JP2013525413A - ルフィナマイド中間体の改良された製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】実質的に3H−異性体を含まない化合物1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸の改良製造方法、ルフィナマイドを製造するための、またR−5であるルフィナマイドの新規な多形体を得るための当該中間対の使用、新規なルフィナマイドの多形体、該多形体を含む組成物及び薬剤としての使用を提供する。
【解決手段】式IXで表される化合物を相間移動触媒及び沸点が100℃以下の非極性溶媒か非プロトン性双極性溶媒の存在下でアジ化ナトリウムと反応させ、得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、化合物1H−Iを単離することを含む、1H−1化合物のワンポット製造方法である。新規なルフィナマイドの多形体は、工業的規模での取扱いにおいて優れた安定性と適切な物理化学的特性を示す。多形体R−5は痙攣治療用の医薬品、特に癲癇治療用の医薬品として適切に使用できる。
【選択図】図1
【解決手段】式IXで表される化合物を相間移動触媒及び沸点が100℃以下の非極性溶媒か非プロトン性双極性溶媒の存在下でアジ化ナトリウムと反応させ、得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、化合物1H−Iを単離することを含む、1H−1化合物のワンポット製造方法である。新規なルフィナマイドの多形体は、工業的規模での取扱いにおいて優れた安定性と適切な物理化学的特性を示す。多形体R−5は痙攣治療用の医薬品、特に癲癇治療用の医薬品として適切に使用できる。
【選択図】図1
Description
本発明は、実質的に3H−異性体を含まない化合物1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(1H−1)の製造方法に関する。また本発明は、ルフィナマイドを調製するため及びルフィナマイドの新規な多形体を得るための前記中間体の使用に関する。さらに本発明は、ここでR−5と称する新規な多形体に関する。
ルフィナマイドは、抗けいれん活性を示し、部分性及び全身性の強直間代性けいれんを有するてんかん患者に用いられている。その化学名は1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾールカルボキサミドで次の構造を有する。
ルフィナマイドは最初にチバガイギー社の米国特許番号US4,789,680で開示された。スキーム1は、上記特許に示されたルフィナマイドの製造を示している。そこで教示されているように、ルフィナマイドは中間体1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(1H−1)から、塩化チオニルによる処理に続けて濃縮アンモニア水溶液を添加することで製造される。最後に、ルフィナマイドはエタノールから再結晶される(スキーム1)。
化合物1H−Iは、2,6−ジフルオロベンジルアジド(IV)とプロピオール酸から調製される。
スキーム2のプロセスは、即ち、中間体1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(1H−1)の製造が、長過ぎる反応時間や、ジメチルスルホキシド(DMSO)のような高い沸点の溶媒の使用といういくつかのデメリットを有することが見出された。
ツェシャン(Zheshan)らによるプログレスインナチュラルサイエンス(Progress in Natural Science), 16, 9, 925-929には、置換塩化ベンジルとアジ化ナトリウムの反応、それに続くプロピオール酸エチルによる環化、そして最後に、得られたエステル誘導体のアミド化を経た1−置換ベンジル−N−置換1,2,3、トリアゾール−4−ホルムアミドの製造が開示されている(スキーム2)。
スキーム3のプロセスは高温、長い反応時間及びDMF等の高沸点溶媒の使用を要する。これらの要素全ては、パイロット・プラント又は製造規模での装置を用いての生産プロセスを考慮する際に対処しなければならないプロセスの懸念事項である。
上記全ての方法では、非常に危険で爆発をもたらし得るアルキルアミドを、蒸留又は圧力をかけることを介して精製する。
国際特許出願公開WO/2010/043849は、化学中間体の単離を不要とすることを特徴とするルフィナマイドの調製方法を開示している。当該方法は、2,6−ジフルオロベンジルブロマイドとアジ化ナトリウムとの反応を含む。反応溶媒は水であり、反応はおよそ、70−75℃で30時間後に完了する。次いで、プロピオール酸メチルが添加される。反応完了後、ルフィナマイドを得るためにアンモニア水が添加される。70−75℃における水の存在下での2,6−ジフルオロベンジルアジドの形成は、30時間の反応後に生成物を生成する。これらの状況は、きわめて爆発しやすいアジ化水素酸が形成されるため、大規模の生産には不向きである。
これらすべての方法において、トリアゾール環の形成は不可避的に1H及び3H異性体の混合物を生成する。しかしながら、1H−異性体のみがルフィナマイドを生成する。
環境に優しく、容易に実施でき、所望生成物を高収率で生産でき、コストがかからず、そして工業規模に適用できる、3H−異性体を実質的に含まない1H−I化合物の製造方法が要望されている。得られるカルボン酸誘導体をルフィナマイドの製造に使用する。
一方では、ヨーロッパ特許EP0994863及びEP0994864には、結晶変態A、A’、B及びCとして、ルフィナマイドの多形体が開示されている。これらの特許の教示によると、結晶変態A又はA’は、結晶変態B及びCよりも熱力学的安定性を有する。3つの結晶変態のうち、最も安定性の悪いもの、結晶変態Cは、非常に特殊な環境下でのみ得られる。
しかしながら、結晶変態Cは、室温下、2、3週間で急速に結晶変態Bに変化することが実験的に見出された。結晶変態Cはまた、実験条件下によって、結晶変態A又はA’、又は結晶変態Bに変化する。さらに、結晶変態A又はA’は、水又は胃液に対してより遅い溶解速度を有している(いわゆる「持続放出効果」である)。
異なった多形体を形成し得る医薬化合物(ルフィナマイドのケースである)の最も望ましい特性の一つは、水溶液に対する溶解性、特に前記化合物の患者の胃液への溶解性である。他の重要な特性は、多形体を医薬投薬への加工しやすさに関するものであり、粉状又は粒状形態の流れやすさや表面特性は、前記多形体の結晶が、錠剤に圧縮された際に互いに接着するかどうかで決定される。
新規な多形体と、医薬的に有用な化合物の溶媒和物の発明は、改良された安定性、溶解性、不純物プロファイル等の医薬品の性能特性を改良する新しい機会を提供する。それは設計科学者が、例えば、標的とされた放出特性又は他の所望の特性を有する薬の医薬投薬剤形の設計に有用である材料のレパートリーを拡大する。
プログレスインナチュラルサイエンス(Progress in Natural Science), 16, 9, 925-929
本発明は、実質的に3H−異性体がない化合物1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(I)の改良された製造方法及びルフィナマイドを得るためのその使用を提供する。
従って、本発明の第一の態様は、実質的に3H−I異性体を含まない、下記1H−Iの式で表される化合物を製造するワンポット法であり、以下の工程を含む。
a)次の式IXで表される化合物を、沸点が100℃以下の非極性溶媒又は非プロトン性双極性溶媒の存在下で、アジ化ナトリウムと反応させ、
(上記式中、LGは離脱基を示す。)
