JP2013533890A - エンドモルフィンのμオピオイド受容体アゴニスト類似体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、μ（モルヒネ）オピオイド受容体に結合する環状ペプチドアゴニスト、並びに急性及び／又は慢性疼痛の治療におけるその使用に関する。本発明の実施形態は、（ｉ）アミド化された親水性アミノ酸によるカルボキシ末端伸張、及び（ｉｉ）アミノ酸位置２における置換を有するエンドモルフィンの環状ペンタペプチド及びヘキサペプチド類似体に関する。これらのペプチド類似体は、類似のテトラペプチド類似体と比較して溶解度の増加を示すと同時に、鎮痛対副作用の望ましい又は改善された治療比を維持する。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１０年７月９日に出願された米国仮特許出願第６１／３６３，０３９号の恩典を主張する。
政府支援の声明
本明細書に記載の研究の一部は、シニアキャリア研究科学者賞（Ｓｅｎｉｏｒ Ｃａｒｅｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ Ａｗａｒｄ）及びＪａｍｅｓ Ｅ．Ｚａｄｉｎａに対する退役軍人省（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｖｅｔｅｒａｎ Ａｆｆａｉｒｓ）の競争的メリットレビュープログラム（Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｍｅｒｉｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｐｒｏｇｒａｍ）助成金による支援を受けた。米国政府は、本発明における一定の権利を有する。
本発明は、μ（モルヒネ）オピオイド受容体に結合するペプチドアゴニスト、並びに急性及び慢性疼痛の治療におけるその使用に関する。
μオピオイド受容体の活性化は、幅広い疼痛疾患を軽減する最も有効な手段の１つである。最近クローニングされたオピオイド受容体、例えば、μ（３，１９，２０）、δ（６，９）、及びκ（１２−１４）のうち、臨床的に使用されているオピオイドの圧倒的多数は、μ受容体で作用する。遺伝子改変「ノックアウト」マウスで示されているように、μ受容体の不在は、モルヒネの鎮痛効果を消失させ（８）、これは、オピオイド誘導性疼痛緩和におけるその中心的役割を示している。μアゴニストの独特の有効性は、痛みの処理と、痛みの伝達を制限する（例えば、末梢神経系からの興奮性神経伝達物質の放出を阻害する、及び中枢神経系における細胞の興奮性を減少させる）複数の機構の活性化とを調節する神経系の多くの領域におけるその存在を含む、いくつかの要因によるものとすることができる。
オピオイドの使用の制限は、乱用傾向、呼吸抑制、並びに認知及び運動障害を含む、負の副作用によるものである。鎮痛性を維持しながら、負の副作用を軽減する化合物を開発する多くの努力は、限られた成功しか収めていない。これは、近頃の処方薬の乱用の流行から明白である。疼痛緩和の代わりの機構を標的にして、これらの副作用を回避しようとする幾多の試みは、通常、同様の問題、すなわち、オピオイドとは異なるが、多くの場合、市場からの撤去（例えば、ＣＯＸ阻害剤）又は市場参入への承認の欠如（例えば、ＴＲＰ受容体アンタゴニスト）を正当化するのに十分重篤である有害作用の側面に直面する。米国では年間１億人を超える患者が急性又は慢性疼痛を経験し、また、限られた効力又は過度の副作用のために、既存薬による十分な緩和を得ないことが多い。
高齢患者は、激しい痛みに対してより大きい感受性を示す傾向があり、米国老年医学会の最近のガイドラインは、オピオイドの一層の使用と非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の縮小を提案している（１０）。運動及び認知機能の障害は、特に、骨折のリスクの増加のために、若年患者よりも高齢者で身体を衰弱させるものとなり得る（７）。それゆえ、運動及び認知障害の低下を伴うオピオイドは、高まりつつある、満たされていないニーズである。
δ又はκ受容体と比べてμオピオイド受容体に極めて選択的であるウシ及びヒト脳由来の天然の内在性ペプチドが記載されている（２２、及びその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３０３，５７８号）。これらのペプチドは、強力な鎮痛薬であり、齧歯類の研究で測定されたように、乱用傾向（２１）及び呼吸抑制（４，５）の低下の可能性を示した。天然ペプチドの限られた代謝安定性は、末梢投与後に齧歯類で強い鎮痛を生じさせるのに十分な代謝安定性の、エンドモルフィンの環化した、Ｄ−アミノ酸含有テトラペプチド類似体（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８８５，９５８号）の開発につながった。この群に由来するリード化合物は、神経因性疼痛を軽減する上でモルヒネよりも３倍強力であり、乱用の可能性と関連付けられる動物モデルでの報酬特性の低下を示すことが報告された。これらの結果は前途有望であるが、同等又はそれよりも良好な特性を示すさらなる化合物の開発が望ましい。本発明は、これまでに記載されている材料よりも予想外に優れた溶解度及び副作用プロファイルを有するペプチド類似体を提供することによって、このニーズに対処するものである。
本発明の実施形態は、（ｉ）アミド化された親水性アミノ酸によるカルボキシ末端伸張、（ｉｉ）アミノ酸位置２における置換；又は（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の組合せを有することにより、これまでに記載されているテトラペプチド類似体とは異なっているエンドモルフィンのペンタペプチド及びヘキサペプチド類似体に関する。本発明のペンタペプチド及びヘキサペプチド類似体は、テトラペプチドと比べて溶解度の増加を示すと同時に、鎮痛対副作用の望ましい治療比を維持する。
本発明の化合物は、高い親和性を有するμオピオイド受容体アゴニストとして作用する環状ペプチドである。これらの化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、又は両方の緩和を提供し、かつ式Ｉの化合物を含むか、又はそれからなる：
（Ｉ） Ｈ−Ｔｙｒ−ｃ［Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4］−Ｘ5
Ｘ1及びＸ4は、各々独立に、酸性アミノ酸（すなわち、カルボン酸置換側鎖を含むアミノ酸）又は塩基性アミノ酸（すなわち、アミノ置換側鎖を含むアミノ酸）であり、但し、Ｘ1が、酸性アミノ酸（例えば、Ｄ−Ａｓｐ又はＤ−Ｇｌｕ）である場合、Ｘ4は、塩基性アミノ酸（例えば、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｐｒ、又はＤａｂ）であり、逆もまた同じである。好ましくは、Ｘ1は、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｐｒ、又はＤ−Ｄａｂであり；一方、Ｘ4は、好ましくは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｐｒ、又はＤａｂである。Ｘ2及びＸ3は、各々独立に、芳香族アミノ酸（すなわち、その側鎖中に芳香族基を含むアミノ酸）である。例えば、Ｘ2は、好ましくは、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、又はＮ−アルキル−Ｐｈｅであり、ここで、アルキル基は、好ましくは、１〜約６個の炭素原子、すなわち、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を含む。Ｘ3は、好ましくは、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、又はｐ−Ｙ−Ｐｈｅであり、ここで、Ｙは、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。Ｘ5は、−ＮＨＲ、Ａｌａ−ＮＨＲ、Ａｒｇ−ＮＨＲ、Ａｓｎ−ＮＨＲ、Ａｓｐ−ＮＨＲ、Ｃｙｓ−ＮＨＲ、Ｇｌｕ−ＮＨＲ、Ｇｌｎ−ＮＨＲ、Ｇｌｙ−ＮＨＲ、Ｈｉｓ−ＮＨＲ、Ｉｌｅ−ＮＨＲ、Ｌｅｕ−ＮＨＲ、Ｍｅｔ−ＮＨＲ、Ｏｒｎ−ＮＨＲ、Ｐｈｅ−ＮＨＲ、Ｐｒｏ−ＮＨＲ、Ｓｅｒ−ＮＨＲ、Ｔｈｒ−ＮＨＲ、Ｔｒｐ−ＮＨＲ、Ｔｙｒ−ＮＨＲ、及びＶａｌ−ＮＨＲからなる群から選択され；ここで、Ｒは、Ｈ又はアルキル基（例えば、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、又はイソヘプチル）である。式Ｉのペプチドは、アミノ酸残基Ｘ1及びＸ4の側鎖のカルボン酸とアミノ置換基の間のアミド結合のために環状である（式中、「ｃ［Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4］」として示される）。例えば、結合は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｐｒ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｐｒ、又はＤａｂの側鎖アミノ基とＤ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、又はＧｌｕの側鎖カルボキシル基との間で形成されるアミド結合であることができる。
