JP2013506680A - リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての多環式化合物 - Google Patents

リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての多環式化合物 Download PDF

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Abstract

リゾホスファチジン酸受容体（複数可）のアンタゴニストである化合物が本発明で開示される。本発明で開示される化合物を含む医薬組成物および薬物、ならびにかかるアンタゴニストを単独または別の化合物と組み合わせてＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患の治療に用いる方法もまた、本発明で開示される。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は米国仮出願番号第６１／２４７，８７７号（表題「リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての多環式化合物」、２００９年１０月１日出願）の利益を主張し、引用により本明細書中に取り込む。
化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物および薬物、ならびに１つまたはそれ以上のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体が関与する疾患、障害または病状の治療、予防または診断のためのかかる化合物の使用方法が本明細書で開示される。
リゾリン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質は基本的な細胞機能、例えば、増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤および形態形成に影響する。これらの機能は多くの生物学的プロセス、例えば、限定されないが、神経新生、血管新生、創傷治癒、線維症、免疫および腫瘍形成に影響を及ぼす。
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）はリゾリン脂質であり、特異的なＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介して自己分泌型またはパラ分泌型の様式で作用する。ＬＰＡはそのコグネイトＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合し、細胞内シグナリングを活性化して様々な生物学的応答を誘起する。ＬＰＡ受容体のアンタゴニストはＬＰＡが関連する疾患、障害または病状の治療に用いられ得ることが分かっている。
一態様において、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生理活性を阻害し、故にＬＰＡの生理活性の阻害が有用である疾患（例えば、ＬＰＡ受容体が関与する疾患、疾患の病因もしくは病理にＬＰＡ受容体が関連する疾患、または少なくとも１つの疾患の症状にＬＰＡ受容体が関与する疾患）の治療または予防のための薬物として有用な式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が開示される。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓など）における線維症、肝疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能障害、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポシ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）など）ならびに癌細胞の浸潤性転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎炎、肺炎など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵液分泌など）、腎疾患、尿路関連疾患（前立腺肥大症もしくは神経障害性膀胱疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症に関連する症状、糖尿病に由来する症状、下部尿路疾患（下部尿路閉塞症など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿など）、膵疾患、異常な血管新生が関連する疾患（動脈閉塞など）、強皮症、脳関連疾患（脳卒中、脳出血など）、神経障害性疼痛、末梢神経障害など、眼性疾患（加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕化など）の治療に有用である。態様の１つにおいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は線維症性の疾患または病状の治療に用いられる。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグが開示される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はＬＰＡ１のアンタゴニストである。実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は他のＬＰＡ受容体に比べて１つのＬＰＡ受容体に選択的なアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ１受容体に選択的である。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ２受容体に選択的である。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ３受容体に選択的である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、ＬＰＡによる少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性化が疾患、障害または病状の兆候または進行に寄与するような疾患、障害、または病状の治療に用いられる。これらの疾患、障害、または病状は、１つまたはそれ以上の遺伝的、医原性、免疫学的、感染性、代謝性、腫瘍学的、有毒な、外科的、および／または外傷性の病因に起因するものであってもよい。態様の１つにおいて、本発明で開示される方法、化合物、医薬組成物、および薬物はＬＰＡ受容体のアンタゴニストを含む。一態様において、本発明で開示される方法、化合物、医薬組成物、および薬物はＬＰＡ１のアンタゴニストを含む。
一態様において、式（Ｉａ）：
Figure 2013506680
 ［式中、
Ｒ３は
Figure 2013506680
 であり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであるか；
Ｒ５は
Figure 2013506680
 であり、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、テトラゾリル、またはカルボン酸バイオイソスターであり；
ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｌ１は不存在、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−、または−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）−であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換または非置換のベンジルから選択され；
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２は１または２個のＲ１２で置換され、ここで、各Ｒ１２はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤ、または−Ｎ（ＲＤ）２であり；
環Ａは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、および置換または非置換のフェニレンから選択される置換または非置換の環式基であり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、ここで、各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ４は不存在、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−Ｎ（ＲＤ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４は１または２個のＲ１３で置換され、ここで、各Ｒ１３はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤ、または−Ｎ（ＲＤ）２であり；
Ｒ２は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のナフチルから選択される置換または非置換の環式基であり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換され、各ＲＣは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール）から選択されるか；
同じＮ原子に結合する２つのＲ９基はそれらが結合したＮ原子と共に置換または非置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール）から選択され；
ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２である］
の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、またはプロドラッグが提供される。
いずれの、および全ての実施態様において、置換基は記載された選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥである。いくつかの実施態様において、ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲＥは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＤはＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＤはＨである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は式（ＩＩａ）：
Figure 2013506680
 ［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、またはテトラゾリルであり；
ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は不存在、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−、または−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）−であり；
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは０または１であり；ｎは０または１である］
の構造を有する。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）は式（ＩＩＩａ）：
Figure 2013506680
 ［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、またはテトラゾリルであり；
ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は不存在、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−、または−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）−であり；
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは０または１であり；ｎは０または１である］
の構造を有する。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換され、ここで、Ｒ１２はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ４は不存在、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−Ｎ（ＲＤ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換され、ここで、各Ｒ１３はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤ、または−Ｎ（ＲＤ）２である；Ｒ２は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、および置換または非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換され、各ＲＣは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；Ｌ１は不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（置換または非置換のベンジル）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲＤ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；環Ａは置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、または置換もしくは非置換のフェニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ２は置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換される。
いくつかの実施態様において、Ｌ１はシクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−である。
いくつかの実施態様において、環Ａは置換または非置換のフェニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
いくつかの実施態様において、環Ａは、０−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
いくつかの実施態様において、環Ａは置換もしくは非置換のフラニレン、置換もしくは非置換のチエニレン、置換もしくは非置換のピロリレン、置換もしくは非置換のオキサゾリレン、置換もしくは非置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換もしくは非置換のピラゾリレン、置換もしくは非置換のトリアゾリレン、置換もしくは非置換のテトラゾリレン、置換もしくは非置換のイソオキサゾリレン、置換もしくは非置換のイソチアゾリレン、置換もしくは非置換のオキサジアゾリレン、置換もしくは非置換のチアジアゾリレン、置換もしくは非置換のピリジニレン、置換もしくは非置換のピリミジニレン、置換もしくは非置換のピラジニレン、置換もしくは非置換のピリダジニレン、または置換もしくは非置換のトリアジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
いくつかの実施態様において、環Ａは１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
いくつかの実施態様において、環Ａは、
Figure 2013506680
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは１−３個のＮ原子を含有する置換または非置換の６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2013506680
 である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2013506680
 の構造を有する。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2013506680
 の構造を有する。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ＲＥはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；環Ａは１−３個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ４は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ２は置換または非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換され、各ＲＣはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；Ｌ４は−ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ＲＥはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ２は−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；環Ａは置換または非置換のピリジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ２は置換または非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換され、ＲＣはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｌ２は−ＮＨ−であり；Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−である。
前記の変数に記載される基のいずれの組み合わせも本発明に包含される。本明細書を通して、基およびその置換基は安定な部分および化合物を提供するよう当業者により選択される。
いくつかの実施態様において、表１、２、および／または３に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はＬＰＡ１のアンタゴニストである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はＬＰＡ２のアンタゴニストである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はＬＰＡ３のアンタゴニストである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の活性代謝物、互変異性体、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグから選択される化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、、該医薬組成物は少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な成分も含む。
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な成分を含む医薬組成物が提供される。一態様において、該医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または点耳投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド剤、分散液、懸濁液、溶液、乳剤、軟膏、ローション剤、点眼剤または点耳剤である。
いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤およびリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、鎮咳薬、去痰薬、ならびにβ−２アゴニストから選択される１つまたはそれ以上のさらなる治療的に活性な薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物をＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状に罹患しているヒトに投与するすることを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、該当するヒトにはすでに式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物以外の１つまたはそれ以上の別の治療的に活性な薬剤が投与されている。いくつかの実施態様において、該方法は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物以外の１つまたはそれ以上のさらなる治療的に活性な薬剤をさらに投与することを特徴とする。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物以外の１つまたはそれ以上のさらなる治療的に活性な薬剤は：副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤およびリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、鎮咳薬、去痰薬、ならびにβ−２アゴニストである。
本明細書で開示される医薬組成物は、様々な方法において複数の投与経路、例えば、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔内、局所または皮下投与経路により投与可能である。本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、限定されないが、水性の分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾール、固形投与剤形、散剤、即放性製剤、放出制御型製剤、速溶解性製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、放出遅延型製剤、徐放性製剤、パルス放出型製剤、マルチパーティキュレート製剤、ならびに即放性製剤および放出制御型製剤の混合物である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は経口投与される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は局所投与される。かかる実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は局所投与可能な様々な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション剤、ジェル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ、ラブ（rub）、油性製剤（smear）、薬用スティック、包帯、バーム、クリーム剤または軟膏に製剤化される。かかる医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤および防腐剤を含んでいてもよい。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、皮膚に局所投与される。
別の一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は吸入により投与される。一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は肺組織を直接ターゲッティングした吸入により投与される。
別の一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は鼻腔内投与のために製剤化される。かかる製剤は、例えば、経鼻スプレー、経鼻ミストなどである。
別の一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は点眼剤として投与される。
別の一態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が該疾患または病状の病理および／または症状に寄与する疾患、障害または病状の治療薬の製造における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用が提供される。この態様の一実施態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。一態様において、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。一態様において、該疾患または病状は本明細書で特定される疾患または病状のいずれかである。
前記の態様のいずれかにおいて、さらなる実施態様では：（ａ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類に全身性に投与される；および／または（ｂ）有効量の化合物は哺乳類に経口投与される；および／または（ｃ）有効量の化合物は哺乳類に静脈内投与される；および／または（ｄ）有効量の化合物は吸入により投与される；および／または（ｅ）有効量の化合物は経鼻投与される；および／または（ｆ）有効量の化合物は哺乳類に注射により投与される；および／または（ｇ）有効量の化合物は哺乳類の局所投与される；および／または（ｈ）有効量の化合物は点眼投与投与される；および／または（ｉ）有効量の化合物は哺乳類に直腸投与される；および／または（ｊ）有効量の化合物は哺乳類に非全身性または局所的に投与される。
前記の態様のいずれかにおいて、さらなる実施態様は有効量の化合物の単回投与を特徴とし、（ｉ）該化合物が１回投与される；（ｉｉ）該化合物が哺乳類に１日の間に複数回投与される；（ｉｉｉ）継続的である；または（ｉｖ）持続的である、さらなる実施態様を含む。
前記の態様のいずれかにおいて、さらなる実施態様は有効量の化合物の複数回投与を特徴とし、（ｉ）該化合物が単回投与として継続的または断続的に投与される；（ｉｉ）複数回の投与の時間が６時間毎である；（ｉｉｉ）該化合物が哺乳類に８時間毎に投与される；（ｉｖ）該化合物が哺乳類に１２時間毎に投与される；（ｖ）該化合物が哺乳類に２４時間ごとに投与される、さらなる実施態様を含む。さらなる、または別の実施態様において、該方法は休薬日を特徴とし、休薬日では、該化合物の投与は一時的に中断されるか、投与される化合物の用量は一時的に減量され；休薬日の終了に際し、化合物の投与は基に戻される。一実施態様において、休薬日の長さは２日間から１年間に亘る。
治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、ＬＰＡの生理活性を阻害する方法も提供される。
一態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む、哺乳類におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療薬が提供される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療薬の製造における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用が本明細書で開示される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療または予防における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用が本明細書で開示される。
一態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を投与することを特徴とする、哺乳類におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療方法または予防方法が提供される。
一態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、例えば、限定されないが、臓器または組織における線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚科の病状、癌、心血管系疾患、呼吸器系疾患または病状、炎症性疾患、消化管疾患、腎疾患、尿路関連疾患、下部尿路における炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害、および線維筋痛症である。
一態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、呼吸器系の疾患または病状である。いくつかの実施態様において、呼吸器系の疾患または病状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、肺動脈高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、特発性肺線維症線維症；異なる病因の他のびまん性実質性肺疾患、例えば医原性薬剤誘発性線維症、職業性および／または環境誘発性線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）；放射線誘発性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート症候群；腸線維症；肝線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬剤誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染性肝線維症；ウィルス性肝線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄損傷／線維症；骨髄線維症；血管再狭窄；アテローム動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶、子宮内膜症、新生児呼吸促迫症候群および神経障害性疼痛から選択される。
一態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は本明細書中に記載される。
一態様において、哺乳類の臓器における線維症の治療方法または予防方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
一態様において、臓器における線維症は、肺線維症、線維症、または肝線維症を含む。
一態様において、哺乳類において肺機能を改善する方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。一態様において、該哺乳類は肺線維症であると診断される。
一態様において、本明細書で開示される化合物は哺乳類における特発性肺線維症（通常型間質性肺炎）の治療に用いられる。
いくつかの実施態様において、びまん性実質性肺疾患：医原性薬剤誘発性、職業性／環境誘発性（農夫肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患（強皮症および他の疾患）、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患の治療に用いられる。
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における慢性拒絶反応に関連する移植後線維症：肺移植における閉塞性細気管支炎の治療に用いられる。
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン病、ケロイドの治療に用いられる。
一態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における肝硬変を伴う肝線維症または伴わない肝線維症：毒物／薬剤誘発性肝線維症（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウィルス性肝炎（Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＳＨ）、代謝性および自己免疫性肝線維症の治療に用いられる。
一態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症の治療に用いられる。
ＬＰＡ依存性疾患または病状の治療に関わる前記のいずれの態様においても、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の構造を有する化合物の投与に加え、少なくとも１つの別の薬剤をさらに投与することを特徴とする実施態様が提供される。様々な実施態様において、各薬剤は、いずれの順序において、例えば同時に投与されてもよい。
本明細書中で開示されるいずれの実施態様において、該哺乳類はヒトでもよい。
いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物はヒトに投与される。
いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物はヒトに経口投与される。
いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物は少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するため、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することが有益となる疾患または病状の治療のために用いられる。態様の１つにおいて、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
別の実施態様において、本発明で提供される化合物は、ＬＰＡ１活性を阻害するための薬物の製剤化に用いられる。
包装材料、包装材料内の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、ならびに該化合物もしくは組成物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に許容される活性代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物が少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害が有益である１つまたはそれ以上の疾患もしくは病状の症状の治療、予防もしくは改善に用いられることを指示したラベルを含む製造物が提供される。
本明細書中に記載される化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は以下の詳細な説明により明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な実施例は、特定の実施態様を示すものであるが、説明する目的にのみ提供されるものであり、それは本開示の精神および範囲内にある種々の改変および変法が以下の詳細な説明により当業者に明らかとなるからである。
（発明の詳細な説明）
リゾリン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質は、例えば、限定されないが、リゾホスファチジン酸（１−アシル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート；ＬＰＡ）、スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、スフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）である。リゾリン脂質は基本的な細胞機能、例えば、増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤および形態形成に影響する。。これらの機能は多くの生物学的プロセス、例えば、神経新生、血管新生、創傷治癒、線維症、免疫および腫瘍形成に影響を及ぼす。
ＬＰＡは特異的なＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセットを通し、自己分泌型およびパラ分泌型の様式で作用する。ＬＰＡはそのコグネイトＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合し、細胞内シグナリング経路を活性化し、様々な生物学的応答を誘起する。
ＬＰＡなどのリゾリン脂質は、量的にメジャーなリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリン）に比べ、量的にマイナーな脂質である。ＬＰＡは生物学的エフェクター分子としての役割を有し、広い範囲の生理作用、例えば、限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋の収縮に対する影響、ならびに様々な細胞に対する影響、例えば、細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮、およびアクチンストレスファイバー形成および細胞遊走に対する影響を有する。ＬＰＡの作用は主に受容体介在性のものである。
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）の活性化は広範囲の下流のシグナリングカスケードを仲介する。これらは、例えば、限定されないが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化／Ｃａ２＋動員、アラキドン酸放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、および低分子量ＧＴＰａｓｅ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、Ｒａｃ、およびＲａｓの活性化である。ＬＰＡ受容体の活性化に影響される他の経路は、例えば、限定されないが、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、cell division cycle 42／ＧＴＰ結合タンパク（Ｃｄｃ４２）、癌原遺伝子セリン／トレオニンタンパク質キナーゼＲａｆ（ｃ−ＲＡＦ）、癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＳｒｃ（ｃ−ｓｒｃ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ｂ（ＧＳＫ３ｂ）、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣＩＩ）、核内因子ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体活性化、ホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼ（ＰＫＣ）、ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１（ＲＡＣ１）である実際の経路および発現される作用のエンドポイントは、受容体の使用量、細胞種、受容体の発現レベルまたはシグナリングタンパク、およびＬＰＡ濃度といった多岐に亘る可変因子に依存する。殆ど全ての哺乳類の細胞、組織および臓器は複数のＬＰＡ受容体サブタイプを同時に発現しており、ＬＰＡ受容体シグナリングが協調的に作動することが示唆される。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３はアミノ酸配列の高い類似性を有する。
ＬＰＡは活性化血小板、活性化脂肪細胞、神経細胞、および別の細胞種から産生される。血清ＬＰＡは、モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼＡ１、分泌型ホスホリパーゼＡ２、およびリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）（オートタキシンを含む）を含む複数の酵素的経路により産生される。いくつかの酵素：リゾホスホリパーゼ、脂質リン酸ホスファターゼおよびＬＰＡアシルトランスフェラーゼ（エンドフィリンなど）はＬＰＡの分解に関与する。ヒト血清中のＬＰＡ濃度は１−５μＭと推定される。血清ＬＰＡはアルブミン、低密度リポタンパク質、または他のタンパク質と結合し、これらはおそらくはＬＰＡを迅速な分解から保護している。ＬＰＡ分子種は異なる長さのアシル鎖を有し、飽和度は天然のもの、例えば、１−パルミトイル（１６：０）、１−パルミトレオイル（１６：１）、１−ステアロイル（１８：０）、１−オレオイル（１８：１）、１−リノレオイル（１８：２）、および１−アラキドニル（２０：４）ＬＰＡである。量的にマイナーなアルキルＬＰＡはアシルＬＰＡ同様の生物活性を有し、異なるＬＰＡ種は様々な効率でＬＰＡ受容体サブタイプを活性化する。
ＬＰＡ受容体
ＬＰＡ１（以前はVZG−1/EDG−2/mrec1.3と呼ばれていた）は３つのタイプのＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役する。これらのＧタンパク質の活性化を通し、ＬＰＡはＬＰＡ１を介して広い範囲の細胞応答、例えば、限定されないが、細胞増殖、血清応答配列（ＳＲＥ）活性化、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）阻害、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化、Ｃａ２＋動員、Ａｋｔ活性化、およびＲｈｏ活性化を誘起する。
ＬＰＡ１は成体マウスにおいて広く発現が観察されており、精巣、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺の平滑筋で顕著な発現が認められる。同様に、ヒトの組織もＬＰＡ１を発現しており、脳、心臓、肺、胎盤、結腸、小腸、前立腺、精巣、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、平滑筋および胸腺に存在する。
ＬＰＡ２（ＥＤＧ−４）も３つのＧたんぱく質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役し、ＬＰＡ誘発性細胞シグナリングを仲介する。ＬＰＡ２の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、胸腺、脾臓、および胃、ならびにヒトの精巣、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓および末梢血白血球で観察される。ＬＰＡ２の発現は様々な癌細胞株で上昇しており、３’−非翻訳領域における突然変異を伴ういくつかのヒトＬＰＡ２転写変異体が観察された。マウスにおけるＬＰＡ２の標的欠損は明らかな表現型の異常は示さなかったが、初代培養マウス胚線維芽細胞（ＭＥＦ）において正常なＬＰＡシグナリング（例えば、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、およびストレスファイバー形成）の著しい欠損を示した。ｌｐａ１（−／−） ｌｐａ２（−／−）ダブル欠損マウスの作成により、多くのＬＰＡ誘発性応答、例えば、細胞増殖、ＡＣ阻害、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＪＮＫおよびＡｋｔ活性化、ならびにストレスファイバー形成が、ダブル欠損ＭＥＦにおいて見られないか、著しく減少していることが示された。全てのこれらの応答は、ＡＣ阻害を除き（ＡＣ阻害はＬＰＡ１（−／−）ＭＥＦでほぼ消滅した）、ＬＰＡ１（−／−）またはＬＰＡ２（−／−）ＭＥＦでは部分的な影響を受けただけであった。ＬＰＡ２は、少なくともいくつかの細胞種において、正常なＬＰＡ仲介シグナリング応答に寄与する（Choi et al, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539）。
ＬＰＡ３（ＥＤＧ-７）は、Ｇｉ/ｏおよびＧｑとは共役するがＧ１２/１３とはしないＧタンパク質共役能においてＬＰＡ１およびＬＰＡ２とは異なり、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種に対する応答は非常に低い。ＬＰＡ３はＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＡＣ阻害／活性化、およびＭＡＰＫ活性化といった多面的なＬＰＡ誘発性シグナリングを仲介する。ＬＰＡによる刺激時、神経芽細胞腫細胞におけるＬＰＡ３の過剰発現は神経突起伸張を引き起こすが、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２の過剰発現は神経突起の退縮および細胞円形化を引き起こす。ＬＰＡ３の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺、および脳で見られる。ヒトでは、心臓、膵臓、前立腺、精巣、肺、卵巣、および脳（前頭皮質、海馬、および扁桃体）で見られる。
ＬＰＡ４（ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３）はＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３とは異なる配列を有し、血小板活性化因子（ＰＡＦ）と高い相同性を有する。ＬＰＡ４はＬＰＡ誘発性Ｃａ２＋動員およびｃＡＭＰ蓄積を仲介し、ＡＣ活性化に関してＧタンパク質Ｇｓと機能的に共役し、他のＧタンパク質とも共役する。ＬＰＡ４遺伝子は卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋で発現している。
ＬＰＡ５（ＧＰＲ９２）はＧＰＣＲのプリン受容体クラスター（purinocluster）のメンバーであり、構造的にはＬＰＡ４と最も密接に関連する。ＬＰＡ５はヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および腸で発現する。ＬＰＡ５は消化管のＣＤ８＋リンパ球画分においても高い発現量を示す。
ＬＰＡ６（ｐ２ｙ５）はＧＰＣＲのプリン受容体クラスターのメンバーであり、構造的にはＬＰＡ４と最も密接に関連する。ＬＰＡ６はＧ１２／１３−Ｒｈｏシグナリング経路と共役するＬＰＡ受容体であり、ヒト毛包の内毛根鞘で発現される。
生物学的活性の実例
創傷治癒
正常な創傷治癒は、細胞因子、可溶性因子およびマトリックス成分が傷害を修復するために協調して働く、高度に調整された順序を有する事象である。創傷治癒は４つの大きな重複する相、即ち、止血、炎症、増殖、組織再構築が行われるものとして記される。多くの成長因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒過程が開始、継続される。
創傷時、損傷した血管は血小板を活性化する。活性化された血小板は、細胞増殖、細胞遊走、血液凝固、および血管新生を誘起する生物学的メディエーターを放出することにより、続いて起こる修復過程に重要な役割を果たす。血小板から放出されるＬＰＡはかかるメディエーターの１つであり、；これは創傷部位を囲む細胞（例えば、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、および角化細胞）の***促進性／遊走性の作用と同調して血小板凝集を引き起こす。
マウスの皮膚の創傷に対するＬＰＡの局所適用は、二次的な炎症に影響することなく細胞増殖／遊走を亢進することにより、修復過程（創傷閉鎖および新しい上皮の厚さの増大）を促進する。
成長因子およびサイトカインによる皮膚線維芽細胞の活性化により、創傷の先端からフィブリンクロットで形成される一時的なマトリックス内へのそれらの細胞の遊走が起こり、その際、線維芽細胞が増殖し、特徴的な皮膚細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の分泌および形成による皮膚の修復が開始される。創傷部位における線維芽細胞数の増大およびＥＣＭの継続的な蓄積は、新しく形成された肉芽組織に弱いけん引力を適用することにより、マトリックスの剛性を増強する。機械的なストレスの増大はトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）と同調してα−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の発現を誘導し、それに続く線維芽細胞の筋線維芽細胞への転換を引き起こす。筋線維芽細胞は、筋線維芽細胞の収縮およびＥＣＭ成分の産生を通して肉芽組織の再構成を促進する。
ＬＰＡは創傷治癒における多くの重要な線維芽細胞の機能、例えば、増殖、遊走、分化および収縮を制御する。線維芽細胞の増殖は、開口した創傷の閉鎖のために創傷治癒に必要である。対照的に、線維症は、活発にＥＣＭおよび炎症性サイトカインを合成する筋線維芽細胞の激しい増殖および蓄積を特徴とする。ＬＰＡは創傷治癒に重要な細胞種、例えば、上皮細胞および内皮細胞（ＥＣ）、マクロファージ、角化細胞、ならびに線維芽細胞の増殖を亢進または抑制することができる。ＬＰＡ１のＬＰＡ誘導性増殖における役割は、ＬＰＡ１欠損マウスから単離された線維芽細胞においてＬＰＡ刺激による増殖が減弱しているという観察結果から示される（Mills et al, Nat Rev. Cancer 2003；3：582-591）。ＬＰＡは、線維芽細胞の接着、遊走、分化および収縮に不可欠な細胞骨格の変化を引き起こす。
線維症
組織損傷は複雑な一連のホストの創傷治癒応答を開始する；成功すれば、これらの応答により正常な組織構造および機能が回復する。失敗すれば、これらの応答により組織線維症が引き起こされ、機能が失われる。
多くの臓器および組織において、線維症の発症には複数の事象および因子が関与する。線維症の発症に関与する分子は、例えば、タンパク質もしくはペプチド（向線維症的なサイトカイン、ケモカイン、メタロプロテアーゼなど）およびリン脂質である。線維症の発症に関与するリン脂質は、例えば、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ホスファチジルコリン、スフィンゴシン−１ホスフェート（Ｓ１Ｐ）およびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。
多くの筋ジストロフィーは、筋系の脆弱化および消耗、ならびに広範囲の線維症を特徴とする。培養筋芽細胞をＬＰＡで処理することにより、著しい結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の発現が誘導されることが示されている。ＣＴＧＦは次いでコラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘導し、これらの筋芽細胞の脱分化を引き起こす。さまざまな種類の細胞をＬＰＡで処理することにより、高いレベルのＣＴＧＦが再現性をもって誘導される（J.P. Pradere, et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110−3118；N. Wiedmaier, et al., Int J Med Microbiol；298(3-4):231−43, 2008)。ＣＴＧＦは向線維症的サイトカインであり、ＴＧＦβシグナリングの下流に、および並行して存在する。
歯肉線維腫症の発症に関与する歯肉上皮細胞によるＣＴＧＦの発現は、ＬＰＡ処理により悪化することが分かっている（A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59−66）。
ＬＰＡは肝線維症の進行に関与する。インビトロにおいて、ＬＰＡは星状細胞および肝細胞の増殖を誘起する。これらの活性化された細胞は、肝臓におけるＥＣＭ蓄積の原因となる主な細胞種である。さらに、血漿ＬＰＡ濃度はげっ歯類におけるＣＣｌ４誘発性肝線維症、またはヒトにおけるＣ型肝炎ウィルス誘発性肝線維症で上昇する（N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009−1015；N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623）。
ブレオマイシンを注射されたウサギおよびげっ歯類の気管支肺胞洗浄液においてリン脂質濃度が上昇することが報告されている（K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389−393；K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91−102）。
ＬＰＡは心疾患および心筋の再構築に関与する。血清ＬＰＡ濃度は心筋梗塞後の患者において上昇し、ＬＰＡはラットの心臓線維芽細胞の増殖およびコラーゲン産生を促進する（Chen et al. FEBS Lett. 2006 Aug 21；580(19):4737−45）。
肺線維症
肺において、損傷に対する異常な創傷治癒応答が線維症性肺疾患の発病に寄与する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維症性肺疾患は高い罹患率および致死率を伴う。
ＬＰＡは肺線維症における線維芽細胞動員の重要なメディエーターである。ＬＰＡおよびＬＰＡ１は肺線維症の発病に重要な役割を果たす。線維芽細胞のケモアトラクタント活性は肺線維症に罹患している患者の肺において重要な役割を有する。ＬＰＡ１刺激の向線維症性の作用は、共に向線維症性の事象である、ＬＰＡ１仲介性血管漏出および線維芽細胞動員の亢進により説明される。ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路はＩＰＦにおける線維芽細胞遊走および血管漏出の仲介に関与する。最終的な結果は、この線維症性の病状の特徴である異常な治癒過程である。
ＬＰＡ１はＩＰＦ患者から得た線維芽細胞において最も高い発現量で発現するＬＰＡ受容体である。さらに、ＩＰＦ患者から得たＢＡＬはヒト胎児肺線維芽細胞のケモタキシスを引き起こし、それはデュアルＬＰＡ１−ＬＰＡ３アンタゴニストＫｉ１６４２５によりブロックされた。実験的なブレオマイシン誘発性肺損傷マウスモデルにおいて、気管支肺胞洗浄液のＬＰＡレベルは非曝露群に比べて高かった。ＬＰＡ１ノックアウトマウスは、ブレオマイシン投与後における線維芽細胞の蓄積および血管漏出が軽減され、線維症から保護される。ＩＰＦのヒトの患者では、健常なコントロールと比べ、気管支肺胞洗浄液における高いＬＰＡ濃度が観察された。これらのサンプルにおける上昇した線維芽細胞走化活性はＫｉ１６４２５により阻害され、線維芽細胞の遊走がＬＰＡ−ＬＰＡ受容体（複数可）経路により仲介されることが示唆された（Tager et al. Nature Medicine, vol. 14, no. 1, 45-54, 2008）。
ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路は肺線維症における線維芽細胞の動員の血管漏出において重要な役割を果たす。
ａｖβ６インテグリンによる潜在型ＴＧＦ−βの活性化は、肺損傷および線維症の発症において重要な役割を果たす（Munger et al. Cell, vol. 96, 319−328, 1999）。ＬＰＡは、ヒト肺上皮細胞におけるａｖβ６介在性ＴＧＦ−β活性化を引き起こす（Xu et al. Am. J. Pathology, vol. 174, no. 2, 1264−1279, 2009）。ＬＰＡ誘発性ａｖβ６介在性ＴＧＦ−β活性化はＬＰＡ２により仲介される。ＩＰＦ患者の肺線維症領域の上皮細胞および実質細胞におけるＬＰＡ２発現量は正常なヒト肺組織のものと比べて上昇している。ＬＰＡ−ＬＰＡ２経路は肺線維症におけるＴＧＦ−β活性化に寄与する。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ２を阻害する化合物は肺線維症の治療に効果を示す。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２単独を阻害する化合物に比べ、肺線維症の治療において改善された治療効果を示す。
腎線維症
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は腎線維症の病因に関与する。ＬＰＡは糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に影響し、故に、増殖性の糸球体腎炎に関与する（C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 96, 431− 436, 1999）。一側尿管結紮（ＵＵＯ）腎線維症動物モデルにおいて、腎臓のＬＰＡ受容体は、基底条件下においてＬＰＡ２＞ＬＰＡ３＝ＬＰＡ１＞＞ＬＰＡ４の発現量の順で発現している事が分かった。このモデルは腎線維症（腎臓の炎症、線維芽細胞の活性化および尿細管間質の細胞外マトリックスにおける蓄積）の発症を実際より加速された様相で再現する。ＵＵＯはＬＰＡ１の発現を著しく誘導する。これは、腎臓外植片の培養培地における腎臓ＬＰＡ産生（３．３倍増加）と並行する。対側の腎臓はＬＰＡ放出の著しい変化およびＬＰＡ受容体の発現を示さなかった。これは、肺線維症におけるＬＰＡの作用の必要条件がリガンド（ＬＰＡ）の産生およびその受容体の内の１つ（ＬＰＡ１受容体）の誘導を満たすことを示している（J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta (2008), doi:10.1016/j.bbalip.2008.04.001）。
ＬＰＡ１を無効化マウス（ＬＰＡ１（−／−））では、腎線維症の発症が著しく軽減された。ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５で処理したＵＵＯマウスでは、ＬＰＡ１（−／−）マウスと酷似する結果が得られた。
ＬＰＡは単球／マクロファージの腹腔における蓄積に関与し、ＬＰＡは初代培養ヒト線維芽細胞において向線維症性サイトカインＣＴＧＦの発現を誘導し得る（J.S. Koh,et al., J. Clin. Invest. 102 (1998) 716-727）。
マウス腎臓上皮細胞株ＭＣＴをＬＰＡで処理することにより、向線維症性サイトカインＣＴＧＦ発現の速やかな上昇が誘導される。ＣＴＧＦはＵＵＯ−誘発性尿細管間質性線維症（ＴＩＦ）に重要な役割を果たし、ＴＧＦ−βの向線維症活性に関与する。この誘導はＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５による共処理でほぼ完全に抑制される。一態様において、腎臓におけるＬＰＡの向線維症活性は、ＣＴＧＦの誘導にかかわる腎臓の細胞に対するＬＰＡの直接の作用に起因するものである。
