JP2013527749A - インフルエンザa型ウイルスに対して中和活性を有するヒトb細胞由来のヒトモノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
軽鎖は、配列番号1、7、及び12からなる一群から選択される配列を含むCDR1領域と、配列番号2に示す配列を含むCDR2領域と、配列番号3、8、及び13からなる一群から選択される配列を含むCDR3領域とを含み;
重鎖は、配列番号4、9、及び14からなる一群から選択される配列を含むCDR1領域と、配列番号5、10、及び15からなる一群から選択される配列を含むCDR2領域と、配列番号6、11、及び16からなる一群から選択される配列を含むCDR3領域と、を含む。
配列番号1に示す配列を含むCDR1領域、配列番号2に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号3に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号4に示す配列を含むCDR1領域、配列番号5に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号6に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含むモノクローナル抗体;
配列番号7に示す配列を含むCDR1領域、配列番号2に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号8に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、(ii´)配列番号9に示す配列を含むCDR1領域、配列番号10に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号11に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含むモノクローナル抗体;及び
配列番号12に示す配列を含むCDR1領域、配列番号2に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号13に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号14に示す配列を含むCDR1領域、配列番号15に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号16に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含むモノクローナル抗体。
上記軽鎖は、配列番号17、23、及び28からなる一群から選択される配列を含むCDR1領域と、配列番号18または29に示す配列を含むCDR2領域と、配列番号19、24、及び30からなる一群から選択される配列を含むCDR3領域と、を含み;
上記重鎖は、配列番号20、25、及び31からなる一群から選択される配列を含むCDR1領域と、配列番号21、26、及び32からなる一群から選択される配列を含むCDR2領域と、配列番号22、27、及び33からなる一群から選択される配列を含むCDR3領域と、を含む。
配列番号17に示す配列を含むCDR1領域、配列番号18に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号19に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号20に示す配列を含むCDR1領域、配列番号21に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号22に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含むモノクローナル抗体;
配列番号23に示す配列を含むCDR1領域、配列番号18に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号24に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号25に示す配列を含むCDR1領域、配列番号26に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号27に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含むモノクローナル抗体;及び
配列番号28に示す配列を含むCDR1領域、配列番号29に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号30に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号31に示す配列を含むCDR1領域、配列番号32に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号33に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含むモノクローナル抗体。
新型インフルエンザ感染の確認から2〜4週間後の患者ボランティアを快復患者集団とした。上記患者ボランティアについては、血液中にインフルエンザウイルス(H1N1亜型)が存在しないこと、及び、上記新型インフルエンザウイルスに対する抗体を含むことが確認された。なお、本実験は施設内倫理委員会(IRB)の認可を受けて行われた。また、快復患者集団は以下の特徴(1)〜(4)を有していた:(1)季節性インフルエンザのワクチンを未投与であり;(2)他の感染性ウイルス(すなわち、HBsAg)に対して陰性反応を示し、抗HCV抗体及び抗HIV抗体に対して陰性反応を示し;(3)血漿中のインフルエンザウイルスのH1N1亜型を対象とするRT−PCR法に対して陰性反応を示し;(4)上記インフルエンザA型ウイルスのH1N1亜型の(単量体)HA(H1N1)を分析するELISA法における血清中の滴定濃度が1:160以上であった。上述の各患者から約100mlの全血を採取し、lymphoprep(商標)(Axis−Shield社、ノルウェー、1114545)を使用して、採取した全血液中の末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。このように単離したPBMCを、リン酸緩衝生理食塩水を使用して3回洗浄し、KM banker II寒剤(Cosmobio社、日本、KOJ−16092010)を使用して、2×107細胞/mlの割合で懸濁し、液体窒素タンクに保存した。
