KR20130050952A - 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도 - Google Patents

인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도 Download PDF

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Abstract

명세서에 기술된 구체예는 인플루엔자, 감기 및 관련된 급성 염증을 치료하기 위한 방법 및 제제를 포함한다. 상기 방법 및 제제는, 필요로 하는 환자에게 유효한 농도의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 전달하기 위한 방법 및 제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 방법 및 제제는, 통상적인 및/또는 변형-방출 요소를 포함할 수 있어서, 환자로의 약물 전달을 가능하게 한다.

Description

인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도{Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of influenza, common cold and inflammation}
본 출원은 전체로서 본 명세서에 참조에 의해 통합되는, 2010년 6월 16일자로 제출된, 미국 가출원 제61/355,520호로부터 우선권을 주장한다.
인플루엔자는 기도의 급성 염증 및 열, 오한, 근육통, 및 탈진을 특징으로 하는 급성 전염성 바이러스 감염을 포함할 수 있다. 인플루엔자는 또한 일반적으로 급성 염증, 열 및 호흡기 침범을 특징으로 하는 가축의 여러 바이러스 감염을 포함할 수 있다. 플루 (flu)만큼 심각하진 않지만, 200종 이상의 상이한 바이러스에 의해 유발될 수 있는, 감기 (common cold)는 두부와 흉부의 울혈 (congestion)을 포함할 수 있다.
인플루엔자와 싸우는 전형적인 시도는 백신을 사용한다. 불행하게도 백신은 사람의 신체, 코 및 목구멍으로의 1차 출입에서 바이러스를 공격하지 않는다. 또한, 새로운 백신이 신규 바이러스 종 (strain)을 위해 필요하고 용이하게 확장 (scalable)되지 않는다. 매년, 소수의 플루 종에 대해서만 백신이 제조되어, 사람들은 포괄적인 인플루엔자에 대한 보호를 받지 못한다; 유행병 (pandemic)에 반응하여 백신을 제조하는데 약 6개월의 지연이 있을 것이다. 또한, 백신은 달걀 또는 티메로살 (timerosal)에 알레르기를 갖는 사람, 인플루엔자 백신 접종에 심각한 반응을 나타냈던 사람, 인플루엔자 백신 접종 후 6주 이내에 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome, GBS)이 발병한 사람, 6개월령 미만의 아이, 및 열을 수반하는 중등도 내지 중증 질병을 갖는 사람에 대해 사용될 수 없다.
인플루엔자와 싸우는 다른 시도는 M2 채널 차단제 및 뉴라미니다아제 저해제 (예를 들면, 타미플루? 및 릴렌자?)를 사용하였다. 불행하게도, 현존하는 인플루엔자의 치료제, 예를 들면, 원형 (prototype) 뉴라미니다아제 저해제, 오셀타미비르 (타미플루?)는, 인플루엔자를 갖는 환자에서 하기도 감염의 발생을 감소시키는 것으로 나타나지 않았다. 또한, 자나미비르 (릴렌자?)는 근본적인 호흡 또는 심장 질환을 갖거나 7세 미만인 환자에서는 나타나지 않는다. "결론적으로, 뉴라미니다아제 저해제는 그 외에는 건강한 성인에서 인플루엔자의 증상에 대해 약간의 효과를 갖는다. 뉴라미니다아제 저해제는 계절성 인플루엔자의 증상을 감소시키는데 선택적인 것으로 간주될 수 있을 것이다." Cochrane review article: Jefferson T, et. al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. BMJ 8 Dec 2009;339:b5106.
하나 이상의 근본적인 병리 메커니즘을 다루는, 인플루엔자, 감기, 급성 염증, 아급성 염증, 및 만성 염증을 치료하기 위한 치료적 접근에 대해 아직 충족되지 않은 중요한 요구가 남아있다.
발명의 요약
일 구체예는 인플루엔자, 감기 및 급성, 아급성, 및 만성 염증을 치료하기 위한 방법, 제제 및 키트에 관한 것이다. 상기 방법 및 제제는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유효 농도를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 방법 및 제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 방법 및 제제는 통상적인 및/또는 변형-방출 요소를 포함할 수 있어서, 환자로의 약물 전달을 가능하게 한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 치료 방법, 제제 및 키트는 1일 투여를 위해, 예를 들면, 분리된 층에 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이중층 정제 (bilayer tablet)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 각 약제는 별도로 투여될 수 있다 (매일 밤 레보세티리진 1정 및 몬테루카스트 1정). 일부 구체예에서, 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합은, 단일 제제로서 또는 별도의 제제로서, 바이러스 감염의 치료를 위해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15일 동안 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 바이러스 감염은 상기도감염 (upper respiratory tract infection, URI), 예를 들면 감기 또는 인플루엔자일 수 있다. 이중층 정제 또는 별도의 정제는 7 내지 10일 과정의 요법을 위해 제공되는 블리스터 팩 (blister pack) 내에, 적응증, 투여 설명 및 주의 사항을 포함하는 설명서와 함께 포장될 수 있다. 일부 구체예에서, 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합은, 이중층 정제와 같은 단일 제제로서, 또는 별도의 제제로서, 만성 염증의 치료를 위해 약 15, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360일 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다. 이중층 정제 또는 별도의 정제는 30일 과정의 요법을 위해 제공되는 블리스터 팩 내에, 적응증, 투여 설명 및 주의 사항을 포함하는 설명서와 함께 포장될 수 있다.
일부 구체예에서, 인플루엔자를 치료하는 방법은 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 항히스타민제이고 상기 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제이다.
일부 구체예에서, 인플루엔자를 치료하는 방법은 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
다른 양태에서, 본 구체예는, 인플루엔자 증상의 경감을 필요로 하는 개체를 확인하는 단계 및 류코트리엔 수용체 활성을 길항시키고 히스타민 수용체를 차단하기 위해 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는, 개체에서 인플루엔자 증상을 경감시키는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 구체예는, 인플루엔자 증상의 지속기간 감소를 필요로 하는 개체를 확인하는 단계 및 류코트리엔 수용체 활성을 길항시키고 히스타민 수용체를 차단하기 위해 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는, 개체에서 인플루엔자 증상의 지속기간을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 감기를 치료하는 방법은 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 항히스타민제이고 상기 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제이다.
일부 구체예에서, 감기를 치료하는 방법은 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
다른 양태에서, 본 구체예는, 감기 증상의 경감을 필요로 하는 개체를 확인하는 단계 및 류코트리엔 수용체 활성을 길항시키고 히스타민 수용체를 차단하기 위해 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는, 개체에서 감기 증상을 경감시키는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 구체예는, 감기 증상의 지속기간 감소를 필요로 하는 개체를 확인하는 단계 및 류코트리엔 수용체 활성을 길항시키고 히스타민 수용체를 차단하기 위해 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는, 개체에서 감기 증상의 지속기간을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예는 IgE-매개성 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 항히스타민제이고 상기 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
몇몇 구체예는 비-IgE-매개성 염증 (non-IgE-mediated inflammation)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 항히스타민제이고 상기 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
몇몇 구체예는 조합된 비-IgE-매개성 및 IgE-매개성 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 항히스타민제이고 상기 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
몇몇 구체예는 만성 비부비동염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 항히스타민제이고 상기 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제이다.
일부 구체예에서, 상기 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 구체예는, 만성 비부비동염을 갖는 개체에서 용종의 크기 및/또는 개수 및/또는 점막 질환 또는 염증을 감소시키는 방법으로서, 그것을 필요로 하는 개체를 확인하는 단계 및 히스타민 수용체를 차단하고 류코트리엔 수용체 활성에 대해 길항제로 작용하는, 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 구체예는, 만성 비부비동염을 갖는 개체에서 용종의 크기 및/또는 개수 및/또는 점막 질환 또는 염증을 감소시키는 방법으로서, 그것을 필요로 하는 개체를 확인하는 단계, 및 레보세티리진 및 몬테루카스트로 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
몇몇 구체예는 급성 박테리아 비부비동염 (acute bacterial rhinosinusitis, ABRS)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 항히스타민제이고 상기 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
몇몇 구체예는 비강 용종증을 동반하지 않는 만성 비부비동염 (chronic rhinosinusitis without nasal polyposis, CRSsNP)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 항히스타민제이고 상기 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
몇몇 구체예는 비강 용종증을 동반하는 만성 비부비동염 (chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, CRSwNP)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 항히스타민제이고 상기 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
몇몇 구체예는 알레르기성 진균성 부비동염 (allergic fungal rhinosinusitis, AFRS)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 항히스타민제이고 상기 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