肝線維症
ＬＰＡは肝疾患の肝線維症に関与する。血漿ＬＰＡ濃度および血清オートタキシン（ＬＰＡ産生に関与する酵素）は、肝炎患者および肝損傷動物モデルにおいて線維症の増加と相関して上昇する。ＬＰＡはまた、肝細胞機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体はマウス肝星状細胞で発現され、ＬＰＡは肝筋線維芽細胞の遊走を刺激する。
眼線維症
ＬＰＡは眼における創傷治癒に関与する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は正常なウサギの角膜上皮細胞、角化細胞および内皮細胞で検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３の発現は損傷後の角膜上皮細胞で上昇する。
ＬＰＡおよびそのホモログはウサギの眼の眼房水および涙腺液に存在し、それらの量はウサギ角膜損傷モデルにおいて上昇する。
ＬＰＡはウサギの角膜上皮細胞および内皮細胞においてアクチンストレスファイバーの形成を誘導し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を促進する。
心臓線維症
ＬＰＡは心筋梗塞および心臓線維症に関与する。血清ＬＰＡ濃度は心筋梗塞（ＭＩ）後の患者において上昇し、ＬＰＡはラット心臓線維芽細胞の増殖およびコラーゲン産生（線維化）を促進する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体の両方がヒトの心臓組織において高い発現量で発現している。
線維症の治療
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類における線維症の治療または予防に用いられる。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類の臓器または組織における線維症の治療に用いられる。一態様において、哺乳類における線維症の病状の予防方法が提供され、該方法は、１つまたはそれ以上の線維症の病状を発症するリスクを有する哺乳類に治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を投与することを特徴とする。一態様において、該哺乳類は、臓器または組織の線維症のリスクを上昇させることが知られている１つまたはそれ以上の環境条件に曝されている。一態様において、該哺乳類は、肺線維症、腎線維症または肝線維症のリスクを上昇させることが知られている１つまたはそれ以上の環境条件に曝されている。一態様において、臓器または組織の線維症の発症の遺伝学的素因を有する。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、損傷後の瘢痕形成を予防または最小限にするために哺乳類に投与される。一態様において、損傷は外科手術を含む。
用語「線維症」または「線維症性障害」は、本明細書で用いられるように、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積および／または線維芽細胞動員の亢進を伴う病状を意味し、例えば、限定されないが、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、末梢組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管といった個々の臓器または組織の線維症である。
線維症に関連する疾患、障害、または病状の例は、限定されないが、線維症を伴う肺疾患、例えば、特発性肺線維症、ならびに関節リウマチ、強皮症、ループス、原因不明の線維化性胞隔炎、放射線肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘導性肺線維症もしくは胸膜線維症、急性肺損傷および急性呼吸困難（例えば、細菌性肺炎、外傷、ウィルス性肺炎、人工呼吸器、肺外セプシス、および誤嚥などにより誘発されるもの）などの全身性炎症性疾患に続発する肺線維症；損傷／線維症（腎線維症）を伴う慢性腎障害、例えば、ループスおよび強皮症といった全身性炎症性疾患に続発する糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧、同種移植片およびアルポート症候群；腸線維症、例えば、強皮症、および放射線誘発性腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウィルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）、および自己免疫性肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性のもの；角膜瘢痕、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー光線による近視手術）、角膜移植、および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、熱傷または外科手術誘発性のもの；ならびに別の線維症疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、およびペロニー病である。
態様の１つにおいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を用いた治療は、以下に例示されるが限定されない疾患、障害または病状の１つに罹患している哺乳類に有益である：アテローム動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、肺炎症、腸癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻道線維症、副鼻腔炎、好中球が仲介する炎症、および線維芽細胞が仲介する線維症。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、臓器もしくは組織の線維症に罹患している哺乳類、または臓器もしくは組織の線維症を発症する素因を有する哺乳類に、線維症の治療に用いられる１つまたはそれ以上の別の薬剤と共に投与される。一態様において、１つまたはそれ以上の薬剤は、例えば、副腎皮質ステロイドである。一態様において、１つまたはそれ以上の薬剤は、例えば、免疫抑制剤である。一態様において、１つまたはそれ以上の薬剤は、Ｂ細胞アンタゴニストである。一態様において、１つまたはそれ以上の薬剤は、ウテログロビンである。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類における皮膚科障害の治療に用いられる。用語「皮膚科障害」は、本明細書で用いられるように、皮膚の障害を意味する。かかる皮膚科障害は、例えば、限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、強皮症、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、じんま疹といった皮膚の炎症性障害である。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は全身性強皮症の治療に用いられる。
疼痛
ＬＰＡは組織損傷に続いて放出されるため、ＬＰＡ１は神経障害性疼痛の発症に重要な役割を果たす。ＬＰＡ１は、ＬＰＡ２またはＬＰＡ３と異なり、後根神経節（ＤＲＧ）および後根神経節ニューロンの両方において発現している。ＬＰＡ１のアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ−ＯＤＮ）およびＬＰＡ１欠損マウスを用い、ＬＰＡ誘発性機械的アロディニアおよび痛覚過敏がＬＰＡ１依存的に仲介されることが分かった。ＬＰＡ１および下流のＲｈｏ−ＲＯＣＫ活性化は、神経障害性疼痛のシグナリングの開始に関与する。ボツリヌス菌Ｃ３エキソエンザイム（ＢｏＴＸＣ３、Ｒｈｏ阻害剤）またはＹ−２７６３２（ＲＯＣＫ阻害剤）で前処理することにより、神経損傷マウスにおけるアロディアおよび痛覚過敏は完全に消滅した。ＬＰＡはまた、後根の脱髄を引き起こすが、これはＢｏＴＸＣ３で阻害される。損傷による後根の脱髄は、ＬＰＡ１欠損マウス、またはＡＳ−ＯＤＮを注入した野生型マウスでは観察されなかった。ＬＰＡシグナリングは、ＬＰＡ１およびＲｈｏ依存的に、神経障害性疼痛のマーカー、例えばプロテインキナーゼＣγ（ＰＫＣγ）および電位依存性カルシウムチャネルα２δ１サブユニット（Ｃａα２δ１）を誘導すると考えられる（M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712−718）。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類における疼痛の治療に用いられる。一態様において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。別の一態様において、該疼痛は神経障害性疼痛である。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は線維筋痛症の治療に用いられる。一態様において、線維筋痛症は収縮（随意）筋における線維性瘢痕組織の形成に由来する。線維は組織と結合し、血流を阻害し、疼痛が引き起こされる。
癌
リゾリン脂質受容体シグナリングは癌の病因に関与する。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、および／またはＬＰＡ３はいくつかの癌の発症に関与する。癌のイニシエーション、進行および転移にはいくつかの同時または連続的なプロセス、例えば、細胞増殖および成長、生存および抗アポトーシス、細胞の遊走、決まった細胞層および／または臓器への異質細胞の侵入、および血管新生の促進が関与する。これらのそれぞれのプロセスが生理的および病態生理的な条件におけるＬＰＡシグナリングで制御されていることにより、癌の治療におけるＬＰＡシグナリングの調節（特に、ＬＰＡ受容体またはＡＴＸ／ｌｙｓｏＰＬＤの箇所において）の潜在的な治療的有用性が強調される。オートタキシン（ＡＴＸ）は、最初はヒト黒色腫細胞の培養培地から単離された、ＬＰＡ産生を通して種々の生物学的活性、例えば、血管新生、細胞増殖、遊走、生存および分化の促進を刺激する転移促進性の酵素である（Mol Cancer Ther 2008；7(10):3352−62）。
ＧＰＣＲを介したＬＰＡシグナルは複数の下流のエフェクター経路の活性化を誘起する。かかる下流のエフェクター経路は癌に関与する。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは、多くの発癌性のシグナリング経路を通して癌に関連する。
ＬＰＡは、細胞の運動性および浸潤性を亢進することにより腫瘍新生に寄与する。ＬＰＡは卵巣癌のイニシエーションまたは進行に関与する。ＬＰＡは卵巣癌患者の腹水に高濃度（２−８０μＭ）で存在する。卵巣癌細胞は正常な卵巣表層上皮細胞（卵巣上皮癌の前駆体細胞である）に比べて多量のＬＰＡを恒常的に産生する。コントロールと比べて上昇したＬＰＡ濃度は早期卵巣癌患者の血漿においても検出される。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）は正常な卵巣表装上皮細胞に比べ、卵巣癌細胞で過剰に発現される。ＬＰＡは、卵巣癌細胞において、転写活性の亢進およびＣｏｘ−２ ｍＲＮＡの転写後亢進を通してＣｏｘ−２の発現を促進する。Ｃｏｘ−２により産生されるプロスタグランジンは数多くのヒトの癌に関連し、Ｃｏｘ−２活性の薬理学的阻害により、結腸癌の発症ならびに家族性大腸ポリポーシス患者の腺腫のサイズおよび数が減少する。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頚部癌、腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌および他の癌のイニシエーションまたは進行に関与する（Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol. 12, no. 2, p 65−75, 2006；Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004；Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003；Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547−557, 2008）。
ＬＰＡ受容体は膵癌細胞株の遊走および浸潤を仲介する：Ｋｉ１６４２５およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡはインビトロにおいて、ＬＰＡおよび膵癌患者の腹水に応答する遊走を効果的に阻害した；さらに、Ｋｉ１６４２５は高い腹腔転移性を有する膵癌細胞株のＬＰＡ誘発性および腹水誘発性の浸潤活性を阻害した（Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595−6605, 2004）。
直腸結腸癌細胞株は非常に高いＬＰＡ１ｍＲＮＡの発現を示し、ＬＰＡに応答して細胞遊走および血管新生因子の産生を示す。ＬＰＡ受容体の過剰な発現は甲状腺癌の病因に関与する。ＬＰＡ３は元来前立腺癌細胞からクローニングされたものであり、ＬＰＡが前立腺癌細胞において自己分泌増殖誘導能を有することと一致する。
ＬＰＡは多くの種類の癌において癌進行刺激作用を有する。ＬＰＡは前立腺癌細胞株から産生され、それらの増殖を誘導する。ＬＰＡはＬＰＡ１シグナリングを介してヒト結腸癌ＤＬＤ１細胞の増殖、遊走、接着、および血管新生因子の分泌を誘導する。別のヒト結腸癌細胞株（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）において、ＬＰＡは細胞増殖および血管新生因子の分泌を増加させる。別の大腸癌細胞株において、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体の活性化により、細胞の増殖が引き起こされる。ＬＰＡ代謝の遺伝的または薬理的操作、受容体シグナリングの特異的なブロック、および／または下流のシグナル伝達経路の阻害は、癌治療へのアプローチを示す。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は悪性または良性の増殖性疾患の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は腫瘍細胞、腫瘍の浸潤および転移、ならびに胸膜中皮腫の予防もしくは軽減（Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610）、または腹膜中皮腫、癌性疼痛、骨転移の予防もしくは軽減に用いられる（Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725；Boucharaba et al, Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648）。一態様において、哺乳類における癌の治療方法が提供され、該方法は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および第２の治療薬（ここで、第２の治療薬は抗癌剤である）を哺乳類に投与することを特徴とする。
用語「癌」は、本明細書で用いられるように、制御不可能に増殖し、いくつかの場合において、転移する（広がる）細胞の異常な増殖を意味する。癌の種類として、限定されないが、いずれの疾患ステージにおける転移を伴うか、または伴わない固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、***、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または別の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫または基底細胞癌）における癌）、または血液腫瘍（白血病など）が挙げられる。
癌のさらなる例は、限定されないが、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼癌、網膜芽細胞腫、胆のう癌、胃癌、消化管カルチノイド、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間葉性細胞腫、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、中皮腫、口こう癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽腔癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、悪性線維性組織球腫（骨）、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、有棘細胞癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウイルムス腫瘍である。
卵巣癌患者の腹水および乳癌患者の浸出液においてＬＰＡ濃度およびべシクル濃度が上昇していることは、それが早期診断マーカー、予後指標または治療応答の指標となり得ることを示唆している（Mills et al, Nat. Rev. Cancer., 3, 582−591, 2003；Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185−1191, 2004）。これと一致して、ＬＰＡ濃度は対応する腹水サンプルにおいて対応する血清サンプルよりも高い。
呼吸器障害およびアレルギー性障害
一態様において、ＬＰＡは呼吸器疾患の病因に寄与する。一態様において、呼吸器障害は喘息である。ＬＰＡの炎症促進効果は、例えば、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮および樹上細胞からのサイトカインの放出である。気管支平滑筋細胞、上皮細胞および肺線維芽細胞は全てＬＰＡに応答性を示す。ＬＰＡはヒト気管支上皮細胞からのＩＬ−８分泌を誘導する。ＩＬ−８は喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中において濃度が上昇していることが見出されており、ＩＬ−８は喘息患者における気道の炎症および気道のリモデリングを悪化させることが示されている。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体はまた、ＬＰＡ誘発性ＩＬ−８産生に寄与することが示されている。ＬＰＡにより活性化される複数のＧＰＣＲをクローニングした研究により、肺においてＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３のｍＲＮＡが存在することが示された（J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188−1196, 2000）。
損傷部位における活性化血小板からのＬＰＡの放出ならびにその線維芽細胞の増殖および収縮促進能は、創傷修復のメディエーターとしてのＬＰＡの特徴である。気管支疾患に関し、喘息は、不適切な気道の「修復」過程が気道の構造の「リモデリング」に繋がった炎症性疾患である。喘息において、気道の細胞は様々な侵襲、例えば、アレルゲン、汚染物質、他の吸入された環境作因、バクテリアおよびウィルスによる継続的な損傷に曝され、それが喘息の特徴である慢性的な炎症に繋がる。
一態様において、喘息の個人において、正常な修復メディエーター、例えば、ＬＰＡが過剰であるか、あるいは修復メディエーターの作用が不適切に延長され、それが不適切な気道のリモデリングを引き起こす。喘息において観察されるリモデリングされた気道の主な構造的特徴は、肥大した網状板（気道上皮細胞の直下にある基底膜様の構造）、筋線維芽細胞数の増大および活性化の亢進、平滑筋層の肥大、粘液腺数の増大および粘液分泌の促進、ならびに気道壁全体における結合組織および毛細血管床の変化である。一態様において、ＬＰＡは気道におけるこれらの構造変化に寄与する。一態様において、ＬＰＡは喘息における起動の急性の応答性亢進に関与する。喘息におけるリモデリングされた気道の管腔は気道壁の肥大化により狭くなっており、それ故、気流が減少する。一態様において、ＬＰＡは喘息の気道における長期間の構造的リモデリングおよび急性の応答性亢進に寄与する。一態様において、ＬＰＡは喘息の急速な悪化の主な特徴である応答性亢進に寄与する。
ＬＰＡにより仲介される細胞応答に加え、これらの応答に繋がるいくつかのＬＰＡシグナリング経路が喘息に関連する。ＥＧＦ受容体の発現上昇はＬＰＡにより誘導され、喘息の気道においても見られる（M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907− 1912, 1998）。慢性的な炎症は喘息の誘因であり、ＬＰＡにより活性化されるいくつかの転写因子は炎症に関わることが知られている（Ediger et al., Eur Respir J 21:759−769, 2003）。
一態様において、ＬＰＡによる線維芽細胞の増殖および収縮ならびに細胞外マトリックスの分泌は別の気道疾患（例えば、慢性気管支炎、肺気腫、および間質性肺疾患で見られる細気管支周囲の繊維化）の線維症性増殖性特徴に寄与する。肺気腫もまた、肺胞の損傷を修復しようとした結果であると考えられる肺胞壁における軽度の線維化を伴う。別の一態様において、ＬＰＡは、コラーゲンおよび筋線維芽細胞が共に増加している線維症性間質性肺疾患および閉塞性細気管支炎に関与する。別の一態様において、ＬＰＡは慢性閉塞性肺疾患を構成する症候群のいくつかに関与する。
インビボにおけるＬＰＡ投与により、気道過敏、痒み−引っかき反応、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリング、ならびに侵害受容性屈曲反応が誘発される。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットの肥満細胞からのヒスタミン放出を誘発する。急性のアレルギー反応において、ヒスタミンは様々な応答、例えば、平滑筋の収縮、血漿浸出および粘液産生を誘起する。血漿浸出は、その漏出およびそれに続く気道壁の浮腫が気道の応答性亢進の開始に寄与するため、気道において重要である。血漿浸出は、眼アレルギー疾患における結膜腫脹およびアレルギー性鼻炎における鼻閉に進行する（Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 − 87, 2006）。一態様において、ＬＰＡによる血漿浸出は、１つまたはそれ以上のＬＰＡ受容体を介した肥満細胞からのヒスタミン放出により仲介される。一態様において、ＬＰＡ受容体（複数可）はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３を含む。一態様において、ＬＰＡの効果はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３により仲介される。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類における様々なアレルギー性障害の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類における呼吸器の疾患、障害または病状の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類における喘息の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類における慢性喘息の治療に用いられる。
用語「呼吸器疾患」は、本明細書で用いられるように、呼吸にかかわる臓器、例えば、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、横隔膜および肋間筋）、および神経が侵される疾患を意味する。呼吸器疾患は、例えば、限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、気管支喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸群、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性気管支炎または肺気腫）、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、ならびに低酸素症である。
用語「喘息」は、本明細書で用いられるように、原因が何であれ（内因性、外因性、またはその両方；アレルギー性または非アレルギー性）気道狭窄を伴う肺気流の変動を特徴とするいずれの肺の障害を意味する。用語「喘息」は原因を指定するための１つまたはそれ以上の形容詞と共に用いられてもよい。
一態様において、哺乳類の慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、少なくとも１回、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする使用が提供される。さらに、慢性閉塞性肺疾患は、例えば、限定されないが、慢性気管支炎もしくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、ならびに嚢胞性線維症を含む。
神経系
神経系は主要なＬＰＡ１発現部位であり、脳の発生の間、空間的および時間的に制御されている。オリゴデンドロサイトは、中枢神経系（ＣＮＳ）における有髄化細胞であり、哺乳類においてＬＰＡ１を発現する。さらに、末梢神経系における有髄化細胞であるシュワン細胞もＬＰＡ１を発現しており、ＬＰＡ１はシュワン細胞の生存および形態の制御に関与している。これらの観察結果により、神経発生、細胞の生存および有髄化における受容体介在性ＬＰＡシグナリングの重要な機能が確認される。
末梢神経系細胞株のＬＰＡに対する曝露により、その突起の速やかな退縮が起こって細胞が円形化するが、部分的に、それはアクチン細胞骨格の重合により仲介される。一態様において、ＬＰＡは、血液脳関門が損傷し、血清成分が脳内に漏出する病的状況下において、神経細胞死を引き起こす（Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203−10, 1995）。大脳皮質の不死化ＣＮＳ神経芽細胞株もまた、ＬＰＡ曝露に応答して、Ｒｈｏ活性化およびアクトミオシンの相互作用を介した突起の退縮を示す。一態様において、ＬＰＡは虚血後の神経損傷に関連する（J. Neurochem. 61, 340, 1993；J. Neurochem., 70:66, 1998）。
一態様において、哺乳類における神経系障害の治療または予防に用いるための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が提供される。用語「神経系障害」は、本明細書で用いられるように、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能が変化した病状を意味し、例えば、限定されないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍的外傷または外科的損傷後に見られるもの（例えば、術後認知機能障害および脊髄または脳幹損傷）、ならびに変性椎間板障害および坐骨神経痛といった障害の神経学的病態である。
一態様において、哺乳類におけるＣＮＳ障害の治療または予防に用いるための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が提供される。ＣＮＳ障害は、例えば、限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部外傷である。
心血管障害
リゾリン脂質受容体の標的欠損後に観察される心血管系の表現型により、血管の発生および成熟、粥状動脈硬化巣の形成、および心拍数の維持におけるリゾリン脂質シグナリングの重要な役割が示される（Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321−354, 2004）。既存の血管系からの新たな毛細血管ネットワークの形成である血管新生は、通常、創傷治癒、組織増殖および虚血損傷後の心筋血管新生において引き起こされる。ペプチド増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））およびリゾリン脂質は、同調性の増殖、遊走、接着、分化、ならびに血管内皮細胞（ＶＥＣ）およびそれを囲む血管内皮細胞（ＶＳＭＣ）の凝集を制御する。。一態様において、血管新生を仲介するプロセスの異常調節によりアテローム動脈硬化症、高血圧、腫瘍増殖、関節リュウマチおよび糖尿病網膜症が引き起こされる（Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23−43, 2003）。
リゾリン脂質により惹起される下流のシグナリング経路はＲａｃ依存的な葉状仮足の形成（例えば、ＬＰＡ１）およびＲｈｏ依存的なストレスファイバーの形成（例えば、ＬＰＡ１）を含み、これらは細胞の遊走および接着に重要である。血管内皮の機能不全により、血管拡張から血管収縮にバランスが移り、高血圧および血管のリモデリングが引き起こされるが、これらはアテローム動脈硬化症の危険因子である（Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448−454, 2005）。
ＬＰＡは、全体の進行に加え、アテローム動脈硬化症初期（内皮のバリアー機能および単球の接着）およびアテローム動脈硬化症後期（血小板活性化および動脈内血栓形成）に寄与する。初期において、様々なソースからのＬＰＡは病変部位に蓄積し、血小板が発現するそのコグネイトＧＰＣＲ（ＬＰＡ１およびＬＰＡ３）を活性化する（Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204−215, 2002；Rother, E. et al. Circulation 108, 741−747, 2003）。これにより血小板の形態変化および凝集が起こり、動脈内血栓の形成が引き起こされ、潜在的に、心筋梗塞および脳卒中に繋がる。アテローム生成活性の裏付けとして、ＬＰＡはＶＳＭＣの***促進因子および細胞遊走促進因子、ならびに内皮細胞およびマクロファージの活性化因子ともなり得る。一態様において、心血管障害の哺乳類には、血栓および新生内膜斑の形成を防止するＬＰＡ受容体アンタゴニストが有益である。
ＬＰＡの特異的な効果は受容体介在性である。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類において心血管障害を治療または予防するために用いられる。
用語「心血管障害」は、本明細書で用いられるように、心臓または血管またはその両方が侵される疾患を意味し、例えば、限定されないが、不整脈（心房性または心室性またはその両方）；アテローム動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心律動異常；心筋虚血；心筋梗塞；心室瘤または動脈瘤；血管炎、脳卒中；肢、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓または他の臓器もしくは組織の虚血後の再灌流障害；エンドトキシンショック、外科的ショック、または外傷性ショック；高血圧症、心臓弁膜症、心不全、血圧異常；ショック；血管狭窄（片頭痛に伴うものなど）；血管異常、炎症、単一の臓器または組織に限定した機能不全である。
一態様において、血管狭窄、アテローム動脈硬化症およびその後遺症、心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎ならびに脳卒中の予防方法または治療方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物を含む組成物もしくは薬物を少なくとも１回哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
一態様において、心筋虚血および／またはエンドトキシンショック後の心臓の再灌流障害を軽減する方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも１回哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
一態様において、哺乳類における血管狭窄を軽減する方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも１回哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
一態様において、哺乳類における血圧の上昇を低減または予防する方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも１回哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
炎症
ＬＰＡは、Ｔ／Ｂリンパ球およびマクロファージといった免疫細胞の活性／機能を調節することにより、免疫応答を制御することが示されている。活性化したＴ細胞において、ＬＰＡは、ＬＰＡ１を介してＩＬ−２産生／細胞増殖を活性化する（Gardell et al, TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 No.2 February 2006）。ＬＰＡ誘導性免疫応答遺伝子の発現は、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３を介する（Biochem Biophys Res Commun. 363(4):100１−8, 2007）。さらに、ＬＰＡは炎症性の細胞のケモタキシスをモジュレートする（Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15；193(2), 497）。免疫細胞のＬＰＡ応答性の増殖およびサイトカイン分泌活性（J. Imuunol. 1999, 162, 2049）、ＬＰＡ応答性の血小板凝集活性、単球における遊走活性の亢進、線維芽細胞におけるＮＦ−κＢの活性化、細胞表面へのフィブロネクチン結合の亢進などが知られている。故にＬＰＡは様々な炎症性／免疫疾患に関連する。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類における炎症の治療または予防に用いられる。一態様において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは、哺乳類における炎症性／免疫障害の治療または予防に有用である。一態様において、ＬＰＡ１のアンタゴニストは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物である。
炎症性／免疫障害の例は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種間または異種間移植（臓器、骨髄、幹細胞もしくは別の細胞および組織）片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、１型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本病および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、およびアレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎である。
別の疾患、障害または病状
態様の１つによると、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を哺乳類に投与することにより、一度臨床的に明らかとなったＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性の疾患もしくは病状の進行を治療、予防、逆行、停止、または遅延する方法、またはＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性の疾患または病状に付随する症状を治療する方法が提供される。いくつかの実施態様において、対象は投与時において既にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患もしくは病状を呈しているか、またはＬＰＡ依存性もしくは介在性の疾患または病状を発症するリスクを有する。
いくつかの態様において、哺乳類におけるＬＰＡ１活性は、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の投与（少なくとも１回）により直接的または間接的にモジュレートされる。かかるモジュレーションは、例えば、限定されないが、ＬＰＡ１活性の減弱および／または阻害である。さらなる態様において、哺乳類におけるＬＰＡの活性は、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の投与（少なくとも１回）により直接的または間接的にモジュレート（例えば、減弱および／または阻害）される。かかるモジュレーションは、例えば、限定されないが、ＬＰＡ受容体の量および／または活性の減少および／または阻害である。一態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
一態様において、ＬＰＡは膀胱から単離された膀胱平滑筋細胞に対する収縮作用を有し、前立腺由来上皮細胞の増殖を促進する（The Journal of Urology , 1999, vol. 162, pp. 1779−1784；The Journal of Urology , 2000, vol. 163, pp. 1027−1032）。別の一態様において、ＬＰＡは、インビトロで尿路および前立腺を収縮させ、インビボにおいて尿道内圧を上昇させる（ＷＯ ０２／０６２３８９）。
いくつかの態様において、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ細胞の動員を治療または予防する方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
いくつかの態様において、膀胱炎（例えば、間質性膀胱炎）の治療方法であって、少なくとも１つの治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも１回哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
態様の１つによると、本明細書中に記載される方法は、治療上の有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を対象に投与して患者が治療に反応するかどうかを決定することにより、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状に罹患しているかどうかを診断または決定することを含む。
一態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３）のアンタゴニストであり、１つまたはそれ以上のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状、例えば、限定されないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症性の病状に罹患している患者の治療に用いられる式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物、その医薬的に許容される塩、その医薬的に許容されるプロドラッグ、およびその医薬的に許容される溶媒和物が本明細書中で提供される。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性の病状または疾患は、絶対的に過剰または相対的に過剰なＬＰＡが存在または観察されるものを含む。
前記の態様のいずれかにおいて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、例えば、限定されないが、臓器の線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、心血管系疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、および癌である。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）などの角膜手術または白内障手術により起こる角膜感受性の低下、角膜変性による角膜感受性の低下、およびそれによる眼球乾燥症候群の改善に用いられる。
一態様において、哺乳類の眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、ならびに乳頭結膜炎の治療または予防における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
一態様において、哺乳類のシェーグレン症候群、またはドライアイを伴う炎症性疾患の治療または予防における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
一態様において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は変形性関節症の病因に関与する（Kotani et al, Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790−1797）。一態様において、哺乳類の変形性関節症の治療または予防における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
一態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は関節リウマチの病因に寄与する（Zhao et al, Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587−600）。一態様において、哺乳類の関節リウマチの治療または予防における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
態様の１つにおいて、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は脂肪生成に寄与する（Simon et al, J.Biol. Chem., 2005, vol. 280, no. 15, p.14656）。一態様において、哺乳類の脂肪組織形成の促進における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
化合物
一態様において、式（Ｉ）の化合物（その医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物を含む）は、ＬＰＡ受容体（複数可）をアンタゴナイズまたはモジュレートし、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患に罹患している患者の治療に用いられる。
一態様において、式（Ｉ）：
Figure 2013506680
 ［式中、
Ｒ３は
Figure 2013506680
 であり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであるか；
Ｒ５は
Figure 2013506680
 であり、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ１は不存在、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−、または−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）−であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換または非置換のベンジルから選択され；
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＣＮ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＤ）２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥ、テトラゾリル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥ、またはカルボン酸バイオイソスターであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｌ２は結合、、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンから選択され、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２は１または２個のＲ１２で置換され、ここで、各Ｒ１２はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤ、または−Ｎ（ＲＤ）２であり；
環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびアリーレンから選択される置換または非置換の環式基であり；
Ｇは−Ｒ２、または−Ｌ３−Ｒ２から選択され；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｌ３は置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−から選択され；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から選択されるか；
同じＮ原子に結合する２つのＲ９基はそれらが結合したＮ原子と共に置換または非置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から選択される］
の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、またはプロドラッグが提供される。
いずれの、または全ての実施態様において、置換基は記載された選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥである。いくつかの実施態様において、ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲＥは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＤはＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＤはＨである。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
Figure 2013506680
 （ここで、Ｌ４は不存在であるか、Ｌ３である）
を有する。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2013506680
 ［式中、
Ｒ３は
Figure 2013506680
 であり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであるか；
Ｒ５は
Figure 2013506680
 であり、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、テトラゾリル、またはカルボン酸バイオイソスターであり；
ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｌ１は不存在、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−、または−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）−であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換または非置換のベンジルから選択され；
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２は１または２個のＲ１２で置換され、ここで、各Ｒ１２はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤ、または−Ｎ（ＲＤ）２であり；
環Ａは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、および置換または非置換のフェニレンから選択される置換または非置換の環式基であり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ４は不存在、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−Ｎ（ＲＤ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４は１または２個のＲ１３で置換され、ここで、各Ｒ１３はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤ、または−Ｎ（ＲＤ）２であり；
Ｒ２は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のナフチルから選択される置換または非置換の環式基であり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換され、各ＲＣは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール）から選択されるか；
同じＮ原子に結合する２つのＲ９基はそれらが結合したＮ原子と共に置換または非置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール）から選択され；
ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、
Figure 2013506680
 であり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、
Figure 2013506680
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３であり；Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2013506680
 の構造を有する。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は式（ＩＩａ）：
Figure 2013506680
 の構造を有する。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は、
Figure 2013506680
 であり、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、
Figure 2013506680
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ３であり；Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）：
Figure 2013506680
 の構造を有する。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は式（ＩＩＩａ）：
Figure 2013506680
 の構造を有する。
いくつかの実施態様において、Ｌ１は不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ(置換または非置換のベンジル）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（置換または非置換のベンジル）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様において、Ｌ１はシクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様において、Ｌ１はシクロプロピル−１，１−ジイルである。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は結合、、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（ＲＤ）２）−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（ＲＤ）２）−、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−Ｎ（ＲＤ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２アルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、置換もしくは非置換のメチレン、または置換もしくは非置換のエチレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−Ｎ（Ｈ）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は置換または非置換のメチレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換される。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換され、ここで、Ｒ１２はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＲＤである。いくつかの実施態様において、Ｌ２は不存在、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲＤ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＮＨ−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＲＤ）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ（ＯＨ）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１２はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は−ＣＨ３、または−ＯＨである。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−である。
いくつかの実施態様において、Ｇは−Ｒ２である。
いくつかの実施態様において、Ｇは−Ｌ３−Ｒ２である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ（Ｍｅ）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ３は−ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様において、Ｇは−Ｌ４−Ｒ２である。いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在であるか、Ｌ３である。
いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−Ｎ（ＲＤ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、または−ＣＨ２ＮＨ−である。
いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在であるか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換され、ここで、Ｒ１３はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＲＤである。いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在、置換もしくは非置換のメチレン、または置換もしくは非置換のエチレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在である。いくつかの実施態様において、Ｌ４は置換または非置換のメチレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ４は置換または非置換のエチレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｒ１３は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１３は−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１３は−ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在であるか、−ＣＨ２−である。いくつかの実施態様において、Ｌ４は−ＣＨ２−である。いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在である。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のナフチルから選択される置換または非置換の環式基であり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換される。いくつかの実施態様において、Ｒ２は非置換または一置換である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は非置換である。いくつかの実施態様において、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換される。いくつかの実施態様において、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換される。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＲＣで置換される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、および置換または非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は置換または非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は置換または非置換のアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は置換または非置換のフェニルである。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は−ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様において、Ｇ（または−Ｌ４−Ｒ２）は−ＣＨ２−（置換または非置換のアリール）である。
