as ethyl acetate. After completion of the reaction, if necessary, the reaction solution is concentrated under reduced pressure in the presence of a hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, and the resulting acid halide is added in an inert solvent, if necessary, in the presence of a base. Compound A or a salt thereof can be obtained by reacting with compound a5 or a salt thereof. Here, examples of the base and the solvent include those exemplified below.

混合酸無水物法を用いる場合、化合物a11又はその塩を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、化合物a5又はその塩と反応させ、化合物Ａ又はその塩に導くことができる。酸ハロゲン化物としては、例えば、メトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリドまたはt-ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。ここで、塩基及び溶媒としては、例えば、後記に例示するもの等が挙げられる。 When using the mixed acid anhydride method, compound a11 or a salt thereof is reacted with an acid halide in the presence of a base to form a mixed acid anhydride, and then reacted with compound a5 or a salt thereof to give compound A or a salt thereof. Can lead to salt. Examples of the acid halide include methoxycarbonyl chloride, ethoxycarbonyl chloride, isopropyloxycarbonyl chloride, isobutyloxycarbonyl chloride, paranitrophenoxycarbonyl chloride, t-butylcarbonyl chloride, and the like. Here, examples of the base and the solvent include those exemplified below.

あるいは各種の縮合剤を用いて、化合物a11又はその塩と化合物a5又はその塩を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、反応させ、化合物Ａ又はその塩を製造することができる。また、場合によっては相間移動触媒やその他の添加物を用いることもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、上記1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類、2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ、N,N'-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）などが挙げられる。不活性溶媒と塩基としては、例えば、後記に例示するもの等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、18-クラウン-6-エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられ、塩基が無機塩基の場合に用いられる。その他の添加物としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等が挙げられ、縮合剤が1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等のカルボジイミド類の場合に用いられる。 Alternatively, Compound A11 or a salt thereof can be produced by reacting Compound a11 or a salt thereof with Compound a5 or a salt thereof in an inert solvent, if necessary, in the presence of a base, using various condensing agents. . In some cases, a phase transfer catalyst and other additives may be used. Examples of the condensing agent include those described in Experimental Chemistry Course (Edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen) Vol. For example, phosphate esters such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide, carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 2 , 2'-dipyridyl disulfide and other disulfides in combination with phosphines such as triphenylphosphine, N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (BOPCl) and other phosphorus halides, azo Combinations of azodicarboxylic acid diesters such as diethyl dicarboxylate and phosphines such as triphenylphosphine, 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 1,1'-carbonyldi Imidazole (CDI), diphenylphosphoryl azide DPPA), diethyl phosphorylcyanide (DEPC), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 2- (1H-benzotriazole -1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazole-1- Iroxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PYBOP), 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), Alternatively, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidinium tetrafluoroborate (CIB) and the like can be given. Examples of the inert solvent and the base include those exemplified below. Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide or benzyltriethylammonium bromide, or crown ethers such as 18-crown-6-ether, and are used when the base is an inorganic base. . Examples of other additives include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) and the like, and the condensing agent is 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl). Used in the case of carbodiimides such as carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl).

［Ａ−８工程］

本工程は、上記Ａ−７工程で得られた化合物Ａ（ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、又はＲ⁴のいずれかはエステル基を含む）を、必要に応じて、対応するカルボン酸化合物Ａ¹に変換する工程である（上記反応式中のＱは、化合物Ａの中で当該エステル基以外の部分を表し、Ｒ^Eは当該エステル基中の化学基を表す）。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の方法等に準じて行うことができる。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例１７に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 [Step A-8]

In this step, the compound A obtained in the above step A-7 (wherein any one of R ¹ , R ² , R ³ , or R ⁴ contains an ester group) is added to the corresponding carboxyl as necessary. a step of converting the acid compound a ¹ (Q in the above reaction scheme represents the portion other than the ester group in the compounds a, R ^E represents a chemical group in the ester group). This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999). More specifically, this step is performed by, for example, the method described in Example 17 described later or a method analogous thereto.

製造法Ｂ
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−又は−Ｃ（Ｒ¹²）（Ｒ¹³）−である式［Ｂ］で表される化合物（以下、「化合物Ｂ」」とも称する）は、上記製造法Ａの化合物Ａと同様にして、例えば下記の製法によって製造することができる。

（式中、Ｘは酸素原子、−Ｎ（Ｒ¹¹）−又は−Ｃ（Ｒ¹²）（Ｒ¹³）−を表し、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ¹¹〜Ｒ¹³、Ｌ、ｍ及びｎは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ¹及びＰ²はアミノ基の保護基を意味する） Manufacturing method B
Among the compounds represented by the general formula (I), a compound represented by the formula [B] wherein X is —O—, —N (R ¹¹ ) — or —C (R ¹² ) (R ¹³ ) — ( Hereinafter, it is also referred to as “Compound B” in the same manner as Compound A of Production Method A, for example, by the following production method.

(In the formula, X represents an oxygen atom, —N (R ¹¹ ) — or —C (R ¹² ) (R ¹³ ) —), and R ^{1 to} R ⁴ , R ^{11 to} R ¹³ , L, m and n are the same as above. (As defined in [1], P ¹ and P ² are amino-protecting groups)

［Ｂ−１工程］〜［Ｂ−４工程］
これら一連の工程は化合物b1を、上記製造法ＡのＡ−４工程〜Ａ−７工程と同様の方法で反応させることにより、化合物Ｂを得る工程である。 [Step B-1] to [Step B-4]
These series of steps are steps for obtaining compound B by reacting compound b1 in the same manner as in steps A-4 to A-7 of production method A.

［Ｂ−４'工程］
本工程は化合物b2と化合物a11を、上記製造法ＡのＡ−７'工程と同様の方法で反応させることにより、化合物Ｂを得る工程である。 [Step B-4 ′]
This step is a step of obtaining compound B by reacting compound b2 and compound a11 in the same manner as in step A-7 ′ of production method A.

本発明化合物の中間体製造法について以下に述べる。
製造法Ｃ
上記製造法Ａの中間体である化合物a4及び製造法Ｂの出発物質である化合物b1のうち、Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹¹）−である化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。

（式中、Ｘは硫黄原子、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ¹¹）−を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、ｍ及びｎは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒは低級アルキル基であり、Ｐ¹はアミノ基の保護基を意味する） The intermediate production method of the compound of the present invention will be described below.
Manufacturing method C
Of the compound a4 which is an intermediate of the production method A and the compound b1 which is a starting material of the production method B, a compound in which X is —O— or —N (R ¹¹ ) — is produced, for example, by the following production method. be able to.

(Wherein X represents a sulfur atom, an oxygen atom or —N (R ¹¹ ) —, R ¹ , R ² , R ¹¹ , m and n are as defined in [1] above; An alkyl group, and P ¹ represents an amino-protecting group)

［Ｃ−１工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物a2に、化合物c2を上記Ａ−２工程と同様の方法で反応させることにより、化合物c1を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例２の工程(xiv)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 [Step C-1]
This step is a step of obtaining compound c1 by reacting compound c2 obtained in step A-1 with compound c2 in the same manner as in step A-2. More specifically, this step is performed by, for example, the method described in the step (xiv) of Reference Example 2 described later or a method analogous thereto.

［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物c1に、化合物c3、c4又はc5を反応させることにより、化合物a4又は化合物b1のうち、Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹¹）−である化合物を得る工程である。本工程はThe Journal of Organic Chemistry, 72(2007)10194-10210もしくは後記参考例２の工程（xv）に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。 [Step C-2]
In this step, compound c1 obtained in the above step C-1 is reacted with compound c3, c4 or c5, so that in compound a4 or compound b1, X is —O— or —N (R ¹¹ ) —. This is a step of obtaining a certain compound. This step is performed by the method described in The Journal of Organic Chemistry, 72 (2007) 10194-10210 or step (xv) in Reference Example 2 described later, or a method analogous thereto.

製造法Ｄ
上記製造法Ｂの出発物質である化合物b1のうち、Ｘが−Ｃ（Ｒ¹²）（Ｒ¹³）−である化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。

（式中、Ｒⁱ及びＲⁱⁱは低級アルキル基、又は、これらが結合するＮと一緒になって環状アミノ基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹²、Ｒ¹³、ｍ及びｎは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ¹はアミノ基の保護基を意味する） Manufacturing method D
Of the compound b1 which is the starting material of the production method B, the compound in which X is —C (R ¹² ) (R ¹³ ) — can be produced, for example, by the following production method.

(Wherein R ⁱ and R ⁱⁱ represent a lower alkyl group or a cyclic amino group together with N to which they are bonded, and R ¹ , R ² , R ¹² , R ¹³ , m and n are the above [ 1], and P ¹ means an amino-protecting group)

［Ｄ−１工程］
本工程は化合物d1に、適当な溶媒中、酸触媒存在下、アミンd7を反応させることにより、化合物d2を得る工程である。本工程において使用される酸触媒は、好ましくはトシル酸である。本工程において使用されるアミンd7は、第二級アミンであり、好ましくはモルホリンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはトルエンである。 [Step D-1]
This step is a step of obtaining compound d2 by reacting compound d1 with amine d7 in the presence of an acid catalyst in an appropriate solvent. The acid catalyst used in this step is preferably tosylic acid. The amine d7 used in this step is a secondary amine, preferably morpholine. The solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and is preferably toluene.

［Ｄ−２工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られた化合物d2を、適当な溶媒中、イソシアナートc2と反応させることにより化合物d3を得る工程である。本工程は文献Tetrahedron, 45, 3189 (1989)記載の方法、またはこれに準じた方法で行われる。 [Step D-2]
This step is a step of obtaining a compound d3 by reacting the compound d2 obtained in the step D-1 with an isocyanate c2 in an appropriate solvent. This step is performed by the method described in the document Tetrahedron, 45, 3189 (1989) or a method analogous thereto.

［Ｄ−３工程］
本工程は上記Ｄ−２工程で得られた化合物d3を、適当な溶媒中、酸水溶液で処理することにより、化合物d4を得る工程である。酸水溶液としては、好ましくは塩酸である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはトルエンである。より具体的には、上記Ｄ−１工程〜本工程は例えば、後記参考例４の工程（r4-i）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 [Step D-3]
This step is a step of obtaining compound d4 by treating compound d3 obtained in step D-2 with an acid aqueous solution in an appropriate solvent. The acid aqueous solution is preferably hydrochloric acid. The solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and is preferably toluene. More specifically, the step D-1 to this step are performed, for example, by the method described in the step (r4-i) of Reference Example 4 described later or a method analogous thereto.

［Ｄ−４工程］
本工程は上記Ｄ−３工程で得られた化合物d4を、上記Ａ−１工程と同様の方法で処理することにより、化合物d5を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例４の工程（r4-ii）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 [Step D-4]
This step is a step of obtaining compound d5 by treating compound d4 obtained in step D-3 in the same manner as in step A-1. More specifically, this step is performed, for example, by the method described in the step (r4-ii) of Reference Example 4 described later or a method analogous thereto.

［Ｄ−５工程］
本工程は上記Ｄ−４工程で得られた化合物d5を、塩基存在下、種々のカルボン酸d8とオキシ塩化リンで処理することで化合物d6を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはピリジンである。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例４の工程（r4-iii）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 [Step D-5]
This step is a step of obtaining compound d6 by treating compound d5 obtained in step D-4 with various carboxylic acids d8 and phosphorus oxychloride in the presence of a base. The base used in this step is selected from the bases exemplified below, and is preferably pyridine. More specifically, this step is performed, for example, by the method described in the step (r4-iii) of Reference Example 4 described later or a method analogous thereto.

［Ｄ−６工程］
本工程は上記Ｄ−５工程で得られた化合物d6から、化合物b1のうちＸが−Ｃ（Ｒ¹²）（Ｒ¹³）−である化合物を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、文献Tetrahedron, 61, 4297(2005) もしくは後記参考例４の工程（r4-iv）記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。 [Step D-6]
This step is a step of obtaining a compound in which X is —C (R ¹² ) (R ¹³ ) — among the compounds b1 from the compound d6 obtained in the step D-5. More specifically, this step is performed by, for example, the method described in the document Tetrahedron, 61, 4297 (2005) or the step (r4-iv) of Reference Example 4 described later, or a method analogous thereto.

製造法Ｅ
上記製造法Ｂの出発物質である化合物b1のうち、Ｘが−Ｏ−である化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍ及びｎは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ¹はアミノ基の保護基を意味する） Manufacturing method E
Of the compound b1 which is the starting material of the production method B, the compound in which X is —O— can also be produced, for example, by the following production method.

(Wherein R ¹ , R ² , m and n are as defined in [1] above, and P ¹ represents an amino-protecting group)

［Ｅ−１工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物c1に、適当な溶媒中、種々の塩基存在下、アルキル化剤を反応させることにより、化合物b1のうち、Ｘが−Ｏ−である化合物を得る工程である。本工程において使用されるアルキル化剤（すなわち、「Ｒ²−Ｘ^L」とも表記される；Ｘ^Lは脱離基であり、ハロゲン原子又は下記ＯＳＯ₂Ｒ^L；ここに、Ｒ^Lは、フッ素原子で置換されてもよいＣ_1-4アルキル基又はＣ_1-4アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）は、有機ハロゲン化合物（すなわち、Ｒ²−Ｈａｌ；ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる）又は有機スルホン酸エステル化合物（すなわち、Ｒ²−ＯＳＯ₂Ｒ^L；ここに、Ｒ^Lは、フッ素原子で置換されてもよいＣ_1-4アルキル基又はＣ_1-4アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）を意味し、好ましくはヨウ化アルキル等である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例５の工程(r5-ii)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 [Step E-1]
In this step, compound c1 obtained in step C-1 above is reacted with an alkylating agent in the presence of various bases in a suitable solvent, thereby converting compound b1 from which compound X is —O—. It is a process to obtain. Alkylating agent used in this step (i.e., it is referred to as "R ² -X ^L"; X ^L is a leaving group, a halogen atom or the following OSO ₂ R ^L; here, R ^L is fluorine A C _1-4 alkyl group that may be substituted with an atom or a phenyl group that may be substituted with C _1-4 alkyl, including methyl, trifluoromethyl, 4-methylphenyl, phenyl, etc.) An organic halogen compound (that is, R ² -Hal; Hal here means a halogen atom, preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom) or an organic sulfonic acid ester compound (that is, R ² -OSO ₂ R ^L ; Here, R ^L means a C _1-4 alkyl group which may be substituted with a fluorine atom or a phenyl group which may be substituted with C _1-4 alkyl, and includes methyl, trifluoromethyl, 4- Methylphenyl, phenyl and the like), and alkyl iodide and the like are preferable. The base used in this step is selected from the bases exemplified below, and is preferably potassium carbonate. The solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably N, N-dimethylformamide. More specifically, this step is performed, for example, by the method described in the step (r5-ii) of Reference Example 5 described later or a method analogous thereto.

製造法Ｆ
上記製造法Ａの化合物a10、並びに製造法Ａ及び製造法Ｂの化合物a11は、例えば下記の製法によって製造することができる。

（式中、Ｒは低級アルキル基又はベンジル基であり、Ｒ^JはＰ²又はＲ³であり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＬは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ²はアミノ基の保護基を意味する） Manufacturing method F
Compound a10 of production method A and compound a11 of production method A and production method B can be produced, for example, by the following production method.

Wherein R is a lower alkyl group or a benzyl group, R ^J is P ² or R ³ , R ³ , R ⁴ and L are as defined in [1] above, and P ² is amino Meaning protecting group)

［Ｆ−１工程］
Ｒ^JがＰ²の場合、本工程は、アミノ基の保護基を導入する反応により、化合物b1から化合物a10を得る工程であり、反応については、前記Protective Groups in Organic Synthesisに記載の方法等に準じて行うことができる。
Ｒ^JがＲ³の場合、本工程は、ホルミル基又はケトン基を有する化合物とNaBH(OAc)₃又はNaBH₃CN等の還元剤とを用いる還元的アミノ化反応により、化合物b1から化合物a11を得る工程である。還元的アミノ化反応については、上記Ａ−７工程の（ｉｉ）と同様である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例１の工程（xi）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
式中、Ｒ³は、上記［１］に定義されるＲ³のうち、Ｒ^3p1−Ｃ（Ｒ^3p2）Ｈ−で表されるものであり、当該ホルミル基又はケトン基を有する化合物はＲ^3p1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^3p2である；ここに、Ｒ^3p2は、例えば、水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基等を意味し、Ｒ^3p1は上記［１］に定義されるＲ³から「−Ｃ（Ｒ^3p2）Ｈ−」部分を除いた部分である。 [Step F-1]
When R ^J is P ² , this step is a step of obtaining compound a10 from compound b1 by a reaction for introducing an amino-protecting group, and the reaction is carried out by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, etc. It can be done according to this.
When R ^J is R ³ , this step converts compound a1 to compound a11 by a reductive amination reaction using a compound having a formyl group or a ketone group and a reducing agent such as NaBH (OAc) ₃ or NaBH ₃ CN. It is a process to obtain. The reductive amination reaction is the same as (ii) in step A-7. More specifically, this step is performed, for example, by the method described in Step (xi) of Reference Example 1 described later or a method analogous thereto.
In the formula, R ³ is represented by R ^3p1 —C (R ^3p2 ) H— among R ³ defined in [1], and the compound having the formyl group or ketone group is R ^3p1. -C (= O) -R ^3p2 ; where R ^3p2 means, for example, a hydrogen atom, a lower alkyl group or an ^optionally substituted phenyl group, and R ^3p1 is defined in [1] above. R ³ is a portion obtained by removing the “—C (R ^3p2 ) H—” portion.