式Ｉのペプチドに関する本発明の一実施形態では、Ｘ5はＮＨＲであり、ＲはＨであり、かつＸ5は−ＮＨ2であることができる（すなわち、ペプチドは、アミド化されたペンタペプチドである）か、又はＡｌａ−ＮＨ2、Ａｒｇ−ＮＨ2、Ａｓｎ−ＮＨ2、Ａｓｐ−ＮＨ2、Ｃｙｓ−ＮＨ2、Ｇｌｕ−ＮＨ2、Ｇｌｎ−ＮＨ2、Ｇｌｙ−ＮＨ2、Ｈｉｓ−ＮＨ2、Ｉｌｅ−ＮＨ2、Ｌｅｕ−ＮＨ2、Ｍｅｔ−ＮＨ2、Ｏｒｎ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−ＮＨ2、Ｐｒｏ−ＮＨ2、Ｓｅｒ−ＮＨ2、Ｔｈｒ−ＮＨ2、Ｔｒｐ−ＮＨ2、Ｔｙｒ−ＮＨ2、若しくはＶａｌ−ＮＨ2であることができる（すなわち、ペプチドは、アミド化されたヘキサペプチドである）。特定の一実施形態では、Ｘ5はＮＨ2である。他の特定の実施形態では、Ｘ5は、Ａｌａ−ＮＨ2、Ａｒｇ−ＮＨ2、Ａｓｎ−ＮＨ2、Ａｓｐ−ＮＨ2、Ｃｙｓ−ＮＨ2、Ｇｌｕ−ＮＨ2、Ｇｌｎ−ＮＨ2、Ｇｌｙ−ＮＨ2、Ｈｉｓ−ＮＨ2、Ｉｌｅ−ＮＨ2、Ｌｅｕ−ＮＨ2、Ｍｅｔ−ＮＨ2、Ｏｒｎ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−ＮＨ2、Ｐｒｏ−ＮＨ2、Ｓｅｒ−ＮＨ2、Ｔｈｒ−ＮＨ2、Ｔｒｐ−ＮＨ2、Ｔｙｒ−ＮＨ2、又はＶａｌ−ＮＨ2である。
本発明の別の実施形態は、Ｘ1が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、又はＤ−Ｏｒｎであり；かつＸ4が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、又はＯｒｎである、式Ｉのペプチドに関する。
本発明の別の実施形態は、Ｘ5がＮＨＲであり、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、Ｘ2の芳香族アミノ酸が、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、又はＮ−アルキル−Ｐｈｅであり、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅのアルキル基が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、式Ｉのペプチドに関する。特定の一実施形態では、Ｘ2はＮ−メチル−Ｐｈｅ（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ）である。
本発明の別の実施形態は、Ｘ2又はＸ3のいずれかの芳香族アミノ酸残基が、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅであり、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅのアルキル基が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル又はｐ−Ｙ−Ｐｈｅであり、式中、Ｙが、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、式Ｉのペプチドに関する。
本発明の別の実施形態は、Ｘ3の芳香族アミノ酸が、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、又はｐ−Ｙ−Ｐｈｅであり、式中、Ｙが、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、式Ｉのペプチドに関する。特定の一実施形態では、Ｘ3はｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅである。
本発明の別の実施形態は、以下からなる群から選択される式Ｉのペプチドに関する：
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ］−ＮＨ2（配列番号：１）；
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−ＮＨ2（配列番号：２）；
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ］−Ｇｌｙ−ＮＨ2（配列番号：３）；
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−Ｇｌｙ−ＮＨ2（配列番号：４）；
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ］−ＮＨ2（配列番号：５）；
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−ＮＨ2（配列番号：６）；及び
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ］−Ｖａｌ−ＮＨ2（配列番号：７）。
本発明の別の態様は、式Ｉのペプチド及び薬学的に許容される担体（例えば、希釈剤又は賦形剤）を含む薬学的組成物に関する。
本発明の更に別の態様は、オピオイドに応答する状態、又はオピオイド治療が当技術分野において標準的である状態を有する患者の治療方法における式Ｉのペプチドの使用に関する。そのような方法は、患者に、有効量の本発明の式Ｉのペプチドを投与することを含むか、又は有効量の本発明の式Ｉのペプチドを投与することからなる。（ｉ）鎮痛（疼痛緩和）、（ｉｉ）下痢などの胃腸障害の緩和、（ｉｉｉ）オピオイド薬物依存のための治療、及び（ｉｖ）オピオイドの適応がある任意の状態の治療から選択される少なくとも１つの効果を提供する目的で、この方法の特定の実施形態に従うことができる。いくつかの実施形態では、式Ｉのペプチドを用いて、急性又は慢性疼痛を治療することができる。式Ｉのペプチドの用途としては、抗片頭痛薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、又は抗関節炎薬としての用途も挙げられるが、これらに限定されない。疼痛又はオピオイド薬物依存の治療などの、本発明の方法の特定の実施形態は、オピオイド薬物乱用の病歴を有する患者に対するものである。本方法の特定の実施形態では、ペプチドは、非経口的に（例えば、静脈内に）投与される。本発明はまた、該治療方法のうちの１つにおいて使用するための式Ｉのペプチドに関する。
本発明の別の態様は、μ−オピオイド受容体を本発明の化合物と接触させることによってμ−オピオイド受容体を活性化又は調節する方法、及びそのような治療における式Ｉのペプチドの使用に関する。
本発明の別の態様は、式Ｉのペプチドを用いて試料中のμオピオイド受容体の量を測定する方法に関する。本方法は、以下の工程を含むか、又は以下の工程からなることができる：（ｉ）μオピオイド受容体を含有すると考えられる試料を式Ｉのペプチドと接触させて、化合物−受容体複合体を形成させること、（ｉｉ）この複合体を検出すること、及び（ｉｉｉ）形成された複合体の量を定量すること。
本発明の別の態様は、μオピオイド受容体に結合する分子の存在を検出する競合アッセイ法を実施するための式Ｉのペプチドの使用に関する。本方法は、以下の工程を含むか、又は以下の工程からなることができる：（ｉ）μオピオイド受容体に結合する分子を含有すると考えられる試料を、μオピオイド受容体及び式Ｉのペプチドと接触させること、ここで、この化合物と受容体は、化合物−受容体複合体を形成する；（ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体の量を測定すること；並びに（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で測定される複合体の量を、該試料の非存在下でμオピオイド受容体とペプチドの間で形成される複合体の量と比較すること。
以下の開示で「化合物１」と記載される、Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ］−ＮＨ2（配列番号：１）を示す。化合物１について、構造式及び基本分子式、並びに分子量（ＭＷ）が示されている。 以下の開示で「化合物２」と記載される、Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−ＮＨ2（配列番号：２）を示す。化合物２について、構造式及び基本分子式、並びに分子量（ＭＷ）が示されている。 以下の開示で「化合物４」と記載される、Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−Ｇｌｙ−ＮＨ2（配列番号：４）を示す。化合物４について、構造式及び基本分子式、並びに分子量（ＭＷ）が示されている。 化合物１のオピオイド受容体結合活性を示す。（Ａ）「化合物１」（三角）又はＤＡＭＧＯ（四角）のμ受容体結合。（Ｂ）ＳＮＣ８０のδ受容体への結合に対する化合物１のアンタゴニスト活性。 痛覚抑制及び呼吸に対する化合物の効果を示す。（Ａ）モルヒネと比較した場合の痛覚抑制に対する化合物１及び２の効果。**＝ｐ＜０．０１。（Ｂ）モルヒネと比較した場合の２０分間にわたる毎分呼吸量（ＭＶ）に対する化合物１及び２の効果。*ｐ＜０．０５。***ｐ＜０．００１。 痛覚抑制及び運動障害に対する化合物２の効果を示す。（Ａ）痛覚抑制に対する化合物２（黒塗りの三角）及び硫酸モルヒネ（ＭＳ、黒塗りの四角）の効果をテールフリック（ＴＦ）試験で測定した。