JP2013518978A - 少なくとも3価のスペーサーにより保有される少なくとも2つの疎水性基により官能化されたアニオン性多糖類 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、少なくとも2つの近接した疎水基により部分的に官能化された新規なアニオン性多糖類誘導体に関し、前記同一の又は異なった疎水基は、少なくとも3価の基又はスペーサーにより支持されている。本発明はまた、アニオン性多糖類誘導体の合成方法にも関する。本発明はさらに、本発明に従う多糖類の1種及び少なくとも1種の有効成分を含有する医薬組成物を製造するための、本発明に従う官能化された多糖類の使用に関する。
【選択図】なし
Description
本発明はまた、それらの合成方法にも関する。
前記疎水性基(−Hy)は、結合アームRにより前記アニオン性多糖類にグラフトしているか又は結合しており、前記結合アームRは、少なくとも3つの反応性官能基を有し、且つ、結合アームの前駆体R’の反応性官能基と、前記アニオン性多糖類のカルボキシル基又はヒドロキシル基との間のカップリングから生じた結合Fによって前記多糖類に結合しており、及び、前記疎水性基(−Hy)は、疎水性化合物の反応性官能基(Hy’)と、結合アームの前駆体R’の反応性官能基との間のカップリングから生じた少なくとも1つの官能基Gによって結合アームRに結合しており、
前記アニオン性多糖類の官能化されていないカルボキシル基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは好ましくは、Na+又はK+のようなアルカリ金属カチオンであり、
Fは、アミド、エステル又はカルバメート官能基であり、
Gは、アミド、エステル又はカルバメート官能基であり、
Hyは、疎水性化合物の反応性官能基(Hy’)と、枝分れしていても及び/又は不飽和であっても、O、N及びSより選択される1つ以上のヘテロ原子を有していても、及び1つ以上の飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい、4ないし50個の炭素原子を有する炭素鎖から成る、結合アームの前駆体R’の反応性官能基との間のカップリングから生じた基であり、
Rは、枝分れしていても及び/又は不飽和であっても、O、N及びSより選択される1つ以上のヘテロ原子を有していても、及び1つ以上の飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい、1ないし15個の炭素原子を有する炭素鎖から成り、アルコール、酸及びアミン官能基から成る群より選択される同一の又は異なる少なくとも3つの反応性官能基を有する前駆体R’の反応から生じた、3価の基である。
{式中、
nc及びnhは、−Fc−Rc−[Gc−Hyc]rc及び/又は−Fh−Rh−[Gh−Hyh]rhによる前記多糖類の糖単位の官能化度を表すものであって、nh≧0及びnc≧0であるとともに0.01≦nh+nc≦0.5であり、
Fcは、アミド官能基又はエステル官能基を表し、
Fhは、カルバメート官能基を表し、
前記アニオン性多糖類の官能化されていないカルボキシル基は、カルボン酸カチオン形態にあり、当該カチオンは、好ましくは、Na+又はK+のようなアルカリ金属カチオンであり、
Gh又はGcは、アミド官能基又はエステル官能基、又は、疎水性化合物の反応性官能基(Hyh’又はHyc’)と、結合アームの前駆体Rh’又はRc’の反応性官能基との間のカップリングから生じたカルバメート官能基を表し、
Hyh又はHycは、同一又は異なる基であって、疎水性化合物の反応性官能基(Hyh’又はHyc’)と、結合アームの前駆体Rh’又はRc’の反応性官能基との間のカップリングから生じたものであり、Hyh又はHycは、枝分れしていても及び/又は不飽和であってもよく、O、N及びSより選択される1つ以上のヘテロ原子を有していてもよく、1つ以上の、飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい、4ないし50の炭素原子を有する炭素鎖から成り、
Rcは、アルコール、酸及びアミン官能基から成る群より選択される、同一の又は異なった少なくとも3つの反応性官能基を有する前駆体Rc’の反応より生じた、枝分れしていても及び/又は不飽和であってもよく、O、N及びSより選択される1つ以上のヘテロ原子を有していてもよく、且つ、1つ以上の、飽和の不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい、1ないし15個の炭素原子を有する炭素鎖から成る3価基を表し、
Rhは、1つがアミンであり、且つその他がアルコール、酸及びアミン官能基から成る群より選択される少なくとも3つの反応性官能基を有する前駆体Rh’の反応より生じた、枝分れしていても及び/又は不飽和であってもよく、O、N及び/又はSより選択される1つ以上のヘテロ原子を有していてもよく、且つ、1つ以上の、飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい、1ないし15個の炭素原子を有する炭素鎖から成る3価基を表し、
rhは、少なくとも3価の結合アームRhにグラフトした疎水性基の数を表す整数であって、2≦rh≦4であり、
rcは、少なくとも3価の結合アームRcにグラフトした疎水性基の数を表す整数であって、2≦rc≦4である}
で表される、カルボキシル基を有する多糖類より選択されるアニオン性多糖類であって、前記多糖類は、カルボキシル基を天然に有する多糖類より選択されるか、又はカルボキシル基を天然に有する多糖類から得られる合成多糖類か、若しくはヒドロキシル基がカルボキシル基に転換されている中性多糖類より得られる合成多糖類より選択され、且つ、ヒドロキシル基の少なくとも1つが少なくとも2つの疎水性基(−Hyhと示す)により置換されているか、又はカルボキシル基の少なくとも1つが少なくとも2つの疎水性基(−Hycと示す)であって、同一の又は異なった疎水性基により置換された多糖類より選択される、アニオン性多糖類に関する。
