JP2013543840A - Hsp90関連病態の治療のために有用なポコキシム複合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2010年10月22日に出願され、「POCHOXIME CONJUGATES USEFUL FOR THE TREATMENT OF HSP90 RELATED PATHOLOGIES」と題する米国特許仮出願第61/405,882号(その開示は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に対し優先権の恩典を主張する。本出願はまた、2007年8月10日に出願され、「Macrocyclic Compounds Useful as Inhibitors of Kinase and HSP90」と題する国際出願第PCT/US2007/017754号;および2009年1月15日に出願され、「Synthesis of Resorcylic Acid Lactones Useful as Therapeutic Agents」と題する国際出願第PCT/US2009/031149号(その各々の開示は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に関連する。
XはO、SまたはNRであり;
Yは−OR、−O−(CH2)mCOOR、−O−(CH2)mCON(R)2、−N(R)2、−N(R)SORまたは−N(R)SO2Rであり、式中、窒素原子に結合された基は、ZまたはE配置であってもよく;
Z1およびZ2は独立して水素または−(CH2)−O−RZであり;
RZは任意で置換されたアルキルであり;
R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、OR、N(R)2、SR、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−S(O)R、-S(O)2R、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(CO)R、−N(CO)N(R)2、-N(CO)OR、−O(CO)R、−(CO)R、−(CO)OR、−(CO)N(R)2、−O(CO)OR、または−O(CO)N(R)2であり;
R3、R4、R5、R6、R8、R9およびR10は独立して水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, −NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O) CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3 −(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, −(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, −(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2, または−(CH2)mN(R)SO2(CH2)pRであり;および
各Rは独立して水素、脂肪族、アミノ、アジド、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OH、アルコキシ、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルオキシ、カルボキシ、アシル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または保護基であり;または、同じ窒素上の2つのRが窒素と一緒になり5〜8員ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し;ここで、基は1を超えるR置換基を含み;ここで、Rは任意で置換され、および各Rは同じかまたは異なるものとすることができ;
mおよびpは独立して0、1、2、3、4または5であり;
R9およびR10を有する炭素原子間の点線は単または二重結合のいずれかであり、ここで、原子価要求は追加の水素原子により満たされ;および
Lは、−O−、−N(R)−、−S−、−C(=O)−、−O−C(=O)−, −C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−, −O−C(=O)−O−, −O−C(=O)−N(R)−, −N(R)−C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−N(R)−, −C(=O)−O−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−C(=O)−, −C(=O)−C(=O)−, −N(R)−N(R)−, −C(=N−NR2)−, −N(R)−C(=N−NR2)−, −C(=N−NR2)−N(R)−, −N(R)−C(=N−NR2)−N(R)−, −C(=NR)−, −N(R)−C(=NR)−, −C(=NR)−N(R)−, −N(R)−C(=NR)−N(R)−, −C(=S)−, −O−C(=S)−, −C(=S)−O−, −N(R)−C(=S)−, −C(=S)−N(R)−, −O−C(=S)−O−, −O−C(=S)−N(R)−, −N(R)−C(=S)−O−、および−N(R)−C(=S)−N(R)−からなる群より選択される結合部分であり;および
TMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分であり;またはあるいは、L−TMは、基、酸素または窒素系官能基である。
XはO、SまたはNRであり;
Yは−OR、−O−(CH2)mCOOR、−O−(CH2)mCON(R)2、−N(R)2、−N(R)SORまたは−N(R)SO2Rであり、ここで、窒素原子に結合された基はZ−またはE配置であってもよく;
Z1およびZ2は独立して水素または−(CH2)−O−RZであり;
RZは任意で置換されたアルキルであり;
R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり;
R3、R4、R5、R6、R8、R9およびR10は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり;
