JP2013527179A - 芳香族ブタン−2−オール化合物ならびにその製造および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルからなる群から選択される基を表わし;
R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ニトロまたはアミノを表わし;
R3は、水素を表わし、あるいは独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルからなる群から選択される
1〜5(たとえば、1〜4、1〜3または1〜2)個の置換基を表わし;
R4は、フェニル、ナフチルおよび複素環式基を表わし、その際、フェニル、ナフチルおよび複素環式基は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルからなる群から選択される1個以上(たとえば、1〜5、1〜4、1〜3または1〜2個)の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンを表わす。
R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメトキシを表わし;
R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わし;
R3は、フェニル環のo−、m−またはp−位に置換した水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはC1−8アルキルを表わし;
R4は、フェニル、置換フェニル、またはナフチルを表わし;
R5は、ヒドロキシ、チオール、C1−8アルコキシまたはメチルチオを表わす。
R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わし;
R3は、フェニル環のo−、m−またはp−位に置換した水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはC1−6アルキルを表わし;
R4は、フェニル、1個以上のハロゲンで置換されたフェニル、またはナフチルを表わし;
R5は、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシを表わす。
R1は、水素、クロロまたはブロモを表わし;
R2は、水素、クロロまたはブロモを表わし;
R3は、フェニル環のo−、m−またはp−位に置換した水素、クロロ、ブロモまたはC1−4アルキルを表わし;
R4は、フェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、またはナフチルを表わし;
R5は、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシを表わす。
R1は、水素またはブロモを表わし;
R2は、水素またはブロモを表わし;
R3は、フェニル環のo−、m−またはp−位に置換した水素、クロロ、ブロモまたはメチルを表わし;
R5は、ヒドロキシまたはメトキシを表わす。
(1) 1−フェニル−2−(1−ナフチル)−1−[2−(3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(2) 1−(4−クロロフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(3) 1−(4−クロロフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(4) 1−(4−クロロフェニル)−2−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(5) 1−フェニル−2−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(6) 1−フェニル−2−(3−ブロモフェニル)−1−(2−[7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(7) 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−[2−(3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(8) 1−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(9) 1−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−(2−[7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(10) 1,2−ジフェニル−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(11) 1−(4−クロロフェニル)−2−(2−ブロモフェニル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(12) 1−フェニル−2−(2−ブロモフェニル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(13) 1−フェニル−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(14) 1−(4−メチルフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(15) 1−フェニル−2−(1−ナフチル)−1−[2−(4,7−ジブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(16) 1,6−ジブロモ−3−[1−フェニル−2−(1−ナフチル)−2−ヒドロキシ−4−(N,N−ジメチルアミノ)]ブチル−2−ナフトール、
(17) 1−(3−クロロフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(18) 1−(3−メチルフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(19) 1−(2−メチルフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、および
(20) 1−(4−クロロフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩、
またはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物;結核菌感染により起きる疾患または障害の治療および/または予防に有用な追加薬剤を含み;1種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤を含んでもよい、医薬組成物を提供する。
式IIの4,7−置換−3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸誘導体
次いで水素化アルミニウムリチウムで還元して式IVの化合物
せ、
次いで二酸化マンガンにより酸化して式Vの化合物
次いでマグネシウム削片の存在下で式VIの置換ブロモベンゼン
この式VIIの化合物を三塩化アルミニウムと水素化ホウ素ナトリウムの混合物により還元して式VIIIの化合物