b)得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、次いで
c)化合物1H−Iを単離する。
b)得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、次いで
c)化合物1H−Iを単離する。
本発明の第二の態様は、上記第一の態様で示されたように製造された化合物1H−Iの使用を含む、ルフィナマイドの製造方法に関する。
本発明の第三の態様は、ルフィナマイドを含む医薬組成物の製造方法であり、該方法は、本発明の方法によって得られた式1H−Iの中間体化合物から調製されたルフィナマイドを含むものである。
本発明の第四の目的は、R−5と称される、高収率で、ルフィナマイドの新規な多形体を得る方法を提供することであり、これには上記第一の態様で示されたように製造された化合物1H−Iの使用を含む。
さらに本発明の他の目的は、粉末X線回析パターン、DSCサーモグラム、IRスペクトル、及びTGAサーモグラムにより特徴付けられる、R−5と称されるルフィナマイドの新規な多形体である。本発明の発明者らは驚くべきことに、ルフィナマイドが、良好な安定性と工業的規模での取り扱いに適した物理化学特性を示す、ここでR−5と称される新規な多形体の中にも十分存在し得ることを見出した。その結果、本発明のR−5多形体は、安定性(製粉、粉砕)、溶解性及び/又は不純物プロファイルというような、性能特性の改良によって、既に知られているルフィナマイドの結晶形に対して利点(メリット)を示す医薬品に用いるのに適する。
さらに、本発明はまた、てんかんの治療等、様々な原因のけいれんの治療に対する前記ルフィナマイドのR−5多形体の使用をも対象とする。
(発明の詳細な説明)
2つの化学的段階が新規な化合物の生成に関係する際には、経済的観点から、2つの段階は共に同じポットで、中間体を分離することなく行われることが望まれる。しかしながら、ほとんどの場合、中間体を単離して精製しない場合には高純度の生成物を得ることは難しい。これは、第一の段階での副産物が第二の段階に化学的に関わり、プロセス中に生成される不純物の範囲を増加させるからである。本発明の方法は、中間体を単離することなく、プロセスをワンポットで実施した場合であっても、高い異性体純度の生成物を得ることができることを可能とする。
2つの化学的段階が新規な化合物の生成に関係する際には、経済的観点から、2つの段階は共に同じポットで、中間体を分離することなく行われることが望まれる。しかしながら、ほとんどの場合、中間体を単離して精製しない場合には高純度の生成物を得ることは難しい。これは、第一の段階での副産物が第二の段階に化学的に関わり、プロセス中に生成される不純物の範囲を増加させるからである。本発明の方法は、中間体を単離することなく、プロセスをワンポットで実施した場合であっても、高い異性体純度の生成物を得ることができることを可能とする。
ここで用いられる「ワンポット法(プロセス)」という用語は、中間体化合物を単離することなく実施する2又はそれ以上の反応のことをいい、すべての反応物は第一の反応の開始時に添加されるか、反応の過程において順次添加されるものである。
ここで用いられる、「実質的に3H−同位体がない」とは、HPLCやUPLC等のクロマトグラフィー法で測定して約0.2領域%(area‐%)以下(less than)の3H−異性体を含む化合物1H−Iのことをいう。特に、1H−異性体は、ここで示されるように、3H−異性体の約0.15領域%以下であり、より好ましくは約0.10領域%以下であり、さらにより好ましくは約0.05領域%以下である。
ここで用いられる、「低沸点の非プロトン性双極性溶媒」とは、100℃以下の沸点を有する非プロトン性双極性溶媒のことをいう。
「脱離基」という用語は、他の基に容易に置換される基のことをいう。マーチ有機化学第4版(1992)には、いくつかの典型的な脱離基が列挙されている。本発明においては、脱離基はスルホニルオキシ基等の、ハロゲン及び活性アルコールから好適に選択される。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。好ましくは、脱離基は塩素及び臭素である。スルホニル酸基は、−OSO2Rで表され、ここでRは置換された、又は非置換のアルキル基、置換された、又は非置換のアリール基、フッ素化炭化水素又はハロゲンである。好ましくは、Rはメチル、p−トリル基、トリフルオロメチル又はフッ素である。
本発明者らは、化学式1H−I(スキーム1のように)及び化合物VII(R=2,6−F2、スキーム2)を調製する先行技術の方法を再現した。一般的に、これらの化合物は2つの異なったステップ1)及び2)を通じて製造される。これらには以下のことが含まれる。
1)2,6−ジフルオロベンジルハライド及びアジ化ナトリウムから2,6−ジフルオロベンジルアジドを調製し、
2)プロピオール酸又はプロピオール酸エチルとステップ1)の単離生成物とを反応させる。
1)2,6−ジフルオロベンジルハライド及びアジ化ナトリウムから2,6−ジフルオロベンジルアジドを調製し、
2)プロピオール酸又はプロピオール酸エチルとステップ1)の単離生成物とを反応させる。
US4,789,680に記載された方法の再現は、2.85領域%の3H異性体に相当する、化合物Iを得た。
ツェシャン(Zheshan)らに記載された、化合物VII(R=2,6−F2)の製造方法の再現は、20〜30質量%(w/w)の3H−異性体を含む異性体混合物を得る結果になった。次いで、メタノールからの再結晶によって、もっぱら1H−異性体のみを得る。
予期していないことに、本発明者らは、両ステップ1)及び2)をワンポットプロセスで実施すると、単離される前に、実質的に3H―異性体を含まない、1H−異性体である生成物を結果として得ることを見出した。
本発明の第一の態様において、実質的に3H−I異性体がない下記1H−Iの式で表される化合物を製造するワンスポット法を提供するものであり、約0.2領域%以下の3H−異性体を含む下記式1H−Iの化合物を製造するワンポット法であって、以下の過程を含むものが提供される。
a)次の式IXで表される化合物を、相間移動触媒及び、沸点が100℃以下の非極性溶媒又は非プロトン性双極性溶媒の存在下で、アジ化ナトリウムと反応させ、
(上記式中、LGは離脱基を示す。)
b)得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、次いで
c)化合物1H−Iを単離する。
b)得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、次いで
c)化合物1H−Iを単離する。
本発明者らは、驚くべきことに、非極性溶媒又は低沸点溶媒又はこれらの混合物のステップa)での使用は、実質的にアジ化水素酸の生成を減少させることを見出した。知られているように、アジ化水素酸は無色で、揮発性をもち、毒性が強く、室温及び室内圧力できわめて爆発しやすいものである。
さらに、相間移動触媒の使用は、非極性又は低沸点非プロトン性双極性溶媒中でのアジ化ナトリウムの反応を促進して、妥当な反応時間及び低い反応温度でのアジ化の完了をもたらす。
非極性溶媒は水に不溶又はわずかだけ溶ける。好適な非(無)極性溶媒は、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、トルエン又はそれらの混合物である。本発明に用いられる低沸点非プロトン性双極性(両極性)溶媒は、100℃以下の沸点を有する非プロトン性双極性溶媒である。本発明に用いられる低沸点非プロトン性双極性溶媒は、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、アセトン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物より選択される。最も好適な溶媒は、非極性溶媒としてはトルエンであり、100℃以下の沸点を有する低沸点非プロトン性双極性溶媒としてはイソプロピルアセテートである。