一の態様において、nh+ncは0.03ないし0.3である。
{式中、
ncは、−Fc−Rc−[Gc−Hyc]rc配列による前記多糖類のカルボキシル基の官能化度を表すものであって、0.01ないし0.5であり、
Fc、Rc、Gc、Hyc及びrcは、上記定義に対応し、
前記多糖類のカルボキシル基が−Fc−Rc−[Gc−Hyc]rcにより官能化されていない場合、前記多糖類のカルボキシル基又はカルボキシル基群はカルボン酸カチオンであって、前記カチオンは、好ましくは、Na+又はK+のようなアルカリ金属カチオンであり、及び
前記結合アームRcの官能化されていない反応性官能基が酸官能基である場合、当該反応性官能基は、塩化形態、即ちカルボン酸カチオン形態であって、前記カチオンは、好ましくは、Na+又はK+のような、アルカリ金属カチオンであり、及び、前記結合アームRcの官能化されていない反応性官能基がアミン官能基である場合、当該官能基は、アニオン塩の形態であって、前記アニオンが好ましくはハライドアニオンである}
で表される多糖類群より選択される。
(式中、
nc、Fc及びRcは、上記定義に対応し、
Gc1及びGc2は、同一又は異なるものであって、Gcの定義に対応し、
Hyc1及びHyc2は、同一又は異なるものであって、Hycの定義に対応する)
で表される多糖類群より選択される。
(式中、
nc、Fc及びRcは、上記定義に対応し、
Gc1、Gc2及びGc3は、同一又は異なるものであって、Gcの定義に対応し、
Hyc1、Hyc2及びHyc3は、同一又は異なるものであって、Hycの定義に対応する)
で表される多糖類群より選択される。
{式中、
nhは、−Fh−Rh−[Gh−Hyh]rh配列による前記多糖類のヒドロキシル基の官能化度を表すものであって、0.01ないし0.5であり、
Fh、Rh、Gh、Hyh及びrhは、上記定義に対応し、
前記多糖類のカルボキシル基は、カルボン酸カチオン形態であって、当該カチオンは、好ましくは、Na+又はK+のようなアルカリ金属カチオンであり、及び
前記結合アームRhの官能化されていない反応性官能基が酸官能基である場合、当該酸官能基は、塩化形態、即ちカルボン酸カチオン形態であって、当該カチオンは、好ましくは、Na+又はK+のようなアルカリ金属カチオンであり、及び、前記結合アームRhの官能化されていない反応性官能基がアミン官能基である場合、当該官能基は、アニオン塩形態であって、当該アニオンは、好ましくはハライドアニオンである}
で表される多糖類群より選択される。
(式中、
nh、Fh及びRhは、上記定義に対応し、
Gh1及びGh2は、同一又は異なるものであって、Ghの定義に対応し、
Hyh1及びHyh2は、同一又は異なるものであって、Hyhの定義に対応する)
で表される多糖類群より選択される。
(式中、
nh、Fh及びRhは、上記定義に対応し、
Gh1、Gh2及びGh3は、同一又は異なるものであって、Ghの定義に対応し、
Hyh1、Hyh2及びHyh3は、同一又は異なるものであって、Hyhの定義に対応する)
で表される多糖類群より選択される。
{式中、
中性多糖類は、大部分が(1,6)型及び/又(1,4)型及び/又は(1,3)型及び/又は(1,2)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る多糖類群より選択され、
Lは、結合アームQの前駆体と、前記多糖類の−OH官能基との間のカップリングにより生じた結合基であって、エステル、カルバメート又はエーテル官能基であり、
iは、前記多糖類の糖単位当りの、L−Q配列へのヒドロキシル基の転換度を表し、
Qは、式IX:
[式中、
1≦a+b+c≦6であり、0≦a≦3であり、且つ0≦c≦3であり、
R3及びR4は、同一又は異なるものであって、−H、直鎖状の又は枝分れ状の炭素原子数1ないし3のアルキル基、−COOH及び一般式X:
(式中、
0≦d≦3であり、且つ、
R’3及びR’4は、同一又は異なるものであって、−H及び直鎖状の又は枝分れ状の炭素原子数1ないし3のアルキル基から成る群より選択される)
を表す]}
で表される、合成多糖類である。
一の態様において、a+b+c≦4である。
一の態様において、iは0.1ないし3である。
一の態様において、iは0.2ないし2.5である。
一の態様において、iは0.5ないし1.7である。
一の態様において、iは0.8ないし1.2である。
一の態様において、大部分が(1,6)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る多糖類は、デキストランである。
一の態様において、大部分が(1,4)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る多糖類は、プルラン、アルギネート、ヒアルロナン、キシラン、ガラクツロナン及び水溶性セルロースから成る群より選択される。
一の態様において、多糖類は、アルギネートである。
一の態様において、多糖類は、ヒアルロナンである。
一の態様において、多糖類は、キシランである。
一の態様において、多糖類は、ガラクツロナンである。
一の態様において、多糖類は、水溶性セルロースである。
一の態様において、大部分が(1,3)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る多糖類は、カードランである。
一の態様において、大部分が(1,2)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る多糖類は、イヌリンである。
一の態様において、大部分が(1,4)型及び(1,3)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る多糖類は、グルカンである。