몇몇 구체예는, 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 제1 화합물은 항히스타민제이고 제2 화합물은 류코트리엔 수용체 길항제인 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 전술된 방법의 치료 단계는 제1 화합물 및 제2 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 화합물은 레보세티리진이고 상기 제2 화합물은 몬테루카스트이다.
일부 구체예에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제1 화합물은 제2 화합물의 다음에 투여된다.
상세한 설명
본 구체예는 급성, 아급성 및 만성 염증의 치료를 위한 약제로서 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합에 관한 것이다. 몇몇의 구체예는 비-IgE-매개성, IgE-매개성, 및/또는 조합된 비-IgE-매개성 및 IgE-매개성 염증의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합에 관한 것이다. 전통적인 알레르기 비염은 IgE-매개성 질환이다; 천식을 앓는 환자의 최대 70 내지 80%는 또한 알레르기 비염을 갖는다 (아토피 천식). 조합된 레보세티리진과 몬테루카스트의 투여는 인플루엔자, 감기, 알레르기 비염 및 급성, 아급성 및 만성 염증의 치료에서 상승 효과 및 예상치 못하게 우수한 결과를 보여준다. 또한, 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합은 존재하는 다수의 치료 프로토콜과 결합되어 안전하게 사용될 수 있다.
레보세티리진은 항히스타민제이고 몬테루카스트는 류코트리엔 수용체 길항제이다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 레보세티리진과 몬테루카스트 간의 상승 효과는 질병 과정의 전개를 단축시킴으로써, 이병률 및 사망률을 감소시킨다. 이러한 조합 요법은 또한 증상 / 부작용 / 질병 과정 자체의 개선으로부터 삶의 질을 향상시키고, 건강-관리 비용을 감소시킬 수 있다. 이러한 상승 효과는 비-IgE-매개성 염증 및 조합된 비-IgE-매개성 및 IgE-매개성 염증을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트 조합의 용도에서 관찰될 수 있다. 특정한 이론에 구속되기를 원치 않으면서, 비-IgE-매개성 반응은, 적어도 부분적으로는, 레보세티리진 및 몬테루카스트가 모두 염증의 특징으로 간주되는 백혈구인 호산구 이동 (eosinophil migration)에 영향을 미친다는 사실과 관련될 수 있다.
강력한 H1- 항히스타민제인 레보세티리진은, 알레르기 비염의 본질적인 증상: 재채기, 비루, 비충혈, 가려운 구개 (itchy palate) 및 눈의 가려움증, 충혈 및 눈물 흘림 (itchy red and watery eye)을 초래하는 히스타민의 IgE-매개성 방출을 차단하기 위해 주로 비만세포 및 호염구의 표면 상의 H1 수용체를 하향조절함으로써 작용한다. 레보세티리진은 최고 혈장 수준 (peak plasma level)까지의 짧은 시간인 0.9 시간, 정상 상태 수준까지의 짧은 시간인 40 시간, 낮은 분포용적인 0.4 L/kg, 및 산성 pH에서 1세대 메피라민을 5배 초과하는 향상된 수용체 친화도를 제공한다 (다수의 급성 염증 질환 상태는 낮은 생리적 pH인 산증과 연관되어 있다). 레보세티리진은 상업적으로 이용가능한 항히스타민제의 최고치인 ~75%의 24시간 수용체 점유율을 갖는다. 2세대 항히스타민제의 수용체 점유율은 피부 팽진 및 발적 (skin wheal and flare) 연구에서 약력학적 활성 및 알러젠 자극 챔버 (allergen challenge chamber) 연구에서의 효율과 상관관계를 갖는 것으로 보인다. 레보세티리진은 미국에서 지속적 알레르기 비염 및 만성 특발성 두드러기 (chronic idiopathic urticaria)의 치료를 위해 6개월령까지 승인된다.
레보세티리진은 히스타민 유도의 팽진 및 발적 데이터를 통해 5개의 현세대 항히스타민제 중 가장 강력한 것으로서 객관적으로 확립되었다. 예를 들면, 미국에서 하루 5 mg의 레보세티리진은 하루 180 mg의 일반적인 처방 용량의 펙소페나딘보다 더 효과적이다. 유럽에서 성인의 투여량은 하루 120 mg이다. 레보세티리진은 생리적 투여량에서 펙소페나딘보다 낮은 분포용적, 염증 상태 (낮은 pH)에서 더 큰 히스타민 수용체 친화도, 및 더 높은 24시간차 수용체 점유율을 갖는다. 해당 값이 표 1에 표시된다.
펙소페나딘과 레보세티리진 간의 비교
펙소페나딘 레보세티리진
Vd -L/kg 5.6 L/kg 0.4 L/kg
산성 pH에서 수용체 친화도 2배 증가 5배 증가
24시간차 히스타민 수용체의 점유율 ~25% ~75%
정상-상태 수준 3일 40시간
레보세티리진은 인 비트로에서 사람 라이노바이러스 (rhinovirus) 역가를 log-2 감소시킨다. 특정한 이론에 구속됨이 없이, 세포의 작용 메커니즘은 결국 I-CAM-1의 감소의 원인이 되는, 세포 내 단백질 복합체 NF-ｋB (nuclear factor kappa B) 활성화의 감소로 제안된다. 막관통 단백질인 I-CAM-1은, 사람 라이노바이러스가 세포 내로 진입하는 문으로 간주된다. 라이노바이러스는 급성 천식 사례의 ~50%에서 발견될 수 있고 '감기 (common cold)' 사례의 30 내지 50%의 원인이 된다. 바이러스 역가에서 1로그 (one-log) 감소는 개선된 증상과 상관관계가 있는 것으로 독립적으로 결정되었다. 또한, 레보세티리진은 호산구 이동을 감소시키고 염증 매개인자, IL-4, IL-6 및 IL-8을 감소시키는 것으로 나타났다. 신호전달 단백질인 IL-6은 부분적으로: 외상에 대한 신체의 반응인 열 및 알레르기 반응의 급성 (즉시)기를 조절한다.
류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트는, 류코트리엔 LTD4의 생리 작용을 저해하기 위해 CysT1 수용체에 고친화성 및 고선택성으로 결합함으로써 작용한다. 류코트리엔은 그 효과가 염증 과정과 관련된 기도 부종, 평활근 수축 및 변형된 세포 활성을 포함하는, 지방 신호 분자 (fatty signaling molecule)이다. 류코트리엔의 과다생성은 천식 및 알레르기 비염에서 염증의 주요한 원인이다. 시스테이닐 류코트리엔 (LTC4, LTD4, LDE4)은 아라키돈산 대사의 산물이다. 이러한 류코트리엔은 비만 세포 및 호산구를 포함한, 다양한 세포로부터 방출된다. 류코트리엔은 사람의 기도 내 수용체 및 호산구와 특정 골수 줄기 세포를 포함한 기타 염증유발 세포 상의 수용체에 결합한다. 시스테이닐 류코트리엔은 천식 및 알레르기 비염의 병태생리와 상관관계가 있다.
류코트리엔 D4는 수축하는 기도 평활근에서 가장 강력한 시스테이닐 류코트리엔이다. CysLT1과 같은 류코트리엔 수용체는 (기도 평활근 세포 및 기도 대식세포를 포함한) 호흡수 (respiratory tree)의 세포 전체뿐 아니라 체내의 기타 염증 유발 세포, 특히 호산구 및 특정 골수 줄기 세포 상에서 발견된다. 류코트리엔은 또한 호산구, 수지상 세포 및 T 세포의 소집을 촉진하는 기능을 한다. 호산구 침윤 (eosinophil infiltration)은 일부 당국에 의해 염증의 특징으로 간주된다.
몬테루카스트는 지속성 알레르기 비염, 천식, 계절성 알레르기 비염, 및 운동 유발 기관지경련 (exercised induced bronchospasm)의 치료에 대해 미국에서 FDA 승인되었다. 몬테루카스트는 실험적인 라이노바이러스 감염에 의해 유발되는 천식 조절 또는 감기 증상 점수를 개선시키는데 효과적이지 않은 것으로 나타났다. Kloepfer KM, et al., Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011;106:252-257를 참조한다. 레보세티리진과 달리, 바이러스 배출의 감소는 몬테루카스트로 치료된, 라이노바이러스-감염 개체에서 관찰되지 않았고 보고된 감기 증상 점수에서 플라시보-처리 개체와 비교하여 유의성 있는 차이가 없었다. 2차 결과 (secondary outcome)의 분석은, 몬테루카스트가 감기 감염에 의해서 유발되는 폐 기능의 감소 및 객담 호산구의 증가로부터 보호할 수 있다는 것을 시사한다. 회복기 동안 객담 호산구의 퍼센트는 플라시보 군에서 증가된 반면, 몬테루카스트 군은 기준선 수준을 유지하였다. 추가로, 최대 호기 유량 (peak expiratory flow)은 몬테루카스트-치료 환자에서 감소되지 않았다. 다른 연구는, 몬테루카스트 치료가 급성 호흡기 세포융합 바이러스 세기관지염 (acute respiratory syncitial virus bronchiolitis)을 갖는 환자의 호흡 증상에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. Bisgaard, H., et al., Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854-860; 및 Proesmans, M., et al., Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98:1830-34를 참조한다. 그러나, 일부 연구는, 몬테루카스트에 의한 치료는 경미한 알레르기 천식을 갖는 어린이에서 악화된 천식 증상을 갖는 일 수 및 계획되지 않은 의사의 방문을 감소시키고 상기도 질병 (upper respiratory tract illness)의 첫 번째 신호가 주어질 경우 재발성 천명 (recurrent wheezing)을 갖는 어린이에서 증상의 소폭 감소를 초래하였다는 것을 나타낸다. Sears, M.R. and Johnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526-29; Bacharier, L.B., et al., Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127-35를 참조한다.
몬테루카스트는 2세대 항히스타민제인 레보세티리진과 같이, 2일 미만 내에 정상 상태 수준에 도달한다. 현재 이용가능한 기타 류코트리엔 조절자인, 질류톤 (zileuton) 및 자피르루카스트 (zafirlukast)와는 달리, 간 기능 검사의 일상 모니터링은 요구되지 않는다. 와파린, 테오필린, 디곡신, 테르페나딘, 경구 피임제, 또는 프레드니손과의 약물 상호작용도 없다.
레보세티리진 및 몬테루카스트 분자는 안전하다, 즉, 미국에서 6개월령까지 알레르기 질환에 대해 FDA 승인되었다. 이들은 인플루엔자, 급성 천식 및 감기를 포함하나 이에 한정되지 않는 염증의 치료를 위해 주로 또는 존재하는 다수의 치료 프로토콜과 결합하여 주어질 수 있다. 두 약제는 임신 분류 B이다 (표 2).
임신 분류 정의
분류 정의 설명
A 일반적으로 허용 임신 여성의 제어된 연구에서 태아에 대한 위험이 증명되지 않음
B 허용 가능 동물 실험에서 위험을 보이지 않지만 인체 실험이 가능하지 않거나 또는 동물에서 작은 위험을 보였고 인체 실험이 행해졌으며 위험을 보이지 않았음
C 유익성이 위험성보다 큰 경우 주의해서 사용 동물 실험에서 위험을 보이고 인체 실험은 가능하지 않거나 또는 동물이나 인체 실험 모두 수행되지 않았음.
D 더 안전한 약물을 이용할 수 없는 경우, 생명을 위협하는 응급시에 사용 사람의 태아에 대한 위험이 증명됨
X 임신 중 사용 불가 관련 위험성이 잠재 유익성보다 큼.
보다 안전한 대안이 존재함.
존재하는 염증 치료는 양상 (presentation)의 근원적인 상태 및 본질에 초점이 맞춰져 있다. 일반적으로 이용되는 것은: 디펜히드라민 (Benadryl?), 산소, 에피네프린, 스테로이드, 베타-효능제, 비스테로이드 항염증제 (non-steroidal anti-inflammatory agents, NSAIDS), 해열제, 항생제, 항진균제 및 항바이러스제와 같은 무수한 제제이다. 역설적으로, 일반적으로 이용되는 NSAIDS는 실제로 류코트리엔의 생성을 증가시킨다.
염증을 치료하기 위해 널리 사용되는 스테로이드는, 유의성 있는 단기 및 장기 부작용을 갖는다 (표 3). 비부비동염과 관련된 염증을 치료하는데 있어서, 비강 스테로이드는, 특히 노인, 및 뇌졸중과 심장마비의 위험을 감소시키기 위해 처방된 아스피린, 클로피도그렐 또는 와파린을 투여하는 환자에서 한계를 갖는다. 이와 같은 전통적인 "혈액 희석제 (blood thinner)"를 복용하지 않는 환자에서도, 비강 스테로이드 스프레이로부터 자발적 비출혈 위험은 4 내지 22%이다. 비출혈 위험은 약제 의존적이다. 비출혈은 다수의 55세 또는 그 이상의 환자에서 중요한 고려사항이다.
스테로이드 부작용
단기 장기
기회성 감염에 대한 증가된 경향