式IXの置換アセチル誘導体
式VIIIの化合物と式Xの化合物の間の求核付加反応を行なわせて、式Iの化合物
式Iの化合物を過剰の酸の存在下で塩にして、式XIの化合物
(1)4,7−置換−3−メトキシ−2−ナフトエ酸メチル(III)の製造
4,7−置換−3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(II)、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムをアセトン中で激しく撹拌し、10時間還流すると、4,7−置換−3−メトキシ−2−ナフトエ酸メチルエステル(III)が生成する;
(2)4,7−置換−3−メトキシ−2−ナフチルカルビノール(IV)の製造
4,7−置換−3−メトキシ−2−ナフトエ酸メチル(III)をエチルエーテルに溶解し、この溶液を、エチルエーテルに懸濁した四水素化アルミニウムリチウムの反応混合物に徐々に滴加し、滴加終了後に混合物を48時間、加熱還流すると、4,7−置換−3−メトキシ−2−ナフチルカルビノール(IV)が生成する;
(3)4,7−置換−3−メトキシ−2−ナフトアルデヒド(V)の製造
4,7−置換−3−メトキシ−2−ナフチルカルビノール(IV)および二酸化マンガンをアセトン中において室温で48時間撹拌すると、4,7−置換−3−メトキシ−2−ナフトアルデヒド(V)が生成する;
(4)1−置換フェニル−1−[2−(4,7−置換−3−メトキシ)ナフチル]メタノール(VII)の製造
置換ブロモベンゼン(VI)をテトラヒドロフランに溶解し、この溶液を、マグネシウム削片およびヨウ素小片を含有するテトラヒドロフランに徐々に添加し、混合物を3時間還流させてグリニャール試薬を形成させ、冷却し、テトラヒドロフランに溶解した4,7−置換−3−メトキシ−2−ナフトアルデヒド(V)を反応混合物に徐々に滴加し、混合物を1.5時間、加熱還流すると、1−置換フェニル−1−[2−(4,7−置換−3−メトキシ)ナフチル]メタノール(VII)が生成する;
(5)1,6−置換−2−置換−3−置換ベンジルナフタレン(VIII)の製造
1−置換フェニル−1−[2−(4,7−置換−3−メトキシ)ナフチル]メタノール(VII)および水素化ホウ素ナトリウムをテトラヒドロフランに溶解する。この溶液に無水三塩化アルミニウムを氷浴下で添加し、20℃を超えない温度で0.5時間撹拌し、20時間、加温還流すると、1,6−置換−2−置換−3−置換ベンジルナフタレン(VIII)が生成する;
(6)1−置換−3−(N,N−ジメチルアミノ)−1−アセトン(X)の製造
置換アセチル(IX)、パラホルムアルデヒドおよびジメチルアミン塩酸塩を、少量の濃塩酸を含有する95%エタノール中で2時間還流する。混合物をアセトンの添加によって希釈し、凍結させると1−置換−3−(N,N−ジメチルアミノ)−1−アセトン(X)塩酸塩が沈殿し、次いでこれを炭酸ナトリウムでアルカリ化すると、1−置換−3−(N,N−ジメチルアミノ)−1−アセトン(X)が得られる;
(7)目的化合物1−置換フェニル−2−置換−1−[2−(4,7−置換−3−置換)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール(I)の製造
ジイソプロピルアミンを−40℃でテトラヒドロフランに溶解し、この溶液にn−ブチルリチウムを徐々に添加してリチウムジイソプロピルアミドを生成させ、−78℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶解した1,6−置換−2−置換−3−置換ベンジルナフタレン(VIII)を反応混合物に添加する。混合物を40分間撹拌し、次いでテトラヒドロフランに溶解した1−置換−3−(N,N−ジメチルアミノ)−1−アセトン(X)を滴加し、−78℃で8時間反応させると、1−置換フェニル−2−置換−1−[2−(4,7−置換−3−置換)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール(I)が生成する;そして
(8)目的化合物(XI)の製造
1−置換フェニル−2−置換−1−[2−(4,7−置換−3−置換)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール(I)を過剰量の酸と室温で3時間反応させると、目的化合物(XI)が生成する。
よる投与、好ましくは経口投与、筋肉内、腹腔内または静脈内への投与。
、溶媒和物、およびエステルは、さらに溶媒和物、たとえば水和物、アルコレートを形成することができる。前記化合物は、さらにプロドラッグであってもよく、すなわちインビボでの代謝後に有効成分を放出することができる形態であってもよい。適切なプロドラッグ誘導体を選択および製造するのは当業者に周知の手法である。一般に、本発明の目的からみて、医薬的に許容できる溶媒、たとえば水およびエタノールにより形成された溶媒和物は、非溶媒和物の形態と均等である。
ラヒドロフランを除去し、酢酸エチル(100ml*3)で抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層を5%塩酸(50ml*2)、飽和炭酸ナトリウム溶液(50ml*2)、水(50ml*2)、および飽和食塩水(50ml*2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで3時間乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、濾液を回転式乾燥器内で真空乾燥させると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー処理(展開溶媒:石油エーテル)して、生成物25.5gを2工程の収率78%で得た。
)、飽和食塩水(20ml*2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで3時間乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、濾液を回転式乾燥器内で真空乾燥させると粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー処理(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水=400/1/0.1)すると2成分が順に得られ、それらをイソプロピルエーテルから分別再結晶して、化合物1(mp:154.0−154.8℃)および化合物2(mp:185.7−187.7℃)を得た;
化合物1: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.563(s, 1H); 1.979(m, 7H); 2.267(m, 1H); 2,460(m, 1H); 4.068(s, 3H); 6.067(s, 1H); 6.881(m, 3H); 7.102(s, 2H); 7.202(s, 1H); 7.341(m, 2H); 7.427(t, J=7.2Hz, 1H); 7.497(t, J=7.2Hz, 1H); 7.608(m, 1H); 7.688(d, J=7.6Hz, 1H); 7.750(d, J=8.0Hz, 1H); 7.891(m, 3H); 8.372(s, 1H); 8.668(d, J=8.0Hz, 1H); 8.853(s, 1H).