Lは−O−、−N(R)−、−S−、−C(=O)−、−O−C(=O)−, −C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−, −O−C(=O)−O−, −O−C(=O)−N(R)−, −N(R)−C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−N(R)−, −C(=O)−O−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−C(=O)−, −C(=O)−C(=O)−, −N(R)−N(R)−, −C(=N−NR2)−, −N(R)−C(=N−NR2)−, −C(=N−NR2)−N(R)−, −N(R)−C(=N−NR2)−N(R)−, −C(=NR)−, −N(R)−C(=NR)−, −C(=NR)−N(R)−, −N(R)−C(=NR)−N(R)−, −C(=S)−, −O−C(=S)−, −C(=S)−O−, −N(R)−C(=S)−, −C(=S)−N(R)−, −O−C(=S)−O−, −O−C(=S)−N(R)−, −N(R)−C(=S)−O−、および−N(R)−C(=S)−N(R)−からなる群より選択される結合部分であり;および
TMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分であり;またはあるいは、L−TMは、基、酸素または窒素系官能基である。
式中、Z1およびZ2は−(CH2)−O−RZであり;RZは水素または任意で置換されたアルキルであり;R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;およびL−TMは窒素系官能基である。
式中、Z1およびZ2は−(CH2)−O−RZであり;RZは水素または任意で置換されたアルキルであり;R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;およびLは−O−、−N(R)−、−S−、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−N(R)−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−, −O−C(=O)−O−, −O−C(=O)−N(R)−, −N(R)−C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−N(R)−, −C(=O)−O−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−C(=O)−, −C(=O)−C(=O)−, −N(R)−N(R)−, −C(=N−NR2)−, −N(R)−C(=N−NR2)−, −C(=N−NR2)−N(R)−, −N(R)−C(=N−NR2)−N(R)−, −C(=NR)−, −N(R)−C(=NR)−, −C(=NR)−N(R)−, −N(R)−C(=NR)−N(R)−, −C(=S)−, −O−C(=S)−, −C(=S)−O−, −N(R)−C(=S)−, −C(=S)−N(R)−, −O−C(=S)−O−、−O−C(=S)−N(R)−、−N(R)−C(=S)−O−、および−N(R)−C(=S)−N(R)−からなる群より選択される結合部分であり;およびTMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分である。
および
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグ。
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ形態で存在し、単離させることができる。本発明は、本明細書で記載される有用な特性を有する、本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、ジアステレオマー、多形、または立体異性形態、またはそれらの混合物も含む。
i)結晶の物理的分離−−個々の鏡像異性体の巨視的結晶が手作業により分離される技術。この技術は、別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち、材料が集合体であり、結晶が視覚的に区別できる場合に使用することができる;
ii)同時結晶化−−個々の鏡像異性体がラセミ体の溶液から別々に結晶化される技術、後者が固体状態の集合体である場合のみ可能;
iii)酵素分割−−鏡像異性体の酵素との反応速度の違いによるラセミ体の部分または完全分離の技術;
iv)酵素的不斉合成−−合成の少なくとも1つの工程が、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な、または豊富な合成前駆体を得るために酵素反応を使用する合成技術;
v)化学的不斉合成−−所望の鏡像異性体がアキラル前駆体から、生成物中で不斉性(すなわち、キラリティ)を生成させる(キラル触媒またはキラル助剤を用いて達成され得る)条件下で合成される合成技術;
vi)ジアステレオマー分離−−ラセミ化合物が、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性的に純粋な試薬(キラル助剤)と反応させられる技術。得られたジアステレオマーはその後、クロマトグラフィーまたは結晶化により、今やより明確な構造的な違いのために分離され、キラル助剤は後に除去され、所望の鏡像異性体が得られる;
vii)一および二次不斉変換−−ラセミ体由来のジアステレオマーが平衡化し、所望の鏡像異性体由来のジアステレオマーの溶液において優位性が得られ、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの選択的結晶化が平衡を乱し、そのため、最終的には原理的には全ての材料が所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーに変換される技術。所望の鏡像異性体はその後、ジアステレオマーから放出される;
viii)速度論的分割−この技術は、鏡像異性体のキラル、非ラセミ試薬または触媒との、速度論的条件下での等しくない反応速度に基づく、ラセミ体の部分または完全分割(または部分的に分割された化合物のさらなる分割)の達成を示す。;
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成−−所望の鏡像異性体が非キラル開始材料から得られ、立体化学完全性が、合成過程にわたって、障害されない、またはわずかしか障害されない、合成技術;