Jin et al.(Jin A. et al., 2009年.Nat Med.15, 1088−1092)に開示されている方法を使用して、抗原特異抗体を分泌しているB細胞をスクリーニングした。簡潔に説明すると、上記PBMCを1細胞/ウェルの密度でマイクロアレイチップの各ウェルに添加した。その後、プリコートした抗ヒトIgG抗体を使用して、上記単細胞から分泌される抗体を確認した。このようにして一次スクリーニングした上記B細胞がHA結合性抗体を分泌しているか否かについて、標識付けしたHA抗原を使用して、酵素結合免疫スポット測定法(ELISPOT法;Sedgwick J.D.,2005年,Methods Mol Biol.Vol.302, pp.314)によって確認した。そして、上記抗体を分泌している個々の細胞から得られた抗体の重鎖遺伝子及び軽鎖遺伝子の全配列を、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法(RT−PCR法)により取得した。次に、こうして得た重鎖DNA及び軽鎖DNAをpcDNA 3.1(+)発現ベクター(Invitrogen社、米国、V790−20)に挿入して、上記抗体の重鎖及び軽鎖のそれぞれを作製する発現ベクターを用意した。そして、用意した上記発現ベクターをCHO細胞へ同時遺伝子導入した。その後、このようにして形質転換させた上記CHO細胞に由来する抗体を使用して、HAに結合している82種類の抗体を以下の実施例3に記載するHA−ELISA法によって一次スクリーニングした。なお、上記抗体のうちHAに対して反応を示す全ての抗体を、上記抗体サンプルを連続希釈することなく一次スクリーニングした。
一次スクリーニングを行った上記82種類の抗体から得られる組み換えHAに対して高い結合親和力を有するモノクローナル抗体を二次スクリーニングするために、単量体HAと三量体HAとを使用したHA−ELISAを行った。なお、インフルエンザA型ウイルス(A/California/04/2009)からの組み換え単量体HA(11055−V08H)はSino Biological社(中国)から購入した。この組み換え単量体HAは、C末端において10個のポリヒスチジン残基を含み、トランスフェクトしたヒト細胞に由来するHAの細胞外ドメイン(met1−gln529)から構成される。組み換え三量体HAについては、IRR(Influenza Reagent Resource、米国)から提供されたもの(FR−180)を使用した。H1N1(A/California/04/2009)から得た上記三量体HAは、上記C末端においてトロンビン切断部位を含み、三量化領域(フォルドン)と6つのヒスチジン残基とを含み、バキュロウイルス系を使用して作製した。
35種類のモノクローナル抗体をスクリーニングすることによって、HA−ELISAにおいて三量体HAに対する高い結合親和力を示した11種類の抗体を選択した。そして、これら11種類の抗体の、多様のインフルエンザウイルスに対する中和活性を検討するために、MN試験を実施した。
メイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞(MDCK)細胞系として、London細胞系(MDCK−L)を使用した。このMDCK細胞系を、10%のFBS(Atlas Biologicals社、米国、F0500A)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco社、米国、15140)、25mMのHEPES(Gibco社、米国、15630)、及び、2mMのL−グルタミン(Gibco社、米国、25030)を含むDMEM培地(Gibco社、米国、11965)を用いて、加湿器付き5%CO2インキュベーターにおいて37℃で培養した。
ウイルス希釈液を用いて、各抗体を10μg/mlの濃度まで希釈した。この初濃度から、ウイルス希釈液を用いて、抗体希釈物2倍に段階希釈した。次に、96個のウェルを含むプレートの各ウェルに、段階希釈した希釈物を50μl添加した。また、上記プレートの各ウェルに、50μlのウイルスを100TCID50に対応する濃度で添加し、加湿器付き5%CO2インキュベーターにおいて37℃で1時間インキュベーションした。次に、3〜4μg/mlのTPCKトリプシン(Sigma社、米国、T1426)を各ウェルに添加し、さらに、100μlの処理済みMDCK細胞を各ウェルに添加した後に、加湿器付き5%CO2インキュベーターにおいて37℃で20時間インキュベーションした。そして、実施例4−1で説明したウイルス定量化法と同じ方法でMNアッセイを実施し、こうして各ウェルのOD490値を決定した。上記細胞だけを導入したウェルに比べて高いOD490値を示したウェルが、ウイルスに感染したと判定した。ウイルス抗原を検出しなかった各抗体について、OD490値のうち、その抗体の最低濃度(μg/ml)を表1に示す。なお、抗体の濃度が低いことは、ウイルスに対する中和活性が高いことを意味している。
6個のウェルを含むV字底部型プレートで、抗体を2倍に段階希釈した後、4倍のHA単位のウイルスを抗体に添加及び混合した。次に、このプレートを室温で30分間インキュベーションし、その後、1%のトリの赤血球をプレートの各ウェルに添加した。赤血球凝集阻止のエンドポイントを、血球凝集反応が観察されない抗体濃度の最低値として決定した。
<実施例6−1: マウスの生存実験>
上記実施例においてスクリーニングしたCT104、CT120、及び、CT123抗体が、マウスにおいてH1N1及びH5N1亜型のウイルスに対して予防効果及び治療効果を含むかどうかを検討するために、以下の実験を実施した。
治療上の利点について調べるために、上記のように選択したCT120について、フェレットの動物モデルに対して試験を行った。なお、フェレットの動物モデルは、インフルエンザウイルスに対してヒトと類似の感受性及び症状を示す。
Claims (37)
- インフルエンザA型ウイルスのH1亜型、H2亜型、及びH5亜型からなる一群から選択される少なくとも1つに対して中和活性を有する、抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- インフルエンザA型ウイルス感染から快復した患者の血液中に存在するB細胞に由来する、請求項1に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 上記インフルエンザA型ウイルスはH1N1亜型を有する、請求項1に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 以下の軽鎖及び重鎖のポリペプチド配列
配列番号1、7、及び12からなる一群から選択される配列を含むCDR1領域と、配列番号2に示す配列を含むCDR2領域と、配列番号3、8、及び13からなる一群から選択される配列を含むCDR3領域とを含む、軽鎖、及び
配列番号4、9、及び14からなる一群から選択される配列を含むCDR1領域と、配列番号5、10、及び15からなる一群から選択される配列を含むCDR2領域と、配列番号6、11、16からなる一群から選択される配列を含むCDR3領域とを含む重鎖、
を含む、抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体、並びにその断片及び機能変異体。 - 以下のモノクローナル抗体、