Ｒ^3p1は、より具体的には、Ａ−７工程の（ｉｉ）での記載と同様、より具体的には、例えば、式Ｊ^1p−Ａｒｍ¹−Ｊ²−Ｒ^3aで表される基を表し（式中、Ｊ^1pは、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレン、置換されていてもよい低級アルキニレン、置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、Ｊ²、Ａｒｍ¹、Ｒ^3aは、前記［１］に定義されるとおりである）、
好ましくは、下記式（４ａｐ）又は（４ｂｐ）のいずれかで示される基を表す

［式中、ｍ^4ap及びｍ^4bpは、各々独立して、０〜４の整数を表し（ただし、ｓ^4bが１の場合、ｍ^4bpは１〜４の整数を表す）、Ａｒｍ、Ｒ^a4a、Ｒ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a、Ｒ^k4a、Ｒ^d4b、Ｒ^e4b、Ｒ^f4b、Ｒ^g4b、Ｒ^b4a、Ｒ^b4b、ｎ^4a、ｐ^4a、ｑ^4a、ｎ^4b、ｒ^4a、ｓ^4a及びｓ^4bは、［２］、［３］、［８］〜［１７］、［３４］のいずれかに定義されるとおりである］。
Ｒ^3p1として、より好ましくは、上記式（４ａｐ）で示される基を表し、ここにおいて、ｍ^4apは、好ましくは、０〜４の整数を表し（ただし、ｒ^4aが１の場合、ｍ^4apは１〜４の整数を表す）、より好ましくは、０〜２の整数を表し（但し、この場合、ｍ^4ap＋ｎ^4a＋ｐ^4a＋ｑ^4aは０〜９の整数であり；ｒ^4aが１の場合、ｍ^4apは１又は２の整数を表す）、最も好ましくは、ｍ^4apは０又は１である（但し、ｒ^4aが１の場合、ｍ^4apは１である）。
Ｒ^3p2は上記の如く、具体的には、水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基等を表し、好ましくは、水素原子又は低級アルキル基である。 R ^3p1 is more specifically the same as described in step (ii) of step A-7, and more specifically, for example, a group represented by the formula J ^1p -Arm ¹ -J ² -R ^3a ^Wherein J ^1p is a single bond, an ^optionally substituted lower alkylene, an optionally substituted lower alkenylene, an optionally substituted lower alkynylene, an optionally substituted lower alkylene-oxy or Optionally substituted lower alkylene-oxy- represents an optionally substituted lower alkylene, J ² , Arm ¹ , R ^3a are as defined in [1] above),
Preferably, it represents a group represented by either the following formula (4ap) or (4bp)

［Ｆ−２工程］〜［Ｆ−４工程］
Ｒ^JがＰ²の場合、カルボン酸体である化合物b1を適切な低級アルキルエステル体又はベンジルエステル体である化合物f1へと保護した後（Ｆ−２工程）、化合物f1に上記Ｆ−１工程同様にアミノ基の保護基を導入して化合物f2を得（Ｆ−３工程）、次いで化合物f2のエステル部の脱保護を行い（Ｆ−４工程）、化合物a10を得る一連の工程である。これらの保護、脱保護については、前記Protective Groups in Organic Synthesisに記載の方法等に準じて行うことができる。
Ｒ^JがＲ³の場合、カルボン酸体である化合物b1を適切な低級アルキルエステル体又はベンジルエステル体である化合物f1へと保護した後（Ｆ−２工程）、還元的アミノ化反応を行うか、又は、置換反応により、化合物f1から化合物f2を得（Ｆ−３工程）、次いで化合物f2のエステル部の脱保護を行い（Ｆ−４工程）、化合物a11を得る一連の工程である。Ｆ−３工程における還元的アミノ化反応については、上記Ｆ−１工程（Ｒ^JがＲ³の場合）と同様の方法により行うことができる。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例１に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。Ｆ−３工程における置換反応については、有機ハロゲン化合物（すなわち、Ｒ³−Ｈａｌ；ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる）又は有機スルホン酸エステル化合物（すなわち、Ｒ³−ＯＳＯ₂Ｒ^L；ここに、Ｒ^Lは、フッ素原子で置換されてもよいＣ_1-4アルキル基又はＣ_1-4アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）を反応剤（すなわち、「Ｒ³−Ｘ^L」とも表記される; Ｘ^Lは脱離基であり、ハロゲン原子又は上記ＯＳＯ₂Ｒ^Lを表す）として用いる反応であり、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で行われ、塩基及び溶媒は後記に例示するものから選択され、より具体的には、例えば、後記実施例３に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。カルボン酸の保護、脱保護については、前記Protective Groups in Organic Synthesisに記載の方法等に準じて行うことができる。本製造法全体を通じて、Ｒ⁴が水素の場合、適宜、前記Protective Groups in Organic Synthesisに記載の方法等に準じて、アミノ基の保護基を導入し、及び脱保護を行ってもよい。また、Ｒ⁴が水素以外の場合、相当する種々のＲ⁴の導入も本製造法記載のＲ³の導入方法と同様にして行うことができる。 [Step F-2] to [Step F-4]
In the case where R ^J is P ² , the compound b1 which is a carboxylic acid form is protected to the compound f1 which is an appropriate lower alkyl ester form or benzyl ester form (step F-2), and then the above step F-1 is added to the compound f1. Similarly, a protecting group for an amino group is introduced to obtain compound f2 (step F-3), and then the ester part of compound f2 is deprotected (step F-4) to obtain compound a10. These protection and deprotection can be performed according to the method described in the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis.
When R ^J is R ³ , is the reductive amination reaction carried out after protecting the compound b1 that is a carboxylic acid form to the compound f1 that is a suitable lower alkyl ester form or benzyl ester form (step F-2)? Alternatively, compound f2 is obtained from compound f1 by substitution reaction (step F-3), and then the ester part of compound f2 is deprotected (step F-4) to obtain compound a11. The reductive amination reaction in F-3 process, the F-1 step (R ^J is the case of R ³⁾ can be carried out in the same manner as. More specifically, this step is performed by, for example, the method described in Reference Example 1 described later or a method analogous thereto. Regarding the substitution reaction in the step F-3, an organic halogen compound (that is, R ³ -Hal; Hal here means a halogen atom, preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom) or an organic sulfonic acid Ester compound (ie, R ³ -OSO ₂ ^RL ; wherein ^RL means a C _1-4 alkyl group that may be substituted with a fluorine atom or a phenyl group that may be substituted with C _1-4 alkyl) And methyl, trifluoromethyl, 4-methylphenyl, phenyl, etc.) are also referred to as reactants (ie, “R ³ —X ^L ”; X ^L is a leaving group, a halogen atom or the above OSO ₂ ^RL ) is carried out in the presence of various bases in a suitable solvent, and the base and solvent are selected from those exemplified below, and more specifically, for example, This is carried out by the method described in Example 3 below or a method analogous thereto. The protection and deprotection of the carboxylic acid can be performed according to the method described in the Protective Groups in Organic Synthesis. Throughout this production method, when R ⁴ is hydrogen, an amino-protecting group may be introduced and deprotected as appropriate according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis. Further, when R ⁴ is other than hydrogen, various corresponding R ⁴ can be introduced in the same manner as the R ³ introduction method described in this production method.

製造法Ｇ
製造法Ａの化合物a8は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｒ¹は上記［１］に定義されるとおりである）
［Ｇ−１工程］
本工程は化合物g1に、適当な溶媒中、チオホスゲンを反応させることにより、化合物a8を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレンと水の二層系である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例３に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。 Manufacturing method G
Compound a8 of production method A can be produced, for example, by the following production method.

(Wherein R ¹ is as defined in [1] above)
[Step G-1]
This step is a step of obtaining compound a8 by reacting compound g1 with thiophosgene in a suitable solvent. The solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably a two-layer system of methylene chloride and water. More specifically, this step is performed, for example, by the method described in Reference Example 3 below or a method analogous thereto.

上記の、例えば、製造法Ａ（Ａ−７工程）、Ｂ（Ｂ−４工程）及びＦ（Ｆ−３工程）で記載した反応剤Ｒ³−Ｘ^Lを用いる化合物a5、b4及びf1等の窒素での置換反応はまた、ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応に代表される、芳香族ハロゲン化合物もしくは芳香族スルホン酸エステル化合物とアミンを、パラジウム触媒、銅触媒等の金属触媒及び適切な塩基等の存在下で結合させる一般的な各種カップリング反応を用いることで、Ｒ³が置換されてもよいアルキル基である本発明化合物のみならず、例えば、Ｒ³が置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基等である本発明化合物を製造することができる。 Above, for example, process A (A-7 step), B (B-4 step) and F (F-3 step) reaction agent R ³ -X ^L The use compound a5, b4 and the like f1 described Nitrogen substitution reaction is also represented by the Buchwald-Hartwig reaction, aromatic halogen compounds or aromatic sulfonate compounds and amines, metal catalysts such as palladium catalysts, copper catalysts and suitable catalysts. By using various general coupling reactions to be bonded in the presence of a base or the like, not only the compound of the present invention in which R ³ is an alkyl group which may be substituted, but also, for example, aryl in which R ³ may be substituted The compound of the present invention which is a group, an optionally substituted heteroaryl group or the like can be produced.

上記の各製造法において原料及び中間体である化合物（ここに、該化合物は、例えば化合物a1、a8、a9、a10、a11、c2、c3、c4、c5、d1、d7、d8、f1、f2、Ｒ²−Ｘ^L、Ｒ³−Ｘ^L及びＲ^3p1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^3p2である）は市販化合物を購入して用いるか、又は市販化合物から公知の方法により製造したものを用いることができる。 Compounds that are raw materials and intermediates in each of the above production methods (wherein the compounds include, for example, compounds a1, a8, a9, a10, a11, c2, c3, c4, c5, d1, d7, d8, f1, f2 , R ² -X ^L , R ³ -X ^L and R ^3p1 -C (= O) -R ^3p2 ) are purchased from commercial compounds, or those prepared from commercial compounds by known methods are used. be able to.

上記の各製造法において使用される化合物は、化学的に安定な塩を形成していてもよく、このような塩としては、上記本発明の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。 The compound used in each of the above production methods may form a chemically stable salt, and examples of such a salt include the same salts as the salts of the compound of the present invention.

上記の各製造法において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであり、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有機塩基類である。 The base used in each of the above production methods should be selected as appropriate depending on the reaction, the type of raw material compound, and the like. For example, alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; sodium carbonate and potassium carbonate Alkali carbonates such as: metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali alkoxides such as sodium methoxide and sodium tert-butoxide Organometallic bases such as butyllithium and lithium diisopropylamide; triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) Such organic bases.

上記の各製造法において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであり、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；アセトン、メチルケトンのようなケトン類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサンのようなエーテル類；トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-2-ピロリドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類であり；これらの溶媒は単独又は2種類以上混合して用いられる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。 The solvent used in each of the above production methods should be appropriately selected depending on the reaction, the type of raw material compound, etc., for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ketones such as acetone and methyl ketone; Halogenated hydrocarbons such as methylene and chloroform; Ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane; Aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Ethyl acetate Esters such as propyl acetate; Amides such as N, N-dimethylformamide (DMF) and N-methyl-2-pyrrolidone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitriles such as acetonitrile Yes; these solvents may be used alone or in combination of two or more. Depending on the type of reaction, organic bases may be used as a solvent.

上記の各製造法における反応温度は、反応や原料化合物又は使用される溶媒の種類等によって適時選択されるべきであり、通常-100℃〜200℃であるが、好ましくは-70℃〜100℃である。 The reaction temperature in each of the above production methods should be selected in a timely manner depending on the reaction, the raw material compound or the type of solvent used, and is usually -100 ° C to 200 ° C, preferably -70 ° C to 100 ° C. It is.

上記の各製造法における反応時間は、反応や原料化合物又は使用される溶媒の種類等によって適時選択されるべきであり、通常10分〜48時間であるが、好ましくは30分〜24時間である。 The reaction time in each of the above production methods should be selected in a timely manner depending on the reaction, the raw material compound or the type of solvent used, and is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours. .

上記の各製造法において得られる、中間体を含む各化合物において、分子内の官能基は、公知の方法、例えばComprehensive Organic Transformations（Richard C. Larock著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の方法等を組み合わせることにより、目的の官能基へと変換することができる。例えば、本発明におけるカルボン酸、アルコール又は第１級若しくは第２級アミンを有する化合物を中間体として用い、MGAT2阻害剤として有用な、種々のエステル、アミド、カーバメート等を有する別の本発明の化合物に変換することが可能である。特にカルボン酸からは、本願発明の好ましい態様の特徴であるアンテドラッグとして有用なエステル又はアミドを容易に誘導することができる。 In each compound including an intermediate obtained in each of the above production methods, the functional group in the molecule is obtained by a known method such as Comprehensive Organic Transformations (Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999). ) Can be converted into the desired functional group. For example, another compound of the present invention having various esters, amides, carbamates and the like, useful as an MGAT2 inhibitor, using the compound having a carboxylic acid, alcohol or primary or secondary amine as an intermediate in the present invention Can be converted to In particular, from a carboxylic acid, an ester or amide useful as an antidrug, which is a feature of a preferred embodiment of the present invention, can be easily derived.

上記の各製造法において得られる生成物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等のような常法に従って単離、精製を行うことができる。 The product obtained in each of the above production methods can be isolated and purified according to conventional methods such as extraction, column chromatography, recrystallization, reprecipitation and the like.

「生理的に許容される塩」とは、生理的に許容される酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。具体的には、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の無機アルカリ塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられ、また、有機塩基としての塩としては、例えばアンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンとの塩が挙げられる。 “Physiologically acceptable salt” means a physiologically acceptable acid addition salt, alkali metal salt, alkaline earth metal salt or salt with an organic base. Specifically, examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, and oxalate, maleate, and fumarate. And organic acid salts such as malonate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and gluconate. Examples of the alkali metal salt include inorganic alkali salts such as sodium salt and potassium salt. Examples of the alkaline earth metal salt include calcium salt and magnesium salt. Examples of the salt as the organic base include And salts with ammonia, methylamine, triethylamine, N-methylmorpholine.

本発明の化合物は、一つの好ましい態様として、酸付加塩とすることができ、使用される酸は、好ましくは、塩酸、リン酸、フマル酸等が挙げられる。 The compound of this invention can be made into an acid addition salt as one preferable aspect, Preferably, the acid used includes hydrochloric acid, phosphoric acid, fumaric acid, and the like.

「化学的に安定な塩」とは、化学反応の中間体として許容される程度に保存安定性を有する酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。具体的には、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及び酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の無機アルカリ塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられ、また、有機塩基としての塩としては、例えばアンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンとの塩が挙げられるが、これらに限定されない。 “Chemically stable salt” means an acid addition salt, alkali metal salt, alkaline earth metal salt, or salt with an organic base having storage stability to the extent acceptable as an intermediate for chemical reaction. Specifically, examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, acetate, trifluoroacetate, and oxalate. , Maleate, fumarate, malonate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, gluconic acid Organic acid salts such as salts can be mentioned. Examples of the alkali metal salt include inorganic alkali salts such as sodium salt and potassium salt. Examples of the alkaline earth metal salt include calcium salt and magnesium salt. Examples of the salt as the organic base include Examples include salts with ammonia, methylamine, triethylamine, and N-methylmorpholine, but are not limited thereto.

式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩は水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。 Since the compounds represented by formula (I) and physiologically acceptable salts thereof may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and solvates are also present. Included in the compounds of the invention.

また、式（Ｉ）で表される化合物は１個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体もまた本発明の化合物に包含される。さらに、本発明には、本発明の化合物のあらゆる互変異性体も包含される。 In addition, the compound represented by the formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, and may cause geometric isomerism and axial chirality, and thus may exist as several stereoisomers. . These stereoisomers, mixtures thereof and racemates are also included in the compounds of the present invention. Furthermore, the present invention includes all tautomers of the compounds of the present invention.

特に、本発明の化合物には好ましい態様としてアンテドラッグが包含される。本明細書における「アンテドラッグ」なる用語は、所望の作用を発現した後、生体内における生理条件下、酵素等による反応（例えば、酵素的な酸化、還元、加水分解等）によって、生体への負担（医薬として望ましくない副作用等）が相対的に低い化合物に速やかに変換される化合物を意味する。また本明細書で「アンテドラッグ性」とは、前記アンテドラッグとしての性質もしくは同性質を有することを意味し、「非アンテドラッグ性」とは、前記アンテドラッグとしての性質を有さないことを意味する。なお、アンテドラッグの一般的概念については、本発明はこれに限定されるものではないが、例えば、Current Opinion in Drug Discovery & Development 1998, 1(2): 235-244 に記載されている。 In particular, the compounds of the present invention include ante-drugs as a preferred embodiment. In the present specification, the term “ante-drug” refers to the expression of a desired action, followed by a reaction with an enzyme or the like (eg, enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc.) under physiological conditions in the living body. It means a compound that is quickly converted to a compound with a relatively low burden (such as undesirable side effects as a medicine). Further, in this specification, “ante-drug property” means having the same property as the ante-drug or the same property, and “non-ante-drug property” means having no property as the ante-drug. means. The general concept of ante-drug is not limited to this, but is described, for example, in Current Opinion in Drug Discovery & Development 1998, 1 (2): 235-244.

本発明のアンテドラッグとして具体的には、本発明の化合物の内、例えば、生体内の酵素等による反応で容易にカルボン酸へと加水分解しうるアミド又はエステル等の化合物が挙げられる。本発明のアンテドラッグとしてより好ましくはエステル化合物である。本発明のアンテドラッグとして、より具体的には、例えば、上記［１］で定義された本発明の化合物の内、Ｒ^3aが、（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^3a1Ｒ^3b2（アミド）、又は（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3a3Ｒ^3a4Ｒ^3a5（エステル）で示される基を表す化合物が挙げられ、Ｒ^3aが（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3a3Ｒ^3a4Ｒ^3a5（エステル）で示される基を表す化合物がアンテドラッグとしてより好ましく、また例えば、上記［２］及び［３］で定義された本発明の化合物の内、Ｒ^b4a及びＲ^b4bが、（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^3b2Ｒ^3b3（アミド）、又は（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3（エステル）で示される基を表す化合物が挙げられ、Ｒ^b4a及びＲ^b4bが（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3（エステル）で示される基を表す化合物がアンテドラッグとしてより好ましい。本発明のアンテドラッグとして、さらに好ましくは、上記［１０］〜［１７］、［３４］及び［３５］で定義された化合物であり、最も好ましく、かつ具体的には、例えば、上記［３５］に列挙された化合物である。 Specific examples of the antidrug of the present invention include compounds of the present invention such as amides or esters that can be easily hydrolyzed to carboxylic acid by a reaction with an in vivo enzyme or the like. An ester compound is more preferable as the ante-drug of the present invention. More specifically, as the ante-drug of the present invention, for example, among the compounds of the present invention defined in [1] above, R ^3a is (ii) C (═O) NR ^3a1 R ^3b2 (amide), or (iii) a compound represents a group represented by _{^{^{^{CO 2 CR 3a3 R 3a4 R 3a5}}}} ( ester), with a compound represents a group R ^3a is indicated by _{^{(iii) CO 2 CR 3a3 R}} 3a4 R 3a5 ( ester) are more preferable as antedrug, also for example, among the [2] and [3] the compound of the present invention as defined by, R ^b4a and R ^B4b is, (ii) C (= O ) NR 3b2 R 3b3 ( amide ), or (compound represents a group represented by _{^{^{iii) CO 2 CR 3g1 R 3g2}}} R 3g3 ( ester) and the like, represented by R ^b4a and R ^B4b is _{^{^{(iii) CO 2 CR 3g1 R 3g2}}} R 3g3 ( ester) The compound that represents the group Masui. The ante-drug of the present invention is more preferably a compound defined by the above [10] to [17], [34] and [35], most preferably and specifically, for example, the above [35] The compounds listed in

本発明の化合物の標的であるＭＧＡＴ、特にＭＧＡＴ２とＭＧＡＴ３は小腸で特異的に発現している。本発明のアミド又はエステル化合物は、小腸で吸収時に局所的に、その優れたＭＧＡＴ阻害活性を示し、吸収後に生体内で速やかに対応するカルボン酸へと変換されることでアンテドラッグ性を示す。本発明のアミド又はエステル化合物からその対応するカルボン酸への変換速度（アミド又はエステル化合物の半減期）や変換率（アミド又はエステル化合物の残存率）はアンテドラッグ性の指標となり、これらのアンテドラッグ性は、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル等の各種動物を用いたin vivoでの薬物動態試験、あるいは、より簡便には、ヒトもしくは動物の酵素又は血漿成分等を用いたin vitro試験で評価できる。 MGAT, particularly MGAT2 and MGAT3, which are targets of the compounds of the present invention, are specifically expressed in the small intestine. The amide or ester compound of the present invention exhibits excellent MGAT inhibitory activity locally upon absorption in the small intestine, and exhibits ante-drug properties by being rapidly converted into the corresponding carboxylic acid in vivo after absorption. The conversion rate from the amide or ester compound of the present invention to the corresponding carboxylic acid (the half-life of the amide or ester compound) or the conversion rate (residual rate of the amide or ester compound) is an indicator of the ante-drug properties. Sex can be determined, for example, by in vivo pharmacokinetic tests using various animals such as mice, rats, dogs, monkeys, or more simply by in vitro tests using human or animal enzymes or plasma components. Can be evaluated.