증가된 혈압

기분의 변화

증가된 혈당

증가된 안압

보습성

체중 증가

울혈성 심부전에 대한 증가된 위험

홍조 (flushing)

증가된 식욕

불면증		 녹내장

백내장

고혈압

심장병

당뇨병

비만

위산 역류/GERD

골다공증

근육병

기회성 감염에 대한 증가된 경향

쿠싱 증후군 (Cushing syndrome)
레보세티리진의 전형적인 1일 투여량은 성인에 대해 5 mg이고, 레보세티리진은 하기의 유리한 특성을 나타낸다: i) 단시간에 최고 혈장 수준에 도달 - 0.9 시간; ii) 단시간에 정상 상태 수준에 도달 - 40 시간; iii) 낮은 분포용적 (표적 수용체에 직접적으로 도달); iv) 24시간차에 높은 수용체 점유율 - ~75%; v) 염증 조직에서 증가된 수용체 친화도 (산성 pH; 1세대 분자의 수용체 친화도의 5배까지); vi) 임신 분류 B; vii) FDA가 기타 질병 상태, 즉, 지속적 알레르기 비염 및 만성 특발성 두드러기에 대해 6개월령까지 승인; viii) 항-염증 특성; 및 ix) 항-바이러스 특성. 사람에서의 연구는 최대 30 mg/일의 레보세티리진 용량은 안전하게 투여될 수 있다는 것을 보여주었다.
류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트는, 호흡수를 보호하고, 동시에 염증 캐스캐이드에서 매개인자를 차단하기 위해 작용한다. 몬테루카스트의 전형적인 1일 투여량은 성인에 대해 10 mg이고, 몬테루카스트는 하기의 유리한 특성을 나타낸다: i) 몬테루카스트는 CysLT1 수용체에서 LTD4의 생리 작용을 저해하는, 선택적 수용체 길항제이다; ii) 몬테루카스트는 효능제 활성을 생성하지 않고 CysLT1 수용체에 고친화성 및 고선택성으로 결합한다; iii) 몬테루카스트는 신속하게 흡수된다; iv) 몬테루카스트는 3 내지 4시간 내에 최고 혈장 농도에 도달한다; v) 몬테루카스트의 구강 생체이용률 및 Cmax는 표준 식이에 의해 영향받지 않는다; vi) 몬테루카스트는 50 mg까지 선형 약동학 (linear pharmacokinetics)을 갖는다. vii) 성인에서 최소 5 mg의 투여량은 LTD4-유도 기관지수축의 실질적 장애를 유발한다; viii) 플라시보 제어 교차 연구 (placebo controlled crossover study)에서, 몬테루카스트는 항원 자극에 의한 초기 기관지수축을 75% 저해한다; ix) 몬테루카스트는 6개월령까지 FDA 승인을 받았고; x) 몬테루카스트는 와파린, 테오필린, 디곡신, 테르페나딘, 경구 피임제, 또는 프레드니손과 약물 상호작용을 갖지 않는다. 몬테루카스트는 임상적으로 중요한 부작용 없이 22주 동안 성인 환자에게 200 mg/일까지 투여되고 단기 연구에서, 약 1주 동안 환자에게 900 mg/일까지 투여되었다.
따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 모두 미국에서 임신 분류 B이고 미국에서 기타 질병 과정에 대해 6개월령까지 FDA 승인된다. 또한, 두 약물은 1일 1회 투여되고, 대부분의 임상적 상황에 대해 혈액 작용의 일상 감시가 요구되지 않는다. 추가로, 두 약물은 기타 약제와 임상적으로 관련된 최소의 상호작용을 나타낸다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 모두 2일 이내에 정상 상태 수준에 도달하여 신속하게 상승 효과 및 상호 보완적 항염증 효과를 생성한다.
몬테루카스트 및 2세대 항히스타민제인 펙소페나딘의 투여는, 알레르기 비염의 치료에서 상승 효과를 갖는다. 화분병 (pollenosis) 또는 고초열로도 알려져 있는 알레르기 비염은, 화분 또는 먼지와 같은 알레르겐이 유전적으로 감수성 면역계를 갖는 개인 (인구의 20 퍼센트로 추정)에 의해 흡입되는 경우 발생하는 비기도 (nasal airway)의 알레르기 염증이다. 알레르겐은 결국 히스타민을 포함하는 비만 세포 및 호염구에 결합할 수 있는, 항체 생성, 혈청 특이 면역글로불린 E (IgE)를 유발한다. 문제의 항원에 재-노출되면, 히스타민이 방출되어, 계절성 알레르기 환자에게 잘 알려져 있는 가려움, 종창, 및 점액 생성을 유발한다. 몬테루카스트와 펙소페나딘의 조합은 모두 주관적으로는, 환자의 일기 및 VAS 평가에 근거하여, 객관적으로는, 비압측정 (rhinomanometry) 및 신체 검사에 근거하여, 펙소페나딘 단독으로 또는 펙사페나딘 및 플라시보에 비교하여 통계적으로 유의하게 비충혈을 감소시켰다.
그러나, 과학 문헌은 항히스타민제 + 류코트리엔의 조합이 치료에 대해 일반적으로 개별적인 단독 대비 이점을 제공하는지를 명확하게 제시하지 않는다. 예를 들면, 하나의 만성 염증 질병 상태인 만성 특발성 두드러기에서, 몬테루카스트는 2세대 항히스타민제 데슬로라타딘 대비 이점을 제공하는 것으로 보이지 않았다. DiLorenzo G, et. al. Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114-:619-25를 참조한다. 또한, 2008년 4월, FDA는 역시 2세대 항히스타민제인 로라타딘과 몬테루카스트의 조합을, 복합 정제 (combined pill)로부터 어떤 이득도 발견하지 못한 채, 알레르기 비염 및 천식의 치료를 위해 승인하였다.
본 명세서에서, 발명자들은 레보세티리진과 몬테루카스트 조합의 예상치 못한 상승 효과를 기술한다. 특정한 이론에 구속되기를 원치 않으면서, 세포 수준에서 레보세티리진의 상세한 약동학 검사는 히스타민의 IgE 매개성 방출을 초과하여 미치는 고유의 염증 특성을 설명한다. 레보세티리진은 낮은 분포용적 (0.4L/kg), 산성 pH에서 H1 수용체로부터의 연장된 용해 시간, 세티리진의 순수 이성질체로서 향상된 수용체 친화도, 및 현재 이용가능한 항히스타민제 중 가장 높은 24시간차 수용체 점유율을 나타낸다. 이러한 파라미터는 IL-4, IL-6, IL-8뿐 아니라 세포 부착 분자를 하향 조절함으로써 염증 효과를 부여한다. 세포 부착 분자는 세포-대-세포 부착, 세포 소집, 호밍 (homing) 및 치료 (healing)에 관련된 유도성 면역글로불린, 인테그린 및 셀렉틴의 동종 집단이다. 또한, 레보세티리진은 인 비보에서 ICAM-1, IL-6, IL-8, TLR3 발현 및 NF-kappa B 활성화를 감소시켜 사람 라이노바이러스 역가의 log-2 감소를 초래하는 것으로 확인되었다. 여러 라이노바이러스 혈청형은 ICAM-1을 세포로 입장하는 문으로 인식하는 동일한 세포 수용체를 공유한다. 레보세티리진은 기도 상피 세포에서 라이노바이러스-유도 ICAM-1 및 시토카인 발현 및 바이러스 복제를 저해한다. 바이러스 배출의 1 로그 감소는 HRV-감염 (사람 라이노바이러스) 환자에서 유의성 있는 임상적 이점을 초래한다.
2009년에 H1N1 유행병으로 충족되지 않은 임상적 요구가 생겨났다. 인플루엔자에 대한 1차 약물 선택인 오셀타미비르는, 인플루엔자 관련 하기도 합병증을 경감시키는 것으로 보이지 않았다. 뉴라미니다아제 저해제에 대해서, 단지 반일 내지에서 하루까지 질병의 단축이 있었고, 이는 뉴라미다아제 저해제가 감염을 예방하거나 비강의 바이러스 배출을 중지시키지 않으며, 따라서 유행병에서 바이러스 전염을 중단시키는 차선책일 수 있다는 것을 나타내었다. 또한, 이 시간 동안, 캘리포니아는 임신 및 출산 여성에서 H1N1 인플루엔자의 심각성에 관한 걱정스러운 데이터, 즉 2009년 4월 23일부터 8월 11일까지 임신 또는 출산 여성의 22%가 H1N1 치료를 위한 집중 치료를 필요로 했고 8%는 사망했다는 데이터를 보고하였다. 임상적으로 레보세티리진 + 몬테루카스트의 조합 (몬테루카스트는 하기도를 보호하기 위해 첨가됨; 레보세티리진 및 몬테루카스트는 임신 분류 B였다)이 인플루엔자의 전개 (course)를 안전하고 효과적으로 개선/단축시키는데 사용될 수 있다는 것이 입증되었다.
특정한 이론에 구속되기를 원치 않으면서, 스테로이드 모델은, 레보세티리진이 비-IgE-매개 능력으로 NF-kB 수준으로 작용하는 반면 (도 1 참조), 몬테루카스트는 LTD4의 생리 작용을 저해하기 위해 CysLT1 수용체에서 작용한다는 것을 시사한다. 두 분자는 호산구의 양 또는 그의 염증 부위로의 이동을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 몬테루카스트는 또한 수지상 세포 및 T 세포의 소집을 감소시킨다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 작용은 알레르기 비염 및 천식의 치료를 넘어서, 각각의 개별 생리적 메카니즘을 초과한다. 적어도 부분적으로, 상승효과를 부여하는 것은 레보세티리진 및 몬테루카스트 모두의 호산구 양/이동을 저해하는 능력에 의해 강조되는, 핵인자 kB에 대한 레보세티리진의 항바이러스 및 항염증 특성; 몬테루카스트에 의한 LTD4 작용의 저해이다. 이러한 상승효과는 무수한 급성 및 만성 염증 질병 상태에서 유의성 있게 개선된 임상적 결과에 의해 반영된다.
본 명세서에 기술된 구체예는, 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비부비동염으로 알려져 있는 코 및 부비동을 부분적으로 포함하는 전체 호흡수의 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 시간선 상에서 고려되는 비부비동염은, 6주 미만의 기간을 갖는 급성 (일반적으로 4 내지 6주), 6주 내지 12주의 기간을 갖는 아급성, 또는 12주 또는 그 이상의 기간을 갖는 만성일 수 있다. 급성 비부비동염은 화학적 자극, 외상, 알레르기 비염 또는 박테리아, 바이러스, 또는, 덜 일반적으로는, 진균 기원일 수 있는 초기 상기도 감염에 한정되지 않는 복수 인자에 의해 악화될 수 있다. 박테리아 기원의 급성 부비동염의 가장 일반적인 병인은 스트렙토코쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae ), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis ), 스태필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus ), 기타 스트렙토코쿠스 종, 혐기성 박테리아, 및, 덜 일반적으로는, 그람 음성 박테리아이다. 박테리아성 부비동염은 바이러스성 비부비동염, 즉, 전형적으로는 7 내지 10일 동안 지속되는 감기보다 더 지속적인 경향이 있다.
본 명세서에 기술된 몇몇 구체예는 바이러스 또는 박테리아에 의해 유발되는 급성 비부비동염의 몬테루카스트 및 레보세티리진에 의한 치료에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 바이러스의 기도 감염이, 급성의, 종종 기회 감염성의, 2차 박테리아 부비동염, 기관지염 및/또는 폐렴으로 악화되는 것을 예방하기 위해 예방적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 병원균 (바이러스, 박테리아, 진균 등)에 노출된 후 즉시, 1시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 및/또는 30일에 투여된다. 몇몇 구체예는 인플루엔자의 임상 소견을 갖는 환자의 몬테루카스트 및 레보세티리진에 의한 치료에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 인플루엔자의 지속기간을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 인플루엔자 증상의 중증도를 감소시킨다. 몇몇 구체예는 감기의 임상 소견을 갖는 환자의 몬테루카스트 및 레보세티리진에 의한 치료에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 감기의 지속기간을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 감기 증상의 중증도를 감소시킨다.