ESI MS: m/z=476.4[M++1]
化合物2: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.565(s, 1H); 1.989(s, 7H); 2.358(m, 1H); 2,497(m, 1H); 3.022(s, 3H); 5.886(s, 1H); 6.531(s, 1H); 7.213(m, 5H); 7.387(m, 4H); 7.536(m, 2H); 7.712(d, J=7.6Hz, 1H); 7.777(d, J=8.0Hz, 1H); 7.937(d, J=7.6Hz,
2H); 7.976(d, J=6.4Hz, 1H); 8.193(s, 1H); 8.394(s, 1H); 8.540(d, J=8.4Hz, 1H).
ESI MS: m/z=476.3[M++1]。
化合物3: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=1.884(m, 9H); 2.154(m, 1H); 3.280(s, 3H);
5.821(s, 1H); 6.787(s, 1H); 7.372(m, 6H); 7.581(m, 2H); 7.810(m, 4H); 7.915(d, J=1.6Hz, 1H); 8.098(d, J=7.6Hz, 1H); 8.475(s, 1H); 8.570(d, J=9.2Hz, 1H).
ESI MS: m/z=590.3[M++1]
化合物4: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.601(s, 1H); 1.964(m, 7H); 2.174(m, 1H); 2.451(s, 1H); 4.069(s, 3H); 6.008(s, 1H); 6.838(d, J=8.4Hz, 2H); 7.063(d, J=8.4Hz, 2H); 7.164(s, 1H); 7.346(t, J=8.0Hz, 2H); 7.491(m, 2H); 7.601(m, 2H); 7.694(d,
J=7.6Hz, 2H); 7.904(m, 2H); 8.021(s, 1H); 8.387(s, 1H); 8.594(d, J=8.4Hz, 1H); 8.667(s, 1H).
ESI MS: m/z=590.3[M++1]。
メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール(化合物5および6)の製造
化合物5: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=2.004(s, 8H); 2.272(m, 1H); 2.480(m, 1H); 3.092(s, 3H); 5.848(s, 1H); 6.544(s, 1H); 7.209(m, 3H); 7.318(d, J=8.0Hz, 2H); 7.397(m, 2H); 7.526(m, 2H); 7.694(d, J=8.0Hz, 1H); 7.764(d, J=8.0Hz, 1H); 7.863(d,
J=8.4Hz, 2H); 8.016(d, J=6.8Hz, 1H); 8.244(s, 1H); 8.370(s, 1H); 8.482(d, J=8.8Hz, 1H);
ESI MS: m/z=510.4[M++1]
化合物6: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.559(s, 1H); 1.980(s, 7H); 2.235(m, 1H); 2.434(m, 1H); 4.065(s, 3H); 6.025(s, 1H); 6.833(d, J=8.4Hz, 2H); 7.055(d, J=7.6Hz, 2H); 7.202(s, 1H); 7.351(m, 2H); 7.430(t, J=7.2Hz, 1H); 7.492(t, J=7.2Hz, 1H);
7.597(t, J=7.6Hz, 1H); 7.697(d, J=8.0Hz, 1H); 7.748(d, J=8.4Hz, 1H); 7.886(d, J=9.6Hz, 3H); 8.408(s, 1H); 8.617(d, J=8.0Hz, 1H); 8.761(s, 1H).