x)キラル液体クロマトグラフィー−−ラセミ体の鏡像異性体が、液体移動相中で、固定相との異なる相互作用に基づいて分離される技術。固定相はキラル材料で作製することができ、または、移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル材料を含むことができる;
xi)キラルガスクロマトグラフィー−−ラセミ体が揮発させられ、鏡像異性体が、ガス移動相中での、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの異なる相互作用に基づいて分離される技術;
xii)キラル溶媒による抽出−−鏡像異性体が、1つの鏡像異性体の特定のキラル溶媒への優先的溶解に基づき分離される技術;または
xiii)キラル膜を横切る輸送−−ラセミ体が薄膜バリアと接触して配置される技術。バリアは典型的には2つの混和性流体(1つはラセミ体を含む)を分離し、駆動力、例えば濃度または圧力差が膜バリアを横切る優先的輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体のただ1つの鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミキラル性質の結果起こる。
y," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," 3d Edition, John Wiley & Sons, 1995を参照されたい)により調製することができる。本化合物および/またはその開始材料の合成のための他の方法は、当技術分野において説明されており、または、当業者には容易にわかるであろう。試薬および/または保護基に代わるものが、上記で提供された参考文献および当業者によく知られた他の概論において見いだされ得る。
いくつかの実施形態では、ライブラリの合成計画は、前に開発された化学[27]に基づき、固相合成およびポリマ結合試薬の使用に対し活用されている。ポコキシムのSARを広げるために、4点の多様性を有するライブラリが構想され(1、スキーム2を参照されたい)、これはフラグメントAのBへの分岐的カップリングから始まり、オキシム形成およびフラグメントCおよびその後Dの導入へと続く。フラグメントA〜Dの選択は、本発明者らの予備構造−活性データ[27−29]および異なる環サイズおよび追加の小置換基による大環状分子のコンフォメーションプロファイルをバイアスさせる目的に基づいた。アリール部分(フラグメントA)に関しては、予備実験により、どちらかのフェノールの修飾が有害であることが示された;しかしながら、R1での塩素の有無は、活性にわずかな影響しか有さず、どちらの選択肢もライブラリに含めた。大環状分子の下側部分(フラグメントB由来)に関しては、本発明者ら[27]および他の者は前に、飽和されたフラグメントB2が容認されたことを見いだした。しかしながら、追加の置換は研究されておらず、3つの新しい組み合わせ(B3−5)を含めた。大環状分子の上部(フラグメントC)に関しては、8つの修飾が考えられ、ラクトン(C1−2、C4)またはラクタム(C3)、異なる大環状分子サイズ(C5−6)およびアルキン(C8)が得られ、通常の環内アルケンではなくメタセシスの生成物としてジエンを与えるであろう。最後の基(D)は最適オキシム置換基をプローブするために最大の多様性を含んだ。[27、31、32]
試薬および条件:a)LDA(2.0当量)、B(0.9当量)、THF、−78℃、20min、50−85%;b)H2NOCH2CO2H(5.0当量)、40℃、py、24−48h、85−95%;c)PS−ClTr−Cl(3.0当量)、EtiPr2N(6.0当量)、CH2Cl2、23℃、24h;その後AcOH(20当量)、23℃、24h;d)TBAF(4.0当量)、23℃ 4h;e)C(5.0当量)、Ph3P(2.0当量)、DIAD(2.0当量)、トルエン、23℃ 12h;f)グラブスII(0.06当量)、CH2Cl2、120℃ MW、3x45min;g)HFIP/CH2Cl2 1/4、23℃、3h、5工程にわたり20−30%;h)PS−DCC(3.0当量)、DMAP(cat)、D(2.0当量)、23℃ 72h;i)PS−SO3H(10当量)、MeOH、23℃ 4h、2工程に対し>75%(>90%変換率)
比はライブラリ内で一致しているので、得られた結果は定性的に重要であるはずである。結果を下記表1にまとめて示す。一点修飾または他の修飾との組み合わせとして、よく許容される修飾に関し興味深い機会が明らかになった。前述の通り、非置換アリール環(A1)および塩素化アリール環(A2)を有する化合物に対する活性には中程度の差しかない(エントリ1対エントリ41)。しかしながら、これは、他の修飾と組み合わせると重要になり得る。例えば、塩素原子の存在はフラグメントC2との組み合わせにおいて有益であり、この場合、組み合わせA2C2はそのHSP90に対する親和性においてA1C2よりもおおよそ5倍強力である(エントリ3対42、30対47および34対49)。他方、B4と組み合わせると有害である(エントリ36対50および38対52)。大環状分子の下部に関しては、α,β−共役オキシムは、飽和されたものよりも系統的に良好である(B1対B2)。β位(B3)またはγ位(B4)の追加のメチレンならびにγ位(B5)のヒドロキシル基は、組み合わせA1B3C4D1(エントリ35)、A1B4C4D1(エントリ38)およびA1B5C1D1(エントリ40)と一般によく許容される(ライブラリ由来の最も適合したリガンドである)。大環状分子の上部に関しては、一般的に、キラルメチル基(C1)または単純一級エステル(C4)を有する化合物の活性間でほとんど差がなかった。炭素2でのより長いアルキル鎖(C2およびC7)はいくつかの順列において許容された(エントリ42および45)がフラグメントB4ではそうではなかった(エントリ51)。ラクタムのためのラクトンの修飾(C3)は、親和性の著しい減少を引き起こし(エントリ43対41)、異なる大環状分子サイズ(C5を有する13−員環およびC6を有する15−員環)はまた、親和性の減少に至った。炭素4でビニル基により置換された生成物を与えるフラグメントC8はまた、親和性の著しい減少を引き起こした(エントリ46)。本発明者らは、脂肪族アミドが、フラグメントDに対し最も良好な活性を提供したが、しかしながら、このより大きなアミドの一団は、構造−活性関係を改善したことをすでに述べた。ピペリジン環上の置換基はβ(D3)およびδ(D4)位でよく許容されるがα位(D2、D5、D6)ではそうではなく、大きすぎる置換基を有するもの(D7およびD8)もまたそうである。5(D15−17)または7員環(D23)ならびに環状二級アミド(D18−21、D25)は、親和性の減少を引き起こす。1つの修飾が親和性においてわずかな改善を提供した:デヒドロピペリジンD9(エントリ11)。