2,6−ジフルオロベンジルクロライドとアジ化ナトリウムとの反応は、0−100℃で行われ、好ましくは15−50℃、より好ましくは20−25℃で行われる。一度反応が完了したら、得られた混合物を洗浄し、プロピオール酸を添加する。
好ましい実施形態によると、相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩、18−クラウン−6、ホスホニウム塩、クリプタンド及びドープされた粘土より選択される。好ましくは、相間移動触媒は、テトラ−n−ブチルアンモニアブロミドである。1%から10%、好ましくは5%モルの触媒が用いられる。
最も好ましい化学式IXの化合物は、LGがスルホニルオキシ基等のような活性アルコールやハロゲンから選択される。ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。好ましくは、LGは、塩素及び臭素から選択される。
プロピオール酸は、直接又は、水、有機溶媒又はこれらの混合物に溶解した溶液の形で添加される。最も適した有機溶媒の選択は、当業者が適宜決定できる。使用できる溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等の極性溶媒である。好ましくは、プロピオール酸が、水に溶解した溶液の形で添加される。
プロピオール酸との反応は、20−65℃で行われ、好ましくは50−55℃で行われる。この温度は8−10時間維持され、好ましくは8時間である。
本発明者は、プロピオール酸の量が増加するに従って反応の収率が増加することを見出した。好ましくは、1.2から2当量(equivalents)のプロピオール酸が使用される。さらに好ましくは、1.5当量のプロピオール酸が使用される。
得られた1H−I異性体は、反応混合物から、pH3.0と4.5との間、好ましくはpH3.2と4.0との間で沈殿させて単離される。
本方法はさらに、より純度の高い化合物を得るために、1−(2,6−ジフルオロベンジル)―1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を精製するステップd)を含むことができる。例えば、1H−異性体は、pH12の水での溶解及びpH3.2−4.0での沈殿のサイクルを繰り返すことでより純度が増す。このプロセスは化合物1H−Iと3H−Iの混合物から化合物1H−Iを精製する通常用いられる方法を適用できる。このように、本発明は、またpH≧12での混合物の溶解及びpH3.2−4.0での沈殿を含む、化合物1H−Iと3H−Iの混合物から化合物1H−Iを精製するプロセスも含むことができるものである。
本発明者らはまた、化合物1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステルを製造するにあたり、本発明のワンポットプロセスを用いている。本発明のワンポットプロセス(この場合、エチルプロピオレートをプロピオール酸の代わりに用いる)は、望ましいプロピオールエステルの1H−異性体を良好な収率で生成する。かかるワンポットプロセスは、相間移動触媒(例えばTBAB)及び低沸点非プロトン性双極性溶媒(例えばイソプロピルアセテート)の存在下での2,6−ジフルオロベンジルクロリドとアジ化ナトリウムの反応を含む。そして、1.3から2当量のエチルプロピオレートを極性溶媒、好ましくはエタノールの存在下で添加する。得られる1H−及び3H−誘導体の異性体混合物はメタノールからの再結晶によって単離される。
本発明の第二の態様は、本発明の方法によって製造された1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を使用することを含むルフィナマイドの製造方法を提供する。本方法は、化合物1H−Iの活性化、次いでアンモニア又はアンモニアを含む溶液の反応を含む。化合物1H−Iの活性化は、酸ハロゲン化物、好ましくは塩化物の形をとって行われる。化合物1H−Iを、塩化オキサリルや塩化チオニルのような酸塩化物の形で活性化させる試薬はいくつかある。
本発明はまた、ルフィナマイドを含む医薬組成物を製造する方法を含む。当該方法は、本発明の方法によって得られた中間体化合物1H−Iから調製されたルフィナマイド及び前記医薬組成物を製造するために調製されたルフィナマイドの使用を含む。
本発明はまた、高い純度の化合物を得るために、粗ルフィナマイドの更なる精製を含む。好ましくは、ルフィナマイドはエタノールからの再結晶によって精製される。
本発明の方法によって得られたルフィナマイドは、約400μm以下、好ましくは約200μm以下、さらに好ましくは約150μm以下、さらに好ましくは約50μm以下、そして最も好ましくは約15μm以下のD50及びD90粒子サイズを得るために粉砕又は微粉化される。表記DXは、化合物中の粒子のX%が特定の直径D以下であることを示している。従って、約400μmのD50とは、微粉化されたルフィナマイドの50%が約400μm以下の直径を有しているという意味である。
このサイズの粒子は従来の方法で得られる。医薬品業界における従来の乾式破砕(dry size reduction)は衝撃(impact)によって達成される。この衝撃破砕は一般的に、機械的な衝撃と流体エネルギーを介した衝撃という2つのカテゴリーに分類される。機械的な衝撃の例は、ハンマー、スクリーンミル、及びピンミルであり、一方スパイラルジェットミル、ループミル及び流動床ジェットミルが微粉砕機又は流体エネルギーミルの例である。
いくつかのルフィナマイドの多形体(A,B又はC)が開示されている(EP0994863B1及びEP0994864B1を参照)。
本発明者は、以下の工程により得ることができる新規な多形体R−5を見出した。
(a)1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニルクロリドを無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を提供し、
(b)該混合物のpHを9以下に保持しながらアンモニアをその場(in-situ)発生させて沈殿を得、次いで
(c)ルフィナマイドの結晶体R−5を回収する。
(a)1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニルクロリドを無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を提供し、
(b)該混合物のpHを9以下に保持しながらアンモニアをその場(in-situ)発生させて沈殿を得、次いで
(c)ルフィナマイドの結晶体R−5を回収する。
工程(a)で使用される1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニルクロリドは、上記したように実質的に3H−I異性体がない1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸から製造することができる。
本発明において、「アンモニアをその場(in-situ)発生する」とは、アンモニアの添加が行われないこと及び、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニルクロリドとの反応が可能なアンモニアを同じ反応媒体中で発生または生成されることを意味している。アンモニアの生成は、アンモニウム塩とアンモニアより低いpKbを有する塩基との組み合わせにより達成される。驚くべきことに、本発明者らは、1−(2,6−ジフルオロベンジル)―1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニルクロリドと、該反応媒体中でその場(in-situ)発生したアンモニアとの反応は、従来のルフィナマイドの多形体と比較して利点を有する新規な新しい多形体R−5を得ることを可能にすることを見出した。上記に含まれた実験データを参照。例えば、アンモニウムクロリド及びと重炭酸ナトリウムを用いたときに、アンモニアをその場(in-situ)生成することができる。