また、運動行動に対する化合物２（白塗りの三角）及び硫酸モルヒネ（白塗りの四角）の効果を測定した。（*＝ｐ＜０．０５）。（Ｂ）棒グラフは、パーセント痛覚抑制のＡＵＣに対するパーセント運動障害の曲線下面積（ＡＵＣ）の比を示す。この比は、化合物２の場合よりもモルヒネの場合に有意に大きく（*ｐ＜０．０５）、モルヒネでは、鎮痛と比べて運動障害がより大きいことと一致している。 薬物乱用傾向に対する化合物の効果を示す。（Ａ）痛覚抑制に対する化合物１（黒塗りの三角）、モルヒネ（黒塗りの四角）、及びビヒクル（黒塗りの丸）の効果をテールフリック（ＴＦ）試験で測定した。*ｐ＜０．０５。（Ｂ）（Ａ）に示したような最大痛覚抑制をもたらすことが示されたモルヒネ又は化合物１のいずれかの累積用量を、条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）を誘導する能力について試験した。***ｐ＜０．０１。 モルヒネで処置した又は鎮痛薬で処置していないラットと比較した、化合物２で処置したラットの神経部分損傷（ｓｐａｒｅｄ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ）手術の前の時点と後の時点での足引っ込め応答（ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を誘発するのに必要とされる足圧力のグラフを示す。
エンドモルフィン−１（Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2、配列番号：８）及びエンドモルフィン−２（Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ2、配列番号：９）の環状ペンタペプチド及びヘキサペプチド類似体である式Ｉのペプチドを調製した。式Ｉの組成を有するペプチドの非限定的な例としては、配列中のアミノ酸残基２（Ｘ1）及び５（Ｘ4）の側鎖が、これらの側鎖間のアミド結合によって連結されている、下の化合物１〜７が挙げられる。化合物１〜７の式を表１に示す。
Figure 2013533890
いくつかの実施形態では、式Ｉのペプチドは、位置３（Ｘ2）にＮ−アルキル化フェニルアラニンを有するペプチドを含む。本発明のペプチドにおいて好適なアルキル基としては、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（例えば、メチル又はエチル）が挙げられる。化合物６は、その線状一次アミノ酸配列が位置３にＮ−メチル化フェニルアラニンを含有する環状類似体を示す。本発明の他のペプチドには、受容体結合及び効力を増強するために、位置４（Ｘ3）のアミノ酸がｐ−Ｙ−フェニルアラニンであり、式中、Ｙが、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、化合物が含まれる。その線状一次アミノ酸配列が配列番号：７に提供されている例示的なペプチド（化合物７）は、位置４にｐ−クロロフェニルアラニン（ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ）を有する。
化合物１（図１）、化合物２（図２）、化合物５、及び化合物６は、環状ペンタペプチドの例であり、化合物３、化合物４（図３）、及び化合物７は、本発明の環状ヘキサペプチドの例である。
参考までに、本明細書に記載のアミノ酸の略語としては、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、ナフチルアラニン（Ｎａｌ）、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、及び２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）が挙げられる。これらのアミノ酸及び他のアミノ酸のＬ−又はＤ−エナンチオマー形態を式Ｉのペプチドに含めることができる。他のアミノ酸、又はこれらの誘導体若しくは非天然形態、例えば、２００９／２０１０ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓに記載されているもの（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、特に、アミノ酸誘導体及び非天然アミノ酸を記載しているその中の節）を、本発明の化合物を調製する際に用いることができる。
式Ｉにおいて、Ｘ1は、例えば、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｐｒ、又はＤ−Ｄａｂであることができ、Ｘ4は、例えば、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｐｒ、又はＤａｂであることができる。一般に、アミノ酸又はその誘導体は、それがその側鎖にアミノ基又はカルボキシル基のいずれかを含有する場合、Ｘ1又はＸ4として用いることができる。いくつかの実施形態では、Ｘ1に用いられるアミノ酸は、そのようなアミノ酸のＤ−エナンチオマー形態であることができる。
式Ｉ中のＸ2及びＸ3は、芳香族アミノ酸である。そのようなアミノ酸の例は、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン（Ｎａｌ）、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、チロキシン、アリール−β−アラニン、及びヘテロアリール−β−アラニンからなる群から選択される非置換又は置換芳香族アミノ酸である。これらの芳香族アミノ酸の置換型の例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，６２９，３１９号に開示されている。本明細書で使用される場合、「芳香族アミノ酸」は、その側鎖に芳香族基（芳香族炭化水素及び芳香族複素環基を含む）を含むα−アミノ酸を指す。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＸ2は、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅであることができ、その場合、アルキル基は、１〜約６個の炭素原子を含む。或いは、アルキル基は、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を含むことができる。アルキル基は、例えば、メチル（すなわち、Ｘ2はＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅである）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、若しくはイソヘプチル基、又はこれらの任意の他の分岐形態であることができる。定義により、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅのアルキル基は、フェニルアラニンのα−アミノ基に連結されている。このアルファアミノ基は、本発明の特定のペプチド中のＸ1残基とのアミド結合に関与しており；それゆえ、Ｘ2のアルファアミノ基（Ｎ−アルキル−Ｐｈｅの場合）は、それがそのようなペプチド中に存在するとき、三級アミドである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＸ3は、パラ−Ｙ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｙ−Ｐｈｅ）であり、その場合、例えば、Ｙは、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。例えば、Ｘ3は、ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅであることができる。或いは、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ基は、Ｐｈｅのフェニル環のオルト位又はメタ位で連結されることができる。本発明の化合物に、例えば、Ｘ2又はＸ3で組み込まれる任意の芳香族アミノ酸は、オルト位、メタ位、又はパラ位でそれに連結した上記の基を有することができる。
溶解度
式Ｉのペプチドの溶解度（例えば、生理食塩水又は生理的緩衝液中）は、通常、エンドモルフィンの従来技術のテトラペプチド類似体と比べて増強されている。比較的疎水性のテトラペプチド配列Ｔｙｒ−ｃ−［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］（配列番号：１０）及びＴｙｒ−ｃ−［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ］（配列番号：１１）への親水性アミノ酸及びアミド化されたＣ−末端の付加は、予想外に高い溶解度の向上をもたらした一方で、機能性を維持又は改善した。例えば、化合物１は、これまでに記載されている化合物での約２ｍｇ／ｍＬ未満と比較して、水、生理食塩水、及び２０％ＰＥＧ／生理食塩水に、それぞれ、約４３、２１、及び９０ｍｇ／ｍＬで溶けた。溶解度の増加は、薬学的送達特性の改善と関連するが、その一方で、より高い溶解度は、親油性に依存し得る機能的活性（例えば、受容体結合）の低下と関連することも多い。しかしながら、驚くことに、下の実施例に記載されているように、本発明の化合物の機能的特性は損なわれず、実際には、通常改善される。