本発明の化合物は先行技術文献（前記特許文献１）で開示される化合物と比較して強いＭＧＡＴ阻害活性を有する。さらに、本発明の好ましい態様であるアミド又はエステル化合物においては、これらの化合物のアンテドラッグ性に起因して加水分解により生じる、これらの化合物に対応するカルボン酸が、先行文献で開示されるような非アンテドラッグ性化合物（適切な位置に生体内分解性のアミド基又はエステル基を有さない化合物）と比べて、例えば、ｈＥＲＧ阻害作用を指標とする心毒性、グルタチオン（ＧＳＨ）トラッピング試験を指標とする肝毒性等の副作用の懸念が低い。このことから本発明の化合物は、特に、本発明の化合物の好ましい態様は、効果と安全性の両面においてより優れた医薬を提供することが可能である。 The compound of the present invention has a stronger MGAT inhibitory activity than the compound disclosed in the prior art document (Patent Document 1). Furthermore, in the amide or ester compound which is a preferred embodiment of the present invention, carboxylic acids corresponding to these compounds generated by hydrolysis due to the ante-drug properties of these compounds are disclosed in the prior art. Compared to non-antedrug compounds (compounds that do not have biodegradable amide or ester groups at appropriate positions), for example, cardiotoxicity and glutathione (GSH) trapping tests using hERG inhibitory action as an index There is low concern about side effects such as hepatotoxicity. From this, the compound of the present invention, in particular, the preferred embodiment of the compound of the present invention can provide a pharmaceutical that is superior in both effects and safety.

また、本発明の化合物のいずれか１つまたは２つ以上の¹Ｈを²Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も本発明の化合物に包含される。これらは予め重水素化された市販の化合物や試薬からの合成、又は重水素を用いた水素添加反応、若しくは重水素化還元剤（例えば、重水素化ホウ素ナトリウム等）による還元反応等の公知の方法により得ることができる。 Further, a deuterium converter obtained by converting any one or two or more ¹ H of the compound of the present invention into ² H (D) is also included in the compound of the present invention. These are well-known methods such as synthesis from commercially available deuterated compounds and reagents, hydrogenation reactions using deuterium, or reduction reactions with deuterated reducing agents (eg, sodium deuteride borohydride). It can be obtained by a method.

また、本発明の化合物は反応条件により塩、遊離酸又は遊離塩基の形で得られるが、これらの化合物は常法により所望の塩、遊離酸又は遊離塩基の形に変換することができる。 The compounds of the present invention can be obtained in the form of salts, free acids or free bases depending on the reaction conditions, but these compounds can be converted into the desired salts, free acids or free bases by conventional methods.

本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は結晶であってもよく、これらは公知の結晶化法等により得ることができる。本発明の化合物又はその生理的に許容される塩が複数の結晶形をとりうる場合、あらゆる態様の結晶形のものも本発明の化合物に含まれる。 The compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof may be a crystal, and these can be obtained by a known crystallization method or the like. When the compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof can take a plurality of crystal forms, all forms of the crystal form are also included in the compound of the present invention.

本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は非晶質（アモルファス）であってもよく、これは本発明の化合物又はその生理的に許容される塩を合成時に既に非晶質の状態であることもあり、また、例えば、本発明の化合物又はその生理的に許容される塩の結晶を用いて、有機溶媒での溶解と続いての濃縮乾固、加熱溶解と続いての冷却、粉砕、凍結乾燥、等の公知の非晶質化法により得ることができる。本発明の化合物又はその生理的に許容される塩が複数の非晶質形をとりうる場合、あらゆる態様の非晶質のものも本発明の化合物に含まれる。 The compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof may be amorphous, which means that the compound of the present invention or the physiologically acceptable salt thereof is already in an amorphous state at the time of synthesis. In addition, for example, using a crystal of the compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof, dissolution in an organic solvent and subsequent concentration to dryness, dissolution by heating and subsequent cooling, It can be obtained by a known amorphization method such as pulverization or freeze-drying. When the compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof can take a plurality of amorphous forms, all forms of the amorphous form are also included in the compound of the present invention.

本発明の化合物において、光学異性体、立体異性体、回転異性体及び／又は位置異性体が存在しうる場合には、これらも本発明の化合物に含まれる。これらは光学活性な原料化合物からの合成、又は光学分割法、優先晶出法等の分離手法等の公知の方法により得ることができる。 In the compound of the present invention, when an optical isomer, a stereoisomer, a rotational isomer and / or a positional isomer can exist, these are also included in the compound of the present invention. These can be obtained by a known method such as a synthesis from an optically active raw material compound or a separation method such as an optical resolution method or a preferential crystallization method.

本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は、ＭＧＡＴ阻害作用を有し、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用である。 The compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof has an MGAT inhibitory action and is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for MGAT-related diseases.

「ＭＧＡＴ関連疾患」とは、中性脂肪の過度の摂取、若しくは中性脂肪の代謝異常等による体内の過剰な中性脂肪蓄積に起因する疾患を意味し、例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症（ここで、「ＶＬＤＬ」とは、超低密度リポたんぱく質（very low-density lipoprotein）を表す）、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等が挙げられる。 “MGAT-related disease” means a disease caused by excessive triglyceride accumulation in the body due to excessive intake of triglyceride or abnormal metabolism of triglyceride, such as obesity, metabolic syndrome, high Lipemia, hypertriglyceridemia, hyperVLDL (where "VLDL" stands for very low-density lipoprotein), hyperfattyemia, diabetes, arteriosclerosis Etc.

よって、本発明の化合物及びその生理的に許容される塩は、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。 Therefore, the compound of the present invention and physiologically acceptable salts thereof are obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperVLDLemia, hyperfattyemia, diabetes, arteriosclerosis. It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent.

本発明の化合物又はその生理的に許容される塩はＭＧＡＴ阻害薬として使用する場合、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常１０ｎｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは１μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日を１日１回又は２回ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。あるいは、成人１人あたり、１μｇ／日〜１ｇ／日、好ましくは１０μｇ／日〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００μｇ／日〜１０ｍｇ／日を１日１回又は２回ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。 When the compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof is used as an MGAT inhibitor, it may be administered orally, parenterally or rectally, but oral administration is preferred. The dose varies depending on the administration method, patient symptom / age, treatment mode (prevention or treatment), etc., but is usually 10 ng / kg / day to 10 mg / kg / day, preferably 0.1 μg / kg / day to 1 mg. / Kg / day, more preferably 1 μg / kg / day to 100 μg / kg / day is administered once a day or divided into 2 to 3 times a day. It can also be administered once every few days to several weeks. Alternatively, 1 μg / day to 1 g / day, preferably 10 μg / day to 100 mg / day, more preferably 100 μg / day to 10 mg / day per adult is administered once or twice or three times a day. To do. It can also be administered once every few days to several weeks.

本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ、本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。 The compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier. As a pharmaceutical carrier, a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, for example, lactose, glucose, mannitol, dextrin, starch, sucrose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose , Gelatin, gum arabic, hydroxypropylcellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, carboxyvinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, lauryl Sodium sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin Polysorbate, macrogol, vegetable oils, waxes, nonionic surfactants, propylene glycol, water and the like.

剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤及び顆粒剤は、周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤を溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤及び保存剤を添加してもよい。 Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, gels, injections and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In the case of an injection, it is prepared by dissolving the compound represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof in water, but an isotonic agent may be dissolved if necessary. In addition, pH adjusting agents, buffers and preservatives may be added.

これらの製剤は、本発明の化合物又はその生理的に許容される塩を０．０１重量％以上、好ましくは０．０５〜７０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。 These preparations can contain the compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof in an amount of 0.01% by weight or more, preferably 0.05 to 70% by weight. These formulations may also contain other therapeutically effective ingredients.

本発明の化合物は、その効果の増強を目的として、抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、利尿剤、抗痛風剤などの薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。 The compounds of the present invention are drugs such as anti-obesity agents, diabetes treatment agents, diabetic complication treatment agents, antihyperlipidemic agents, antihypertensive agents, diuretics, anti-gout agents and the like for the purpose of enhancing their effects. , Abbreviated as “concomitant drug”). The administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a mixture of the compound of this invention and a concomitant drug. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.

なお、抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬として、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、トピラメート、ブプロピオン、シブトラミン、ロルカセリン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、テソフェンシン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス、ゾニサミド、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＢＭＳ−８３０２１６等）、ニューロペプチドＹ５受容体拮抗薬（例、Ｓ−２３６７等）、ニューロペプチドＹ２受容体作動薬（例、ＡＣ−１６２３５２等）、オピオイドμ受容体拮抗薬（例、ナルトレキソン等）、オピオイドμ受容体逆作動薬（例、ＧＳＫ−１５２１４９８等）、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬（例、ＨＰＰ−４０４等）が挙げられ、その他、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン等）、ＧＬＰ−１アナログ（例、リラグルタイド等）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＴＭ３８８３７等）、アグーチ関連タンパク（ＡｇＲＰ）阻害薬（例、ＴＴＰ−４３５等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、ＡＺＤ−５６５８等）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク（ＭＴＰ）阻害薬（例、ＪＮＪ−１６２６９１１０等）、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬（例、ＡＺＤ−５６５８等）、ナトリウム依存性グルコース供輸送体（ＳＧＬＴ）２阻害薬（例、カナグリフロジン等）、β３作動薬（例、ＬＹ−３７７６０４等）、メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ）２阻害薬（例、ＺＧＮ−４３３等）、１１β位水酸化ステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）阻害薬（例、ＡＺＤ−８３２９等）等が挙げられる。 As the anti-obesity agent, for example, as a central anti-obesity agent, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, topiramate, bupropion, sibutramine, lorcaserine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, tesofensin, phenylpropanolamine, Clobenzolex, zonisamide, MCH receptor antagonist (eg, BMS-830216, etc.), neuropeptide Y5 receptor antagonist (eg, S-2367, etc.), neuropeptide Y2 receptor agonist (eg, AC-162352, etc.) ), Opioid μ receptor antagonists (eg, naltrexone, etc.), opioid μ receptor inverse agonists (eg, GSK-1521498, etc.), histamine H3 receptor antagonists (eg, HPP-404, etc.), etc. , Peptide appetite suppressants (eg, Leptin, etc.), GLP-1 analogs (eg, liraglutide, etc.), cannabinoid receptor antagonists (eg, TM388837, etc.), agouti related protein (AgRP) inhibitors (eg, TTP-435, etc.), pancreatic lipase inhibitors (eg, , Orlistat, cetiristat, etc.), glucokinase activator (eg, AZD-5658, etc.), microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitor (eg, JNJ-16269110, etc.), acylcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase (DGAT) inhibitors (eg, AZD-5658, etc.), sodium-dependent glucose transporter (SGLT) 2 inhibitors (eg, canagliflozin, etc.), β3 agonists (eg, LY-377604, etc.), methionine amino Peptidase (MetAP) 2 inhibitors (eg, ZG -433 etc.), 11.beta.-position hydroxide dehydrogenase type 1 (ll [beta] HSDl) inhibitors (e.g., such as AZD-8329), and the like.

糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ・ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌・イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤、インスリン亜鉛、プロタミンインスリン亜鉛、インスリンのフラグメントまたは誘導体、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、アレグリタザール、ＺＹＨ１、ロベグリタゾン、バラグリタゾン、ＴＨＲ−０９２１、ＧＦＴ−５０５、インデグリタザール、シグリタザール、ＭＢＸ−２０４４、ＭＢＸ−１０２、ＩＮＴ−１３１、ＤＳＰ−８６５８等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン、トレラグリプチン等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（例、エキセナタイド、リラグルタイド、アルビグルタイド、デュラグルタイド、リキシセナタイド等）、ナトリウム依存性グルコース供輸送体（ＳＧＬＴ）２阻害薬（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン等）、ＳＧＬＴ１阻害薬（例、ＬＸ−４２１１、ＤＳＰ−３２３５等）、１１β位水酸化ステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）阻害薬（例、ＢＭＳ−７７０７６７、ＩＮＣＢ０１３７３９、ＬＹ２５２３１９９等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、ＡＲＲＹ−４０３、ＴＴＰ３９９等）、グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害薬（例、ＧＳＫ−１３６２８８５等）、グルカゴン受容体拮抗薬（例、ＬＹ２４０９０２１、ＭＫ−３５７７等）、ＧＰＲ４０作動薬（例、ＴＡＫ−８７５）等が挙げられる。 Antidiabetic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas, human insulin preparations genetically engineered using E. coli / yeast, insulin zinc, protamine insulin zinc, insulin fragments or Derivatives, oral insulin preparations), insulin sensitizers (eg, pioglitazone or its hydrochloride, rosiglitazone or its maleate, alleglitazar, ZYH1, robeglitazone, valaglitazone, THR-0921, GFT-505, indeglita Saar, siglitazar, MBX-2044, MBX-102, INT-131, DSP-8658, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides ( , Metformin, etc.), insulin secretagogues (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide and other sulfonylureas; repaglinide, nateglinide, mitiglinide, etc.), dipeptidyl Peptidase (DPP) IV inhibitors (eg, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin, teneligliptin, anagliptin, gemigliptin, trelagliptin, etc.), GLP-1, GLP-1 analogues (eg, exenatide, liraglutide, albiglutide, albiglutide) Glutatide, lixisenatide, etc.), sodium-dependent glucose transporter (SGLT) 2 inhibitors (eg, dapagliflozin, potassium Nagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, etc.), SGLT1 inhibitor (eg, LX-4211, DSP-3235, etc.), 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11βHSD1) inhibitor (eg, BMS-) 770767, INCB013739, LY2523199, etc.), glucokinase activator (eg, ARRY-403, TTP399, etc.), glycogen phosphorylase inhibitor (eg, GSK-1362885 etc.), glucagon receptor antagonist (eg, LY2409021, MK) -3577), GPR40 agonist (eg, TAK-875) and the like.

糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、エパルレスタット、ラニレスタット等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＴＡＫ−４２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）、血管新生阻害剤（例、デフィブロタイド、ラニビズマブ等）、Ｎｒｆ２活性化剤（例、ＲＴＡ−４０２等）、エンドセリン拮抗剤（例、アトラセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例、ＰＦ−４８９７９１等）、ＣＣＲ２受容体拮抗薬（例、ＣＣＸ−１４０等）、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗剤（例、ＡＢＴ−６３９等）、ＧＡＢＡ受容体モジュレーター（例、ＢＭＳ−９５４５６１等）が挙げられる。 As therapeutic agents for diabetic complications, aldose reductase inhibitors (eg, epalrestat, lanirestat, etc.), neurotrophic factors (eg, NGF, TAK-428, etc.), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurine mesylate, etc.) AGE inhibitors (eg, pyridoxamine, etc.), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, thioprid, mexiletine, etc.), angiogenesis inhibitors (eg, defibrotide, ranibizumab, etc.) , Nrf2 activator (eg, RTA-402, etc.), endothelin antagonist (eg, atrasentan, etc.), phosphodiesterase inhibitor (eg, PF-489791, etc.), CCR2 receptor antagonist (eg, CCX-140, etc.) , T-type calcium channel antagonists (eg, ABT-639, etc.), GABA receptor modulators (eg, BMS-954) 61, etc.) and the like.

抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン等）、コレステロール吸収阻害剤（例、エゼチミブ等）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ナイアシン及び除法性製剤等）、イコサペント酸エチル、ＣＥＴＰ阻害剤（例、アナセトラピブ、ダルセトラピブ等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、Ｋ６０４等）、等が挙げられる。 Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin or their salts (eg, sodium salt, calcium salt)), fibrate Compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.), anion exchange resins (eg, cholestyramine, etc.), cholesterol absorption inhibitors (eg, ezetimibe, etc.), probucol, nicotinic acid drugs (eg, niacin) And icosapentate, etc.), CETP inhibitors (eg, anacetrapib, darcetrapib, etc.), ACAT inhibitors (eg, K604 etc.), and the like.

降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、アジルサルタンメドキソミル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、レニン阻害剤（例、アリスキレン等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）、クロニジン等が挙げられる。 Antihypertensive agents include angiotensin-converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, alacepril, delapril, lizinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, olmesartan medoxomilyl canxetilmil, candesartyl, Azilsartan medoxomil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists (eg, nicardipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine, nilvadipine, amlodipine, etc.), renin inhibitors (eg, aliskiren, etc.) , Β-blockers (eg, atenolol, bisoprolol, betaxolol, metoprolol, etc.), α-blockers (eg, urapidil) Terazosin, doxazosin, bunazosin, etc.), αβ blockers (eg, amosulalol, arotinolol, labetalol, carvedilol, etc.), clonidine and the like.

利尿剤としては、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、エプレレノン、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。 Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide, Methiclotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, eplerenone, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, Examples include isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.

抗痛風剤としては、アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、クエン酸塩等が挙げられる。 Anti-gout agents include allopurinol, probenecid, colchicine, benzbromarone, febuxostat, citrate and the like.