工程(b)は、水が不存在で又は水の存在下で実施することができる。本発明の他の目的は、適切な量の医薬的に許容できる賦形剤及び担体とともに、上記したルフィナマイドの多形体R−5を治療に有効な量で含む医薬組成物である。
上記の化合物は、任意の適切なルートにより処理される。上記したように、様々な原因によるけいれんの治療、例えばてんかんの治療のための薬剤を製造するためのルフィナマイドの多形体R−5が、本発明には含まれる。
本発明によると、R−5と称される新規なルフィナマイドの多形体であって、粉末X線回析パターン(図1)、DSM示差走査熱量測定分析及び熱重量分析(図2)及び赤外線(IR)スペクトル(図3)により特徴付けられるものも提供される。
XRDパターンは、CuKa源(λ=1.54056Å)及び、40kV、40mAで動作するエクスセレレーター(X’Celerator)検出器を備えた解析X'Pert PRO MPDアルファ1粉末回折装置を使用して得られる。各々のサンプルは、2θで、4°及び40°の間でスキャンされ、ステップサイズは0.016°で、スキャンレートは40s/ステップである。
示差走査熱量測定は、アルミニウムるつぼを用いたメトラートレド(Mettler-Toledo)社製のDSC−822e熱量装置を用いて実施した。加熱速度は10℃/分で、30℃から300℃まで行なった。当該測定は、50ml/分のフロー速度を用いて乾燥窒素雰囲気下で実施した。熱量装置は、純度99.99%のインジウムでキャリブレートされた。
示差走査熱量測定のグラフは、204−206℃で最大値となる弱い発熱ピークと、239℃で開始(オンセット)して240℃で最大値(208J/g)となる鋭い吸熱ピークを示した。
熱重量分析(TGA)は、メトラートレド社製のSDTA851e熱天秤装置を用いて実施した。実験条件は、40μl容積のアルミナるつぼ、80ml/分のフロー速度の乾燥窒素雰囲気下、30℃から開始して300℃までの加熱速度であった。該熱重量分析においては、分解が発生するまで重量損失は観察されなかった。分解による重量損失は220℃を超える温度でのみ観察された(図2参照)。
FTIRスペクトルは、ブルーカーダイヤモンド単一反射ATRシステム(Bruker Diamond single reflection ATR system)、励起源としての中赤外源及びDTGS検出器を備えたブルーカーアルファスペクトルメータ(Bruker Alpha spectrometer)に記録された。当該スペクトルは、4000−650cm−1の範囲で、4cm−1の分解能を伴う32回のスキャンで得られた。得られた赤外線(IR)スペクトルは、次のバンド:3404、3185、3130、1651、1629、1617、1557、1473、1394、1286、1237、1049、1035、796及び640(cm−1)で特徴づけられる。
有利なことに、本発明者は、多形体R−5は、溶媒が存在しても溶媒がなくても、粉砕によって変化しないことを見出した。
粉砕実験は、次の手順を用いて、Retsch社のMM400ボールミルで実施した。30mgのルフィナマイドのR−5体のサンプルを、溶媒の滴下と共に、又は溶媒なしで、15分間20s−1の周期で粉砕した。得られた結果を表2に示す。
多形体R−5の更なる利点は、時間と共に示される極めて良好な熱的安定性に起因する。多形体は、ルフィナマイドのR−5形が加速分解したときにも変化がなかった。熱的安定性実験は、以下の手順で、バインダー社の真空オーブンVD53(Binder Vacuum oven VD53)を用いて実施した。ルフィナマイドのR−5形のサンプルを、異なった時間で、40℃で真空下に保持した(1ミリバール)。下記の表3を参照。熱的処理後得られた固体のPXRDパターンに大きな違いはなかった。
新規なR−5形の安定性に対する湿度の影響を調べるために、更なる実験を行った。相対湿度(RH)は、次の手順で、プロジェクトメステックミック社(Projekt Mestechmik)のモジュラー湿度発生装置を用いて設定され調整された。10mgのルフィナマイドのR−5形のサンプルを、70%RH及び50℃で24時間並びに、90%RH及び30℃で67時間保持した。
ルフィナマイドの多形体R−5は、ルフィナマイドの他の多形体を得るのにもまた有用である。特に、R−4と称される新規な多形体も確認された。多形体R−4は、PXRD、DSC及びFTIRによって特徴づけられる。ルフィナマイドの結晶相R−4のPXRDの特徴的なピークを表5に示す。
示差走査熱量装置DSC(10℃/分)による特性は、240℃に始まり240℃で最大値(206J/g)になる鋭い吸熱ピークで示される。TGA(10℃/分)による測定は、分解が発生する前には質量損失は観られなかった。分解による質量損失は、220℃を超える温度で発生した。R−4形の赤外線(IR)スペクトルは、以下のバンドで特徴つけられる。3408、3179、3086、1627、1595、1560、1472、1397、1282、1234、1037及び797cm−1である。
ルフィナマイドの、R−5と称される新規な多形体は、更に以下のようにして調製される。
a)酸塩化物として活性化された化合物1H−Iの溶液をアンモニアで通気させ、又は
b)塩化アンモニウムと濃縮アンモニア水溶液との混合物に酸塩化物として活性化された化合物1H−Iの溶液を添加する。
a)酸塩化物として活性化された化合物1H−Iの溶液をアンモニアで通気させ、又は
b)塩化アンモニウムと濃縮アンモニア水溶液との混合物に酸塩化物として活性化された化合物1H−Iの溶液を添加する。
本発明を以下の例により説明する。
比較例1. 米国特許第4789680号による1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸の調製
工程1.0.5mLのDMSOに、0.200g(1.23ミリモル)の2,6−ジフルオロベンジルクロリドを溶解した溶液を、20〜25℃で2mLのDMSOに0.090g(1.23ミリモル)のNaN2を含有する混合物に滴下した。反応は、20〜25℃で撹拌しながら、TLCにより反応完了が示されるまで、4時間の間、放置した。得られた粗物質を1.6mLの水と1.6mLのシクロヘキサンで処理し、次いで有機層を真空(vacuum)蒸留して、黄色油の0.210g(97%)の2,6−ジフルオロベンジルアジドを得た。
比較例1. 米国特許第4789680号による1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸の調製
工程1.0.5mLのDMSOに、0.200g(1.23ミリモル)の2,6−ジフルオロベンジルクロリドを溶解した溶液を、20〜25℃で2mLのDMSOに0.090g(1.23ミリモル)のNaN2を含有する混合物に滴下した。反応は、20〜25℃で撹拌しながら、TLCにより反応完了が示されるまで、4時間の間、放置した。得られた粗物質を1.6mLの水と1.6mLのシクロヘキサンで処理し、次いで有機層を真空(vacuum)蒸留して、黄色油の0.210g(97%)の2,6−ジフルオロベンジルアジドを得た。