式Ｉのペプチドの調製方法
式Ｉのペプチドは、適切な保護基及びカップリング剤を用いて、従来の溶液相法（２）又は固相法（１８）により調製することができ；参考文献２及び２０は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのような方法は、通常、ペプチドの様々なアミノ酸残基上で様々な保護基を利用する。好適な脱保護法を用いて、特定の保護基又は全ての保護基を除去し、これには、固相合成を適用する場合に、樹脂を切り離すことが含まれる。ペプチドは、例えば、下記のように合成することができる。
式Ｉのペプチドを、Ｆｍｏｃ化学によってＲｉｎｋアミド樹脂上に合成した。ｔ−ブチル基をＴｙｒ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ側鎖保護に用い、ＢｏｃをＬｙｓ、Ｏｒｎ、及びＴｒｐ側鎖保護に用いた。材料は全て、ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手した。ペプチドを、Ｆｍｏｃ保護基の反復除去及び保護アミノ酸のカップリングによって、Ｒｉｎｋアミド樹脂上で組み立てた。ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＡＳ＃９４７９０−３７−１）及びＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＣＡＳ＃２５９２−９５−２）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でカップリング試薬として用い、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を塩基として用いた。側鎖保護基の切断及び除去のために、樹脂をトリフルオロ酢酸及びトリイソプロピルシランの水性カクテル（ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ2Ｏカクテル）で処理した。粗ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させ、濾過により回収した。
線状Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ−ｃ［Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4］−Ｘ5前駆体の環化：約１ｍｍｏｌのペプチドを約１０００ｍＬのＤＭＦに溶解させ、この溶液に、約２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ、次いで、約１００ｍＬのＨＢＴＵ（約１．１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（約１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。得られた固体残渣を５％クエン酸、飽和ＮａＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、及び水で洗浄した。最終的な固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。
Ｔｙｒ−ｃ［Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4］−Ｘ5ペプチドの調製。上で得られた固体を２０％ピペリジン／ＤＭＦに溶解させた。この混合物を室温で約１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を１０％水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）に溶解させ、凍結乾燥させた。
逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて、粗凍結乾燥ペプチドの精製を行なった。プログラム可能な溶媒モジュール１２６及びダイオードアレイ検出器モジュール１６８からなるＨＰＬＣシステムＧｏｌｄ ３２ Ｋａｒａｔ（Ｂｅｃｋｍａｎ）をペプチドの精製及び純度制御に用いた。２つの溶媒：（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡ及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡから作られた勾配を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。分取実行のために、ＶＹＤＡＣ（登録商標）２１８ＴＰ５１０カラム（２５０×１０ｍｍ；Ａｌｌｔｅｃｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．）を、１０分間にわたる溶媒Ａ中の５〜２０％の溶媒Ｂ、３０分間にわたる２０〜２５％のＢ、１分間にわたる２５〜８０％のＢという勾配、及び約４ｍＬ／分の流速の９分間にわたるアイソクラティック溶出にして用い、吸収を２１４ｎｍと２８０ｎｍの両方で測定した。同じ勾配を、約１ｍＬ／分の流速のＶＹＤＡＣ（登録商標）２１８ＴＰ５４カラム（２５０×４．６ｍｍ）上での分析実行に用いた。
薬学的調製物
本発明はまた、薬学的に許容される担体（例えば、希釈剤、錯化剤、添加剤、賦形剤、補助剤など）中に薬学的に有効な量のペプチドを含有する薬学的調製物を提供する。ペプチドは、例えば、塩形態、微結晶形態、ナノ結晶形態、共結晶形態、ナノ粒子形態、マイクロ粒子形態、又は両親媒性形態で存在することができる。担体は、外用、腸内適用、又は非経口適用に好適である有機又は無機の担体であることができる。本発明のペプチドは、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、リポソーム、坐剤、鼻腔内スプレー、溶液、乳濁液、懸濁液、エアロゾル、標的化された化学送達系（１５）、及び使用に好適な任意の他の形態のための通常の無毒な薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。使用することができる担体の非限定的な例としては、水、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、及び固体形態、半固体形態、液体形態、又はエアロゾル形態の調製物を製造する際の使用に好適な他の担体が挙げられる。更に、補助剤、安定化剤、増粘剤、及び着色剤、並びに香料を用いることができる。本発明はまた、本明細書に記載されるような、疼痛及び関連疾患を治療するのに有用な薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、ビヒクル、又は希釈剤、例えば、生理的に許容し得るｐＨ（例えば、ｐＨ７〜８．５）の水性緩衝剤、ポリマーベースのナノ粒子ビヒクル、リポソームなどと組み合わせた少なくとも１つの式Ｉのペプチドを含む。薬学的組成物は、任意の好適な剤形、例えば、液体剤形、ゲル剤形、固体剤形、クリーム剤形、又はペースト剤形で送達することができる。一実施形態では、組成物を、ペプチドの持続放出を生じるように適合させることができる。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、膣、非経口（筋肉内、皮下、及び静脈内を含む）、脊髄（硬膜外、髄腔内）、並びに中枢（脳室内）投与に好適な形態が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、適切な場合には、個別の投薬単位で好都合に提供することができる。本発明の薬学的組成物は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。いくつかの好ましい投与様式としては、静脈内（ｉｖ）、局所、皮下、経口、及び脊髄が挙げられる。
経口投与に好適な薬学的製剤としては、各々、所定量のペプチドの１つ又は複数を散剤又は顆粒剤として含む、カプセル剤、カシェー剤、又は錠剤が挙げられる。別の実施形態では、経口組成物は、溶液、懸濁液、又は乳濁液である。或いは、ペプチドは、急速静注薬、舐剤、又はペーストとして提供することができる。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、従来の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、防腐剤、又は湿潤剤を含有することができる。錠剤は、望ましい場合、当技術分野で周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体調製物としては、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、又はエリキシルが挙げられる。或いは、組成物は、使用前に水又は別の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、防腐剤などを含有することができる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、経口投与用の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモル〜約１モル、好ましくは、少なくとも約１ナノモル〜約１００ミリモルの範囲の濃度でペプチドの１つ又は複数を含むことができる。