いくつかの実施態様において、Ｇ（または−Ｌ４−Ｒ２）は−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）である。
いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、５員のヘテロアリーレン、６員のヘテロアリーレン、９員の二環式ヘテロアリーレン、１０員の二環式ヘテロアリーレンまたはアリーレンから選択される環式基である。
いくつかの実施態様において、環Ａは置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
いくつかの実施態様において、環Ａは、１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
いくつかの実施態様において、環Ａは、１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
いくつかの実施態様において、環Ａは、１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
いくつかの実施態様において、環Ａは、１−３個のＮ原子を含有する置換または非置換の６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
いくつかの実施態様において、環Ａは置換または非置換の単環式環であり、ここで、基−Ｌ２−および−Ｌ４−は環Ａ上で１，２−の関係にある（即ち、オルトの関係）。
いくつかの実施態様において、環Ａは置換または非置換の単環式環であり、ここで、基−Ｌ２−および−Ｌ４−は環Ａ上で１，３−の関係にある（即ち、メタの関係）。
いくつかの実施態様において、環Ａは置換または非置換の単環式環であり、ここで、基−Ｌ２−および−Ｌ４−は環Ａ上で１，４−の関係にある（即ち、パラの関係）。
いくつかの実施態様において、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。いくつかの実施態様において、環Ａは非置換またはＲ１４による一置換である。いくつかの実施態様において、環Ａは非置換である。いくつかの実施態様において、環ＡはＲ１４による一置換である。
いくつかの実施態様において、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
いくつかの実施態様において、環Ａは置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、または置換もしくは非置換のチアジアゾリルであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
いくつかの実施態様において、各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、および−ＣＨ３から選択される、。いくつかの実施態様において、Ｒ１４はハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、各Ｒ１４は、独立して、ハロゲンおよび−ＣＨ３から選択される。
いくつかの実施態様において、Ａは置換または非置換の５員のヘテロアリーレンである。
いくつかの実施態様において、環Ａは、
Figure 2013506680
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは、
Figure 2013506680
 である。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−から選択され；Ｇ（または−Ｌ４−Ｒ２）は−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）から選択され；Ａは、
Figure 2013506680
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは、１−３個のＮ原子を含有する置換または非置換の６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
いくつかの実施態様において、環Ａは、置換もしくは非置換のピリジニレン、置換もしくは非置換のピリダジニレン、置換もしくは非置換のピリミジニレン、置換もしくは非置換のピラジニレン、または置換もしくは非置換のトリアジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
いくつかの実施態様において、環Ａは置換または非置換のピリジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
いくつかの実施態様において、環Ａは、
Figure 2013506680
 である。
いくつかの実施態様において、ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。
いくつかの実施態様において、Ａは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンである。
いくつかの実施態様において、Ａは置換もしくは非置換の５員のヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換の６員のヘテロアリーレンである。
いくつかの実施態様において、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンは、
Figure 2013506680
 から選択される。
いくつかの実施態様において、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＡはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施態様において、各ＲＢは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＢはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施態様において、各ＲＣは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＣは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＣはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、各ＲＣは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施態様において、ｍは０または１である。いくつかの実施態様において、ｍは０である。いくつかの実施態様において、ｎは０または１である。いくつかの実施態様において、ｎは０である。
いくつかの実施態様において、Ｒ２はフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、または４−シアノフェニルである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は式（ＩＶ）：
Figure 2013506680
 の構造を有する。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は式（Ｖ）：
Figure 2013506680
 の構造を有する。
いくつかの実施態様において、Ｌ１は表１、２、および／または３に記載の通りである。いくつかの実施態様において、Ｌ２は表１、２、および／または３に記載の通りである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は表１、２、および／または３に記載の通りである。いくつかの実施態様において、Ｌ４は表１、２、および／または３に記載の通りである。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、例えば、限定されないが、表１、２、および３に記載されるものである。
Figure 2013506680
Figure 2013506680
Figure 2013506680
Figure 2013506680
Figure 2013506680
Figure 2013506680
Figure 2013506680
Figure 2013506680
Figure 2013506680
 表１の化合物は：
１−｛４’−［４−（２−ベンジル−シクロヘキシルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−Ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２）；１−（４’−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェネチル−オキシラニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−４）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６）；１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７）；１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８）；１−｛４’−［４−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０）；１−｛４’−［４−（２−イミノ−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１）；１−｛４’−［４−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２）；１−（４’−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３）；１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４）；１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５）；１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１８）；１−（４’−｛３−メチル−４−［（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１９）；１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２０）；１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２１）；１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２２）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２３）；１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２４）；１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２５）；１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２６）；１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２７）；１−｛４’−［４−（３−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２８）；１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２９）；１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３０）；１−｛４’−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３１）；［１−（４’−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−３２）；［１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−３３）；１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物１−３４）；１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物１−３５）；１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３６）； （１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−３７）；１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３８）；［１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−３９）；１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物１−４０）；１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物１−４１）； ［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−４２）；［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（エナンチオマーＡ）（化合物１−４３）；［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（エナンチオマーＢ）（化合物１−４４）；｛１−［４’−（３−メチル−４−｛１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸（化合物１−４５）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−４６）；１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタンスルホニルアミノ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−４７）；(４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−４８）；３−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−４９）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５０）；［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸（化合物１−５１）；３−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル
−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸（化合物１−５２）；１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５３）；１−（４’−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５４）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（1−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５５）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５６）；１−［４’−（４−｛［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５７）；１−（４’−｛４−［（３−ベンジル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５８）；１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５９）；［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−６０）；１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６１）；１−［４’−（４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６２）；１−［４’−（４−｛（Ｒ）−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６３）；１−［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６４）；［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸（化合物１−６５）；１−（４’−｛３−メチル−４−［トランス−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６６）；１−［４’−（４−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６７）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６８）；１−（４’−｛４−［（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６９）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７０）；１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７１）；１−［４’−（４−｛［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７２）；１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７３）；１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７４）；１−｛４’−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７５）；｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−７６）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７７）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７８）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７９）；１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８０）；３−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸（化合物１−８１）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェノキシ−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８２）；１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８３）；１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８４）；１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８５）；１−（４’−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８６）；１−｛４’−［４−（６’−エトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８７）；１−（４’−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８８）；１−（４’−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８９）；１−｛４’−［４−（３−ベンジル−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９０）；１−（４’−｛４−［６−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９１）；１−（４’−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９２）；１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９３）；１−（４’−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９４）；１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９５）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９６）；１−｛４’−［４−（２’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９７）；１−｛４’−［４−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９８）；１−｛４’−［４−（［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９９）；１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１００）；１−｛４’−［３−メチル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０１）；１−（４’−｛４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０２）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０３）；１−（４’−｛４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾー
ル−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０４）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０５）；１−（４’−｛３−メチル−４−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０６）；１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０７）；１−（４’−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０８）；１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０９）；１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１０）；１−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１１）；１−（４’−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１２）；１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１３）；１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１４）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１５）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１６）；１−｛４’−［４−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１７）；１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１８）；１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１９）；１−（４’−｛４−［ビス−（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２０）；１−（４’−｛４−［（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２１）； １−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物１−１２２）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２３）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２４）；１−｛４’−［４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２５）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２６）；１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルフィニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２７）；１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２８）；１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２９）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３０）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３１）；３−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸（化合物１−１３２）；２−メチル−２−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸（化合物１−１３３）；（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−１３４）；１−｛４’−［４−（６−シクロペンチルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３５）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３６）；１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３７）；１−｛４’−［４−（６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３８）；１−｛４’−［４−（６−シクロブトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３９）；１−（４’−｛４−［６−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４０）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４１）；４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−１４２）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４３）；１−（４’−｛４−［６−（３−カルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４４）；１−（４’−｛４−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４５）；１−（４’−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４６）；１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４７）；１−（４’−｛４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４８）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４９）；１−（４’−｛４−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５０）；１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５１）；１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５２）；１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５３）；１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５４）；１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５５）；１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５６）；１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５７）；１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−
２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５８）；１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５９）；１−（４’−｛４−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６０）；１−（４’−｛４−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６１）；１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６２）と命名される。
Figure 2013506680
 表２の化合物は：
１−｛４’−［３−エチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２−１）；１−｛４’−［３−エチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２−２）と命名される。
Figure 2013506680
 表３の化合物は：
Ｎ−［１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＢ）（化合物３−１）；Ｎ−［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＡ）（化合物３−２）；Ｎ−｛１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（化合物３−３）；Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物３−４）；Ｎ−（１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物３−５）；Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物３−６）.
前記の変数に記載される基のいずれの組み合わせも本発明に包含される。本明細書を通して、基およびその置換基は安定な部分および化合物を提供するよう当業者により選択される。
化合物の合成
本明細書中で開示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、一般的な合成技法または技術分野で公知の方法を本明細書中に記載される方法と組み合わせて用いて合成される。さらに、本明細書中で提示される溶媒、温度および別の反応条件は異なっていてもよい。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の合成に用いられる出発物質は合成されたものもよく、市販のもの、例えば、限定されないが、Sigma−Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesarなどから購入したものでもよい。本明細書中で開示される化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書中に記載される技法および原料を用いて合成されるか、あるいは公知のもの、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992)；Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)、および Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)などに記載されるものを用いて合成される。化合物の製造の一般的な方法は、本明細書中で提供される式に見られる様々な部位を導入するために適当な試薬および条件の使用により改変することが出来る。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、下のスキームで概説されるようにして製造される。
Figure 2013506680
一態様において、本明細書で開示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の合成は、アルキルあせてアセテートとメチルアミンの反応で開始され、構造１−ＩＩの化合物が得られる。構造１−ＩＩの化合物は置換または非置換の４−ハロ−ベンゾイルクロリド（構造１−ＩＩＩ）と反応し、構造１−ＩＶの化合物が得られる。構造１−ＩＶの化合物をヒドロキシルアミンおよび酢酸で処理することにより構造１−Ｖのイソオキサゾール類が得られる。構造１−Ｖのイソオキサゾール類のエステル基の加水分解により、構造１−ＶＩのカルボン酸が得られる。構造１−ＶＩＩのヒドロキシ化合物の存在下における構造１−ＶＩのカルボン酸のクルチウス転位により、構造１−ＶＩＩＩのカルバメート化合物が得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護により構造１−ＩＸのアミンが得られ、それは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の化合物にさらに官能化される。いくつかの実施態様において、１−Ｖの化合物はアルコールに還元され、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の化合物にさらに官能化される.
いくつかの実施態様において、本明細書中に記載されるいずれのスキームにおけるイソオキサゾールは、下のスキームに概説されるようにして製造される。
Figure 2013506680
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の合成は、アルキルアセトアセテートとメチルアミンの反応で開始され、構造２−ＩＩの化合物が得られる。２−ＩＩの反応により２−ＩＶの化合物が得られ、それをさらにヒドロキシルアミンで処理すると構造１−Ｖのイソオキサゾール類が得られる。構造２−Ｖのイソオキサゾール類は、次いで本明細書で開示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物となる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はスキーム３に記載されるようにして製造される。
Figure 2013506680
いくつかの実施態様において、エステル１−Ｖは酸３−Ｉに加水分解され、該酸はアミンとカップリングし、アミド３−ＩＩが得られる。いくつかの実施態様において、化合物３−ＩＩはボロン酸誘導体３−ＩＩＩとパラジウム触媒カップリングされ、アミド誘導体３−ＩＶが得られる。あるいは、いくつかの実施態様において、化合物１−Ｖはボロン酸誘導体３−ＩＩＩとパラジウム触媒カップリングされ、エステル誘導体３−Ｖが得られる。加水分解およびアミド形成により、アミド誘導体３−ＩＶが得られる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はスキーム４に概説されるようにして製造される。
Figure 2013506680
いくつかの実施態様において、アミン１−ＩＸは還元的アミノ化され、置換アミン４−Ｉが得られる。いくつかの実施態様において、化合物４−Ｉはボロン酸誘導体３−ＩＩＩとパラジウム触媒カップリングされ、アミン誘導体４−ＩＩが得られる。あるいは、いくつかの実施態様において、化合物１−Ｖはボロン酸誘導体３−ＩＩＩとパラジウム触媒カップリングされ、アミン誘導体４−ＩＩＩが得られる。還元的アミノ化により、置換アミン４−ＩＩが得られる。.
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はスキーム５に概説されるようにして製造される。
Figure 2013506680
いくつかの実施態様において、アルコール１−Ｘはアルデヒドに酸化され、ウィティッヒ反応またはホーナー・エモンズ反応といった当業者に周知の反応により、アルケン５−Ｉが得られる。アルケン５−Ｉにエポキシ化によりエポキシド５−ＩＩが得られる。いくつかの実施態様において、エポキシ化は、Jacobsenらの方法またはSHiらの方法といったかかる変換の分野で周知の方法を用いた立体化学の導入を伴って行われる。いくつかの実施態様において、化合物５−ＩＩはボロン酸誘導体３−ＩＩＩとパラジウム触媒カップリングされ、誘導体５−ＩＩＩが得られる。あるいは、いくつかの実施態様において、化合物１−Ｘはボロン酸誘導体３−ＩＩＩとパラジウム触媒カップリングされ、化合物５−ＩＶが得られる。アルデヒドへの酸化、およびウィティッヒ反応またはホーナー・エモンズ反応といったアルケン形成反応によりアルケン５−Ｖが得られる。アルケン５−Ｖのエポキシ化によりエポキシド５−ＩＩＩが得られる。いくつかの実施態様において、エポキシ化は、Jacobsenらの方法またはSHiらの方法といったかかる変換の分野で周知の方法を用いた立体化学の導入を伴って行われる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はスキーム６に概説されるようにして製造される。
Figure 2013506680
いくつかの実施態様において、アルコール１−Ｘはブロミド６−Ｉに変換される。臭素を求核的な窒素ヘテロ環で置換することにより、中間体６−ＩＩが得られる。アリールボロン酸のパラジウム触媒カップリングにより化合物６−ＩＩＩが得られる。あるいは、いくつかの実施態様において、化合物１−Ｘはボロン酸誘導体３−ＩＩＩとパラジウム触媒カップリングされ、化合物６−ＩＶが得られる。ブロム化、次いで求核的なヘテロ環Ａによる置換により、化合物６−ＩＩＩが得られる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はスキーム７に記載されるようにして製造される。
Figure 2013506680
いくつかの実施態様において、ニトリル７−Ｉは、ブロミド６−Ｉをシアニドで置換することにより得られる。ニトリル７−Ｉは加水分解され、ヒドラジンに縮合してアシルヒドラジド７−ＩＩが得られる。７−ＩＩと酸塩化物、または他の適切なカルボン酸誘導体との縮合により、オキサジアゾール７−ＩＩＩが得られる。アリールボロン酸とのパラジウム触媒カップリングにより、化合物７−ＩＶが得られる。あるいは、いくつかの実施態様において、化合物７−Ｉはボロン酸誘導体３−ＩＩＩとパラジウム触媒カップリングし、化合物７−Ｖが得られる。ニトリル７−Ｖは加水分解され、ヒドラジンと縮合してアシルヒドラジド７−ＶＩが得られる。７−ＶＩと酸塩化物、または他の適切なカルボン酸誘導体とのカップリングにより、オキサジアゾール７−ＩＶが得られる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はスキーム８に記載されるようにして製造される。
Figure 2013506680
いくつかの実施態様において、アジド８−Ｉはブロミド６−Ｉをアジ化ナトリウムで処理することにより得られる。アジド８−Ｉを銅（ＩＩ）塩の存在下において末端アルキンで処理することにより、トリアゾール８−ＩＩがヒュスゲン−シャープレスシクロ付加を介して得られる（Kolb and Sharpless, Drug Discovery Today (2003), 8：1128）。アリールボロン酸とのパラジウム触媒カップリングにより、化合物８−ＩＩＩが得られる。あるいは、いくつかの実施態様において、化合物６−Ｖはアジ化ナトリウムで処理され、化合物８−ＩＶが得られる。アジド８−ＩＶを末端アルキンで処理することにより、を銅（ＩＩ）塩の存在下において末端アルキンで処理することにより、トリアゾール８−ＩＩＩがヒュスゲン−シャープレスシクロ付加を介して得られる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は実施例に概説されるようにして製造される。
保護基の作製およびその除去に適当な技法の詳細な記載は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999、および Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994 に見られ、引用により本明細書中に取り込む。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物１つまたはそれ以上の立体中心を有し、各立体中心は互いに独立してＲまたはＳ配座で存在する。本明細書中で開示される化合物は全てのジアステレオマー、エナンチオマー、エピマーの形態およびそれらの適当な混合物を包含する。立体異性体は、必要であれば、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。本発明で開示される化合物および方法は、全てのシス、トランス、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適当な混合物を包含する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割試薬と反応させてジアステレオマー化合物／塩のペアーを形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として製造される。いくつかの実施態様において、エナンチオマーの分割は本明細書中に記載される化合物の共有結合によるジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の一実施態様において、ジアステレオマーは溶解度に違いに基づく分離／分割技法により分離される。別の一実施態様において、立体異性体の分離はクロマトグラフィー、またはジアステレオマーの塩の形成および再結晶化による分離、またはそれらの組み合わせにより行われる。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981. 一態様において、立体異性体は立体選択的な合成により得られる。
本明細書に記載される方法および組成物は、アモルファスな形態および結晶形（多形としても知られる）の使用を包含する。一態様において、本明細書中で開示される化合物は医薬的に許容される塩を形成する。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝物も本開示の範囲に包含される。さらに、本明細書中で開示される化合物は非溶媒和の形態、ならびに水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒による溶媒和の形態で存在する。本明細書中で開示される化合物の溶媒和の形態も本開示に包含される。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物はプロドラッグの形態で製造される。「プロドラッグ」はインビボで親薬剤に変換される試薬を意味する。いくつかの状況において、プロドラッグは親薬剤に比べて投与が容易であるため、しばしば有用となる。例えば、それらは親薬剤と異なり、経口投与により生物学的に利用可能である。プロドラッグはまた、親薬剤に比べ医薬組成物において優れた溶解性を有し得る。いくつかの実施態様において、プロドラッグのデザインにより、有用である水溶性が向上する。本発明で開示される化合物のプロドラッグの例は、限定されないが、細胞膜を透過しての送達（ここでは水溶性は不利である）を促進し、しかし一旦細胞内に入ると（ここでは水溶性は有益である）、活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解されるエステル（「プロドラッグ」）として投与されるものである。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合した短鎖のペプチド（ポリアミノ酸）であり、ペプチドは代謝されて活性部位が露出する。いくつかの実施態様において、インビボ投与に際し、プロドラッグは、生物学的、医薬的または治療的に活性な化合物の形態に化学的に変換される。いくつかの実施態様において、プロドラッグは、生物学的、医薬的または治療的に活性な化合物の形態に、１つまたはそれ以上の段階またはプロセスにより酵素的に代謝される。
一態様において、プロドラッグは代謝的安定性もしくは薬剤の送達特性を変えるため、副作用もしくは毒性をマスクするため、薬剤の香りを改善するため、または薬剤の他の特性もしくは性質を変えるためにデザインされる。インビボにおける薬力学的、薬物動態学的プロセスおよび薬物代謝に関する知見により、医薬的に活性な化合物が既知になると該化合物のプロドラッグのデザインが可能となる（例えば、 Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388−392；Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352−401, Rooseboom et al., Pharmacological Reviews, 56:53−102, 2004；Aesop Cho, 「Recent Advances in Oral Prodrug Discovery」, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 41, 395−407, 2006；T. Higuchi and V. Stella, Pro−drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Seriesを参照）。
インビボで代謝されて式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を産生する本明細書で定義されるプロドラッグである、本明細書で開示される化合物のプロドラッグは請求項の範囲に包含される。いくつかの場合において、本明細書で開示される化合物は、他の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の芳香環部分のサイトは様々な代謝反応を受けやすい適当な置換基を芳香環構造に組み込むことにより、かかる代謝経路を減少、最小化または撤廃することができる。特定の実施態様において、代謝反応を受ける可能性を低減または消失させる適当な置換基は、例えば、限定されないが、ハロゲン、またはアルキル基である。
別の一実施態様において、本発明で開示される化合物は同位体標識（例えば、放射性同位体）で、または別の方法で、例えば、限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識を用いて標識される。
本明細書で開示される化合物は同位体標識化合物を包含し、それらは本明細書で提供される様々な式および構造に列挙されるものと同一であるが、通常自然界で見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する１つまたはそれ以上の原子で置き換えられているものである。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体であり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌである。一態様において、本明細書中に記載される同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃといった放射活性な同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質の組織分布アッセイに有用である。一態様において、重水素などの同位体による置換により、インビボの半減期の延長または必要な投与量の減少などの代謝的安定性の向上によるいくつかの治療的アドバンテージが得られる。
追加的な、またはさらなる実施態様において、本明細書中に記載される化合物は、目的の治療効果を含む目的の効果の達成に用いられる代謝物の産生を必要とする臓器へ投与され、代謝される。
「医薬的に許容される」は、本明細書中で用いられるように、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的無毒である担体や希釈剤などの物質、即ち、望ましくない生物学的効果を引き起こさず、またはそれが含まれる組成物のいずれの成分とも有害な相互作用を起こさず個人に投与され得る物質を意味する。
用語「医薬的に許容される塩」は、投与される臓器に対し著しい刺激を引き起こさず、該化合物の生物学的活性および性質を無効にしない化合物の製剤を意味する。いくつかの実施態様において、医薬的に許容される塩は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と酸の反応により得られる。医薬的に許容される塩はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が塩基と反応して塩を形成することにより得られる。
本発明で開示される化合物は、医薬的に許容される塩として調製および／または使用されてもよい。医薬的に許容される塩のタイプは、例えば、限定されないが、：本発明の化合物の遊離塩基の形態と医薬的に許容される（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ブタン酸、フェニル酢酸、フェニルブタン酸、バルプロ酸など）と共に形成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムイオン）で置き換えられて形成される塩である。いくつかの場合において、本明細書で開示される化合物は有機塩基、例えば、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと配位していてもよい。別のいくつかの場合において、本明細書で開示される化合物は、アミノ酸、例えば、限定されないが、アルギニン、リシンなどと塩を形成していてもよい。化合物との塩の形成に許容される無機塩基は、例えば、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物はナトリウム塩として製造される。
医薬的に許容される塩の言及がそれらの溶媒付加形態および結晶形、特に溶媒和物および多形物を包含することは明らかである。溶媒和物は定比または不定比の量の溶媒を含み、結晶化の工程中に水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒と形成され得る。水和物は溶媒が水の場合に形成され、アルコレートは溶媒がアルコールの場合に形成される。さらに、本発明で提供される化合物は溶媒和ならびに非溶媒和の形態で存在してもよい。通常、本発明で提供される化合物および方法の目的では溶媒和された形態は非溶媒和の形態と等価であると見なされる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物といった本発明で開示される化合物は、種々の形態、例えば、限定されないが、アモルファスな形態、粉末の形態、およびナノ粒子の形態で存在してもよい。さらに、本発明で開示される化合物は結晶形（多形としても知られる）を含む。多形は同一の元素組成を有する化合物の異なる結晶充填配列を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的性質、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、および保存温度といった様々な因子により、優勢な単一の結晶形が形成される。
本明細書を通して、基およびその置換基は安定な部分および化合物を提供するよう当業者により選択される。
用語
特に断らない限り、本願（明細書および請求項を含む）で用いられる以下の用語は以下に提供される定義を有する。本明細書中および付属の請求項で用いられるように、文脈から明確に指示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」が複数形を含むことは記しておかなければならない。特に指定がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技法および薬理学の一般的な方法が用いられる。本願において、特に断らない限り、「または」または「および」の使用は「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」、ならびに他の形態、例えば、「含む」および「含まれる」の使用は限定的なものではない。本明細書中で用いられる段落の表題は構成に関する目的でのみ使用され、記載対象の限定を意図するものではない。
「アルキル」は脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基は飽和アルキル基（即ち、炭素間二重結合または炭素間三重結合を含まない）でもよく、あるいはアルキル基は不飽和アルキル基（即ち、少なくとも１つの炭素間二重結合または炭素間三重結合を含む）でもよい。アルキル部分は、飽和または不飽和にかかわらず、直鎖でもよく、分枝鎖でもよい。
「アルキル」基は１から１０個の炭素原子を有していてもよい（本明細書を通して、「１から１０」といった数字の範囲はその範囲内の各整数を意味する；例えば、「１から１０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、など最大１０個（１０個を含む）の炭素原子を含んでいてもよいことを意味するが、本定義は数字の範囲が指定されていない用語「アルキル」も包含する）。本明細書で開示される化合物のアルキル基は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または同様の表示で指定されていてもよい。例えば、限定されないが、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、該アルキル鎖に１、２、３、４、５、または６個の炭素原子が存在することを意味する。一態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群より選択される。典型的なアルキル基は、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニルなどである。一態様において、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。
用語「アルキレン」は二価のアルキル基を意味する。前記のいずれの一価のアルキル基は、該アルキルから第２の水素原子を取り去ることによりアルキレンとなり得る。一態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。別の一態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施態様において、アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンである。典型的なアルキレン基は、例えば、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、などである。
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基（ここで、アルキルは本明細書中と同義である）を意味する。
用語「アルキルアミン」は−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基（ここで、ｘおよびｙはｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０からなる群より選択される）を意味する。いくつかの実施態様において、ｘ＝２およびｙ＝０であるとき、該アルキル基はそれらが結合した窒素原子と共に環系を形成する。
用語「芳香族」は４ｎ＋２個（ここで、ｎは整数である）のπ電子を含む非局在化したπ電子系を有する平面の環を意味する。芳香環は５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の原子から形成されてもよい。用語「芳香族」は炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）およびヘテロ環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を包含する。該用語は単環式または縮合多環式（即ち、隣接する炭素原子のペアーを共有する環）の基を包含する。
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環または関係を意味する。故に、該用語は、炭素環を、環骨格が炭素原子とは異なる少なくとも１つの原子を含むものであるヘテロ環式環を区別する。