一の態様において、大部分が(1,4)型及び(1,3)型及び(1,2)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る多糖類は、マンナンである。
− ジヘキシルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート
− ジベンジルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート
− ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート(デキストラン10kDa)
− 3−アミノ−1,2−プロパンジオールジラウレートエステルにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート
− ジオクチルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート
− ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート(デキストラン5kDa)
− 2−[(2−ドデカノイルアミノ−6−(ドデカノイルアミノ)ヘキサノイル)アミノ]エタンアミンにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート
− ジオクチルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランスクシネート
− 2,2’,2”−(アミノ−ビス[メチルフェニルアセテート])エチルフェニルアセテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート
− ベンジル2−アミノ−3−(オクタノイルオキシ)プロパノエートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート
− ジオクチルアスパルテートにより変性されたN−(ナトリウムメチルカルボキシレート)デキストランカルバメート
− N−(ナトリウムメチルカルボキシレート)カルバメート及びジヘキシルアスパルテートカルバメートにより変性されたデキストラン
− ジラウリルグルタムアミドにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート
− ジ(エチル−2−ドデカンアミド)アスパルトアミドにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート
から成る群より選択される。
およそ40kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(ファルマコスモス(Pharmacosmos))の16g(即ち、ヒドロキシル基の296mmol)を水中に溶解して、42g/Lとした。10N NaOHの30mL(NaOHの296mmol)を当該溶液に添加した。混合物を35℃とし、そしてその後、クロロ酢酸ナトリウムの46g(396mmol)を添加した。反応媒体の温度を0.5℃/分にて60℃まで上げ、そしてその後、60℃にて100分間維持した。当該反応媒体を、200mLの水で希釈し、酢酸で中和し、そして6倍量の水に対する5kDのPESメンブランに通した限外濾過により精製した。乾燥抽出物により最終溶液を定量的に決定してポリマーの濃度を決定し、そしてその後、50/50(v/v)の水/アセトンの酸/塩基滴定により定量的に決定して、メチルカルボキシレートへの転換度を決定した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー]=31.5mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと、メチルカルボキシレートへのヒドロキシル基の転換度は、糖単位当り1.07であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、ジヘキシルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
デキストランメチルカルボン酸の10g(メチルカルボン酸の47.76mmol)をDMF中に溶解して60g/Lとし、そしてその後、0℃まで冷却した。ジヘキシルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩の2.0g(4.46mmol)をDMF中に懸濁して100g/Lとした。その後、トリエチルアミンの0.45g(4.46mmol)を当該懸濁液に添加した。一旦、ポリマー溶液を0℃とし、その後、DMF中のNMM(1.35g、13.39mmol)の溶液(530g/L)及びEtOCOClの1.45g(13.39mmol)を添加した。10分間の反応後、ジヘキシルアスパルテート溶液を添加した。その後、当該媒体を10℃にて45分間維持した。その後、当該媒体を30℃まで加熱した。イミダゾール溶液(水9mL中の3.04g)及び水52mLを当該反応媒体に添加した。当該ポリマー溶液を、15倍量の0.9%NaCl溶液及び5倍量の水に対する10kDのPESメンブランに通して限外濾過した。当該ポリマー溶液の濃度を乾燥抽出物により決定した。溶液のフラクションを凍結乾燥し、そしてD2O中の1H NMRにより解析して、ジヘキシルアスパルテートアミドに転換したカルボキシル基の量を決定した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー1]=31.1mg/gであった。
1H NMRに従うと、糖単位当りの、ジヘキシルアスパルテートによる酸の官能化度は、0.075であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、ジベンジルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