非経口、脊髄、若しくは中枢投与（例えば、ボーラス注射若しくは連続注入によるもの）又は羊水への注射のための薬学的組成物は、単位用量形態で、アンプル、充填済みシリンジ、少量の注入器に入れて、又は複数用量容器に入れて提供することができ、好ましくは、添加された防腐剤を含むことができる。非経口投与用の組成物は、懸濁液、溶液、又は乳濁液であることができ、かつ賦形剤、例えば、懸濁剤、安定化剤、及び分散剤を含有することができる。或いは、ペプチドは、滅菌固体の無菌的単離によるか、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態で提供することができる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、非経口投与用の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモル〜約１００ミリモル、好ましくは、少なくとも約１ナノモル〜約１０ミリモルの範囲の濃度でペプチドの１つ又は複数を含むことができる。
表皮（粘膜表面又は皮膚表面）へのペプチドの局所投与用の薬学的組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ゲルとして、又は経皮パッチとして製剤化することができる。そのような経皮パッチは、浸透促進剤、例えば、リナロオール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、ｔ−アネトールなどを含有することができる。軟膏及びクリームは、例えば、好適な増粘剤、ゲル化剤、着色剤などを添加した、水性又は油性の基材を含有することができる。ローション及びクリームは、水性又は油性の基材を含有することができ、通常、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤なども含有する。ゲルは、好ましくは、水性担体基材を含み、かつゲル化剤、例えば、架橋ポリアクリル酸ポリマー、誘導体化多糖（例えば、カルボキシメチルセルロース）などを含む。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、表皮への局所投与用の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモル〜約１モル、好ましくは、少なくとも約１ナノモル〜約１００ミリモルの範囲の濃度でペプチドの１つ又は複数を含むことができる。
口内での局所投与（例えば、口腔又は舌下投与）に好適な薬学的組成物としては、風味の付いた基材、例えば、スクロース、アカシア、又はトラガカントの中にペプチドを含むロゼンジ；不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアの中にペプチドを含むトローチ；並びに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。口内での局所投与用の薬学的組成物は、望ましい場合、浸透促進剤を含むことができる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、局所経口投与の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモル〜約１モル、好ましくは、少なくとも約１ナノモル〜約１００ミリモルの範囲の濃度でペプチドの１つ又は複数を含むことができる。
直腸投与に好適な薬学的組成物は、固体又は半固体（例えば、クリーム若しくはペースト）の担体又はビヒクルと組み合わせた本発明のペプチドを含む。例えば、そのような直腸組成物は、単位用量坐剤として提供することができる。好適な担体又はビヒクルとしては、ココアバター及び当技術分野で一般に用いられる他の材料が挙げられる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、直腸投与の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモル〜約１モル、好ましくは、少なくとも約１ナノモル〜約１００ミリモルの範囲の濃度でペプチドの１つ又は複数を含むことができる。
一実施形態によれば、膣投与に好適な本発明の薬学的組成物は、当技術分野で公知であるような担体と組み合わせた本発明のペプチドを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーとして提供することができる。或いは、膣投与に好適な組成物は、液体又は固体剤形で送達することができる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、膣投与の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモル〜約１モル、好ましくは、少なくとも約１ナノモル〜約１００ミリモルの範囲の濃度でペプチドの１つ又は複数を含むことができる。
鼻腔内投与に好適な薬学的組成物も本発明によって包含される。そのような鼻腔内組成物は、ビヒクル中の本発明のペプチドと、液体スプレー、分散性粉末、又は液滴を送達する好適な投与装置とを含む。液滴は、１以上の分散剤、可溶化剤、又は懸濁剤も含む水性又は非水性基材とともに製剤化してもよい。液体スプレーは、加圧パック、吹送器、噴霧器、又はペプチドを含むエアロゾルを送達する他の好都合な手段から好都合に送達される。加圧パックは、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は当技術分野で周知であるような他の好適なガスを含む。エアロゾルの投薬量は、一定量のペプチドを送達するバルブを提供することによって制御することができる。或いは、吸入又は吹送による投与用の薬学的組成物は、乾燥粉末形態、例えば、ペプチドと好適な粉末基材、例えば、ラクトース又はデンプンの粉末混合物の形態で提供することができる。そのような粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンパック、又はブリスターパックに入れて提供することができ、それらから、吸入器又は吹送器の助けを借りて、粉末を投与することができる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、鼻腔内投与の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約０．０１ナノモル〜約１モル、好ましくは、少なくとも約１ナノモル〜約１００ミリモルの範囲の濃度でペプチドの１つ又は複数を含むことができる。
任意に、本発明の薬学的組成物は、例えば、併用療法として、１以上の他の治療剤を含むことができる。追加の治療剤は、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。任意の特定の追加の治療剤の濃度は、単剤療法としてのその薬剤の使用に典型的なものと同じ範囲であってもよいし、又は濃度は、本発明のペプチドと組み合わせたときに相乗作用がある場合、典型的な単剤療法の濃度より低くてもよい。
別の態様では、本発明は、疼痛の治療、胃腸障害と関連する不快感の治療、及び薬物依存の治療のための式Ｉのペプチドの使用を提供する。患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物において、鎮痛（疼痛の軽減又は低減）、下痢などの胃腸障害の緩和、及び薬物依存の治療を提供するための方法は、前述の状態のうちの１つを患う患者に有効量の式Ｉのペプチドを投与することを含む。下痢は、感染性疾患、コレラ、又は癌療法に用いられるものを含む様々な薬物若しくは療法の作用若しくは副作用などの、いくつかの原因によって引き起こされ得る。好ましくは、ペプチドを非経口的又は経腸的に投与する。有効量のペプチドの投薬量は、治療すべき各々の個々の患者の年齢及び状態によって様々に異なり得る。しかしながら、好適な単位投薬量は、通常、約０．０１〜約１００ｍｇの範囲である。例えば、単位用量は、約０．２ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲であることができる。そのような単位用量は、１日に２回以上、例えば、１日に２回又は３回投与することができる。
式Ｉのペプチドの実施形態は全て、「単離された」状態にあることができる。例えば、「単離された」ペプチドは、完全に又は部分的に精製されたペプチドである。場合によっては、単離された化合物は、より大きな組成物、緩衝系、又は試薬混合物の一部である。状況によっては、単離されたペプチドは、均一になるまで精製されていてもよい。組成物は、同じくその中に存在する他の全ての種の（モルベース又は質量ベースで）少なくとも約５０、８０、９０、又は９５％のレベルでペプチド又は化合物を含んでいてもよい。式Ｉのペプチドの混合物は、本発明によって提供される方法を実施する際に用いることができる。
本発明の追加の実施形態は、本明細書で開示された式Ｉのペプチドを、例えば、薬学的製剤中で又は治療剤として使用する方法に関する。これらの方法は、単一のペプチド、又は組み合わせた複数のペプチド（すなわち、混合物）の使用を含んでいてもよい。従って、本発明の特定の実施形態は、式Ｉのペプチドを含む医薬、及びそのような医薬を製造する方法に取り入れられる。