配列番号1に示す配列を含むCDR1領域、配列番号2に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号3に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号4に示す配列を含むCDR1領域、配列番号5に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号6に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含むモノクローナル抗体;
配列番号7に示す配列を含むCDR1領域、配列番号2に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号8に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号9に示す配列を含むCDR1領域、配列番号10に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号11に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含むモノクローナル抗体;及び
配列番号12に示す配列を含むCDR1領域、配列番号2に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号13に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号14に示す配列を含むCDR1領域、配列番号15に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号16に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含むモノクローナル抗体、
からなる一群から選択される、抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体、並びにその断片及び機能変異体。 - 配列番号36に示すポリペプチド配列を含む軽鎖と、配列番号37に示すポリペプチド配列を含む重鎖と、を含む、請求項5に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 上記インフルエンザA型ウイルスのH1亜型及びH5亜型に対し中和活性を有する、請求項6に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 配列番号40に示すポリペプチド配列を含む軽鎖と、配列番号41に示すポリペプチド配列を含む重鎖と、を含む請求項5に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 上記インフルエンザA型ウイルスのH1亜型、H2亜型、及びH5亜型に対し中和活性を有する、請求項8に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 配列番号44に示すポリペプチド配列を含む軽鎖と、配列番号45に示すポリペプチド配列を含む重鎖と、を含む、請求項5に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 上記インフルエンザA型ウイルスのH1亜型に対し中和活性を有する、請求項10に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 以下の軽鎖及び重鎖のポリヌクレオチド配列
配列番号17、23、及び28からなる一群から選択される配列を含むCDR1領域と、配列番号18または29に示す配列を含むCDR2領域と、配列番号19、24、及び30からなる一群から選択される配列を含むCDR3領域と、を含む、軽鎖、及び
配列番号20、25、及び31からなる一群から選択される配列を含むCDR1領域と、配列番号21、26、及び32からなる一群から選択される配列を含むCDR2領域と、配列番号22、27、33からなる一群から選択される配列を含むCDR3領域と、を含む、重鎖、
を含む、抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体、並びにその断片及び機能変異体。 - 以下のモノクローナル抗体、
配列番号17に示す配列を含むCDR1領域、配列番号18に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号19に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号20に示す配列を含むCDR1領域、配列番号21に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号22に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含む、モノクローナル抗体;
配列番号23に示す配列を含むCDR1領域、配列番号18に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号24に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号25に示す配列を含むCDR1領域、配列番号26に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号27に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含む、モノクローナル抗体;及び
配列番号28に示す配列を含むCDR1領域、配列番号29に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号30に示す配列を含むCDR3領域を含む軽鎖と、配列番号31に示す配列を含むCDR1領域、配列番号32に示す配列を含むCDR2領域、及び配列番号33に示す配列を含むCDR3領域を含む重鎖と、を含む、モノクローナル抗体、