実施例1に記載されるのと同様の方法により、ジベンジルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー2]=35mg/gであった。
1H NMRに従うと、ジベンジルアスパルテートによる酸の官能化度は、0.085であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、ジラウリルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(ファルマコスモス)を用いて、実施例1に記載される方法に従いナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例1に記載されるのと同様の方法によってジラウリルアスパルテートにより変性した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー3]=17.8mg/gであった。
1H NMRに従うと、ジラウリルアスパルテートによる酸の官能化度は、0.05であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、3−アミノ−1,2−プロパンジオールジラウレートエステルパラトルエンスルホン酸塩を得た。
実施例1に記載されるのと同様の方法により、3−アミノ−1,2−プロパンジオールジラウレートエステルにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー4]=18.5mg/gであった。
1H NMRに従うと、糖単位当りの、3−アミノ−1,2−プロパンジオールジラウレートエステルによる酸の官能化度は、0.045であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、ジオクチルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(ファルマコスモス)を用いて、実施例1に記載された方法に従いナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例1に記載されるのと同様の方法によってジオクチルアスパルテートにより変性した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー5]=22.2mg/gであった。
1H NMRに従うと、ジオクチルアスパルテートによる酸の官能化度は、0.05であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、ジラウリルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ5kgmolの質量平均分子量を有するデキストラン(ファルマコスモス)を用いて、実施例1に記載の方法に従いナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例1に記載されるのと同様の方法によってジラウリルアスパルテートにより変性した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー6]=8.9mg/gであった。
1H NMRに従うと、ジラウリルアスパルテートによる酸の官能化度は、0.05であった。
文献(Pal,A他,Tetrahedron,2007,63,7334−7348)に記載される方法に従い、L−リシンエチルエステル塩酸塩(バケム(Bachem))及びドデカン酸(シグマ(Sigma))から、N,N’−ビス(ドデカノイル)リシンを得た。
文献(Paul,R他,J.Org.Chem.,1962,27,2094−2099、及びDale,D.J.他,Org.Process.Res.Dev.,2002,6,767−772)に記載される方法に従い、N,N’−ビス(ドデカノイル)リシン及びエチレンジアミン(ロス(Roth))から、2−[(2−ドデカノイルアミノ−6−(ドデカノイルアミノ)ヘキサノイル)アミノ]エタンアミン塩酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(ファルマコスモス)を用いて、実施例1に記載される方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例1に記載されるのと同様の方法によって、2−[(2−ドデカノイルアミノ−6−(ドデカノイルアミノ)ヘキサノイル)アミノ]エタンアミンにより変性した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー7]=16.9mg/gであった。
1H NMRに従うと、2−[(2−ドデカノイルアミノ−6−(ドデカノイルアミノ)ヘキサノイル)アミノ]エタンアミンによる酸の官能化度は、0.02であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、ジオクチルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
Sanchez−Chaves他による文献に記載される方法(Sanchez−Chaves,Manuel他,Polymer,1998,39(13),2751−2757)に従い、デキストラン10(ファルマコスモス)からナトリウムデキストランスクシネートを得た。D2O/NaOD中の1H NMRに従うと、糖単位当りのカルボキシル基の量は、1.41である。
実施例1に記載されるのと同様の方法により、ジオクチルアスパルテートで変性されたナトリウムデキストランスクシネートを得た。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー8]=19.3mg/gであった。