本明細書で用いられるように、用語「アリール」は環を形成する各原子が炭素原子である芳香環を意味する。アリール環は５、６、７、８、９、または９個以上炭素原子を含む。アリール基は適宜置換されていてもよい。一態様において、アリールはフェニルまたはナフタレニルである。一態様において、アリールはフェニルである。一態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造に依存して、アリール基は一価または二価（即ち、アリーレン基）でもよい。一態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。アリーレンの例は、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、フェニル−１，４−エンである。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式脂肪族の非芳香族基を意味し、ここで、環を形成する各原子（即ち、骨格原子）は炭素原子である。シクロアルキルは飽和でもよく、一部分不飽和でもよい。シクロアルキルは、芳香環と縮合していてもよく、結合点は芳香環炭素原子ではない炭素原子である。シクロアルキル基は３から１０個の環原子を有する基を包含する。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択される。シクロアルキル基は置換でも非置換でもよい。構造に依存して、シクロアルキル基は一価または二価（即ち、シクロアルキレン基、例えば、限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイル、など）でもよい。一態様において、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
用語「ハロ」、あるいは「ハロゲン」または「ハライド」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が１つまたはそれ以上のハライド原子で置き換えられたアルキル基を意味する。一態様において、ハロアルキルはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
用語「ハロアルキレン」は１つまたはそれ以上の水素原子が１つまたはそれ以上のハライド原子で置き換えられたアルキレン基を意味する。一態様において、ハロアルキレンはＣ１−Ｃ６ハロアルキレンである。別の一態様において、ハロアルキレンはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンである。
用語「フルオロアルキル」は１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキルを意味する。一態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
用語「フルオロアルキレン」は１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキレンを意味する。一態様において、フルオロアルキレンはＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンである。別の一態様において、フルオロアルキレンはＣ１−Ｃ４フルオロアルキレンである。
用語「ヘテロアルキル」は、１つまたはそれ以上の該アルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を意味する。一態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
用語「ヘテロアルキレン」は、１つまたはそれ以上の該アルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択されるアルキレン基を意味する。一態様において、ヘテロアルキレンはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。別の一態様において、ヘテロアルキレンはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。ヘテロアルキレンの例は、限定されないが、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−などである。
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、環（複数可）に１から４個のヘテロ原子を含み、ここで、該環（複数可）の各ヘテロ原子はＯ、ＳおよびＮから選択され、核ヘテロ環式基はその環系に４から１０個の原子を有し、ただし、いずれの環も２つの隣接するＯまたはＳ原子は有さない、ヘテロ芳香環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基）を意味する。非芳香族ヘテロ環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３個しか原子を有さない基を含むが、芳香族ヘテロ環基はその環系に少なくとも５個の原子を有していなければならない。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系を含む。３員のヘテロ環基の例は、アジリジニルである。４員のヘテロ環基の例はアゼチジニルである。５員のヘテロ環基の例は、チアゾリルである。６員のヘテロ環基の例はピリジルであり、１０員のヘテロ環基の例はキノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上記の基は、可能な場合、Ｃ−結合またはＮ−結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基はピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）でもよい。さらに、イミダゾールに由来する基はイミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（共にＮ−結合）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（全てＣ−結合）でもよい。ヘテロ環基はベンゾ−縮合環系を包含する。非芳香族ヘテロ環は１または２個のオキソ（＝Ｏ）部位で置換されていてもよく、例えばピロリジン−２−オンである。
用語「ヘテロアリール」、あるいは「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を意味する。ヘテロアリール基の例は、以下の部位：
Figure 2013506680
 である。単環式ヘテロアリールは、例えば、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルである。一態様において、ヘテロアリールは０−３個のＮ原子を含む。別の一態様において、ヘテロアリールは１−３個のＮ原子を含む。別の一態様において、ヘテロアリールは０−３個のＮ原子、０−１個のＯ原子、および０−１個のＳ原子を含む。別の一態様において、ヘテロアリールは単環式または二環式ヘテロアリールである。一態様において、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。一態様において、単環式ヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。一態様において、単環式ヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。一態様において、二環式ヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。構造に依存して、ヘテロアリール基は一価または二価（即ち、ヘテロアリーレン基）でもよい。
用語「ヘテロアリーレン」は二価のヘテロアリール基を意味する。前記の一価のいずれのヘテロアリール基も、該ヘテロアリール基から第２の水素原子を取り去ることによりヘテロアリーレンとなり得る。二価のヘテロアリール基は２つの炭素原子を介して、または１つの炭素原子およびひとつのヘテロ原子を介して、あるいは２つのヘテロ原子を介して結合していてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味する。該基はアリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基（非芳香族ヘテロ環）の例は、例えば、
Figure 2013506680
 である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルはオキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびインドリニルから選択される。用語「ヘテロ脂環式」はまた、炭水化物の全ての環の形態、例えば、限定されないが、単糖、二糖および多糖を含む。一態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の一態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の一態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。一態様において、ヘテロシクロアルキルは０−２個のＮ原子を含む。別の一態様において、ヘテロシクロアルキルは０−４個のＮ原子、０−２個のＯ原子または０−１個のＳ原子を含む。
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、二価のヘテロシクロアルキル基を意味する。前記の一価のいずれのヘテロシクロアルキル基も、該ヘテロシクロアルキル基から第２の水素を取り去ることによりヘテロシクロアルキレンとなり得る。二価のヘテロシクロアルキル基は２つの炭素原子を介して、または１つの炭素原子および１つのヘテロ原子を介して、あるいは２つのヘテロ原子を介して結合していてもよい。
用語「結合」または「単結合」は、該結合で連結される原子がさらに大きな構造の一部と見做される場合の２つの原子または２つの部分の間の化学結合を意味する。一態様において、本明細書で記載される基が結合である場合、該基は不存在であり、それ故に残りの基の間における結合の形成が可能となる。
「シアノ」基はＣＮ基を意味する。
用語「員の環」は任意の環構造を包含する。用語「員の」は環を構成する骨格原子の数を指定すると意図される。例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは６員の環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニル、およびチエニルは５員の環である。
用語「部位」は分子の特定のセグメントまたは官能基を意味する。化学的部位はしばしば、分子に埋め込まれた、または付属した化学的エンティティーと認識される。
本明細書で用いられるように、「カルボン酸バイオイソスター」はカルボン酸部位と類似の物理的、生物学的および／または化学的性質を示す官能基または部位を意味する。カルボン酸バイオイソスターの例は、限定されないが、
Figure 2013506680
 である。
用語「適宜置換されていてもよい」または「置換された」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アミノ（一置換および二置換アミノ基）、およびその保護された誘導体から個々に独立して選択される１つまたはそれ以上のさらなる基（複数可）で該基が置換されていてもよいことを意味する。例えば、限定されないが、任意の置換基はハライド、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはＬｓＲｓ（ここで、各Ｌｓは独立して結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−であり；各ＲｓはＨ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択される）である。上記の置換基の保護誘導体を形成する保護基に関しては、前記のGreene and Wutsといった文献に見られる。いくつかの実施態様において、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホンから選択される。いくつかの実施態様において、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施態様において、置換された基は１つまたはそれ以上の上記の基で置換される。いくつかの実施態様において、置換された基は上記の１つの基で置換される。いくつかの実施態様において、脂肪族炭素原子（アシル鎖または環上の、飽和または不飽和の炭素原子、ただし芳香族炭素原子は除く）の任意の置換基はオキソ（＝Ｏ）を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は１つまたはそれ以上の立体中心を有し、各立体中心は互いに独立してＲまたはＳ配座で存在する。本発明の化合物は全てのジアステレオマー、およびエナンチオマーの形態を包含する。立体異性体は、必要であれば、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。
本明細書に記載される方法および式は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の構造を有する化合物のＮ−オキシド類（適当である場合）、結晶形（多形としても知られる）、アモルファス相、および／または医薬的に許容される塩、ならびにこれらの化合物の代謝物および同じタイプの活性を有する活性な代謝物を包含する。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体は本発明の化合物の範囲に包含される。特定の実施態様において、本発明の化合物は水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒による溶媒和の形態で存在する。別の実施態様において、本発明の化合物は非溶媒和の形態で存在する。
用語
製剤、組成物または成分に関する用語「許容される」は、本明細書中で用いられるように、治療対象の全体的な健康に持続性の有害な影響を有さないことを意味する。
用語「モジュレートする」は、本明細書中で用いられるように、直接または間接的に標的と相互作用して標的の活性を変える、例えば、限定されないが、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡張することを意味する。
用語「モジュレーター」は、本明細書中で用いられるように、標的と直接または間接的に相互作用する分子を意味する。該相互作用は、例えば、限定されないが、アゴニスト、パーシャルアゴニスト、インバースアゴニストおよびアンタゴニストの相互作用である。実施態様の１つにおいて、モジュレーターはアンタゴニストである。
用語「アゴニスト」は、本明細書中で用いられるように、特異的な受容体に結合し、細胞応答を誘起する分子、例えば化合物、薬剤、酵素活性化薬、ホルモンモジュレーターを意味する。アゴニストは該受容体に結合する内因性のリガンド（例えば、ＬＰＡ、プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質）の作用を模倣する。
用語「アンタゴニスト」は、本明細書中で用いられるように、別の分子の作用または受容体部位の活性を消失、阻害、または妨害する化合物などの分子を意味する。アンタゴニストは、例えば、限定されないが、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、パーシャルアゴニストおよびインバースアゴニストである。
用語「ＬＰＡ依存性」は、本明細書中で用いられるように、ＬＰＡの非存在下では起こらない、または同程度には起こらない病状または障害を意味する。
用語「ＬＰＡ介在性」は、本明細書中で用いられるように、ＬＰＡの非存在下では起こる可能性がなくはないが、ＬＰＡの存在下において起こる可能性が高い病状または障害を意味する。
用語「共投与」またはその類似の用語は、本明細書中で用いられるように、選択された治療薬（複数）の一人の患者への投与を包含し、該薬物が同一または異なる投与経路により、あるいは同時または別々に投与される治療レジメンを包含するよう意図される。
用語「有効量」または「治療上の有効量」は、本明細書中で用いられるように、１つまたはそれ以上の治療対象の疾患または病状の症状をある程度緩和するのに十分な投与薬または化合物の量を意味する。効果は、兆候、症状、もしくは疾患原因の軽減および／または緩和、または生物系におけるいずれの別の所望の変化でもよい。例えば、治療における使用の「有効量」は、臨床的に有意義な疾患症状の軽減の提供に必要な、式（Ｉ）の化合物を含む組成物の量である。個々のいずれの場合における適当な「有効量」は、投与量逐次漸増試験などの技法により決定することができる。
用語「増強する」または「増強」は、本明細書で用いられるように、目的の効果の強度または持続時間を増大または延長することを意味する。故に、治療薬の効果の増強に関しては、用語「増強する」は、系において他の治療薬の効果の強度または持続時間を増大または延長する能力を意味する。「効果増強量」は、本明細書で用いられるように、目的の系における他の治療薬の効果の増強に十分な量を意味する。
用語「キット」および「製造物」は同義語として用いられる。
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、該化合物が代謝された時に形成される該化合物の誘導体を意味する。用語「活性な代謝物」は、該化合物が代謝された時に形成される生物学的に活性な該化合物の誘導体を意味する。用語「代謝された」は、本明細書で用いられるように、プロセス（例えば、限定されないが、加水分解反応および酵素触媒反応、それにより特定の物質が組織により変換される）を合計したものを意味する。故に、酵素により化合物における特定の構造変化が行われる。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化還元反応を触媒し、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転位を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、化合物のホストへの投与およびホストからの組織サンプルの分析、またはインビトロにおける化合物と肝細胞とのインキュベーションおよび得られた化合物の分析により適宜同定される。
用語「医薬的組み合わせ」は、本明細書中で用いられるように、１つまたはそれ以上の活性成分を混合または組み合わせることにより得られるものを意味し、複数の活性成分の配合および併用を包含する。用語「配合」は、複数の活性成分、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と共薬剤（co-agent）を患者に同時に単一のエンティティーまたは投与量の形態で投与することを意味する。用語「併用」は、活性成分、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および共薬剤を、特別な時間間隔の制限無しに患者に同時に、共にまたは時間差で投与することを意味し、かかる投与により患者体内における２つの化合物の有効濃度が提供される。後者はカクテル療法、例えば３つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
用語「対象」または「患者」は哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類は、例えば、限定されないが、哺乳類綱のいずれのメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非人類霊長類、他の類人猿およびサル；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、ネコなどの飼育動物；ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物である。一実施態様において、該哺乳類はヒトである。
用語「治療」、「治療の」または「治療する」は、以下のいずれか１つ（またはその組み合わせ）を包含する：少なくとも１つの疾患の症状を緩和、寛解または回復すること、さらなる症状を予防すること、疾患または病状を阻害すること、例えば、疾患または病状の発症を止めること、疾患または病状を軽減すること、疾患または病状を退行させること、疾患または病状により引き起こされる症状を軽減すること、疾患または病状の症状を予防的および／または治療的に停止させること。
投与経路
適切な投与経路は、例えば、限定されないが、経口、静脈内、直腸、噴霧、非経口、点眼、肺、経粘膜、経皮、膣内、点耳、経鼻および局所投与である。さらに、例えば、限定されないが、非経口送達は筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびにくも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内注射を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は全身性ではなく局所的に、例えば、しばしば持効性製剤または徐放性製剤の形態で臓器に直接注入される。特定の実施態様において、持効性製剤はインプラント（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。さらに、別の実施態様において、薬剤は標的指向薬剤送達システム、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて投与される。かかる実施態様において、該リポソームは臓器にターゲッティングされ、該臓器により選択的に取り込まれる。別の実施態様において、本発明で開示される化合物は即放性製剤、徐放性製剤、またはそれらの中間の放出速度の製剤の形態で提供される。さらに別の実施態様において、本明細書で開示される化合物は局所的に投与される。
医薬組成物／製剤
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用可能な製剤への加工を容易にする１つまたはそれ以上の医薬的に許容される不活性な成分を用い、一般的な方法で製剤化される。適当な製剤は選択される投与経路に依存する。本発明に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.：Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；および Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999）に記載されており、引用により本明細書中に取り込む。
本発明において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な成分を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が別の活性成分と合剤として混合された医薬組成物として投与される。別の実施態様において、医薬組成物は別の医学または医薬的薬物、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用の塩、および／または緩衝剤を含む。さらに別の実施態様において、医薬組成物は他の治療的に有用な物質を含む。
医薬組成物は、本明細書中で用いられるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と別の化学成分（即ち、医薬的に許容される不活性な成分）、例えば、担体、賦形剤、結合剤、増量剤、懸濁剤、香料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色料、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、透過促進剤、化学湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、または１つもしくはそれ以上のこれらの組み合わせの混合物を意味する。医薬組成物は化合物の臓器への投与を容易にする。本明細書で提供される治療方法または使用方法の実践において、治療上の有効量の本発明の化合物が医薬組成物の形態において治療対象の疾患、障害または病状に罹患している哺乳類に投与される。いくつかの実施態様において、哺乳類はヒトである。治療上の有効量は、疾患の重篤度、対象の年齢および健康状態、用いられる化合物の力価および他の因子により異なる。該化合物は単独または混合物の成分としての１つまたはそれ以上の治療薬と組み合わせて用いられてもよい。
本明細書で開示される医薬組成物は適当な投与経路、例えば、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔内、局所、直腸、経皮投与経路により投与されてもよい。本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、限定されないが、水性分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾール、固形投与剤形、散剤、即放性製剤、放出制御型製剤、速溶解性製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、放出遅延型製剤、徐放性製剤、パルス放出型製剤、マルチパーティキュレート製剤ならびに即放性および徐放性製剤の混合製剤である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物は、例えば、限定されないが、混合、溶解、造粒、糖衣、微粒子化、乳化、カプセル化、封入または圧縮工程といった一般的な方法により製造される。
医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を活性成分として遊離酸も遊離塩基、または医薬的に許容される塩の形態で含有する。さらに、本明細書で開示される方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適当な場合）、結晶形、アモルファス形、ならびにこれらの化合物と同じタイプの活性を有する活性代謝物の使用を包含する。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は非溶媒和の形態、または水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒と共に形成された溶媒和物の形態で存在する。本発明で開示される化合物の溶媒和物の形態も本明細書中に包含される。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、微生物の活性を阻害するための１つまたはそれ以上の防腐剤を含有する。適切な防腐剤は、merfenおよびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素水；および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの４級アンモニウム化合物である。
いくつかの実施態様において、本発明で開示される製剤において、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および他の一般的な安定化剤は有用である。かかる安定化剤の例は、限定されないが、：（a）約０．５％から約２％ ｗ／ｖグリコール、（ｂ）約０．１％から約１％ ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭ ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ポリ硫酸ペントサンおよび他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価のカチオン；または（ｎ）それらの組み合わせである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含有する本発明の医薬組成物はいずれの適切な投与剤形、例えば、限定されないが、水性経口分散液、液剤、ジェル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固形経口投与剤形、エアロゾール、放出制御型製剤、速溶解性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、放出遅延型製剤、徐放性製剤、パルス放出型製剤、マルチパーティキュレート製剤、ならびに即放性製剤および放出制御型製剤の組み合わせである。
経口使用のための医薬製剤は、１つまたはそれ以上の固形の賦形剤と１つまたはそれ以上の本発明の化合物を混合し、得られた混合物を適宜すり潰し、望ましいなら適切な製剤補助剤を添加後、混合物の顆粒を加工して錠剤または糖衣錠のコアを得ることにより製造される。適切な賦形剤は、例えば、糖（乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールなど）といった増量剤、；セルロース類、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；または別のもの、例えば：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムである。必要なら、崩壊剤、例えば、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩が添加される。いくつかの実施態様において、活性化合物の用量の異なる組み合わせを区別または特徴付けるため、着色料または色素が錠剤または糖衣に添加される。
経口投与される医薬製剤は、ゼラチン製のプッシュフィット（push fit）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトール）製の密閉軟カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは活性成分を、乳糖などの増量剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および適宜安定化剤との混合物において含む。軟カプセルでは、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁される。いくつかの実施態様において、安定化剤が加えられる。
経口投与のための全ての製剤はかかる投与に適した用量のものである。
一態様において、固形経口投与製剤は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を１つまたはそれ以上の以下と混合することにより製造される：抗酸化剤、香料、担体物質、例えば結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、溶解剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤および希釈剤。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される固形投与剤形は錠剤（崩壊性錠剤（suspension tablet）、即溶性錠剤、咀嚼崩壊性（bite−disintegration）錠剤、即崩壊性製剤、発泡性錠剤、またはカプレットを含む）、丸薬、散剤、カプセル剤、固形分散物、固溶体、生体内分解性投与剤形、放出制御型製剤、パルス放出型投与剤形、マルチパーティキュレート投与剤形、ビーズ、ペレット、顆粒の形態である。別の実施態様において、医薬製剤は散剤の剤形である。さらに別に実施態様において、医薬製剤は錠剤の剤形である。別の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の医薬製剤はカプセル剤の形態である。
いくつかの実施態様において、固形投与剤形、例えば錠剤、発泡性錠剤およびカプセル剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の粒子を１つまたはそれ以上の医薬的賦形剤と混合してバルク混合組成物を形成する。そのバルク混合物を直ちに錠剤、丸薬およびカプセル剤といった均等に有効な単位投与剤形に再分割する。いくつかの実施態様において、個々の単位投与剤形はフィルムコーティングを含む。これらの製剤は一般的な製剤技法により製造される。
一般的な製剤技法は、例えば、：（１）乾式複合化法、（２）直接打錠、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）溶融である。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動層噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ワースターコーティング）、接線（tangential）コーティング、トップスプレー法、打錠、押し出し加工などである。
本明細書で開示される固形投与剤形における使用に適した担体は、例えば、限定されないが、アカシア粘液、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖酢酸ステアリン酸エステル、結晶セルロース、乳糖、マンニトールなどである。
本明細書で開示される固形投与剤形における使用に適した増量剤は、例えば、限定されないが、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、セルロース粉末、ブドウ糖、デキストレート（dextrate）、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 酢酸ステアリン酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、ショ糖、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどである。
本明細書で開示される固形投与剤形における使用に適した崩壊剤は、例えば、限定されないが、トウモロコシデンプンもしくはバレイショデンプンといった天然のデンプン、アルファ化デンプン、もしくはデンプングリコール酸ナトリウム、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、結晶セルロース、クロスカルメロースといったセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロースといった架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムといった架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンといった架橋ポリマー、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、ペクチン、もしくはトラガカントといったガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンの組み合わせなどである。
結合剤は固形経口投与剤形製剤に凝集性を付与する：粉末充填型カプセル製剤では、結合剤は軟または硬カプセルシェルに充填することができるプラグの形成を補助し、錠剤製剤においては、結合剤は打錠後に錠剤が無傷な状態であることを保証し、打錠または充填段階前の混合物の均一性の確保を補助する。本明細書で開示される固形投与剤形における結合剤としての使用に適した物質は、例えば、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸ステアリン酸エステル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースおよび結晶セルロース、結晶デキストロースアミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、ショ糖、グルコース、デキストロース、モラセス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、乳糖などの糖類、アカシア粘液、トラガカント、ガティガム、イサポール皮（isapol husks）の粘液などの天然もしくは合成ゴム、デンプン、ポリビニルピロリドン、カラマツアラボガラクタン（arabogalactan）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどである。
一般的に、２０−７０％の量の結合剤が粉末充填型ゼラチンカプセル製剤に用いられる。錠剤製剤における結合剤の量は、直接打錠、湿式造粒、ローラーコンパクション、またはそれ自体は中程度の結合剤として働く増量剤などの他の賦形剤の使用に依存して異なる。錠剤では最大７０％の結合剤の量が一般的である。
本明細書で開示される固形投与剤形における使用に適した滑沢剤または滑剤は、例えば、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛といったアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Stearowet（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、Carbowax（登録商標）、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000などのポリエチレングリコールもしくはメトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸エステル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウムなどである。
本明細書で開示される固形投与剤形における使用に適した希釈剤は、例えば、限定されないが、糖類（例えば、乳糖、ショ糖、およびデキストロース）、多糖類（例えばデキストレートおよびマルトデキストリン）、ポリオール類（例えば、マンニトール、キシリトール、およびソルビトール）、シクロデキストリンなどである。
本明細書で開示される固形投与剤形における使用に適した湿潤剤は、例えば、限定されないが、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、４級アンモニウム化合物（例えば、Polyquat 10（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどである。
本明細書で開示される固形投与剤形における使用に適した界面活性剤は、例えば、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体、例えばPluronic（登録商標）（ＢＡＳＦ）である。
本明細書で開示される固形投与剤形における使用に適した懸濁剤は、例えば、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン K12、ポリビニルピロリドン K17、ポリビニルピロリドン K25、もしくはポリビニルピロリドン K30、ポリエチレングリコール、例えば、約３００から約６０００、もしくは約３３５０から約４０００、もしくは約７０００から約５４００の分子量を有するポリエチレングリコール、ビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム類、例えば、トラガカントガムおよびアカシア粘液ガム、グアーガム、キサンタン類、例えばキサンタンガム、糖類、セルロース類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどである。
本明細書で開示される固形投与剤形における使用に適した抗酸化剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールである。
本明細書で開示される固形投与剤形に用いられる添加剤に相当な重複があることは当然である。故に、前記の添加剤は、本発明で開示される医薬組成物の固形投与剤形に含まれえる添加剤の種類を単に例示するものであり、限定するものではない。かかる添加剤の量は、目的とする特定の性質により当業者が容易に決定することができる。
圧縮錠は前記の製剤のバルク混合物を圧縮することにより製造される固形投与剤形である。
様々な実施態様において、錠剤は１つまたはそれ以上の香料を含有する。
別の実施態様において、錠剤は最終圧縮錠を覆うフィルムを含む。いくつかの実施態様において、該フィルムコーティングは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の製剤からの放出遅延を提供する。別の実施態様において、該フィルムコーティングは患者の服薬を補助する（例えば、Opadry（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Opadry（登録商標）などのフィルムコーティングは、典型的には錠剤の重量の約１％から約３％の範囲である。
カプセル剤は、例えば、前記の本発明で開示される化合物の製剤のバルク混合物をカプセル内に入れることにより製造される。いくつかの実施態様において、該製剤（非水性懸濁液および溶液）は軟ゼラチンカプセル内に入れられる。別の実施態様において、該製剤は標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセル（例えば、ＨＰＭＣを含んで成るカプセル）に入れられる。別の実施態様において、該製剤はスプリンクルカプセルに入れられる（ここで、カプセルはそのまま嚥下されるか、あるいは食べる前にカプセルを開け、内容物が食事に振りかけられる）。
様々な実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および１つまたはそれ以上の賦形剤の粒子は乾式混合され、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、もしくは約６０分未満で大部分崩壊することにより胃腸液内に製剤を放出する医薬組成物の提供に十分な硬度を有する塊、例えば錠剤に圧縮される。
別の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む粉末は１つまたはそれ以上の医薬的賦形剤および香料を含むよう製剤化される。かかる粉末は、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を任意の医薬的賦形剤と混合しバルク混合組成物を形成することにより製造される。さらなる実施態様は懸濁剤および／または湿潤剤も包含する。かかるバルク混合物は単位投与パッケージまたは複数投与パッケージに均等に分割される。
さらなる別の実施態様において、発泡性の粉末が製造される。発泡性の塩は、経口投与のために薬剤を水中に分散させることに用いられる。
いくつかの実施態様において、医薬的固形投与剤形は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の放出制御を提供するよう製剤化される。放出制御は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の、それが組み込まれた投与剤形からの目的のプロフィールに沿った長時間に亘る放出を意味する。放出制御プロフィールは、例えば、徐放、持続放出、パルス放出、および放出遅延プロフィールである。即放性組成物とは異なり、放出制御型組成物は所定のプロフィールに沿った長時間に亘る薬剤の対象への送達を可能にする。かかる放出速度により長時間に亘る薬剤の治療的に有効な濃度が維持され、それ故に、通常の即放性投与剤形に比べて副作用を最小化し、長期間に亘り薬理反応を得ることを可能にする。このような長期間に亘る薬理反応により、対応する短時間作用型の即放性製剤では得られない多くの特有の利益が提供される。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される固形投与剤形は腸溶性コーティングが施された放出遅延型経口投与剤形、即ち、小腸または大腸における放出に影響する腸溶性コーティングを利用した医薬組成物の経口投与剤形として製剤化されてもよい。一態様において、腸溶性コーティングされた経口投与剤形は、活性成分および／または成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子（それら自体はコーティングされていてもよく、あるいはされていなくてもよい）の圧縮または成形または押し出し成形された錠剤／成形物（コーティングまたは非コーティング）である。一態様において、腸溶性コーティングされた経口投与剤形はコーティングされた、または非コーティングの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物のペレット、ビーズまたは顆粒を含むカプセルの剤形である。
いずれのコーティングも、全体のコーティングが胃腸液（ｐＨ約５以下）では溶解せず、ｐＨ約５以上では溶解するに十分な厚さで適用される。コーティングは、典型的には以下のいずれかから選択される:
Shellac−このコーティングはｐＨ＞７の媒体中で溶解する；アクリルポリマー−適切なアクリルポリマーは、例えば、メタクリン酸共重合体およびメタクリン酸アンモニウム共重合体である。Eudragit（登録商標）のシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥ（Rohm Pharma）は有機溶媒溶解物、水性分散液、または乾燥粉末として利用可能である。Eudragit（登録商標）シリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは胃腸管内では不溶であるが、結腸で透過可能であり、主に結腸のターゲッティングに用いられる。Eudragit（登録商標）シリーズＥは胃で溶解する。Eudragit（登録商標）シリーズＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳは胃で不溶であり、小腸で溶解する；ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）−ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃腸液に対して透過性がはるかに低い。
噴霧法またはパンコーティングといった一般的なコーティング技法がコーティングの適用に用いられる。コーティングの厚さは、経口投与剤形が腸管内における局所送達の標的部位に到達するまで無傷なままであることに十分でなければならない。
別の実施態様において、本明細書中に記載される製剤はパルス投与剤形を用いて送達される。パルス投与剤形は、所定のラグタイム後または特定の部位において、所定の時点における１回またはそれ以上のパルス状の即放出の提供を可能にする。パルス投与剤形およびその製造方法の例は、米国公開番号第５，０１１，６９２、５，０１７，３８１、５，２２９，１３５、５，８４０，３２９および５，８３７，２８４に開示される。一実施態様において、パルス投与剤形は、それぞれ本発明に開示される製剤を含有する少なくとも２つの粒子のグループを含む（即ち、マルチパーティキュレート）。第１の粒子のグループは、哺乳類による嚥下に際し、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の大幅な即放出を提供する。第１の粒子のグループは、コーティングされていなくてもよく、あるいはコーティングおよび／またはシーリング剤を含んでいてもよい。一態様において、第２の粒子のグループはコーティングされた粒子を含む。第２の粒子のグループのコーティングは、嚥下後、第２の用量の放出の約２時間から約７時間の遅延を提供する。医薬組成物の適切なコーティングは、本明細書中に記載されるか、技術分野で周知である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および少なくとも１つの経口投与のための分散剤または懸濁剤を含む医薬組成物が提供される。該製剤は懸濁用の粉末および／または顆粒でもよく、水との混合に際し、ほぼ均一な懸濁液が得られる。
一態様において、経口投与のための液体製剤投与剤形は、例えば、限定されないが、医薬的に許容される水性の経口分散液、乳剤、溶液、エリキシル剤、ジェル剤、シロップ剤からなる群より選択される。例えば、Singh et al.., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の粒子に加え、液体投与剤形は添加剤、例えば：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤；（Ｅ）粘度増強剤；（ｆ）少なくとも１つの甘味料；および（ｇ）少なくとも１つの香料を含む。いくつかの実施態様において、水性の分散液は結晶化阻害剤をさらに含む。
さらに、医薬組成物は適宜１つまたはそれ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸といった酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンといった塩基；およびクエン酸／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムといった緩衝剤を含む。かかる酸、塩基および緩衝剤は該組成物のｐＨを許容できる範囲に維持するのに必要な量において含まれる。
さらに、医薬組成物は適宜１つまたはそれ以上の塩を、該組成物の浸透圧を許容できる範囲に維持するのに必要な量において含む。かかる塩は、ナトリウム、カリウムもしくはアンモニウムカチオンおよび塩酸、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸もしくは重亜硫酸アニオンを含むものであり、適切な塩は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムである。
別の医薬組成物は適宜、微生物活性を阻害するための１つまたはそれ以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤は、merfenおよびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素水；および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの４級アンモニウム化合物である。
一実施態様において、本明細書中に記載される水性の懸濁液および分散液は、米国薬局方（２００５度版、第９０５章）に記載されるように、少なくとも４時間均一な状態を維持する。一実施態様において、水性の懸濁液は１分以内の物理的な撹拌により均一な懸濁液に再懸濁される。さらに別の一実施態様において、均一な水性の分散液を維持するために撹拌は必要とされない。
水性の懸濁液および分散液において使用される崩壊剤の例は、例えば、限定されないが、デンプン、例えば、天然のデンプン（トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプンなど）、アルファ化デンプン、もしくはデンプングリコール酸ナトリウム；セルロース、例えばメチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース；架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムといったアルギン酸塩；ガム、例えば寒天、グアーガム、 ローカストビーンガム、カラヤガム、ペクチンもしくはトラガカント；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；海綿；界面活性剤；樹脂、例えば溶液イオン交換樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンの組み合わせ；などである。
いくつかの実施態様において、水性の懸濁液または分散液における使用に適した分散剤は、例えば、限定されないが、親水性ポリマー、電解質、Tween（登録商標） 60 または 80、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、ならびに炭化水素ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピル メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル メチルセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース酢酸ステアリン酸エステル、再生セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロキサマー；およびポロキサミンである。別の実施態様において、分散剤は以下：親水性ポリマー；電解質；Tween （登録商標） 60 または 80；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロース酢酸ステアリン酸エステル；再生セルロース； ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロキサマー；またはポロキサミンの１つを含まない群から選択される。
本明細書中に記載される水性の懸濁液および分散液における使用に適した湿潤剤は、例えば、限定されないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のTween（登録商標）、例えばTween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標））、およびポリエチレングリコール、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどである。
本発明に記載される水性の懸濁液または分散液における使用に適した防腐剤は、例えば、限定されないが、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンといったパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールもしくはベンジルアルコール、フェノールといったフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムといった４級化合物である。防腐剤は、本明細書で用いられるように、微生物の増殖阻害に十分な濃度において投与剤形に組み込まれる。
本発明に記載される水性の懸濁液または分散液における使用に適した粘度増強剤は、例えば、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Plasdon（登録商標）S-630、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア粘液、キトサンおよびそれらの組み合わせである。粘度増強剤の濃度は、選択された試薬および目的の粘度に依存する。
本発明に記載される水性の懸濁液または分散液における使用に適した甘味料は、例えば、限定されないが、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アスパルテーム、チョコレート、シナモン、シトラス、ココア、シクラメート、デキストロース、果糖、ショウガ、グリチルレチン酸、カンゾウ（甘草）シロップ、グリチルリチン酸モノアンモニウム（MagnaSweet（登録商標））、マルトール、マンニトール、メントール、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、Prosweet（登録商標）粉末、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、スクラロース、タガトース、ソーマチン、バニラ、キシリトール、またはいずれかの組み合わせである。
いくつかの実施態様において、液体製剤は、水または他の溶媒といった技術的に周知の不活性な希釈剤、可溶化剤、および乳化剤を含む。乳化剤の例は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル類、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油といった油脂、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
代表的な鼻腔内製剤は、例えば、米国特許番号第４，４７６，１１６、５，１１６，８１７および６，３９１，４５２に記載される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む製剤は、生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、および／または技術分野で周知の別の可溶化剤もしくは分散剤を用いて製造される。例えば、Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)を参照。好ましくは、これらの組成物および製剤は、適切な無毒な医薬的に許容される成分と共に製造される。これらの成分は、経鼻投与剤形の製造の当業者に周知であり、そのいくつかはREMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005に記載される。適切な担体の選択は、目的の経鼻投与剤形の性質、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、またはジェル剤に依存する。一般的に経鼻投与剤形は活性成分に加えて大量の水を含む。比較的少量の他の成分、例えば、ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、防腐剤、界面活性剤、ジェル化剤、もしくは緩衝剤ならびに他の安定化剤および可溶化剤が適宜存在してもよい。好ましくは、経鼻投与剤形は鼻腔内分泌物と等張である。
吸入投与のため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はエアロゾール、ミストまたは粉末としての使用のために製剤化される。本発明に記載される医薬組成物は、加圧された容器からのエアロゾールスプレー噴霧またはネブライザーの形態により、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、カーボンジオキシドまたは別の適切なガスを用いて送達される。加圧エアロゾールの場合、投与単位は計測した量を送達するためのバルブを提供することにより決定される。インヘラーまたは吸入器で使用するための、例えば、限定されないが、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジが、本発明の化合物および適切な粉末基剤（乳糖またはデンプンなど）の混合物を含むよう製剤化されてもよい。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む口腔内製剤は、技術分野で周知の様々な製剤を用いて投与される。例えば、かかる製剤は、限定されないが、米国特許番号第４，２２９，４４７、４，５９６，７９５、４，７５５，３８６、および５，７３９，１３６を含む。さらに、本明細書中に記載される口腔内投与剤形は、さらに、投与剤形の口腔粘膜との接着に働く生体内侵食型（加水分解可能な）ポリマー担体を含む。口腔内または舌下投与のために、該組成物は一般的な方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、またはジェル剤の剤形をとる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は経皮投与剤形として製造される。一実施態様において、本明細書中に記載される経皮製剤は少なくとも３つの成分を含む：（１）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の製剤；（２）透過促進剤；および（３）水性のアジュバント。いくつかの実施態様において、経皮製剤はさらなる成分、例えば限定されないが、ジェル化剤、クリームもしくは軟膏基剤などを含む。いくつかの実施態様において、経皮製剤はさらに、吸収を促進するため、および該経皮製剤が皮膚から外れることを防ぐための織物の、または不織の基材を含む。別の実施態様において、経皮製剤では、皮膚への拡散を促進するため、飽和または過飽和の状態が維持される。