上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明の化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。 Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of these drugs used can be reduced within a safe range considering the side effects of the drug. Therefore, side effects that may be caused by these drugs can be safely prevented.

以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｎｓ：２−ニトロベンゼンスルホニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｎ：規定（例として２ＮＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（Ｂｏｃ）₂Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｔ／Ｃ：白金炭素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例として２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルア
ミン溶液を示す。）
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
パルミトイル−ＣｏＡ：パルミトイル補酵素Ａ
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
The following abbreviations may be used in Examples and Reference Examples.
Me: methyl Et: ethyl Ph: phenyl Ns: 2-nitrobenzenesulfonyl Boc: tert-butoxycarbonyl N: normal (for example, 2NHCl represents 2N hydrochloric acid)
THF: Tetrahydrofuran NaBH (OAc) ₃ : Sodium triacetoxyborohydride (Boc) ₂ O: Di-tert-butyl dicarbonate Cbz: Benzyloxycarbonyl Pd / C: Palladium carbon Pt / C: Platinum carbon HPLC: High performance liquid chromatography DMF: N, N-dimethylformamide DIEA: N, N-diisopropylethylamine DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene DMSO: dimethyl sulfoxide M: molar concentration (mol / L) (example) 2M methylamine represents a 2 mol / L methylamine solution.)
BSA: bovine serum albumin Palmitoyl-CoA: Palmitoyl coenzyme A
NaOH: Sodium hydroxide

実施例１：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造

工程(i)：
化合物I（65.88 g) に25％アンモニア水溶液（660 mL）を加え、2時間加熱還流を行った。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:5/3）で精製後、得られた粗精製物を再結晶(ヘキサン/ジエチルエーテル:9/1)し、化合物II（37.67 g）を得た。
MS-APCI: m/z : 271 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ(ppm) = 7.00 (br.s, 2H), 4.05 (q, J = 7.1, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.0, 2H), 2.26 (t, J = 6.0, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H). Example 1: Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 Preparation of (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate

Process (i):
A 25% aqueous ammonia solution (660 mL) was added to compound I (65.88 g), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate: 5/3), and the resulting crude product was recrystallized (hexane / diethyl ether: 9/1) to give compound II (37.67 g) Got.
MS-APCI: m / z: 271 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ (ppm) = 7.00 (br.s, 2H), 4.05 (q, J = 7.1, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 , 2H), 2.26 (t, J = 6.0, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H).

工程(ii)：
化合物II（19.3 g）のピリジン（165 mL）溶液にフェニルイソチオシアネート（17.1 mL）を加えた後、90℃で終夜加熱攪拌を行った。反応混合物を減圧濃縮後、トルエンを加えて再度減圧濃縮を行った。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄後、化合物III （26.75 g）を得た。化合物IIIをこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。 Step (ii):
Phenyl isothiocyanate (17.1 mL) was added to a solution of compound II (19.3 g) in pyridine (165 mL), and then the mixture was heated and stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, toluene was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. The obtained crude crystals were washed with diethyl ether to obtain Compound III (26.75 g). Compound III was used in the next reaction without further purification.

工程(iii)：
化合物III（1.00 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、炭酸カリウム（576 mg）、ヨウ化シクロヘキシル（1.46 g）を加えた。反応混合物を80℃下3時間撹拌後、50℃まで冷却し、水（30 mL）を加え、晶析物を濾取した。晶析物を水（5 mL）で2回洗浄し、減圧下終夜乾燥して化合物IV（1.18 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ(ppm) = 7.50-7.53 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.42 (m, 4H), 1.23-1.28 (m, 1H). Step (iii):
To a solution of compound III (1.00 g) in N, N-dimethylformamide (10 mL) were added potassium carbonate (576 mg) and cyclohexyl iodide (1.46 g). The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours, cooled to 50 ° C., water (30 mL) was added, and the crystallized product was collected by filtration. The crystallized product was washed twice with water (5 mL) and dried overnight under reduced pressure to obtain Compound IV (1.18 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ (ppm) = 7.50-7.53 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H ), 1.34-1.42 (m, 4H), 1.23-1.28 (m, 1H).

工程(iv)
化合物IV（3.00 g）のクロロホルム（10 mL）懸濁液に10%塩化水素-メタノール溶液（10 mL）を加え、50℃で4時間撹拌した。原料の消失を確認後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮したところ目的物が析出した。酢酸エチル（30 mL）を加えて30分間攪拌し、析出固体を濾取した。酢酸エチル（5 mL）で2回洗浄し、減圧下終夜乾燥して化合物V（2.62 g）を得た。 Step (iv)
A 10% hydrogen chloride-methanol solution (10 mL) was added to a suspension of compound IV (3.00 g) in chloroform (10 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. After confirming the disappearance of the raw materials, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to precipitate the desired product. Ethyl acetate (30 mL) was added and stirred for 30 minutes, and the precipitated solid was collected by filtration. The extract was washed twice with ethyl acetate (5 mL) and dried overnight under reduced pressure to obtain Compound V (2.62 g).

工程(v)：
化合物V(189 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(104 mg)、トリエチルアミン(152 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(101 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(144 mg)を加えた。反応混合物を25℃で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物VI(232 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 513 ([M+H]⁺). Process (v):
To a solution of compound V (189 mg) in N, N-dimethylformamide (2 mL), 3-tert-butoxycarbonylaminopropionic acid (104 mg), triethylamine (152 mg), 1-hydroxybenzotriazole (101 mg) and 1 -Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (144 mg) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 20 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / chloroform = 5/95) to obtain Compound VI (232 mg).
MS-APCI: m / z: 513 ([M + H] ⁺ ).

工程(vi)：
化合物VI(230 mg)のクロロホルム(2 mL)溶液に4N塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を25℃で13時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(2 mL)で洗浄、減圧乾燥し、化合物VII(184 mg)を塩酸塩として得た。
MS-APCI: m/z: 413 ([M+H]⁺). Process (vi):
To a solution of compound VI (230 mg) in chloroform (2 mL) was added 4N hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (2 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 13 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with diethyl ether (2 mL) and dried under reduced pressure to obtain Compound VII (184 mg) as a hydrochloride.
MS-APCI: m / z: 413 ([M + H] ⁺ ).

工程(vii)：
化合物VII(90 mg)のジクロロメタン(2 mL)溶液にトリエチルアミン(20 mg)、4-ホルミルフェニル酢酸メチルエステル(29 mg)を加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した後、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(64 mg)を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物１(76 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 575 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.56-7.48 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 6H), 4.51 and 4.36 (s, s, total 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 6H). Process (vii):
Triethylamine (20 mg) and 4-formylphenylacetic acid methyl ester (29 mg) were added to a solution of compound VII (90 mg) in dichloromethane (2 mL), and the reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours. Sodium triacetoxyborohydride (64 mg) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hr, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (methanol / chloroform = 5/95) to obtain Compound 1 (76 mg).
MS-APCI: m / z: 575 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.56-7.48 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 6H), 4.51 and 4.36 (s, s, total 2H), 3.90-3.82 ( m, 1H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.67- 2.60 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 6H).

実施例２：メチル {4-[({2-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造

実施例１と同様の方法で、工程(v)において3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の代わりにN-tert-ブトキシカルボニルグリシンを用いて、表記化合物２を合成した。
MS-APCI: m/z: 561 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.55-7.49 (m, 3H), 7.35-7.17 (m, 6H), 4.54 and 4.27 (s, s, total 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 6H), 3.65-3.57 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 6H). Example 2: Methyl {4-[({2- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 Preparation of (4H) -yl] -2-oxoethyl} amino) methyl] phenyl} acetate

In the same manner as in Example 1, the title compound 2 was synthesized in step (v) using N-tert-butoxycarbonylglycine instead of 3-tert-butoxycarbonylaminopropionic acid.
MS-APCI: m / z: 561 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.55-7.49 (m, 3H), 7.35-7.17 (m, 6H), 4.54 and 4.27 (s, s, total 2H), 3.92-3.85 ( m, 1H), 3.85-3.65 (m, 6H), 3.65-3.57 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.80- 1.50 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 6H).

実施例３：メチル {4-[({4-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-4-オキソブチル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造

実施例１と同様の方法で、工程(v)において3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の代わりに4-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン酸を用いて、表記化合物３を合成した。
MS-APCI: m/z: 589 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.55-7.49 (m, 3H), 7.30-7.18 (m, 6H), 4.52 and 4.39 (s, s, total 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 7H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.77-2.52 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 6H). Example 3: Methyl {4-[({4- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 Preparation of (4H) -yl] -4-oxobutyl} amino) methyl] phenyl} acetate

In the same manner as in Example 1, the title compound 3 was synthesized using 4-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid instead of 3-tert-butoxycarbonylaminopropionic acid in step (v).
MS-APCI: m / z: 589 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.55-7.49 (m, 3H), 7.30-7.18 (m, 6H), 4.52 and 4.39 (s, s, total 2H), 3.85-3.82 ( m, 1H), 3.82-3.66 (m, 7H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.77-2.52 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 6H).

実施例４：4-ニトロベンジル {4-[1-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)エチル]フェニル}アセテートの製造

実施例１と同様の方法で、工程(vii)において4-ホルミルフェニル酢酸メチルエステルの代わりに、2-(4-アセチルフェニル)酢酸に4-ニトロベンジルブロマイドを反応させることで調製した4-ニトロベンジル 2-(4-アセチルフェニル)アセテートを用いて、表記化合物４を合成した。
MS-APCI: m/z: 710 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 8.23-8.19 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.50 and 4.34 (s, s, total 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.82-2.62 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.24-1.16 (m, 7H). Example 4: 4-nitrobenzyl {4- [1-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3- Preparation of d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) ethyl] phenyl} acetate

4-nitro prepared in the same manner as in Example 1 by reacting 4-nitrobenzyl bromide with 2- (4-acetylphenyl) acetic acid instead of 4-formylphenylacetic acid methyl ester in step (vii) The title compound 4 was synthesized using benzyl 2- (4-acetylphenyl) acetate.
MS-APCI: m / z: 710 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 8.23-8.19 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H ), 7.28-7.19 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.50 and 4.34 (s, s, total 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.69 ( s, 3H), 2.82-2.62 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.24-1.16 (m, 7H).

実施例５：メチル 6-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)ヘキサノエートの製造

工程(viii)：
化合物VII(690 mg)のクロロホルム(7 mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(597 mg)を加え、氷冷下、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（NsCl）(375 mg)を加えた。反応混合物を25℃で4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物VIII(884 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 598 ([M+H]⁺). Example 5: Methyl 6-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H ) -Yl] -3-oxopropyl} amino) hexanoate

Step (viii):
N, N-Diisopropylethylamine (597 mg) was added to a solution of compound VII (690 mg) in chloroform (7 mL), and 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (NsCl) (375 mg) was added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 4 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / chloroform = 5/95) to obtain Compound VIII (884 mg).
MS-APCI: m / z: 598 ([M + H] ⁺ ).

工程(ix)：
化合物VIII(150 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に炭酸カリウム(69 mg)、メチル 6−ブロモヘキサノエート(68 mg)を加えた。反応混合物を60℃で4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物IX(201 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 726 ([M+H]⁺). Process (ix):
To a solution of compound VIII (150 mg) in N, N-dimethylformamide (1 mL) were added potassium carbonate (69 mg) and methyl 6-bromohexanoate (68 mg). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain Compound IX (201 mg).
MS-APCI: m / z: 726 ([M + H] ⁺ ).

工程(x)：
化合物IX(201 mg)のアセトニトリル(1 mL)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）(153 mg)、チオグリコール酸(46 mg)を加えた。反応混合物を25℃で12時間攪拌した後、減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物５(67 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 541 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.55-7.49 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.52 and 4.37 (s, s, total 2H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.75-1.10 (m, 14H). Process (x):
1,8-Diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) (153 mg) and thioglycolic acid (46 mg) were added to a solution of compound IX (201 mg) in acetonitrile (1 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 12 hours, concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (methanol / chloroform = 5/95) to obtain Compound 5 (67 mg).
MS-APCI: m / z: 541 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.55-7.49 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.52 and 4.37 (s, s, total 2H), 3.91-3.82 ( m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.35- 2.26 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.75-1.10 (m, 14H).

実施例６：メチル [3-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)プロポキシ]アセテートの製造

実施例５と同様の方法で、工程(ix)においてメチル 6−ブロモヘキサノエートの代わりにメチル 2-(3-ブロモプロポキシ)アセテートを用いて、表記化合物６を合成した。
MS-APCI: m/z: 543 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.56-7.47 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.50 and 4.37 (s, s, total 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.82-3.58 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.08-2.86 (m, 3H), 2.85-2.62 (m, 5H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.77-1.51 (m, 3H), 1.50-1.14 (m, 6H). Example 6: Methyl [3-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 ( 4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) propoxy] acetate

In the same manner as in Example 5, the title compound 6 was synthesized using methyl 2- (3-bromopropoxy) acetate instead of methyl 6-bromohexanoate in step (ix).
MS-APCI: m / z: 543 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.56-7.47 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.50 and 4.37 (s, s, total 2H), 4.13-4.08 ( m, 2H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.82-3.58 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.08-2.86 (m, 3H), 2.85-2.62 (m, 5H), 2.08- 1.93 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.77-1.51 (m, 3H), 1.50-1.14 (m, 6H).

実施例７：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテートの製造

実施例５と同様の方法で、工程(ix)においてメチル 6−ブロモヘキサノエートの代わりにメチル 2-(4-(クロロメチル)フェノキシ)アセテートを用いて、表記化合物７を合成した。
MS-APCI: m/z: 591 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.56-7.48 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.88-6.80 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50 and 4.36 (s, s, total 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 1.50-1.15 (m, 6H). Example 7: Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 Preparation of (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenoxy} acetate

In the same manner as in Example 5, the title compound 7 was synthesized using methyl 2- (4- (chloromethyl) phenoxy) acetate instead of methyl 6-bromohexanoate in step (ix).
MS-APCI: m / z: 591 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.56-7.48 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.88-6.80 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50 and 4.36 (s, s, total 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.76-2.67 ( m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 1.50-1.15 (m, 6H).

実施例８：エチル {4-[2-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)エチル]フェニル}アセテートの製造

実施例５と同様の方法で、工程(ix)においてメチル 6−ブロモヘキサノエートの代わりに、エチル 2-(4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アセテートに４-トルエンスルホニルクロライドを反応させて調製したエチル 2-(4-(2-(トシルオキシ)エチル)フェニル)アセテートを用いて、表記化合物８を合成した。
MS-APCI: m/z: 603 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.56-7.48 (m, 3H), 7.26-7.13 (m, 6H), 4.51 and 4.37 (s, s, total 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.00-2.83 (m, 4H), 2.83-2.67 (m, 4H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.31-1.08 (m, 5H). Example 8: Ethyl {4- [2-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine Of -6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) ethyl] phenyl} acetate

In the same manner as in Example 5, 4-toluenesulfonyl chloride was reacted with ethyl 2- (4- (2-hydroxyethyl) phenyl) acetate instead of methyl 6-bromohexanoate in step (ix). The title compound 8 was synthesized using the prepared ethyl 2- (4- (2- (tosyloxy) ethyl) phenyl) acetate.
MS-APCI: m / z: 603 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.56-7.48 (m, 3H), 7.26-7.13 (m, 6H), 4.51 and 4.37 (s, s, total 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.00-2.83 (m, 4H), 2.83-2.67 (m, 4H) , 2.67-2.57 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.31-1.08 (m, 5H).

参考例１：N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]-β-アラニンの製造

工程(xi)：
化合物X(3.21 g)のジクロロメタン(60 mL)溶液にtert-ブチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(3.27 g)、トリエチルアミン(1.83 g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.72 g)を加えた。反応混合物を25℃で42時間攪拌した後、炭酸カリウム水溶液を加えて反応液のpHを約8に調整し、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物XI(3.67 g)を得た。
MS-APCI: m/z: 308 ([M+H]⁺). Reference Example 1: Production of N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [4- (2-methoxy-2-oxoethyl) benzyl] -β-alanine

Process (xi):
To a solution of compound X (3.21 g) in dichloromethane (60 mL) were added tert-butyl 3-aminopropanoate hydrochloride (3.27 g), triethylamine (1.83 g), and sodium triacetoxyborohydride (5.72 g). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 42 hours, then an aqueous potassium carbonate solution was added to adjust the pH of the reaction solution to about 8, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (methanol / chloroform = 5/95) to obtain Compound XI (3.67 g).
MS-APCI: m / z: 308 ([M + H] ⁺ ).

工程(ｘii)：
化合物XI(3.21 g)の1,4-ジオキサン(18 mL)溶液に4N塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(37 mL)を加えた。反応混合物を25℃で4時間攪拌した後、減圧濃縮した。ジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧乾燥することにより化合物XIIを得た。 Step (xii):
To a solution of compound XI (3.21 g) in 1,4-dioxane (18 mL) was added 4N hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (37 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 4 hours and then concentrated under reduced pressure. Compound XII was obtained by washing with diethyl ether and drying under reduced pressure.

工程(xiii)：
化合物XIIのテトラヒドロフラン(37 mL)溶液に炭酸カリウム(3.29 g)の水溶液(18 mL)を加え、氷冷下、Boc₂O(2.87 g)を加えた。反応混合物を25℃で22時間攪拌した後、減圧濃縮した。水で希釈した後、氷冷下、1N塩酸(50 mL)を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物XIII(3.58 g)を得た。
MS-APCI: m/z: 352 ([M+H]⁺). Step (xiii):
An aqueous solution (18 mL) of potassium carbonate (3.29 g) was added to a solution of compound XII in tetrahydrofuran (37 mL), and Boc ₂ O (2.87 g) was added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 22 hours and then concentrated under reduced pressure. After dilution with water, 1N hydrochloric acid (50 mL) was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / chloroform = 5/95) to obtain Compound XIII (3.58 g).
MS-APCI: m / z: 352 ([M + H] ⁺ ).

参考例２：2-(シクロヘキシルアミノ)-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド［4,3-d］ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩の製造

工程(xiv)：
化合物XIV(20 g) のピリジン(150 mL)溶液にフェニルイソシアネート(16 mL)を加えて、反応混合物を110℃で7時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、濃縮残渣にジエチルエーテル(150 mL)を加えた。40℃で30分撹拌した後、0℃まで冷却し、生じた粗結晶(20 g) を濾取し、減圧乾燥した。乾燥した粗結晶をクロロホルム(50 mL)とテトラヒドロフラン(50 mL)の混合液で懸濁洗浄を行い、濾取し、減圧乾燥して化合物XV(17 g)を得た。 Reference Example 2: Production of 2- (cyclohexylamino) -3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one hydrochloride

Process (xiv):
Phenyl isocyanate (16 mL) was added to a solution of compound XIV (20 g) in pyridine (150 mL), and the reaction mixture was stirred at 110 ° C. for 7 hours, and then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, and diethyl ether (150 mL) was added to the concentrated residue. After stirring at 40 ° C. for 30 minutes, the mixture was cooled to 0 ° C., and the resulting crude crystals (20 g) were collected by filtration and dried under reduced pressure. The dried crude crystals were suspended and washed with a mixed solution of chloroform (50 mL) and tetrahydrofuran (50 mL), collected by filtration, and dried under reduced pressure to obtain Compound XV (17 g).