1H NMRに従うと、糖単位当りのジオクチルアスパルテートによる酸の官能化度は、0.05であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(トリス)(アルドリッチ(Aldrich))及びフェニル酢酸(アルドリッチ)から、2,2’,2”−(アミノ−ビス[メチルフェニルアセテート])エチルフェニルアセテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストランを用いて、実施例1に記載される方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例1に記載されるのと同様の方法によって、2,2’,2”−(アミノ−ビス[メチルフェニルアセテート])エチルフェニルアセテートにより変性した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー9]=15.4mg/gであった。
1H NMRに従うと、2,2’,2”−(アミノ−ビス[メチルフェニルアセテート])エチルフェニルアセテートによる酸の官能化度は、0.04であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、L−リシンベンジルエステル塩酸塩及びオクタン酸から、ベンジル2−アミノ−3−(オクタノイルオキシ)プロパノエートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(ファルマコスモス)を用いて、実施例1に記載されるのと同様の方法によって、ベンジル2−アミノ−3−(オクタノイルオキシ)プロパノエートにより変性した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー10]=21.2mg/gであった。
1H NMRに従うと、糖単位当りのベンジル2−アミノ−3−(オクタノイルオキシ)プロパノエートによる酸の官能化度は、0.045であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、ジオクチルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(バケム)の11.5g(即ち、ヒドロキシル基の0.21mol)を、DMF/DMSO混合物中に溶解した。当該混合物を、攪拌しながら130℃まで上げ、そしてエチルイソシアナートアセテートの13.75g(0.11mol)を段階的に導入した。1時間の反応後、当該媒体を水中に希釈し、そして0.1N NaOH、0.9%NaCl及び水に対する5kDのPESメンブランに通すダイアフィルトレーション(diafiltration)により精製した。最終溶液を乾燥抽出物により定量的に決定して、ポリマーの濃度を決定し、そしてその後、50/50(v/v)水/アセトン中の酸/塩基滴定によって定量的に決定して、N−メチルカルボキシレートカルバメートへのヒドロキシル基の転換度を決定した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー]=38.9mg/gであった。
N−メチルカルボキシレートカルバメート官能基へのヒドロキシル基の転換度は、糖単位当り1.08であった。
N−(メチルカルボン酸)デキストランカルバメートの5g(N−(メチルカルボン酸)の20mmol)をDMF中に溶解して、50g/Lとし、そしてその後、0℃に冷却した。ジオクチルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩の0.95g(0.18mol)をDMF中に懸濁して、100g/Lとした。その後、トリエチルアミンの0.02g(0.18mmol)を当該懸濁液に添加した。その後、NMMの2.22g(22mmol)及びEtOCOClの2.38g(22mmol)を添加した。10分間の反応後、ジオクチルアスパルテート懸濁液を添加した。その後、当該媒体を10℃にて45分間維持した。その後、当該媒体を50℃に加熱した。600g/Lのイミダゾール水溶液及び水25mLを30℃にて添加した。50℃にて1時間30分間攪拌した後、得られた溶液を、0.1N NaOH、0.9%NaCl及び水に対する10kDのPESメンブランに通して限外濾過した。ポリマー溶液の濃度を乾燥抽出物により決定した。溶液のフラクションを凍結乾燥し、そしてD2O中の1H NMRにより解析して、ジオクチルアスパルテートアミドに転換したカルボキシル基の量を決定した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー11]=21.2mg/gであった。
1H NMRに従うと、糖単位当りのジオクチルアスパルテートによる酸の官能化度は、0.09であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、ジヘキシルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
文献に記載される方法(Knockler,H.−J.他,Synlett,1997,925−928)に従い、ジヘキシルアスパルテートからジヘキシル2−イソシアナートブタンジオエートを得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(バケム)の2.7g(即ち、ヒドロキシル基の50mmol)をDMF/DMSO混合物中に溶解した。当該混合物を、攪拌しながら130℃まで上げ、そしてエチルイソシアナートアセテートの3.2g(25mmol)及びその後にジヘキシル2−イソシアナートブタンジオエートの3.9g(8mmol)を段階的に導入した。1時間の反応後、当該媒体を水中に希釈し、そして、0.1N NaOH、0.9%NaCl及び水に対する5kDのPESメンブランに通すダイアフィルトレーションにより精製した。最終溶液を乾燥抽出物により定量的に決定して、ポリマーの濃度を決定した。溶液のフラクションを凍結乾燥し、そしてD2O中の1H NMRにより解析して、N−(ナトリウムメチルカルボキシレート)カルバメートに対するヒドロキシル基の転換度及びジヘキシルアスパルテートカルバメートに対するヒドロキシル基の官能化度を決定した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー12]=8.2mg/gであった。