試薬および条件:a)TBAF(1.5当量)、THF、0−23℃、3h、88%;b)NaH(7.2当量)、0℃、その後Bu4NI(1.1当量)MsO(CH2)3Br(4.7当量)、0−40℃、3h;c)NaN3(11当量)、DMSO、60℃、2h、2工程にわたり50%;d)Ph3P(2.0当量)、THF/H2O(9:1)40℃、24h、54%;e)Cy−3(1.5当量)、TNTU(1.35当量)、iPr2EtN(3.0当量)0−23℃、1h、95%;f)PS−SO3H(10当量)、MeOH、40℃、2h、>90%;g)FmocAEEA−OH(2.0当量)、EDC(2.0当量)、4−DMAP(0.1当量)、CH2Cl2、23℃、22h、50%;h)DMF中20%ピペリジン、10min、20℃、>95%;i)ビオチン−OSu(1.2当量)、Et3N(4.6当量)、DMF、23℃、12h、60%;TFA/クレゾール(4:1)、10min、23℃、>95%。FmocAEEA−OH=Fmoc−8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸。
試薬および条件:a)MsCl(4.0当量)、Et3N(5.0当量)、CH2Cl2、0−23℃、7h;b)NaN3(10当量)、DMF、23℃、24h、2工程にわたり87%;c)Me3P(4.0当量)、THF:H2O(5:1)、23℃、5h、74%;d)(ClCH2CO)2O(5.0当量)、i−Pr2EtN(5.0当量)、CH2Cl2、0℃、10min、82%;e)テトラ−O−アセチル−1−S−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノース(3.0当量)、Na2CO3(15当量)、MeOH、23℃、6h;f)PS−SO3H(10当量)、23℃、16h、2工程にわたりおよびHPLC分離後30%。
試薬および条件:a)ClCH2COOH(4.0当量)、PPh3(4.4当量)、DIAD(4.4当量)、THF、0−23℃、14h、77%;b)HSCH2CH2NH2(4.0当量)、ピリジン(2.0mL)、Et3N(1.0mL)MeOH、45℃、24h、83%。
ポコニンEおよびFの不斉合成は、スキーム7に示されるように進行するように構想され、前のポコニン合成の論理に基づき、よって、公知のフラグメントAs−1およびキラルフラグメントAs−2(SまたはR立体化学のいずれかを有する)が必要とされる。フラグメントAs−2は、弱Lewis酸のキラルLewis塩基による活性化のためにDenmarkグループにより開発された方法を用いて適切にアクセスさせることができる。この反応の顕著な特徴は、非常に低い触媒ローディング(1mol%)およびビニル性求核試薬により得られる高い鏡像異性過剰に結合される優れた位置選択性である。実際的な観点から、触媒のどちらの鏡像異性体も市販されている。しかしながら、要求される2−ブテナール(buteneal)基質は、ビニル性求核試薬と共に前に報告されておらず、脂肪族アクリルアルデヒドはよくない基質である傾向がある。ビニル性シリルエノールエーテルAs−3の2−ブテナールおよびSiCl4との、Denmark触媒により触媒された反応により、所望の化合物As−4が唯一の位置異性体として45%収率(スキーム8)で得られた。2−ブテナールに対するより低い収率の反応がシリルエノールエーテルを用いて前に記載されている。アルコール基がその後、TBSエーテルとして保護され、エステルがワインレブアミドに、ワインレブアミンの塩化マグネシウム塩の作用下、優れた収率で変換された。R−As−2立体異性体は(R,R)−As−5触媒から開始して調製し、およびその鏡像異性体S−As−2は、(S,S)−As−5触媒を使用して調製した。
スキーム9に示されるように、中間体As−1aおよびAs−1bが、個々にLDAで処理され、ベンジル位で脱プロトン化され、反応中R−As−2またはS−As−2のいずれかと結合され、生成物As−6aおよびAs−6bがそれぞれ許容される収率で、この変換の前の使用と一致して得られた。特に、ヒロキシルエーテルのα,β共役系からのδ−除去は反応の塩基性条件下、過剰のLDAに関係なく観察されなかった。As−6の異性体の各順列およびアリール置換基の第二世代グラブス触媒(グラブスII)作用下での環化、続くEOMのスルホン酸触媒脱保護およびシリルエーテルの同時脱保護により、それぞれ、ポコニンE(As−7b)およびポコニンF(As−7a)の2つの異なるジアステレオ異性体が得られた。驚くべきことに、メタセシスの収率(48%−65%)はアリル置換を欠く前の場合よりも低かった。特に2−(アミノオキシ)ピペリジニルアセトアミドを用いた、ポコニンDケトンのオキシム(ポコキシム)への変換により、Hsp90クライアントの欠乏の促進における、Hsp90への親和性および細胞効率の著しい改善が得られることが示されている。ポコニンEおよびFのポコキシム類似体ならびにそれらのエピマーの調製では、中間体As−6aおよびAs−6bが、2−(アミノオキシ)ピペリジニルアセトアミドAs−8とピリジン中で縮合され、生成物の両方のエピマー、As−9aおよびAs−9bがそれぞれ、オキシムジオメトリの混合物として得られた。ケトンAs−6aおよびAs−6bとは対照的に、オキシムAs−9は、メタセシス(75−95%)において優れた収率を提供した。スルホン酸樹脂の作用下での全体的脱保護により、ポコキシムEおよびFのEおよびZオキシム異性体ならびにそれらのエピマー(それぞれAs−10bおよびAs−10a)の分離可能な混合物が得られた。
C−6ヒドロキシルでRおよびS立体化学の両方を有するポコニンEおよびFにアクセスするので、合成化合物のNMRを天然産物と比較した(表2)。重水素化メタノールでは、ポコキシムEのNMRにおける最も顕著な差は、炭素1のプロトンの化学シフトであった。S−異性体では、このプロトンはC−4およびC−5の2つのアルケンプロトン間であり、R異性体では、アルケンプロトンのわずかなアップファイルであった(upfiled)(図3)。C−11の両方のプロトン間の化学シフトの差も顕著である。S−異性体の場合、十分に分割され、二重線の予測された対が得られる。R−異性体の場合、近接しており、それらの***のヒントが示されるにすぎず、見かけ上一重線が示される。重水素化アセトンで報告されたポコニンFの場合、C−1プロトン間の区別はより明白でないが、C−11プロトン間の同様の差が、両方のプロトン間の化学シフトにおいてより大きな差を有するS−異性体で見られる。C−6での両方の合成エピマーおよび天然産物の間のNMR比較により、天然化合物は、C−6でR立体化学を有すると結論づけられる。ポコニンFエピマーを与えた中間体から生じるポコキシム異性体As−10a(E−オキシム異性体)の結晶化により、結晶回折が可能になり(図4)、明らかにC−6でR立体化学を示した。