ESI MS: m/z=510.4[M++1]。
化合物7: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.567 (s, 1H); 2.049(s, 8H); 2.226(m, 1H); 3.698(s, 1H); 4.898(s, 1H); 6.751(s, 1H); 7.256(m, 4H); 7.367(m, 4H); 7.649(d, J=8.4Hz, 2H); 7.843(d, J=1.6Hz, 1H); 8.163(s, 1H); 8.348(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.3[M++1]
化合物8: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.554(s, 1H); 1.680(m, 1H); 2.040(s, 6H); 2.187(m, 2H); 3.944(s, 3H); 4.949(s, 1H); 6.961(d, J=8.4Hz, 2H); 7.078(s, 1H); 7.176(d, J=8.4Hz, 2H); 7.324(d, J=8.8Hz, 2H); 7.373(d, J=9.2Hz, 2H); 7.459(dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H); 7.571(d, J=8.8Hz, 1H); 7.960(d, J=1.2Hz, 1H); 8.204(s, 1H); 8.624(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.3[M++1]。
化合物9: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.560(s, 1H); 1.698(s, 1H); 2.036(s, 6H); 2.193(m, 2H); 3.951(s, 3H); 4.996(s, 1H); 6.991(m, 3H); 7.077(s, 1H); 7.232(d, J=7.2Hz, 2H); 7.344(dd, J1=8.8Hz, J2=12.0Hz, 4H); 7.449(dd, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz, 1H); 7.567(d, J=8.8Hz, 1H); 7.964(d, J=1.6Hz, 1H); 8.147(s, 1H); 8.669(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.2[M++1]
化合物10: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.564(m, 2H); 2.102(m, 8H); 3.687(s, 3H);
4.939(s, 1H); 6.742(s, 1H); 7.295(m, 9H); 7.713(d, J=6.8Hz, 2H); 7.855(d, J=1.6Hz, 1H); 8.083(s, 1H); 8.376(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.2[M++1]。
化合物11: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 1.556(s, 1H); 1.695(d, J=6.8Hz, 1H); 2.044(s, 6H); 2.195(m, 2H); 3.959(s, 3H); 4.985(s, 1H); 7.029(m, 5H); 7.235(d, J=7.6Hz, 3H); 7.386(d, J=7.6Hz, 1H); 7.449(dd, J1=1.6Hz, J2=8.4Hz, 1H); 7.567(d, J=8.4Hz, 1H); 7.600(s, 1H); 7.965(d, J=1.6Hz, 1H); 8.197(s, 1H); 8.673(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.3[M++1]
化合物12: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.563(m, 2H); 2.046(m, 8H); 3.725(s, 3H);
4.978(s, 1H); 6.744(s, 1H); 6.981(t, J=8.0Hz, 1H); 7.141(d, J=7.6Hz, 1H); 7.304(m, 6H); 7.639(s, 1H); 7.746(m, 2H); 7.864(d, J=1.6Hz, 1H); 8.151(s, 1H); 8.338(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.2[M++1]。
化合物13: ESI MS: m/z=496.0[M++1]
化合物14: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=2.139(m, 10H); 3.943(s, 3H); 5.293(s, 1H); 6.736(m, 2H); 6.964(d, J=8.4Hz, 2H); 7.116(s, 1H); 7.254(m, 2H); 7.328(dt, J1=1.2Hz, J2=6.8Hz, 1H); 7.402(dt, J1=1.2Hz, J2=6.8Hz, 1H); 7.508(m, 1H); 7.702(d, J=8.4Hz, 1H); 7.824(d, J=7.6Hz, 2H); 8.434(s, 1H); 8.756(s, 1H).
ESI MS: m/z=496.3[M++1]。
得た;
化合物15: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.566(m, 2H); 2.063(m, 7H); 2.243(m, 1H);
3.727(s, 3H); 4.931(s, 1H); 6.747(s, 1H); 6984(t, J=8.0Hz, 1H); 7.140(dd, J1=0.8Hz, J2=8.0Hz, 1H); 7.258(d, J=8.8Hz, 2H); 7.357(m, 3H); 7.628(s, 1H); 7.688(d, J=8.4Hz, 2H); 7.853(d, J=1.6Hz, 2H); 8.233(s, 1H); 8.308(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.1[M++1]
化合物16: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.659(m, 2H); 2.104(m, 8H); 3.956(s, 3H);
4.952(s, 1H); 6.967(d, J=8.4Hz, 2H); 7.110(m, 2H); 7.189(d, J=8.8Hz, 2H); 7.276(d, J=8.8Hz, 1H); 7.384(d, J=7.6Hz, 1H); 7.460(dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H); 7.573(d, J=8.8Hz, 1H); 7.602(s, 1H); 7.963(d, J=1.6Hz, 1H); 8.271(s, 1H); 8.617(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.2[M++1]。
化合物17: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.565(m, 2H); 2.046(m, 7H); 2.219(m, 1H);
3.691(s, 3H); 4.961(s, 1H); 6.728(s, 1H); 7.006(t, J=7.2Hz, 1H); 7.150(t, J=7.6Hz, 2H), 7.236(s, 1H); 7.257(s, 1H); 7.315(dd, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz, 1H); 7.364(d,
J=8.8Hz, 1H); 7.485(d, J=6.8Hz, 2H); 7.651(d, J=8.4Hz, 2H); 7.842(d, J=1.6Hz, 1H); 8.062(s, 1H); 8.383(s, 1H).
