JP2013533237A - 複素環化合物、それらの調製およびそれらの療法的適用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、特定の新規化合物、それらを製造するための方法、およびキナーゼ媒介障害を処置または改善するための方法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、特定の新規化合物、それらを製造するための方法、およびチロシンキナーゼ調節不全を伴う障害、たとえば血管透過性亢進または血管新生に関連する障害を処置または改善するための方法に関する。より詳細には、本発明は、選択的キナーゼ阻害薬として有用な置換トリアゾロピリジン化合物、そのような化合物を製造するための方法、およびキナーゼ媒介障害を処置、予防または改善するための方法に関する。特に、本方法は、心血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫障害、癌、および眼の疾患、例えば網膜障害、黄斑変性症または他の硝子体網膜疾患等を含めた、チロシンキナーゼ調節不全を伴う障害を処置または改善することに関する。
血管外への体液および細胞の通過は、様々な状況において炎症、組織傷害、浮腫および死への重大な寄与因子である。これらには、虚血性傷害、毒素ショック、火傷、外傷、アレルギー反応および免疫反応が含まれる。血管透過性は、部分的には内皮細胞間の細胞間接着により調節されている。脈管系を内張りする内皮細胞単層は、血液流体コンパートメントの統合性を維持する防壁を形成するが、調節された様式での可溶性因子および白血球の通過は許容する。このプロセスの調節不全は結果として周囲組織中への血管漏出をもたらし、それは病的浮腫性状態に関連した炎症を伴う。血管透過性は精密に調整された機能であり、防御免疫応答および創傷治癒にプラスに寄与することができる；しかし、多くの病的状況において、大量の、および／または慢性的な体液の漏出、ならびに組織中への免疫細胞の移動が重大な、時には生命を脅かす結果をもたらす可能性がある。
黄斑の領域において浮腫をもたらす異常な網膜血管透過性は、糖尿病性網膜障害、滲出性黄斑変性症、網膜血管閉塞、ならびに炎症性および腫瘍性の病気のような疾患における失明の主因である。様々な疾患プロセスが異なる機序を通して血管透過性亢進をもたらす可能性があるが、サイトカインＶＥＧＦは血管漏出の誘導物質として主要な役割を果たすことが知られている。ＶＥＧＦは最初は、腫瘍細胞により分泌される急速かつ可逆的な微小血管透過性の増大を刺激する強力な血管透過因子（ＶＰＦ）として記載された。例えば、虚血性網膜障害における、ならびにおそらく滲出性黄斑変性症およびブドウ膜炎における血管透過性亢進もＶＥＧＦレベルと相関しており、ＶＥＧＦ拮抗薬を用いて血管新生性の眼疾患、例えば加齢関連性黄斑変性症において網膜／黄斑浮腫を低減することに成功し、冒された患者の亜集団において視力の安定化、またはさらには向上につながった。ＶＥＧＦが血管透過性を誘導する方式が最近解明され、ＶＥＧＦに誘導される血管漏出がＳｒｃ癌原遺伝子ファミリーの細胞質プロテインキナーゼメンバーにより媒介されることが示された。
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞プロセスおよび細胞機能の調節および維持において中心的な役割を果たす。例えば、キナーゼ活性は細胞の増殖、活性化および／または分化を調節する分子スイッチとして作用する。多くの疾患が過剰反応性のプロテインキナーゼ媒介経路により誘発される異常な細胞応答の結果もたらされるということは、現在では広く受け入れられている。
Ｓｒｃキナーゼは哺乳類において８つのメンバーを含む膜結合型非受容体依存性チロシンキナーゼのファミリーを形成しており：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＬｃｋおよびＢｌｋ；それは受容体シグナル伝達および細胞連絡において重要な役割を有する。ほとんどのＳｒｃキナーゼは広く発現している（すなわち、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ）が、そのファミリーの特定のメンバー、例えばＨｃｋ、ＢｌｋまたはＬｃｋは限定された発現を示す。Ｓｒｃキナーゼは、様々な細胞外の合図を細胞内シグナル伝達経路へと連結する膜結合型分子スイッチとして中枢的役割を果たしている。これは、細胞の増殖および分化ならびに細胞の接着および移動におけるＳｒｃキナーゼの関与に関する基礎である。
乳癌、大腸癌、膵臓癌、特定のＢ細胞性白血病およびリンパ腫、胃腸癌、非小細胞性肺癌、膀胱癌、前立腺癌および卵巣癌、黒色腫ならびに肉腫を含めたヒトの癌においてＳｒｃタンパク質レベルおよびＳｒｃキナーゼ活性が有意に上昇していることは文献で十分に裏付けられてきた。従って、Ｓｒｃのキナーゼ活性の阻害によるシグナル伝達の遮断は、細胞の癌性形質転換を駆動する異常な経路を調節する有効な手段であろうと予想されてきた。
同様に、Ｓｒｃファミリーのキナーゼが免疫細胞受容体の下流のシグナル伝達にとっても重要であることは文献で十分に裏付けられている。Ｆｙｎは、Ｌｃｋと同様にＴ細胞におけるＴＣＲシグナル伝達に関与している。ＨｃｋおよびＦｇｒは、Ｆｃγ受容体シグナル伝達に関与して好中球の活性化をもたらす。ＬｙｎおよびＳｒｃもＦｃγ受容体シグナル伝達に参加してヒスタミンおよび他のアレルギー媒介物質の放出をもたらす。これらの所見は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害薬がアレルギー性疾患および喘息の処置において有用である可能性があることを示唆している。
ＶＥＧＦの血管透過性への作用に従って、いくつかの報告が浮腫の発現におけるＳｒｃキナーゼの役割を支持している。例えば、ＦｙｎではなくＳｒｃの欠乏、またはＳｒｃの遮断は、マウスにおいて永久脳虚血の後に脳浮腫を約５５％低減した。最近、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害薬であるＰＰ１が浮腫を減少させ、脳−血液関門（ＢＢＢ）の破壊を減少させ、ＶＥＧＦの発現を低減することが分かった。同様に、ＳｃｈｅｐｐｋｅらはＳｒｃキナーゼがＶＥＧＦおよび虚血に誘導される網膜血管漏出の重要な媒介物質であることを示した。
さらに、Ｓｒｃチロシンキナーゼは血管内皮細胞においてＶＥＧＦ受容体シグナル伝達を完全に媒介する。従って、内皮細胞または前駆細胞上に位置するＶＥＧＦ受容体または他の増殖因子の刺激の結果もたらされるＳｒｃキナーゼの活性化は血管新生を誘発し、これは網膜および角膜の疾患において有害である可能性のある、腫瘍の発現および転移遊走（metastasis migration）に顕著に寄与する応答である。
キナーゼ活性を調節し、またはより具体的には阻害する幾つかのクラスの化合物が、キナーゼ媒介障害、特に癌の有望な処置として開示されている。
例えばＷＯ２００１０３８３１５には、サイクリン依存性キナーゼの阻害薬としてのアミノキナゾリン類が記載されている。
ＷＯ２００８０６８５０７には、癌を処置するためのＲａｆセリン／スレオニンキナーゼ阻害薬としてのピリジニルキナゾリン類が記載されている。
ＷＯ２００８０７９９８８には、癌のような増殖性疾患を処置するためのＰＤＫ１キナーゼ阻害薬としてのキナゾリン類が記載されている。
ＷＯ２００６１１８２５６には、吸入のための、様々な炎症性疾患および癌を処置するためのｐ３８ＭＡＰＫ阻害薬としてのキナゾリン誘導体が記載されている。
ＷＯ２００６０３９７１８には、炎症、癌および関連する病気を含めたプロテインキナーゼ媒介疾患の処置における使用のためのアリール窒素含有二環式化合物が記載されている。
ＷＯ２００５０３７２８５には、癌のような障害を処置するためのＲａｆセリン／スレオニンキナーゼ阻害薬としての２，６−二置換二環式複素環化合物が記載されている。
ＷＯ２００９０４６４４８には、そのキナゾリン二環のピリミジン部分において置換されたアミノキナゾリンを有するＰＩ３キナーゼ活性調節物質が記載されている。
ＷＯ２００９０８４６９５には、２個の非芳香族置換基により置換されたアミノキナゾリン誘導体が記載されている。
ＷＯ２００８０２０２０３には、そのキナゾリン二環のフェニル部分上でピリジンにより置換され、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有するアミノキナゾリン誘導体が記載されている。
ＵＳ２０１０００９３６９８は、５位において置換され、Ｓｙｋキナーゼ阻害活性を有するアミノトリアゾロピリジン類誘導体が記載されている。
ＷＯ２００４０６５３７８には、癌、アテローム硬化症および再狭窄のような細胞増殖性障害を処置するためのｃｄｋ４阻害薬としての２−アミノピリジン類が記載されている。
興味深いことに、ＷＯ２００６０２４０３４には、ベンゾトリアジン、トリアジン類、トリアゾール類およびオキサジアゾール類に由来する複素環化合物、例えばベンゾトリアジン化合物（ＷＯ２００５０９６７８４）またはピリミジン化合物（ＷＯ２００６１０１９７７）が記載されており、それはキナーゼ、例えばＳｒｃキナーゼファミリーのメンバーを阻害することができる。これらの薬物は、それらは様々な眼疾患（例えば加齢関連性黄斑変性症、糖尿病性網膜障害、糖尿病性黄斑浮腫、癌、および緑内障）の処置に関して有用である可能性があると主張されているにもかかわらず、親油性であり水不溶性である（ＷＯ２００６１３３４１１参照）。ＷＯ２００６１３３４１１の発明者らによれば、これらの薬物は水中で不溶性であり（４〜８のｐＨ範囲において約０．１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶性）、それらを送達するために使用されるリポソーム中への薬物の分配が水と比較して高いため高い装填効率を有し、漏出を無視できるので、これらの特異的な特性は特に眼科での使用に関して特に好都合である。
ＷＯ２０１００７６２３８には、ｓｒｃおよびｌｙｎキナーゼに対して優れたＩＣ５０を有する一置換アミノキナゾリン誘導体が記載されている。
ＵＳ２００５／０２４５５２４において記載されているＳｒｃキナーゼ阻害薬は色が明赤色であり、点眼による送達に適した配合物中で非常に不溶性である。これらの２つのパラメーターは、ＵＳ２００５／０２４５５２４において開示されている化合物に関する重要な欠点を表している。
ＷＯ２００１０３８３１５ ＷＯ２００８０６８５０７ ＷＯ２００８０７９９８８ ＷＯ２００６１１８２５６ ＷＯ２００６０３９７１８ ＷＯ２００５０３７２８５ ＷＯ２００９０４６４４８ ＷＯ２００９０８４６９５ ＷＯ２００８０２０２０３ ＵＳ２０１０００９３６９８ ＷＯ２００４０６５３７８ ＷＯ２００６０２４０３４ ＷＯ２００５０９６７８４ ＷＯ２００６１０１９７７ ＷＯ２００６１３３４１１ ＷＯ２０１００７６２３８ ＵＳ２００５／０２４５５２４
眼は堅固に保護された器官である。この点において、眼の奥（back-of-the-eye）の疾患の処置は、療法選択肢の少なさにより証明されるように、おそらく創薬の最も困難かつやりがいのある課題である。眼への薬物送達の最も簡便で最も安全な形態の１つは点眼剤であり、これはそれが非侵襲性であり、医療介助を必要とせず、必要とされる薬液が少量であるためである。しかし、局所点眼に適切であるためには、分子はそれらの分子標的に対して十分に強力であり、細胞膜の横断を可能とする物理化学的特性を示し、そして溶液として角膜上に適用するために水性媒体中で十分に可溶性でなければならない。加えて、そのような薬物分子は最終的に視覚を妨げる可能性のある眼組織の着色を防ぐために可能な限り無色であることがきわめて重要である。加えて、キナーゼ間の多重交差反応性のため、前記の薬物分子は高い程度の選択性で標的とされるキナーゼを阻害することが非常に望ましい。