工程2.1.6mLのトルエンに、0.198g(1.18ミリモル)の2,6−ジフルオロベンジルアジド及び0.075mL(1.20ミリモル)のプロピオール酸を含む混合物を24時間にわたり70℃で加熱した。反応後、20〜25℃に冷却した後、褐色の粘性のある固形物体を濾過し、2mLのEt2Oで2回洗浄し、乾燥して、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む0.226gの粗物質を得た(UPLC領域(area)による純度:87.57%、3H−異性体:2.85%)。
例2. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸の調製
50mLのイソプロピルアセテートに、10.25g(158ミリモル)のNaN3、2.5g(7.76ミリモル)のテトラブチルアンモニウムブロミド及び25g(154ミリモル)の2,6−ジフルオロベンジルクロリドを含む懸濁液を、20〜25℃で撹拌しながら、TLCにより反応完了が示されるまで、14時間の間、放置した。得られた混合物を0℃の10%NaCl水溶液で洗浄し、未反応NaN3を除去し、次いで有機層を、50mLの水に17.26g(246ミリモル)のプロピオール酸が溶解している溶液とともに、50℃で8時間撹拌した。20〜25℃に冷却した後、pHを、30%のNaOH水溶液を添加することにより、3.2〜3.4に調整し、20〜25℃で1時間経過した後、該懸濁液を濾過した。得られた固体を、さらに、予め0〜5℃に冷却した25mLのイソプロピルアセテートで洗浄し、40mLの水で洗浄し、50℃で且つ200ミリバールで乾燥して、21.52g(57.4%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を得た(UPLC領域による純度:99.94%、3H−異性体:0.06%)
50mLのイソプロピルアセテートに、10.25g(158ミリモル)のNaN3、2.5g(7.76ミリモル)のテトラブチルアンモニウムブロミド及び25g(154ミリモル)の2,6−ジフルオロベンジルクロリドを含む懸濁液を、20〜25℃で撹拌しながら、TLCにより反応完了が示されるまで、14時間の間、放置した。得られた混合物を0℃の10%NaCl水溶液で洗浄し、未反応NaN3を除去し、次いで有機層を、50mLの水に17.26g(246ミリモル)のプロピオール酸が溶解している溶液とともに、50℃で8時間撹拌した。20〜25℃に冷却した後、pHを、30%のNaOH水溶液を添加することにより、3.2〜3.4に調整し、20〜25℃で1時間経過した後、該懸濁液を濾過した。得られた固体を、さらに、予め0〜5℃に冷却した25mLのイソプロピルアセテートで洗浄し、40mLの水で洗浄し、50℃で且つ200ミリバールで乾燥して、21.52g(57.4%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を得た(UPLC領域による純度:99.94%、3H−異性体:0.06%)
例3. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸の精製
8g(33.5ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸であって6.7%の異性体3H(UPLC領域)を含む懸濁液を撹拌しながら60mlの20%NaOH水溶液でpH12.8に調整した。このようにして得られた透明な溶液を37%HClでpH3.3に酸性化し、固体を沈殿させ、濾過し、真空下(vacuum)50℃で乾燥させて、UPLCクロマトグラフィーで異性体3Hのピークが検出されない7.35g(92%)の精製1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を得た。
8g(33.5ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸であって6.7%の異性体3H(UPLC領域)を含む懸濁液を撹拌しながら60mlの20%NaOH水溶液でpH12.8に調整した。このようにして得られた透明な溶液を37%HClでpH3.3に酸性化し、固体を沈殿させ、濾過し、真空下(vacuum)50℃で乾燥させて、UPLCクロマトグラフィーで異性体3Hのピークが検出されない7.35g(92%)の精製1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を得た。
例4. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドの調製
R−5体(Form R−5)の調製
2.5mlの0〜5℃の無水THF中に1g(4.18ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシル酸を含む懸濁液に、窒素雰囲気下、0.36ml(4.25ミリモル)の塩化オキサリルを適下しながら添加した。その後、該混合物を20〜25℃で2時間撹拌しながら静置し、次いで得られた溶液を、0〜5℃で2.8mLの水に0.67g(12.45ミリモル)の塩化アンモニウムを含むものと0.95ml(12.54ミリモル)の25%アンモニア水の混合物及び、若干のC体(Form C)の結晶に、添加した。形成された沈殿物を濾過し、真空乾燥機で50℃で乾燥して、0.68g(68%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体Cの形態で得た(FTIRによりチェックした)。
R−5体(Form R−5)の調製
2.5mlの0〜5℃の無水THF中に1g(4.18ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシル酸を含む懸濁液に、窒素雰囲気下、0.36ml(4.25ミリモル)の塩化オキサリルを適下しながら添加した。その後、該混合物を20〜25℃で2時間撹拌しながら静置し、次いで得られた溶液を、0〜5℃で2.8mLの水に0.67g(12.45ミリモル)の塩化アンモニウムを含むものと0.95ml(12.54ミリモル)の25%アンモニア水の混合物及び、若干のC体(Form C)の結晶に、添加した。形成された沈殿物を濾過し、真空乾燥機で50℃で乾燥して、0.68g(68%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体Cの形態で得た(FTIRによりチェックした)。
例5. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドの調製
R−5体の調製
15mlのトルエンに3g(12.56ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、1.8mL(24.73ミリモル)の塩化チオニルを添加し、該混合物を4時間撹拌しながら還流して、溶液を得た。トルエンと過剰の塩化チオニルを完全に蒸留して除去した。15mLのフレッシュなトルエンを得られた残渣物に添加して、この混合物を0〜5℃に冷却し、アンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を濾過して、得られた固体を水、イソプロピルアルコールで洗浄し、再度過剰の水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で50℃で乾燥して、1.67g(55.9%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体Cの形態で得た(FTIRによりチェックした)。
R−5体の調製
