JP2013534227A - Fak阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製に使用可能なものを見出す目的を有していた。
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼの両方は、癌、乾癬および高度免疫応答を含む、膨大な病原状態をもたらす細胞シグナル経路に関与する。
FAK(PTK2遺伝子によりコードされたもの)は、インテグリンおよび成長因子受容体からのシグナルを統合する非受容体型チロシンキナーゼである。FAKは、細胞生存、成長、拡散、遊走および侵入の制御において役割を果たすことが報告されてきた(McLean et al 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515)。さらに、FAKは、複数のチロシン残基上でのリン酸化により制御され、活性化される。
よって、FAK活性の阻害が、アポトーシス、付着の損失、細胞成長の阻害および遊走を誘発するということ、およびかかる阻害が血管形成を減少させるということを示唆する強力な証拠がある。したがって、FAK活性を阻害する化合物は、癌の処置に有用であろう。
式Iで表される化合物およびその塩が、極めて価値ある薬理学的特性を有し、一方で良好な耐用性であることが見出された。
特に、それらは、FAK阻害特性を示す。さらに、式Iで表される化合物が見出された。
本明細書において議論される疾患は、通常、2つのグループ、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患に分けられる。これに関連して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症が非癌性疾患であるとみなされ、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症が、通常、非過剰増殖性疾患であるとみなされる。これに関連して、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎癌、大腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病が癌性疾患であるとみなされ、その全てが、通常、過剰増殖性疾患であるとみなされる。
ピリジン誘導体が、FAK阻害剤としてWO 2009/105498およびWO 2008/115369に記載されている。
癌に効く他のピリジン誘導体が、WO 2004/056807およびWO 2010/055117に記載されている。
R1は、(CH2)nAr1または(CH2)nHet1を示し、
R2は、Ar2またはHet2を示し、
R3は、H、Hal、A、Het4またはCNを示し、
Ar1は、非置換であるか、あるいは、Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、NO2、SO2A、COOH、COOA、NH2、NHA、NA2、NHCH2Ar1、CHO、COA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、Het3、NHCOHet3、SO2NH2、SO2NHAおよび/またはNHCOAにより一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和複素環を示し、それらは、非置換であるか、Hal、A、NH2、NHA、NA2、COOH、CN、NHCOA、COA、OAr、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CONHArおよび/または=Oにより一、二、三または四置換されていてもよく、
Arは、非置換であるか、あるいは、Halおよび/またはAにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
R4およびR5はまた、一緒に2〜5個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで、1個のCH2基は、NH、NA’、OまたはSにより置き換えられていてもよく、
Het3は、1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和複素環を示し、それらは、非置換であるか、A、NH2および/または=Oにより一または二置換されていてもよく、
Het4は、1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式の芳香族複素環を示し、それらは、非置換であるか、Aにより一または二置換されていてもよく、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する、環状アルキルを示し、
A’は、1〜6個のC原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
a)式II
R1、R2およびR3は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物を水素化すること、
または
R2およびR3は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物を、式IV
R1−NH2 IV
式中、
R1は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および/または
式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換すること、
を特徴とする。
本発明はまた、光学活性形態(立体異性体)、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互引力により形成する、不活性溶媒分子の化合物上への付加物を意味するものと解される。溶媒和物には、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートが含まれる。
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾された式Iで表される化合物であって、生体内で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成した前記化合物を意味するものと解される。
これらにはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の生分解性ポリマー誘導体が含まれる。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
さらに、表現「治療的有効量」は、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果:
改善された処置、治癒、症候群、状態、愁訴、障害、疾患または副作用の防止あるいはまた、疾患、状態または障害に先立った軽減、を有する量を示す。
表現「治療的有効量」には、正常な生理的機能の増大に有効である量が包含される。
Aは、アルキルを示し、非分枝状(直鎖状)または分枝状であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは、好ましくは、メチルを、さらには、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを、さらにまた、ペンチル、1−、2−もしくは3−メチルブチル、1,1−、1,2−もしくは2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−もしくは4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−もしくは3,3−ジメチルブチル、1−もしくは2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−もしくは1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
A’は、好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルを、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはベンジルを示す。
−COA(アシル)は、好ましくは、アセチル、プロピオニルを、さらにまた、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは例えばベンゾイルを示す。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBrを示すが、またIを示す。