本発明の特徴は、競合品と比較して増大した水溶性を有する新規化合物を提供することである。
本発明の別の特徴は、特にｓｒｃキナーゼに対する非常に強力な阻害薬である化合物を提供することである。
本発明の別の特徴は、例えば血管透過性亢進または血管新生に関連する障害のような、眼障害を含むチロシンキナーゼ調節不全を伴う障害を処置、予防または改善するために有用な化合物を提供することである。
本発明の別の特徴は、特に溶液中で無色またはほとんど無色である化合物を提供することである。
本発明の追加の特徴および利点は、一部は以下の記載において述べられ、一部はその記載から明らかになると考えられ、または本発明の実施により学ぶことができる。本発明の目的および他の利点は本記載および添付された特許請求の範囲において詳細に指摘する要素および組み合わせにより実現および達成されるであろう。
本発明は下記の一般式の化合物およびそのプロドラッグに関する：
Figure 2013533237
［式中：
Ａはアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ−アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、または部分的に飽和したヘテロシクロアルキルであり；
Ｂはヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は環上で連結されており、互いに独立して以下のものを表し：
−Ｈ、
−ＯＨ、
ハロゲン原子、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
−ＮＨ２、
Ｎ−オキシド、ここでその窒素原子はＡに属し、
ただし、Ａがヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、ヘテロアリールまたは部分的に置換されたヘテロシクロアルキルである場合のみ、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素原子であることができ；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して以下のものであり：
−Ｈ、
−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＨ、
−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
Ｎ−オキシド、ここでその窒素原子はＢに属し、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、
ただし、ＡおよびＢがアリールである場合、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の内の少なくとも２つは水素ではなく；
Ｒ６はＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは１、２または３であり；
ＸはＮまたはＣであり；そして
ＹはＣまたは結合である］。
１態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物のプロドラッグに関する：
Figure 2013533237
［式中：
Ａはフェニルであり；
Ｂはフェニル、ピリジン、またはピリミジンであり、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して以下のものを表し：
−Ｈ、
−ＯＨ、
ハロゲン原子、
ただし、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子ではなく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して以下のものであり：
−Ｈ、
−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＨ、
−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
Ｎ−オキシド、ここでその窒素原子はＢに属し、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、
またはＲ３およびＲ４はＢと一緒に融合した二環（例えばインドールまたはベンゾイミダゾールを形成しており、それは場合によりＲ５により置換されており、
ただし、ＡおよびＢがアリールである場合、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の内の少なくとも２つは水素ではなく；
Ｒ６はＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立してＨまたは場合によりシクロアルキルを形成している場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは１、２または３であり；
ＸはＮまたはＣであり；そして
ＹはＣＨまたは共有結合である］。
本発明のこの群の化合物は、下記の式（Ｉａ）により表すことができる：
Figure 2013533237
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は本発明においていずれかの態様に従って定義されている通り、またはそれらの組み合わせである。
本明細書の文脈において、下記で定義する用語はそれぞれの用語の次に定義される意味を有するものとして理解されるべきである：
“ａ”および“ａｎ”は、文脈が別途指示しない限り、それらは“少なくとも１”、“少なくとも第１”、“１以上”、または“複数”の言及された化合物または工程を意味するという意味で用いられる。より具体的には、“少なくとも１”および“１以上”は、１または１より大きい数値を意味し、１、２または３が特に好ましい；
“および／または”は、本明細書において用いられる場合は常に、“および”、“または”および“前記の用語により連結された要素の全てまたはいずれかの他の組合わせ”の意味を含む；
“約”または“おおよそ”は、示した数値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する；
“含む”、“含有する”は、生成物、組成物および方法を定めるために用いられる場合、その生成物、組成物および方法が言及された化合物または工程を含むが他を排除しないことを意味することを意図する；
“処置”または“処置すること”は、予防および／または治療を含む。従って、本発明の組成物および方法は治療的適用に限定されず、予防的適用においても用いることができる。従って、ある状態、障害または病気を“処置すること”またはその“処置”には以下のことが含まれる：（ｉ）その状態、障害または病気に罹患している、もしくはその素因を有する可能性があるがまだその状態、障害もしくは病気の臨床症状もしくは準臨床（subclinical）症状を経験していない、もしくは示していない対象において発現しつつあるその状態、障害もしくは病気の臨床症状の出現を予防する、もしくは遅延させること、（ｉｉ）その状態、障害もしくは病気を阻害すること、すなわちその疾患もしくはその少なくとも１つの臨床症状もしくは準臨床症状の発現を制止もしくは低減すること、または（ｉｉｉ）その疾患を軽減すること、すなわちその状態、障害もしくは病気もしくはその臨床症状もしくは準臨床症状の少なくとも１つの後退を引き起こすこと；
“患者”および“それを必要とする対象”は、あらゆる動物、例えば脊椎動物、哺乳類の種のメンバーを意味することを意図しており、それには家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、およびネコ）、ヒトを含む霊長類が含まれるが、それらに限定されない。用語“患者”“それを必要とする対象”は、決して特別な疾患状態に限定されず、それは既に対象となる疾患を発現している患者および病気ではない患者の両方を含む。
“療法的に有効な化合物”は、例えば組織、動物、またはヒト、細胞、または器官の望まれる生物学的応答を引き出すであろう、場合により組成物中のあらゆる化合物を意味する。
“療法上有効量”は、療法的に有効な化合物または組成物のあらゆる量を意味する。“プロドラッグ”は、不活性な形、またはそれの生体内活性化の後よりも著しく活性の低い形で投与されるあらゆる化合物を意味する。一度投与されると、そのプロドラッグは生体内で代謝されて療法的に有効な化合物（薬物）になる。このプロセスは生体内活性化と呼ばれる。この生体内活性化は１個以上の段階で、すなわち１種類以上の代謝産物をもたらすことにより起こる。プロドラッグは通常それ自体は療法的に有効な化合物ではなく、通常はインビトロで生体内活性化後の対応する療法的に有効な化合物の生物学的応答を引き出さないであろう。本発明に従って、生体内活性化は特に角膜において起こる。これは例えばウッシングチャンバー（Ussing chambers）を用いて試験することができる。
“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのいずれか１つを意味する；
“環”は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に置換されたヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを意味する；
“シクロアルキル”は、３個から７個までの炭素原子を含有する飽和単環式炭素環を意味する。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が含まれる。
“ヘテロシクロアルキル”は、３個から１４個までの原子、例えば５個から１０個までまたは５個から６個までの原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和単環式または二環式複素環を意味する。ヘテロシクロアルキルが１個より多くのヘテロ原子を含有する場合、そのヘテロ原子は同じまたは異なっていることができる。置換されている場合、その部分は炭素原子上またはヘテロ原子上のどちらで置換されていることもでき；同様に、そのヘテロシクロアルキルはその分子の残りの部分に炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していることができる。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である；
“部分的に飽和したヘテロシクロアルキル”は、少なくとも１個の二重結合を含むが芳香族化合物と考えられるのに十分な二重結合は含まないヘテロシクロアルキルを意味する；
“アリール”には、単環式および二環式芳香族炭素環が含まれる。アリールの例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが含まれる；
“ヘテロアリール”は、それぞれの環が５個から１０個までの原子、例えば５個から６個までの原子を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族単環式または二環式アリールを意味する。ヘテロアリールが１個より多くのヘテロ原子を含有する場合、そのヘテロ原子は同じまたは異なっていることができる。置換されている場合、その部分は炭素原子上またはヘテロ原子上のどちらで置換されていることもでき；同様に、そのヘテロアリールはその分子の残りの部分に炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していることができる。ヘテロアリールの例は、ピリジン、インドール、ベンゾフラン、オキサゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピラゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール等である；