工程(xv)：
工程(xiv)で得られた化合物XV(200 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL) 溶液に、DBU (0.28 mL) 及びベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP試薬）(515 mg)を加え、室温で1時間30分撹拌した後、シクロヘキシルアミン(0.1 mL)加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、トルエン及び、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/酢酸エチル系でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行い、化合物XVI(210 mg)を得た。 Process (xv):
To a solution of compound XV (200 mg) obtained in step (xiv) in tetrahydrofuran (4 mL), DBU (0.28 mL) and benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) ) (515 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes, cyclohexylamine (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, and extracted by adding toluene and saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography using hexane / ethyl acetate system to obtain Compound XVI (210 mg).

工程(xvi)：
工程(xv)で得られた化合物XVI(124 mg)のクロロホルム(1 mL)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液(1 mL)を加えて室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を懸濁洗浄し、濾取、減圧乾燥して化合物XVII(118 mg)を得た。 Process (xvi):
To a solution of compound XVI (124 mg) obtained in step (xv) in chloroform (1 mL) was added 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated, diethyl ether was added to the concentrated residue, the resulting solid was suspended and washed, filtered and dried under reduced pressure to give compound XVII (118 mg).

実施例９: メチル{4-[({3-[2-(シクロヘキシルアミノ)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート塩酸塩の製造

工程(xvii)：
参考例１で得られた化合物XIII(189 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に参考例２で得られた化合物XVII(58 mg)、トリエチルアミン(45 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(30 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(42 mg)を加えた。反応混合物を25℃で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物XVIII(59 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 658 ([M+H]⁺). Example 9: Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylamino) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate Preparation of hydrochloride

Process (xvii):
To a solution of compound XIII (189 mg) obtained in Reference Example 1 in N, N-dimethylformamide (1 mL), Compound XVII (58 mg) obtained in Reference Example 2, triethylamine (45 mg), 1-hydroxybenzo Triazole (30 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (42 mg) were added. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 20 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain Compound XVIII (59 mg).
MS-APCI: m / z: 658 ([M + H] ⁺ ).

工程(xviii)：
化合物XVIII (59 mg)のクロロホルム(0.5 mL)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物９(57 mg)を塩酸塩として得た。
MS-APCI: m/z: 558 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.23-9.05 (br, 2H), 7.63-7.45 (m, 5H), 7.37-7.21 (m, 4H), 4.30-3.80 (m, 6H), 3.75-3.62 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 3H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 3H), 1.32-1.12 (m, 4H). Step (xviii):
A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (1 mL) was added to a solution of compound XVIII (59 mg) in chloroform (0.5 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with diethyl ether and then dried under reduced pressure to obtain Compound 9 (57 mg) as a hydrochloride.
MS-APCI: m / z: 558 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.23-9.05 (br, 2H), 7.63-7.45 (m, 5H), 7.37-7.21 (m, 4H), 4.30-3.80 (m, 6H), 3.75-3.62 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 3H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.59- 2.50 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 3H), 1.32-1.12 (m, 4H).

参考例３：1,1-ジフルオロ-3-イソチオシアネートシクロブタンの製造

化合物XIX(298 mg)のクロロホルム溶液 (4 mL)に炭酸カルシウム (519 mg)の水溶液 (4 mL)を加え、氷浴に浸した。チオホスゲン (0.16 mL)を滴下した後、室温へ昇温し、4時間激しく攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物XX (219 mg)を得た。化合物XXは精製せずに次の反応に使用した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 4.18-4.08 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H). Reference Example 3: Production of 1,1-difluoro-3-isothiocyanate cyclobutane

An aqueous solution (4 mL) of calcium carbonate (519 mg) was added to a chloroform solution (4 mL) of compound XIX (298 mg) and immersed in an ice bath. After thiophosgene (0.16 mL) was added dropwise, the mixture was warmed to room temperature and stirred vigorously for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound XX (219 mg). Compound XX was used in the next reaction without purification.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 4.18-4.08 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H).

実施例１０：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)--3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-オキソ-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート塩酸塩の製造

実施例１と同様の方法で、工程(ii)においてフェニルイソチオシアネートの代わりに参考例３で得られた化合物XXを用いて、表記化合物１０を塩酸塩として合成した。
MS-APCI: m/z: 589 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.53 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.41 and 4.27 (s, s, total 2H), 4.17 (s, 2H), 3.90-3.71 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.69-1.20 (m, 6H). Example 10: Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -3--3- (3,3-difluorocyclobutyl) -4-oxo-3,5,7,8-tetrahydropyrido [ 4,3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate Preparation of hydrochloride

In the same manner as in Example 1, the title compound 10 was synthesized as a hydrochloride using the compound XX obtained in Reference Example 3 instead of phenylisothiocyanate in the step (ii).
MS-APCI: m / z: 589 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.41 and 4.27 (s, s, total 2H), 4.17 (s, 2H), 3.90-3.71 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H ), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.69-1.20 (m, 6H).

実施例１１：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート塩酸塩の製造

参考例３と同様の方法で(R)-テトラヒドロ-2-フランメタンアミンから調製した(R)-2-(イソチオシアネートメチル)テトラヒドロフランを用いて、実施例１０と同様の方法で、表記化合物１１を塩酸塩として合成した。
MS-APCI: m/z: 583 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.13-8.83 (br, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 5H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 7H), 3.60 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.05-1.72 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.60-1.20 (m, 6H). Example 11: Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-[(2R) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl] -3,5,7,8-tetrahydropyrido Preparation of [4,3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate hydrochloride

The title compound 11 was prepared in the same manner as in Example 10 using (R) -2- (isothiocyanatomethyl) tetrahydrofuran prepared from (R) -tetrahydro-2-furanmethanamine in the same manner as in Reference Example 3. Was synthesized as the hydrochloride salt.
MS-APCI: m / z: 583 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.13-8.83 (br, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 5H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 7H), 3.60 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.70-2.60 ( m, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.05-1.72 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.60-1.20 (m, 6H).

実施例１２：メチル {4-[({3-[2-(3-ブトキシフェノキシ)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造

工程(xx)：
参考例１で得られた化合物XIII、及び、参考例２の工程(xv)においてシクロヘキシルアミンの代わりに3-ブトキシフェノールを用い参考例２と同様の方法で得られた化合物XXIを共に用い、実施例９の工程(xvii)と同様の方法で化合物XXIIを合成した。
MS-APCI: m/z: 725 ([M+H]⁺). Example 12: Methyl {4-[({3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine Of -6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate

Process (xx):
Using compound XIII obtained in Reference Example 1 and compound XXI obtained in the same manner as in Reference Example 2 using 3-butoxyphenol instead of cyclohexylamine in the step (xv) of Reference Example 2 Compound XXII was synthesized in the same manner as in Example 9, step (xvii).
MS-APCI: m / z: 725 ([M + H] ⁺ ).

工程(xxi)：
化合物XXII (628 mg)のクロロホルム(6 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(6 mL)を加えた。反応混合物を25℃で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物１２(445 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 625 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.57-7.45 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 4.50 and 4.36 (s, s, total 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H). Process (xxi):
To a solution of compound XXII (628 mg) in chloroform (6 mL) was added trifluoroacetic acid (6 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give compound 12 (445 mg).
MS-APCI: m / z: 625 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.57-7.45 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.78-6.73 (m, 1H ), 6.66-6.57 (m, 2H), 4.50 and 4.36 (s, s, total 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.60 ( s, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例１３：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造

実施例１の工程(ii)においてフェニルイソチオシアネートの代わりに3-イソチオシアネートピリジンを用い、化合物Vの製造と同様にして得られた2-(シクロヘキシルスルファニル)-3-(ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩を実施例９の化合物XVIIの代わりに用い、実施例９と同様の方法で表記化合物１３を合成した。
MS-APCI: m/z: 576 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 8.78-8.72 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.40-7.19 (m, 4H), 4.60-4.31 (m, 2H), 4.00-3.75 (m, 4H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.11-2.95 (m, 3H), 2.94-2.69 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 5H). Example 13: Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3- (pyridin-3-yl) -3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3 of -d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate

2- (cyclohexylsulfanyl) -3- (pyridin-3-yl) obtained in the same manner as in the preparation of compound V using 3-isothiocyanate pyridine in place of phenyl isothiocyanate in step (ii) of Example 1 -5,6,7,8-Tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one Hydrochloride was used in place of compound XVII in Example 9 and represented in the same manner as in Example 9. Compound 13 was synthesized.
MS-APCI: m / z: 576 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 8.78-8.72 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.40-7.19 (m, 4H), 4.60-4.31 (m, 2H), 4.00-3.75 (m, 4H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.11-2.95 (m, 3H ), 2.94-2.69 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 5H).

実施例１４：メチル {4-[({3-[2-(3-ブトキシフェノキシ)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート (2E)-ブタ-2-エンジオエート（化合物１２のフマル酸塩）の製造

工程(xxii)
化合物１２(445 mg)の酢酸エチル(3 mL)溶液に50℃でフマル酸(83 mg)を加えた。反応混合物を25℃で1時間攪拌した後、ヘキサン(3 mL)を加え、氷冷した。析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物１４(364 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 625 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)= 7.57-7.42 (m, 5H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.05-4.96 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H). Example 14: Methyl {4-[({3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine -6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate (2E) -but-2-enedioate (compound 12 fumarate)

Process (xxii)
To a solution of compound 12 (445 mg) in ethyl acetate (3 mL) was added fumaric acid (83 mg) at 50 ° C. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hr, hexane (3 mL) was added, and the mixture was ice-cooled. The precipitated solid was collected by filtration, washed with hexane, and dried under reduced pressure to obtain Compound 14 (364 mg).
MS-APCI: m / z: 625 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ (ppm) = 7.57-7.42 (m, 5H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.82-6.77 (m , 2H), 6.63-6.57 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.05-4.96 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.72-3.55 (m , 4H), 3.59 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例１５：メチル {4-[1-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)エチル]フェニル}アセテートの製造

工程(xxiii)：
化合物４(136 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液にBoc₂O(50 mg)を加えた。反応混合物を25℃で18時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物XXIII(150 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 810 ([M+H]⁺). Example 15: Methyl {4- [1-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine Of -6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) ethyl] phenyl} acetate

Step (xxiii):
Boc ₂ O (50 mg) was added to a solution of compound 4 (136 mg) in tetrahydrofuran (1 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 18 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain Compound XXIII (150 mg).
MS-APCI: m / z: 810 ([M + H] ⁺ ).

工程(xxiv)：
化合物XXIII(150 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に1N水酸化リチウム水溶液(1.15 mL)を加えた。反応混合物を25℃で5時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで分液洗浄した後、得られた水層に1N塩酸を加えて水層のpHを約1とし、酢酸エチルを用いて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物XXIV (150 mg)を得た。 Process (xxiv):
To a solution of compound XXIII (150 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) was added 1N lithium hydroxide aqueous solution (1.15 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 5 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was diluted with water and washed with diethyl ether, and then 1N hydrochloric acid was added to the obtained aqueous layer to adjust the pH of the aqueous layer to about 1, followed by separation and extraction using ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound XXIV (150 mg).

工程(xxv)：
化合物XXIV(113 mg)のメタノール(1 mL)溶液に塩化チオニル(37 mg)を加えた。反応混合物を25℃で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物１５(42 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 589 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.58-7.48 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 6H), 4.50 and 4.34 (s, s, total 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.85-2.62 (m, 4H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 8H). Process (xxv):
Thionyl chloride (37 mg) was added to a solution of compound XXIV (113 mg) in methanol (1 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / chloroform = 5/95) to obtain Compound 15 (42 mg).
MS-APCI: m / z: 589 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.58-7.48 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 6H), 4.50 and 4.34 (s, s, total 2H), 3.90-3.82 ( m, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.85-2.62 (m, 4H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.05- 1.95 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 8H).

実施例１６：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-7-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート塩酸塩の製造

工程(xxvi)：
化合物XXV(3.03 g)のエタノール(60 mL)溶液に酢酸アンモニウム(4.09 g)を加えた。反応混合物を25℃で22時間攪拌した後、減圧濃縮した。水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製し、化合物XXVI(1.23 g)を得た。
MS-APCI: m/z: 285 ([M+H]⁺). Example 16: Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,4,5,6,8,9-hexahydro-7H-pyrimido [4,5 -d] azepine-7-yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate Preparation of hydrochloride

Process (xxvi):
To a solution of compound XXV (3.03 g) in ethanol (60 mL) was added ammonium acetate (4.09 g). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 22 hours and then concentrated under reduced pressure. Water was added and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) to obtain Compound XXVI (1.23 g).
MS-APCI: m / z: 285 ([M + H] ⁺ ).

工程(xxvii)：
化合物XXVI(1.12 g)のピリジン (8 mL)溶液にフェニルイソシアナート(1.06 g)を加えた。反応混合物を130℃で17時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物XXVII (969 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 374 ([M+H]⁺). Process (xxvii):
Phenyl isocyanate (1.06 g) was added to a solution of compound XXVI (1.12 g) in pyridine (8 mL). The reaction mixture was stirred at 130 ° C. for 17 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with diethyl ether and then dried under reduced pressure to obtain Compound XXVII (969 mg).
MS-APCI: m / z: 374 ([M + H] ⁺ ).

工程(xxviii)：
化合物XXVII(500 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に炭酸カリウム(278 mg)、ヨウ化シクロヘキシル(703 mg)を加えた。反応混合物を80℃で6時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製し、化合物XXVIII (570 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 456 ([M+H]⁺). Process (xxviii):
To a solution of compound XXVII (500 mg) in N, N-dimethylformamide (5 mL) were added potassium carbonate (278 mg) and cyclohexyl iodide (703 mg). The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours, cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) to obtain Compound XXVIII (570 mg).
MS-APCI: m / z: 456 ([M + H] ⁺ ).

工程(xxix)：
化合物XXVIII(570 mg)のクロロホルム(2.5 mL)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液(5 mL)を加えた。反応混合物を25℃で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物XXIX(490 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 356 ([M+H]⁺). Process (xxix):
A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5 mL) was added to a solution of compound XXVIII (570 mg) in chloroform (2.5 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with diethyl ether and then dried under reduced pressure to obtain Compound XXIX (490 mg).
MS-APCI: m / z: 356 ([M + H] ⁺ ).

工程(xxx)：
実施例９の工程(xvii)と同様の方法で、化合物XXXを合成した。
MS-APCI: m/z: 689 ([M+H]⁺). Process (xxx):
Compound XXX was synthesized in the same manner as in Step (xvii) of Example 9.
MS-APCI: m / z: 689 ([M + H] ⁺ ).

工程(xxxi)：
実施例９の工程(xviii)と同様の方法で、化合物１６を塩酸塩として合成した。
MS-APCI: m/z: 589 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.15-8.79 (br, 2H), 7.58-7.40 (m, 5H), 7.38-7.20 (m, 4H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.28-3.00 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.70-1.43 (m, 3H), 1.42-1.10 (m, 6H). Process (xxxi):
Compound 16 was synthesized as a hydrochloride in the same manner as in Step (xviii) of Example 9.
MS-APCI: m / z: 589 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.15-8.79 (br, 2H), 7.58-7.40 (m, 5H), 7.38-7.20 (m, 4H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.28-3.00 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.78- 2.68 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.70-1.43 (m, 3H), 1.42-1.10 (m, 6H).

実施例１７：{4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}酢酸の製造

工程(xxxii)
化合物１(60 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に1N水酸化リチウム水溶液(0.63 mL)を加えた。反応混合物を25℃で24時間攪拌した後、1N塩酸(0.70 mL)を加え、クロロホルム/エタノール(3:1)溶液を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物１７(38 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 561 ([M+H]⁺). Example 17: {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 ( 4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetic acid

Process (xxxii)
To a solution of compound 1 (60 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) was added 1N lithium hydroxide aqueous solution (0.63 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 24 hours, 1N hydrochloric acid (0.70 mL) was added, and the mixture was extracted with a chloroform / ethanol (3: 1) solution. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with ethyl acetate to obtain Compound 17 (38 mg).
MS-APCI: m / z: 561 ([M + H] ⁺ ).

実施例１８：{4-[1-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)エチル]フェニル}酢酸の製造

化合物１５を用い、実施例１７と同様の方法で表記化合物１８を合成した。
MS-APCI: m/z: 575 ([M+H]⁺). Example 18: {4- [1-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine- Preparation of 6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) ethyl] phenyl} acetic acid

Using the compound 15, the title compound 18 was synthesized in the same manner as in Example 17.
MS-APCI: m / z: 575 ([M + H] ⁺ ).

実施例１９：{4-[({3-[2-(3-ブトキシフェノキシ)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}酢酸の製造

化合物１２を用い、実施例１７と同様の方法で表記化合物１９を合成した。
MS-APCI: m/z: 611 ([M+H]⁺). Example 19: {4-[({3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine- Preparation of 6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetic acid

Using the compound 12, the title compound 19 was synthesized in the same manner as in Example 17.
MS-APCI: m / z: 611 ([M + H] ⁺ ).

実施例２０：メチル {4-[({3-[2-(3-ブトキシフェノキシ)-4-オキソ-3-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造

工程(xxxiii)：
化合物XXXI（化合物XXXIは、参考例２と同様の方法で、但し工程(xiv)においてフェニルイソシアネートの代わりに(R)-2-(イソシアネートメチル)テトラヒドロフランを、工程(xv)においてシクロヘキシルアミンの代わりに3-ブトキシフェノールを各々用いて合成した。）及び参考例１で得られた化合物XIIIを用い、実施例９の工程(xvii)と同様の方法で化合物XXXIIを合成した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.28 (t, J=8.20 Hz, 1H), 7.21 (br, 4H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 4H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.48 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (br, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.45 (br, 2H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 11H), 0.97 (t, J=7.36 Hz, 3H). Example 20: Methyl {4-[({3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3-[(2R) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl] -3,5,7,8-tetrahydro Preparation of pyrido [4,3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate

Process (xxxiii):
Compound XXXI (Compound XXXI is prepared in the same manner as in Reference Example 2 except that (R) -2- (isocyanatomethyl) tetrahydrofuran is used instead of phenyl isocyanate in step (xiv) and cyclohexylamine is used in step (xv). Compound XXXII was synthesized in the same manner as in Step (xvii) of Example 9 using Compound XIII obtained in Reference Example 1 and Compound XIII obtained in Reference Example 1.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.28 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 7.21 (br, 4H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 4H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H) , 3.80-3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (br, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.45 (br, 2H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 11H), 0.97 (t, J = 7.36 Hz, 3H).