15mlのトルエンに3g(12.56ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、1.8mL(24.73ミリモル)の塩化チオニルを添加し、該混合物を4時間撹拌しながら還流して、溶液を得た。トルエンと過剰の塩化チオニルを完全に蒸留して除去した。15mLのフレッシュなトルエンを得られた残渣物に添加して、この混合物を0〜5℃に冷却し、アンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を濾過して、得られた固体を水、イソプロピルアルコールで洗浄し、再度過剰の水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で50℃で乾燥して、1.67g(55.9%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体Cの形態で得た(FTIRによりチェックした)。
例6. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドの調製
R−5体の調製
0〜5℃で15mlの無水THFに3g(12.56ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、1.1mL(12.72ミリモル)の塩化オキサリルを添加し、該混合物を4時間撹拌しながら放置して、溶液を得た。該混合物にアンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を1時間0〜5℃に冷却し、濾過して、得られた固体を水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で50℃で乾燥して、0.694g(23.2%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体Cの形態で得た(FTIRによりチェックした)。
R−5体の調製
0〜5℃で15mlの無水THFに3g(12.56ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、1.1mL(12.72ミリモル)の塩化オキサリルを添加し、該混合物を4時間撹拌しながら放置して、溶液を得た。該混合物にアンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を1時間0〜5℃に冷却し、濾過して、得られた固体を水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で50℃で乾燥して、0.694g(23.2%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体Cの形態で得た(FTIRによりチェックした)。
例7. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(ルフィナマイド 多形体R−5)の調製
1.9ml(22.4ミリモル)の塩化オキサリルを、12.5mlの無水THFに5g(20.9ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、20〜25℃で窒素雰囲気下で滴下した。塩化オキサリルの添加が完了した後、該混合物を20〜25℃で4時間撹拌した。その後、得られた混合物を、HCl及び未反応塩化オキサリルを除去するために減圧下で乾燥して、濃縮した。得られた残渣物を30mlのフレッシュな無水THFに溶解させて、4.0g(75.2ミリモル)の塩化アンモニウム及び5.62g(62.7ミリモル)の重炭酸ナトリウムを用いて、20〜25℃で16時間にわたり処理した。得られた懸濁液を30mlの水で処理した。得られた固体を濾過し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで30mlの水で2回洗浄した。得られた固体を真空乾燥機で乾燥して、収量2.78g(55.8%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミドをR−5体の形態で得た。
1.9ml(22.4ミリモル)の塩化オキサリルを、12.5mlの無水THFに5g(20.9ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、20〜25℃で窒素雰囲気下で滴下した。塩化オキサリルの添加が完了した後、該混合物を20〜25℃で4時間撹拌した。その後、得られた混合物を、HCl及び未反応塩化オキサリルを除去するために減圧下で乾燥して、濃縮した。得られた残渣物を30mlのフレッシュな無水THFに溶解させて、4.0g(75.2ミリモル)の塩化アンモニウム及び5.62g(62.7ミリモル)の重炭酸ナトリウムを用いて、20〜25℃で16時間にわたり処理した。得られた懸濁液を30mlの水で処理した。得られた固体を濾過し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで30mlの水で2回洗浄した。得られた固体を真空乾燥機で乾燥して、収量2.78g(55.8%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミドをR−5体の形態で得た。
例8. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(ルフィナマイド 多形体R−5)の調製
3.74ml(45.65ミリモル)の塩化オキサリルを、25mlの無水THFに10g(41.8ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、20〜25℃で窒素雰囲気下で滴下した。塩化オキサリルの添加が完了した後、該混合物を20〜25℃で4時間撹拌した。その後、得られた混合物を、50mlの無水THFで希釈して、次いで、残留HClを除去するために、真空下35〜40℃で乾燥して、15mlの蒸留液を得た。該反応物を20〜25℃に冷却して、8g(149.47ミリモル)の塩化アンモニウムを添加し、次いで20mlの8%重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。さらに、8.8g(104.97ミリモル)の重炭酸ナトリウムを添加した後、該混合物を20〜25℃で4時間、激しく撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、50mlの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで50mlの水で2回洗浄した。得られた固体を真空乾燥機で乾燥して、収量5.6g(56.2%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミドをR−5体の形態で得た。
3.74ml(45.65ミリモル)の塩化オキサリルを、25mlの無水THFに10g(41.8ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、20〜25℃で窒素雰囲気下で滴下した。塩化オキサリルの添加が完了した後、該混合物を20〜25℃で4時間撹拌した。その後、得られた混合物を、50mlの無水THFで希釈して、次いで、残留HClを除去するために、真空下35〜40℃で乾燥して、15mlの蒸留液を得た。該反応物を20〜25℃に冷却して、8g(149.47ミリモル)の塩化アンモニウムを添加し、次いで20mlの8%重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。さらに、8.8g(104.97ミリモル)の重炭酸ナトリウムを添加した後、該混合物を20〜25℃で4時間、激しく撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、50mlの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで50mlの水で2回洗浄した。得られた固体を真空乾燥機で乾燥して、収量5.6g(56.2%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミドをR−5体の形態で得た。