“（Ｃ１−Ｃ６）”において、その数はその鎖またはその環中に存在する原子の可能な数を定める；
“アルキル”は、線状または分枝状のどちらかの飽和した脂肪族基である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１個から６個までの炭素原子を含む線状または分枝状のどちらかの炭素鎖（carbonated chain）、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルを表す。
本明細書における用語“化合物”は、一般に式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できるプロドラッグを指している。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第１群は下記の式（ＩＩ）の化合物である。
Figure 2013533237
式（Ｉ）の化合物の中で、第２群は下記の式（ＩＩＩ）の化合物である。
Figure 2013533237
式（Ｉ）の化合物の中で、第３群は下記の式（ＩＶ）の化合物である。
Figure 2013533237
本発明の化合物の中で、第４群の化合物はそのフェニル環の３および６位においてＲ１およびＲ２を有する化合物である。
式（Ｉ）の化合物の中で、第５群は下記の式（Ｖ）の化合物である。
Figure 2013533237
式（Ｉ）の化合物の中で、第６群は下記の式（ＶＩ）の化合物である。
Figure 2013533237
式（Ｉ）の化合物の中で、第７群は下記の式（ＶＩＩ）の化合物である。
Figure 2013533237
式（Ｉ）の化合物の中で、第８群は下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
Figure 2013533237
式（Ｉ）の化合物の中で、第９群は下記の式（ＩＸ）の化合物である。
Figure 2013533237
式（Ｉ）の化合物の中で、第１０群は下記の式（Ｘ）の化合物である。
Figure 2013533237
式（Ｉ）の化合物の中で、第１１群は下記の式（ＸＩ）の化合物である：
Figure 2013533237
［式中、Ｒ１０は以下のものである：
−Ｈ、
−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＨ、
−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
Ｎ−オキシド、ここでその窒素原子はＢに属し、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、または
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ７Ｒ８］。
上記の式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は本発明においていずれかの態様に従って定義されている通り、またはそれらの組み合わせである。
上記の骨格式から明らかであるように、Ｒ６はその二環の左の環にのみ結合している。
上記の式において、ある群の化合物は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がハロゲン原子である化合物である。特定のハロゲン原子は塩素またはフッ素、特に塩素である。
上記の式において、ある群の化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が互いに独立してＯ−アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す化合物である。
上記の式において、ある群の化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が互いに独立して−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルを表す化合物である。例えば、そのヘテロシクロアルキルは、場合により置換されたピロリジン、ピロリドン、ピペラジン、またはモルホリンであることができる。特定の置換基は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルである。
上記の式において、ある群の化合物は、Ｘが炭素原子を表し、ＹがＣＨを表す化合物である。
上記の式において、ある群の化合物は、Ｘが窒素を表し、Ｙが結合を表す化合物である。
上記の式において、ある群の化合物は、Ｒ６が水素原子またはＣＨ３を表す化合物である。Ｒ６は特定の態様において水素原子である。
本発明の化合物には、本明細書における実施例の化合物、特に以下のものおよびそれらのプロドラッグが含まれる：
化合物１：４−クロロ−３−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物２：４−クロロ−３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物３：４−クロロ−３−［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物４：４−クロロ−３−［２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物５：３−［２−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−４−クロロ−フェノール；
化合物７：４−クロロ−３−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物８：４−クロロ−３−｛２−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
化合物１０：４−クロロ−３−（２−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
化合物１２：４−クロロ−３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物１３：４−クロロ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物１４：４−クロロ−３−［２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物１６：３−［２−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−４−クロロ−フェノール；
化合物１７：４−クロロ−３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
化合物１８：４−クロロ−３−［２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物１９：４−［６−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−オール；
化合物２０：４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物２１：４−クロロ−３−［２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
化合物２５：４−クロロ−３−｛２−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
化合物２６：４−クロロ−３−｛２−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
化合物２７：４−クロロ−３−（２−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
化合物２８：４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
化合物２９：４−クロロ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
化合物３０：４−クロロ−３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
化合物３１：４−クロロ−３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−フェノール；
化合物３３：４−クロロ−３−｛２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
化合物３４：３−［２−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−４−クロロ−フェノール；
化合物３５：３−［２−（３，４−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−４−クロロ−フェノール；
化合物３６：４−クロロ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
化合物３８：４−クロロ−３−（２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−４−イルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
化合物３９：４−クロロ−３−｛７−メトキシ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
化合物４０：４−クロロ−３−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
化合物４１：４−クロロ−３−（２−｛４−［２−（１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
化合物４２：４−クロロ−３−［２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
化合物４３：４−クロロ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
化合物４４：１−（２−｛５−［６−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−オン；
化合物４５：４−クロロ−３−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−フェノール；
化合物４６：４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−フェニルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−フェノール；
化合物４７：４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
化合物４８：安息香酸４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニルエステル；
化合物４９：安息香酸４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−フェニルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−フェニルエステル；