本明細書で使用される場合、「低下させる」、「阻害する」、「阻止する」、「防止する」、「軽減する」、又は「緩和する」という用語は、化合物（例えば、ペプチド）に関する場合、疾患、事象、又は活性が、化合物又は化合物を含む組成物の適用なしで通常存在するあり方と比較して、化合物が、疾患、事象、又は活性の発生、重症度、大きさ、量、又は関連症状を、少なくとも約７．５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％減少させることを意味する。「増加させる」、「上昇させる」、「増強する」、「上方調節する」、「改善する」、又は「活性化する」という用語は、化合物に関する場合、疾患、事象、又は活性が、化合物又は化合物を含む組成物の適用なしで通常存在するあり方と比較して、化合物が、疾患、事象、又は活性の発生又は活性を、少なくとも約７．５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、７５０％、又は１０００％増加させることを意味する。
以下の実施例は、本発明の特定の態様を示すために含まれている。本発明を実施する際に十分に機能することが知られている技術の典型となる、本実施例で開示された技術は、その実施の好ましい様式を構成するものとみなすことができることが当業者に理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、特定の開示された実施形態において多くの変更を行ない、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、同様の又は類似の結果をなおも得ることができることを理解すべきである。本実施例は、例示目的で提供されるものに過ぎず、限定するものであることを意図するものではない。
実施例１：ヒトオピオイド受容体の結合及び活性化
式Ｉのペプチドは、ヒトμオピオイド受容体に対する驚くほど高い親和性（サブナノモル）を示し、δ及びκオピオイド受容体と比べて選択的結合を有していた。3Ｈ−ＤＡＭＧＯ（トリチウム化された［Ｄ−Ａｌａ2、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ4、Ｇｌｙ−オール］−エンケファリン；ＣＡＳ＃７８１２３−７１−４）、3Ｈ−ＤＰＤＰＥ（ＣＡＳ＃８８３７３−７３−３）、及び3Ｈ−Ｕ６９５９３（ＣＡＳ＃９６７４４−７５−１）を用いて、ヒトのクローン化受容体を発現するＣＨＯ細胞由来の膜中で、それぞれ、μ、δ、及びκ受容体を標識をする標準的な結合アッセイで、化合物を試験した。表２に示すように、エンドモルフィン−１（ＥＭ１、配列番号：８）及びエンドモルフィン−２（ＥＭ２、配列番号：９）は、以前に報告されている最も選択的な内在性μアゴニストである。これらの天然オピオイドに基づく類似体は、選択性はあまり高くないが、μ受容体に対するより大きい親和性を示す。以前に記載されているテトラペプチドエンドモルフィン類似体（米国特許第５，８８５，９５８号；ｃｋ１、Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］（配列番号：１０）；ｃｋ２、Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ］（配列番号：１１））は、試験した化合物の中で最も高い親和性を示した。親水性アミノ酸及びアミド化されたカルボキシ末端を含む式Ｉのペプチド（化合物１、２、５）は、高い親和性結合を保持したが、μ受容体に対する選択性を増加させた。
Figure 2013533890
受容体活性化：ＧＴＰγＳ機能アッセイ。非加水分解性ＧＴＰ類似体の35Ｓ−ＧＴＰγＳを用いて、細胞膜に発現したクローン化ヒトオピオイド受容体の活性化を定量する標準的なアッセイで、３つのオピオイド受容体の機能的活性化を試験した。図４Ａは、化合物１が、参照化合物のＤＡＭＧＯよりも有意に大きい潜在能力を有する完全効力アゴニストであることを示している。図４Ｂは、化合物１がδアンタゴニストとしての予想外の完全効力を示すことを示している；すなわち、それは、参照δアゴニストのＳＮＣ８０（ＣＡＳ＃１５６７２７−７４−１）のＥＤ80用量によってもたらされるδ活性化を阻害することができる。表３は、試験した全てのアゴニストが、低ナノモルからサブナノモル濃度のＥＣ50（有効濃度中央値）値を有する、μ受容体の強力な活性化因子であることを示している。全ての化合物は、μ受容体での完全効力（＞９０％）アゴニストであることが分かった。エンドモルフィン及び本発明の式Ｉの化合物は、受容体活性化に対する顕著な選択性を示し、δ活性化は、最大１０μＭの濃度で５０％未満であり、＞１０００００の選択性を示した。しかしながら、化合物１及び３は、完全効力δアンタゴニズムを示し；化合物１は、比較的低い濃度でこのアンタゴニズムを示した。
Figure 2013533890
 a硫酸モルヒネ
受容体活性化：β−アレスチン動員。β−アレスチンは、アゴニストによる活性化の後に、μオピオイド受容体に動員される細胞内タンパク質である。それは、多くの場合、周知のＧ−タンパク質介在性経路から独立している細胞内シグナル伝達経路を活性化することが示されている。β−アレスチンノックアウトマウスは、鎮痛の増加、並びに耐性、呼吸抑制、及び便秘などの副作用の減少を含む、モルヒネに対する応答性の変化を示すことが最近示された（１６）。これらの結果は、モルヒネの鎮痛作用及び副作用が、細胞シグナル伝達プロセスの操作によって分離可能であることを示している。これらの知見は、「機能的選択性」、「偏ったアゴニズム」、「アゴニスト指向性シグナル伝達」、及び他の表現として様々に知られる最近の概念を支持する。この概念によれば、所与の受容体で異なるシグナル伝達カスケードを生じさせることができるアゴニストは、その受容体の他のアゴニストと比べて、異なるプロファイルの望ましい効果及び望ましくない効果をもたらすことができる。本発明の類似体のうちの３つを試験し、これらは、互いに異なりかつモルヒネとは異なるβ−アレスチン動員のパターン（低い効力を有する高い潜在能力から顕著な効力を有する中等度の潜在能力の範囲に及ぶ）を示した。先の実施例に記載された、モルヒネと比べた示差鎮痛作用／副作用プロファイルと合わせて、βアレスチンの結果は、これらの化合物が、有害副作用よりも鎮痛に有利に働く「機能的選択性」を示すことを示唆している。
高いμアゴニスト選択性の有用性（すなわち、複数の受容体の活性化に起因する潜在的副作用の排除）を超えて、δアンタゴニズムは、オピオイド誘発性の耐性、依存性、及び報酬を減弱させると考えられる。１９９１年に初めて示され（１）、それ以降、数多くの研究で裏付けられたように、δアンタゴニストは、モルヒネ誘発性の耐性及び依存性を低下させる一方で、鎮痛を維持又は増強することができる。最近の研究（１１）は、下記の条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）試験で示されるような、μアゴニスト／δアンタゴニストの報酬特性の低下も示した。μアゴニスト／δアンタゴニストとしての及びμ／δ受容体二量体における式Ｉのペプチド（例えば、化合物１）の活性は、このペプチドが、耐性、依存性、及び報酬の低下を伴って、効果的な鎮痛を生じさせることを示している（１８）。
実施例２：モルヒネと比べて、静脈内投与後の持続期間はより長いが、呼吸抑制の低下を伴う鎮痛の提供
呼吸抑制は、オピオイドの使用における主な安全性の問題である。モルヒネによって生じるのと同じぐらい効果的な鎮痛を提供するが、呼吸抑制をあまり伴わないオピオイドは、オピオイド鎮痛薬の安全な使用にとって大きな進歩となるであろう。静脈内（ｉ．ｖ．）注射などの全身投与の後の有効性は、ペプチドベースの化合物にとっては稀であり、その臨床的有用性にとって重要なものとなるであろう。２つのペプチド（化合物１及び２）を、モルヒネと比べた、呼吸（分時換気量）及び痛覚抑制の持続期間に対するそれらの効果について試験した。留置頸静脈カテーテルを有するラットを、複数の呼吸パラメータを測定するためのＢＵＸＣＯ（商標）全身プレチスモグラフ装置内に入れた。ビヒクル（生理食塩水）のｉ．ｖ．注射後２０分間、ベースライン分時換気量を測定した。その後、動物にモルヒネ又は試験化合物を注射し、全ての化合物による分時換気量の最大阻害の期間である２０分間、ベースラインからの変化を測定した。標準的なテールフリック（ＴＦ）試験を用いて、痛覚抑制を測定した。ベースライン試験を実施した後、２０分の呼吸試験の最後に、及びその後は、ＴＦ潜伏期間が２×ベースラインＴＦ未満に戻るまで２０分毎に、動物をＢＵＸＣＯ（商標）チャンバー内に入れた。ベースライン潜伏期間は３〜４秒であり、カットオフ時間（「最大痛覚抑制」）は、組織損傷を避けるために、９秒に設定された。
図５Ａは、１０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１及び２が、他の全ての処理よりも有意に長い痛覚抑制をもたらし（**＝ｐ＜０．０１）、５．６ｍｇ／ｋｇ用量が、１０ｍｇ用量のモルヒネと同様の痛覚抑制をもたらしたことを示している。化合物１及び２のより大きな抗侵害受容作用にもかかわらず、呼吸の有意に（*ｐ＜０．０５）小さい阻害が、両方の用量の化合物１、及び５．６ｍｇ／ｋｇ用量の化合物２で認められた（図５Ｂ）。これらの結果は、現在の標準的オピオイド鎮痛薬に優る予想外のかつ明らかにより安全な式Ｉのペプチドの治療プロファイルを示している。
実施例３：神経運動協調及び認知機能の障害の低下を伴うモルヒネよりも持続期間が長い鎮痛の提供