ESI MS: m/z=540.2[M++1]
化合物18: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.559(s, 1H); 1.724(d, J=10.0Hz, 1H); 2.043(s, 6H); 2.1875(m, 2H); 3.947(s, 3H); 5.020(s, 1H); 6.932(d, J=8.4Hz, 2H); 7.082(s, 1H); 7.147(m, 3H); 7.255(m, 2H); 7.451(m, 3H); 7.576(d, J=8.4Hz, 1H); 7.969(d, J=1.6Hz, 1H); 8.137(s, 1H); 8.681(s, 1H).
ESI MS: m/z=540.2[M++1]。
化合物19: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.552(s, 1H); 1.734(d, J=10.8Hz, 1H); 2.037(s, 6H); 2.220(m, 2H); 3.946(s, 3H); 5.059(s, 1H); 6.960(m, 3H); 7.107(m, 2H);
7.225(m, 3H); 7.448(m, 3H); 7.568(d, J=8.8Hz, 1H); 7.973(d, 2Hz, 1H); 8.078(s, 1H); 8.733(s, 1H).
ESI MS: m/z=504.3[M++1]
化合物20: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.556(s, 1H); 1.736(d, J=10.8Hz, 1H); 2.019(s, 6H); 2.200(m, 2H); 3.679(s, 3H); 5.001(s, 1H); 6.716(s, 1H); 7.001(t, J=7.2Hz, 1H); 7.164(m, 3H); 7.326(m, 3H); 7.495(d, J=8Hz, 2H); 7.725(d, J=7.2Hz, 2H); 7.856(d, 1.6Hz, 1H); 8.001(s, 1H); 8.424(s, 1H).
ESI MS: m/z=504.3[M++1]。
ジメチルアミノ)−1−アセトンを1−(α−ナフチル)−3−(N,N−ジメチルアミノ)−1−アセトンの代わりに用いて、実施例12の操作を繰り返して化合物21(mp:219.1−219.8℃)および化合物22(mp:180.8−181.6℃)を得た;
化合物21: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.568(s, 1H); 2.022(m, 9H); 3.664(s, 3H);
5.889(s, 1H); 6.728(s, 1H); 6.885(dt, J1=1.6Hz, J2=6.8Hz, 1H); 7.100(dt, J1=1.2Hz, J2=8.0Hz, 1H); 7.264(m, 2H); 7.371(m, 3H); 7.684(d, J=8.4Hz, 2H); 7.836(s, 1H); 7.984(d, J=7.6Hz, 1H); 8.296(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.3[M++1]
化合物22: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.569(s, 1H); 2.024(m, 8H); 2.738(s, 1H);
3.966(s, 3H); 6.080(s, 1H); 6.975(m, 3H); 7.085(s, 1H); 7.163(t, J=7.6Hz, 1H); 7.285(d, J=7.2Hz, 2H); 7.454(d, J=8.4Hz, 1H); 7.556(m, 2H); 7.825(d, J=7.6Hz, 1H); 7.971(s, 1H); 8.359(s, 1H); 8.632(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.5[M++1]。
化合物23: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.569(s, 1H); 2.095(m, 8H); 2.816(s, 1H);
3.641(s, 3H); 5.900(s, 1H); 6,710(s, 1H); 6.878(dt, J1=1.6Hz, J2=7.6Hz, 1H); 7.072(dt, J1=1.2Hz, J2=8.0Hz, 1H); 7.206(m, 1H); 7.323(m, 4H); 7.428(dd, J1=1.6Hz,
J2=8.0Hz, 1H); 7.765(d, J=7.6Hz, 2H); 7.849(d, J=1.2Hz, 1H); 7.913(d, J=7.2Hz, 1H); 8.145(s, 1H); 8.322(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.3[M++1]
化合物24: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=2.097(m, 9H); 2.746(s, 1H); 3.969(s, 3H);
6.090(s, 1H); 7.031(m, 6H); 7.455(m, 5H); 7.810(d, J=7.6Hz, 1H); 7.980(d, J=1.6Hz, 1H); 8.294(s, 1H); 8.695(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.0[M++1]。
化合物25: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.567(s, 1H); 1.997(s, 7H); 2.347(s, 1H);
2.505(s, 1H); 3.014(s, 3H); 5.870(s, 1H); 6.482(s, 1H); 7.240(m, 4H); 7.394(m, 3H); 7.545(m, 2H); 7.783(d, J=8.0Hz, 1H); 7.859(s, 1H); 7.929(m, 3H); 8.211(s, 1H); 8.328(s, 1H); 8.514(d, J=8.4Hz, 1H).