一態様において、本明細書中に記載される経皮投与に適した製剤は、経皮送達システムおよび経皮送達パッチが用いられたものであり、ポリマーまたは粘着剤に溶解および／または分散された親油性のエマルジョンまたは緩衝水溶液でもよい。一態様において、かかるパッチは継続的、パルス状、または必要に応じた医薬成分の送達のために設計される。さらに、本明細書中に記載される化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチなどを用いて行われる。一態様において、経皮パッチにより、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の送達制御が可能となる。一態様において、経皮デバイスは、基材、本発明の化合物を適宜担体、および該化合物をホストの皮膚に制御下にある所定の速度で長時間に亘り送達する速度制御バリアーと共に含むリザーバー、ならびにデバイスを皮膚に固定するものを含む絆創膏の形態である。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した医薬組成物に製剤化される。一態様において、筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した製剤は、生理的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および注射可能な無菌の溶液または分散液に再構成するための無菌の粉末を含む。適切な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒、または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモフォールなど）、適切なそれらの混合物、植物油（オリーブ油など）および注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）である。例えば、レシチンなどによるコーティング、分散液の場合は必要な粒子径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性が維持される。いくつかの実施態様において、皮下注射に適した製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤といった添加剤を含む。微生物の増殖の防止は、様々な抗生物質および抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確実に行うことができる。いくつかの場合において、等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。注射可能な医薬製剤の持続的な吸収は、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンなどの吸収遅延剤を用いることにより達成することができる。
静脈内注射のため、本発明の化合物は水性の溶液、好ましくはハンク溶液、リンガー液または生理食塩緩衝液といった生理的に許容される緩衝液の溶液として製剤化される。経粘膜投与のため、透過するバリアーに適した透過促進剤が製剤に用いられる。かかる透過促進剤は技術分野で周知である。別の非経口注射のため、適当な製剤は水性または非水性の溶液、好ましくは生理的に許容される緩衝液または賦形剤の溶液を含む。かかる賦形剤は周知のものである。
非経口注射は、ボーラス注射または継続的な点滴に関連してもよい。注射のための製剤は、単位投与剤形、例えば、防腐剤が添加されたアンプルまたは複数用量容器の形態で提供されてもよい。本明細書中に記載される医薬組成物は、油性または水性の媒体の無菌の懸濁液、溶液またはエマルジョンとして非経口注射に適した形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤といった製剤補助剤を含んでいてもよい。一態様において、活性成分は、適切な媒体、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水で使用前に再構成するための粉末の形態である。
いくつかの実施態様において、例えば、リポソームおよびエマルジョンが医薬化合物の送達システムに用いられ得る。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、例えば、以下のカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜付着性のポリマーを含んでいてもよい。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は局所投与されてもよく、局所投与可能な様々な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション剤、ジェル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤または軟膏に製剤化することができる。かかる医薬化合物は可溶化剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、一般的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリド類、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含む直腸用組成物、例えば、浣腸、直腸用ジェル、直腸用泡状クリーム、直腸用エアロゾール、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸に製剤化される。該組成物の坐剤剤形は、低融点ワックス、例えば、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物が適宜ココアバター（最初に融解する）と組み合わされる。
投与方法と治療レジメン
一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療薬の製造に用いられる。さらに、治療が必要な対象における本明細書中に記載されるいずれの疾患または病状の治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的活性代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物を該対象に投与することに関連する。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される該化合物（複数可）を含む組成物は予防的および／または治療的療法のために投与される。いくつかの治療的適用において、該組成物はすでに疾患または病状に罹患している患者に、該疾患または病状の少なくとも１つの症状を治癒、または少なくとも停止させるために十分な量において投与される。かかる使用に有効な量は、疾患または病状の重篤度または過程、先に受けていた療法、患者の健康状態、体重、薬物応答、および担当医師の判断に依存する。治療上の有効量は、例えば、限定されないが、用量漸増治験などの方法により適宜決定される。
予防的適用において、本発明の化合物を含む組成物は、疾患、障害または病状に罹患しやすい、または罹患するリスクがある患者に投与される。かかる量は「予防上の有効量または用量」として定義される。かかる使用においても、的確な量は患者の健康状態、体重などに依存する。患者に用いられる場合、かかる使用における有効量は疾患、障害または病状の重篤度または過程、先に受けていた療法、患者の健康状態および薬物応答、ならびに担当医師の判断に依存する。一態様において、予防的治療は、治療対象の疾患の少なくとも１つの症状を以前経験したが現在は寛解状態にある患者に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の化合物を含む医薬組成物を疾患または病状の症状の再発を防ぐために投与することを含む。
患者の病状が改善しないいくつかの実施態様において、医師の判断により、該化合物は慢性的に、即ち、長期的に、例えば患者の生涯において、患者の疾患または病状の症状を改善、あるいは制御もしくは限定するために本発明の化合物が投与される。
患者の状態が改善しないいくつかの実施態様において、投与される薬剤の用量をある期間一時的に減少または投与を中断してもよい（即ち、「休薬日」）。特定の実施態様において、休薬日の長さは２日間から１年間、例えば、限定されないが、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、または２８日間以上である。休薬期間におけるこれらの用量の低減は、例えば、限定されないが、１０％−１００％であり、例えば、限定されないが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％である。
ＬＰＡ活性の亢進が必要な状況、例えば、創傷治癒の補助が必要な状況に患者があるいくつかの実施態様において、一定期間投与される薬剤の用量を一時的に低減、または投与を一時的に中断してもよい（即ち、「投薬回避日」）。特定の実施態様において、投薬回避日の長さは２日間から１年間であり、例えば、限定されないが、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、または２８日間以上である。投薬回避日の期間中における用量の低減は、例えば、限定されないが、１０％−１００％であり、例えば、限定されないが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％である。ＬＰＡ活性の亢進が必要な状況が緩和されると、通常の投薬スケジュールが適宜再開される。
患者の病状の改善が見られると、必要な場合、その状態を維持する用量が投与される。かくして、特定の実施態様において、用量もしくは投薬頻度またはその両方は、症状に応じて、改善した疾患、障害または病状が維持されるような程度に低減される。いくつかの実施態様において、しかしながら、患者ではいずれかの症状の再発に際し、長期間に亘る断続的な治療が必要となる。
かかる量に対応する該薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重篤度、治療が必要な対象またはホストの属性（例えば、体重、性別）に依存して異なるが、該ケースを取り巻く特定の状況、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療対象の病状、および治療の対象またはホストに応じて決定することができる。一般的に、しかしながら、成人のヒトの治療に用いられる用量は、典型的には０．０１ｍｇ−５０００ｍｇ／日の範囲にある。一態様において、成人のヒトの治療に用いられる用量は１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲にある。一実施態様において、所定の用量は単回投与されるか、分割した用量において同時に（または短時間後に）投与されるか、適当な間隔で、例えば、２、３、４またはそれ以上に１日当たりの投与を分割して投与される。
一実施態様において、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の１日当たりの用量は、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。特定の実施態様において、大きな哺乳類、例えば、限定されないが、ヒトにおける所定の１日当たりの投与量は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇであり、例えば、限定されないが、簡便のため１日最大４回に分割して投与される。一実施態様において、１日当たりの用量は徐放性の剤形において投与される。いくつかの実施態様において、経口投与に適した単位投与剤形は約１から５００ｍｇの活性成分を含む。別の実施態様において、１日当たりの用量または投与剤形中の活性成分量は、個々の治療レジメンに関する多くの変数に基づき、本明細書で指定されるものより低く、または高くなる。様々な実施態様において、１日当たりの、および単位用量は、多くの変数、例えば、限定されないが、用いられる化合物の活性、治療対象の疾患または病状、投与方法、個々の対象の必要量、治療対象の疾患または病状の重篤度、および医師の判断に依存して変更される。
かかる治療レジメンの毒性および治療効果は、培養細胞または実験動物を用いた標準的な医薬的方法、例えば、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の決定により決定される。毒性および治療効果の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０およびＥＤ５０の比で表される。いくつかの実施態様において、培養細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータを、ヒトを含む哺乳類において使用するための治療上有効な１日当たりの用量範囲および／または治療上有効な単位投与量の算出に用いた。いくつかの実施態様において、本発明の化合物の１日当たりの投与量は、最少毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲にある。いくつかの実施態様において、１日当たりの用量範囲および／または単位投与量は、用いられる投与剤形および投与経路に依存して、この範囲内において様々である。
患者の選択
ＬＰＡ介在性の疾患または病状の予防または治療に関連する前記のいずれの態様のさらなる実施態様は、ＬＰＡ受容体遺伝子におけるＳＮＰのスクリーニングによる患者の同定を特徴とする。ＬＰＡ１プロモーター領域に位置するＳＮＰは、２つの独立した集団において変形性膝関節症と有意に相関することが示された（Mototani et al. Hum. Mol. Genetics, vol. 17, no. 12, 2008）。患者はさらに、興味の対象の組織におけるＬＰＡ受容体の発現上昇に基づいて選別することができる。例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、Ｂリンパ球のアポトーシスのブロックの結果である、末梢血、骨髄およびリンパ組織におけるＣＤ１９＋／ＣＤ５＋ Ｂリンパ球の蓄積を特徴とする。ＬＰＡはいくつかのＣＬＬ細胞をアポトーシスから保護し、ＬＰＡにより保護された細胞は高レベルのＬＰＡ１ ｍＲＮＡを有する。いくつかの実施態様において、ＣＬＬ患者はＬＰＡ１Ｒの発現量に基づき選択される。ＬＰＡ受容体の発現は、例えば、限定されないが、ノーザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィ（低分子量放射標識リガンドまたはＰＥＴリガンドを用いる）などの方法により決定される。いくつかの実施態様において、患者は血清または組織におけるＬＰＡ濃度（質量分析により測定）に基づき選択される。ＬＰＡ濃度は卵巣癌腹水および乳癌浸出液で高くなる。いくつかの実施態様において、患者は上記のマーカー（ＬＰＡ濃度の上昇およびＬＰＡ受容体発現量の上昇）の組み合わせに基づき選択される。
いくつかの例において、少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を別の治療薬と組み合わせて投与することが適当である。例えば、限定されないが、本発明の化合物を投与された患者における副作用の１つが炎症である場合、抗炎症薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適当となる。あるいは、別の例において、ＬＰＡ受容体のアンタゴニズムが強い害を及ぼす状況、例えば、患者が創傷を有する状況にある場合、ＬＰＡのアンタゴニズムは創傷治癒の遅延を引き起こすことがある。このような場合、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の投与と組み合わせて局所創傷治癒薬を（創傷箇所において）投与することが患者に有益となる。
あるいは、一実施態様において、１つの本発明の化合物の治療有効性がアジュバントの投与により増強される（即ち、アジュバント自体は殆ど治療効果を有さないが、他の治療薬と組み合わされると、患者に対する全体の治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施態様において、患者が得られる利益は、本発明の化合物を、治療効果を有する別の治療薬（治療レジメンを含む）と共に投与することにより増大する。
特定の一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は第２の治療薬と共投与される（ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と第２の治療薬は治療対象の疾患、障害または病状の異なる面をモジュレートし、故にそれぞれの治療薬単独の投与に比べて全体として大きな利益が得られる）。
いずれの場合においても、治療対象の疾患、障害または病状にかかわらず、患者が得られる全体の利益は、２つの治療薬の相加的なものでもよく、あるいは相乗的なものでもよい。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物が１つまたはそれ以上の追加的な薬剤、例えばさらなる治療的に有効な薬剤、アジュバントなどと組み合わせて投与される場合、医薬組成物の製剤化および／または治療レジメンにおいて、本発明の化合物の異なる治療上の有効な用量が用いられるであろう。組み合わせの治療レジメンに用いられる薬物および別の薬剤の治療上の有効な用量は、活性成分自体について用いた前記のものと同様の方法により決定することができる。さらに、本明細書中に記載される予防および／または治療方法は、メトロノーム療法の使用、即ち、有害な副作用を最小限にするためにより高頻度、より低用量で用いることを包含する。いくつかの実施態様において、組み合わせの治療レジメンは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の投与を本明細書中に記載される第２の治療薬による治療の前、治療中、または治療後に開始し、第２の治療薬による治療中のいずれの時点まで、もしくは第２の治療薬による治療の終了後も継続する治療レジメンを包含する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および組み合わせて用いられる第２の薬剤が同時に、または治療期間中異なる時点および／または減少もしくは増大する間隔において投与される治療も包含される。組み合わせ療法はさらに、患者の臨床管理を補助するために様々な時点において開始および停止する周期療法を包含する。
組み合わせ療法の組成物および方法が本明細書で提供される。一態様によると、本明細書中で開示される医薬組成物はＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状の治療に用いられる。
その軽減が目的である病状（複数可）を治療、予防または改善するための投与レジメンが様々な因子により改変されることは明らかである。これらの因子は、例えば、対象が罹患している疾患、障害または病状、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および医学的状態である。故に、いくつかの例において、実際用いられる投与レジメンは様々であり、いくつかの実施態様において、本明細書に記載される投与レジメンから逸脱したものとなる。
本明細書中に記載される組み合わせ療法において、共投与される化合物の用量は、用いられる共薬剤のタイプ、用いられる特定の薬剤、治療対象の疾患または病状などに依存して異なる。さらなる実施態様において、１つまたはそれ以上の治療薬と共投与される場合、本発明で提供される化合物は１つまたはそれ以上の別の治療薬と同時に、または時間差で投与される。
組み合わせ療法において、複数の治療薬（その内の１つは本発明の化合物である）はいずれの順序で、あるいは同時に投与される。投与が同時である場合、複数の治療薬は、例えば、限定されないが、単一の統一された剤形、または複数の剤形（例えば、１つの丸薬または２つの別々の丸薬）として提供される。一実施態様において、治療薬の１つは複数回投与において、また別の一態様において、２つの治療薬（あるいは、存在する場合、それ以上の治療薬）は複数回投与において提供される。投与が同時でないいくつかの実施態様において、複数回投与の間隔は、０週間から４週間未満の間で様々である。さらに、組み合わせの方法および組成物は２つの治療薬の使用のみに限定されない；複数の治療合剤の使用もまた、想定される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および組み合わせ療法は、疾患または病体の発症前、発症中、または発症後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは様々である。故に、一実施態様において、本明細書で開示される化合物は予防薬として用いられ、疾患または病体の発症を防ぐために病状または疾患に罹患する傾向がある対象に継続的に投与される。別の一実施態様において、該化合物および該組成物は症状の発症中に、または発症後可能な限り直ちに対象に投与される。特定の実施態様において、本明細書で開示される化合物は、疾患または病状の発症が検出または疑われてから可能な限り直ちに、疾患の治療に必要な期間において投与される。いくつかの実施態様において、治療に必要な期間は様々であり、治療期間は各対象の具体的なニーズに沿うよう調整される。例えば、特定の実施態様において、本明細書で開示される化合物または該化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年の間投与される。
例えば、限定されないが、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と、ＬＰＡ合成もしくはシグナリング経路の同じもしくは異なる箇所に作用するＬＰＡ合成阻害剤もしくはＬＰＡ受容体アンタゴニストを組み合わせる療法は、ＬＰＡ依存性または介在性の疾患または病状の治療として本発明に包含される。
組み合わせて用いられる薬剤の例
本明細書中に記載される別の一実施態様において、癌などの増殖性疾患といったＬＰＡ依存性または介在性の病状または疾患の治療方法は、哺乳類に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、例えば、限定されないが、アレムツズマブ、三酸化二砒素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル（登録商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、もしくはホルモンを含む薬剤のクラス（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、または性腺刺激ホルモン放出ホルモン誘導体）、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンもしくはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、またはかかる療法により誘発される症候または症状を治療する薬剤（例えば、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノール）から選択される、少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、１つまたはそれ以上の抗癌剤と組み合わせて投与または製剤化される。いくつかの実施態様において、１つまたはそれ以上の抗癌剤はアポトーシス促進薬である。抗癌剤の例は、例えば、限定されないが、以下のいずれ化合物である：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、もしくはＰＤ１８４３５２、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、およびタキソテール（登録商標）などのタキソール（登録商標）アナログである。基本的なタキサン骨格を共通の構造的特徴として有する化合物も微小管の安定化により細胞をＧ２−Ｍ期に停止する能力を有することが示されており、本明細書で開示される化合物と組み合わせて癌の治療に用いることに有用である可能性がある。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて用いられる抗癌剤のさらなる例は、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナリングの阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン）である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて用いられる別の抗癌剤は、以下の１つまたはそれ以上である：アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトレート；ドロモスタノロンプロピオネート；ズアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロールニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド塩；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォシン；インターロイキンＩｌ（例えば、組換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌ ａ；インターフェロンガンマ−ｌ ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリド；塩酸リアロゾール塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；プリフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンシトレート；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンリューロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて用いられるさらに別の抗癌剤は、例えば、アルキル化試薬、代謝拮抗薬、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホネート類（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素類（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン類（デカルバジンなど）である。代謝拮抗薬の例は、限定されないが、、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて用いられる天然物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物応答調節剤（例えば、インターフェロンアルファ）である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて用いられるアルキル化試薬の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン類（デカルバジンなど）である。代謝拮抗薬の例は、限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて用いられるホルモンおよびアンタゴニストは、例えば、限定されないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、酢酸メゲストロール、メドロキシプロゲステロン酢酸塩）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン誘導体（例えば、リュープロリド）である。癌の治療または予防のための本明細書中に記載される方法および組成物に用いられ得る別の薬剤は、例えば、プラチナ配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）である。
微小管の安定化により細胞をＧ２−Ｍ期に停止させて作用する抗癌剤の例は、限定されないが、以下の市販薬および開発中の薬剤である：エルブロゾール、ドラスタチン１０、ミボルビンイセチオネート、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトヒルチン（アルトヒルチンＡおよびアルトヒルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、およびスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フルオロエポチロンなど）、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシディンＡ１、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナロコシン、ナスカピン、ヘミアステルリン、バナドセンアセチルアセテート、インダノシン、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、およびＺ−エリュテロビン）、カルバエオシド、カルバエオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンホスフェートナトリウム。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、第Ｘａ因子インヒビター（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ １０４８と共投与される。
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類の線維症を治療または軽減するものである。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は１つまたはそれ以上の免疫抑制剤と組み合わせて投与される。免疫抑制療法は、移植臓器または組織（例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶反応の治療または予防；自己免疫疾患、またはほぼ自己免疫が原因の疾患（例えば、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病、および潰瘍性大腸炎）の治療；別の非自己免疫性炎症性疾患の治療（例えば、長期のアレルギー性喘息のコントロール）、および線維症の状態の治療に用いられる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は副腎皮質ステロイドと共に投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は：カルシニューリン阻害剤（例えば、限定されないが、シクロスポリン、タクロリムス）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、限定されないが、シロリムス、エベロリムス）；抗増殖剤（例えば、限定されないが、アザチオプリン、ミコフェノール酸）；副腎皮質ステロイド（例えば、限定されないが、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ヒドロコルチゾン）；抗体（例えば、限定されないが、抗ＩＬ−２Ｒα受容体モノクローナル抗体（バシリキシマブ、ダクリズマブ）、抗Ｔ細胞ポリクローナル抗体（抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ））、Ｂ細胞アンタゴニスト、リツキシマブ、ナタリズマブから選択される治療薬と共に投与される。
別の治療薬は、例えば、限定されないが：シクロホスファミド、ペニシラミン、シクロスポリン、ニトロソ尿素類、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジンアナログ、タンパク質合成阻害剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、ミトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、Atgam（登録商標）、Thymoglobuline（登録商標）、OKT3（登録商標）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン（ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０、ならびに米国特許番号第７，０６０，６９７号に記載されるものである。
一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の化合物はシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムス（ＦＫ５０６）と組み合わせて投与される。一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は哺乳類に、抗炎症薬、例えば、限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および副腎皮質ステロイド（グルココルチコイド）と組み合わせて投与される。
ＮＳＡＩＤは、例えば、限定されないが：アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、コリンマグネシウムサリチレート、コリンサリチレート、コリンマグネシウムサリチレート、コリンサリチレート、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルボビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナック、エトドラック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナメートナトリウム、メフェナミン酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（例えば、限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８）である。
副腎皮質ステロイドは、例えば、限定されないが：ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびウロベタゾールである。
一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えば、限定されないが、ＢＡＹ ｕ９７７３（ＥＰ ００７９１５７６；１９９７年８月２７日公開を参照）、ＤＵＯ−ＬＴ（Tsuji et al, Org. Biomol. Chem., 1, 3139−3141, 2003）、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランクラストおよびそれらの誘導体またはアナログと組み合わせて投与される。
本明細書中に記載される別の一実施態様において、アテローム動脈硬化症などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患の治療方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物または薬物を、例えば、限定されないが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ラクトン型または開環したジヒドロキシカルボン酸型スタチンならびにその医薬的に許容される塩およびエステル、例えば、限定されないが、ロバスタチン；シンバスタチン；開環したジヒドロキシカルボン酸型シンバスタチン、特にそのアンモニア塩またはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩；ニスバスタチン、別名NK−１０４；ロスバスタチン）；脂質変動効果および別の医薬的活性を有する薬剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤；コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ；コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えば、ＪＴＴ−７０５およびＣＰ５２９，４１４；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（またはスクアレン合成酵素阻害剤としても知られる）；アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の特異的阻害剤、ならびにＡＣＡＴ−１および−２のデュアル阻害剤；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸捕捉剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導剤；血小板凝集抑制剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、例えば、グリタゾン類と一般的に呼ばれる化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン、およびチアゾリジンジオン類として知られる構造のクラスに含まれる化合物、ならびにチアゾリジンオン類の構造クラスに分類されないＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート（微粒子化したフェノフィブレートを含む）、およびゲムフィブロジル；ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト、例えば、５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（ＫＲＰ−２９７として知られる）；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）およびその医薬的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、例えばナトリウム塩およびメチルグルカミン塩；抗酸化的ビタミン、例えば、ビタミンＣおよびＥならびにベータカロテン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ロサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリルおよびカプトプリル；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１発現を増強する薬剤；ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド（阻害剤およびアゴニストの両方を含む）；ビスホスフェート化合物、例えばアレンドロネートナトリウム；およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブから選択される少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。
本発明に記載される別の一実施態様において、ＬＰＡ依存性または介在性の病状または疾患の治療方法、例えば、脳卒中の治療は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、または薬物を、例えば、限定されないが、ＣＯＸ−２阻害剤；一酸化窒素合成酵素阻害剤、例えば、Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）アセトアミジン；Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、ファスジル；アンギオテンシンＩＩ１型受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤；ナトリウムチャネルまたはカルシウムチャネル遮断薬、例えば、クロベネチン；ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＫＢ ２３９０６３；トロンボキサンＡＸ−シンテターゼ阻害剤、例えば、イスボグレル、オザグレル、リドグレルおよびダゾキシベン；スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、開環したジヒドロキシカルボン酸型のシンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン、およびロスバスタチン；神経保護薬、例えば、フリーラジカル捕捉剤、カルシウムチャネル遮断薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、抗酸化剤、例えば、エダラボン、ビタミンＣ、TROLOX（登録商標）、シチコリンおよびミニサイクリン（minicycline）、および活性化アストロサイト阻害剤、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸；ベータアドレナリン遮断薬、例えば、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロール；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、トラキソプロジル；５−ＨＴｌＡアゴニスト；血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、例えば、チロフィバンおよびラミフィバン；トロンビン阻害剤；抗血栓薬、例えば、アルガトロバン；降圧薬、例えば、エナラプリル；血管拡張薬、例えば、シクランデレート；ノシセプチンアンタゴニスト；ＤＰＩＶアンタゴニスト；ＧＡＢＡ５インバースアゴニスト；および選択的アンドロゲン受容体モジュレーターから選択される少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。
本発明に記載される別の一実施態様において、ＬＰＡ依存性または介在性の病状または疾患の治療方法、例えば、間質性膀胱炎の療法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、または薬物を、例えば、限定されないが、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、およびペントサンポリスルフェートから選択される少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。
本発明に記載される別の一実施態様において、ＬＰＡ依存性または介在性の病状または疾患の治療方法、例えば、呼吸器障害（例えば、喘息、ＣＯＰＤおよび鼻炎）の治療は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、または薬物を、呼吸器の病状の治療に用いられる少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。呼吸器の病状の治療に用いられる薬剤は、例えば、限定されないが、気管支拡張剤（例えば、交感神経作動薬およびキサンチン誘導体）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、ロイコトリエンモジュレーター、鼻腔うっ血除去薬、呼吸酵素、肺サーファクタント、抗ヒスタミン薬（例えば、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン（クロルフェニラミン）、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラチジン、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジン、フェノキソフェナジン）、粘液溶解薬、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用薬、鎮咳薬、鎮痛薬、去痰薬、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホモテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、イプラトロピウムブロミド、プソイドエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピルフェニドン、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＦＬＡＰモジュレーターおよび５−ＬＯ阻害剤である。
本発明に記載される別の一実施態様において、ＬＰＡ依存性または介在性の病状または疾患の治療方法、例えば、喘息および／またはＣＯＰＤの治療は、患者に抗炎症薬を投与することを特徴とする。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性または介在性の病状または疾患の治療方法、例えば、喘息および／またはＣＯＰＤの治療は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、または薬物を、例えば、限定されないが、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチコイド、ロイコトリエンモディファイヤー、肥満細胞安定化剤、キサンチン、抗コリン作用薬、β−２アゴニスト、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＬＡＰモジュレーターもしくは５−ＬＯ阻害剤から選択される少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。β−２アゴニストは、例えば、限定されないが、短時間作用型β−２アゴニスト（例えば、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロカテロール、フェノテロールおよびビトルテロールメシレート）および長時間作用型β−２アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バムブテロールおよびクレンブテロール）である。ＦＬＡＰ阻害剤および／またはＦＬＡＰモジュレーターは、例えば、限定されないが、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、ＭＫ−８８６、ＭＫ−０５９１、ＢＡＹ−ｘ１００５、およびＵＳ ２００７／０２２５２８５、ＵＳ ２００７／０２１９２０６、ＵＳ ２００７／０１７３５０８、ＵＳ ２００７／０１２３５２２およびＵＳ ２００７／０１０５８６６（それぞれを引用により本明細書の取り込む）に記載される化合物である。グルココルチコイドは、例えば、限定されないが、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンおよびモメタゾンである。抗コリン作用薬は、例えば、限定されないが、イプラトロピウムおよびチオトロピウムである。肥満細胞安定化剤は、例えば、限定されないが、クロモグリク酸およびネドクロミルである。キサンチンは、例えば、限定されないが、アミノフィリン、テオブロミンおよびテオフィリンである。ロイコトリエンアンタゴニストは、例えば、限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストである。５−ＬＯ阻害剤は、例えば、限定されないが、ジロートン、ＶＩＡ−２２９１（ＡＢＴ７６１）、ＡＺ−４４０７およびＺＤ−２１３８ならびにＵＳ ２００７／０１４９５７９、ＷＯ２００７／０１６７８４に記載される化合物である。
本発明に記載される別の特定の一実施態様において、ＬＰＡ依存性または介在性の病状または疾患の治療方法、例えば、アレルギー性疾患または病状の治療は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、または薬物を、例えば、限定されないが、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、副腎皮質ステロイドおよびうっ血除去薬から選択される少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。ロイコトリエンアンタゴニストは、例えば、限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストである。
一態様において、本明細書中に記載されるＬＰＡ受容体アンタゴニストは、喘息の治療に用いられる１つまたはそれ以上の薬剤、例えば、限定されないが：組み合わせの吸入剤（フルチカゾンおよびサルメテロールの経口吸入（例えば、アドベアー））；吸入用ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプロテレノールの経口吸入；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入；酢酸ピルブテロールの経口吸入；サルメテロールエアロゾール吸入；サルメテロール粉末吸入；テルブタリン吸入剤)；吸入用副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入；フルチカゾン吸入エアロゾール；経口吸入用フルチカゾン粉末；モメタゾン吸入用粉末；トリアムシノロン経口吸入）；ロイコトリエンモディファイヤー（モンテルカスト；ザフィルルカスト；ジロートン）；肥満細胞安定化剤（クロモリン吸入剤；ネドクロミル経口吸入）；モノクローナル抗体（オマリズマブ)；経口ベータ−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）と組み合わせて投与される。
一態様において、本明細書中に記載されるＬＰＡ受容体アンタゴニストは、アレルギーの治療に用いられる１つまたはそれ以上の薬剤、例えば、限定されないが：抗ヒスタミン薬およびうっ血除去薬の組み合わせ（セチリジンおよびプソイドエフェドリン；デスロラタジンおよびプソイドエフェドリンＥＲ；フェキソフェナジンおよびプソイドエフェドリン；ロラタジンおよびプソイドエフェドリン）；抗ヒスタミン薬（アゼラスチン経鼻スプレー；ブロムフェニラミン；ブロムフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デクスクロルフェニラミンＥＲ；デクスクロルフェニラミン経口シロップ；経口用ジフェンヒドラミン；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン）；うっ血除去薬（プソイドエフェドリン）；ロイコトリエンモディファイヤー（モンテルカスト；モンテルカスト顆粒）；経鼻抗コリン作用薬（イプラトロピウム）；経鼻副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経鼻吸入；ブデソニド経鼻吸入剤；フルニソリド経鼻吸入；フルチカゾン経鼻吸入；モメタゾン経鼻スプレー；トリアムシノロン経鼻吸入；トリアムシノロン経鼻スプレー）；経鼻うっ血除去薬（フェニレフリン)；経鼻肥満細胞安定化剤（クロモリン経鼻スプレー）と組み合わせて投与される。
一態様において、本明細書中に記載されるＬＰＡ受容体アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に用いられる１つまたはそれ以上の薬剤、例えば、限定されないが：抗コリン作用薬−イプラトロピウムブロミド経口吸入）；組み合わせの吸入剤（アルブテロールおよびイプラトロピウム（例えば、コンビベント、デュオネブ）；フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入（例えば、アドベアー））；副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン錠剤；酢酸フルドロコルチゾン；ヒドロコルチゾン錠剤；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液剤；経口用プレドニゾン；経口用トリアムシノロン）；吸入用ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入；酢酸ピルブテロール経口吸入；サルメテロールエアロゾール吸入；サルメテロール粉末吸入；テルブタリン吸入剤）；吸入用副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入；フルチカゾン吸入エアロゾール；経口吸入用フルチカゾン粉末；トリアムシノロン経口吸入）；粘液溶解薬（グアイフェネシン）；吸入用ベータ−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）と組み合わせて投与される。
一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は吸入用副腎皮質ステロイドと組み合わせて患者に投与される。
一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物はベータ−２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は短時間作用型のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は長時間作用型のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。
キット／製造物
本明細書中に記載される治療的適用のため、キットおよび製造物もまた本明細書で開示される。かかるキットは、運搬装置、パッケージ、または１つもしくはそれ以上のバイアル、チューブなどの容器を入れられるよう分画された容器を含み、各容器（複数可）は本明細書中に記載される方法に用いられる別々の成分の１つを含む。適切な容器は、例えば、限定されないが、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管である。該容器はいずれの許容される材料、例えば、ガラスまたはプラスチックで形成される。
例えば、該容器（複数可）は、１つまたはそれ以上の本明細書中に記載される化合物を、適宜組成物中ににおいて、または本明細書で開示される別の薬剤と組み合わせて含み得る。該容器（複数可）は適宜無菌のアクセスポートを有していてもよい（例えば、該容器は静脈内投与用溶液バッグまたは皮下注射用注射針でピアシング可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。かかるキットは、化合物を識別する記載もしくはラベルまたは本明細書に記載されるその使用方法に関する説明書を適宜含んでいてもよい。
キットは典型的には、１つまたはそれ以上のさらなる容器を含み、各容器は、販売および本発明の化合物を使用するユーザーの視点から見て望ましい１つまたはそれ以上の様々な材料（例えば、適宜濃縮された形態の試薬および／または装置）を含む。かかる材料の例は、限定されないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；運搬装置、パッケージ、容器、内容物を記載したバイアルおよび／またはチューブのラベル、および／または使用説明書、ならびに使用の説明を記載した添付文書である。説明書のセットも典型的には含まれるであろう。
ラベルは容器上にあってもよく、容器に付属していてもよい。ラベルは、ラベルを形成する文字、数字および記号が容器自体に付着、密着または刻まれている場合は容器上にあってもよく；ラベルが該容器も保持する別の容器または運搬装置内に存在する場合、ラベルは該容器に付属していてもよい（例えば、添付文書として）。ラベルは特定の治療的適用に用いられる内容物の指示に用いることができる。該ラベルはまた、例えば本明細書中に記載される方法としての内容物の使用方法を指示するものでもよい。
これらの実施例は説明するためだけに提供されるものであり、本発明の請求項の範囲を限定するものではない。
実施例１：１−｛４’−［４−（２−ベンジル−シクロヘキシルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１）の合成
Figure 2013506680
 工程１：３−メチルアミノ−ブト−２−エン酸メチルエステル
アセト酢酸メチル（２９．４ｇ、２５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にメチルアミン（３３ｗｔ％／ＥｔＯＨ；４８ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで濃縮し、乾燥し、表題化合物を白色の結晶性の固形物として得た。
Figure 2013506680
 工程２：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−ブタン酸メチルエステル
３−メチルアミノ−ブト−２−エン酸メチルエステル（５．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）にピリジン（３．７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、４−ブロモベンゾイルクロリド（８．５５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を２分間かけて滴下して加えた。反応物を１時間かけて室温に昇温し、終夜撹拌した。水性のワークアップにより表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−ブタン酸メチルエステル（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃で１時間撹拌した。冷却後、水性のワークアップにより表題化合物を得、加水分解の工程に直接用いた。
Figure 2013506680