さらにポコキシム足場のC−6位での修飾を研究しようとして、As−9aのメタセシス環化から得られた完全に保護されたポコキシムをTBAFで処理して、シリル基を選択的に除去し、よって、As−11を得た。ヒドロキシル基をアジドに2工程で変換し(Ms−Cl;NaN3)As−12を得、これをトリメチルホスフィンを用いてアミノ基に還元させた。EOM基の、スルホン酸樹脂を用いた全体的脱保護によりC−6アミノポコキシムAs−13が得られた。パラジウム触媒π−アリ化学を用いた、そのアセチル化または炭酸化形態を介する、ヒドロキシルを変換する別の戦略は、生産的ではない。重要なアジドAs−12は、アミンへの還元後、クロロアセトアミドとして誘導体化させることもでき、1−β−チオグルコースに複合体化させることもでき、As−14が得られた。単純なアセチル化を用いる同じシーケンスによりAs−15が得られた。スキーム10における化学はS異性体As−9aから開始して示されているが、同じ手順がR異性体を用いて実施され、生成物As−13〜As−15が、C−6でS異性体として得られた。全ての生成物は、オキシムジオメトリの混合物として得られ、これらをクロマトグラフィーにより分離した。
表2.ポコニンEおよびFに対応する異なるC−6立体配置に対する1H NMRデータの比較
フレーム乾燥させた25mlの2つ口丸底フラスコに、(R,R)−Denmark触媒(8.4mg、0.01mmol、0.01%)、クロトンアルデヒド(84μl、1.0mmol、1.0当量)、および5.0mLの乾燥CH2Cl2を窒素雰囲気下で入れた。この溶液を−78℃まで、ドライアイス−アセトン浴を用いて冷却させた。5分の撹拌後SiCl4(123μl、1.1mmol、1.1当量)を一滴ずつ添加し、溶液をさらに5分間撹拌した。溶液に、純粋シリルケテンアセタールAs−3(293mg、1.2mmol、1.2当量)を一滴ずつ、5分間にわたって添加した。3時間後、Et3N(459μl、3.3mmol、3.3当量)を含む2.0mlの乾燥メタノールをカニューレにより−78℃で添加し、混合物を1時間室温で撹拌し、その後で飽和NH4Claq溶液(10mL)で反応停止させ、さらに1時間撹拌し続けた。混合物をその後、CH2Cl2(3x30mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80/20石油エーテル/EtOAc)により、所望の化合物R−As−4を黄色油として45%収率(86mg)で得た。Rf=0.18(80/20石油エーテル/EtOAc); 1H (CDCl3, 400MHz, 23 ℃) δ = 6.99 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H); 6.46 (dd, J = 15.0, 1.6 Hz, 1H); 5.76 (m, 1H); 5.56 (m, 1H); 4.25−4.11 (m, 3H); 2.46−2.43 (m, 2H); 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; OHシグナルは消失している。 13C NMR (CDCl3, 100MHz, 25 ℃) δ= 166.3, 144.7, 132.9, 127.7, 123.8, 71.51, 60.2, 40.1, 17.6, 14.2 ppm。
化合物Iの合成:ピペリジン(51.9ml、525mmol、2.1当量)を含むTHF(1000mL)の溶液にクロロ酢酸クロリド(19.9ml、250mmol、1.0当量)を徐々に0℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応物を23℃まで温め、1時間撹拌した。反応混合物をEA(2x500ml)で飽和NH4Cl溶液から抽出し、有機層を合わせ、ブライン(300mL)により洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過および減圧下での蒸発後、得られた粗生成物(36.4g、90%)を、直接次の工程でさらに精製せずに使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz, 25 ℃) δ 4.06 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.70−1.60 (m, 4H), 1.60−1.51 (m, 2H) ppm。 13C NMR (CDCl3, 100MHz, 25 ℃) 164.9, 47.5, 43.4, 41.3, 26.4, 25.5, 24.4 ppm。
II(38.9g、135mmol、1.0当量)を含むMeOH(270mL)の懸濁液に、MeNHNH2(7.55mL、142mmol、1.05当量)をシリンジにより0℃で添加した。反応物を23℃まで温め、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水(150mL)を添加し、固体を濾過した。水を除去した後、粗生成物をMeOH(150mL)に再溶解し、濃HCl(25.0ml、12mmol/mL、2.0当量)を0℃で一滴ずつ添加した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をMeOHおよびエーテルから再結晶化させ、白色固体を73%収率(20.2g)で得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz, 25 ℃) δ 4.89 (bs, 4H), 3.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.77−1.68 (m, 2H), 1.68−1.56 (m, 4H) ppm。 13C NMR (CD3OD, 100MHz, 25 ℃) 167.4, 71.5, 46.6, 44.0, 27.3, 26.6, 25.3 ppm。