ESI MS: m/z=554.5[M++1]
化合物26: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.562(s, 1H); 1.920(s, 1H); 1.983(s, 6H);
2.177(t, J=9.6Hz, 1H); 2.449(s, 1H); 4.065(s, 3H); 6.045(s, 1H); 6.881(t, J=3.2Hz, 3H); 7.105(s, 2H); 7.156(s, 1H); 7.320(t, J=8.0Hz, 1H); 7.487(m, 2H); 7.602(t, J=8.8Hz, 2H); 7.679(d, J=8.0Hz, 1H); 7.892(d, J=8.0Hz, 1H); 8.027(s, 1H); 8.337(s, 1H); 8.641(d, J=8.4Hz, 1H); 8.753(s, 1H).
ESI MS: m/z=554.5[M++1]。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=2.036(s, 2H); 2.372(s, 3H); 2.413(s, 3H); 2.973(s, 1H); 3.103(s, 1H); 4.161(s, 3H); 5.871(s, 1H); 5.944(s, 1H); 6.958(d, J=8.4Hz, 2H); 7.202(d, J=7.6Hz, 2H); 7.363(m, 2H); 7.454(m, 2H); 7.557(t, J=6.8Hz, 1H); 7.747(d, J=8.0Hz, 2H); 7.851(m, 3H); 7.944(d, J=8.4Hz, 1H); 8.252(s, 1H); 8.658(d,
J=8.0Hz, 1H), 9.531 (s, 1H)。
−ベンジルナフタレンおよび1,6−ジブロモ−3−ベンジル−2−ナフトールを得た。
化合物29: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.900-2.190 (m, 12H), 2.546 (d, J=12.4
Hz, 1H), 4.058 (s, 3H), 6.022 (s, 1H), 6.688 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.005 (d, J=6.8
Hz, 2H), 7.141 (s, 1H), 7.315-7.366 (m, 1H), 7.446-7.497 (m, 2H), 7.585 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.678 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.879 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.924 (d, J=6.8 Hz
, 1H), 8.008 (s, 1H), 7.628 (s, 1H), 8.646 (s, 1H). MS (ESI): [M+1] +=568.0.
化合物30: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.856-2.107 (m, 9H), 2.280 (s, 3H), 2.497 (m, 1H), 3.204 (s, 3H), 5.774 (s, 1H), 6.754 (s, 1H), 7.137 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.267-7.355 (m, 2H), 7.423-7.456 (m, 2H), 7.586 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.694 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.803 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.923 (s, 1H), 8.044 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.480 (s, 1H), 8.567 (d, J=8.4 Hz, 1H). MS (ESI): [M+1] +=568.1。
化合物31: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.940-2.081 (m, 9H), 2.475 (m, 1H), 3.847 (s, 3H), 5.906 (s, 1H), 6.889-6.906 (m, 3H), 7.024-7.044 (m, 2H), 7.297 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.517 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.614-7.708 (m, 3H), 7.808 (d, J=7.2 Hz,
1H), 7.920 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.109 (d, J=9.2 Hz, 2H), 8.453 (br s, 1H), 8.639 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.959 (s, 1H). MS (ESI): [M+1] +=632.6.
化合物32: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.967-2.029 (m, 8H), 2.222 (m, 1H), 2.487 (m, 1H), 3.234 (s, 3H), 5.709 (s, 1H), 7.218-7.252 (m, 1H), 7.319-7.426 (m, 5H), 7.531-7.569 (m, 1H), 7.588 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.727-7.796 (m, 4H), 7.931 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.306 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.369 (br s, 1H), 8.510 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.805 (s, 1H). MS (ESI): [M+1] +=632.5。
化合物33: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.136 (m, 8H), 2.303-2.378 (m, 1H), 2.595 (d, J=12.8 Hz, 1H), 5.454 (s, 1H), 6.811-6.972 (m, 5H), 7.375 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.550-7.591 (m, 2H), 7.676 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.768-7.821 (m, 2H), 7.928 (s, 1H), 7.988 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.067 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.355 (d, J=7.2 Hz, 1H), 12.107 (br s, 1H). MS (ESI): [M+1] +=618.3.
化合物34: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.084-2.194 (m, 8H), 2.381 (m, 1H), 2.554 (m, 1H), 5.397 (s, 1H), 7.273-7.384 (m, 6H), 7.483 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.597-7.660 (m, 2H), 7.735 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.802-7.851 (m, 3H), 8.159 (d, J=7.2 Hz,
1H), 8.447 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.290 (br s, 1H). MS (ESI): [M+1]+=618.3。
化合物35: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.882-2.157 (m, 9H), 2.461 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.084 (s, 3H), 5.999 (s, 1H), 6.781 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.846 (d, J=8.0
Hz, 1H), 7.012 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.166 (s, 1H), 7.242 (s, 1H), 7.359 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.473-7.499 (m, 2H), 7.580 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.617 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.688 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.890 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.985 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.031
(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.331 (br s, 1H), 8.603 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.629 (s, 1H). MS
(ESI): [M+1] +=588.6.