R3は、H、Hal、A、Het4またはCNを、特に好ましくは、H、Hal、AまたはCNを、さらにまたHet4を示す。
Ar2は、例えば、非置換のフェニルを、さらに好ましくは、例えば、A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルおよび/またはC(R4R5)CNにより、一、二または三置換されたフェニルを示す。
Het1は、可能な置換基とは別に、例えば、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソオキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニルを、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは−5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−もしくは5−イソインドリル、1−、2−、4−もしくは5−ベンゾイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾオキサゾリル、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾイソオキサゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾイソチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾリル、
複素環式ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
よって、Het1は、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、
Het4は、好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、Aにより、一または二置換されている。
Ar1は、Hal、(CH2)nCN、SO2A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、Het3および/またはNHCOHet3により、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し;
Ibにおいて、
Ar2は、Hal、A、(CH2)nCN、SO2A、NHSO2A、NA’SO2Aおよび/またはC(R4R5)CNにより、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Het1は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、A、CN、NHCOA、COA、OArおよび/または=Oにより、一、二または三置換されており、
Het2は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、C(R4R5)CN、NHSO2A、NASO2A、NHCOA、NA’COA、NACHO、NH(CH2)pNHCHOおよび/または=Oにより、一、二または三置換されており、
Het3は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、A、NH2および/または=Oにより、一、二または三置換されており、
Aは、1〜10個のC原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、ここで、1個のCH2基は、OまたはNHにより置き換えられていてもよく、
R1は、(CH2)nAr1または(CH2)nHet1を示し、
R2は、Ar2またはHet2を示し、
R3は、H、Hal、AまたはCNを示し、
Ar1は、Hal、(CH2)nCN、SO2A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、Het3および/またはNHCOHet3により、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Ar2は、Hal、A、(CH2)nCN、SO2A、NHSO2A、NA’SO2Aおよび/またはC(R4R5)CNにより、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
R4、R5は、互いに独立して、HまたはAを示し、
R4およびR5はまた、一緒に2〜5個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで、1個のCH2基は、NH、NA’、OまたはSにより置き換えられていてもよく、
Aは、1〜10個のC原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、ここで、1個のCH2基は、OまたはNHにより置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物である。
式II、IIIおよびIVで表される出発化合物は、一般に既知である。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
反応は、当業者に既知の方法により行う。反応は、不活性溶媒、好ましくは、メタノール中で行う。
使用する触媒は、好ましくは、活性炭素状のパラジウムである。
使用する条件に応じて、反応時間は、数分間〜14日間であり、反応温度は、約−30°〜140°、普通は−10°〜90°、特には約0°〜70°である。
反応は、不活性溶媒中で行う。
好適な溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;
特に好ましいのは、n−ブタノールである。
本発明の前記化合物を、最終的な非塩(non-salt)形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において既知の手法により種々の有機および無機酸および塩基から誘導され得る、その薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩形態は、大部分が慣用の方法により調製される。本発明の化合物が、カルボキシル基を含有する場合は、その好適な塩の1種を、化合物を好適な塩基と反応させることにより形成させ、対応する塩基付加塩を得ることができる。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性が異なるかもしれないため、鏡像異性体を使用することが所望されるだろう。これらの場合において、最終生成物または中間体であっても、当業者に既知の化学的または物理的手法によりエナンチオ化合物に分割することができ、または合成においてそれ自体を用いることができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚、の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤と共にクリームとして得ることができる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
さらなる医薬活性成分は、好ましくは、化学療法剤であり、特に、血管新生を阻害するものであり、よって、腫瘍細胞の成長および拡散を阻害する;本明細書において好ましいのは、VEGF受容体阻害剤であり、VEGF受容体を対象とするリボザイムおよびアンチセンスならびにアンギオスタチンおよびエンドスタチンを含む。
該クラスにおいて、特に好ましいのは、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンC、ポルフィロマイシン、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドもしくはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシンおよびパクリタキセルである。
(a)本発明の化合物および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量、
および
(b)他の医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに溶解されたまたは凍結乾燥された形態での他の医薬活性成分の有効量を含有する。
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトに対する、チロシンキナーゼ誘発疾患における医薬活性成分として好適である。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進させる病理新血管形成(または血管新生)、眼の血管新生(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症誘発など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が含まれる。