より極性の低い異性体(20mg、無色油)Rf=0.48(50/50石油エーテル/EtOAc); 1H NMR (CDCl3, 400MHz, 23 ℃) (E)−オキシム δ = 7.08 (s, 1H); 6.15−6.08 (m, 1H); 5.86−5.76 (m, 2H); 5.61−5.50 (m, 2H); 5.31 (s, 2H); 5.21 (s, 2H); 5.19−5.11 (m, 3H); 4.69 (s, 2H); 4.01−3.88 (m, 2H); 3.79−3.71 (m, 4H); 3.58−3.55 (m, 2H); 3.41−3.39 (m, 2H); 2.49−3.32 (m, 2H); 2.25−2.12 (m, 2H); 1.65−1.53 (m, 10H); 1.34−1.23 (m, 9H); 0.88 (s, 9H); −0 .034 (d, J = 8.4 Hz, 6H) ppm。 13C NMR (CDCl3, 400MHz, 23 ℃) δ = 166.9, 166.4, 154.1, 153.2, 152.6, 136.0, 134.4, 134.0, 133.7, 125.6, 121.0, 120.8, 117.78, 117.7, 102.6, 94.0, 93.8, 73.07, 73.03, 71.2, 64.7, 64.6, 46.4, 42.9, 42.5, 40.1, 32.6, 26.4, 25.8 (x 3), 24.6, 19.3, 18.2, 17.57, 17.55, 15.06, −4.23, −4.77 ppm。
1H NMR (E−異性体, CD3OD, 400MHz) δ= 6.21 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.97−5.89 (m, 1H), 5.67−5.60 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 15.2, 8.4 Hz, 1H), 5.29−5.23 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20−4.15 (m, 1H), 3.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.66−3.62 (m, 2H), 3.59−3.50 (m, 4H), 3.47−3.44 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.55−2.51 (m, 1H), 2.44−2.36 (m, 2H), 2.22−2.15 (m, 1H), 1.72−1.62 ( m, 6H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm, (OHおよびNHは全て視認できない); 13C NMR (Z−異性体, CD3OD, 100MHz) δ170.2, 169.1, 168.0, 160.2, 157.9, 137.9, 134.0, 131.8, 129.5, 126.8, 110.9, 106.8, 100.6, 85.0, 80.8, 78.0, 72.9, 71.5, 71.0, 70.0, 61.5, 52.8, 48.5, 45.9, 42.8, 39.1, 36.9, 32.5, 28.2, 26.1, 25.3, 23.9, 19.0 ppm。
1H NMR (E−異性体, CDCl3, 400MHz) δ= 6.45 (s, 1H), 6.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.55−5.50 (m, 3H), 5.41−5.35 (m, 1H), 4.91−4.79 (m, 2H), 4.62−4.56 (m, 1H), 4.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.73−2.65 (m, 2H), 2.46−2.21 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.66−1.59 (m, 6H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm 2つのOHシグナルは視認できない。
ポコキシム誘導体のコンフォメーションプロファイルを当業者に知られているアプローチを使用して分析した。各分子を分子動力学により、CHARMMプログラム、バージョンc31b1におけるMerck分子力場(MMFF94)を用いてシミュレートした。80の比誘電率を使用して、溶媒の効果を簡単な様式でシミュレートした。シミュレーションは、1000Kで、10ns中に実施し、2000フレームを10ps間隔で軌道から抽出した。高温を使用して、コンフォメーションエネルギーバリアが交差したことを確認した。各フレームをCHARMにおける2000工程の最急降下(SD)アルゴリズムにより最小化し、MMFFエネルギーを計算した。得られた2000コンフォメーションをクラスター化し、主なコンフォメーションを決定した。第1のクラスターの代表として最低エネルギーコンフォメーションから開始して、1Åより低い平均平方根偏差(RMSD)を有する全てのコンフォメーションを、そのクラスターにグループ分けした。残りのコンフォメーションの最低エネルギー配座異性体は、第2のクラスターのための開始点として解釈され、全ての化合物がクラスター化されるまでその過程を繰り返した。
MMFF94:
Halgren, T. A. J.Comput.Chem.1996, 17, 616−641.
Halgren, T. A.; Nachbar, R. B. J.Comput.Chem.1996, 17, 587−615
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Brooks, B. R.; Bruccoleri, R. E.; Olafson, B. D.; States, D. J.; Swaminathan, S.; Karplus, M. J.Comput.Chem.1983, 4, 187−217
Autodock 4:
Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, Olson AJ.J Comput Chem. 2009 Dec; 30(16):2785-91.