化合物36: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.016 (m, 8H), 2.284 (m, 1H), 2.492 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.032 (s, 3H), 5.826 (s, 1H), 6.485 (s, 1H), 7.204-7.307 (m, 6H), 7.412 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.521-7.562 (m, 2H), 7.779 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.836
(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.870 (s, 1H), 7.950 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.308 (s, 2H), 8.462
(d, J=8.4 Hz, 1H). MS (ESI): [M+1] +=588.5。
化合物37: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.866-1.990 (m, 8H), 2.009 (s, 3H), 2.089-2.156 (m, 1H), 2.456 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.071 (s, 3H), 6.003 (s, 1H), 6.682
(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.772 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.889 (s, 1H), 6.962 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.151 (s, 1H), 7.336 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.457-7.494 (m, 2H), 7.567-7.619 (m, 2H), 7.672 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.883 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.948 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.022 (s, 1H), 8.237 (br s, 1H), 7.646 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.692 (s, 1H). MS (ESI): [M+1] +=568.7.
化合物38: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.945-2.004 (m, 8H), 2.361-2.511 (m, 5H), 2.922 (s, 3H), 5.822 (s, 1H), 6.460 (s, 1H), 7.071 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.197 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.258-7.291 (m, 3H), 7.419 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.530-7.564 (m,
2H), 7.698 (s, 1H), 7.781-7.828 (m, 2H), 7.875-7.894 (m, 2H), 8.170 (br s, 1H),
8.298 (s, 1H), 8.519 (d, J=8.8 Hz, 1H). MS (ESI): [M+1]+=568.5。
化合物39: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.787 (s, 3H), 1.892-2.004 (m, 9H), 2.615 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.197 (s, 3H), 6.179 (s, 1H), 6.610 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.770 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.989 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.188 (s, 1H), 7.366-7.454 (m, 3H), 7.540 (dt, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.614 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.808 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.926 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.119 (s, 1H), 8.203 (br s, 1H), 8.222 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.466 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.741 (d, J=9.2 Hz, 1H). MS (ESI): [M+1] +=568.7.
化合物40: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.006-2.048 (m, 8H), 2.399-2.589 (m, 5H), 2.875 (s, 3H), 6.104 (s, 1H), 6.458 (s, 1H), 7.128-7.231 (m, 3H), 7.277-7.293 (m, 3H), 7.425 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.517-7.588 (m, 2H), 7.816 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.856-7.888 (m, 2H), 8.202 (br s, 1H), 8.237 (s, 1H), 8.489-8.539 (m, 2H). MS (ESI): [M+1] +=568.6。
方法:無菌96ウェルプレート(Falcon3072; Becton Dickinson,ニュージャージー州リンカーンパーク)を用いた。被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、5mg/mlの濃度の一次溶液を得た。最高濃度のウェルに、199μlの7H9培地、1μlの化合物一次溶液を添加し、混合して均一にした後、混合物を他のウェル内で順に2倍希釈し、したがって化合物の最終濃度は下記のとおりであった:12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125μg/ml。結核菌(mycobacterium tuberculosis)H37RVを2〜3週間培養することにより得られた培養物を選択して細菌懸濁液を調製し、7H9培地(0.05% Tween 80,10% ADCを含有)に接種し、無菌的に37℃で1〜2週間培養し、濁度が1マックファーランド(107CFU/mlと同等)になるまで増殖させ、1:20希釈し、各ウェルに100μlの量で添加し、細菌溶液の最終濃度は106CFU/mlであった。各プレートに、抗菌薬を含まない2つのウェルを増殖対照ウェルとして設定し、96ウェルプレートを37℃でインキュベートした。7日後、20μlの10×Alamar Blue(Setotec Companyの製品)と5%Tween 80の混合溶液50μlを増殖対照ウェルに添加し、37℃で24時間インキュベートし、色が青からピンクに変化すれば、種々の被験薬のウェルに前記量のAlamar BlueとTween 80の混合溶液を添加し、37℃で2
4時間インキュベートし、ウェルの色の変化を記録し、色の変化(青からピンク)を阻止できる最小の薬物濃度としてMICを判定した。
操作は実施例44のものと同じであった。臨床薬物耐性菌株は040(イソニアジド(isoniazid)、リファンピシン(rifampicin)、プロチオナミド(protionamide)、リファペンチン(rifapentine)、オフロキサシン(ofloxacin)、およびオキシン(oxcin)に耐性)および004(ストレプトマインシ、リファンピシン、リファペンチン、オフロキサシンおよびカナマイシンに耐性)であった。
化合物4、16および25の急性毒性をマウスにおいてインビボ予備評価した。動物:雄BALB/Cマウス、18〜20g/マウス、ブランク対照グループに3匹のマウス、各試験グループに5匹のマウス。
1. 3グループのいずれの動物も単回投与後7日以内に死亡せず、すべての動物が良好な精神状態をもち、正常に行動した;