1H NMRに従うと、N−(ナトリウムメチルカルボキシレート)カルバメートに対するヒドロキシル基の転換度は1.1であり、且つ、ジヘキシルアスパルテートカルバメートに対するヒドロキシル基の官能化度は0.05であった。
特許文献(森憲治他,米国特許第4826818号)に記載されている方法に従い、ジラウリルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(ファルマコスモス)を用いて、実施例1に記載される、デキストランのメチルカルボキシル化についての方法を2回繰り返し、糖単位当り1.66の、メチルカルボキシレートに対するヒドロキシル基の転換度を有するナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。実施例1に記載されるのと同様の方法によって、当該ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートから、ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー13]=10.1mg/gであった。
1H NMRに従うと、ジラウリルアスパルテートによる酸の官能化度は、0.05であった。
文献に記載の方法(Pal,A他,Tetrahedron,2007,63,7334−7348)に従い、Fmoc−L−グルタミン酸(バケム)及びドデシルアミンから、Fmocにより保護されたα−アミンであるL−ジラウリルグルタムアミドを得た。その後、ピペリジン溶液中での処理によってFmoc基を除去して、ジラウリルグルタムアミドを得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(ファルマコスモス)を用いて、実施例1に記載される方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例1に記載されるのと同様の方法によって、ジラウリルグルタムアミドにより変性した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー14]=15.6mg/gであった。
1H NMRに従うと、ジラウリルグルタムアミドによる酸の官能化度は、0.07であった。
特許文献に記載される方法(Weiner,N.他,米国特許第2387201号)に従い、ドデカン酸のメチルエステル(Sigma(シグマ))及びエチレンジアミン(ロス(Roth))から、N−(2−アミノエチル)ドデカンアミドを得た。
文献に記載される方法(Pal,A他,Tetrahedron,2007,63,7334−7348)に従い、Fmoc−L−アスパラギン酸(バケム)及びN−(2−アミノエチル)ドデカンアミドから、Fmocで保護されたα−アミンであるジ(エチル−2−ドデカンアミド)L−アスパルトアミドを得た。その後、ピペリジン溶液中の処理によってFmoc基を除去して、ジ(エチル−2−ドデカンアミド)アスパルトアミドを得た。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(ファルマコスモス)を用いて、実施例1に記載される方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例1に記載されるのと同様の方法によって、ジ(エチル−2−ドデカンアミド)アスパルトアミドにより変性した。
乾燥抽出物に従うと、[ポリマー15]=9.2mg/gであった。
1H NMRに従うと、ジ(エチル−2−ドデカンアミド)アスパルトアミドによる酸の官能化度は、0.05であった。
Claims (32)
- 式I:
{式中、
nc及びnhは、−Fc−Rc−[Gc−Hyc]rc及び/又は−Fh−Rh−[Gh−Hyh]rhによる前記多糖類の糖単位の官能化度を表すものであって、nh≧0及びnc≧0であるとともに0.01≦nh+nc≦0.5であり、
Fcは、アミド官能基又はエステル官能基を表し、
Fhは、カルバメート官能基を表し、
前記アニオン性多糖類の官能化されていないカルボキシル基は、カルボン酸カチオン形態にあり、当該カチオンは、好ましくは、Na+又はK+のようなアルカリ金属カチオンであり、
Gh又はGcは、アミド官能基又はエステル官能基、又は、疎水性化合物の反応性官能基(Hyh’又はHyc’)と、結合アームの前駆体Rh’又はRc’の反応性官能基との間のカップリングから生じたカルバメート官能基を表し、
Hyh又はHycは、同一又は異なる基であって、疎水性化合物の反応性官能基(Hyh’又はHyc’)と、結合アームの前駆体Rh’又はRc’の反応性官能基との間のカップリングから生じたものであり、Hyh又はHycは、枝分れしていても及び/又は不飽和であってもよく、O、N及びSより選択される1つ以上のヘテロ原子を有していてもよく、1つ以上の、飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい、4ないし50個の炭素原子を有する炭素鎖から成り、
Rcは、アルコール、酸及びアミン官能基から成る群より選択される、同一の又は異なった少なくとも3つの反応性官能基を有する前駆体Rc’の反応より生じた、枝分れしていても及び/又は不飽和であってもよく、O、N及びSより選択される1つ以上のヘテロ原子を有していてもよく、且つ、1つ以上の、飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい、1ないし15個の炭素原子を有する炭素鎖から成る3価基を表し、