AutodockVina:
Trott O, Olson AJ.J Comput Chem. 2010 Jan 30; 31(2):455-61.
EADock:
Grosdidier A, Zoete V, Michielin O.J Comput Chem. 2009 Oct; 30(13):2021-30.
蛍光偏光Hsp90α競合アッセイ
フルオレセイン−GAをInvivoGenから購入し、DMSOに溶解し、1mM溶液を形成させた。HSP90αをStressgen(SPP−776F)から購入した。アッセイ緩衝剤は20mM HEPES(K)、pH7.3、50mM KCl、5mM MgCl2、20mM Na2MoO4、0.01% Tergitol(登録商標)溶液型NP−40、70% H2Oを含んだ(Sigma−Aldrich、NP40S)。各使用前に、0.1mg/mLのウシγグロブリン(BGG;Calbiochem、345876)および2mM DTT(Fluka、43817)を新たに添加した。蛍光偏光測定をMolecular Devices計器上で実施し、黒色96ウェルプレート(Corning、3650)をウェルの上部から読み取った。測定を、485nmでの励起および538nmでの発光、530nmのカットオフを用いて実施した。偏光値を式mP=1000x[(IS−ISB)−(IP−IPB)]/[(IS−ISB)+(IP−IPB)]を用いて計算した。式中、ISは平行発光強度であり、IPは垂直発光強度であり、ISBおよびIPBはバックグラウンドの値である。
化合物を100%DMSOに溶解し10mM保存溶液を作った。HER2+BT474乳癌細胞を10%FBSが補充されたDMEM/F12培地中で培養した。対数期増殖BT474細胞を、96ウェルプレートに1.5X10E4/ウェルで播種した。この細胞密度で、BT474は3日で集密度約70−80%に到達すると予測される。200μl中異なる希釈の化合物またはビヒクル(濃度範囲0.004−10μM)を細胞に添加し、72時間インキュベートした。インキュベーションの完了時に、培地を吸引により静かに除去し、100μlのATPlite溶液(Perkin Elmer)を各ウェルに添加した。生存細胞を、ATPlite溶液および細胞中のATPの反応から発生したルミネセンスを、96−ウェルマイクロプレートルミネセンスリーダーを用いて検出することにより測定した。相対ルミネセンス光単位は生存細胞中のATPの量と相関する。アッセイを2通り実施した。IC50をXLfitを用いて計算した。下記表4で示されるIC50は、3つの独立した実験からの平均IC50である。
化合物14E 343(4)nM
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Claims (19)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグであって、
式中:
XはO、SまたはNRであり;
Yは−OR、−O−(CH2)mCOOR、−O−(CH2)mCON(R)2、−N(R)2、−N(R)SORまたは−N(R)SO2Rであり、式中、窒素原子に結合された基は、ZまたはE配置であってもよく;
Z1およびZ2は独立して水素または−(CH2)−O−RZであり;
RZは任意で置換されたアルキルであり;
R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、OR、N(R)2、SR、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−S(O)R、-S(O)2R、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(CO)R、−N(CO)N(R)2、-N(CO)OR、−O(CO)R、−(CO)R、−(CO)OR、−(CO)N(R)2、−O(CO)OR、または−O(CO)N(R)2であり;
R3、R4、R5、R6、R8、R9およびR10は独立して水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, −NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O) CH2)pR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -O(CH2)mN3 −(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, −(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, −(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2, または−(CH2)mN(R)SO2(CH2)pRであり;および
各Rは独立して水素、脂肪族、アミノ、アジド、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OH、アルコキシ、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルオキシ、カルボキシ、アシル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または保護基であり;または、同じ窒素上の2つのRが窒素と一緒になり5〜8員ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し;ここで、基は1を超えるR置換基を含み;ここで、Rは任意で置換され、および各Rは同じかまたは異なるものとすることができ;
mおよびpは独立して0、1、2、3、4または5であり;
R9およびR10を有する炭素原子間の点線は単または二重結合のいずれかであり、ここで、原子価要求は追加の水素原子により満たされ;および
Lは、−O−、−N(R)−、−S−、−C(=O)−、−O−C(=O)−, −C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−, −O−C(=O)−O−, −O−C(=O)−N(R)−, −N(R)−C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−N(R)−, −C(=O)−O−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−C(=O)−, −C(=O)−C(=O)−, −N(R)−N(R)−, −C(=N−NR2)−, −N(R)−C(=N−NR2)−, −C(=N−NR2)−N(R)−, −N(R)−C(=N−NR2)−N(R)−, −C(=NR)−, −N(R)−C(=NR)−, −C(=NR)−N(R)−, −N(R)−C(=NR)−N(R)−, −C(=S)−, −O−C(=S)−, −C(=S)−O−,−N(R)−C(=S)−、−C(=S)−N(R)−、−O−C(=S)−O−、−O−C(=S)−N(R)−、−N(R)−C(=S)−O−、および−N(R)−C(=S)−N(R)−からなる群より選択される結合部分であり;および
TMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分であり;またはあるいは、L−TMは、基、酸素または窒素系官能基であり;ならびに
構造式(I)は、表Xで列挙される化合物を含まないことを条件とする、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグ。 - XはOまたはNRである、請求項1に記載の化合物。
- Yは−OR、−O−(CH2)mCOORまたは−O−(CH2)mCON(R)2である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は水素、ハロゲン、または低級アルキルであり;および