만성 비부비동염은 20주 또는 그 이상 지속되는 코 및 부비동의 염증 상태/질환이다. 증상은 부분적으로, 비충혈, 안면통, 두통, 기침, 천식 증상의 증가, 권태, 분비 (discharge), 안면 긴장감 (feeling of facial tightness), 어지럼, 및/또는 치통 (aching teeth)의 조합을 포함한다. 비부비동염은 일반적으로 네 가지 범주로 분류될 수 있다: (1) 급성 박테리아 비부비동염 (acute bacterial rhinosinusitis, ABRS), (2) 비강 용종증을 동반하지 않는 만성 비부비동염 (chronic rhinosinusitis without nasal polyposis, CRSsNP), (3) 비강 용종증을 동반하는 만성 부비동염 (chronic sinusitis with nasal polyposis, CRSwNP), 및 (4) 알레르기성 진균성 비부비동염 (allergic fungal rhinosinusitis, AFRS). Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006 November; S20을 참조한다. 비강 용종증은 코의 염증이 두 개 또는 그 이상의 하기 신호 및 증상과 관련되는 만성 비부비동염의 소집단이다: 비폐색 또는 비충혈, 비루, 후각저하 또는 후각상실, 안면 통증 또는 압박감 (feeling of pressure), 용종의 내시경 증거 또는 부종 또는 중비도의 점막 폐색 이 있거나 없는 중비도로부터 점액고름 분비, 및 골개구부 복합체 또는 부비동의 점막 변화를 보여주는 CT 영상. Fokkens W, et. al. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583-601., Fokkens, W, et. al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1-136을 참조한다. 만성 비부비동염의 종래 치료는 종종 기능적 내시경 부비동 수술, 항생제, 전신 및 국소 스테로이드, 및 훨씬 더 낮은 정도로는, 항히스타민제 또는 류코트리엔 조절자를 포함한다. 용종만을 갖는 환자에서 항히스타민제의 사용은 완전하게 연구되지는 않았다. Casale M, et. al. Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158-163을 참조한다. 국소 비강 스테로이드 스프레이인 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트는 비강 용종증의 치료를 위해 미국에서 FDA 승인을 얻은 유일한 약제이다. 권장되는 투여량은 1일 2회 각 콧구멍에 2회 분출이다.
본 명세서에 기술된 구체예는 몬테루카스트 및 레보세티리진에 의한 만성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 본 명세서에 기술된 몇몇 구체예는 몬테루카스트 및 레보세티리진에 의한 비강 용종증의 치료에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 용종의 크기 및/또는 수를 감소시킨다. 일부 구체예는 스테로이드, 항생제 또는 수술적 치료의 부재하에서 몬테루카스트 및 레보세티리진에 의한 만성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 임상적으로 적용가능한 것으로 간주되는 항생제 및/또는 스테로이드 및/또는 수술적 치료와 함께 투여된다. 기타 치료 양식 (modality)을 동반하거나 또는 동반하지 않는 만성 비부비동염 치료 프로토콜은 하기와 같다:
만성 비부비동염을 위한 치료 프로토콜
레보세티리진 - US
성인:
어린이 : 6 내지 11세
어린이 : 6개월 내지 5세		 5 mg/일
2.5 mg/일
1.25 mg/일
몬테루카스트 - US
성인:
어린이 : 6 내지 14세
어린이 : 6개월 내지 5세		 경구로 10 mg/일
경구로 5 mg/일
경구로 4 mg/일
환자는 임상적으로 적절한 경우 진료실에서 적어도 분기별로 코/부비동의 내시경 검사로 관찰될 수 있다. 기존의 의료 요법을 조정하기 위한 객관적 데이터를 제공하기 위해 부비동의 치료 전 CT 스캔 및 요법 시작 후 6개월 내지 1년차에 후속 CT 스캔이 수행될 수 있다.
몇몇 구체예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 비도 (nasal passage)의 염증인 비염은, 일반적으로는 감기를 포함한, 바이러스 또는 박테리아 감염에 의해 유발되고, 후자는 라이노바이러스 및 코로나바이러스에 의해 주로 유발된다. Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718-725를 참조한다. 비염은 (i) 감염성 비염 (ii) 비알레르기 비염 및 (iii) 알레르기 비염으로 분류된다. 몇몇 구체예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 감염성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비알레르기 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 알레르기 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기술된 몇몇 구체예는 몬테루카스트 및 레보세티리진에 의한 만성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 일부 구체예는 스테로이드 또는 항생제 치료의 부재하에 몬테루카스트 및 레보세티리진에 의한 만성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 항생제 및/또는 스테로이드와 함께 투여된다.
몇몇 구체예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비-IgE-기반 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 실시예 5는 비-IgE-매개성 염증 반응을 몬테루카스트와 레보세티리진의 조합으로 성공적으로 치료하는 예로, 관련된 기침 및 후비루 (post nasal drainage)를 동반하는 CRSsNP를 나타내는 90세 남성의 사례 연구를 제시한다.
몇몇 구체예는 조합된 IgE 및 비-IgE-매개성 염증을 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 실시예 6은 조합된 IgE 및 비-IgE-매개성 염증을 몬테루카스트 및 레보세티리진의 조합으로 성공적으로 치료하는 예로, 미각 및 후각의 상실을 초래한 CRSsNP를 갖는 78세 여성의 사례 연구를 제시한다.
하기 표 5는 알레르기 장애의 치료에서 투여량에 대한 기존 국가 가이드라인을 나타낸다.
알레르기 장애의 치료에서 투여량에 대한 가이드라인
레보세티리진 - US
성인:
어린이 : 6 내지 11세
어린이 : 6개월 내지 5세		 5 mg/일
2.5 mg/일
1.25 mg/일
몬테루카스트 - US
성인:
어린이 : 6 내지 14세
어린이 : 6개월 내지 5세		 경구로 10 mg/일
경구로 5 mg/일
경구로 4 mg/일
몇몇 구체예는 박테리아 감염을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염의 예는, 급성 박테리아 비부비동염 (ABRS)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서 레보세티리진 및 몬테루카스트는 국소 양상에 의해 결정된 항생제와 함께 투여될 수 있다.
몇몇 구체예는 삼출물을 갖는 중이염 및 관련된 귀 질환, 예를 들면, 만성 유양돌기염 및 유스타키오관 기능부전 (코의 뒤로부터 중이에 이르는 귀인두관)을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 예를 들면, 중이 고름 삼출물을 갖는 급성 중이염을 치료하기 위해 항생제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 만성 중이 삼출물, 예를 들면, 만성 중이염을 치료하기 위해 항생제 없이 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 스테로이드 및/또는 항바이러스제와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 기타 치료 방식과 함께 투여될 수 있다.
몇몇 구체예는 알레르기성 진균성 비부비동염 (AFRS)을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 스테로이드 및/또는 항진균제와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 기타 치료 방식과 함께 투여될 수 있다.
레보세티리진과 미국에서 현재 조사중인, 몬테루카스트의 정맥 요법은, 현재 경구 약제의 투여에서 나타나는 개별 및 조합된 임상 반응을 향상시킬 것이다. 프로파일 곡선 하의 IV 몬테루카스트 혈장 농도 면적인 7 mg은, 승인된 10 mg 경구 몬테루카스트 정제와 비교할 만하다. 전자는 급성 천식에서 플라시보와 비교할 경우 FEV1 (forced expiratory volume at one sec)을 유의성 있게 개선시키는 것으로 나타났다.
따라서, 급성 염증을 위한 투여는 10일 과정 요법을 위한 두 약제를 포함하는, 이중-층 정제(들), 및/또는 블리스터 팩으로서, 동일한 셋팅에서 앞서 기술된 바와 같이 매일 개별적으로 이루어지는 것일 수 있다. 중등도 내지 중증 (moderate to severe) 임상 양상에 대해, 레보세티리진 성분은 40시간 미만 내에 분자의 정상 상태 수준을 달성하기 위해, 최초 24시간일 동안, 0시간차 (5 mg), 12시간차 (5 mg) 및 24시간차 (5 mg)에 주어질 수 있다. 레보세티리진의 사람에 대한 투여의 안전성 연구는 최대 30 mg/일에서 수행되었다. 진정은 보다 높은 투여량에서 경험되는 주요한 부작용이다. 독립된 연구는, 단독의 레보세티리진이 특발성 두드러기의 중증 사례를 치료하기 위해 20 mg/일로 투여될 수 있다는 것을 나타내었다.
레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 적용은, 하기 증상을 치료하거나, 개선하거나, 또는 예방하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 인플루엔자에 대해, 상기 조합은 계절성 플루의 전개를 단축시키고 하기도 감염/합병증의 발병을 예방하거나 최소화하고, 및/또는 후속 유행병, 예를 들면, 관련된 50%의 사망률을 갖는 H5N1 전에, 인플루엔자에 대한, 개선되고, 안전한, 전 세계적 프로토콜을 확립하는데 유용할 수 있다. 라이노바이러스에 한정되지 않는, 상기도 감염에 대해, 상기 조합은 감염 자체를 제한하고, 및/또는 2차 부비동염, 기관지염 및 폐렴의 잠재 발병을 예방하거나 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 특히, 호흡기 침범을 갖는 환자에 한정되지 않는 엡스타인-바 바이러스 (Ebstein-Barr Virus)의 치료에 유용할 수 있다.