血管新生が関与する、かかる疾患は、眼疾患、例えば網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症誘発性などである。
眼疾患、例えば糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症誘発の処置または防止方法は、同様に、本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の処置または防止のための、ならびに、骨肉腫、変形性関節症、くる病の群からの骨の病理の処置または防止のための使用は、同様に本発明の範囲内である。
よって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果たす疾患の処置のための、式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の使用に関する。
固形腫瘍は、好ましくは、肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および/または咽頭の腫瘍の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
(i)抗増殖性/抗腫瘍性/DNA損傷剤およびそれらの組み合わせ、内科的腫瘍学において使用されるようなもの、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア);代謝拮抗物質(例えば、抗葉酸剤、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアおよびゲムシタビン);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン);抗有糸***剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、およびタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン)および細胞分化剤(例えば、全トランス型レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド);
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えばかかる阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin(登録商標)]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD−1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS−2503および抗Rasアンチセンスなどの上記に列挙された標的を対象とするもの;
の1種または2種以上が含まれ得る。
例に記載する本発明の化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができるであろう(例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照)。
接着斑キナーゼ(FAK)アッセイを、384ウェルフラッシュプレートアッセイ(例えば、Topcount測定)または384ウェルイメージフラッシュプレートアッセイ(例えば、LEADseeker測定)のいずれかとして行う。2nM FAK、400nM ビオチン化基質(His−TEV−hsFAK(31 686)(K454R) x biotin)および1μM ATP(33P−ATP/ウェルの0.25Ciを加えたもの)を、30℃で2時間、総量50μl(60mM Hepes、10mM MgCl2、1.2mM ジチオスレイトール、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、pH 7.5)の試験化合物を用いてまたは用いずに、インキュベートする。
FAKの活性の分析のために、チロシン397におけるFAKの自己リン酸化量を、96ウェル形式のLuminexベースアッセイで決定する。HT29細胞を、100μlの培地(90%のDMEM/10%のFCS)中、ウェル毎に30,000細胞を播種し、次の日に30分間、試験物質の連続希釈(7つの濃度)により、無血清条件下でインキュベートする。細胞を、続いて、ウェル毎に溶解バッファー(20mM tris/HCl pH 8.0、150mM NaCl、1%のNP40、10%のグリセロール、1%のホスファターゼ阻害剤II、20mM β−グリセリンリン酸、0.1%のプロテアーゼ阻害剤カクテルIII、0.01%のベンゾナーゼ)を使用して溶解させ、溶解物を、96ウェルろ過プレート(0.65μm)による遠心分離により、不溶性細胞成分を分離する。
EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(特に明記しない限り)
%
HPLC−MS条件:
1.カラム:Acquity BEH C 18(2.1x100mm、1.7μm)
2.移動相: A−5mM 水中の酢酸アンモニウム B−アセトニトリル
3.流れモード:グラジエント
時間
点
(ml/分)
5.UV最大:254.0nm
6.カラム温度:30.0度
7.サンプル調製:アセトニトリル+水
Chromolite Performance RP18−e 100−4.6mm
グラジエント:0.01%のギ酸を含む、ACN/H2O
方法:chromolith/chromolith(拡張)
流速:3ml/分
$
カラム:XBridge C8、3.5μm、4.6x50mm;
溶媒A:水+0.1%のTFA;
溶媒B:アセトニトリル+0.1%のTFA;
流れ:2ml/分;
グラジエント:0分:5%のB、8分:100%のB、8.1分:10%;254nm
§
重水素化トリフルオロ酢酸の添加後のNMRスペクトル
N−(2−{2−[2−(4−メタンスルホニルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル]エチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(「A1」)の調製
1)tert−ブチル−3−シアノ−3−(3−ヨードピリジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート
1)2−(2−((トリエチルシリル)エチニル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル
1)(4−トリフルオロメチルフェニル)シクロブタンカルボニトリル
表1
本発明の式Iで表されるいくつかの化合物のFAK阻害
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例E:錠剤
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例G:カプセル
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (12)
- 式I
R1は、(CH2)nAr1または(CH2)nHet1を示し、
R2は、Ar2またはHet2を示し、
R3は、H、Hal、A、Het4またはCNを示し、
Ar1は、非置換であるか、あるいは、Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、NO2、SO2A、COOH、COOA、NH2、NHA、NA2、NHCH2Ar1、CHO、COA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、Het3、NHCOHet3、SO2NH2、SO2NHAおよび/またはNHCOAにより一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Ar2は、非置換であるか、あるいは、Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、NO2、SO2A、COOH、COOA、NH2、NHA、NA2、NHCH2Ar1、CHO、COA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、SO2NH2、NHSO2A、SO2NHA、NA’SO2A、C(R4R5)CNおよび/またはNHCOAにより一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和複素環を示し、それらは、非置換であるか、Hal、A、NH2、NHA、NA2、COOH、CN、NHCOA、CN、NHCOA、COA、OAr、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CONHArおよび/または=Oにより一、二、三または四置換されていてもよく、