工程(xxxiv)：
化合物XXXIIを用い実施例１２の工程(xxi)と同様の方法で化合物２０を合成した。
MS-APCI: m/z: 633 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.29-7.19 (m, 5H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.30 (br, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.93 (t, J=6.48 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.49-1.44 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.36 Hz, 3H). Process (xxxiv):
Compound 20 was synthesized in the same manner as in Step (xxi) of Example 12 using Compound XXXII.
MS-APCI: m / z: 633 ([M + H] ⁺ ).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.29-7.19 (m, 5H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H ), 4.30 (br, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.79- 3.71 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.06- 1.88 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.49-1.44 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.36 Hz, 3H).

実施例２１：メチル {4-[({3-[2-(3-ブトキシフェノキシ)-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造法

工程(xxxv)〜(xxxvi)：
化合物XXXIII（化合物XXXIIIは、参考例２と同様の方法で、但し工程(xiv)においてフェニルイソシアネートの代わりにピリジン-3-イソシアネートを、工程(xv)においてシクロヘキシルアミンの代わりに3-ブトキシフェノールを各々用いることで合成できる。）及び参考例１で得られた化合物XIIIを用い、実施例２０と同様の方法により化合物２１を合成できる。 Example 21: Methyl {4-[({3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3- (pyridin-3-yl) -3,5,7,8-tetrahydropyrido [4 , 3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate

Process (xxxv) to (xxxvi):
Compound XXXIII (Compound XXXIII was prepared in the same manner as in Reference Example 2 except that pyridine-3-isocyanate was used instead of phenyl isocyanate in step (xiv) and 3-butoxyphenol was used instead of cyclohexylamine in step (xv). Compound 21 can be synthesized by the same method as in Example 20 using Compound XIII obtained in Reference Example 1).

参考例４：2-(4-メチルベンジル)-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造

工程(r4-i)：
化合物R4-I（4.67 g）のトルエン（50 mL）溶液にモルホリン（2.0 mL）及びトシル酸一水和塩（0.19 g）を加え、14時間加熱還流を行い、化合物R4-IIを含む反応溶液を得た。放冷後、0℃でフェニルイソシアネート（2.9 mL）を加え、室温で21時間撹拌し、化合物R4-IIIを含む反応溶液を得た。反応溶液に2規定塩酸（9 mL）を加え、室温で22時間撹拌した後、酢酸エチルを加え不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物R4-IV（5.28 g）を得た。
LC/MS : m/z = 353 (MH⁺) Reference Example 4: Production of 2- (4-methylbenzyl) -3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

Process (r4-i):
Add morpholine (2.0 mL) and tosylic acid monohydrate (0.19 g) to a solution of compound R4-I (4.67 g) in toluene (50 mL) and heat at reflux for 14 hours to obtain a reaction solution containing compound R4-II. Got. After allowing to cool, phenyl isocyanate (2.9 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours to obtain a reaction solution containing compound R4-III. 2N Hydrochloric acid (9 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hr. Ethyl acetate was added and the insoluble material was filtered off. The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give Compound R4-IV (5.28 g).
LC / MS: m / z = 353 (MH ⁺ )

工程(r4-ii)：
化合物R4-IV（0.84 g）のメタノール（8 mL）溶液に8規定アンモニア/メタノール溶液（3 mL）を加えた。反応混合物を加熱還流下4時間撹拌後、減圧濃縮し、化合物R4-V（0.85 g）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.46-7.29 (m, 10H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.53 (brs, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.7, 2H), 2.34 (brs, 2H). Process (r4-ii):
To a solution of compound R4-IV (0.84 g) in methanol (8 mL) was added 8N ammonia / methanol solution (3 mL). The reaction mixture was stirred with heating under reflux for 4 hr, and concentrated under reduced pressure to give compound R4-V (0.85 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.46-7.29 (m, 10H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.53 (brs, 2H), 5.18 (s, 2H) , 4.26 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.7, 2H), 2.34 (brs, 2H).

工程(r4-iii)：
化合物R4-V（423 mg）のピリジン（3.5 mL）溶液に0℃で、2-（p-トルイル）酢酸（126 mg）及びオキシ塩化リン（98 μL）を加えた。反応混合物を0℃下5分撹拌後、室温で一晩撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物R4-VI（205 mg）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃):δ(ppm)=7.46-7.44 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 7H), 7.16-7.09 (m, 5H), 6.50 (brs, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 18.3, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (td, J = 2.6, 18.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.07 (brs, 1H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS : m/z = 484 (MH⁺) Step (r4-iii):
To a solution of compound R4-V (423 mg) in pyridine (3.5 mL) at 0 ° C., 2- (p-toluyl) acetic acid (126 mg) and phosphorus oxychloride (98 μL) were added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 5 minutes and then at room temperature overnight. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give Compound R4-VI (205 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.46-7.44 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 7H), 7.16-7.09 (m, 5H), 6.50 (brs, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 18.3, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (td, J = 2.6, 18.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H) , 3.31-3.28 (m, 1H), 3.07 (brs, 1H), 2.33 (s, 3H).
LC / MS: m / z = 484 (MH ⁺ )

工程(r4-iv)：
化合物R4-VI（133 mg）のジクロロエタン（5 mL）溶液にトリメチルシリルクロライド（0.52 mL）及びトリエチルアミン（1.7 mL）を加えた。反応混合物を90℃で撹拌した後、水を加えた。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物R4-VII（57 mg）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃):δ(ppm)=7.52-7.31 (m, 8H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (brs, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS : m/z = 466 (MH⁺) Process (r4-iv):
Trimethylsilyl chloride (0.52 mL) and triethylamine (1.7 mL) were added to a solution of compound R4-VI (133 mg) in dichloroethane (5 mL). After the reaction mixture was stirred at 90 ° C., water was added. The reaction solution was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give Compound R4-VII (57 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.52-7.31 (m, 8H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (brs, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC / MS: m / z = 466 (MH ⁺ )

工程(r4-v)：
化合物R4-VII（69 mg）のエタノール(3 mL）溶液にギ酸アンモニウム（284 mg）及び10% Pd-C（64 mg）を加え、過熱還流下6時間撹拌した。セライトを用いてろ過した後、反応溶液を濃縮した。アンモニア水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物R4-VIII（45 mg）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃):δ(ppm)=7.60-7.35 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (tt, J = 5.8, 1.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS : m/z = 332 (MH⁺) Process (r4-v):
To a solution of compound R4-VII (69 mg) in ethanol (3 mL) were added ammonium formate (284 mg) and 10% Pd-C (64 mg), and the mixture was stirred for 6 hours under reflux with heating. After filtration using celite, the reaction solution was concentrated. Aqueous ammonia was added and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give compound R4-VIII (45 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.60-7.35 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (tt, J = 5.8, 1.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC / MS: m / z = 332 (MH ⁺ )

実施例２２：メチル {4-[({3-[2-(4-メチルベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造法

参考例４で得られた化合物R4-VIIIを用い、実施例１の工程(v)〜(vii)又は実施例９と同様の方法により表記化合物２２を合成できる。 Example 22: Methyl {4-[({3- [2- (4-methylbenzyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine -6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate

Using the compound R4-VIII obtained in Reference Example 4, the title compound 22 can be synthesized in the same manner as in Steps (v) to (vii) of Example 1 or Example 9.

参考例５：2-(シクロペンチルオキシ)-3-フェニル-5,6,7,8,-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造

工程(r5-i)
化合物XV（1.46 g）のクロロホルム（6 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2.3 mL）を加えた。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した後、減圧濃縮し化合物R5-I（335 mg）を得た。化合物R5-Iのテトラヒドロフラン（6 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン(4.2 mL) 及びクロロギ酸ベンジル(0.45 mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮後、水を加えた。反応溶液を濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物R5-II（486 mg）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃):δ(ppm)=9.52 (brs, 1H), 7.52-7.18 (m, 10H), 5.17 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.37 (brs, 2H).
LC/MS : m/z = 332 (MH⁺) Reference Example 5: Preparation of 2- (cyclopentyloxy) -3-phenyl-5,6,7,8, -tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

Process (r5-i)
Trifluoroacetic acid (2.3 mL) was added to a solution of compound XV (1.46 g) in chloroform (6 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3.5 hr, and concentrated under reduced pressure to give compound R5-I (335 mg). Triethylamine (4.2 mL) and benzyl chloroformate (0.45 mL) were added to a solution of compound R5-I in tetrahydrofuran (6 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, concentrated under reduced pressure, and water was added. The reaction solution was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give Compound R5-II (486 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 9.52 (brs, 1H), 7.52-7.18 (m, 10H), 5.17 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.37 (brs, 2H).
LC / MS: m / z = 332 (MH ⁺ )

工程(r5-ii)：
化合物R5-II（574 mg）のアセトニトリル/ N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL/1 mL）溶液にヨードシクロペンタン(0.23 mL)、炭酸カリウム(420 mg)を加え、110℃で7時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物R5-III（109 mg）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃):δ(ppm)= 7.52-7.31 (m, 8H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.43-5.41 (m, 1H), 5.18(s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.8, 2H), 2.67 (brs, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 6H).
LC/MS : m/z = 446 (MH⁺) Step (r5-ii):
To a solution of compound R5-II (574 mg) in acetonitrile / N, N-dimethylformamide (3 mL / 1 mL) was added iodocyclopentane (0.23 mL) and potassium carbonate (420 mg), and the mixture was stirred at 110 ° C. for 7 hours. . Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give Compound R5-III (109 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 7.52-7.31 (m, 8H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.43-5.41 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.8, 2H), 2.67 (brs, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 6H).
LC / MS: m / z = 446 (MH ⁺ )

工程(r5-iii)：
化合物R5-III（105 mg）をエタノール（2.5 mL）に溶解し、10% Pd/C (50%含水品) （40 mg）を加えた。反応容器内を水素置換し、常温常圧で8時間撹拌した。Pd/Cを濾別した後、濾液を減圧濃縮して化合物R5-IV(70 mg)を得た。化合物R5-IVは精製を行わず、次の反応に用いた。
LC/MS：m/z = 312 (MH⁺) Step (r5-iii):
Compound R5-III (105 mg) was dissolved in ethanol (2.5 mL), and 10% Pd / C (50% water-containing product) (40 mg) was added. The reaction vessel was purged with hydrogen and stirred at room temperature and normal pressure for 8 hours. After filtering off Pd / C, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound R5-IV (70 mg). Compound R5-IV was used in the next reaction without purification.
LC / MS: m / z = 312 (MH ⁺ )

実施例２３：メチル {4-[({3-[2-(シクロペンチルオキシ)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造法

参考例５で得られた化合物R5-IVを用い、実施例１の工程(v)〜(vii)又は実施例９と同様の方法により表記化合物２３を合成できる。 Example 23: Methyl {4-[({3- [2- (cyclopentyloxy) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 Process for the preparation of (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate

Using the compound R5-IV obtained in Reference Example 5, the title compound 23 can be synthesized in the same manner as in steps (v) to (vii) of Example 1 or Example 9.

薬理試験
本発明の代表的化合物についてその薬理作用を調べた。

試験例１：
（１）ヒトMGAT2リコンビナントタンパクの調製
文献（American Journal of Physiology, 285, E927-E937, 2003）記載のヒトMGAT2遺伝子を、定法に従って細胞株に導入し、ヒトMGAT2リコンビナントタンパクを調製した。

（２）ヒトMGAT活性測定
2 μLの所定の濃度の供試化合物を含むDMSO溶液を2.0 mLエッペンドルフチューブに添加した。該チューブに1.1 mg/mL BSA、3.1 mM MgCl₂、26 μM ¹⁴C-パルミトイル-CoA（パーキンエルマー）、12.8 μg/mLヒトMGAT2リコンビナントタンパクを含む28 mMトリス溶液（pH7.4）を196 μL添加し、37℃、5分間保温した。5分後、チューブに2.5 mMモノオレイン2 μLを添加し、更に37℃、5分間保温した。チューブに0.2 mLのイソプロパノール/ヘプタン（4:1）を添加して反応を停止後、更に、0.4 mLのヘプタンを添加してよく混合した。遠心分離後、上層を回収し、150 μLのエタノール/0.1N NaOH/H₂O（50:5:45）を添加して混合した。遠心分離後、上層を回収し、500 μLのエコシンチO（Ecoscint^TM O、National Diagnostics）を添加して振とうした後、液体シンチレーションカウンター（日立アロカメディカル）にて放射活性をMGAT活性として測定した。 Pharmacological Test The pharmacological action of representative compounds of the present invention was examined.

Test example 1:
(1) Preparation of human MGAT2 recombinant protein The human MGAT2 gene described in the literature (American Journal of Physiology, 285, E927-E937, 2003) was introduced into a cell line according to a conventional method to prepare a human MGAT2 recombinant protein.

(2) Human MGAT activity measurement
A DMSO solution containing 2 μL of a predetermined concentration of the test compound was added to a 2.0 mL Eppendorf tube. Add 196 μL of 28 mM Tris solution (pH 7.4) containing 1.1 mg / mL BSA, 3.1 mM MgCl ₂ , 26 μM ¹⁴ C-palmitoyl-CoA (Perkin Elmer), 12.8 μg / mL human MGAT2 recombinant protein And kept at 37 ° C. for 5 minutes. After 5 minutes, 2 μL of 2.5 mM monoolein was added to the tube, and further incubated at 37 ° C. for 5 minutes. The reaction was stopped by adding 0.2 mL of isopropanol / heptane (4: 1) to the tube, and then 0.4 mL of heptane was further added and mixed well. After centrifugation, the upper layer was collected, and 150 μL of ethanol / 0.1N NaOH / H ₂ O (50: 5: 45) was added and mixed. After centrifugation, the upper layer was collected, shaken after adding 500 μL of Ecoscint ^™ O (Ecoscint ^™ O, National Diagnostics), and then the radioactivity was measured as MGAT activity using a liquid scintillation counter (Hitachi Aloka Medical).

DMSO溶液を添加したときのMGAT活性をAとし、供試化合物を添加したときのMGAT活性をBとした場合において、該供試化合物のMGAT活性阻害率（%)を{1-(B/A)}×100(%)と算出した。複数濃度で阻害率を算出し、添加濃度をX、阻害率をYとして近似式：Y=100/(1+exp{-s*[log(X)-log(a)]})から50%阻害濃度aを求めた（ここに、sは変曲点の傾きを表す）。こうして求めた50%阻害濃度aをIC₅₀として表１に記載した。

When the MGAT activity when the DMSO solution was added was A and the MGAT activity when the test compound was added was B, the MGAT activity inhibition rate (%) of the test compound was expressed as {1- (B / A )} × 100 (%). Calculate the inhibition rate at multiple concentrations, add concentration X, inhibition rate Y, approximate formula: Y = 100 / (1 + exp {-s * [log (X) -log (a)]}) to 50% Inhibitory concentration a was determined (where s represents the slope of the inflection point). Listed in Table 1 50% inhibitory concentration a determined manner as IC _50.

（３）比較例
また、先行技術文献（前述特許文献１）記載の化合物（特許文献１の実施例番号：１４７、１５０、１６５及び１６９）について、比較例として、上記試験例１の試験を行った結果を表２に示す。

比較例１〜４の化合物は、本発明の化合物と比較して相対的に弱いヒトＭＧＡＴ阻害活性を示した。また、これら比較例の化合物は、本発明の化合物の好ましい態様のもの（アンテドラッグ）とは異なり、非アンテドラッグ性化合物であり、例えば、比較例２及び４の化合物は各々、ＩＣ₅₀値で２．６μＭ及び４．６μＭのｈＥＲＧ阻害作用を示す。ｈＥＲＧは心筋の再分極を司るカリウムイオンチャネルであり、ｈＥＲＧ阻害作用を有する化合物は、全身の血中に曝露する場合、心毒性（ＱＴ延長による不整脈）を引き起こすリスクを高める。一方、本発明の化合物の好ましい態様（本発明のアミド又はエステル化合物）は、アンテドラッグとして、吸収後に生体内で速やかに対応するカルボン酸へと変換される。本発明のアンテドラッグに対応するカルボン酸のｈＥＲＧ阻害作用は弱い、もしくは、ほとんどない。例えば、アンテドラッグである実施例１、１５及び１２の化合物に各々対応するカルボン酸である、実施例１７、１８及び１９の化合物のｈＥＲＧ阻害作用（ＩＣ₅₀値）は各々、＞１０μＭ、２６．５μＭ、及び＞１００μＭである。 (3) Comparative Example Moreover, the test of the said test example 1 was done as a comparative example about the compound (Example number 147, 150, 165, and 169 of patent document 1) of a prior art document (the above-mentioned patent document 1). The results are shown in Table 2.

The compounds of Comparative Examples 1 to 4 showed relatively weak human MGAT inhibitory activity as compared with the compounds of the present invention. Further, the compounds of these comparative examples are different from the preferred embodiments of the compounds of the present invention (ante-drugs) and are non-ante-drug compounds. For example, the compounds of Comparative Examples 2 and 4 each have an IC ₅₀ value. It shows hERG inhibitory action of 2.6 μM and 4.6 μM. hERG is a potassium ion channel responsible for repolarization of the myocardium, and a compound having an hERG inhibitory action increases the risk of causing cardiotoxicity (arrhythmia due to QT prolongation) when exposed to blood throughout the body. On the other hand, a preferred embodiment of the compound of the present invention (the amide or ester compound of the present invention) is rapidly converted into the corresponding carboxylic acid in vivo after absorption as an antrug. The hERG inhibitory action of the carboxylic acid corresponding to the ante-drug of the present invention is weak or almost absent. For example, the hERG inhibitory activity (IC ₅₀ value) of the compounds of Examples 17, 18 and 19 which are carboxylic acids corresponding to the compounds of Examples 1, 15 and 12 which are ante-drugs, respectively, is> 10 μM, 26. 5 μM and> 100 μM.