Rhは、1つがアミンであり、且つその他がアルコール、酸及びアミン官能基から成る群より選択される少なくとも3つの反応性官能基を有する前駆体Rh’の反応より生じた、枝分れしていても及び/又は不飽和であってもよく、O、N及び/又はSより選択される1つ以上のヘテロ原子を有していてもよく、且つ、1つ以上の、飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい、1ないし15個の炭素原子を有する炭素鎖から成る3価基を表し、
rhは、少なくとも3価の結合アームRhにグラフトした疎水性基の数を表す整数であって、2≦rh≦4であり、
rcは、少なくとも3価の結合アームRcにグラフトした疎水性基の数を表す整数であって、2≦rc≦4である}
で表される、カルボキシル基を有する多糖類より選択されるアニオン性多糖類であって、前記多糖類は、カルボキシル基を天然に有する多糖類より選択されるか、又はカルボキシル基を天然に有する多糖類から得られる合成多糖類か、若しくはヒドロキシル基がカルボキシル基に転換されている中性多糖類より得られる合成多糖類より選択され、且つ、ヒドロキシル基の少なくとも1つが少なくとも2つの疎水性基(−Hyhと示す)により置換されているか、又はカルボキシル基の少なくとも1つが少なくとも2つの疎水性基(−Hycと示す)であって、同一の又は異なった疎水性基により置換された多糖類より選択される、アニオン性多糖類。 - 式II:
{式中、
ncは、−Fc−Rc−[Gc−Hyc]rc配列による前記多糖類のカルボキシル基の官能化度を表すものであって、0.01ないし0.5であり、
Fc、Rc、Gc、Hyc及びrcは、上記定義に対応し、
前記多糖類のカルボキシル基が−Fc−Rc−[Gc−Hyc]rcにより官能化されていない場合、前記多糖類のカルボキシル基又はカルボキシル基群はカルボン酸カチオンであって、前記カチオンは、好ましくは、Na+又はK+のようなアルカリ金属カチオンであり、及び
前記結合アームRcの官能化されていない反応性官能基が酸官能基である場合、当該反応性官能基は、塩化形態、即ちカルボン酸カチオン形態であって、前記カチオンは、好ましくは、Na+又はK+のような、アルカリ金属カチオンであり、及び、前記結合アームRcの官能化されていない反応性官能基がアミン官能基である場合、当該官能基は、アニオン塩の形態であって、前記アニオンが好ましくはハライドアニオンである}
で表される多糖類群より選択される、請求項1に記載の多糖類。 - 式V:
{式中、
nhは、−Fh−Rh−[Gh−Hyh]rh配列による前記多糖類のヒドロキシル基の官能化度を表すものであって、0.01ないし0.5であり、
Fh、Rh、Gh、Hyh及びrhは、上記定義に対応し、
前記多糖類のカルボキシル基は、カルボン酸カチオン形態であって、当該カチオンは、好ましくは、Na+又はK+のようなアルカリ金属カチオンであり、及び
前記結合アームRhの官能化されていない反応性官能基が官能基である場合、当該酸官能基は、塩化形態、即ちカルボン酸カチオン形態であって、当該カチオンは、好ましくは、Na+又はK+のようなアルカリ金属カチオンであり、及び、前記結合アームRhの官能化されていない反応性官能基がアミン官能基である場合、当該官能基は、アニオン塩形態であって、当該アニオンは、好ましくはハライドアニオンである}
で表される多糖類群より選択される、請求項1に記載の多糖類。 - カルボキシル基を天然に有する多糖類から、又は中性多糖類から得られた合成多糖類より選択され、糖単位当りの、カルボキシル基へのヒドロキシル基の転換度が0.15以上である、式VIII:
{式中、
天然多糖類は、大部分が(1,6)型及び/又は(1,4)型及び/又は(1,3)型及び/又は(1,2)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る多糖類群より選択され、
Lは、結合アームQの前駆体と、前記多糖類の−OH官能基との間のカップリングにより生じた結合基であって、エステル、カルバメート又はエーテル官能基であり、
iは、前記多糖類の糖単位当りの、L−Q配列へのヒドロキシル基の転換度を表し、
Qは、式IX:
[式中、
1≦a+b+c≦6であり、0≦a≦3であり、且つ0≦c≦3であり、
R3及びR4は、同一又は異なるものであって、−H、直鎖状の又は枝分れ状の炭素原子数1ないし3のアルキル基、−COOH及び一般式X:
(式中、
0≦d≦3であり、且つ、
R’3及びR’4は、同一又は異なるものであって、−H及び直鎖状の又は枝分れ状の炭素原子数1ないし3のアルキル基から成る群より選択される)
を表す]}
で表される、請求項1ないし5のうちいずれか1項に記載の多糖類。 - 大部分が(1,6)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る、請求項6に記載の多糖類。
- 前記大部分が(1,6)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る多糖類は、デキストランである、請求項7に記載の多糖類。
- 大部分が(1,4)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る、請求項6に記載の多糖類。
- 前記大部分が(1,4)型のグリコシド結合を介して結合したモノマーから成る多糖類は、プルラン、アルギネート、ヒアルロナン、キシラン、ガラクツロナン及び水溶性セルロースから成る群より選択される、請求項9に記載の多糖類。