化合物５０：４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−フェノール；および
それらのあらゆるプロドラッグ。
ある群のプロドラッグは上記の式の化合物のエステル類、特に安息香酸の上記の式のフェノール環とのエステル類である（ここで、Ｒ１および／またはＲ２は−ＯＨである）。
プロドラッグの例は以下のものである：
安息香酸４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニルエステル；および
安息香酸４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−フェニルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−フェニルエステル。
別の態様によれば、本発明の化合物は粉末の状態で白色かまたは薄い色を有するかのどちらかであり、有効濃度での水溶液の状態で無色および透明である。
本発明の化合物は、主にｓｒｃキナーゼに対して作用する。
別の態様によれば、本発明の化合物はｓｒｃキナーゼ阻害薬である。
別の態様によれば、本発明の特定の化合物は約１５ｎＭ未満、有利には約１０ｎＭ未満、例えば約１ｎＭ未満、約０．９ｎＭ未満、またはさらには約０．５ｎＭ未満のＳｒｃに対するＩＣ５０を有する。
別の態様によれば、１種類以上の本発明の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーまたは水性媒体が含まれる組成物が提供される。
本明細書で用いられる際、用語“医薬的に許容できる”は、適宜、動物またはヒトに投与した際に有害な反応、アレルギー反応、または他の望まれていない反応を生じないキャリヤーを指す。本明細書で用いられる際、“医薬的に許容できるキャリヤー”には、あらゆるおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤等が含まれる。医薬的有効物質のためのそのようなキャリヤーの使用は当技術分野で周知である。適切な医薬用キャリヤーの例がE. W. Martinによる“Remington's Pharmaceutical Sciences”において記載されている。特定の態様において、本発明の化合物は、型にはまった手順に従って眼への投与のために適合された医薬組成物として配合される。補助的な有効成分、例えば抗炎症剤、化学療法剤、抗癌剤、免疫調節剤、遺伝子に基づく療法ワクチン、免疫療法製剤、療法用抗体および／またはプロテインキナーゼ阻害薬も、その組成物中に組み込むことができる。
１態様によれば、本発明の化合物は非経口投与のために配合され、例えば静脈内、筋肉内、皮下、またはさらには腹腔内経路による注射のために配合されるであろう。本発明の化合物（単数または複数）を含有する水性組成物の調製は、本開示を考慮して、当業者の技術の範囲内であろう。典型的には、そのような組成物は注射剤として、液剤または懸濁剤のどちらかとして調製することができ；注射の前に液体を添加して液剤または懸濁剤を調製するために用いるのに適した固体剤形を調製することもでき；そして製剤を乳化することもできる。
特定の態様によれば、本発明の化合物は本発明の化合物の局所投与のために、特に眼障害の処置のために配合されるであろう。本発明の化合物（単数または複数）を含有する組成物の調製は、本開示を考慮して、当業者の技術の範囲内であろう。典型的には、局所投与のためのそのような組成物は、軟膏剤、ゲル剤または点眼剤として調製することができる。その眼科用局所組成物は、さらにインサイチュゲル配合物であってもよい。そのような配合物は、眼と接触した際または眼の外側で涙液と接触した際にゲル化を促進するのに有効な濃度のゲル化剤を含む。適切なゲル化剤には、熱硬化性ポリマー、例えばエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの四置換エチレンジアミンブロックコポリマー類(例えばポロキサミン）；ポリカルボフィル；ならびに多糖類、例えばジェラン、カラゲナン（例えば、カッパ−カラゲナンおよびイオタ−カラゲナン）、キトサンおよびアルギネートガム類が含まれるが、それらに限定されない。“インサイチュでゲル化可能な（gellable）”という句は、本明細書で用いられる際、眼と接触した際または眼の外側で涙液と接触した際にゲルを形成する低粘度の液体だけでなく、より粘稠な液体、例えば眼に投与した際に実質的に増大した粘度またはゲルの剛性を示す半流体および揺変性ゲルも含む。
別の態様によれば、本発明の化合物は本発明の化合物の経口投与のために配合されるであろう。本発明の化合物（単数または複数）を含有する組成物の調製は、本開示を考慮して、当業者の技術の範囲内であろう。典型的には、経口投与のためのそのような組成物は、経口投与のための液剤または懸濁剤、錠剤、持効性（time release）カプセルおよび他の固体として調製することができる。
別の態様によれば、本発明の化合物は本発明の化合物の腫瘍内投与のために配合されるであろう。本発明の化合物（単数または複数）を含有する組成物の調製は、本開示を考慮して、当業者の技術の範囲内であろう。典型的には、腫瘍内投与のためのそのような組成物は、他の投与経路に関して上記で開示されたように調製することができる。
別の態様によれば、本発明の化合物は本発明の化合物の吸入投与のために配合されるであろう。本発明の化合物（単数または複数）を含有する組成物の調製は、本開示を考慮して、当業者の技術の範囲内であろう。典型的には、吸入のためのそのような組成物は、他の投与経路に関して上記で開示されたように調製することができる。
別の特定の態様によれば、本発明の化合物を眼科用として許容できる保存剤、増粘剤、透過増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と組み合わせて、水性、無菌の眼科用懸濁剤または液剤が形成されるであろう。眼科用液剤配合物は、化合物を生理的に許容できる等張水性緩衝液中で溶解させることにより調製することができる。さらに、眼科用液剤には化合物の溶解を助けるために眼科用として許容できる界面活性剤が含まれていてよい。さらに、眼科用液剤は、結膜嚢におけるその配合物の保持を向上するために、粘度を高めるための作用物質、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含有していてよい。ゲル化剤も用いることができ、それにはジェランおよびキサンタンガムが含まれるが、それらに限定されない。無菌の眼科用軟膏配合物を調製するために、その有効成分を適切なビヒクル、例えば鉱油、液体ラノリンまたは白色ワセリン中で保存剤と組み合わせることができる。その化合物は好ましくは約５〜８、より好ましくは約６．５から約７．５までのｐＨを有する眼科用局所懸濁剤または液剤として配合される。その化合物は普通はこれらの配合物中に０．００１重量％〜５重量％の量で含有されるが、好ましくは０．０２５重量％〜２重量％の量で含有されるであろう。従って、局所適用のためには、専門医の自由裁量に従って１〜２滴のこれらの配合物が眼の表面に１日１〜４回送達されるであろう。
別の態様において、チロシンキナーゼ調節不全を伴う障害、例えば血管透過性亢進または血管新生に関連する障害を処置する方法であって、療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物をそのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
１態様によれば、前記のチロシンキナーゼ調節不全を伴う障害は血管透過性亢進に関連する障害である。
別の態様によれば、前記のチロシンキナーゼ調節不全を伴う障害は血管新生に関連する障害である。
特定の態様において、そのチロシンキナーゼ調節不全を伴う障害はｓｒｃキナーゼ調節不全に関連する障害である。
１態様によれば、前記のチロシンキナーゼ調節不全を伴う障害は、例えば心筋梗塞、卒中、うっ血性心不全、虚血もしくは再潅流傷害、外傷、癌、浮腫、関節炎もしくは他の関節障害、移植片拒絶、自己免疫疾患、火傷、または急性もしくは成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、または眼障害、例えば網膜障害もしくは硝子体網膜疾患、糖尿病性網膜障害、糖尿病性黄斑浮腫が含まれる黄斑浮腫、黄斑変性症、緑内障、血管漏出症候群、炎症性疾患、または浮腫からなる群において選択される。
別の態様において、血管透過性亢進に関連する眼障害を処置する方法であって、療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物をそのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
別の態様において、癌を有する、または有する危険に晒されている対象を処置する方法であって、その対象に療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を投与し、それによりその対象を処置することを含む方法が提供される。
別の態様において、浮腫および／または血管新生を有する、または有する危険に晒されている対象を処置する方法であって、その対象に療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を投与し、それによりその対象を処置することを含む方法が提供される。
別の態様において、黄斑変性症を有する、または有する危険に晒されている対象を処置する方法であって、その対象に療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を投与し、それによりその対象を処置することを含む方法が提供される。
別の態様において、糖尿病性網膜障害を有する、または有する危険に晒されている対象を処置する方法であって、その対象に療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を投与し、それによりその対象を処置することを含む方法が提供される。
別の態様において、糖尿病性黄斑浮腫が含まれる黄斑浮腫を有する、または有する危険に晒されている対象を処置する方法であって、その対象に療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を投与し、それによりその対象を処置することを含む方法が提供される。
別の態様において、緑内障を有する、または有する危険に晒されている対象を処置する方法であって、その対象に療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を投与し、それによりその対象を処置することを含む方法が提供される。
別の態様において、網膜障害を有する、または有する危険に晒されている対象を処置する方法であって、その対象に療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を投与し、それによりその対象を処置することを含む方法が提供される。
別の態様において、硝子体網膜疾患を有する、または有する危険に晒されている対象を処置する方法であって、その対象に療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を投与し、それによりその対象を処置することを含む方法が提供される。
別の態様において、炎症性疾患を有する、または有する危険に晒されている対象を処置する方法であって、その対象に療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を投与し、それによりその対象を処置することを含む方法が提供される。