2. 単回投与の7日後のこれらのグループの動物の体重を表3に示す;
3. 解剖に際して肝臓、脾臓、肺、心臓など重要な臓器の大きさおよび形状に変化はみられず、それらはブランク対照動物のものと有意差がなかった。
Claims (12)
- 式Iの化合物:
[式中:
R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノまたはアルキルを表わし;
R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ニトロまたはアミノを表わし;
R3は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルからなる群から選択される1〜5個の置換基を表わし;
R4は、フェニル、ナフチルまたは複素環式基を表わし、その際、フェニル、ナフチルおよび複素環式基は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンを表わす]。 - R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメトキシを表わし;
R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わし;
R3は、フェニル環のo−、m−またはp−位に置換した水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはC1−8アルキルを表わし;
R4は、フェニル、置換フェニル、またはナフチルを表わし;
R5は、ヒドロキシ、チオール、C1−8アルコキシまたはメチルチオを表わす、
請求項1に記載の式Iの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わし;
R3は、フェニル環のo−、m−またはp−位に置換した水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはC1−6アルキルを表わし;
R4は、フェニル、1個以上のハロゲンで置換されたフェニル、またはナフチルを表わし;
R5は、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシを表わす、
請求項2に記載の式Iの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R1は、水素、クロロまたはブロモを表わし;
R2は、水素、クロロまたはブロモを表わし;
R3は、フェニル環のo−、m−またはp−位に置換した水素、クロロ、ブロモまたはC1−4アルキルを表わし;
R4は、フェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、またはナフチルを表わし;
R5は、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシを表わす、
請求項3に記載の式Iの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R1は、水素またはブロモを表わし;
R2は、水素またはブロモを表わし;
R3は、フェニル環のo−、m−またはp−位に置換した水素、クロロ、ブロモまたはメチルを表わし;
R5は、ヒドロキシまたはメトキシを表わす、
請求項4に記載の式Iの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - 下記のものからなる群から選択される化合物:
(1) 1−フェニル−2−(1−ナフチル)−1−[2−(3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(2) 1−(4−クロロフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(3) 1−(4−クロロフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(4) 1−(4−クロロフェニル)−2−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(5) 1−フェニル−2−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(6) 1−フェニル−2−(3−ブロモフェニル)−1−(2−[7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(7) 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−[2−(3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(8) 1−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(9) 1−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−(2−[7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(10) 1,2−ジフェニル−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(11) 1−(4−クロロフェニル)−2−(2−ブロモフェニル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(12) 1−フェニル−2−(2−ブロモフェニル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(13) 1−フェニル−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(14) 1−(4−メチルフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オー
ル、
(15) 1−フェニル−2−(1−ナフチル)−1−[2−(4,7−ジブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(16) 1,6−ジブロモ−3−[1−フェニル−2−(1−ナフチル)−2−ヒドロキシ−4−(N,N−ジメチルアミノ)]ブチル−2−ナフトール、
(17) 1−(3−クロロフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(18) 1−(3−メチルフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、
(19) 1−(2−メチルフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(7−ブロモ−3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール、および
(20) 1−(4−クロロフェニル)−2−(1−ナフチル)−1−[2−(3−メトキシ)ナフチル]−4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩、
またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - 医薬的に許容できる塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩または硫酸塩である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を製造するための方法であって、下記の工程を含む方法:
IIの4,7−置換−3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸誘導体
次いで水素化アルミニウムリチウムで還元して式IVの化合物
次いで二酸化マンガンにより酸化して式Vの化合物
次いでマグネシウム削片の存在下で式VIの置換ブロモベンゼン
この式VIIの化合物を三塩化アルミニウムと水素化ホウ素ナトリウムの混合物により還元して式VIIIの化合物
式IXの置換アセチル誘導体
式VIIIの化合物と式Xの化合物の間の求核付加反応を行なわせて、式Iの化合物
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含み、1種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤を含んでもよい、医薬組成物。
- 結核菌感染により起きる疾患または障害の治療および/または予防のための医薬の調製における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項9に記載の医薬組成物の使用。
- その必要がある対象において結核菌感染により起きる疾患または障害を治療および/または予防するための方法であって、治療および/または予防に有効な量の、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項9に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む方法。
- 結核菌感染により起きる疾患または障害の治療および/または予防のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
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