R2は水素である、請求項4に記載の化合物。 - RZは低級アルキル、アルコキシ置換低級アルキル、またはアリール置換低級アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- RZはメチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、メトキシ−エチル、メトキシ−メチル、クロロメチル、またはベンジルである、請求項6に記載の化合物。
- L−TMは酸素または窒素系官能基である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(II)を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中、
XはO、SまたはNRであり;
Yは−OR、−O−(CH2)mCOOR、−O−(CH2)mCON(R)2、−N(R)2、−N(R)SORまたは−N(R)SO2Rであり、式中、窒素原子に結合された基は、ZまたはE配置であってもよく;
Z1およびZ2は独立して水素または−(CH2)−O−RZであり;
RZは任意で置換されたアルキルであり;
R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり;
R3、R4、R5、R6、R8、R9およびR10は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり;
Lは−O−、−N(R)−、−S−、−C(=O)−、−O−C(=O)−, −C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−, −O−C(=O)−O−, −O−C(=O)−N(R)−, −N(R)−C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−N(R)−, −C(=O)−O−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−C(=O)−, −C(=O)−C(=O)−, −N(R)−N(R)−, −C(=N−NR2)−, −N(R)−C(=N−NR2)−, −C(=N−NR2)−N(R)−, −N(R)−C(=N−NR2)−N(R)−, −C(=NR)−, −N(R)−C(=NR)−, −C(=NR)−N(R)−, −N(R)−C(=NR)−N(R)−, −C(=S)−, −O−C(=S)−, −C(=S)−O−, −N(R)−C(=S)−、−C(=S)−N(R)−、−O−C(=S)−O−、−O−C(=S)−N(R)−、−N(R)−C(=S)−O−、および−N(R)−C(=S)−N(R)−からなる群より選択される結合部分であり;ならびに
TMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分であり; またはあるいは、L−TMは、基、酸素または窒素系官能基である、式(II)を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(IIIa)を有する、請求項9に記載の化合物であって、
式中、
Z1およびZ2は−(CH2)−O−RZであり;
RZは任意で置換されたアルキルであり;
R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;
R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;ならびに
L−TMは酸素系官能基である、式(IIIa)を有する、請求項9に記載の化合物。 - 式(IIIb)を有する、請求項9に記載の化合物であって、
式中、
Z1およびZ2は−(CH2)−O−RZであり;
RZは水素または任意で置換されたアルキルであり;
R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;
R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;ならびに
L−TMは窒素系官能基である、式(IIIb)を有する、請求項9に記載の化合物。 - 式(IIIc)を有する、請求項9に記載の化合物であって、
式中、
Z1およびZ2は−(CH2)−O−RZであり;
RZは水素または任意で置換されたアルキルであり;
R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;
R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;ならびに
Lは−O−、−N(R)−、−S−、−C(=O)−、−O−C(=O)−, −C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−, −O−C(=O)−O−, −O−C(=O)−N(R)−, −N(R)−C(=O)−O−, −N(R)−C(=O)−N(R)−, −C(=O)−O−C(=O)−, −C(=O)−N(R)−C(=O)−, −C(=O)−C(=O)−, −N(R)−N(R)−, −C(=N−NR2)−, −N(R)−C(=N−NR2)−, −C(=N−NR2)−N(R)−, −N(R)−C(=N−NR2)−N(R)−, −C(=NR)−, −N(R)−C(=NR)−, −C(=NR)−N(R)−, −N(R)−C(=NR)−N(R)−, −C(=S)−, −O−C(=S)−, −C(=S)−O−、−N(R)−C(=S)−、−C(=S)−N(R)−、−O−C(=S)−O−、−O−C(=S)−N(R)−、−N(R)−C(=S)−O−、およびN(R)−C(=S)−N(R)− からなる群より選択される結合部分であり;ならびに
TMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分である、式(IIIc)を有する、請求項9に記載の化合物。 - 下記からなる群より選択される化合物であって、
および
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグ。 - 本明細書で記載されるスキーム2により例示される化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグ。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 疾患を有する患者に有効量の、請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患は、キナーゼおよび熱ショックタンパク質90(HSP90)により媒介される、疾患を有する患者を治療する方法。
- 前記疾患は、自己免疫疾患、炎症疾患、神経もしくは神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、またはホルモン関連疾患である、請求項16に記載の方法。
- 前記癌は固形腫瘍、血液由来腫瘍、***、卵巣、子宮頸、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、グリオブラストーマ、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄疾患、リンパ系障害、Hodgkin病、ヘアリー細胞、頬側口腔、咽頭、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、または白血病である、請求項17に記載の方法。
- 前記炎症疾患は内皮細胞の過剰または異常刺激、アテローム性動脈硬化、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫異常、Bechet病、痛風もしくは痛風性関節炎、関節リウマチに伴う異常血管新生、皮膚疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、後水晶体線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障またはOsler Weber症候群である、請求項17に記載の方法。
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