また、医薬品化合物が生体内に取り込まれた後、代謝を受けることにより化学構造が変化し、反応性の高い中間体、すなわち反応性代謝物が生成し、毒性（肝毒性、アレルギー、組織壊死、変異原性やがん原性等）を発現させることがある。この反応性代謝物による毒性リスクを簡易に評価する試験の一つとして、ダンシル化されたグルタチオン（ｄＧＳＨ）を用いたグルタチオン（ＧＳＨ）トラッピング試験がある。例えば、ｄＧＳＨを用いたＧＳＨトラッピング試験において、非アンテドラッグ性化合物である比較例２及び４の化合物は各々、１．８３μＭ及び１．３１μＭのｄＧＳＨ共有結合量を示す。このｄＧＳＨ共有結合量の値が高い化合物ほど、全身に曝露する場合、上記の毒性リスクを高める。
一方、本発明の化合物の好ましい態様は、アンテドラッグとして、吸収後に生体内で速やかに対応するカルボン酸へと変換され、同カルボン酸には、ｄＧＳＨを用いたＧＳＨトラッピング試験においてｄＧＳＨ共有結合量はほとんど認められない。例えば、アンテドラッグである実施例１、１５及び１２の化合物の各々対応するカルボン酸である、実施例１７、１８及び１９の化合物のｄＧＳＨ共有結合量はどれも検出限界（０．０１μＭ）以下である。
したがって本発明の化合物は、特に、本発明の化合物の好ましい態様は、医薬としての効果と安全性の両面において比較例の化合物より優れている。 In addition, after the pharmaceutical compound is taken into the living body, the chemical structure is changed by undergoing metabolism, and a highly reactive intermediate, that is, a reactive metabolite is generated, and toxicity (liver toxicity, allergy, tissue necrosis, Mutagenicity, carcinogenicity, etc.) may be expressed. One of the tests for easily evaluating the toxicity risk due to this reactive metabolite is a glutathione (GSH) trapping test using dansylated glutathione (dGSH). For example, in the GSH trapping test using dGSH, the compounds of Comparative Examples 2 and 4 which are non-antedrug compounds show a dGSH covalent bond amount of 1.83 μM and 1.31 μM, respectively. The higher the dGSH covalent bond value, the higher the toxicity risk when exposed to the whole body.
On the other hand, a preferred embodiment of the compound of the present invention is converted as an ante-drug into a corresponding carboxylic acid rapidly in vivo after absorption, and this carboxylic acid has a dGSH covalent bond amount in a GSH trapping test using dGSH. Almost not recognized. For example, the dGSH covalent bond amounts of the compounds of Examples 17, 18 and 19 which are carboxylic acids corresponding to the compounds of Examples 1, 15 and 12 which are ante-drugs are all below the detection limit (0.01 μM). is there.
Therefore, the compound of the present invention is particularly superior to the compound of the comparative example in terms of both pharmaceutical effect and safety in a preferred embodiment of the compound of the present invention.

試験例２：ヒト血漿中安定性試験
本発明の化合物のアンテドラッグ性の一つの指標として、本発明の化合物のヒト血漿中安定性（ヒト血漿中半減期）を、以下の工程(1)〜(8)のようにして評価した。
(1) 100 μMの濃度に調製した被験化合物の50%メタノール水溶液（2 μL）を試験チューブに添加した。
(2) ヒト血漿を10分間、37℃にて静置した。
(3) (1)の被験化合物溶液に、(2)のヒト血漿（198 μL）を添加し、37℃にて各設定時間（1分, 5分, 30 分）まで静置した。
(4) 各設定時間まで静置した(3)の各サンプル液に、50 ng/mLの濃度に調製した内部標準物質（ベザフィブラート, bezafibrate）のアセトニトリル溶液（600 μL）を添加して反応を停止させた。なお、コントロール(0分)のサンプル液は、(1)の被験化合物溶液に上記内部標準物質のアセトニトリル溶液（600 μL）を添加した後、ヒト血漿（198 μL）を添加した。
(5) (4)の各サンプル液（0分, 1分, 5分, 30 分の4点）を-80℃で30分間静置した後、4500 rpmで10分間の遠心分離を行った。
(6) (5)の各上清（前記の4点）を0.45 μmのフィルターを用いて吸引濾過した。
(7) (6)の各濾液（前記の4点）を重炭酸アンモニウム緩衝液(25 mM, pH 8.5)/メタノール(9:1, v/v)溶液にて20倍に希釈し、各希釈液について、LC/MS/MSを用いて被検化合物とベザフィブラートの定量測定を行った。
(8) (7)で各希釈液（前記の4点）について得られた、内部標準物質（ベザフィブラート）に対する被験化合物のイオン量の比を用いて、コントロール(0分)に対する各設定時間（1分, 5分, 30 分）での被験化合物の各残存率（%）を求め、各残存率とその各設定時間から被験化合物のヒト血漿中半減期（分）を算出した。 Test Example 2: Human Plasma Stability Test As one index of the ante-drug property of the compound of the present invention, the stability of the compound of the present invention in human plasma (half-life in human plasma) is determined by the following steps (1) to (1) to Evaluation was performed as in (8).
(1) A 50% aqueous methanol solution (2 μL) of a test compound prepared to a concentration of 100 μM was added to a test tube.
(2) Human plasma was allowed to stand at 37 ° C. for 10 minutes.
(3) The human plasma (198 μL) of (2) was added to the test compound solution of (1) and allowed to stand at 37 ° C. until each set time (1 minute, 5 minutes, 30 minutes).
(4) Stop the reaction by adding an acetonitrile solution (600 μL) of an internal standard substance (bezafibrate) adjusted to a concentration of 50 ng / mL to each sample solution of (3) that was allowed to stand for each set time. I let you. In addition, the control (0 minute) sample solution was prepared by adding human plasma (198 μL) after adding the acetonitrile solution (600 μL) of the internal standard substance to the test compound solution of (1).
(5) Each sample solution of (4) (4 points at 0 minutes, 1 minute, 5 minutes, and 30 minutes) was allowed to stand at −80 ° C. for 30 minutes, and then centrifuged at 4500 rpm for 10 minutes.
(6) Each supernatant of (5) (the above 4 points) was subjected to suction filtration using a 0.45 μm filter.
(7) Dilute each filtrate from (6) (4 points above) 20 times with ammonium bicarbonate buffer (25 mM, pH 8.5) / methanol (9: 1, v / v) solution. About the liquid, the test compound and bezafibrate were quantitatively measured using LC / MS / MS.
(8) Using the ratio of the ion amount of the test compound to the internal standard substance (bezafibrate) obtained for each diluted solution (the above 4 points) in (7), each set time (1 minute) relative to the control (0 minutes) Min, 5 min, and 30 min) were obtained, and the human plasma half-life (min) of the test compound was calculated from each residual rate and each set time.

例えば、好ましいアンテドラッグ性を有する本発明のエステル化合物は、ヒト血漿中のエステラーゼ等で速やかに対応するカルボン酸へと変換されるため、本試験では３０分未満のヒト血漿中半減期を示す（但し本発明のアンテドラッグの機序は、例えば肝代謝酵素などによる寄与もあり、これに限定されることはない）。具体的には、例えば、アンテドラッグである実施例１及び１２の化合物のヒト血漿中半減期は各々、１．６分及び５．０分であった。実施例１及び１２の化合物は薬剤として投与され、吸収された後、血中において非常に短い時間で、各々対応するカルボン酸（実施例１７及び１９の化合物）に変換されることが推定される。また、例えば、非アンテドラッグ性化合物である上記比較例２及び４の化合物は、いずれも本試験において３０分以上のヒト血漿中半減期を示した。 For example, since the ester compound of the present invention having a preferred ante-drug property is rapidly converted to the corresponding carboxylic acid by esterase in human plasma or the like, this test shows a half-life in human plasma of less than 30 minutes ( However, the mechanism of the ante-drug of the present invention is also contributed by, for example, liver metabolic enzymes, and is not limited to this. Specifically, for example, the half-lives in human plasma of the compounds of Examples 1 and 12 which are ante-drugs were 1.6 minutes and 5.0 minutes, respectively. It is presumed that the compounds of Examples 1 and 12 are administered as drugs and absorbed and then converted into the corresponding carboxylic acids (compounds of Examples 17 and 19) in the blood in a very short time. . Further, for example, the compounds of Comparative Examples 2 and 4 which are non-antedrug compounds all showed a half-life in human plasma of 30 minutes or more in this test.

試験例３：小腸における脂肪吸収阻害作用
本発明の二環性ピリミジン化合物の小腸における脂肪吸収阻害作用は、以下のように確認できる。
マウス（ICR、８−９週齢、オス、日本エスエルシー）を一晩（約24時間）絶食し、被験化合物（例えば30 mg/kg）を5%メチルセルロース(MC)液に懸濁し、投与する（なおMC液は、0.5%等の希釈された濃度のMC液を用いてもよく、5%アラビアゴム液等を代わりに用いてもよい）。10分後、イントラリピッド20%（テルモ）（10 mL/kg）を強制経口投与する（この時点を0分とする）。尾静脈から経時的採血（0, 1, 2, 3, 4 hr）を行い、トリグリセライドE-テストワコー(和光純薬工業)を用いて血漿中トリグリセライド（TG）濃度の推移を測定する。上記の方法により、溶媒投与群での血漿TGの推移と比較することで被験化合物の血漿TGの上昇を抑制する効果が確認できる。 Test Example 3: Fat absorption inhibitory action in the small intestine The fat absorption inhibitory action in the small intestine of the bicyclic pyrimidine compound of the present invention can be confirmed as follows.
Mice (ICR, 8-9 weeks old, male, Japan SLC) are fasted overnight (about 24 hours), and the test compound (eg 30 mg / kg) is suspended in 5% methylcellulose (MC) solution and administered. (Note that the MC solution may be a diluted MC solution of 0.5% or the like, or a 5% gum arabic solution or the like may be used instead). Ten minutes later, intralipid 20% (Terumo) (10 mL / kg) is administered by oral gavage (this time is 0 min). Blood is collected from the tail vein over time (0, 1, 2, 3, 4 hr), and the transition of plasma triglyceride (TG) concentration is measured using Triglyceride E-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries). By the above method, the effect of suppressing the increase in plasma TG of the test compound can be confirmed by comparing with the transition of plasma TG in the solvent administration group.

以上の結果から、本発明の化合物はＭＧＡＴ阻害薬としての作用を有し、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤としての効果が期待される。 From the above results, the compound of the present invention has an action as an MGAT inhibitor and is expected to be effective as a prophylactic and / or therapeutic agent for MGAT-related diseases.

本発明の二環性ピリミジン化合物及びその生理的に許容される塩は、ＭＧＡＴ阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病及び動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。 The bicyclic pyrimidine compound and physiologically acceptable salt thereof of the present invention have an MGAT inhibitory action, and are obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperVLDL, high fatty acid It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for blood glucose, diabetes and arteriosclerosis.

Claims

式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：

［式中、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ＯＨ又はＯＲ^5b（式中、Ｒ^5bは置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基又は置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基を表す）を表す］；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ¹¹）−又は−Ｃ（Ｒ¹²）（Ｒ¹³）−（式中、Ｒ¹¹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ²とＲ¹¹が一緒になって環状アミノを形成してもよく、Ｒ¹²及びＲ¹³は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ¹²とＲ¹³が一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい）を表し、
ｍは１又は２の整数を表し、
ｎは０又は１の整数を表す］。 Bicyclic pyrimidine compounds represented by formula (I) or physiologically acceptable salts thereof:

[Where:
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or an optionally substituted C _3-6. A cycloalkyl group, OH or OR ^5b (wherein R ^5b represents an ^optionally substituted C _1-6 alkyl group or an optionally substituted C _3-6 cycloalkyl group);
X is an oxygen atom, a sulfur atom, —N (R ¹¹ ) — or —C (R ¹² ) (R ¹³ ) — (wherein R ¹¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or a substituted group). R ² and R ¹¹ may be combined to form a cyclic amino, and R ¹² and R ¹³ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a substituted atom. Represents an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted C _3-6 cycloalkyl group or an optionally substituted phenyl group, or R ¹² and R ¹³ together form a cycloalkyl ring. May represent)
m represents an integer of 1 or 2,
n represents an integer of 0 or 1].

Ｒ¹が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）又は（２ｇ）のいずれかで示される基：

［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はヘテロ芳香環を表し、
Ｒ^a4aは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-6シクロアルコキシ基、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ₂Ｒ^3aa、ＮＲ^3abＲ^3ac、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^3adＲ^3ae又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^3af（式中、Ｒ^3aa、Ｒ^3ab、Ｒ^3ac、Ｒ^3ad及びＲ^3aeは、各々独立して、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表し、あるいは、Ｒ^3abとＲ^3ac、又はＲ^3adとＲ^3aeはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく；Ｒ^3afはＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ^3f1又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ^3f2Ｒ^3f3を表し、Ｒ^3f1、Ｒ^3f2及びＲ^3f3は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表す）を表し、かつ、Ｒ^a4aは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a及びＲ^k4a、並びに、Ｒ^d4b、Ｒ^e4b、Ｒ^f4b及びＲ^g4bは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、フッ素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル基、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ^d4aとＲ^e4a、Ｒ^f4aとＲ^g4a、Ｒ^h4aとＲ^i4a、Ｒ^j4aとＲ^k4a、Ｒ^d4bとＲ^e4b、及びＲ^f4bとＲ^g4bはこれらが結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲ^d4a、Ｒ^f4a、Ｒ^h4a、Ｒ^j4a、Ｒ^d4b又はＲ^f4bが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ^b4a及びＲ^b4bは、各々独立して、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ₂Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^3b2Ｒ^3b3、
（ここに、Ｒ^3b2及びＲ^3b3は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表すか、又はＲ^3b2とＲ^3b3はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよい）、
、又は
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3
（ここに、Ｒ^3g1、Ｒ^3g2及びＲ^3g3は、各々独立して、
水素原子、Ｃ_1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ^3b8Ｒ^3b9で置換されていてもよく、Ｒ^3b8及びＲ^3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-10アルキル基を表す）、
Ｃ_3-10シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ_1-4アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ_6-10アリール基（該基はハロゲン原子、ニトロ基、又はＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ_1-4アルキル基又はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ^3g1とＲ^3g2はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）
を表し、
ｍ^4a、ｎ^4a、ｐ^4a及びｑ^4a、並びに、ｍ^4b及びｎ^4bは、各々独立して、０〜５の整数を表し、
ｒ^4a、ｓ^4a及びｓ^4bは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ^4aが１の場合、ｍ^4aは１〜５の整数を表し；ｓ^4bが１の場合、ｍ^4bは１〜５の整数を表し；ｓ^4aが１かつｎ^4aが０の場合、Ｒ^b4aは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ^4bが１かつｎ^4bが０の場合、Ｒ^b4bは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表す）］、
Ｒ⁴は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基を表す、
請求項１に記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ¹ is a group represented by any of the following formulas (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (2f) or (2g):

[Where:
Arm represents a benzene ring or a heteroaromatic ring,
R ^a4a is a hydrogen atom, halogen atom, CF ₃ , CN, OH, C _1-10 alkyl group, C _3-6 cycloalkyl group, C _1-6 alkoxy group, C _3-6 cycloalkoxy group, C _{1- 6} alkylcarbonyl _{^{^{group, CO 2 R 3aa, NR 3ab}}} R 3ac, C (= O) NR 3ad R 3ae or CH = CH-R ^3af ^{^{(wherein, R 3aa, R 3ab, R}} 3ac, R 3ad and R ^{3 ae} is , each independently, represent a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group, or, R ^3ab and R ^3ac, or R ^3ad and R ^{3 ae} 4-8 membered cyclic together with the N to which they are attached, respectively R ^3af represents CN, CO ₂ H, CO ₂ R ^3f1 or C (═O) NR ^3f2 R ^3f3 , R ^3f1 , R ^3f2 and R ^3f3 are each independently hydrogen represents a represents a atom or a C _1-6 alkyl group), and, as long as R ^A4a is a chemically acceptable, even when a plurality substituted at any position Ku,
R ^d4a , R ^e4a , R ^f4a , R ^g4a , R ^h4a , R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , and R ^d4b , R ^e4b , R ^f4b and R ^g4b are
Independently of each other and when there are a plurality of groups, each independently represents a hydrogen atom, OH, fluorine atom, C _1-6 alkyl group, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 alkyl group, A C _1-6 alkoxy group or a phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, CF ₃ , C _1-4 alkyl group, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 alkyl group or C _1-4 alkoxy group) Which may be substituted with
Alternatively, R ^d4a and R ^e4a , R ^f4a and R ^g4a , R ^h4a and R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , R ^d4b and R ^e4b , and R ^f4b and R ^g4b together with one carbon atom to which they are bonded, respectively. To form a 3- to 8-membered cycloalkyl ring or a 5- or 6-membered saturated heterocycle,
Alternatively, two R ^d4a , R ^f4a , R ^h4a , R ^j4a , R ^d4b, or R ^f4b bonded to adjacent carbon atoms through 0-3 carbon atoms are the two carbon atoms to which they are bonded, and Together with the carbon chain between the carbon atoms may form a 4-8 membered cycloalkyl ring,
R ^b4a and R ^b4b are each independently a group represented by any one of the following (i) to (iii):
(I) CO ₂ H,
(Ii) C (= O) NR 3b2 R 3b3,
(Here, R ^3b2 and R ^3b3 are each independently, represent a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group, or R ^3b2 and R ^3b3 are together with the N to which they are attached respectively 4-8 Member cyclic aminos may be formed),
Or _{^{(iii) CO 2 CR 3g1 R}} 3g2 R 3g3
(Here, R ^3g1, R ^3g2 and R ^3G3 are each independently
Hydrogen atom, C _1-4 alkyl group (the group is a C _3-6 cycloalkyl group optionally substituted with OH, C _1-4 alkoxy group, C _1-4 alkoxy group, 5-membered or 6-membered saturated) It may be substituted with a heterocyclic group, a 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic oxy group, or NR ^3b8 R ^3b9 , and R ^3b8 and R ^3b9 each independently represents a hydrogen atom or a C _1-10 alkyl group Represents)
A C _3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a C _1-4 alkoxy group);
A C _6-10 aryl group (the group may be substituted with a halogen atom, a nitro group, or C _1-4 alkoxy),
Represents a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group (which may be substituted with a C _1-4 alkyl group or a C _1-4 alkoxy group);
Alternatively, R ^3g1 and R ^3g2 may form a saturated heterocyclic cycloalkyl ring or a 5- or 6-membered 3-8 membered together with the carbon atoms to which they are attached)
Represents
m ^4a , n ^4a , p ^4a and q ^4a , and m ^4b and n ^4b each independently represent an integer of 0 to 5;
r ^4a , s ^4a and s ^4b each independently represent 0 or 1 (provided that when r ^4a is 1, m ^4a represents an integer of 1 to 5; when s ^4b is 1, m ^4b ^Represents an integer of 1 to 5; when s ^4a is 1 and n ^4a is 0, R ^b4a represents a group represented by either (ii) or (iii) above; s ^4b is 1 and n ^4b is In the case of 0, R ^b4b represents a group represented by either (ii) or (iii) above)]
R ⁴ represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or an optionally substituted lower cycloalkyl group.
The bicyclic pyrimidine compound according to claim 1 or a physiologically acceptable salt thereof.