 工程４：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３９ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を水酸化リチウム（２ｇ、４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を酸性化し、通常のワークアップにより表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ中で混合し、終夜還流した。冷却後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理した。有機層を分離して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１６−１８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程６：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
水酸化カリウム（１４．３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）に溶解した。４−ブロモフェニルアセトニトリル（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１，２−ジブロモエタン（３．２５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ワークアップを行い、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程７：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（７０ｍＬ）内で混合し、反応物を１８０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、酸性化し、濾過し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程８：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を硫酸（２ｍＬ）で処理し、反応物を７５℃で１時間撹拌した。混合物をワークアップし、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程９：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Ｎ２雰囲気下において、１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．３７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中で混合した。該溶液にＮ２（ｇ）を１０分間パージし、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程１０：１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．７８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中で混合し、混合物にＮ２（ｇ）をパージした。反応物を８０℃で終夜撹拌し、水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程１１：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、反応物を１時間撹拌した。混合物を中和し、ワークアップを行い、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程１２：１−｛４’−［４−（２−ベンジル−シクロヘキシルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２−ベンジルシクロヘキサノン（０．１５６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をトルエン中で混合し、１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ＴＨＦ、次いでナトリウムシアノボロヒドリド（０．０８６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程１３：１−｛４’−［４−（２−ベンジル−シクロヘキシルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
１−｛４’−［４−（２−ベンジル−シクロヘキシルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）／２：１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨに水酸化リチウム（０．０５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で２時間撹拌した。酸性のワークアップ後、粗物質をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
実施例２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−Ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２）の合成
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（４−Ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．０９２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の５：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ溶液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．１３６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得、次工程に直接用いた。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−Ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（４−Ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．１５６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１６８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．０７６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を３：１ ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ中で混合し、混合物にＮ２（ｇ）をパージした。反応物を８０℃で１時間撹拌し、冷却し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−Ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（４−Ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例３：１−（４’−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３）の合成
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例２、 工程１に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］ピペラジン 塩酸塩を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例２、工程２に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例４：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェネチル−オキシラニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−４）の合成
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（１．８５ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中で混合し、６０℃で撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し，表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（０．７８６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウム ペルルテネート（触媒）／ＣＨ２Ｃｌ２で処理した。反応を分析ＬＣＭＳでモニターし、完了するとＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル）−イソオキサゾール
（３−フェニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．９５６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液（−７８℃）にゆっくりとｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン；０．８３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．５００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、反応物を０℃に昇温し、１時間撹拌した。該溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程４：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル)−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例２、工程２に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル)−イソオキサゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程５：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェネチル−オキシラニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル)−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．３４３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）溶液にメタ−クロロペルオキシ安息香酸（０．１８１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。分析ＬＣＭＳにより出発物質がまだ残存していることが示されたので、メタ−クロロペルオキシ安息香酸を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。水性のワークアップ後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程６：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェネチル−オキシラニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェネチル−オキシラニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−［４’−（４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例２、工程２に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
三臭化リン（０．４３ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を１−［４’−（４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．１４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液（０℃）に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで分液処理し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（０．０４３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で混合した。水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油；０．０１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。分析ＬＣＭＳで出発物質が検出されなくなると、混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
実施例６：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−フェニル−２−ピロリジノンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８）の合成
Figure 2013506680
 工程１：４−ブロモメチル−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２．８８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）／ＤＭＥ（２３ｍＬ）を三臭化リン（１．５ｍＬ、１６．１１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１時間撹拌した。水性のワークアップにより表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アセトニトリル
４−ブロモメチル−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール（１０．７４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３０ｍＬ）にシアン化カリウム（０．７２９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で終夜撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アセトニトリル（１．６５２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（９ｍＬ）を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ、２３．８５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を７５℃で３時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）で酸性化し、溶液を室温に冷却すると沈殿物が生じた。混合物を濾過し、固形物と乾燥し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程４：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸（０．２００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に塩化チオニル（０．１０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸 ヒドラジド
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（０．１１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（４ｍＬ）にヒドラジン（１Ｍ／ＴＨＦ；２ｍＬ）を加え、反応物を密閉し、８０℃で終夜撹拌した。混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程６：２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール
０℃の［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸 ヒドラジド（０．１４２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。トルエンスルホニルクロリド（０．０８８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し，表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程７：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例２、工程２に記載された方法により、２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程８：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９：１−｛４’−［４−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−［４’−（４−アジドメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
ナトリウムニトリル（０．０６０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ（２ｍＬ）、次いで１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−［４’−（４−アジドメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１８３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液に３−フェニル−１−プロピン（０．０５３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、次いで、アスコルビン酸ナトリウム（０．００９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．００１ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１０：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン
実施例１、工程１２に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび４−フェニル−ピペリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１：１−｛４’−［４−（２−イミノ−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（２−イミノ−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（２−イミノ−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（２−イミノ−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２：１−｛４’−［４−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３：１−（４’−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび（Ｓ）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５：１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１６：１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１７：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７）の合成
Figure 2013506680
 工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール
実施例１、工程１２に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−フェニル−ピロリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１８：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１８）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−３−フェニル−ピペリジン
実施例１、工程１２に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−フェニル−ピペリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−３−フェニル−ピペリジンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１９：１−（４’−｛３−メチル−４−［（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１９）の合成
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミン
実施例１、工程１２に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例２０：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２０）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例２１：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２１）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび５−フェニル−２Ｈ−テトラゾールを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例２２：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２２）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例２３：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２３）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−｛４’−［４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．０６２ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０１８ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．００４ｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．０４１ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、混合物にＮ２（ｇ）気泡を１０分間通した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．０５１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（３Ｎ水溶液、０．５ ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。８時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、通常のワークアップを行い、表題化合物を得た。
実施例２４：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２４）の合成
Figure 2013506680
 工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸ヒドラジド
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（０．０６１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３９０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で４０分間加熱した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（０．２２０ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと室温に昇温し、終夜撹拌した。通常の水性のワークアップにより表題化合物を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
Figure 2013506680
 工程２：２−ベンジル−５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール
実施例８、工程６に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸ヒドラジドおよびフェニルアセチルクロリドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、２−ベンジル−５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例２５：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２５）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．２８５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。エチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ／ＴＨＦ、２．６ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温に昇温した。１時間後、反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例９、工程２に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよびアジドメチル−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例２６：１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２６）の合成
Figure 2013506680
 工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−ビニル−イソオキサゾール
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１３．５３ｍＬ、１３．５３ｍｍｏｌ）をメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．８ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ ｍＬ）懸濁液（０℃）に加えた。５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（１．８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）を次いで加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−ビニル−イソオキサゾール（０．８０５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ロジウム（ＩＩ）アセタート（ダイマー）（０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。エチルジアゾアセテート（０．８００ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）／トルエン（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。ロジウム（ＩＩ）アセタート（ダイマー）のさらなる一部および亜チルジアゾアセテートを加え、反応物を４時間撹拌した。水性のワークアップ、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を分離可能な異性体の混合物として得た。
Figure 2013506680
 工程３：２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（より極性の高い異性体、０．１６４ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、１ ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程４：２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド
実施例２、工程１に記載された手順により、２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸およびメチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程５：１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミドおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程６：１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例２７：１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２７）の合成
Figure 2013506680
 工程１：２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例２６、工程３に記載された手順により、２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（より極性の高い異性体）を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド
実施例２、 工程１に記載された手順により、２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸およびメチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミドおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例２８：１−｛４’−［４−（３−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２８）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．７２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．５５３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）／ＤＭＥ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）と混合した。反応物にＮ２（ｇ）をパージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０６６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（３−メチル−４−オキシラニル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、２．３０ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）と共にフラスコ内に入れ、該溶液をＮ２雰囲気下に置いた。トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．９６３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．４６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（８ｍＬ）を加え、反応物を撹拌した。４０分後、反応物を氷でクエンチし、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲル（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−［４’−（３−メチル−４−オキシラニル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０３４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（５ｍＬ）をフラスコ内で混合し、８５℃で終夜撹拌した。ベンジルアミンのさらなる一部（０．０５０ ｍＬ）を加え、反応物の撹拌を８５℃で４８時間続けた。反応混合物を冷却し、通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程４：１−｛４’−［４−（３−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−｛４’−［４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１９０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、０℃、Ｎ２雰囲気下に置いた。トリエチルアミン（０．１５９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）およびホスゲン（１．９Ｍ／トルエン、０．２０１ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で撹拌した。２時間後、トリエチルアミンのさらなる一部（０．１６０ ｍＬ）およびホスゲンのさらなる一部（０．２００ ｍＬ）を加え、反応物をさらに２０分間撹拌した。反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程５：１−｛４’−［４−（３−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（３−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例２９：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２９）の合成
Figure 2013506680
 工程１：２−ベンジル−５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−［１，３，４］オキサジアゾール
実施例８、工程６に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸 ヒドラジドおよびフェニルアセチルクロリドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、２−ベンジル−５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−［１，３，４］オキサジアゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例３０：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３０）の合成
Figure 2013506680
 工程１：（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
２−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール（０．５００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、−７０℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ／ＴＨＦ、２．１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間撹拌した。マグネシウムブロミドエチルエーテレート（０．６３１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−４５℃に昇温した。４５分後、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．４１５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例３１：１−｛４’−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３１）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１２３ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．０４４ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌後、トリエチルシランのさらなる一部（０．０５０ｍＬ）を加え、反応物を５０℃で３．５時間加熱した。トリエチルシランのさらなる一部（１ｍＬ）を加え、反応物の撹拌を５０℃で１時間続けた。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルのプラグに通して濾過した。次いで、粗物質をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例３２：［１−（４’−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−３２）
Figure 2013506680
 工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ブト−３−エン−１−オール
実施例２５、工程１に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよびアリルマグネシウムブロミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：（Ｅ）−４−（４−ベンジル−フェニル）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ブト−３−エン−１−オール
１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ブト−３−エン−１−オール（０．３８０ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（４ｍＬ）を１−ベンジル−４−ヨード−ベンゼン（０．３６４９ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４１０２ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を含んだフラスコに加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３０ｇ、０．１２３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで反応物を冷却し、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２５ｇ、９２．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下において−４℃で撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（４．５８ｇ、１２０．７５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、２から８℃の間で１時間撹拌した。フィーザー法を用いて反応物をワークアップし、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程４：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−アセトニトリル
［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（１１．４２ｇ、５０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍＬ）に溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（８．４１ｍＬ、６０．３５ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（４．３０ｍＬ、５５．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物をさらに１．５時間撹拌しながらゆっくりと０℃に昇温した。反応物に通常の水性のワークアップを行い、ＤＭＦ（９０ｍＬ）で希釈し、エバポレートして残存していた全てのＣＨ２Ｃｌ２を除去した。シアン化ナトリウム（７．３９ｇ、１５０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程５：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸
［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−アセトニトリル（７．５６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７．５６ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ(54ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．７５ｍＬ）に溶解し、反応物を１１０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、酸性のワークアップを行い、表題化合物を得、さらに精製することなく次に用いた。
Figure 2013506680
 工程６：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸（前工程から）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃で終夜加熱し、濃縮し、通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程７：｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステル
実施例１、工程９に記載された手順により、［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステルおよびビス（ピナコラート）ジボロンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程８：［１−（４’−｛４−［（Ｅ）−４−（４−ベンジル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
実施例２８、工程１に記載された手順により、（Ｅ）−４−（４−ベンジル−フェニル）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ブト−３−エン−１−オールおよび｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程９：［１−（４’−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
［１−（４’−｛４−［（Ｅ）−４−（４−ベンジル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル（０．２０３ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、パラジウム炭素（０．０２０ｇ、１０％ｗｔ：５０％ ｗ／ｗ Ｈ２Ｏ）を加えた。反応物をＨ２（ｇ）雰囲気下で撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して表題化合物のＥｔＯＨ溶液を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
Figure 2013506680
 工程１０：［１−（４’−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、［１−（４’−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例３３：［１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−３３）
Figure 2013506680
 工程１：（Ｅ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−（４−フェノキシ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール
実施例３２、工程２に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ブト−３−エン−１−オールおよび１−ヨード−４−フェノキシ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：［１−（４’−｛４−［（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
実施例２８、工程１に記載された手順により、（Ｅ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−（４−フェノキシ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オールおよび｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：［１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
実施例３２、工程９に記載された手順により、［１−（４’−｛４−［（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：［１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、［１−（４’−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例３４：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物１−３４）
Figure 2013506680
 工程１：（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例３０、工程１に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾールを用いて製造した。
回収した物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD カラム、９５：５ ヘキサン：ＥｔＯＨ）で精製し、エナンチオマーＡ（最初に溶出）およびエナンチオマーＢ（２番目に溶出）を得た（絶対立体化学は決定しなかった）。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）
実施例１、工程１０に記載された手順により、（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＡ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）を用いて製造した。
実施例３５：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物１−３５）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）
実施例１、工程１０に記載された手順により、（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＢ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）を用いて製造した。
実施例３６：１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３６）
Figure 2013506680
 工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミン
実施例１、工程１１に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アミン
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミン（０．５００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−ピペリジン−４−オンを酢酸（０．２００ｍＬ）とＭｅＯＨ（８ｍＬ）中で混合した。反応物を０℃に冷却し、１時間撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．１０８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に昇温し、分析ＬＣＭＳでモニターした。完了すると、反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、通常のワークアップを行った。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例３７：（１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−３７）
Figure 2013506680
 工程１：（１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アミンおよび｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：（１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、（１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例３８：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３８）
Figure 2013506680
 工程１：２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール
安息香酸メチルエステル（１．０１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、密閉チューブ内において８０℃で２３時間加熱した。反応物を冷却し、オルトギ酸トリエチル（２５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、チューブを再密閉し、反応物を１２０℃で２６時間加熱した。反応混合物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲル（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メタノール
実施例３０、工程１に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾールを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例２８、工程１に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例３９：［１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−３９）
Figure 2013506680
 工程１：［１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
実施例２８、工程１に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メタノールおよび｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：［１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、［１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例４０：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物１−４０）
Figure 2013506680
 工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール
実施例２５、工程１に記載された手順により製造し、反応後、該物質を分取キラルＨＰＬＣ（Chiralcel AD カラム、８５：１５ ヘキサン：ＥｔＯＨ）で精製し、エナンチオマーＡ（最初に溶出）およびエナンチオマーＢ（２番目に溶出）を得た（絶対立体化学は決定しなかった）。
Figure 2013506680
 工程２：（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＡ）
１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール（エナンチオマーＡ）（０．５３０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液にアジドメチル−ベンゼン（０．２４２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いで、アスコルビン酸ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．００５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）
実施例１、工程１０に記載された手順により、（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＡ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）を用いて製造した。
実施例４１：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物１−４１）
Figure 2013506680
 工程１：（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＢ）
実施例４０、工程２に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール（エナンチオマーＢ）およびアジドメチル−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）
実施例１、工程１０に記載された手順により、（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＢ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）を用いて製造した。
実施例４２：［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−４２）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−アミン
実施例１、工程１２に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エタノンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−アミンおよび｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
Figure 2013506680
 工程３：［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸
［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル（０．０８６１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（３Ｎ水溶液、０．１５７ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で終夜撹拌した。反応物に通常の水性のワークアップを行い、プレパラティブＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）で精製し、表題化合物を得た。
実施例４３：［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（エナンチオマーＡ）（化合物１−４３）
Figure 2013506680
 工程１：［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により同じ出発物質を用いて製造し、反応後、該物質を分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD カラム、７８％ ＥｔＯＨ／ヘキサン、３０分間）で精製し、エナンチオマーＡ（最初に溶出）およびエナンチオマーＢ（２番目に溶出）を得た（絶対立体化学は決定しなかった）。.
