JP2013530170A - 神経組織における神経発生を増大させるための方法における使用のためのアセチル−カルニチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、神経組織における神経発生を増大させるための使用のための、アルカノイルL-カルニチン、またはその塩に関する。
インビトロのALCは、マウス海馬から採取された成体神経前駆細胞のニューロン分化を調節する
序論
神経幹細胞から出発する成体神経発生を特徴づける細胞増殖、分化、遊走、および生存と関連した複雑なセットの事象は、成体期の間でさえ生じる。これらの事象は主として、脳の2つの個別の領域、すなわち、海馬歯状回における顆粒細胞下領域(SubGranular Zone(SGZ))および側脳室の壁における脳室下領域(SubVentricular Zone(SVZ))において生じており、そこでは、幹細胞が生存して、ニューロン分化に向けていくつかが移動する迅速に分割する前駆細胞を招来して、周期的かつ非対称的に分割することのできる好ましい微小環境(適所)であると考えられている。
動物および、培養物中の海馬神経球の調製
Denis-Donini S. et al. J. Neuroscience, 2008において既に説明されたように、マウス海馬由来の成体幹細胞を調製し、神経球の形態で培養物中で維持した。特に、3〜5か月齢の雄CD1マウスを、動物実験法に従って用いた。
4〜12回経代した神経球を解離し、異なる濃度のALC(0.1〜2mM))またはビヒクル中で、96ウェルプレートにおいて1×105個/mLの密度で播種した。24、48、72、および96時間後、存在する細胞ATPの量を測定するために、CellTiter-Glow(商標)Luminescent Kit(Promega)を用いて細胞を加工した。
分化のために、4〜12回経代した海馬神経球由来の細胞を解離し、約40,000個/cm2の密度で、マウスラミニン(2.5μg/cm2、Sigma)であらかじめ被覆したLab-Tek8ウェルパーマノックスチャンバースライド(Nunc, Wiesbaden, Germany)上に配置した。分化培地の組成は、Neurobasal-A、栄養補助剤B27、2mMのグルタミン、100U/100μg/mLのペニシリン/ストレプトマイシンであった。ALC(0.1〜2mM)またはビヒクルを培地に添加した。24時間後、免疫蛍光を用いたその後の分析のために、細胞を洗浄し、4%パラホルムアルデヒド中で20分間固定した。
ALC、ビヒクル、または参照薬の存在下での分化後に固定した細胞を、PBSで3回洗浄し、0.48%(容積/容積)Triton X-100(Sigma)を補充したPBSを用いた室温で5分間のインキュベーションによって透過させた。その後、細胞を以下の一次抗体、すなわち、抗ネスチン(マウスモノクローナル抗体、1:1200、Abcam、Cambridge, MA)、抗MAP-2(ウサギポリクローナル抗体、1:600、Chemicon)とともにインキュベートした。細胞を一次抗体中で、室温で150分間、8%(容積/容積)のヤギ血清を含有する溶液中でインキュベートした。用いた二次抗体は、16%(容積/容積)のロバ血清を含有する溶液中のAlexa Fluor 594抱合型ロバ抗マウス抗体(1:1400、Molecular Probes)、Alexa Fluor 488抱合型ロバ抗ウサギ(1:1600、Molecular Probes)であった。次に、核を、PBS中で調製したDraq5(1:2000、Alexis Biochemicals)を用いて対比染色した。スライドを、Fluorescent Mounting Medium(DakoCytomation, Glostrup)を用いて構築した。
ALC、ビヒクル、または参照薬であるの存在下での分化後、培地を回収し、LDH酵素の活性を、Cytotoxicity Detection Kit LDH(Roche Applied Science)を用いて、製造元の説明書に従って決定し、壊死による死滅を定量化した。並行して、アポトーシス性の死も評価するために、固定後、細胞核を、PBS中に希釈した0.8ng/mLのHoechst(Sigma-Aldrich)で標識した。アポトーシス性の核を、60倍レンズを装填したECLIPSE E600蛍光顕微鏡(NIKON, Calenzano, Italy)を用いて、(細胞の受けた処理の性質に対して盲である)操作者によって計数した。すべての実験を、少なくとも5つの細胞調製物に関して実施し、各実験点を三つ組にした。
本研究において、微小管関連タンパク質2(MAP2)を、ニューロン特異的マーカーとして用いた。MAP-2は、脳組織の主要な微小管関連タンパク質である。MAP2が、いくつかの種類のニューロンにおいて、その多よりも高いレベルで発現するという何らかの徴候がある。MAP2は、微小管重合を促進し、かつ微小管上に側鎖を形成することが公知であり、後者は、神経発生において必須の工程である。また、ニューロフィラメント、アクチン、および他の要素の細胞骨格と相互作用する。
マウス海馬から採取された成体神経前駆細胞のニューロン分化の調節に関するALC PLCおよびLCのインビトロでの比較
実施例2において、実施例1についてのものと同じ実験手順を用いることによって、成体神経前駆細胞のインビトロモデルにおける成体海馬神経発生の調節因子としてのALC(1mM)の活性を、プロピオニル-L-カルニチン(PLC)(0.3〜1mM)およびL-カルニチン(LC)(0.3〜1mM)のものと比較した。図6に報告するように、ALCと比較して、PLCは、NPCニューロン分化に関する、あまり効能のない活性化因子であるように見えた。実際、PLCは、成熟ニューロンおよび未成熟ニューロンの両方の数を増加させ、かつ未分化の幹/神経前駆細胞の分集団の数を減少させたが、ALCと比較してその程度は小さかった。対照的に、LCは、何ら効果を有さなかった。その上、本結果は、NPC分化に及ぼすALCおよびPLCの効果が、新たに生じた未成熟または成熟ニューロンに及ぼす神経保護効果によるものではないことを示した。