라이노바이러스에 의해 유발되는 악화 (사례의 약 50%)에 한정되지 않는, 기존 프로토콜과 결합된 급성 천식에 대해, 상기 조합은 사건의 전개를 단축시키고, 입원 및 사망을 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 항미생물 요법을 요구하는, 항생제의 하나 이상 분류에 대해 알레르기를 갖는 환자의 전-치료 (pre-treatment)에 유용할 수 있다. 이 환자는 알레르기-유사 사건 (allergic-like event, ALE)을 발병할 위험이 일반 인구의 4 내지 10배에 이른다. 이중/삼중 항생제를 요구하는, 중등도 내지 중증의 생명을 위협하는 질환을 갖는 환자에 대해, 상기 조합은 주요 치료 약제로부터 부작용(들)을 발병할 확률을 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 염증 반응을 개선시키기 위해 방사선 요법 동안 및 그 후에 유용할 수 있다. 상기 조합은 그렇지 않으면 스테로이드 유도 합병증의 발병에 대해 증가된 위험이 있는, 염증 치료를 위해 스테로이드를 요구하는 환자에게 유용할 수 있다. 예는 i) 안면마비와 같은 감염을 갖는 중증 인슐린 의존성 당뇨, 및 ii) 잠복 결핵을 갖는 환자를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 급성 질환에 대한 항바이러스 약제를 쓰는 환자에 대해, 상기 조합은 약제(들)에 관련된 합병증뿐 아니라 질병 과정 자체와 관련된 합병증을 예방하는데 사용될 수 있다. 상기 조합은 스테로이드와 함께 또는 스테로이드 없이 혈청병을 치료하는데 사용될 수 있다. 면역요법을 받는 환자의 전-치료에 대해, 상기 조합은 전신 반응의 위험을 예방하거나 개선하는데 사용될 수 있다. 생명을 위협하는, 전신성 사건을 발생시킬 가능성이 있는 고 위험 환자의 예는, 중증 천식, 동시 발생하는 기도 감염을 갖는 환자, 및 전신 반응의 병력을 갖는 환자를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화학요법을 받는 환자의 사전 치료 및 치료 내 치료 (intra-treatment)에 대해, 상기 조합은 화학요법 약물(들)의 투여와 관련된 부작용을 개선시키는데 사용될 수 있다. 수혈 반응을 보이는 환자에 대해, 상기 조합은 초기 반응 동안 및 필수적인 후속 수혈의 준비에서 부작용/생명을 위협하는 사건을 제한하는 데 사용될 수 있다.
통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 투여될 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유용한 인 비보 투여량 및 투여의 특정 모드는 환자의 연령, 체중, 질환, 치료대상 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간장 기능, 및 치료되는 포유류 종, 이용되는 특정한 화합물, 및 그 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 변할 것이다. 유효한 투여량 즉, 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준의 결정은, 통상의 약리적 방법을 사용하여 통상의 기술자에 의해 성취될 수 있다. 전형적으로, 제품의 사람에 대한 임상 적용은 낮은 투여량 수준에서 시작되어, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 유리하게, 본 구체예의 화합물은, 예를 들면, 단일 1일 투여량으로 투여될 수 있고 또는, 총 1일 투여량이 하루에 2, 3, 또는 4 회의 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
인플루엔자 및 감기에 한정되지 않는 급성 염증에 대한 치료 프로토콜
레보세티리진 - US
성인:
어린이 : 6 내지 11세
어린이 : 6개월 내지 5세		 5 mg/일
2.5 mg/일
1.25 mg/일
몬테루카스트 - US
성인:
어린이 : 6 내지 14세
어린이 : 6개월 내지 5세		 경구로 10 mg/일
경구로 5 mg/일
경구로 4 mg/일
급성 과정의 중증도에 따라, 표 6의 투여량은 수정될 수 있다. 예를 들면, 레보세티리진의 연령에 맞는 투여량은 0시간차 (제시된 대로 (at presentation))에 주어지고 12시간차에 추가의 연령에 맞는 투여량이 주어질 수 있다. 특히 기관지염/폐렴에 직면하여, 하기도를 보호하기 위해, 몬테루카스트의 투여량은 0시간차 (제시된대로)에 주어지고 12시간차에 추가의 연령에 맞는 몬테루카스트의 투여량이 주어질 수 있다. 이러한 방식으로, 두 약물의 정상 상태 수준은 24시간에 접근할 것이다. 레보세티리진과 같이, 몬테루카스트는 매우 안전한 분자로 고려된다. 몬테루카스트는 임상적으로 중요한 부작용 없이 성인 환자에게 22주 동안 최대 200 mg/일 (표준 성인 1일 투여량의 20배)로 투여되었고, 단기 연구에서, 환자에게 약 1주 동안 최대 900 mg/일 (표준 성인 1일 투여량의 90배) 투여되었다. 투여 기간은 개별적인 질환 상태에 대해 일반적으로 허용되는 프로토콜과 병행될 수 있다. 예를 들면, 급성 감염성 질병 과정을 위한 종래의 요법은 일반적으로 5 내지 14일 동안 투여된다. 조합된 1일 1회 레보세티리진과 1일 1회 몬테루카스트의 과정은 동일한 기간 동안 주어질 수 있다. 만성 염증 질환 상태의 치료를 위해, 각 약제의 연령에 맞는 1일 1회 투여량이 또한 투여될 수 있다.
용어 "유효량 (effective amount)"은 필요한 기간 동안 및 투여량으로, 원하는 결과를 달성하기 위해 효과적인 양, 예를 들면, 환자 또는 대상에서 인플루엔자, 감기, 또는 급성, 아급성 및 만성 염증을 치료하기에 충분한 양을 포함한다. 레보세티리진과 몬테루카스트의 유효량은 질병 상태, 연령, 및 대상의 체중, 및 대상에서 원하는 반응을 유도하는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 능력과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 투여 계획 (dosage regimen)은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 유효량은 또한 치료학적으로 유리한 효과가 레보세티리진과 몬테루카스트의 독성 또는 해로운 효과 (예를 들면, 부작용)를 능가하는 양이다.
"개선하다 (ameliorate)", "개선 (amelioration)", "개선 (improvement)" 등은 예를 들면, 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% 또는 이 중 어느 두 값 사이의 범위에서, 예를 들면, 대상에서 또는 적어도 소수의 대상에서 발생하는 개선과 일치하는 검출가능한 개선 또는 검출가능한 변화를 의미한다. 그러한 개선 또는 변화는, 치료받지 않은 대상이 동일 또는 유사한 질환, 질병, 증상 등을, 갖거나, 또는 발병할 대상인 경우, 레보세티리진 및 몬테루카스트로 치료받지 않은 대상에 비교하여 치료받은 대상에서 관찰될 수 있다. 질환, 질병, 증상 또는 검사 파라미터의 개선은 예를 들면, 대상(들)에 의한 자기 평가, 임상의 평가에 의해 또는, 적절한 검사 또는 측정, 예를 들면, 삶의 질 평가, 질환(들) 또는 질병(들)의 둔화된 진행, 질환(들) 또는 질병(들)의 감소된 중증도, 또는 생체분자(들), 세포(들)의 수준 또는 활성(들)에 대한 적절한 검사(들)를 포함한 검사 또는 측정을 수행함으로써, 대상에서 호흡 또는 염증 장애의 검출에 의해, 및/또는 사진, 동영상, 디지털 영상화 및 폐기능 검사를 포함하나, 이에 한정되지 않는 양식에 의해, 주관적으로 또는 객관적으로 결정될 수 있다. 개선은 일시적, 지속적 또는 영구적일 수 있거나 레보세티리진 및 몬테루카스트를 대상에게 투여하는 동안 또는 투여한 후, 또는 본 명세서 또는 인용 문헌에 기술된 검사 또는 기타 방법에서 사용되는 동안 또는 사용된 후, 관련된 시간에서, 예를 들면, 다음에 기술된 기간 내에, 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 약 28일, 또는 대상(들)이 그러한 치료를 받은 후 1, 3, 6, 9개월 또는 그 이상에서 변할 수 있다.
예를 들면, 증상, 분자의 수준 또는 생물학적 활성 등의 "조절 (modulation)"은, 예를 들면, 검출될 수 있게 증가 또는 감소되는 증상 또는 활성 등을 의미한다. 그러한 증가 또는 감소는, 치료받지 않은 대상이 동일 또는 유사한 질환, 질병, 증상 등을 갖거나, 또는 발병할 대상인 경우, 레보세티리진 및 몬테루카스트로 치료받지 않은 대상에 비교하여 치료되는 대상에서 관찰될 수 있다. 그러한 증가 또는 감소는 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% 또는 그 이상 또는 이 중 어느 두 값 사이의 범위일 수 있다. 조절은 예를 들면, 대상(들)의 자기 평가에 의해, 임상의 평가에 의해 또는, 적절한 검사 또는 측정, 예를 들면, 삶의 질 평가, 대상에서 분자, 세포 또는 세포 이동의 수준 또는 활성에 대한 적절한 검사를 포함한 검사 또는 측정을 수행함으로써 및/또는 사진, 동영상, 디지털 영상화 및 폐기능 검사와 같은, 이에 한정되지 않는 양식에 의해, 주관적으로 또는 객관적으로 결정될 수 있다. 조절은 일시적, 지속적 또는 영구적일 수 있거나 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트를 대상에게 투여하는 동안 또는 투여한 후 또는 본 명세서 또는 인용 문헌에 기술된 검사 또는 기타 방법에서 사용되는 동안 또는 사용된 후 관련된 시간에서, 예를 들면, 다음에 기술된 기간 내에 또는, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 대상(들)이 레보세티리진 및 몬테루카스트를 받은 후 약 3, 6, 9개월 또는 그 이상에서 변할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "예방하다 (prevent)", "예방하는 (preventing)" 및 "예방 (prevention)"은 인플루엔자, 감기, 및 급성, 아급성, 및 만성 염증의 재발, 개시, 또는 발달의 예방을 의미한다. 예방하는 것은 상기도 및/또는 하기도 감염의 발생 및 중증도로부터 보호하는 것을 포함한다.
명세서에서 사용되는, 용어 "예방적인 유효량 (prophylactically effective amount)"는 인플루엔자, 감기, 및 급성, 아급성, 및 만성 염증의 발달, 재발, 또는 개시를 예방하는 결과를 초래하거나 다른 요법의 예방적 효과(들)을 향상 또는 개선시키기에 충분한 요법 (예를 들면, 몬테루카스트 및 레보세티리진을 포함하는 약학적 조성물)의 양을 의미한다.
명세서에서 사용되는, 용어 "대상 (subject)"은 몬테루카스트와 레보세티리진의 조합에 의해 치료가능한, 인플루엔자, 감기, 및 급성, 아급성, 및 만성 염증 또는 기타 장애를 앓을 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 본 명세서에 기술된 바와 같이 몬테루카스트 및 레보세티리진의 투여로부터 이득을 얻을 수 있는, 사람 및 사람이 아닌 동물과 같은 유기체를 포함한다. 바람직한 사람 동물은 사람 대상을 포함한다. 용어 "사람이 아닌 동물 (non-human animal)"은 모든 척추동물, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 설치류, 예를 들면, 쥐, 및 사람이 아닌 영장류, 예를 들면, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 포유동물이 아닌 척추동물을 포함한다.
하기 실시예는 설명의 목적으로 나타내지며, 제한으로 해석되어서는 안된다.
도 1은 스테로이드 모델 경로를 이용하는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 제안된 항-염증 작용 메커니즘의 모식도를 나타낸다.
도 2는 비강 용종증을 동반하지 않는 만성 비부비동염 (CRSsNP)을 나타내는 90세 남성의 코 및 부비동의 중앙 측면 (mid aspect)을 통해 찍은 디지털 방사선 CT 영상을 나타낸다 (실시예 5 참조). 도 2A 및 도 2B는 치료 전에 찍은 CT 영상을 나타낸다. 도 2C 및 도 2D는 레보세티리진 및 몬테루카스트의, 조합된 약제에 의한 요법의 3.5주 후 찍은 CT 영상을 나타낸다.
도 3은 미각 및 후각의 상실을 나타내는 비강 용종증을 동반하는 만성 비부비동염 (CRSwNP)를 갖는, 77세 여성 환자의 치료 과정 동안 찍은 내시경 사진을 나타낸다 (실시예 6 참조). 도 3a는 만성적으로 염증이 생긴 과다형성 점막을 갖는, 좌측 비강 내 (6 내지 10시 정각) 및 좌측 상악 (3시 정각) 용종의, 0시간차에 찍은 내시경 사진을 나타낸다. 도 3b는 조합된 레보세티리진 + 몬테루카스트 요법의 개시 후 4개월차에 찍은 내시경 사진을 나타낸다. 도 3c는 조합된 레보세티리진 + 몬테루카스트 요법의 개시 후 10개월차에 찍은 내시경 사진을 나타낸다.