神経運動及び認知障害は、２つの集団、すなわち、軍の戦闘部隊（この場合、差し迫った危機からの逃避が、障害のない運動及び認知技能を必要とし得る）、並びに高齢者（この場合、これらの障害は、骨折のリスクの増加をもたらし得るバランス障害を含む機能障害を悪化させ得る）において特に重要であるオピオイドの特徴である。
実施例３ａ：神経運動協調
図６Ａは、化合物２が、モルヒネ（ＭＳ）と比べて、有意により大きい痛覚抑制をもたらすが、有意に低下した運動障害をもたらすことを示している。両方の化合物をラットにおいて累積的静脈内（ｉ．ｖ．）用量で投与した。増加する４分の１対数用量を２０分毎に投与し、テールフリック（ＴＦ）試験（尾部を熱光線から外すまでの潜伏期間の試験）、次いで、ロータロッド試験を、各々の注射の約１５分後に実施した。各動物が、［（ＴＦまでの潜伏期間−ベースライン潜伏期間）／（組織損傷を回避するための９秒の最大（カットオフ）時間）−ベースライン）］×１００によって決定される、ＴＦ試験に対する９０％を超える最大可能効果（％ＭＰＥ）を示すまで、漸増用量を投与した。その後、動物を、３分間にわたって１分間に１３回転（ＲＰＭ）まで上昇する速度で回転するロッドの上に置き、ロッドから落下するまでの潜伏期間を測定した。薬物未投与状態で訓練する間の全１８０秒間、ロッドの上に一貫して留まり続けている動物のみを試験した。運動協調の％最大可能阻害（％ＭＰＩ）を、１００−（落下するまでの潜伏期間／１８０×１００）として決定した。
これら２つの化合物は、よく似た最大痛覚抑制の発現を示したが、１３５分及び１５５分でのモルヒネ群のＴＦ潜伏期間よりも有意に（*＝ｐ＜０．０５）長いＴＦ潜伏期間によって示されるように、化合物２は、有意に長い痛覚抑制をもたらした（図６Ａ）。このより大きい痛覚抑制にもかかわらず、運動障害は、モルヒネの運動障害よりも有意に小さかった（図６Ｂ、*ｐ＜０．０５）。モルヒネによる運動行動の障害は、ビヒクル対照の運動行動の障害よりも有意に大きかったが（*ｐ＜０．０５）、化合物２の運動行動の障害は、そうではなかった。
実施例３ｂ：認知障害
広く用いられている標準的な認知機能試験は、モリス水迷路（ＭＷＭ）である。訓練中、ラットは、空間記憶に基づいて、隠れた避難台を探す方法を習得する。台までの平均潜伏期間、及び台からの平均距離（泳ぐスピードによって影響を受けない尺度）は、課題を習得するにつれて減少し、空間記憶の指標を提供する。訓練４日後、台までの潜伏期間、及び台からの平均距離の有意な増加によって示されるように、モルヒネの注射は、空間記憶の障害をもたらした。対照的に、モルヒネと同等又はそれよりも大きい痛覚抑制を提供する用量の化合物２は、有意な障害をもたらさなかった。これらの結果は、現在の標準的なオピオイド鎮痛薬と比べて、認知機能に関する式１のペプチドの予想外でかつ優れた治療プロファイルを示している。
実施例４：モルヒネと比べて、持続時間はより長いが、報酬は低下している鎮痛の提供
オピオイドは、依然として、激しい痛みを緩和するための標準治療であるが、鎮痛薬の疼痛以外の用途への転用は、深刻な国家の問題になっている（ｏａｓ．ｓａｍｈｓａ．ｇｏｖ／２ｋ９／ｐａｉｎＲｅｌｉｅｖｅｒｓ／ｎｏｎｍｅｄｉｃａｌＴｒｅｎｄｓ．ｐｄｆというワールド・ワイド・ウェブのサイトで見られる、米国保健社会福祉省薬物乱用精神衛生管理局を参照されたい）。学界及び産業界における多大な努力は、「不正開封防止」型のオピオイド薬に重点が置かれているが、乱用の可能性を最小限に抑えて極めて効果的な鎮痛を提供するオピオイドを開発するのにほとんど成功していない。条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）パラダイムは、薬物の報酬特性を示すための広く受け入れられているモデルであり、モルヒネ及びヘロインなどのオピオイドを含む、主要な種類の乱用薬物は全て、ＣＰＰを生じる。簡潔に述べると、まず第１日目に、動物に、１つの小さい「スタートボックス」と、知覚的に異なる２つのより大きいコンパートメントとからなる３つのコンパートメントの装置（この実施例では、グレーと、黒及び白のストライプ）を自由に探索させる。次の３日間、動物に、薬物のｉ．ｖ．注射を投与し、１つのコンパートメントに閉じ込め、ビヒクルをもう一方に投与する。薬物が投与されるコンパートメント（ベースライン試験の間に決定される、好ましいか又は好ましくない）と同様に、薬物又はビヒクルを投与する時間（午前又は午後）を調整する。この偏りのない設計によって、薬物選好と薬物嫌悪の両方の検出が可能になる。３日間の条件付け（２日、３日、及び４日）の後、５日目に、動物を、薬物を処置しない状態で全てのコンパートメントに自由に出入りさせ、薬物対応コンパートメント（ｄｒｕｇ−ｐａｉｒｅｄ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）内で費やされる絶対時間及びその時間の割合の変化を測定した。条件付け前のベースライン試験における薬物対応コンパートメント内で費やされる時間又は時間の割合の有意な増加と比べた、条件付け後の試験日における薬物対応コンパートメント内で費やされる時間又は時間の割合の有意な増加を、報酬特性及び潜在的乱用傾向を反映する条件付け場所嗜好性と解釈する。
最大痛覚抑制をもたらすことが示されているモルヒネ又は化合物１のいずれかの累積用量（図７Ａ）を、ＣＰＰを誘導する能力について試験したとき（図７Ｂ）、モルヒネは、薬物側で費やされる時間の有意な（***ｐ＜０．０１）増加をもたらしたが、化合物１はそのような増加をもたらさず、それにもかからわず、化合物１では、その注射後１４０〜１８０分の間、有意に（*ｐ＜０．０５）より大きい痛覚抑制（図７Ａ）が認められた。これらの知見は、モルヒネと比べた、新規の類似体のより小さい乱用傾向と一致している。
実施例５：慢性疼痛の軽減
慢性疼痛は、人口の大部分に影響を及ぼしている。慢性疼痛の一形態である神経因性疼痛は、治療が特に難しい。図８は、化合物２が、ラットの神経部分損傷（ＳＮＩ）モデルによって誘導される神経因性疼痛の予想外に強力な緩和を提供することを示している。ＳＮＩ手術の前（「手術前」）、足引っ込め応答を誘発するためには、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ装置を用いて後肢に適用される約１７７ｇの平均圧力が必要であった。手術の約７〜１０日後、動物は、引っ込めを誘発するのに必要な平均圧力の低下（〜約７０ｇ）によって示される、痛覚過敏を示した。モルヒネ及び化合物２を、痛覚過敏の完全な軽減をもたらすために選ばれた用量で髄腔内送達により投与した。累積投与は、手術前ベースライン応答への回帰を表すＥＤ50が、モルヒネについては約１．４μｇ、化合物２については約０．０１８μｇであることを示した。モルベースでは、化合物２は、神経因性疼痛に対して、モルヒネよりも１６０倍強力であった。同様の結果は、切開後（手術後）の疼痛及びフロイントの完全アジュバント（ＣＦＡ）によって誘導される炎症性疼痛を含む、他の形態の慢性疼痛の後に認められた。上記の実施例は、式Ｉのペプチドが効果的である急性又は慢性疼痛の種類に関して、例示的ではあるが、網羅的ではない。
モルヒネの慢性投与は、グリア細胞（アストログリア及びミクログリア）の活性化の増加及び「オピオイド誘発性痛覚過敏」によって示される、脊髄での炎症応答を生じさせることがいくつかの研究において示されている。初回投与後に同様の痛覚抑制をもたらす用量のモルヒネ及び化合物１を２回／日で３日間投与したとき、モルヒネは、化合物１よりも大きいグリア活性化をもたらした。これらの結果は、式１の化合物が、モルヒネと比較して、炎症応答と関連したより少ない副作用を誘発することを示唆している。
本明細書で引用された刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各々の参考文献が参照により組み込まれることが個別的かつ具体的に示され、かつその全体が本明細書に示される場合と同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本発明者らによって知られている本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。これらの好ましい態様の変形は、上記の説明を読めば当業者には明らかとなり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形を利用することを予期しており、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されているものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法により認められるものとして、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている主題の全ての変更及び等価物を含む。本明細書で別途指示されない限り、或いは文脈と明らかに矛盾しない限り、これらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組合せが、本発明に包含される。
参考文献

Figure 2013533890

Figure 2013533890

Claims (27)

  1. 式Ｉの環状ペプチドであって：
    （Ｉ） Ｈ−Ｔｙｒ−ｃ［Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4］−Ｘ5