例9. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(ルフィナマイド 多形体R−5)の調製
75.4ml(919.8ミリモル)の塩化オキサリルを、THF(500ml)及びDMF(0.5ml)に(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(200.0g、836.2ミリモル)を含む懸濁液に撹拌しながら、25℃で添加した。撹拌は、固体が溶解するまで25℃で4時間維持された。その後、1000mlのTHFを添加し、減圧(200〜250ミリバール)を適用して、300mlのTHFの蒸留液を得、内部温度は約25〜35℃に維持した。その後、該混合物を25℃まで若干冷却して、160gの塩化アンモニウムを分けて添加し、次いで、400mlの8%NaHCO3溶液及び176gの固体NaHCO3をゆっくり添加した(激しい撹拌が、発泡を避けるために必要であった)。得られた不均一な混合物を2時間撹拌し、濾過して、1Lの水に固体を再懸濁させた。該固体を濾過し、乾燥して(200ミリバール/50℃)、収量130g(65.3%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミドを白色固体としてR−5体の形態で得た。
75.4ml(919.8ミリモル)の塩化オキサリルを、THF(500ml)及びDMF(0.5ml)に(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(200.0g、836.2ミリモル)を含む懸濁液に撹拌しながら、25℃で添加した。撹拌は、固体が溶解するまで25℃で4時間維持された。その後、1000mlのTHFを添加し、減圧(200〜250ミリバール)を適用して、300mlのTHFの蒸留液を得、内部温度は約25〜35℃に維持した。その後、該混合物を25℃まで若干冷却して、160gの塩化アンモニウムを分けて添加し、次いで、400mlの8%NaHCO3溶液及び176gの固体NaHCO3をゆっくり添加した(激しい撹拌が、発泡を避けるために必要であった)。得られた不均一な混合物を2時間撹拌し、濾過して、1Lの水に固体を再懸濁させた。該固体を濾過し、乾燥して(200ミリバール/50℃)、収量130g(65.3%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミドを白色固体としてR−5体の形態で得た。
例10. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(ルフィナマイド 多形体R−4)の調製
メタノールと水との1:1の混合物(35mL)にルフィナマイドのフォームR−5(110mg、0.46ミリモル)を含む懸濁液を還流しながら1時間加熱した。得られた溶液の温度を20℃に、撹拌せずに4時間かけて冷却した。得られた懸濁液を濾過して、得られた白色固体を真空下(1ミリバール)、40℃で4時間乾燥した(80mg、73%収率)。該固体をPXRDで分析したところ、R−4体に該当した。
メタノールと水との1:1の混合物(35mL)にルフィナマイドのフォームR−5(110mg、0.46ミリモル)を含む懸濁液を還流しながら1時間加熱した。得られた溶液の温度を20℃に、撹拌せずに4時間かけて冷却した。得られた懸濁液を濾過して、得られた白色固体を真空下(1ミリバール)、40℃で4時間乾燥した(80mg、73%収率)。該固体をPXRDで分析したところ、R−4体に該当した。
例11. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド(ルフィナマイド 多形体R−4)の調製
メタノールと水との1:1の混合物(37mL)にルフィナマイドのA体(100mg、0.42ミリモル)を含む懸濁液を還流しながら1時間加熱した。得られた溶液の温度を室温まで下げて、撹拌せずに10時間かけて冷却した。得られた懸濁液を濾過して、得られた白色固体を真空下(1ミリバール)、40℃で1時間乾燥した(75mg、75%収率)。該固体をPXRDで分析したところ、R−4体に該当した。
メタノールと水との1:1の混合物(37mL)にルフィナマイドのA体(100mg、0.42ミリモル)を含む懸濁液を還流しながら1時間加熱した。得られた溶液の温度を室温まで下げて、撹拌せずに10時間かけて冷却した。得られた懸濁液を濾過して、得られた白色固体を真空下(1ミリバール)、40℃で1時間乾燥した(75mg、75%収率)。該固体をPXRDで分析したところ、R−4体に該当した。
例4. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドの調製
R−5体(Form R−5)の調製
2.5mlの0〜5℃の無水THF中に1g(4.18ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシル酸を含む懸濁液に、窒素雰囲気下、0.36ml(4.25ミリモル)の塩化オキサリルを適下しながら添加した。その後、該混合物を20〜25℃で2時間撹拌しながら静置し、次いで得られた溶液を、0〜5℃で2.8mLの水に0.67g(12.45ミリモル)の塩化アンモニウムを含むものと0.95ml(12.54ミリモル)の25%アンモニア水の混合物及び、若干のC体(Form C)の結晶に、添加した。形成された沈殿物を濾過し、真空乾燥機で50℃で乾燥して、0.68g(68%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体R−5の形態で得た(FTIRによりチェックした)。
R−5体(Form R−5)の調製
2.5mlの0〜5℃の無水THF中に1g(4.18ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシル酸を含む懸濁液に、窒素雰囲気下、0.36ml(4.25ミリモル)の塩化オキサリルを適下しながら添加した。その後、該混合物を20〜25℃で2時間撹拌しながら静置し、次いで得られた溶液を、0〜5℃で2.8mLの水に0.67g(12.45ミリモル)の塩化アンモニウムを含むものと0.95ml(12.54ミリモル)の25%アンモニア水の混合物及び、若干のC体(Form C)の結晶に、添加した。形成された沈殿物を濾過し、真空乾燥機で50℃で乾燥して、0.68g(68%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体R−5の形態で得た(FTIRによりチェックした)。
例5. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドの調製
R−5体の調製
15mlのトルエンに3g(12.56ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、1.8mL(24.73ミリモル)の塩化チオニルを添加し、該混合物を4時間撹拌しながら還流して、溶液を得た。トルエンと過剰の塩化チオニルを完全に蒸留して除去した。15mLのフレッシュなトルエンを得られた残渣物に添加して、この混合物を0〜5℃に冷却し、アンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を濾過して、得られた固体を水、イソプロピルアルコールで洗浄し、再度過剰の水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で50℃で乾燥して、1.67g(55.9%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体R−5の形態で得た(FTIRによりチェックした)。