실시예 1
사례 연구 1: 인플루엔자를 앓는 젊은 성인 남자 (13세; 체중 - 68 kg)
환자는 하락한 2.3K의 백혈구 수 (white blood cell count)를 갖고 하기 기술된 바와 같이 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합으로 치료받았다.
증상/징후: 극도의 피로, 기침, 열, 근육통, 비충혈, 오한, 및 식은땀. 과거 병력: 알레르기 비염, 천식.
연대표 (chronology)
1일차 피로
4일차 피로
6일차 피로, 열, 땀, 오한
9 내지 10일차 피로, 마른 기침 (dry hacking cough), 열, 오한, 비충혈, 근육통
10일차 요법 개시
레보세티리진 - 5 mg
몬테루카스트 - 10 mg
열, 근육통용 나프록센
코데인 병용 페네르간
아목시실린/베타-클라불란산 - 875 mg
최초 진료실 검사 (initial office examination)
11일차
T - 96 고실 (나프록센 220 mg에서) 맥박 84 호흡률 12
극도의 피로, 마른 기침, 근육통을 호소하고 나타냄
귀: 회색의 고막
코: 좌측 2.75+ 황색 분비물로 막힌 기도 (이중 배양됨)
목구멍: 경미한 구강인두 (oropharyngeal) 홍반
목: 샘병 (adenopathy) 없음
폐: 산란된 수포음 (scattered rale)
심장: 구별되는 S 1 S2, 규칙적인 리듬, 잡음 없음
인플루엔자 - 2차 박테리아 감염으로 의심됨
실험실 - CBC / 종합적 대사 패널 / C-반응성 단백질
호기성균을 위한 코인두 (nasopharynx)의 이중 배양 / 인플루엔자 A/B를 위한 추가의 코인두 면봉 채취 (nasopharyngeal swab)
흉부 X-선 - AP 및 외측
약제
레보세티리진 5 mg po hs
몬테루카스트 10 mg po hs
아목시실린/베타-클라불란산 예방 기회성 2차 병원균으로서 잠재적인 스트렙토코쿠스 뉴모니아 (strep pneumoniae) 및 헤모필루스 인플루엔자를 커버 (cover)하기 위해 875 mg po bid x 10일, 옥시메타졸린 비강 스프레이 - 상기도의 환기량을 개선하기 위해 bid x 4일 (스트렙토코쿠스 뉴모니아 및 헤모필루스 인플루엔자는 통성 혐기성균이다)
나프록신 소듐 220 mg po, bid, prn, 열, 근육통
케피르 (Kefir?, 프로바이오틱) 항생제로부터 위장의 부작용 경향을 감소시키기 위해 3 온스의 요구르트와 함께 3 oz bid
무피로신 크림 기회성 병원균으로서 잠재적 스태필로코쿠스 아우레우스 (Staph Aureus)를 억제하기 위해 q-tip을 통해 코 입구에 적용됨 bid
코데인 병용 페네르간 5cc po q 4시간, pm, 기침
임상 과정
11일차 백혈구 수 - 2.3k, 낮음 [정상 4 내지 10k], 바이러스 감염과 일치
배양 음성 (cultures negative) - 임상적으로 의미 없는 정상 호흡 플로라 (normal respiratory flora), 부족한 장내 세균 (scant enteric), 매우 부족한 메티실린 비저항성 (non methicillin resistant) 스태필로코쿠스 아우레우스
흉부 x-선 - 침윤물 없음
13일차 백혈구 수 - 2.6k, 여전히 억제됨
림프구 64.8% 높음 [정상 15 내지 48]
중성구 24.5% 낮음 [정상 40 내지 75]
자연 살해 세포 3% 낮음 [정상 4 내지 14]
18일차 백혈구 수 - 5.8k, 정상으로 회복됨
환자는 요법의 개시로부터 ~ 67 시간차에 요법에 대해 유의성 있게 반응하였다, 즉, 호소증상 없음: 열 없음, 근육통 없음, 피로 없음.
동시 제공자 (concurrent provider) - 폐 약물 / 추가 권고사항 또는 요법 없음.
임상 결과 - 합병증 없이 질병 과정의 완전 해결
실시예 2
사례 연구 2: 임상 양상에 의한 바이러스 감염 / 스트렙토코쿠스 (Strep.)에 대한 배양 음성
계절성 알레르기 비염의 현저한 병력을 갖는 8세 남아를 하기 기술된 바와 같이 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합으로 치료하였다.
연대표
1일차 증상이 12시간 전에 시작됨
신속하게 증가함
오후, 체온: 고막에서 102.4, 체중: 78# / 키: 54"
피로 - 상당함 (significant)
울혈 - 경미함
인후통 - 저 등급 (low grade)
경미한 경부 림프선종 (mild cervical lymphadenopathy)
감소된 식욕
젖은 기침이 없음 (non-productive cough)
요법이 시작됨
레보세티리진 - 2.5 mg po hs / 시럽
몬테루카스트 - 5 mg po hs / 저작성 정제 (chewable tablet)
이부프로펜 (l00 mg / 5cc), 12.5 cc, po와 교대로 아세트아미노펜 - 160 mg / 5 cc - 12.5 cc po, q 4-6시간, prn, 열
2일차 인후 배양 - 음성
요법
레보세티리진 - 오전 및 오후에 2.5 mg po
몬테루카스트 - 5 mg po hs
이부프로펜 (l00 mg / 5cc), 12.5 cc, po와 교대로 아세트아미노펜 - 160 mg / 5 cc - 12.5 cc po, q 4-6시간, prn, 열
3일차 요법
레보세티리진 - 2.5 mg po hs
몬테루카스트 - 5 mg po hs
4일차 오전, 증상은 요법 시작으로부터 2.5일에 임상적으로 해소되었다.
실시예 3
사례 연구 3: 급성 또는 만성 (acute on chronic) 중등도 내지 중증 비부비동염을 갖는 76세 성인 남성. 1일차 전에, 비부비동염을 갖는 이 환자는 이전에 그의 폐의학 전문의에 의해 1개월의 오구멘틴? (Augmentin?) (아목시실린/클라불란산; amox/clav) 및 6주의 구강 스테로이드로 치료받았다.
연대표
1일차 1일 25 내지 30회의 중증 기침
귀: (10배의) 회색 고막, 중이 삼출물 없음
코: 2+ 수분 함량, 경미한 홍반, 화농은 언급되지 않음.
목구멍: 두개 안면 프로파일에 대해 상대적으로 긴 목젖, 다른 것은 정상임.
목: 샘병 없음
사진 후두경검사 (laryngoscopy with photography): 내인 후두 및 성대의 경미한 홍반, 진성대의 휨 (bowing of the true vocal cord), 덩이병소 (mass lesion)는 관찰되지 않음
총 혈청 IgE - 335, 알레르기 지표로서 유의성 있게 상승함.
요법이 시작됨
레보세티리진 - 5 mg po hs
몬테루카스트 -10 mg po hs
29일차 완전한 회복/ 중증 기침의 완전 해소
합병증 없음
실시예 4
사례 연구 4: 급성 또는 만성 질환을 갖는 74세 성인 남성
최초 진료실 검사
1일차 폐렴에 의해 강조된 중증 발작성 야간 기침 (nocturnal paroxysmal coughing) (양측 하엽)
천식
알레르기 비염 (총 IgE - 366; 정상 0 내지 60)
뚜렷한 식도염
완전 고리를 갖는 이중 대동맥궁
만성 비부비동염
운동성 숨가쁨
비충혈
코리자 (coryza)
귀: (10배) 회색 고막, 중이 삼출물 없음
코: 내시경 및 사진 - 점막의 경미한 홍반, 폴립성 변화가 관찰됨, 후방 중격 천공, 상승된 2.75+/4+ 수분 함량
목구멍: 편도절제 후 상태
목: 샘병 없음
사진 후두경검사 : 상당한 맑은 내지 노란 배액이 관찰됨, 다발의 홍반 및 좌측 성대 상에 뒤쪽으로 폴립성 변화가 있는 후교련
약제
모메타손 비강 스프레이 각 콧구멍 (nostril bid)에 2회 펌프
아젤라스틴 비강 스프레이 각 콧구멍에 2회 펌프
몬테루카스트 10 mg po hs
플루티카손/살메테롤 500/50 one puff bid
프레드니손 ten-day taper 개시
목시플록사신 400 mg po qd
라타노프로스트 및 브리모니딘 점안액 각 눈에 qd
심바스타틴 20 mg po qd
에소메프라졸 40 mg po qd
에날라프릴 5 mg po qd
피나스테리드 5 mg po qd
치료 요법에 첨가됨
레보세티라진 5 mg po hs
로라제팜 0.5 mg po hs 추후 저녁에 1 mg의 디아제팜으로 대체, 결국 중단
구아이페네신 100 mg/5cc, 15-20 ml, 3-4x/일, 결국 15 ml po hs로 줄임
매일 비강 세척 (nasal irrigation)
알레르기 환경 조절
임상 결과 - 기도 염증 및 식도 질환의 안정화와 함께 문제의 완전한 해결/ 합병증 없음.
이것은, 복합 의료 문제를 안전하고 효과적으로 치료하기 위해 기존의 프로토콜에 어떻게 복합 요법이 첨가될 수 있는지에 대한 예이다.
실시예 5
사례 연구 5: 비강 용종증을 동반하지 않는 만성 비부비동염 (CRSsNP)을 나타내는 90세 남성
연대표
1일차: 환자는 기침, 잦은 가래 끓음 (throat clearing), 후비루 및 두통의 이력을 가졌다. 두통은 안면중앙부 및 전두부에서 간헐적으로 및 1주일에 약 1회의 빈도로 발생하면서, 2-3/10으로 평가된 낮은 등급의 압통 (pressure)으로 기술되었다. 환자는 비타민 A, D3, COQ10 및 어유 (fish oil) 이외의 다른 약제를 복용하지 않았다. 환자는 알레르기 비염에 대해 음성으로 검사된 비흡연자였다. 염증은 비강 용종증을 동반하지 않는 만성 비부비동염에 대한 비-IgE-매개성 반응이었다. 환자는 기능적 내시경 부비동 수술에 대한 후보가 아니었고 경구 스테로이드는 환자의 나이 및 스테로이드 사용과 관련된 다수의 부작용으로 인해 사용을 금하였다.
요법:
취침시 몬테루카스트 10 mg po
56일차: 환자는 "코의 훨씬 뒤쪽의 (further back in the nose)" 울혈을 제외하고, 개선된 호흡을 보고하였다.
요법:
취침시 몬테루카스트 10 mg po
224일차: 환자는 지속적인 후비루를 호소하였다.
요법:
취침시 몬테루카스트 10 mg po
취침시 몬테루카스트와 함께 레보세티리진 5 mg po at hs (#7)의 시료가 복용됨.
258일차: 환자는 증상이 변하지 않았다고 보고하였다. 환자는 레보세티리진 시료 및 몬테루카스트에 대한 30일 처방을 소진한 후 약제를 중단하였다.
요법: 병용 요법이 재-논의됨
레보세티리진 5 mg po hs
몬테루카스트 10 mg po hs
설하로, 비타민 D3, A, CoQ10, 어유 및 비타민 B12
371일차: 기준 영상 (도 2C 및 도 2D)과 비교하여 부비동의 CT 스캔은 각 동 (sinus)의 영상의 좌측에 회색 영역의 감소 (decreasing area of gray)로 시각화된, 우측 상악동 (maxillary sinus)의 점막 비후에서 유의성 있는 개선 (감소)을 기록하였다. 임상적으로 환자는 추적 검사 (follow-up)에서 안면압이 없었고, 보다 적은 후비루 및 보다 적은 기침을 나타내었다. 부작용은 없었다. 그는 병용 치료 요법을 계속하려는 소망을 나타내었다.
관련 신체검사 (연속 검사)
귀: 우측 2+ 고실경화증, 좌측 1+, 감염, 진주종 또는 중이 삼출물 없음
코: 우측 변위된 코사이막
목구멍: 후비루 다음의 성대의 경미한 홍반
코인두: 후비루, 종양 또는 폐쇄는 관찰되지 않음
목: 샘병 없음
결과: 염증 기도 질환이 해소됨 / 합병증 - 없음: 요법의 개시 후 8개월 내지 1년에 완전한 해결을 예상하며 치료 계속 진행.
실시예 6
사례 연구 6: 미각 및 후각의 상실을 초래하는, 비강 용종증을 동반하는 만성 비부비동염 (CRSwNP)을 나타내는 78세 여성.
연대표
1일차: 만성 비부비동염, 천식 및 알레르기 비염의 이력을 갖는 환자는 미각 및 후각의 상실 양상에 대해 호소하였다. 이것은 비강 용종증을 동반하는 만성 비부비동염, 아토피 천식 및 알레르기를 갖는 환자에서 조합된 비-IgE-매개성 및 IgE-매개성 반응의 예이다. 환자는 약 10년 전 다른 의사로부터 기능적 내시경 부비동 수술을 받았다. 환자는, 천식을 위해 하루에 2회 플루티카손 250/ 살메테롤 50 및 플루티카손 비강 스프레이의 주기적 사용을 포함하는, 유지 약제 (maintenance medication)를 복용하고 있었다. 내시경 사진은 비강 용종의 존재를 나타낸다. 도 3a를 참조한다. 이 시점에서 1일 1회 경구로 레보세티리진 5 mg 및 1일 1회 몬테루카스트 10 mg을 치료 계획 (treatment regimen)에 추가하였다.