さらに別の態様において、血管透過性の欠陥（compromised vascular permeability）に関連する眼障害および癌が含まれる障害を処置する方法であって、療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を抗炎症剤、化学療法剤、抗腫瘍剤、免疫調節剤、遺伝子に基づく療法ワクチン、免疫療法製剤、療法用抗体および／またはキナーゼ阻害薬と組み合わせてそのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
特に眼適用のための本発明の化合物の投与は、好ましくは局所投与による。しかし、本発明は、それには例えば眼内および眼周囲への注射、全身送達（例えば、経口または他の非経口経路、例えば皮下、筋肉内、静脈内投与）または腫瘍内送達も含まれるので、局所送達に限定されない。
さらに別の態様において、本発明の化合物を眼の奥に送達する方法であって、医薬的に有効な量の少なくとも１種類の本発明の化合物を含む組成物を調製し、前記の組成物をそのような送達を必要とする対象の眼に送達することを含む方法が提供される。
さらに別の態様において、本発明の化合物を腫瘍内に送達する方法であって、医薬的に有効な量の少なくとも１種類の本発明の化合物を含む組成物を調製し、前記の組成物をそのような送達を必要とする対象の腫瘍に送達することを含む方法が提供される。
本発明の組成物、より具体的には眼科用組成物または抗腫瘍組成物を調製するために、療法上有効量の１種類以上の本発明の化合物を当技術分野で既知のビヒクル中に配置する。例えば、ステロイドを含有する眼科用局所配合物がＵＳ５，０４１，４３４において開示されており、一方、眼科用薬物および高粘度ゲルを形成するための高分子量ポリマーの持続放出眼科用配合物がＵＳ４，２７１，１４３およびＵＳ４，４０７，７９２において記載されている。さらに、ＧＢ２００７０９１には、カルボキシビニルポリマー、水溶性塩基性物質および眼科用薬物の水溶液を含むゲルの形態の眼科用組成物が記載されている。あるいは、ＵＳ４，６１５，６９７には、生体接着剤および治療剤、例えば抗炎症剤を基礎とする制御放出組成物および使用の方法が開示されている。
本発明の化合物の投与されるべき量および本発明の方法において用いられる組成物中におけるそれの濃度は、選択された溶解剤、送達系またはデバイス、患者の臨床状態、副作用、およびその組成物内でのその化合物の安定性に依存する。従って、医師は適切な濃度の本発明の化合物を含有する適切な製剤を用いて、所与の患者について、または類似のタイプの患者についての臨床経験によって投与される配合物の量を選択する。
別の態様において、１種類以上の本発明の化合物またはそのプロドラッグを作るためのプロセスが提供される。
本発明の化合物の調製に関して多数の合成経路が存在するが、全て有機合成化学者に既知の化学に頼っている。従って、式Ｉにより表わされる化合物は、文献において記載されている当業者に周知の手順に従って合成することができる。典型的な文献の源は、“Advanced organic chemistry”, 第４版(Wiley) ,J March、“Comprehensive Organic Transformation”, 第２版(Wiley), R. C. Larock、“Handbook of Heterocyclic Chemistry”, 第２版(Pergamon), A. R. Katritzky)、総説、例えば“Synthesis”、“Acc. Chem. Res.”、“Chem. Rev”において見つけられるもの、または標準的な文献検索オンラインにより、もしくは“Chemical Abstracts”もしくは“Beilstein”のような二次文献源から確認される原文献源である。本発明の化合物は、特定の代表的な化合物に関して本明細書中の実施例において例示した方法に類似した方法により合成することができる。実施例の節において記載した手順および周知の手順を用いて、当業者は本明細書で開示する化合物を調製することができる。
別の態様において、包装材料および包装材料内に収容された組成物を含むキットが提供され、ここでその包装材料はその組成物を血管透過性の欠陥に関連する障害の処置のために用いることができることを示すラベルを含み、その組成物は１種類以上の本発明の化合物を含む。
別の態様において、包装材料および包装材料内に収容された組成物を含むキットが提供され、ここでその包装材料は、その組成物を、血管透過性の欠陥に関連し、心筋梗塞、卒中、うっ血性心不全、虚血もしくは再潅流傷害、癌、関節炎もしくは他の関節障害、網膜障害もしくは硝子体網膜疾患、黄斑変性症、自己免疫疾患、血管漏出症候群、炎症性疾患、浮腫、移植片拒絶、火傷、または急性もしくは成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）から選択される障害の処置のために用いることができることを示すラベルを含み、その組成物は１種類以上の本発明の化合物を含む。
１つの特定の態様において、包装材料および包装材料内に収容された組成物を含むキットが提供され、ここでその包装材料はその組成物を血管透過性の欠陥に関連する眼障害の処置のために用いることができることを示すラベルを含み、その組成物は１種類以上の本発明の化合物、または１種類以上の本発明の化合物のプロドラッグを含む。
当業者は、本明細書で記載される発明は具体的に記載したもの以外の変更および改変の余地があることを理解するであろう。本発明には全てのそのような変更および改変が含まれる。本発明にはまた、本明細書中で言及した、または示した工程、特徴、配合物および化合物の全てが個別に、またはまとめて、ならびにその工程または特徴のいずれか２つ以上のあらゆる、および全ての組み合わせが含まれる。
本発明は本明細書で記載した特定の態様により範囲を限定されず、それは例示の目的のみを意図している。機能的に均等な製品、配合物および方法は、明らかに本明細書で記載した本発明の範囲内である。
本明細書で記載した発明には、１つ以上の範囲の数値（例えば大きさ、濃度等）が含まれてよい。ある範囲の数値には、その範囲を定める数値を含むその範囲内の全ての数値、およびその範囲に隣接しその範囲に対する境界を定める数値に真近に隣接する値と同じまたは実質的に同じ結果をもたらす数値が含まれることは理解されるであろう。
以下の実施例は、本発明の対象である化合物の調製を説明するために与えられているが、特許請求の範囲への何らかの限定を意味するものと解釈されるべきではない。実施例のそれぞれの化合物のプロトン磁気共鳴スペクトルは、指定した構造と一致した。
１．一般式（Ｉ）の化合物の合成
１．１．一般法
工程Ａ−極性溶媒中で、−１００〜３００℃、最も好ましくは５０〜１５０℃における、７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンまたは６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの１当量の場合により置換されたＲ１，Ｒ２−フェニルボロン酸へのカップリング
Figure 2013533237
工程Ｂ−極性溶媒中で、−１００〜３００℃、最も好ましくは５０〜１５０℃における、（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５）−置換ブロモ−フェニルの１当量の場合により置換された７−フェニル（Ｒ１、Ｒ２置換）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンまたは６−フェニル（Ｒ１、Ｒ２置換）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンへのカップリング
Figure 2013533237
式Ｉの化合物は、そしてそれらの調製のための出発物質も、実施例において記載した方法により、または文献において(例えば標準的な研究、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag(シュツットガルト); Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc.(ニューヨーク)において)記載されているようなそれ自体既知の方法により、厳密に言えば既知の前記の反応に適した反応条件下で調製される。それ自体既知である変法も本発明において用いることができるが、ここでさらに詳細に言及することはしない。
特許請求されるプロセスに関する出発物質は、必要に応じて、それらを反応混合物から分離せずに、代わりに直ちにそれらをさらに式Ｉの化合物に変換することにより、その場で形成してもよい。一方で、反応を段階的に実施することが可能である。
好ましくは、その化合物の反応は適切な溶媒の存在下で実施され、それは好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である。適切な溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えばアセトンまたはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前記の溶媒の混合物もしくは水との混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適切な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類、またはそれらの混合物である。より好ましいものは、アミド類、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
上記のように、反応温度は用いる反応工程および条件に応じて約−１００℃〜３００℃である。
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に応じて一般に数分〜数日の範囲である。適切な反応時間は、当技術分野で既知の方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定することができる。上記で示した反応温度に基づいて、適切な反応時間は一般に１０分〜４８時間の範囲にある。
本明細書で記載した全ての反応工程の後に、場合により１つ以上の仕上げ手順および／または分離手順を行なうことができる。適切なそのような手順は当技術分野において、例えば標準的な研究、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag(シュツットガルト))から既知である。そのような手順の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない：溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別晶出（fractionised crystallization）、抽出手順、洗浄手順、消化手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー、および乾燥手順、特に真空および／または高められた温度での乾燥手順。
略号および頭字語のリスト：