Figure 2013506680
 工程２：［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸 （エナンチオマーＡ）
実施例４２、工程３に記載された手順により、［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）を用いて製造した。
実施例４４：［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（エナンチオマーＢ）（化合物１−４４）
Figure 2013506680
 工程１：［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（エナンチオマーＢ）
実施例４２、工程３に記載された手順により、［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）を用いて製造した。
実施例４５：｛１−［４’−（３−メチル−４−｛１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸（化合物１−４５）
Figure 2013506680
 工程１：１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロパン−２−オン
１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．５５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−２−オン（１．４６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（５．３ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（６５ｍＬ）中で撹拌した。２日間撹拌後、反応物を６０℃で３時間加熱した。冷却後、反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲル（０−１００％（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−｛１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミン
実施例３６、工程２に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロパン−２−オンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：｛１−［４’−（３−メチル−４−｛１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−｛１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミンおよび｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：｛１−［４’−（３−メチル−４−｛１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸
実施例４２、工程３に記載された手順により、｛１−［４’−（３−メチル−４−｛１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例４６：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−４６）
Figure 2013506680
 工程１：２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール
（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．７２０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をヒドラジン（７ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜加熱した。分析ＬＣＭＳにより反応が完了していることが示されたので、混合物を濃縮し、トルエンで２回共沸した。粗物質をオルトギ酸トリエチルに溶解し、１３５℃で２０時間加熱し、冷却した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メタノール
実施例３０、工程１に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾールを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例２３、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例４７：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタンスルホニルアミノ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−４７）
Figure 2013506680
 工程１：Ｎ−［１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタ−（Ｅ）−イリデン］−メタンスルホンアミド
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をメタンスルホンアミド（０．７１４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とトルエン中で混合した。反応物をディーン・スターク装置内で２４時間加熱還流した。冷却すると生成物が反応混合物から析出し、それを濾取して単離し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：Ｎ−｛１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−３−トリメチルシラニル−プロプ−２−イニル｝−メタンスルホンアミド
（トリメチルシリル）アセチレン（０．６９２６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（１．１Ｍ／トルエン、４．５４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５．５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、Ｎ−［１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタ−（Ｅ）−イリデン］−メタンスルホンアミド（１ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で２０時間加熱した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得、直接次工程に用いた。
Figure 2013506680
 工程３：Ｎ−｛１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イニル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−｛１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−３−トリメチルシラニル−プロプ−２−イニル｝−メタンスルホンアミド（前工程から）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲル（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程４：Ｎ−｛（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メチル｝−メタンスルホンアミド
実施例４０、工程２に記載された手順により、Ｎ−｛１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イニル｝−メタンスルホンアミドおよびベンジルアジドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程５：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタンスルホニルアミノ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、Ｎ−｛（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メチル｝−メタンスルホンアミドおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程６：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタンスルホニルアミノ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタンスルホニルアミノ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例４８：（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−４８）
Figure 2013506680
 工程１：(４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：(４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例４９：３−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−４９）
Figure 2013506680
 工程１：３−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび［４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル］ボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：３−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、３−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５０：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５０）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．０４９１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．０２２２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中で混合し、室温で２時間撹拌した。次いで、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール（０．５００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．００４３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．００３４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５１：［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸（化合物１−５１）
Figure 2013506680
 工程１：［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５２：３−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸（化合物１−５２）
Figure 2013506680
 工程１：３−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび［４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル］ボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：３−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル)−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例２５、工程１に記載された手順により、３−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸エチルエステルおよびエチニルマグネシウムブロミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：３−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル
実施例５０、工程１に記載された手順により、３−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル)−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステルおよび１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：３−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、３−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５３：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５３）
Figure 2013506680
 工程１：ビフェニル−３−イル−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例２５、工程１に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−（ビフェニル）マグネシウムブロミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、ビフェニル−３−イル−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例４２、工程３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５４：１−（４’−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５４）
Figure 2013506680
 工程１：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例２５、工程１に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび４−（ベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例４２、工程３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５５：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５５）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（1−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび（１−ブロモ−エチル）−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（1−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（1−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（1−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（1−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５６：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５６）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５７：１−［４’−（４−｛［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５７）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５８：１−（４’−｛４−［（３−ベンジル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５８）
Figure 2013506680
 工程１：（３−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノール
実施例２５、工程１に記載された手順により、３−ブロモベンズアルデヒドおよびフェニルマグネシウムブロミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−ベンジル−３−ブロモ−ベンゼン
（３−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノール（前工程から）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、該溶液を、撹拌した水素化アルミニウムリチウム（０．６０７ｇ、１６ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（２．１１ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。反応物を４０℃で１時間加熱し、次いで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、通常の水性のワークアップを行った。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：（３−ベンジル−フェニル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
１−ベンジル−３−ブロモ−ベンゼン（０．８１１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．０ Ｍ／ＴＨＦ、１．６５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を１５分間撹拌し、０℃に昇温し、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（１．０５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌しながら室温に昇温した。塩化アンモニウム水溶液で反応物をクエンチし、通常の酸性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛４−［（３−ベンジル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例２８、工程１に記載された手順により、（３−ベンジル−フェニル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程５：１−（４’−｛４−［（３−ベンジル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（３−ベンジル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例５９：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５９）
Figure 2013506680
 工程１：３−ベンジル−５−ブロモ−ピリジン
ベンジルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ／ＴＨＦ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を塩化亜鉛（２．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、反応物を５０℃で２．５時間加熱した。該溶液をカニューレで３，５−ジブロモ−ピリジン（３．０７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を５０℃で４８時間加熱し、Ｈ２Ｏでクエンチし、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
３−ベンジル−５−ブロモ−ピリジン（０．４７４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ／ＴＨＦ、０．９６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温に昇温し、１時間撹拌した。分析ＬＣＭＳにより反応が起こっていないことが示されたので、イソプロピルマグネシウムクロリドのさらなる一部（１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。分析ＬＣＭＳにより反応が進行していないことが示されたので、反応物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、０．７６４ｍＬ、１．９１ｍＬ）を加えた。反応物をゆっくりと０℃に昇温し、次いで５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．６１０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に昇温した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例２８、工程１に記載された手順により、（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例６０：［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−６０）
Figure 2013506680
 工程１：２−ベンジル−５−［［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−［１，３，４］オキサジアゾール
（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（０．５３７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２０９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０９５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で混合し、室温で７２時間撹拌した。通常の水性のワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、２−ベンジル−５−［［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−［１，３，４］オキサジアゾールおよび｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例６１：１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６１）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例６２：１−［４’−（４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６２）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例６３：１−［４’−（４−｛（Ｒ）−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６３）
Figure 2013506680
 工程１：（Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール
亜鉛トリフレート（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン（０．４１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。（トリメチルシリル）アセチレン（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌し、次いで５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２週間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を９７．５％ ｅｅ（分析キラルＨＰＬＣで測定）で得た。
Figure 2013506680
 工程２：（Ｒ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、（Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛（Ｒ）−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、（Ｒ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−［４’−（４−｛（Ｒ）−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛（Ｒ）−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例６４：１−［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６４）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび４−ブロモメチル−１，２−ジクロロ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例６５：［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸（化合物１−６５）
Figure 2013506680
 工程１：［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例６６：１−（４’−｛３−メチル−４−［トランス−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６６）
Figure 2013506680
 工程１：トランス−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エタノン
トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、１６．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［トランス−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エチル］−アミン
実施例１、工程１２に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよびトランス−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エタノンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［トランス−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［トランス−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エチル］−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛３−メチル−４−［トランス−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［トランス−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例６７：１−［４’−（４−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６７）
Figure 2013506680
 工程１：（（Ｓ）−１−ブロモ−エチル）−ベンゼン
臭素（３．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を−１５℃で撹拌したトリフェニルホスフィン（５．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ懸濁液に加えた。反応物を室温に昇温し、５０分間撹拌し、次いで−３５℃に冷却し、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノール（１．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０分間かけて−１０℃に昇温し、Ｈ２Ｏでクエンチし、通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
Figure 2013506680
 工程２：（Ｒ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、（Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび（（Ｒ）−１−ブロモ−エチル）−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、（Ｒ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−［４’−（４−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例６８：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６８）
Figure 2013506680
 工程１：２−ブロモ−６−フェニル−ピリジン
２，６−ジブロモ−ピリジン（１．２ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６２０ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３０ｍＬ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、該溶液をＮ２（ｇ）気泡で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７２ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で加熱した。冷却後、反応物に水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２５０ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−フェニル−ピリジン（０．１４５７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２６９４ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、該溶液をＮ２（ｇ）気泡で脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃で２４時間加熱した。冷却後、反応混合物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例６９：１−（４’−｛４−［（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６９）
Figure 2013506680
 工程１：２−ベンジル−６−ブロモ−ピリジン
２，６−ジブロモピリジン（２．３６ｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンジル亜鉛ブロミド（０．９Ｍ／ＴＨＦ、１．０５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に入れ、６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例５８、工程に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−ベンジル−６−ブロモ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛４−［（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７０：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７０）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（1−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７１：１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７１）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび２−ブロモメチル−１−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７２：１−［４’−（４−｛［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７２）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
実施例５０、工程１に記載された手順により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−｛［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７３：１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７３）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ベンジル−６−ブロモ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７４：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７４）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−ビフェニルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７５：１−｛４’−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７５）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−ビフェニルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７６：｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−７６）
Figure 2013506680
 工程１：［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸エチルエステル
実施例１、工程１１に記載された手順により、［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７７：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７７）
Figure 2013506680
 工程１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
実施例１、工程９に記載された手順により、１−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンおよびビス（ピナコラート）ジボロンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：２−ブロモ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
実施例４２、工程２に記載された手順により、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランおよび２，６−ジブロモ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７８：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７８）
Figure 2013506680
 工程１：２−ブロモ−６−フェニル−ピラジン
実施例４２、工程２に記載された手順により、２，６−ジブロモ−ピラジンおよびフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピラジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例７９：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７９）
Figure 2013506680
 工程１：２−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン
２，６−ジブロモ−ピリジン（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．７９４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９４７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６０℃で終夜加熱し、室温に冷却した。反応物に水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８０：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８０）
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミン
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．９８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に入れ、６０℃で２０分間加熱した。安息香酸ヒドラジド（０．９８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を加熱し、２時間撹拌した。反応物を冷却し、水性のワークアップを行った。粗物質をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（Ｖ）を加え、反応物を１００℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、ワークアップし、残渣をシリカゲル（０−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８１：３−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸（化合物１−８１）
Figure 2013506680
 工程１：３−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミンおよび［４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル］ボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：３−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、３−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８２：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェノキシ−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８２）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェノキシ−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−ブロモ−３−フェノキシ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェノキシ−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェノキシ−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８３：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８３）
Figure 2013506680
 工程１：フェニル−酢酸 ヒドラジド
フェニル−酢酸メチルエステル（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、反応物を密閉チューブ内において８０℃で終夜加熱した。冷却後、反応物を濃縮し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アミン
実施例８０、工程１に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸およびフェニル−酢酸 ヒドラジドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８４：１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８４）
Figure 2013506680
 工程１：２−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミド
２−フルオロ−ベンジルブロミド（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．３８０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．０５０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合し、終夜加熱還流した。冷却後、表題化合物の溶液を得、直ちに次工程に直接用いた。
Figure 2013506680
 工程２：２−ブロモ−６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン
２−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミドの溶液を２，６−ジブロモ−ピリジン（１．２５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）に加え、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６８℃で４時間加熱した。冷却後、シリカゲルを反応混合物に加え、濃縮してほぼ乾燥させた。シリカゲルを精製用にシリカゲルのカラムにロードし、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８５：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８５）
Figure 2013506680
 工程１：３−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミド
実施例８４、工程１に記載された手順により、３−フルオロ−ベンジルブロミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：２−ブロモ−６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン
実施例８４、工程２に記載された手順により、２，６−ジブロモ−ピリジンおよび３−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８６：１−（４’−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８６）
Figure 2013506680
 工程１：４−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミド
実施例８４、工程１に記載された手順により、４−フルオロ−ベンジルブロミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン
実施例８４、工程２に記載された手順により、２，６−ジブロモ−ピリジンおよび４−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−（４’−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８７：１−｛４’−［４−（６’−エトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８７）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２，６−ジブロモ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６’−エトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−エトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（６’−エトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６’−エトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８８：１−（４’−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８８）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例８９：１−（４’−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８９)
Figure 2013506680
 工程１：３−（３−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン
実施例４２、工程２に記載された手順により、１，３−ジブロモ−ベンゼンおよび２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−（３−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９０：１−｛４’−［４−（３−ベンジル−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９０）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（３−ベンジル−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−ベンジル−３−ブロモ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（３−ベンジル−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（３−ベンジル−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９１：１−（４’−｛４−［６−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９１）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−シアノフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９２：１−（４’−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９２）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９３：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９３）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９４：１−（４’−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９４）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−（３−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９５：１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９５）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−（２−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９６：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９６）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９７：１−｛４’−［４−（２’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９７）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（２’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−メトキシピリジン−３−ボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（２’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（２’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９８：１−｛４’−［４−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９８)
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−メトキシピリジン−５−ボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例９９：１−｛４’−［４−（［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９９）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびピリジン−４−ボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１００：１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１００)
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−フェニル−チアゾール−５−カルボアルデヒドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１０１：１−｛４’−［３−メチル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０１）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１，３−ジブロモ−ベンゼンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１０２：１−（４’−｛４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０２）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１０３：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０３）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびピリジン−３−ボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１０４：１−（４’−｛４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０４）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび５−メトキシピリジン−３−ボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１０５：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０５）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびＮ−メチルアニリンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１０６：１−（４’−｛３−メチル−４−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０６）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛３−メチル−４−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびＮ−メチルアニリンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１０７：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０７）
Figure 2013506680
 工程１：３−ブロモ−５−フェニル−ピリジン
実施例１、工程１０に記載された手順により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよびフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１０８：１−（４’−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０８）
Figure 2013506680
 工程１：３−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン
実施例１、工程１０に記載された手順により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび３−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１０９：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０９）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−クロロフェニルボロン酸
を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１０：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１０）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例５８、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１１：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１１）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−２−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１２：１−（４’−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１２）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１３：１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１３）
Figure 2013506680
 工程１：３−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン
実施例１、工程１０に記載された手順により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび２−クロロフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１４：１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１４）
Figure 2013506680
 工程１：４−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン
実施例１、工程１０に記載された手順により、２，４−ジブロモ−ピリジンおよび２−クロロフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１５：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１５）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−４−フェニル−ピリミジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１６：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１６）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−４−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１７：１−｛４’−［４−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１７）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１８：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１８）
Figure 2013506680
 工程１：３−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
実施例１、工程１０に記載された手順により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１１９：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１９）
Figure 2013506680
 工程１：３−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
実施例１、工程１０に記載された手順により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２０：１−（４’−｛４−［ビス−（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２０）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［ビス−（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ベンジル−６−ブロモ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［ビス−（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［ビス−（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２１：１−（４’−｛４−［（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２１）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１８１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−安息香酸（０．１００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２２８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で混合し、室温で２日間撹拌した。反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物１−１２２）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
エチル４−ブロモフェニルアセテート（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油、０．７２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に昇温した。１０分後、氷浴を取り外し、１，３−ジブロモプロパン（０．９２ｍＬ、９．0ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再び室温に昇温した。３０分後、反応物に水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程９に記載された手順により、１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステルおよびビス（ピナコラート）ジボロンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程９に記載された手順により、１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程５：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程６：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２３：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２３）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２４：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２４）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２５：１−｛４’−［４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２５）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ベンジルオキシ−６−ブロモ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２６：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２６）
Figure 2013506680
 工程１：２−ブロモ−６−フェニルスルファニル−ピリジン
２，６−ジブロモ−ピリジン（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ＴＨＦ、６．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌し、ジフェニルジスルフィド（１５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温に昇温し２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、水性のワークアップを行った。粗残渣をシリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニルスルファニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２７：１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルフィニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２７）
Figure 2013506680
 工程１：２−ベンゼンスルフィニル−６−ブロモ−ピリジン
２−ブロモ−６−フェニルスルファニル−ピリジン（０．５３２３ｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０．３４５ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルフィニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ベンゼンスルフィニル−６−ブロモ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルフィニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルフィニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２８：１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２８）
Figure 2013506680
 工程１：２−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−ピリジン
２−ブロモ−６−フェニルスルファニル−ピリジン（０．５３２３ｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（１．３８ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１２９：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２９）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例３０、工程１に記載された手順により、１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３０：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３０）
Figure 2013506680
 工程１：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例３０、工程１に記載された手順により、１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３１：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３１）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）をフェニルアセチレン（０．０５１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３６７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６９ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）と共にトルエンに溶解した。反応物を４０℃で３日間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのプラグに通して濾過した。粗物質をシリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３２：３−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸（化合物１−１３２）
Figure 2013506680
 工程１：３−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル］ボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：３−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル
実施例１、工程１１に記載された手順により、３−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：３−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、３−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピリジンを用いて製造した。さらに、酢酸パラジウム（ＩＩ）を触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の代わりに用いた。
Figure 2013506680
 工程４：３−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、３−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３３：２−メチル−２−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸（化合物１−１３３）
Figure 2013506680
 工程１：２−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：２−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１、工程１１に記載された手順により、２−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：２−メチル−２−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１３４、工程３に記載された手順により、２−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：２−メチル−２−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１、工程１３に記載された手順により、（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３４：（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−１３４）
Figure 2013506680
 工程１：｛１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：｛１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステル
実施例１、工程１１に記載された手順により、｛１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、｛１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピリジンを用いて製造した。さらに、酢酸パラジウム（ＩＩ）を触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の代わりに用いた。
Figure 2013506680
 工程４：（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３５：１−｛４’−［４−（６−シクロペンチルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３５）
Figure 2013506680
 工程１：２−ブロモ−６−シクロペンチルエチニル−ピリジン
２，６−ジブロモ−ピリジン（０．５４４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアセチレン（０．２２０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４４５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１６４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で混合し、室温で２日間撹拌した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６−シクロペンチルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−シクロペンチルエチニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（６−シクロペンチルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−シクロペンチルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３６：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３６）
Figure 2013506680
 工程１：（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
実施例１２１、工程１に記載された手順により、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸およびピロリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３７：１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３７）
Figure 2013506680
 工程１：６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例１２１、工程１に記載された手順により、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸およびシクロプロピルアミンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３８：１−｛４’−［４−（６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３８）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１３４、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−シクロヘキシルオキシ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１３９：１−｛４’−［４−（６−シクロブトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３９）
Figure 2013506680
 工程１：２−ブロモ−６−シクロブトキシ−ピリジン
シクロブタノール（０．４７０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油、０．２４０ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで２，６−ジブロモ−ピリジン（０．７１０ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、シリカゲル（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６−シクロブトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１３４、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−シクロブトキシ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（６−シクロブトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−シクロブトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４０：１−（４’−｛４−［６−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４０）
Figure 2013506680
 工程１：６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例１３９、工程１に記載された手順により、２，６−ジブロモ−ピリジンおよび１−シクロヘキシル−エタノールを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１３４、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［６−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４１：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４１）
Figure 2013506680
 工程１：２−ブロモ−６−フェネチルオキシ−ピリジン
実施例１３９、工程１に記載された手順により、２，６−ジブロモ−ピリジンおよび２−フェニル−エタノールを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１３４、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェネチルオキシ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４２：４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−１４２）
Figure 2013506680
 工程１：４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミンおよび４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４３：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４３）
Figure 2013506680
 工程１：３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
実施例１３９、工程１に記載された手順により、２，６−ジブロモ−ピリジンおよびオキサゾリジン−２−オンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１３４、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４４：１−（４’−｛４−［６−（３−カルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４４）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−カルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−アミノカルボニル−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（３−カルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（３−カルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４５：１−（４’−｛４−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４５）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−シアノ−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４６：１−（４’−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４６）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４７：１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４７）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４８：１−（４’−｛４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４８）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１０に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２，５−ジフルオロ−フェニ
ルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１４９：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４９）
Figure 2013506680
 工程１：１−｛４’−［４−（６−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１３４、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−シアノピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−｛４’−［４−（６−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．０４６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびアジドトリブチルスズ（ＩＶ）（０．０９９６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロベンゼン（１ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１４時間加熱した。冷却後、反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５０：１−（４’−｛４−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５０）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２，６−ジクロロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５１：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５１）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−クロロ−５−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５２：１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５２）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２，３−ジフルオロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５３：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５３）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−クロロ−３−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５４：１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５４）
Figure 2013506680
 工程１：2−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン
実施例１３９、工程１に記載された手順により、２，６−ジブロモ−ピリジンおよびシクロプロピル−メタノールを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１３４、工程３に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５５：１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５５）
Figure 2013506680
 工程１：３−ブロモ−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン
実施例４２、工程２に記載された手順により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび２−クロロ−３−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５６：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５６）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５７：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５７）
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５８：１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５８）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２，３−ジクロロフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１５９：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５９）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１６０：１−（４’−｛４−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６０）の合成
Figure 2013506680
 工程１：３−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン
実施例１、工程１０に記載された手順により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび３−クロロフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１６１：１−（４’−｛４−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６１）の合成
Figure 2013506680
 工程１：３−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン
実施例４８、工程２に記載された手順により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび２，５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−（４’−｛４−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１６２：１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６２）の合成
Figure 2013506680
 工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルボロン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１６３：１−｛４’−［３−エチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２−１）の合成
Figure 2013506680
 工程１：３−メチルアミノ−ペント−２−エン酸メチルエステル
実施例１、工程１に記載された手順により、３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルおよびメチルアミンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
実施例１、工程２に記載された手順により、３−メチルアミノ−ペント−２−エン酸メチルエステルおよび４−ブロモベンゾイルクロリドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１、工程３に記載された手順により、２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程４：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
実施例１、工程４に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１、工程５に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸を用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程６：１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−エチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程７：１−［４’−（４−アミノ−３−エチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１、工程１１に記載された手順により、１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−エチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程８：１−｛４’−［３−エチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例６８、工程２に記載された手順により、１−［４’−（４−アミノ−３−エチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程９：１−｛４’−［３−エチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−エチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１６４：１−｛４’−［３−エチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２−２）の合成
Figure 2013506680
 工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミン
実施例８０、工程１に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および安息香酸ヒドラジドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：１−｛４’−［３−エチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例４２、工程２に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程３：１−｛４’−［３−エチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
実施例１、工程１３に記載された手順により、１−｛４’−［３−エチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１６５：Ｎ−［１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＢ）（化合物３−１）の合成
Figure 2013506680
 １−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（０．１００ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．０８０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。ＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．０５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１００ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をキャップしたバイアル内において１００℃で４．５時間加熱した。該溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、次いで水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた残渣をプレパラティブで精製し、表題化合物を得た。
実施例１６６：Ｎ−［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＡ）（化合物３−２）の合成
Figure 2013506680
 工程１：Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２２ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１３．６ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２を共に１．５時間加熱し、エバポレートし、暗色の油状物を得た。この油状物をシリンジで３０分かけてＭｅＳＯ２ＮＨ２（１９ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）混合物（室温においてＮａＨ（６０％／油；８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）で１．５時間前処理したもの）に加えた。さらに２０分後、混合物を水に注ぎ、酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水（２ｘ）で洗浄し、〜１００ｍＬにエバポレートした。ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、生成物を濾取し、表題化合物を得た（２５ｇ）。
Figure 2013506680
 工程２：Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（２２ｇ、６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（２１．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１．６ｇ、２２０ｍｍｏｌ）／ジオキサン（３００ｍＬ）をＮ２で３０分間脱気し、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流状態で加熱し、次いで７０℃で１６時間加熱した。該容器をＥｔＯＡｃ/Ｈ２Ｏに注ぎ、酸性化し、有機層を濃縮し、ボロン酸塩を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
Figure 2013506680
 工程３：Ｎ−［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＡ）
Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（０．０４５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＡ）(０．０５３ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．０３１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液をＮ２気泡で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(０．００７ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、反応バイアルを密閉し、８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ/Ｈ２Ｏに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ、次いでＮａ２ＳＯ４水溶液で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブで精製し、表題化合物を得た。
実施例１６７：Ｎ−｛１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（化合物３−３）の合成
Figure 2013506680
 工程１：Ｎ−｛１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド
実施例１６６、工程３に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用いて製造した。
実施例１６８：Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物３−４）の合成
Figure 2013506680
 工程１：Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド
実施例１６６、工程３に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミンおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用いて製造した。
実施例１６９：Ｎ−（１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物３−５）の合成
Figure 2013506680
 工程１：Ｎ−（１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド
１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（ナトリウム塩；．０．０５０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．０６７６ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、ＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．０７８９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０２４８ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で混合し、該混合物をキャップしたバイアル内において７０℃で２５時間加熱した。混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
実施例１７０：Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物３−６）の合成
Figure 2013506680
 工程１：｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１６６、工程３に記載された手順により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用いて製造した。
Figure 2013506680
 工程２：Ｎ−｛１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注いだ。有機層を濃縮し、表題化合物を得、それを直接次工程に用いた。
Figure 2013506680
 工程３：Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−｛１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（０．１０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−フェニルピリジン（０．０５９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合し、Ｎ２で１０分間脱気した。酢酸（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）を加え、脱気を１０分間続けた。反応混合物を密閉し、６５℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃ／水に注いだ。有機層を濃縮し、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
いくつかの実施態様において、質量分析データ（mass spec. data）はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０Ａを用いて得た。
実施例１７１．ヒトＬＰＡ １ を安定発現するＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ１受容体をコードする１．１ｋｂのｃＤＮＡをヒトの肺からクローニングした。RETROscript kit（Ambion, Inc.）を用いてヒト肺ＲＮＡ（Clontech Laboratories, Inc. USA）を逆転写し、ヒトＬＰＡ１の全長ｃＤＮＡを逆転写産物のＰＣＲにより得た。クローニングしたヒトＬＰＡ１の塩基配列はシークエンス反応により決定し、公表されたヒトＬＰＡ１配列（An et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 231：619 (1997)）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをpCDNA5/FRT発現ベクターに組み込み、lipofectamine 2000（Invitrogen Corp., USA）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクションした。ヒトＬＰＡ１を安定的に発現するクローンをハイグロマイシンで選別し、ＬＰＡに応答してＣａ流入を示す細胞として同定した。
実施例１７２．ＬＰＡ ２ を一過性に発現する細胞の調製
ヒトＬＰＡ２受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）から得た。ヒトＬＰＡ２の全長ｃＤＮＡフラグメントを該ベクターのＰＣＲにより得た。クローニングしたＬＰＡ２の塩基配列はシークエンス反応により決定し、公表されたヒトＬＰＡ２配列（ＮＣＢＩ受け入れ番号：NM_004720）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをpCDNA3.1発現プラスミドに組み込み、３０，０００−３５，０００細胞／ウェルの濃度で０．２μｌ lipofectamine 2000および０．２μｇのＬＰＡ２発現ベクターと共に９６ウェル ポリ−Ｄ−リジンコートプレートに播種することにより、Ｂ１０３細胞（Invitrogen Corp., USA）にトランスフェクションした。ＬＰＡ誘発性Ｃａ流入のアッセイを行う前に細胞を完全培地中で終夜培養した。
実施例１７３．ヒトＬＰＡ ３ を安定発現するＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ３受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）から得た。ヒトＬＰＡ３の全長ｃＤＮＡフラグメントを該ベクターのＰＣＲにより得た。クローニングしたＬＰＡ３の塩基配列はシークエンス反応により決定し、公表されたヒトＬＰＡ２配列（ＮＣＢＩ受け入れ番号：NM_012152）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをpCDNA5/FRT発現プラスミドに組み込み、lipofectamine 2000（Invitrogen Corp., USA）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクションした。ヒトＬＰＡ３を安定的に発現するクローンをハイグロマイシンで選別し、ＬＰＡに応答してＣａ流入を示す細胞として同定した。
実施例１７４．ＬＰＡ １ およびＬＰＡ ３ カルシウムフラックスアッセイ
ヒトＬＰＡ１またはＬＰＡ３発現ＣＨＯ細胞を２０，０００−４５，０００細胞／ウェルにおいて、９６ウェル ポリ−Ｄ−リジンコートプレートにアッセイの１または２日前に播種した。アッセイ前に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、血清不含培地で終夜培養した。アッセイ当日、カルシウム指示色素（Calcium 4、 Molecular Devices）／アッセイバッファー（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋含有、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび０．３％ 脂肪酸不含ヒト血清アルブミン含有ＨＢＳＳ）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１時間続けた。１０μｌの試験化合物／２．５％ＤＭＳＯを細胞に添加し、インキュベーションを室温で３０分間続けた。１０ｎＭ ＬＰＡの添加により細胞を刺激し、細胞内Ｃａ２＋をFlexstation 3（Molecular Devices）を用いて測定した。ＩＣ５０を薬剤滴定曲線のGraphpad prism分析により決定した。
実施例１７５．ＬＰＡ ２ カルシウムフラックスアッセイ
lipofectamine 2000およびＬＰＡ２発現ベクター存在下で終夜培養後、Ｂ１０３細胞をＰＢＳで１回洗浄し、４時間血清飢餓処理を行った。カルシウム指示色素（Calcium 4、Molecular Devices）／アッセイバッファー（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋含有、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび０．３％ 脂肪酸不含ヒト血清アルブミン含有ＨＢＳＳ）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１時間続けた。１０μｌ 試験化合物／２．５％ＤＭＳＯを加え、インキュベーションを室温で３０分間続けた。１０ｎＭ ＬＰＡの添加により細胞を刺激し、細胞内Ｃａ２＋をFlexstation 3（Molecular Devices）を用いて測定した。ＩＣ５０を薬剤滴定曲線のGraphpad prism分析により決定した。
実施例１７６．ＧＴＰγＳ結合アッセイ
化合物のＧＴＰ−ＬＰＡ１結合阻害能を膜ＧＴＰγＳアッセイにより評価した。ヒト組換えＬＰＡ１受容体を安定発現するＣＨＯ細胞を１ｍＭ ＤＴＴ含有１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，７．４で再懸濁し、溶解し、７５，０００ｘｇで遠心して膜画分を沈殿させた。膜画分を１ｍＭ ＤＴＴおよび１０％グリセロール含有１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，７．４で再懸濁した。膜画分（〜２５μｇ／ウェル）を９６ウェル内で０．１ｎＭ ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ、９００ｎＭ ＬＰＡ、５μＭ ＧＤＰ、および試験化合物／アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０μｇ／ｍｌサポニンおよび０．２％脂肪酸不含ヒト血清アルブミン）と共に３０℃で３０分間インキュベートした。Whatman GF/Bガラス繊維濾紙プレートに通す急速濾過により反応を停止させた。該濾紙プレートを１ｍｌの非放射性洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、乾燥した。シンチラントをプレートに加え、濾紙上に保持された放射活性をPackard TopCount（Perkin Elmer）で測定した。放射活性な総結合値からリガンド（９００ｎＭ ＬＰＡ）非存在下における非特異的結合を引いた差として特異的結合を決定した。ＩＣ５０を薬剤滴定曲線のGraphpad prism分析を用いて決定した。
代表的な式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物について、インビトロの生物学的データの例を以下の表に示す。
Figure 2013506680
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実施例１７７．ＬＰＡ １ ケモタキシスアッセイ
Ａ２０５８ヒト黒色腫細胞のケモタキシスをNeuroprobe ChemoTx（登録商標） System プレート（孔径８μｍ、フィルター部位の直径５．７ｍｍ）を用いて測定した。フィルター部位は０．００１％ フィブロネクチン（Sigma）／２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４でコートし、乾燥した。Ａ２０５８細胞を２４時間血清飢餓処理し、Cell Stripperで回収し、０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＤＭＥＭで１ｘ１０６／ｍｌの濃度に再懸濁した。細胞を等量の試験化合物（２Ｘ）／０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ含有ＤＭＥＭと混合し、３７℃で１５分間インキュベートした。ＬＰＡ（１００ｎＭ／０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ含有ＤＭＥＭ）またはベヒクルを各ウェルの下側のチャンバーに加え、５０μｌの細胞懸濁液／試験化合物混合液をChemoTxプレートの上側のチャンバーにアプライした。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳによる洗浄およびスクレープにより細胞を上側のチャンバーから除去した。フィルターを乾燥し、HEMA 3 Staining System（Fisher Scientific）で染色した。５９０ｎｍにおけるフィルターの吸光度を測定し、ＩＣ５０をSymyx Assay Explorerで決定した。
この実験において、化合物１−２５、１−３０、１−４１、１−５５、１−５８、１−５９、１−６７、１−６８、１−７３、１−７４、１−７７、１−８３、１−８４、１−８５、１−８６、１−９０、１−９３、１−１０７、１−１０８、１−１０９、１−１１３、１−１１５、１−１１６、１−１１８、１−１４６、１−１５１、１−１５３、１−１５５、１−１５６、３−１、３−２、３−５はＡ２０５８ヒト黒色腫細胞のＬＰＡ誘発性ケモタキシスを阻害した（ＩＣ５０は１００ｎＭ未満）。
実施例１７８：マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症モデル
メス ＣＤ−１マウス（Harlan、２５−３０ｇ）を４匹／ケージで飼育し、試験開始前の少なくとも７日間、飼料および水を自由に摂取させ、馴化させた。馴化フェーズ後、マウスをイソフルラン（５％／１００％ Ｏ２）で軽く麻酔し、硫酸ブレオマイシン（０．０１−５ Ｕ／ｋｇ、Henry Schein）を気管内点滴により投与した（Cuzzocrea S et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 May；292(5)：L1095-104. Epub 2007 Jan 12.）。マウスをケージに戻し、実験期間中、毎日モニターした。試験化合物またはベヒクルは毎日、経口、腹腔内または皮下投与した。投与経路および投与頻度は、前もって決定した薬物動態学的性質に基づく。全ての動物はブレオマイシン点滴から３、７、１４、２１または２８日後、イソフルラン吸入により屠殺した。屠殺後、マウスに１ｍｌシリンジに連結した２０ゲージの血管カテーテルを挿管した。肺を生理食塩水で洗浄し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得、次いで取り出し、後で行う病理組織学的解析用に１０％ 中性緩衝ホルマリンで固定した。ＢＡＬＦは８００ ｘ ｇで１０分間遠心して細胞を沈殿させ、細胞上清を除去し、後で行うDC protein assay kit（Biorad, Hercules, CA.）を用いたタンパク定量およびSircol（Biocolor Ltd, UK）を用いた可溶性コラーゲン分析用に−８０℃で凍結した。ＢＡＬＦについては、市販のＥＬＩＳＡを用い、トランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子といった炎症性、向線維症性および組織損傷性のバイオマーカーの濃度および乳酸脱水素酵素活性の分析を行った。細胞沈殿物をＰＢＳで再懸濁した。Hemavet hematology system（Drew Scientific, Wayne, PA.）を用いて総細胞数を得、分画細胞数はShandon cytospin（Thermo Scientific, Waltham, MA.）を用いて決定した。肺組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、肺線維症は、光学顕微鏡（倍率１０倍）を用いた半定量的な病理組織学的スコア（Ashcroft T. et al. J. Clin. Path. 1988；41；4, 467-470）および光学顕微鏡を用いた肺組織切片のコラーゲンの定量的なコンピューターによるデンシトメトリーにより決定した。データはGraphpad prismを用いてプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
急性の設定において（３日後）、化合物１−４１は気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）における総タンパク濃度およびコラーゲン濃度を有意に減少させた。
実施例１７９：マウス四塩化炭素（ＣＣｌ ４ ）誘発性肝線維症モデル
４匹／ケージで飼育したメス Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）を、試験開始前の少なくとも７日間、飼料および水を自由に摂取させ、馴化させた。馴化フェーズ後、マウスにトウモロコシ油のベヒクル（体積１００μＬ）で希釈したＣＣｌ４（１．０ｍｌ／ｋｇ体重）を、週２回、４−６週間、腹腔内注射により投与した（Higazi, A. A. et al., Clin Exp Immunol. 2008 Apr；152(1)：163-73. Epub 2008 Feb 14.）。コントロールマウスには等量のトウモロコシ油のベヒクルのみを投与した。試験化合物またはベヒクルは、毎日、経口または皮下投与により投与した。試験終了時（ＣＣｌ４の最初の腹腔内投与から４−６週間）、イソフルラン吸入によりマウスを屠殺し、後で行うＡＬＴ／ＡＳＴ レベルの解析用に血液を心穿刺により採取した。肝臓を採取し、半分は−８０℃で凍結し、他の半分は、光学顕微鏡（倍率１０倍）を用いた肝線維症の組織病理学的評価のために１０％ 中性緩衝ホルマリンで固定した。肝組織ホモジネートについては、Sircol（Biocolor Ltd, UK）を用いてコラーゲン量を分析した。固定した肝組織はヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、光学顕微鏡を用いた肝組織のコラーゲンの定量的なコンピューターによるデンシトメトリーで肝線維症を決定した。血漿および肝組織溶解液についても、市販のＥＬＩＳＡを用いて、トランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子といった炎症性、向線維症性または組織損傷性のバイオマーカーの濃度および乳酸脱水素酵素活性の解析を行った。得られたデータをGraphpad prismを用いてプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
実施例１８０：マウスにおけるＬＰＡ静脈内投与誘発性ヒスタミン放出
マウスのＬＰＡ静脈内投与誘発性ヒスタミン放出モデルを、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体アンタゴニストのインビボにおける効力の決定に用いた。ＬＰＡ静脈内投与（マウス１匹当たり３００μｇ／０．１％ＦＡＦ ＢＳＡ）の３０分から２４時間前に、メスＣＤ−１マウス（体重２５−３５グラム）に化合物を１０ｍｌ／ｋｇの体積において投与した（腹腔内、皮下、または経口）。ＬＰＡ投与直後にマウスを密閉したPlexiglas chamberに入れ、２分間イソフルランに曝した。マウスを取り出し、断頭し、ＥＤＴＡを含んだチューブに体血を採取した。次いで、血液を４℃、１０，０００ｘｇで１０分間遠心した。血漿中のヒスタミン濃度をＥＩＡにより求めた。血漿中の薬物濃度は質量分析により求めた。血中ヒスタミン放出の５０％阻害が達成される投与量を非線形回帰（Graphpad Prism）により算出し、ＥＤ５０としてプロットした。この投与量に相関する血漿中濃度をＥＣ５０としてプロットした。
実施例１８１：一側尿管結紮によるマウス腎線維症モデル
４匹／ケージで飼育したメスＣ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）を、試験開始前に少なくとも７日間、飼料および水を自由に摂取させ、馴化させた。馴化フェーズ後、マウスに一側尿管結紮（ＵＵＯ）手術または偽手術を左腎に施術した。簡潔には、左上部切開を行い、左腎を露出した。腎動脈が位置しており、６／０絹糸を動脈と尿管の間に通した。その絹糸を尿管の周りに巻き、３回結んで尿管を完全に結紮した。左腎を腹部に戻し、腹筋を縫合し、皮膚をステープルで止めた。マウスをケージに戻し、実験期間中毎日モニターした。試験化合物またはベヒクルは、毎日経口、腹腔内または皮下経路で投与した。投与経路および投与頻度は、前もって決定した薬物動態学的性質に基づく。ＵＵＯ手術から４、８または１４日後に全ての動物をイソフルラン吸入により屠殺した。屠殺後、心穿刺により脱血し、腎臓を採取し、半分を−８０℃で凍結し、他の半分は光学顕微鏡（倍率１０ｘ）を用いた腎線維症の病理組織学的評価用に１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。腎組織ホモジネートにおけるコラーゲン量はSircol（Biocolor Ltd、UK）により分析した。固定した腎組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、光学顕微鏡を用いた腎組織切片のコラーゲンの定量的なコンピューターによるデンシトメトリーおよび腎臓溶解液中のコラーゲン量から腎線維症を決定した。市販のＥＬＩＳＡを用いて、血漿および腎組織溶解液中のトランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子といった炎症性、向線維症性および組織損傷性のバイオマーカーの濃度の解析を行った。得られたデータをGraphpad prismによりプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
実施例１８２：特発性肺線維症（ＩＰＦ）のヒト臨床治験
目的
本治験の目的は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者においてプラセボと比較して式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の有効性を評価し、ＩＰＦ患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を用いた治療の安全性をプラセボと比較して評価することである。
主要アウトカム項目はベースラインから７２週目の推定努力肺活量（ＦＶＣ）の絶対的相違パーセントである。
副次アウトカム項目は、例えば：重要なＩＰＦ関連イベントの複合項目；無増悪生存期間；ベースラインから７２週目における推定努力肺活量（ＦＶＣ）の絶対的相違パーセントのカテゴリー評価；ベースラインから７２週目における息切れの変化；ベースラインから７２週目における肺の推定ヘモグロビン（Ｈｂ）補正−一酸化炭素拡散能（ＤＬｃｏ）の相違パーセント；ベースラインから７２週目における６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）中の酸素飽和度の変化；ベースラインから７２週目における高分解能コンピューター断層撮影法（ＨＲＣＴ）評価の変化；ベースラインから７２週目における６ＭＷＴの歩行距離の変化である。
基準
本治験に適格な患者は、例えば、以下の組み入れ基準を満たす患者である：ＩＰＦと診断されること；年齢４０から８０歳；ＦＶＣ≧５０％（推定値）；ＤＬｃｏ≧３５％（推定値）；ＦＶＣまたはＤＬｃｏ≦９０％（推定値）；過去に改善が認められないこと；６Ｌ／分を超えない酸素供給量で６分以内に１５０メートル歩行可能であり、酸素飽和度≧８３％を維持できること。
以下のいずれかの基準を満たす患者は本治験から排除される：呼吸機能検査が実施できないこと；重篤な閉塞性肺疾患または気管支過敏症の兆候；試験責任（分担）医師の臨床的見解において、無作為化後７２週間以内に該患者に肺移植が必要、または肺移植に適格となると推定されること；活動性感染症；肝疾患；２年以内の死亡が予想される癌または別の医学的条件；糖尿病；妊娠または授乳；薬物依存；ＱＴ延長症候群の個人の病歴または家族歴；別のＩＰＦ治療下にあること；試験薬が摂取できないこと；別のＩＰＦ治験からの離脱。
プラセボまたは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物（１ｍｇ／日−１０００ｍｇ／日）が患者に経口投与される。主要アウトカム項目はベースラインから７２週目における推定努力肺活量（ＦＶＣ）の絶対的相違パーセントである。無作為化から、無作為化された最後の患者が７２週間の治療を受けるまでの間、治験参加患者は盲検化された治療を受ける。患者の安全を確保するため、データモニタリング委員会（ＤＭＣ）が定期的に安全性および有効性データを審査する。
７２週間後、疾患進行（ＰＯＤ）の定義に合致する患者（推定ＦＶＣの絶対的相違パーセントの減少が≧１０％である、または推定ＤＬｃｏの絶対的相違パーセントの減少が≧１５％である患者）を、認可されたＩＰＦ療法を盲検化治験薬に加えて受ける資格があるとした。認可されたＩＰＦ療法は、例えば、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびＮ−アセチル−システインである。
医薬組成物
実施例１８３：非経口医薬組成物
注射による投与（皮下、静脈内など）に適した非経口医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の水溶性の塩が水に溶解され、１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合される。混合物は注射による投与に適した投与単位剤形に組み込まれる。
別の一実施態様において、以下の成分を混合して注射可能な製剤が形成される：１．２ｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（ｐＨ調整用に適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬメスアップ用に適量）。水を除く上記の全ての成分を混合し、必要なら撹拌、軽く加熱する。次いで、適量の水を加える。
実施例１８４：経口医薬組成物
経口投与のための医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を７５０ｍｇのデンプンと混合する。該混合物は経口投与単位、例えば経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに組み込まれる。
実施例１８５：舌下医薬組成物（硬質ロゼンジ剤）
頬側送達のための医薬組成物（硬質ロゼンジ剤など）の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミントエキスと混合した４２０ｍｇの粉砂糖と混合する。混合物を緩やかにブレンドし、鋳型に注いで頬側投与に適したロゼンジ剤を成形する。
実施例１８６：速崩壊性舌下錠
速崩壊性舌下錠は、４８．５重量％の式（Ｉ）の化合物、４４．５重量％の結晶セルロース（ＫＧ−８０２）、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより製造される。錠剤は、直接打錠（AAPS PharmSciTech. 2006；7(2):E41）により製造される。圧縮錠の総重量は１５０ｍｇに維持される。該製剤は、所定量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を所定量全量の結晶セルロース（ＭＣＣ）および所定の３分の２の量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を、３次元マニュアルミキサー（lnversina（登録商標）、Bioengineering AG、スイス）を用いて４．５分間混合することにより製造される。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）全量およびＬ−ＨＰＣの残り３分の１を混合終了の３０秒前に加える。
実施例１８７：吸入医薬組成物
吸入送達のための医薬組成物の製造では、２０ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。次いで、混合物をネブライザーなどの吸入投与に適した吸入送達単位に組み込む。
実施例１８６：直腸ゲル医薬組成物
直腸送達のための医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。得られたゲル混合物を、次いで、直腸投与に適したシリンジなどの直腸送達単位に組み込む。
実施例１８８：局所ゲル医薬組成物
局所ゲル医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコール（ＵＳＰ規格）を混合する。得られたゲル混合物を、次いで、チューブなどの局所投与に適した容器に組み込む。
実施例１８９：眼科用溶液
眼科用溶液医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を０．９ｇのＮａＣｌ／１００ｍＬ精製水と混合し、０．２ミクロンのナイロンフィルターに通して濾過する。得られた等張の溶液を、次いで、眼球投与に適した点眼容器などの眼球送達単位に組み込む。
実施例１９０：経鼻スプレー溶液
経鼻スプレー溶液の製造では、１０ｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）と混合する。該溶液を、各適用につき１００μｌを送達するようデザインされた経鼻投与用容器に入れる。
本明細書中の実施例および実施態様は説明のみを目的にしたものであり、当業者に示唆される様々な変法および改変は本願の精神および範囲ならびに付属の請求項の範囲に包含される。

Claims (34)

  1. 式（Ｉａ）：
    Figure 2013506680
     ［式中、
    Ｒ３は
    Figure 2013506680
     であり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであるか；
    Ｒ５は
    Figure 2013506680
     であり、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
    Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、テトラゾリル、またはカルボン酸バイオイソスターであり；
    ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
    Ｌ１は不存在、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−、または−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）−であり；
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび置換または非置換のベンジルから選択され；
    各ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
    Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２は１または２個のＲ１２で置換され、ここで、各Ｒ１２はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤ、または−Ｎ（ＲＤ）２から選択され；
    環Ａは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、および置換または非置換のフェニレンから選択される置換または非置換の環式基であり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
    Ｌ４は不存在、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−Ｎ（ＲＤ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４は１または２個のＲ１３で置換され、ここで、各Ｒ１３はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤ、または−Ｎ（ＲＤ）２であり；
    Ｒ２は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のナフチルから選択される置換または非置換の環式基であり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１、２または３個のＲＣで置換され、各ＲＣは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
    Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
    各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール）から選択されるか；
    同じＮ原子に結合する２つのＲ９基は、それらが結合するＮ原子と共に置換または非置換のヘテロ環を形成し；
    Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のフェニル）、および−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−（置換または非置換のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール）から選択され；
    ｍは０、１または２であり；
    ｎは０、１または２である］
    の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 該化合物が、式（ＩＩａ）：
    Figure 2013506680
     ［式中、
    Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、またはテトラゾリルであり；
    ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｌ１は不存在、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−、または−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）−であり；
    各ＲＡおよびＲＢは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
    Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ｍは０または１であり；
    ｎは０または１である］
    の構造を有する、請求項１の化合物。
  3. 該化合物が、式（ＩＩＩａ）：
    Figure 2013506680
     ［式中、
    Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、またはテトラゾリルであり；
    ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｌ１は不存在、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−、または−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）−であり；
    各ＲＡおよびＲＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
    Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ｍは０または１であり；
    ｎは０または１である］
    の構造を有する、請求項１の化合物。
  4. Ｌ２が不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換され、ここで、Ｒ１２はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｌ４が不存在、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−Ｎ（ＲＤ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−であり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換され、ここで、各Ｒ１３はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＤ、または−Ｎ（ＲＤ）２であり；
    Ｒ２が置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換され、各ＲＣが独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される、
    請求項１−３のいずれか一項の化合物。
  5. Ｒ１が−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；
    Ｌ１が不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（置換または非置換のベンジル）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−である、
    請求項４の化合物。
  6. Ｌ２が不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲＤ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；
    環Ａが置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレン、または置換もしくは非置換のフェニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
    Ｌ４が不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
    Ｒ２が置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール、または置換もしくは非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換される、
    請求項５の化合物。
  7. Ｌ１がシクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ２−であり；
    Ｌ２が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；
    Ｌ４が不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−である、
    請求項６の化合物。
  8. 環Ａが置換または非置換のフェニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項７の化合物。
  9. 環Ａが０−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項７の化合物。
  10. 環Ａが置換もしくは非置換のフラニレン、置換もしくは非置換のチエニレン、置換もしくは非置換のピロリレン、置換もしくは非置換のオキサゾリレン、置換もしくは非置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換もしくは非置換のピラゾリレン、置換もしくは非置換のトリアゾリレン、置換もしくは非置換のテトラゾリレン、置換もしくは非置換のイソオキサゾリレン、置換もしくは非置換のイソチアゾリレン、置換もしくは非置換のオキサジアゾリレン、置換もしくは非置換のチアジアゾリレン、置換もしくは非置換のピリジニレン、置換もしくは非置換のピリミジニレン、置換もしくは非置換のピラジニレン、置換もしくは非置換のピリダジニレン、または置換もしくは非置換のトリアジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項７の化合物。
  11. 環Ａが１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４が独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項７の化合物。
  12. 環Ａが、
    Figure 2013506680
     である、請求項７の化合物。
  13. 環Ａが１−３個のＮ原子を含有する置換または非置換の６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項７の化合物。
  14. 環Ａが、
    Figure 2013506680
     である、請求項１３の化合物。
  15. 式（Ｉａ）の化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 2013506680
     の構造を有する、請求項１の化合物。
  16. 式（Ｉａ）の化合物が、式（Ｖ）：
    Figure 2013506680
     の構造を有する、請求項１の化合物。
  17. Ｒ１が−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；
    ＲＤがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲＥがＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｌ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
    環Ａが１−３個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｌ４が−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
    Ｒ２が置換または非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換され、各ＲＣがハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、
    請求項１５または請求項１６の化合物。
  18. Ｒ１が−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
    Ｌ２が−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
    Ｌ４が−ＣＨ２−である、
    請求項１７の化合物。
  19. Ｒ１が−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；
    ＲＤがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲＥがＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｌ２が−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；
    環Ａが置換または非置換のピリジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｌ４が不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
    Ｒ２が置換または非置換のフェニルであり、ここで、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は１または２個のＲＣで置換され、ＲＣがハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである、
    請求項１５または請求項１６の化合物。
  20. Ｒ１が−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
    Ｌ２が−ＮＨ−であり；
    Ｌ４が不存在であるか−ＣＨ２−である、
    請求項１９の化合物。
  21. 該化合物が、
    １−｛４’−［４−（２−ベンジル−シクロヘキシルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−Ｏ−トリル−ピペラジン−１−カルボニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２）；１−（４’−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェネチル−オキシラニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−４）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６）；１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７）；１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８）；１−｛４’−［４−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０）；１−｛４’−［４−（２−イミノ−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１）；１−｛４’−［４−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２）；１−（４’−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３）；１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４）；１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５）；１−｛４’−［３−メチル−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１８）；１−（４’−｛３−メチル−４−［（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１９）；１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２０）；１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２１）；１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２２）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２３）；１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２４）；１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２５）；１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２６）；１−［４’−（３−メチル−４−｛２−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２７）；１−｛４’−［４−（３−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２８）；１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−２９）；１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３０）；１−｛４’−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３１）；［１−（４’−｛４−［４−（４−ベンジル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−３２）；［１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−３３）；１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物１−３４）；１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物１−３５）；１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３６）；（１−｛４’−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−３７）；１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−３８）；［１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−３９）；１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物１−４０）；１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物１−４１）；［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−４２）；［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（エナンチオマーＡ）（化合物１−４３）；［１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（エナンチオマーＢ）（化合物１−４４）；｛１−［４’−（３−メチル−４−｛１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロピル｝−酢酸（化合物１−４５）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−４６）；１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタンスルホニルアミノ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−４７）；(４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−４８）；３−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−４９）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５０）；［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸（化合物１−５１）；３−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−
    ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸（化合物１−５２）；１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５３）；１−（４’−｛４−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５４）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（1−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５５）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５６）；１−［４’−（４−｛［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５７）；１−（４’−｛４−［（３−ベンジル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５８）；１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−５９）；［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−酢酸（化合物１−６０）；１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６１）；１−［４’−（４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６２）；１−［４’−（４−｛（Ｒ）−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６３）；１−［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６４）；［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸（化合物１−６５）；１−（４’−｛３−メチル−４−［トランス−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−エチルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６６）；１−［４’−（４−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６７）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６８）；１−（４’−｛４−［（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−６９）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７０）；１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７１）；１−［４’−（４−｛［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７２）；１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７３）；１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７４）；１−｛４’−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７５）；｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−７６）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７７）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７８）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７９）；１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８０）；３−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸（化合物１−８１）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェノキシ−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８２）；１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８３）；１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８４）；１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８５）；１−（４’−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８６）；１−｛４’−［４−（６’−エトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８７）；１−（４’−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８８）；１−（４’−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−８９）；１−｛４’−［４−（３−ベンジル−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９０）；１−（４’−｛４−［６−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９１）；１−（４’−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９２）；１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９３）；１−（４’−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９４）；１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９５）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９６）；１−｛４’−［４−（２’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９７）；１−｛４’−［４−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９８）；１−｛４’−［４−（［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−９９）；１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１００）；１−｛４’−［３−メチル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０１）；１−（４’−｛４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０２）；１−｛４’−［３−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０３）；１−（４’−｛４−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール
    −５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０４）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０５）；１−（４’−｛３−メチル−４−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０６）；１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０７）；１−（４’−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０８）；１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１０９）；１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１０）；１−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１１）；１−（４’−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１２）；１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１３）；１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１４）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１５）；１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１６）；１−｛４’−［４−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１７）；１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１８）；１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１１９）；１−（４’−｛４−［ビス−（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２０）；１−（４’−｛４−［（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２１）； １−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物１−１２２）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２３）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２４）；１−｛４’−［４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２５）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２６）；１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルフィニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２７）；１−｛４’−［４−（６−ベンゼンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２８）；１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２９）；１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３０）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３１）；３−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸（化合物１−１３２）；２−メチル−２−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸（化合物１−１３３）；（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロピル）−酢酸（化合物１−１３４）；１−｛４’−［４−（６−シクロペンチルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３５）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３６）；１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３７）；１−｛４’−［４−（６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３８）；１−｛４’−［４−（６−シクロブトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３９）；１−（４’−｛４−［６−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４０）；１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４１）；４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−１４２）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４３）；１−（４’−｛４−［６−（３−カルバモイル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４４）；１−（４’−｛４−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４５）；１−（４’−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４６）；１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４７）；１−（４’−｛４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４８）；１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４９）；１−（４’−｛４−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５０）；１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５１）；１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５２）；１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５３）；１−｛４’−［４−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５４）；１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５５）；１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５６）；１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５７）；１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２
    −イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５８）；１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５９）；１−（４’−｛４−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６０）；１−（４’−｛４−［５−（2,5−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６１）；１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６２）；１−｛４’−［３−エチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２−１）；１−｛４’−［３−エチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２−２）；Ｎ−［１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＢ）（化合物３−１）；Ｎ−［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＡ）（化合物３−２）；Ｎ−｛１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（化合物３−３）；Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物３−４）；Ｎ−（１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物３−５）；Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物３−６）；
    である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  22. 治療上の有効量の請求項１−２１のいずれか一項の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  23. 該医薬組成物が静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、点眼投与または点耳投与のために製剤化される、請求項２２の医薬組成物。
  24. 該医薬組成物が、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻腔内スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド剤、分散液、懸濁液、溶液、乳剤、軟膏、ローション剤、点眼液または点耳液である、請求項２２の医薬組成物。
  25. 治療上の有効量の請求項１−１９のいずれか一項の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＬＰＡの生理的活性を阻害するための方法。
  26. 治療上の有効量の請求項１−２１のいずれか一項の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を治療または予防するための方法。
  27. ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患が、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛から選択される、請求項２６の方法。
  28. 請求項１−２１のいずれか一項の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類の組織におけるＬＰＡ受容体の活性化の制御方法。
  29. 哺乳類の組織におけるＬＰＡ受容体の活性化が線維症を引き起こすものである、請求項２８の方法。
  30. 治療上の有効量の請求項１−２１のいずれか一項の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における線維症を治療または予防するための方法。
  31. 該線維症が肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症を含む、請求項３０の方法。
  32. 請求項１−２１のいずれか一項の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類の組織における細胞、フィブロネクチン、コラーゲンまたは線維芽細胞動員亢進の異常な活性化または蓄積を制御するための方法。
  33. 組織における細胞、フィブロネクチン、コラーゲンまたは線維芽細胞動員亢進の異常な活性化または蓄積が線維症を引き起こすものである、請求項３２の方法。
  34. 副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤およびリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、鎮咳薬、去痰薬、ならびにβ−２アゴニストから選択される１つまたはそれ以上のさらなる治療薬を哺乳類にさらに投与することを特徴とする、請求項２５−３３のいずれか一項の方法。
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