4일차: 부비동의 CT 스캔은 중비갑개 (middle turbinate)의 부분 절제를 갖는 앞의 양측 비상악동구 (prior bilateral nasoantral window)를 기록하였다. 점막 비후는 부비동, 가장 유의성 있게 좌측 상악동을 수반하였다.
요법:
레보세티리진 5 mg po hs
몬테루카스트 10 mg po hs
기존 약제:
Advair? (치료 동안에 중단된 플루티카손/살메테롤 50/250)
치료 동안에 중단된 알부테롤
치료 동안에 중단된 플루티카손 비강 스프레이
Cymblata? (둘록세틴) 60 mg po qd
오메프라졸 20 mg po qd
로라제팜 1 mg po qd
148일차: 환자는, 각각 매일 한번 복용된, 레보세티리진 + 몬테루카스트의 약 2개월의 사용 후 그녀의 후각 및 미각이 회복되었다고 보고하였다. 환자는 또한, 가장 최근의 방문 2개월 전에 그녀의 Advair? (플루티카손/살메테롤 50/250) 및 1개월 후 알부테롤 구조 흡입기 (albuterol rescue inhaler) 사용을 중단하였다고 보고하였다. 점막 종창의 유의성 있는 감소를 묘사하는 좌측 상악동의 사진을 찍었다. 도 3b를 참조한다.
323일차: 환자는 비강 내 및 상악동 점막에서 지속적이고 유의성 있는 개선을 나타내었다. 환자는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 개시 이래 그녀의 미각 및 후각을 다시 얻었고 구간 기도 감염 (interval respiratory tract infection)을 경험하지 않았다. 내시경 사진은 호흡 점막 및 관련된 비강 내 및 부비동 구조가 정상으로 회복되는 것을 나타낸다. 도 3c를 참조한다. 요법은 계속되고 있다.
관련 신체검사 (연속 검사):
귀: 회색 고막, 정상 기준점
코: 내시경/사진으로 기록된 폴립성 점막 변화
목구멍: 편도절제 후 정상 구강인두 (oropharynx) 상태
목: 오른쪽 목에 잘 치료된 상처
결과: 만성 염증성 기도 질환 해결함 / 미각 및 후각의 회복; 아토피 천식 및 알레르기의 개선된 제어 / 구간 감염 또는 천식의 악화 없음 / 개선된 삶의 질 / 합병증 없음.
실시예 7 - 인플루엔자의 치료를 위한 몬테루카스트와 결합된 레보세티리진 투여의 상승 효과
본 발명자의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 사용한 임상 경험에 기초하여, 제어된 연구에서 하기의 결과를 예상하였다. 인플루엔자의 고전적 증상: 두통, 열, 마른 기침 및 극도의 피로를 나타내는, 15 내지 30세 연령의 (그리고 다른 동반이환 (co-morbid) 질병 과정은 없는) 20명의 환자 코호트를 확인하고 4개의 치료 그룹으로 나눈다. 제1 그룹 (CONTROL)은 10일의 기간 동안 매일 동시에 함께 각각 투여되는 두 개의 플라시보 정제(들)를 받는다. 제2 그룹 (LEVO)은 10일 동안 매일 동시에 레보세티리진 - 5 mg po 및 플라시보 정제를 받는다. 제3 그룹 (MONT)은 10일 동안 매일 동시에 몬테루카스트 - 10 mg po 및 플라시보 정제를 받는다. 제4 그룹 (COMBO)는 10일 동안 동시에 레보세티리진 - 5 mg po 및 몬테루카스트 - 10 mg po를 받는다.
CONTROL 환자는 7 내지 10일 동안 지속되는 증상을 갖는 '정상적인' 인플루엔자의 전개를 나타낸다. 실험실 데이터는 일반 혈액 검사 (CBC), 종합적 대사 패널 (comprehensive metabolic panel), C-반응성 단백 시험, T 및 B 세포 림프구 패널, 흉부 x-선, 및 기도의 바이러스 및 호기성 배양으로 구성될 것이다. 활력 징후는 최초 방문에서 기록하고 환자의 열 프로파일 (fever profile)은 중간 (interim)을 넘어 추적할 것이다. 증상의 해소까지의 시간 (0시 - 약제(들)의 첫 번째 투여) 외에 더하여 증상 (두통, 열, 기침, 피로)의 개시, 지속 및 강도를 기록할 것이다. 제2 종말점 데이터 (endpoint data)는 완전한 활동, 일/학교로 돌아가는데 소요되는 시간을 포함할 것이다.
LEVO 환자는 질병 과정의 유의성 있는 단축 없이, 감소된 열 프로파일 및 전반적 피로감을 나타낸다.
MONT 환자는 울혈 및 숨가쁜 증상에서 개선을 나타낸다.
COMBO 환자는 증상의 개선 및 3일 이상으로 질병 과정의 전반적 단축을 나타낸다. 환자는 CONTROL, LEVO 및 MONT에 대한 7 내지 10일에 비교하여, 3 내지 5일 후 제한된/무의 (limited/no) 질병 병리를 나타낸다.
결과는 조합의 상승 효과와 일치한다.
실시예 8 - 라이노바이러스의 치료를 위한 몬테루카스트와 결합된 레보세티리진 투여의 상승 효과 시험
레보세티리진 및 몬테루카스트로에 의한 치료가 사람 라이노바이러스 16 (HRV-16)의 실험 접종과 관련된 비염 증상의 지속기간 및/또는 심각성을 줄이는지를 시험하기 위해 설계된, 무작위의, 이중-맹검, 플라시보-제어된 시험의 참여를 위해, HRV-16에 대해 음성 반응을 보이는 아토피가 없는 100명의 건강한 자원자 코호트를 확인한다. 최대 호기량 측정기를 연구의 시작 단계에서 참가자에게 지급하고 참가자에게 최대 호기량 및 감기 증상 일기를 무작위 배정 전 7일, 접종 전 7일, 및 접종 후 14일 동안 매일 작성하도록 요청한다. 비강 세척액, 객담, 및 혈액 표본을, 기준선 시점에, 급성 감기 단계 및 회복하는 동안에 참가자들로부터 수집한다.
잭슨 스케일을 13가지 감기 증상 (기침, 비루, 재채기, 비한, 인후염, 두통, 실신, 오한, 오한전율, 열, 후두염, 관절 또는 근육의 쑤심, 및 눈물 흘림 또는 눈이 화끈거림)을 4점 척도 (0, 없음; 1, 경도; 2, 중등도; 3, 중증)로 평가하는데 이용한다. 증상은 연구 기간 동안 매일 2회 평가하고 각 증상의 최고값을 일일 총 최고 증상 점수 (TDHSS; 가능한 일일 최고 점수는 39)를 계산하는데 이용한다.
참가자를 무작위 분류하고 4개의 치료 그룹으로 나눈다. 제1 그룹 (CONTROL)은 연구 기간 동안 매일 동시에 함께 각각 투여되는 두 개의 플라시보 정제(들)을 받는다. 제2 그룹 (LEVO)은 연구 기간 동안 매일 동시에 레보세티리진 - 5 mg po 및 플라시보 정제를 받는다. 제3 그룹 (MONT)은 연구 기간 동안 매일 동시에 몬테루카스트 - 10 mg po 및 플라시보 정제를 받는다. 제4 그룹 (COMBO)는 연구 기간 동안 매일 동시에 레보세티리진 - 5 mg po 및 몬테루카스트 - 10 mg po를 받는다.
약제/플라시보 연구의 시작과 동시에 모든 참가자를 HRV-16으로 접종한다. 접종일에 취한 시료를 다른 호흡기 바이러스의 존재에 대해 멀티플렉스 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 분석한다.
WI38 세포 (사람 폐 이배체 세포; ViroMed, Minnetonka, Minnesota)를 담은 4개의 조직 배양 튜브를 각각의 일련의 10배 희석된 시료 (100 내지 10-7)로 접종하고 10일 동안 33℃에서 회전시키면서 (rolling) 배양한 후 비루로부터 바이러스 역가를 계산한다. 24시간차 및 그 후 10일까지 격일로 튜브를 읽는다. TCID50은 튜브의 50%를 감염시킬 수 있는 농도로 계산된다. 바이러스 역가는 밀리리터 당 TCID50으로 표현된다. 총 RNA를 비강 세척액 시료로부터 추출하고 역전사시키고, HRV RNA의 양을 측정한다.
최대 호기량 (peak flow), 객담 및 비강 세포 수 및 퍼센트, 감기 증상 점수, 바이러스 배출 및 RNA를 포함한, 결과를 윌콕슨 순위합 검정 (Wilcoxon rank sum test)을 사용하여 비교할 것이다. 비호산구의 검출을 포함한, 범주형 결과 (categorial outcome)는 Fisher의 정확 검정 (exact test)을 사용하여 비교할 것이다. 매일 기록된 데이터 (증상 점수)에 대해, 각각의 4개의 연구 주 (기준선, 무작위화, 급성 단계, 회복기 단계)에 대해 평균값 및 최고값 모두를 계산하고, 그룹 간에 비교할 것이다. 지속적인 결과를 중앙값 (사분위 범위 [IQR])으로 요약한다. 양측 P (2-sided P)<.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
본 발명자의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 사용한 임상 경험에 기초하여, 제어된 연구에서 하기의 결과를 예상한다.
CONTROL 환자는 7 내지 10일 동안 지속되는 증상을 갖는 감기의 '정상적인' 전개를 나타낼 것으로 예상된다.
LEVO 환자는 전반적인 질병 과정의 기간을 눈에 띄게 단축함이 없이 감기 증상 (TDHSS)의 경도 내지 중등도 감소를 나타낼 것으로 기대된다.
MONT 환자는 기침 및 울혈의 증상에서 개선을 나타낸다.
COMBO 환자는 증상의 개선 및 3일 이상으로 질병 과정의 전반적 단축을 나타낼 것으로 예상된다. 환자는 CONTROL, LEVO 및 MONT에 대한 7 내지 10일에 비교하여, HRV의 접종 후 3 내지 5일에 제한된/제거된 (limited/no) 질병 병리를 나타낼 것으로 기대된다.
실시예 9 - 비강 용종증을 동반하는 만성 비부비동염 ( CRSwNP )의 치료를 위한 몬테루카스트와 결합된 레보세티리진 투여의 상승 효과 검사
레보세티리진 및 몬테루카스트로에 의한 치료가 비용종의 수와 크기 및 만성 비부비동염과 관련된 증상을 줄이는지를 시험하기 위해 설계된, 무작위의, 이중-맹검, 플라시보-제어된 시험의 참여를 위해 CRSwNP로 진단된 자원자 코호트를 확인한다. 연구의 시작시, 각 참가자는: (1) 부비동의 기준선 CT 스캔, (2) 사진에 의한 코의 내시경 평가, 및 (3) 비염결막염 (rhinoconjunctivitis)의 삶의 질 설문지와 같은 표준화된 질병 특이적 삶의 질 (QOL) 설문지를 받는다.
참가자를 무작위 분류하고 4개의 치료 그룹으로 나눈다. 제1 그룹 (CONTROL)은 연구 기간 동안 매일 동시에 함께 각각 투여되는 두 개의 플라시보 정제(들)을 받는다. 제2 그룹 (LEVO)은 연구 기간 동안 매일 동시에 레보세티리진 - 5 mg po 및 플라시보 정제를 받는다. 제3 그룹 (MONT)은 연구 기간 동안 매일 동시에 몬테루카스트 - 10 mg po 및 플라시보 정제를 받는다. 제4 그룹 (COMBO)는 연구 기간 동안 매일 동시에 레보세티리진 - 5 mg po 및 몬테루카스트 - 10 mg po를 받는다.
12개월의 기간 동안, 2개월마다 참가자를 평가한다. 비용종의 수와 크기 및 염증 수준을 기록하기 위해 참가자의 비도의 내시경 사진을 찍는다. 삶의 질 설문지를 반복한다. 연구의 종료시 하기 사항을 각 참가자로부터 얻는다: (1) 기준 검사와 비교하기 위한 부비동의 후속 CT 스캔, (2) 내시경 사진, 및 (3) 최종 QOL 설문지.
본 발명자의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 사용한 임상 경험에 기초하여, 제어된 연구 결과를 예상한다.
CONTROL 환자는 연구 과정 동안 비용종의 수와 크기에서 개선이 없는 제한 및 QOL에서 개선이 없는 제한을 나타낼 것으로 예상된다.
LEVO 환자는 연구 과정 동안 비용종의 수와 크기에서 경도 내지 중등도 개선 및/또는 QOL에서 경도 내지 중등도 개선을 나타낼 것으로 예상된다.
MONT 환자는 연구 과정 동안 비용종의 수와 크기에서 경도 내지 중등도 개선 및/또는 QOL에서 경도 내지 중등도 개선을 나타낼 것으로 예상된다.
COMBO 환자는 CONTROL, LEVO 및 MONT와 비교하여, QOL에서 유의성 있는 개선을 나타낼 것으로 예상된다. COMBO 환자는 또한 비용종의 수와 크기에서 유의성 있는 감소를 나타낼 것으로 예상된다.