Ｒ¹が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）又は（２ｅ）のいずれかで示される基を表し：

［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はピリジン環を表し、
Ｒ^a4aは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基を表し、かつ、
Ｒ^a4aは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a及びＲ^k4a、並びに、Ｒ^d4b、Ｒ^e4b、Ｒ^f4b及びＲ^g4bは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基を表し、
あるいは、Ｒ^d4aとＲ^e4a、Ｒ^f4aとＲ^g4a、Ｒ^h4aとＲ^i4a、Ｒ^j4aとＲ^k4a、Ｒ^d4bとＲ^e4b、及びＲ^f4bとＲ^g4bはこれらがそれぞれ結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３員〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ^b4a及びＲ^b4bは、各々独立して、以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ₂Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^3b2Ｒ^3b3、
（ここに、Ｒ^3b2及びＲ^3b3は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表すか、又はＲ^3b2とＲ^3b3はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって５員〜７員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3
（ここに、Ｒ^3g1、Ｒ^3g2及びＲ^3g3は、各々独立して、
水素原子又はＣ_1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ^3b8Ｒ^3b9で置換されていてもよく、Ｒ^3b8及びＲ^3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表す）を表す）
を表し、
ｍ^4a、ｎ^4a、ｐ^4a及びｑ^4a、並びに、ｍ^4b及びｎ^4bは、各々独立して、０〜５の整数を表し、かつ、ｍ^4b＋ｎ^4bは１以上の整数であり、
ｒ^4a、ｓ^4a及びｓ^4bは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ^4aが１の場合、ｍ^4aは２〜５の整数を表し；ｓ^4bが１の場合、ｍ^4bは２〜５の整数を表し；ｓ^4aが１かつｎ^4aが０の場合、Ｒ^b4aは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ^4bが１かつｎ^4bが０の場合、Ｒ^b4bは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表す）］；
Ｒ⁴は、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基を表し、
Ｘが酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ¹¹）−又は−Ｃ（Ｒ¹²）（Ｒ¹³）−（式中、Ｒ¹¹は水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基を表し、Ｒ¹²及びＲ¹³は、各々独立して、水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基を表す）を表す、
請求項１又は２のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ¹ represents a group represented by any of the following formulas (2a), (2b), (2c), (2d) or (2e):

[Where:
Arm represents a benzene ring or a pyridine ring,
R ^a4a represents a hydrogen atom, a halogen atom, CF ₃ , CN, OH, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, and
As long as R ^a4a is chemically acceptable, a plurality of R ^a4a may be substituted at any position.
R ^d4a , R ^e4a , R ^f4a , R ^g4a , R ^h4a , R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , and R ^d4b , R ^e4b , R ^f4b and R ^g4b are
Independently of each other and when there are a plurality of groups, each independently represents a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group,
Alternatively, R ^d4a and R ^e4a , R ^f4a and R ^g4a , R ^h4a and R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a , R ^d4b and R ^e4b , and R ^f4b and R ^g4b are each a carbon atom to which they are bonded. Together they may form a 3-6 membered cycloalkyl ring,
R ^b4a and R ^b4b are each independently a group represented by any of the following (i), (ii), or (iii):
(I) CO ₂ H,
(Ii) C (= O) NR 3b2 R 3b3,
(Here, R ^3b2 and R ^3b3 are each independently, represent a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or R ^3b2 and R ^3b3 5- taken together with the N to which they are attached, respectively - A 7-membered cyclic amino may be formed),
_{^{(Iii) CO 2 CR 3g1 R}} 3g2 R 3g3
(Here, R ^3g1, R ^3g2 and R ^3G3 are each independently
A hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group (the group may be substituted with OH, C _1-4 alkoxy group, 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group or NR ^3b8 R ^3b9 , R ^3b8 and R ^3b9 Each independently represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group))
Represents
m ^4a , n ^4a , p ^4a and q ^4a , and m ^4b and n ^4b each independently represent an integer of 0 to 5, and m ^4b + n ^4b is an integer of 1 or more,
r ^4a , s ^4a and s ^4b each independently represent 0 or 1 (provided that when r ^4a is 1, m ^4a represents an integer of 2 to 5; when s ^4b is 1, m ^4b ^Represents an integer of 2 to 5; when s ^4a is 1 and n ^4a is 0, R ^b4a represents a group represented by either (ii) or (iii) above; s ^4b is 1 and n ^4b is In the case of 0, R ^b4b represents a group represented by either (ii) or (iii) above]];
R ⁴ represents a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group which may be substituted with a fluorine atom, or a C _3-6 cycloalkyl group which may be substituted with a fluorine atom,
X is an oxygen atom, a sulfur atom, -N (R ¹¹⁾ - or ^{^{-C (R 12) (R 13}} ) - ( wherein, R ¹¹ is optionally substituted by hydrogen atom or a fluorine atom C _1-6 Represents an alkyl group, and R ¹² and R ¹³ each independently represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group _optionally substituted with a fluorine atom.
The bicyclic pyrimidine compound according to claim 1 or 2, or a physiologically acceptable salt thereof.

ｍは１又は２であり、ｎは１である、請求項１〜３のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein m is 1 or 2, and n is 1.

ｍ及びｎがともに１である、請求項１〜４のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 1 to 4, wherein m and n are both 1, or a physiologically acceptable salt thereof.

Ｌが式（１ａ）又は（１ｂ）：

［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は請求項１に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項１〜５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 L is the formula (1a) or (1b):

[Wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are as defined in claim 1]
The bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 1 to 5, or a physiologically acceptable salt thereof, which is a group represented by:

Ｌが式（１ｂ）：

［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は請求項１に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項１〜６のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 L is the formula (1b):

[Wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are as defined in claim 1]
The bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 1 to 6, or a physiologically acceptable salt thereof, which is a group represented by:

Ｒ³が式（４ａ）：

［式中、
Ａｒｍはベンゼン環であり、
ｍ^4a、ｎ^4a、ｐ^4a及びｑ^4aは、各々独立して、０〜３の整数を表し（但し、ｍ^4a＋ｎ^4a＋ｐ^4a＋ｑ^4aは０〜１０の整数であり；ｒ^4aが１の場合、ｍ^4aは２又は３の整数を表し）、
他の各記号は請求項３に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項１〜７のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ³ is the formula (4a):

[Where:
Arm is a benzene ring,
m ^{^{^4a,}} n ^4a, p ^4a and q ^4a are each independently an integer of 0 to 3 (provided ^{^{that, m 4a + n 4a + p}} 4a + q 4a is an integer of 0; r ^4a is 1 ^{M 4a} represents an integer of 2 or 3),
Each other symbol is as defined in claim 3]
The bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 1 to 7, or a physiologically acceptable salt thereof, which is a group represented by:

Ｒ^a4aが水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アルコキシ基であり、
Ｒ^b4aが
（ｉ）ＣＯ₂Ｈ、又は
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3
（ここに、Ｒ^3g1、Ｒ^3g2及びＲ^3g3は、各々独立して、
水素原子、又は、
Ｃ_1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ^3b8Ｒ^3b9で置換されていてもよく、Ｒ^3b8及びＲ^3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ_1-4アルキル基を表す）
を表す）であり、
Ｒ^d4a、Ｒ^e4a、Ｒ^f4a、Ｒ^g4a、Ｒ^h4a、Ｒ^i4a、Ｒ^j4a及びＲ^k4aは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ_1-4アルキル基を表し、
ｍ^4aは１又は２であり、
ｎ^4aは１〜３の整数であり、
ｐ^4a、ｑ^4a、ｒ^4a及びｓ^4aは、各々独立して、０又は１である
（ただし、ｒ^4aが１の場合、ｍ^4aは２である）、
請求項８記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ^a4a is a hydrogen atom, a halogen atom, CF ₃ , a C _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkoxy group,
R ^b4a is (i) CO ₂ H, or _{^{(iii) CO 2 CR 3g1 R}} 3g2 R 3g3
(Here, R ^3g1, R ^3g2 and R ^3G3 are each independently
A hydrogen atom, or
C _1-4 alkyl group (the group may be substituted with OH, C _1-4 alkoxy group, 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group or NR ^3b8 R ^3b9 , each of R ^3b8 and R ^3b9 represents Independently represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group)
Represents)
R ^d4a , R ^e4a , R ^f4a , R ^g4a , R ^h4a , R ^i4a , R ^j4a and R ^k4a are
Independently of each other and when there are a plurality of groups, each independently represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,
m ^4a is 1 or 2,
n ^4a is an integer of 1 to 3,
p ^4a , q ^4a , r ^4a and s ^4a are each independently 0 or 1 (provided that when r ^4a is 1, m ^4a is 2),
The bicyclic pyrimidine compound according to claim 8, or a physiologically acceptable salt thereof.

Ｒ^b4aが
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3
（ここに、Ｒ^3g1、Ｒ^3g2及びＲ^3g3は、請求項９に定義されるとおりである）で表される、請求項８または９のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ^b4a is _{^{(iii) CO 2 CR 3g1 R}} 3g2 R 3g3
(Here, R ^3g1, R ^3g2 and R ^3G3 is is as defined in claim 9) is represented by, bicyclic pyrimidine compound according to claim 8 or 9 or a physiologically Acceptable salt.

Ｒ^b4aが
（ｉｉｉ）ＣＯ₂ＣＲ^3g1Ｒ^3g2Ｒ^3g3
（ここに、Ｒ^3g1、Ｒ^3g2及びＲ^3g3は、各々独立して、
水素原子、又は、Ｃ_1-4アルキル基（該基はＯＨ、又はＣ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）
で表される、請求項８または９のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ^b4a is _{^{(iii) CO 2 CR 3g1 R}} 3g2 R 3g3
(Here, R ^3g1, R ^3g2 and R ^3G3 are each independently
A hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group (the group may be substituted with OH or a C _1-4 alkoxy group)
The bicyclic pyrimidine compound or physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 8 and 9, represented by:

Ｒ^b4aがＣＯ₂Ｒ^A（ここに、Ｒ^Aは、水素原子、又は、Ｃ_1-4アルキル基を表す）で表される、請求項８または９のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound according to claim 8 or 9, wherein R ^b4a is ^represented by CO ₂ R ^A (wherein R ^A represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group). Its physiologically acceptable salt.

Ｒ^a4aが水素原子又はハロゲン原子である、請求項８〜１２のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 8 to 12, wherein R ^a4a is a hydrogen atom or a halogen atom.

ｒ^4aが０である、請求項８〜１３のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 r ^4a is 0, bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 8-13.

ｎ^4aが１又は２であり、ｐ^4a及びｑ^4aがともに０である、請求項８〜１４のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 8 to 14, wherein n ^4a is 1 or 2, and p ^4a and q ^4a are both 0.

Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がメタ位又はパラ位である、請求項８〜１５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 8 to 15, wherein the bonding position of the two side chains on Arm is the meta position or the para position.

Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がパラ位である、請求項８〜１６のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 8 to 16, wherein the bonding position of two side chains on Arm is the para position.

Ｒ¹が下記式（２ａ）又は（２ｂ）：

［式中、
Ｒ^a2a及びＲ^a2bは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基又はＣ_1-4アルコキシ基であり、
ｎ^2a及びｎ^2bは０である］
で示される基である、請求項２〜１７のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ¹ is represented by the following formula (2a) or (2b):

[Where:
R ^a2a and R ^a2b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-4 alkyl group or a C _1-4 alkoxy group,
n ^2a and n ^2b are 0]
The bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 2 to 17, or a physiologically acceptable salt thereof, which is a group represented by:

Ｒ^a2a及びＲ^a2bが、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子である、請求項１８記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 18, wherein R ^a2a and R ^a2b are each independently a hydrogen atom or a halogen atom.

Ｒ¹が下記式（２ｃ）：

［式中、
Ｒ^a2cは水素原子又はフッ素原子（該基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよい）であり、
ｐ^2cは０であり、
ｎ^2cは１〜４の整数である］
で示される基である、請求項２〜１７のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ¹ is the following formula (2c):

[Where:
R ^a2c is a hydrogen atom or a fluorine atom (a plurality of such groups may be substituted at any position as long as it is chemically acceptable),
p ^2c is 0,
n ^2c is an integer of 1 to 4]
The bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 2 to 17, or a physiologically acceptable salt thereof, which is a group represented by:

Ｒ¹が下記式（２ｄ）：

［式中、
Ｒ^a2dは水素原子であり、
Ｘ^2dは酸素原子であり、
ｐ^2dは１であり、
ｍ^2dは２又は３であり、
ｎ^2dは０又は１である］
で示される、請求項２〜１７のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ¹ is the following formula (2d):

[Where:
R ^a2d is a hydrogen atom,
X ^2d is an oxygen atom,
p ^2d is 1,
m ^2d is 2 or 3,
n ^2d is 0 or 1]
The bicyclic pyrimidine compound or physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 2 to 17, which is represented by:

Ｒ²が下記式（３ｃ）：

［式中、各記号は請求項２に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項２〜２１のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ² represents the following formula (3c):

[Wherein each symbol is as defined in claim 2]
The bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 2 to 21, or a physiologically acceptable salt thereof, which is a group represented by:

Ｒ^a3cは水素原子であり、ｎ^3cは１〜５の整数である、請求項２２記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 ^{23. The} bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 22, wherein R ^a3c is a hydrogen atom and n ^3c is an integer of 1 to 5.

ｎ^3cが２〜４である、請求項２３記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 23, wherein n ^3c is 2 to 4.

ｎ^3cが３又は４である、請求項２４記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 24, wherein n ^3c is 3 or 4.

Ｒ²が下記式（３ａ）：

［式中、Ｒ^a3aは水素原子、又はＣ_1-6アルコキシ基であり、ｎ^3aは０である］で示され、
Ｘが酸素原子である、請求項２〜２１のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ² represents the following formula (3a):

[ ^Wherein R ^a3a is a hydrogen atom or a C _1-6 alkoxy group, and n ^3a is 0]
The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 2 to 21, wherein X is an oxygen atom.

Ｘが硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ¹¹）−（ここに、Ｒ¹¹は水素原子又はＣ_1-4アルキル基を表す）である、請求項１〜２５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 1 to 25, wherein X is a sulfur atom or -N (R ¹¹ )-(where R ¹¹ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group). Its physiologically acceptable salt.

Ｘが−ＮＨ−である、請求項２７記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 28. The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 27, wherein X is -NH-.

Ｘが硫黄原子である、請求項２７記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 28. The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 27, wherein X is a sulfur atom.

Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰が、各々独立して、水素原子、フッ素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基である、請求項１〜２９のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom or a C _1-6 alkyl group _optionally substituted with a fluorine atom. 30. The bicyclic pyrimidine compound according to any one of 1 to 29 or a physiologically acceptable salt thereof.

Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰がいずれも水素原子である、請求項３０記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 30, wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are all hydrogen atoms.

Ｒ⁴が水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基である、請求項１〜３１のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 31, wherein R ⁴ is a C _1-6 alkyl group optionally substituted with a hydrogen atom or a fluorine atom.

Ｒ⁴が水素原子である、請求項３２記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 The bicyclic pyrimidine compound or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 32, wherein R ⁴ is a hydrogen atom.

Ｒ¹が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）又は（２ｄ）のいずれかで示される基を表し：

［式中、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、各々独立して、水素原子を表す］
を表し；
Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を表し、
ｍは１または２であり、
ｎが１である、
請求項１〜３のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。 R ¹ represents a group represented by any of the following formulas (2a), (2b), (2c) or (2d):

[Where:
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ each independently represents a hydrogen atom]
Represents;
X represents an oxygen atom, a sulfur atom or -NH-,
m is 1 or 2,
n is 1,
The bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 1 to 3, or a physiologically acceptable salt thereof.

下記群から選択される、請求項１に記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３,５,７,８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（｛２−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（｛４−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
４−ニトロベンジル｛４−［１−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート、
メチル６−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）ヘキサノエート、
メチル［３−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）プロポキシ］アセテート、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝アセテート、
エチル｛４−［２−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（｛３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−(ピリジン−３−イル)−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［１−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（［３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル］アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（｛３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル｛４−［（｛３−［２−（４−メチルベンジル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、及び
メチル｛４−［（｛３−［２−（シクロペンチルオキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート。 The bicyclic pyrimidine compound or physiologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is selected from the following group:
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[({2- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -2-oxoethyl} amino) methyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[({4- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -4-oxobutyl} amino) methyl] phenyl} acetate,
4-nitrobenzyl {4- [1-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine- 6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) ethyl] phenyl} acetate,
Methyl 6-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) hexanoate,
Methyl [3-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl ] -3-oxopropyl} amino) propoxy] acetate,
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenoxy} acetate,
Ethyl {4- [2-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H ) -Yl] -3-oxopropyl} amino) ethyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylamino) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H)- Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -3- (3,3-difluorocyclobutyl) -4-oxo-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d ] Pyrimidine-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-[(2R) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl] -3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3 -D] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[({3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H ) -Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3- (pyridin-3-yl) -3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine -6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate,
Methyl {4- [1-({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H ) -Yl] -3-oxopropyl} amino) ethyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[({3- [2- (cyclohexylsulfanyl) -4-oxo-3-phenyl-3,4,5,6,8,9-hexahydro-7H-pyrimido [4,5-d] azepine -7-yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[([3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3-[(2R) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl] -3,5,7,8-tetrahydropyrido [4 , 3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl] amino) methyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[({3- [2- (3-butoxyphenoxy) -4-oxo-3- (pyridin-3-yl) -3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d ] Pyrimidine-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate,
Methyl {4-[({3- [2- (4-methylbenzyl) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (4H ) -Yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate, and methyl {4-[({3- [2- (cyclopentyloxy) -4-oxo-3-phenyl-3,5,7, 8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-6 (4H) -yl] -3-oxopropyl} amino) methyl] phenyl} acetate.

請求項１〜３５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 1 to 35 or a physiologically acceptable salt thereof.

請求項１〜３５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤。 A prophylactic and / or therapeutic agent for MGAT-related diseases comprising the bicyclic pyrimidine compound according to any one of claims 1 to 35 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

請求項１〜３５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病又は動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤。 Obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, high VLDL blood comprising the bicyclic pyrimidine compound or physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 35 as an active ingredient Preventive and / or therapeutic agent for hypertension, hyperfattyemia, diabetes or arteriosclerosis.