R−5体の調製
15mlのトルエンに3g(12.56ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、1.8mL(24.73ミリモル)の塩化チオニルを添加し、該混合物を4時間撹拌しながら還流して、溶液を得た。トルエンと過剰の塩化チオニルを完全に蒸留して除去した。15mLのフレッシュなトルエンを得られた残渣物に添加して、この混合物を0〜5℃に冷却し、アンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を濾過して、得られた固体を水、イソプロピルアルコールで洗浄し、再度過剰の水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で50℃で乾燥して、1.67g(55.9%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体R−5の形態で得た(FTIRによりチェックした)。
例6. 1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドの調製
R−5体の調製
0〜5℃で15mlの無水THFに3g(12.56ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、1.1mL(12.72ミリモル)の塩化オキサリルを添加し、該混合物を4時間撹拌しながら放置して、溶液を得た。該混合物にアンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を1時間0〜5℃に冷却し、濾過して、得られた固体を水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で50℃で乾燥して、0.694g(23.2%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体R−5の形態で得た(FTIRによりチェックした)。
R−5体の調製
0〜5℃で15mlの無水THFに3g(12.56ミリモル)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸を含む懸濁液に、1.1mL(12.72ミリモル)の塩化オキサリルを添加し、該混合物を4時間撹拌しながら放置して、溶液を得た。該混合物にアンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を1時間0〜5℃に冷却し、濾過して、得られた固体を水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で50℃で乾燥して、0.694g(23.2%)の1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシルアミドを多形体R−5の形態で得た(FTIRによりチェックした)。
Claims (24)
- 前記工程a)における非極性溶媒は、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、トルエン及びこれらの混合物から選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記工程a)における双極性溶媒は、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、アセトン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物から選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記工程a)は、0〜100℃の間の温度で実施する、請求項1記載の方法。
- 前記工程a)における相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩、18−クラウン−6,ホスホニウム塩、クリプタンド及びドープされた粘土から選ばれる、請求項1記載の方法。
- 相間移動触媒は、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドである、請求項5記載の方法。
- 脱離基は、ハロゲン及び活性アルコールから選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記工程b)におけるプロピオール酸は直接添加されるか又は水溶液の形態で又は有機溶媒との溶液の形態で、またはこれらの混合物の形態で添加される、請求項1記載の方法。
- 有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール及びこれらの混合物から選ばれる極性溶媒である、請求項8記載の方法。
- 前記工程b)を20〜65℃、好ましくは50〜55℃の温度で実施する、請求項1記載の方法。
- 前記工程c)には、3.0〜4.5、好ましくはpH3.2〜4.0のpH値で1H−I化合物を沈殿することを含む、請求項1記載の方法。
- 請求項1で製造された式1H−Iで表される化合物の使用を含む、ルフィナマイドの製造方法。
- R−5体として示されるルフィナマイドの多形体を得る方法において、
a)非プロトン性有機溶媒に、請求項1記載の、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸から調製した1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニルクロリドに溶解した溶液を調製し、該混合物のpHを9以下に維持しながらアンモニアをその場発生させて、沈殿物を得、次いで
c)結晶体を回収する
ことを備える、R−5体で示されるルフィナマイドの多形体を得る方法。 - アンモニアのその場発生は、アンモニア塩を塩基と化合させることにより発生させるが、当該塩基は、該アンモニアのpKbより小さいpKbを有している、請求項14記載の方法。
- 前記アンモニウム塩はアンモニアクロリドであり、前記塩基は重炭酸ナトリウムである、請求項15記載の方法。
- R−5体であるルフィナマイドの多形体であって、該フォームR−5は、X線粉末回析パターンスペクトルで、9.4、17.0、17.7、18.9、19.0、19.2、19.7、20.0、20.5、20.7、21.1、23.7、26.1、26.2、27.3角度(2θ)(±0.2)にピークを有する、ルフィナマイドの多形体。
- 204〜206℃で弱い発熱ピーク、239℃で発現して240℃で最大となるシャープな吸熱ピークを有する、DSCにより得られるサーモグラムを有する、請求項1記載のルフィナマイドの多形体。
- IRスペクトルにおいて次の吸収スペクトル:3404、3185、3130、1651、1629、1617、1557、1473、1394、1286、1237、1049、1035、796及び640(cm−1)を有する、請求項1記載のルフィナマイドの多形体。
- 請求項17〜20いずれかの項記載の、R−5体であるルフィナマイドの多形体を、医薬的に許容し得る賦形剤や担体とともに、治療に有効な量で含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項17〜20いずれかの項記載のR−5体であるルフィナマイドの多形体。
- けいれんの治療のための、請求項17〜20いずれかの項記載のR−5体であるルフィナマイドの多形体。
- てんかんの治療のための、請求項17〜20いずれかの項記載のR−5体であるルフィナマイドの多形体。
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