からなる一群から選択される、抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体、並びにその断片及び機能変異体。 - 配列番号34に示すポリヌクレオチド配列を含む軽鎖と、配列番号35に示すポリヌクレオチド配列を含む重鎖と、を含む、請求項13に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- インフルエンザA型ウイルスのH1亜型及びH5亜型に対し中和活性を有する、請求項14に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 配列番号38に示すポリヌクレオチド配列を含む軽鎖と、配列番号39に示すポリヌクレオチド配列を含む重鎖と、を含む、請求項13に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 上記インフルエンザA型ウイルスのH1亜型、H2亜型、及びH5亜型に対し中和活性を有する、請求項16に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 配列番号42に示すポリヌクレオチド配列を含む軽鎖と、配列番号43に示すポリヌクレオチド配列を含む重鎖と、を含む、請求項13に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 上記インフルエンザA型ウイルスのH1亜型に対し中和活性を有する、請求項18に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体。
- 請求項1、4、及び5の何れか1項に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体をエンコードする、単離核酸分子。
- 請求項20に記載の単離核酸分子が挿入された、発現ベクター。
- 請求項21に記載の発現ベクターを宿主細胞にトランスフェクトした、抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体作製用の細胞系。
- 上記宿主細胞が、CHO細胞、F2N細胞、及びHEK293細胞からなる一群から選択される1つである、請求項22に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体作製用の細胞系。
- インフルエンザA型ウイルス感染から快復した患者から、インフルエンザA型ウイルスに対して中和活性を有する抗体をスクリーニングする方法であって、
(1)患者がインフルエンザA型ウイルス感染から全快したか否かを検査し、被検査患者から、血液中のインフルエンザA型ウイルス反応が陰性の患者のみをスクリーニングする工程と、
(2)上記工程(1)でスクリーニングされた、インフルエンザA型ウイルスから全快した患者の血液を採取する工程と、
(3)上記工程(2)で採取した血液からB細胞を単離する工程と、
(4)上記工程(3)で単離したB細胞から、HA結合性の抗体を生成するB細胞のみをスクリーニングする工程と、
(5)上記工程(4)でスクリーニングした上記B細胞からRNAを抽出する工程と、
(6)上記工程(5)において抽出した上記RNAから抗体遺伝子を増幅する工程と、
(7)上記工程(6)で増幅した上記抗体遺伝子を発現ベクターにクローニングする工程と、
(8)上記工程(7)で上記抗体遺伝子のクローニングした上記発現ベクターを宿主細胞にトランスフェクトする工程と、
(9)上記工程(8)において上記発現ベクターをトランスフェクトした上記宿主細胞について、上記HA結合性の抗体を生成するか否かを確認する工程と、
(10)上記工程(9)の確認結果に基づいてスクリーンニングした宿主細胞を培養する工程と、
(11)上記工程(10)の培養後、上記宿主細胞から、上記インフルエンザA型ウイルスのHAへ結合する抗体を精製する工程と、
(12)上記工程(11)で精製した上記抗体について、インフルエンザA型ウイルスに対して中和活性を有するか否かを確認する工程と、
(13)上記工程(12)においてインフルエンザA型ウイルスに対して中和活性を有することが再度確認された抗体をスクリーニングする工程と、を含む方法。 - 請求項1、4、5、12、及び13の何れか1項に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体を含む、組成物。
- インフルエンザA型ウイルスによって発病する疾患の予防及び治療用の組成物であって、請求項1、4、5、12、及び13の何れか1項に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体を含む、組成物。
- インフルエンザA型ウイルスの診断用の組成物であって、
結合体を含み、この結合体は、請求項1、4、5、12、及び13の何れか1項に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体と会合する標識を含む、組成物。 - 上記標識が、酵素と、発光酵素と、放射性同位体とからなる一群から選択される1つであることを特徴とする請求項27に記載の組成物。
- インフルエンザA型ウイルスにより発病する疾患の治療方法であって、インフルエンザA型ウイルスにより発病する疾患を罹患している対象に請求項1、4、5、12、及び13の何れか1項に記載のインフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体を投与する工程を含む治療方法。
- 上記インフルエンザA型ウイルスが、H1亜型、H2亜型、及びH5亜型からなる一群から選択される1つまたは複数の亜型を含む、請求項29に記載の治療方法。
- インフルエンザA型ウイルスにより発病する疾患を予防する方法であって、請求項1、4、5、12、及び13の何れか1項に記載のインフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む方法。
- 患者のインフルエンザA型ウイルス感染を診断する方法であって、
(1)請求項1、4、5、12、及び13の何れか1項に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体にサンプルを接触させる工程と、
(2)上記抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体と上記サンプルとの間の反応を検出する工程と、を含む、方法。 - 患者のインフルエンザA型ウイルス感染を診断する方法であって、
(1)請求項27に記載のインフルエンザA型ウイルスの診断用の組成物にサンプルを接触させる工程と、
(2)上記抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体と上記サンプルとの間の反応を検出する工程と、を含む、方法。 - 上記インフルエンザA型ウイルスは、H1亜型、H2亜型、及びH5亜型からなる一群から選択される1つまたは複数の亜型を含む、請求項32または33に記載の方法。
- (1)請求項1、4、5、12、及び13の何れか1項に記載の抗インフルエンザA型ウイルスモノクローナル抗体と、
(2)容器と、を備えた、インフルエンザA型ウイルス診断用キット。 - (1)請求項27に記載のインフルエンザA型ウイルス感染の検出用の組成物と、
(2)容器と、を備えた、インフルエンザA型ウイルス感染の診断用キット。 - 上記インフルエンザA型ウイルスは、H1亜型、H2亜型、及びH5亜型からなる一群から選択される1つまたは複数の亜型を含むことを特徴とする請求項35または36に記載の診断用キット。
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