ＡｃＯＨ：酢酸、ａｎｈ：無水、ａｔｍ：気圧（単数または複数）、ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ：濃厚、ｄ：日（単数または複数）、ｄｅｃ：分解、ＤＭＡＣ：ＮＮ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＤＭＦ：ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール（１００％）、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ｈ：時間（単数または複数）、ＭｅＯＨ：メタノール、ｐｅｔ．エーテル：石油エーテル（沸騰範囲３０〜６０℃）、ｔｅｍｐ．：温度、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル。
本発明の一般式Ｉの化合物は、上記で開示した以下の工程ＡおよびＢならびに実施例の手順に従って調製することができる。全ての調製法において、全ての出発物質は既知であるか、または既知の出発物質から容易に調製することができる。
１．２．中間体
全ての調製法において、全ての出発物質は既知であるか、または既知の出発物質から下記の一般法により調製することができる：
以下のどちらか：
Figure 2013533237
その化合物は、ＷＯ２００７／０９５５８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）において示されている手順に従って一般法により調製することができる。
または：
Figure 2013533237
その化合物は、J.Heterocyclic Chem.34, 385 (1997)において示されている手順に従って一般法により調製することができる。
方法１：
中間体１：６−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの合成
２−クロロ−５−メトキシ−フェニルボロン酸（３．３８ｇ，２２．５ｍｍｏｌ，１．５当量）、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３．２ｇ，１５ｍｍｏｌ，１当量）およびＮａ２ＣＯ３（６．３６ｇ，６０ｍｍｏｌ，４当量）の、４０ｍｌ ＤＭＦ／１０ｍｌ ＥｔＯＨ／１０ｍｌ Ｈ２Ｏの混合物中における溶液に、１．７３３ｇ（１．５ｍｍｏｌ，０．１当量）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。その反応物をアルゴンの下で２時間還流した。次いでそれを室温に冷却し、生成物を水により沈殿させ、濾過し、水、エーテルおよびペンタンですすぐと、淡黄色粉末（３．２１ｇ，１３ｍｍｏｌ，収率９０％）が得られた。
Figure 2013533237
中間体２：７−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを、中間体１に関して開示した方法に従って、７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンから出発して合成した。
中間体３：３−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロ−フェノールの合成
５．５６０ｇ（２０．２４ｍｍｏｌ，１当量）の６−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの９０ｍｌのジクロロメタン中における０℃に冷却した懸濁液に、１Ｍ ＢＢｒ３の１Ｍ溶液６０ｍｌを注意深く添加した。その溶液を２時間撹拌する。次いでそのｐＨをＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することによりｐＨ８に調節する。その沈殿した生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させると、４．８５６ｇ（１９ｍｍｏｌ，９２％）の白色粉末が得られる。
中間体４：３−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−クロロ−フェノールを、中間体３に関して開示した方法に従って、７−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンから出発して合成した。
その化合物は一般法２により調製することもできる。
方法２：
中間体５：６−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミンの合成
２−クロロ−５−メトキシボロン酸（１４．４２ｇ，７７．３４ｍｍｏｌ，１．５当量）、６−ブロモ−キナゾリン−２−イルアミン（１１．５５ｇ，５１．５６ｍｍｏｌ，１当量）およびＮａ２ＣＯ３（２１．８６ｇ，２０６．２３ｍｍｏｌ，４当量）の、１２０ｍｌ ＤＭＦ／３０ｍｌ ＥｔＯＨ／３０ｍｌ Ｈ２Ｏの混合物中における溶液に、２．３１１ｇ（５．１６ｍｍｏｌ，０．１当量）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。その反応物をアルゴンの下で２時間還流した（１００℃）。次いでそれを室温に冷却して生成物をＤＣＭおよびブラインにより抽出した。次いでその生成物を水およびエーテルで洗浄し、次いで乾燥させると、９．０１０ｇ（３２ｍｍｏｌ，６１％）の淡黄色粉末が得られる。
Figure 2013533237
中間体６：（６−（２，６−ジメチル−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミン）を、中間体１に関して開示した方法に従って合成した。
中間体７：３−（２−アミノ−キナゾリン−６−イル）−４−クロロ−フェノールの合成
９．０１０ｇ（３１．５３ｍｍｏｌ，１当量）の６−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミンの３００ｍｌのジクロロメタン中における０℃に冷却した懸濁液に、１Ｍ ＢＢｒ３の１Ｍ溶液９５ｍｌを注意深く添加した。その溶液を１６時間撹拌する。次いでそのｐＨをＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することによりｐＨ８に調節する。その沈殿した生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させると、７．５９６ｇ（２７．９６ｍｍｏｌ，８９％）の淡黄色粉末が得られる。
１．３．本発明の化合物
本発明の化合物Ｎ°５の合成−方法１
４９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ，０．０３当量）のＰｄ２（ｄｂａ）３、１６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，０．０２当量）の５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファニル）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリルおよび２４１ｍｇ（４．３０ｍｍｏｌ，２．１５当量）のＫＯＨに、３ｍｌのｔｅｒｔ−アミルアルコールおよび４００μｌの水を添加し、その懸濁液を９０℃で１０分間撹拌する。次いで５２１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ，１当量）の３−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロ−フェノールおよび７４４ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ，１．２当量）の（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールを添加し、続いてさらに３ｍｌのｔｅｒｔ−アミルアルコールおよび４００μｌの水を添加し、その混合物を９０℃においてアルゴンの下で１０時間撹拌する。その化合物を酢酸エチルにより３回抽出し、ブラインで洗浄する。次いでその有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。その化合物をメタノール／エーテル中で結晶化し、濾過し、エーテルで洗浄する。次いでそれを、ＺＯＲＢＡＸ、ＳＢ−Ｃ１８カラム（２１，２ｍｍ×１００ｍｍ，５μｍ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製する。その勾配をＨ２Ｏ／アセトニトリル勾配（３０％水から９５％アセトニトリルまで）を用いて５０ｍｌ／分の流速で１５分間実施し、７０ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ，９％）が得られた。
（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールは、有機合成の古典的な方法を用いて、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから購入した５−ブロモ−イソフタル酸ジメチルエステルから出発して、合成により得ることができた。他の誘導体は有機合成の古典的な方法を用いて合成により得ることができた。
本発明の化合物Ｎ°１９の合成−方法２
４９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ，０．０３当量）のＰｄ２（ｄｂａ）３、１６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ，０．０２当量）の５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファニル）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリルおよび２４１ｍｇ（４．３０ｍｍｏｌ，２．１５当量）のＫＯＨに、３ｍｌのｔｅｒｔ−アミルアルコールおよび４００μｌの水を添加し、その懸濁液を９０℃で１０分間撹拌する。次いで５４３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ，１当量）の３−（２−アミノ−キナゾリン−６−イル）−４−クロロ−フェノールおよび６６８ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ，１．２当量）の（３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールを添加し、続いてさらに３ｍｌのｔｅｒｔ−アミルアルコールおよび４００μｌの水を添加し、その混合物を９０℃においてアルゴンの下で１０時間撹拌する。その化合物を酢酸エチルにより３回抽出し、ブラインで洗浄する。次いでその有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。その化合物をメタノール／エーテル中で結晶化し、濾過し、エーテルで洗浄する。次いでそれを、ＺＯＲＢＡＸ、ＳＢ−Ｃ１８カラム（２１，２ｍｍ×１００ｍｍ，５μｍ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製する。その勾配をＨ２Ｏ／アセトニトリル勾配（３０％水から９５％アセトニトリルまで）を用いて５０ｍｌ／分の流速で１５分間実施し、７０ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ，６％）が得られた。
全ての化合物も分取ＨＰＬＣにより精製することができた。我々はＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズのセミ分取を用いて、ＵＶ検出器で２５４ｎｍにおいて監視した。化合物をＺＯＲＢＡＸ、ＳＢ−Ｃ１８カラム（２１，２ｍｍ×１００ｍｍ，５μｍ）上で精製した。その勾配は典型的には５０ｍｌ／分の流速において１５分間のＨ２Ｏ／アセトニトリル勾配（５から５０％までの範囲の水から出発して９５％アセトニトリルまで）を用いて実施した。