Claims (23)

  1. 레보세티리진 (levocetirizine)과 몬테루카스트 (montelukast)의 조합의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 염증의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 염증을 치료하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 만성 염증은 비-IgE-매개성 염증인 것인 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 만성 염증은 만성 비부비동염인 것인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 만성 염증은 비-IgE-매개성 염증과 IgE-매개성 염증의 조합인 것인 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 비용종 (nasal polyp)을 갖는 것인 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 조합은 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 조합은 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 스테로이드의 투여를 더 포함하는 것인 방법.
  9. 청구항 1, 6, 또는 7에 있어서, 상기 조합은 장관, 정맥 내, 복강 내, 흡입, 근육 내, 피하 및 구강으로 구성된 하나 이상의 경로에 의해 환자에게 투여되는 것인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 동일 경로에 의해 투여되는 것인 방법.
  11. 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 코 염증 및 부비동 염증의 치료를 필요로 하는 환자에서 급성 코 염증 및 부비동 염증 (acute nasal and sinus inflammation)을 치료하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 급성 염증은 바이러스 감염에 의해 유발되는 것인 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 바이러스 감염은 라이노바이러스 (rhinovirus), 코로나바이러스, 인플루엔자, 사람 파라인플루엔자 바이러스 (human parainfluenza virus), 사람 호흡기 세포융합 바이러스 (human respiratory syncytial virus), 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 및 메타뉴모바이러스 (metapneumovirus) 또는 엡스타인 바 바이러스 (Epstein Barr virus)로 구성된 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 유발되는 것인 방법.
  14. 청구항 11에 있어서, 상기 조합은 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  15. 청구항 11에 있어서, 상기 조합은 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
  16. 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인플루엔자의 치료를 필요로 하는 환자에서 인플루엔자를 치료하는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 조합은 증상의 시작시에 투여되는 것인 방법.
  18. 청구항 16 또는 17에 있어서, 상기 조합은 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  19. 청구항 16 또는 17에 있어서, 상기 조합은 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
  20. 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 감기 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 감기 증상을 치료하는 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 조합은 증상의 시작시에 투여되는 것인 방법.
  22. 청구항 20 또는 21에 있어서, 상기 조합은 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  23. 청구항 20 또는 21에 있어서, 상기 조합은 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
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