- 式中、−Hyc基が、疎水性アルコールのヒドロキシル官能基と、少なくとも3価の基Rcの前駆体Rc’により保有される少なくとも1つの反応性官能基との間のカップリングから生じた疎水性アルコール由来の基であり、且つ、Gcが、エステル官能基又はカルバメート官能基であり、Rc及びFcが上記定義を有する、式II、III及びIVで表される多糖類より選択される、請求項1ないし12のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 式中、−Hyh基が、疎水性アルコールのヒドロキシル官能基と、少なくとも3価の基Rhの前駆体Rh’により保有される少なくとも1つの反応性官能基との間のカップリングから生じた疎水性アルコール由来の基であり、且つ、Ghが、エステル官能基又はカルバメート官能基であり、Rh及びFhが上記定義を有する、式V、VI及びVIIで表される多糖類より選択される、請求項1ないし12のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 前記疎水性アルコールは、飽和の又は不飽和の、及び枝分れ状の又は枝分れしていない、4ないし18個の炭素原子を有するアルキル鎖から成るアルコールより選択される、請求項13又は14に記載の多糖類。
- 前記疎水性アルコールは、飽和の又は不飽和の、及び枝分れ状の又は枝分れしていない、18個より多くの炭素原子を有するアルキル鎖から成るアルコールより選択される、請求項13又は14に記載の多糖類。
- 式中、−Hyc基が、疎水性酸のカルボキシル官能基と、少なくとも3価の基Rcの前駆体Rc’により保有される少なくとも1つの反応性官能基との間のカップリングから生じた疎水性酸由来の基であり、且つ、Gcが、エステル官能基又はアミド官能基であり、Rc及びFcが上記定義を有する、式II、III及びIVで表される多糖類より選択される、請求項1ないし12のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 式中、−Hyh基が、疎水性酸のカルボキシル官能基と、少なくとも3価の基Rhの前駆体Rh’により保有される少なくとも1つの反応性官能基との間のカップリングより生じた疎水性酸由来の基であり、且つ、Ghが、エステル官能基又はアミド官能基であり、Rh及びFhが上記定義を有する、式V、VI及びVIIで表される多糖類より選択される、請求項1ないし12のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 前記疎水性酸は、飽和の又は不飽和の、及び枝分れ状の又は枝分れしていない、6ないし50個の炭素原子を有するアルキル鎖から成る脂肪酸から成る群より選択される、請求項17又は18に記載の多糖類。
- 式中、−Hyc基が、疎水性アミンのアミン官能基と、少なくとも3価の基Rcの前駆体Rc’により保有される少なくとも1つの反応性官能基との間のカップリングから生じた疎水性アミン由来の基であり、且つ、Gcが、アミド官能基又はカルバメート官能基であり、Rc及びFcが上記定義を有する、式II、III及びIVで表される多糖類群より選択される、請求項1ないし12のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 式中、−Hyh基が、疎水性アミンのアミン官能基と、少なくとも3価の基Rhの前駆体Rh’により保有される少なくとも1つの反応性官能基との間のカップリングから生じた疎水性アミン由来の基であり、且つ、Ghが、アミド官能基又はカルバメート官能基であり、Rh及びFhが上記定義を有する、式V、VI及びVIIで表される多糖類より選択される、請求項1ないし12のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 前記疎水性アミンは、脂肪アミン群より選択される、請求項20又は21に記載の多糖類。
- 前記疎水性アミンは、飽和の又は不飽和の、及び直鎖状の又は枝分れ状の、6ないし18個の炭素原子を有するアルキル鎖から成るアミンから成る群より選択される、請求項20又は21に記載の多糖類。
- 前記少なくとも3価の前駆体Rc’及びRh’が2つの酸官能基を保有するアミノ酸より選択される多糖類より選択される、請求項1ないし23のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 前記少なくとも3価の前駆体Rc’及びRh’が2つのアミン官能基を保有するアミノ酸より選択される多糖類より選択される、請求項1ないし21のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 前記少なくとも3価の前駆体Rc’及びRh’がアルコール官能基を保有するアミノ酸より選択される多糖類より選択される、請求項1ないし21のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 前記少なくとも3価の前駆体Rc’及びRh’がアルコールアミンより選択される多糖類より選択される、請求項1ないし21のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 前記少なくとも3価の前駆体Rc’及びRh’がトリアミンより選択される多糖類より選択される、請求項1ないし21のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 前記少なくとも3価の前駆体Rc’及びRh’が二酸アルコールより選択される多糖類より選択される、請求項1ないし21のうちいずれか1項に記載の多糖類。
- 請求項1ないし29のうちいずれか1項に記載の多糖類及び少なくとも1種の有効成分を含有する、医薬組成物。
- 経口、経鼻、膣内又は口腔経路による投与であり得る、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記有効成分は、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド及び非ペプチド治療分子から成る群より選択される、請求項30又は31に記載の医薬組成物。
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