表１の化合物ｎ°１〜５０を上記で記載した方法と類似の方法で作った。
本発明の化合物の阻害定数の測定
本明細書で記載するスクリーニングおよびプロファイリング実験は、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの専有するＬａｂＣｈｉｐ（商標）技術を用いて実施された。Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００およびＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ機器は、創薬プロセス全体に渡ってアッセイの開発、一次スクリーニング、選択性スクリーニング、構造活性相関（ＳＡＲ）の生成および作用機序（ＭＯＡ）研究のために広く用いられている。ＬａｂＣｈｉｐ（商標）技術は、特に酵素‘標的’、例えばキナーゼ、プロテアーゼ、ホスファターゼ、ヒストンデアシラーゼ（ＨＤＡＣ）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）およびアシルトランスフェラーゼによく適している。その技術の重要な利点は、基質および生成物の分離および直接測定であり、それはより高いシグナル対ノイズ比およびより少ない偽陽性／陰性の結果を可能にする。この直接測定は、対象となるキナーゼ反応に関係ない酵素活性の同定および除外も可能にする。
全般：
オフ−チップインキュベーション移動度−シフトキナーゼアッセイ（ｏｆｆ−ｃｈｉｐ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ｍｏｂｉｌｉｔｙ−ｓｈｉｆｔ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ）は、蛍光ペプチド基質のリン酸化された生成物への転化を測定するためにミクロ流体チップを用いる。マイクロタイタープレートのウェルからの反応混合物をキャピラリーシッパー（capillary sipper）を通してチップ上に導入し、そこでリン酸化されていない基質とリン酸化された生成物を電気泳動により分離し、レーザー誘起蛍光により検出する。経時的な蛍光シグナルの特徴（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）がその反応の程度を明らかにする。リン酸化された生成物はリン酸化されていない基質よりも速くチップを通って移動し、その２つの形のペプチドからのシグナルが別個のピークとして現われる。Ｃａｌｉｐｅｒのデータ分析ソフトウェア（ＨＴＳＷＡ）はピークの高さを測定し、それから生成物のピーク和に対する比Ｐ／（Ｐ＋Ｓ）およびパーセント（％）転化を計算する。この数値を用いてプレート上に存在する化合物ウェルと対照ウェルを比較し、それによりその化合物に関する％阻害値を決定する。％阻害を計算するために用いた式は以下の通りであり、式中のＣ１００％は１００％活性ウェルの平均％転化であり、Ｃ０％は０％活性ウェルの平均％転化である：
（１−（試料の％転化−Ｃ０％）／（Ｃ１００％−Ｃ０％））＊１００
詳細：
ＬＣ３０００ Ｓｒｃアッセイ
化合物を１００％ ＤＭＳＯ中で溶解させ、望まれる最終的なスクリーニング濃度の２５×に希釈した。系列希釈を実施して個々の試験に関して指定された濃度を得た。それぞれの濃度の１μＬを２通りで（in duplicate）３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒマイクロタイタープレートに移した。一般に、精製されたキナーゼ（様々な供給業者）、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，２３３３１５３）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ，Ｍ−１０２８）または１０ｍＭ ＭｎＣｌ２（Ｓｉｇｍａ，Ｍ−１７８７）（アッセイに固有）、および０．００２％ Ｂｒｉｊ−３５（Ｓｉｇｍａ，Ｂ４１８４）を含有する酵素緩衝液１２μＬを、それぞれのウェルに添加した。化合物および酵素を１５分間前保温した。次いで、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、１．５μＭ フルオレセイン標識ペプチド（対象となるキナーゼに固有）、ＡＴＰ（見掛けのＫＭで，Ｓｉｇｍａ，Ａ９１８７）、および０．００２％ Ｂｒｉｊ−３５を含有するペプチド／ＡＴＰ緩衝液１２μＬをそれぞれのウェルに添加して反応を開始させた。一般に、その反応の線形範囲においてペプチドのリン酸化された生成物への適切な（１５〜４０％）転化を得るために、反応物を室温で１〜１．５時間保温した。４５μＬの停止緩衝液（２０ｍＭのＥＤＴＡを含有する）の添加により反応を終了させた。次いでプレートをＬａｂＣｈｉｐ ３０００上で１２シッパーＬａｂＣｈｉｐを用いて読み取った。％転化値および％阻害値を記載したように得て、化合物のＩＣ５０曲線をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン４または５．０１を用いて生成した。Ｓ字形用量応答−可変勾配当てはめを用いる非線形曲線当てはめを用いてＩＣ５０曲線を作成し、ＩＣ５０値および勾配を決定した。
本発明の化合物はＳｒｃキナーゼに対して２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが示された。好ましい化合物は、Ｓｒｃキナーゼに対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する化合物である。
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
本発明の全ての化合物は白色または淡黄色の粉末であり、溶液中では、ｐＨ５における最大可溶化濃度での溶液中の場合、淡黄色または無色になる。
本発明のいくつかの化合物に関する他のデータは以下の通りである：
Figure 2013533237
Figure 2013533237
Figure 2013533237
化合物ｎ°１〜５０で表２において列挙していないものは、プロドラッグ（化合物ｎ°４８および４９）を含め、類似の溶解度および角膜流動を示す。
従って、上記で挙げた先行技術の化合物の不溶性および色を帯びている問題は、本発明の化合物により解決された。本発明の化合物は無色であり、点眼による送達に適した水性配合物中で容易に溶ける。
実験−ウッシングチャンバー
ウッシングチャンバーを浸透試験のために実験のそれぞれの日において用いた。
３ｍＬの溶液をウッシングチャンバーの供与側に入れ、３ｍＬのリンガー溶液を受け側に入れた。新しく取り出したウサギ角膜組織をその２つの半分のチャンバーの間に置いた。
全ての流動試験の間温度を３７℃で維持し、カルボゲン（酸素／炭酸）（９５／５）の連続的な潅流により酸素添加を与えた。
ウサギを安楽死させ、６枚の角膜を取り出し、すぐに用いた。５００μＬの受け側の液体をウッシングチャンバーから取り出し、新しい緩衝液により入れ替えた。その試料をすぐに（集めた後１０時間以内に）分析した。
１００μＬの供与側の液体をウッシングチャンバーから取り出し、入れ替えなかった。その試料を集めた後すぐに（１時間以内に）希釈し、希釈後１０時間以内に分析した。ＨＰＬＣ上で分析を行った（固定相：Ｃ１８（粒径：３μｍ、長さ：５ｃｍ、５から９５％までのＡＣＮ／水（０．１％ギ酸）の勾配を使用）。
試料採取期間の終了時に、全ての角膜を廃棄した。
このプロトコルに従って、これらの水性配合物中の本発明の化合物は容易に角膜を越え、従ってそれらを眼科適応症の処置に適したものにすることが実証された。
レーザーに誘導される脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）のラットモデルにおける血管新生の阻害
我々は、ラット（ブラウンノルウェー、８週齢）における脈絡膜血管新生の低減における本発明の化合物２５の局所投与の有効性を調べた。
１日目に、以前に記載されたように(Edelman and Casto 2000)、ブルッフ膜のレーザー光凝固に誘導される裂傷によりＣＮＶを行った。光凝固を誘導するために、アルゴングリーンレーザー照射を細隙灯を通して送達した。それぞれの眼において、６〜７個の焦点レーザースポットを、中心からおおよそ視神経円板２個分の位置に同心円状に適用した。すぐ後に、ラットを屠殺するまで１日２回局所溶液６ｍｇ／ｍＬ（１０μＬ）で処理した。ＣＮＶのレーザー誘導の１４日後、網膜色素上皮−脈絡膜−強膜のフラットマウント上でイソレクチンＢ４での免疫染色により血管を可視化した。
レーザー熱傷の部位においてＣＮＶを示す免疫染色された血管のキャプチャーおよび面積測定の後に、処理に対するＣＮＶ応答の評価を行った。
血管出芽の画素面積を２人の訓練された隠された（masked）研究者がトレースし、μｍ２に変換した。
結果
本発明の化合物２５はＣＮＶを対照と比較して１５％低減することが分かり、これは本発明の化合物が滲出型加齢関連性黄斑変性症と関連する脈絡膜血管新生を低減するのに有用であるという証拠を提供している。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ：
    Figure 2013533237
     ［式中：
    Ａはフェニルであり；
    Ｂはフェニル、ピリジン、またはピリミジンであり、
    Ｒ１およびＲ２は互いに独立して以下のものを表し：
    −Ｈ、
    −ＯＨ、
    ハロゲン原子、
    ただし、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子ではなく；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して以下のものであり：
    −Ｈ、
    −（ＣＨ２）ｎＯＨ、
    −Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
    −ＯＨ、
    −ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
    −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    −（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
    Ｎ−オキシド、ここでその窒素原子はＢに属し、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
    −Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、
    −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、
    Ｒ３およびＲ４はＢと一緒に、場合によりＲ５により置換された融合した二環を形成しており、ただし、Ｂがフェニルである場合、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の内の少なくとも２つは水素ではなく；
    Ｒ６はＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８は互いに独立してＨまたは場合によりシクロアルキルを形成している場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    ｎは１、２または３であり；
    ＸはＮまたはＣであり；そして
    ＹはＣＨまたは共有結合である］。
  2. 前記化合物が、式：