Claims (15)
- 神経組織における神経発生を増大させるための使用のための、アセチルL-カルニチンもしくはプロピオニルL-カルニチンまたはそれらの塩。
- 神経組織における神経発生を増大させるための薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであって、ここで、前記増大した神経発生が、中枢神経系障害を予防するのに有用である、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチン。
- 神経組織における神経発生を増大させる薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであって、ここで、前記増大した神経発生が、加齢または遺伝的素因による中枢神経系障害を予防するのに有用である、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチン。
- 前記中枢神経系の疾患または妨害の予防のための薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであって、ここで、前記疾患または妨害が、齢または遺伝的素因によるニューロンの損失によって生じる、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチン。
- 前記中枢神経系の疾患または妨害の予防のための薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであって、ここで、前記疾患または妨害が、増大した神経発生に応答する、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチン。
- アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンの塩が、塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩および酸性フマル酸塩、フマル酸マグネシウム、乳酸塩、マレイン酸塩および酸性マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸性シュウ酸塩、パモ酸塩、酸性パモ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、リン酸グルコース、酒石酸塩および酸性酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムチン酸塩、酒石酸マグネシウム、2-アミノ-エタンスルホン酸塩、2-アミノ-エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン、トリクロロ酢酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- アセチルL-カルニチン、またはプロピオニルL-カルニチンが、0.1〜4.00g/日の用量で、好ましくは1〜2.00g/日の用量で、最も好ましくは1.5g/日の用量で、単回用量または複数回用量で投与される、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- アセチルL-カルニチン、またはプロピオニルL-カルニチンが、経口、皮下、経皮、腹腔内、筋肉内、静脈内、脳室内、実質内、髄腔内、頭蓋内、頬側、粘膜、点鼻、肺、直腸、またはリポソーム投与から選択される経腸または非経口経路によって投与される、請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- 本発明に従って予防することのできる、遺伝的素因によるおよび/または加齢と連関した疾患または妨害が、神経変性障害、パーキンソン病およびパーキンソン障害、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、レビー小体病、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脳梗塞、老年認知症、他の認知障害、およびうつ病からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の使用。
- 神経発生を増大させるのに好適な量のアセチルL-カルニチン、もしくはプロピオニルL-カルニチン、またはそれらの塩を、中枢神経系障害を予防することを必要とする患者に投与することによる、中枢神経系障害を予防するための方法。
- 前記中枢神経系障害が、加齢または遺伝的素因による、請求項10に記載の方法。
- 中枢神経系障害を予防することを必要とする患者に、中枢神経系障害を予防するのに好適な量のアセチルL-カルニチンもしくはプロピオニルL-カルニチンまたはそれらの塩を投与することによる、神経発生を増大させるための方法。
- 前記中枢神経系障害が、加齢または遺伝的素因による、請求項12に記載の方法。
- 前記増大した神経発生が、中枢神経系障害を予防することを必要とする患者に、好適な量のアセチルL-カルニチン、もしくはプロピオニルL-カルニチン、またはそれらの塩を慢性的に投与することによって、中枢神経系障害を予防するのに有用である、神経発生を増大させるための方法。
- 前記中枢神経系障害が、加齢または遺伝的素因による、請求項14に記載の方法。
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