    式中、Ｘ1及びＸ4は、各々独立に、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸であり；
    Ｘ2及びＸ3は、各々独立に、芳香族アミノ酸であり；
    Ｘ5は、ＮＨＲ、Ａｌａ−ＮＨＲ、Ａｒｇ−ＮＨＲ、Ａｓｎ−ＮＨＲ、Ａｓｐ−ＮＨＲ、Ｃｙｓ−ＮＨＲ、Ｇｌｕ−ＮＨＲ、Ｇｌｎ−ＮＨＲ、Ｇｌｙ−ＮＨＲ、Ｈｉｓ−ＮＨＲ、Ｉｌｅ−ＮＨＲ、Ｌｅｕ−ＮＨＲ、Ｍｅｔ−ＮＨＲ、Ｏｒｎ−ＮＨＲ、Ｐｈｅ−ＮＨＲ、Ｐｒｏ−ＮＨＲ、Ｓｅｒ−ＮＨＲ、Ｔｈｒ−ＮＨＲ、Ｔｒｐ−ＮＨＲ、Ｔｙｒ−ＮＨＲ、又はＶａｌ−ＮＨＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又はアルキル基であり；かつアミノ酸Ｘ1及びＸ4の側鎖上のアミノ基とカルボン酸基の間にアミド結合があり；
    但し、Ｘ1が酸性アミノ酸である場合、Ｘ4は塩基性アミノ酸であり；Ｘ1が塩基性アミノ酸である場合、Ｘ4は酸性アミノ酸であることを特徴とする、環状ペプチド。
  2. 請求項１に記載のペプチドであって：
    （ｉ）Ｘ1が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎからなる群から選択され；かつＸ4が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｕからなる群から選択されるか；又は
    （ｉｉ）Ｘ1が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｕからなる群から選択され；かつＸ4が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎからなる群から選択される、ペプチド。
  3. 請求項１に記載のペプチドであって：
    Ｘ2が、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びＮ−アルキル−Ｐｈｅからなる群から選択され、ここで、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅのアルキル基が、１〜約６個の炭素原子を含み；かつ
    Ｘ3が、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、及びｐ−Ｙ−Ｐｈｅからなる群から選択され、ここで、Ｙが、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、ペプチド。
  4. Ｘ2がＮ−メチル−Ｐｈｅである、請求項３に記載のペプチド。
  5. Ｘ3がｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅである、請求項３に記載のペプチド。
  6. ＲがＨであり、Ｘ5がＮＨ2である、請求項１に記載のペプチド。
  7. ＲがＨであり、Ｘ5が、Ａｌａ−ＮＨ2、Ａｒｇ−ＮＨ2、Ａｓｎ−ＮＨ2、Ａｓｐ−ＮＨ2、Ｃｙｓ−ＮＨ2、Ｇｌｕ−ＮＨ2、Ｇｌｎ−ＮＨ2、Ｇｌｙ−ＮＨ2、Ｈｉｓ−ＮＨ2、Ｉｌｅ−ＮＨ2、Ｌｅｕ−ＮＨ2、Ｍｅｔ−ＮＨ2、Ｏｒｎ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−ＮＨ2、Ｐｒｏ−ＮＨ2、Ｓｅｒ−ＮＨ2、Ｔｈｒ−ＮＨ2、Ｔｒｐ−ＮＨ2、Ｔｙｒ−ＮＨ2、又はＶａｌ−ＮＨ2である、請求項１に記載のペプチド。
  8. 前記アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、又はイソヘプチル基である、請求項１に記載のペプチド。
  9. 請求項１に記載のペプチドであって：
    Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ］−ＮＨ2（配列番号：１）、
    Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−ＮＨ2（配列番号：２）、
    Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ］−Ｇｌｙ−ＮＨ2（配列番号：３）、
    Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−Ｇｌｙ−ＮＨ2（配列番号：４）、
    Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ］−ＮＨ2（配列番号：５）、
    Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−ＮＨ2（配列番号：６）、及び
    Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ］−Ｖａｌ−ＮＨ2（配列番号：７）からなる群から選択される、ペプチド。
  10. 薬学的に許容される担体及び請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドを含む薬学的組成物。
  11. 患者を治療する方法であって、前記患者に、有効量の請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドを投与することを含む、方法。
  12. 鎮痛を提供するためか、胃腸障害の緩和を提供するためか、又は薬物依存の治療を提供するためのものである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記胃腸障害が下痢である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記患者が薬物乱用の病歴を有する、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記ペプチドが非経口的に投与される、請求項１１に記載の方法。
  16. μ−オピオイド受容体を活性化する方法であって、前記μ−オピオイド受容体を請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドと接触させることを含む、方法。
  17. 試料中のμオピオイド受容体の量を測定する方法であって：
    （ｉ）μオピオイド受容体を含有すると考えられる試料を、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドと接触させて、化合物−受容体複合体を形成させること；
    （ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体を検出すること；及び
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で検出される複合体の量を定量すること
    を含む、方法。
  18. μオピオイド受容体に結合する分子の存在を検出する競合アッセイ法であって：
    （ｉ）μオピオイド受容体に結合する分子を含有すると考えられる試料を、μオピオイド受容体及び請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドと接触させ、前記ペプチド及び受容体が、化合物−受容体複合体を形成すること；
    （ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体の量を測定すること；並びに
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で測定される複合体の量を、前記試料の非存在下で前記μオピオイド受容体と前記ペプチドの間で形成される複合体の量と比較すること
    を含む、競合アッセイ法。
  19. 疼痛の治療に使用するための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチド。
  20. 薬物依存の治療に使用するための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチド。
  21. 胃腸障害の治療に使用するための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチド。
  22. 疼痛を治療するための医薬の調製のための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
  23. 薬物依存を治療するための医薬の調製のための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
  24. 胃腸障害を治療するための医薬の調製のための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
  25. 疼痛を治療するための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
  26. 薬物依存を治療するための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
  27. 胃腸障害を治療するための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
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