    Figure 2013533237
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１において定義されている通りである］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式：
    Figure 2013533237
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１において定義されている通りである］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式：
    Figure 2013533237
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１において定義されている通りである］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式：
    Figure 2013533237
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１において定義されている通りである］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式：
    Figure 2013533237
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１において定義されている通りである］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式：
    Figure 2013533237
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１において定義されている通りである］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式：
    Figure 2013533237
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１において定義されている通りである］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式：
    Figure 2013533237
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１において定義されている通りである］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式：
    Figure 2013533237
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１において定義されている通りである］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式：
    Figure 2013533237
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１において定義されている通りであり、
    Ｒ１０は以下：
    −Ｈ、
    −（ＣＨ２）ｎＯＨ、
    −Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
    −ＯＨ、
    −ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
    −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    −（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
    Ｎ−オキシド、ここでその窒素原子はＢに属し、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
    −Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、または
    −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ７Ｒ８、
    である］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がハロゲン原子である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が互いに独立してＯ−アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が互いに独立して−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルを表す、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｘが炭素原子を表し、ＹがＣＨを表す、またはＸが窒素を表し、Ｙが結合を表す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ６が水素原子またはＣＨ３を表す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. ４−クロロ−３−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ３−［２−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−４−クロロ−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−｛２−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
    ４−クロロ−３−（２−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ３−［２−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−４−クロロ−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ４−［６−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−オール；
    ４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−｛２−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
    ４−クロロ−３−｛２−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
    ４−クロロ−３−（２−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
    ４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−｛２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
    ３−［２−（３，５−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−４−クロロ−フェノール；
    ３−［２−（３，４−ビス−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−４−クロロ−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
    ２−｛４−［６−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピペラジン−１−イル−エタノン；
    ４−クロロ−３−（２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−４−イルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
    ４−クロロ−３−｛７−メトキシ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−（２−｛４−［２−（１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
    ４−クロロ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール；
    １−（２−｛５−［６−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−オン；
    ４−クロロ−３−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−フェノール；
    ４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−フェニルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−フェノール；
    ４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェノール；
    安息香酸４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−フェニルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニルエステル；
    安息香酸４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−メチル−フェニルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−フェニルエステル；
    ４−クロロ−３−（２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ｝−キナゾリン−６−イル）−フェノール；
    およびそれらのあらゆるプロドラッグからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
    前記化合物。
  18. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬品。
  19. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含み、少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤も含むことを特徴とする医薬組成物。
  20. 網膜／黄斑浮腫、加齢関連性黄斑変性症、虚血関連性網膜血管漏出、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、または硝子体網膜疾患を処置、予防または改善することを意図した医薬品の調製のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  21. 請求項１〜１７に記載の式（Ｉ）のＳｒｃキナーゼ拮抗薬。
  22. 医薬品としての、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
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