Het2は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の芳香族複素環を示し、それらは、非置換であるか、Hal、A、NH2、NHA、NA2、COOH、COA、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr、C(R4R5)CN、NHSO2A、NASO2A、NHCOA、NA’COA、NACHO、NH(CH2)pNHCHOおよび/または=Oにより一、二、三または四置換されていてもよく、
Arは、非置換であるか、あるいは、Halおよび/またはAにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
R4、R5は、互いに独立して、HまたはAを示し、
R4およびR5はまた、一緒に2〜5個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで、1個のCH2基は、NH、NA’、OまたはSにより置き換えられていてもよく、
Het3は、1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の芳香族、不飽和または飽和複素環を示し、それらは、非置換であるか、A、NH2および/または=Oにより一または二置換されていてもよく、
Het4は、1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式の芳香族複素環を示し、それらは、非置換であるか、Aにより一または二置換されていてもよく、
Aは、1〜10個のC原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、ここで、1個または2個の隣接しないCHおよび/またはCH2基は、O、NH、NA’、S、SO、SO2によりおよび/またはCH=CH基により置き換えられていてもよく、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する、環状アルキルを示し、
A’は、1〜6個のC原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Ar1が、Hal、(CH2)nCN、SO2A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、Het3および/またはNHCOHet3により、一、二、三、四または五置換されたフェニルである、
請求項1に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Ar2が、Hal、A、(CH2)nCN、SO2A、NHSO2A、NA’SO2Aおよび/またはC(R4R5)CNにより、一、二、三、四または五置換されたフェニルである、
請求項1または2に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、A、CN、NHCOA、COA、OArおよび/または=Oにより、一、二または三置換されている、
請求項1、2または3に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Het2が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、C(R4R5)CN、NHSO2A、NASO2A、NHCOA、NA’COA、NACHO、NH(CH2)pNHCHOおよび/または=Oにより、一、二または三置換されている、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Het3が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、A、NH2および/または=Oにより、一、二または三置換されている、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Aが、1〜10個のC原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、ここで、1個のCH2基は、OまたはNHにより置き換えられていてもよい、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、(CH2)nAr1または(CH2)nHet1を示し、
R2が、Ar2またはHet2を示し、
R3が、H、Hal、AまたはCNを示し、
Ar1が、Hal、(CH2)nCN、SO2A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、Het3および/またはNHCOHet3により、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Ar2が、Hal、A、(CH2)nCN、SO2A、NHSO2A、NA’SO2Aおよび/またはC(R4R5)CNにより、一、二、三、四または五置換されたフェニルを示し、
Het1が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、A、CN、NHCOA、COA、OArおよび/または=Oにより、一、二または三置換されており、
Het2が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、C(R4R5)CN、NHSO2A、NASO2A、NHCOA、NA’COA、NACHO、NH(CH2)pNHCHOおよび/または=Oにより、一、二または三置換されており、
Het3が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリルまたはインダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるか、あるいは、A、NH2および/または=Oにより、一、二または三置換されており、
Arが、非置換であるか、あるいは、Halおよび/またはAにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
R4、R5が、互いに独立して、HまたはAを示し、
R4およびR5はまた、一緒に2〜5個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで、1個のCH2基は、NH、NA’、OまたはSにより置き換えられていてもよく、
Aが、1〜10個のC原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、ここで、1個のCH2基は、OまたはNHにより置き換えられていてもよく、
A’が、1〜6個のC原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2、3または4を示し、
pが、1、2、3または4を示す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の調製方法であって、
a)式II
R1、R2およびR3は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物を水素化すること、
または
b)式III
R2およびR3は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物を、式IV
R1−NH2 IV
式中、
R1は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および/または
式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換すること、
を特徴とする、前記調製方法。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 腫瘍、癌、腫瘍形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、例えば年齢誘発性黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶、代謝および免疫系疾患、自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病ならびに血管疾患の処置のための使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
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