JP2013503861A - 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 - Google Patents
新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013503861A JP2013503861A JP2012527868A JP2012527868A JP2013503861A JP 2013503861 A JP2013503861 A JP 2013503861A JP 2012527868 A JP2012527868 A JP 2012527868A JP 2012527868 A JP2012527868 A JP 2012527868A JP 2013503861 A JP2013503861 A JP 2013503861A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- triazole
- chlorobenzoyl
- compound
- orotic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 N*(*=*1)C(N)=C1N Chemical compound N*(*=*1)C(N)=C1N 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【選択図】 なし
Description
本出願は、2009年9月4日に出願された米国特許出願シリアル番号12/584,448号の一部継続出願であり、その全体は参照として本明細書に援用される。
本発明は、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールに加えてその置換誘導体(カルボキシアミドトリアゾールまたはCAIと本明細書において称される)の新規化学化合物、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールオロチン酸塩に加えてその置換誘導体(定義された塩基:酸比で、CTO)の製剤、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールオロチン酸塩に加えてその置換誘導体およびオロチン酸(定義された塩基:酸比で、CAO)の製剤に関し、CAIおよびオロチン酸塩製剤(CTOおよびCAO)のための合成経路において必要な中間体アジド物質を合成するために、安定したより効果的でより安全な出発物質を使用することによる、それらの調製のより安全な方法に関する。より詳細には、本発明は、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールに加えてその置換誘導体の新規多形体に関する。さらにより詳細には、本発明は、新規の5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールオロチン酸塩(範囲1:1〜1:4の最適の塩基:酸比のCTO)に加えて、5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールに加えてその置換誘導体および1:1〜1:4の最適の塩基:酸比のオロチン酸(CAO)の製剤に関し、固形癌、黄斑変性症、網膜症、慢性骨髄性白血病、AIDS、ならびに異常なシグナル伝達および増殖に依存する疾患を含むが、これらに限定されない疾患の制御および治療におけるそれらの使用に関する。
式I
R1は
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン(F、Cl、Br)、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ(carbalkoxy)、トリフロロメトキシ(trifuloromethoxy)、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、 を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]
式II
R1は、
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン(F、Cl、Br)、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ(carbalkoxy)、トリフロロメトキシ(trifuloromethoxy)、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、 を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]の化合物のクラスのオロチン酸塩化合物を形成する。
本発明の化合物を調製できる、本発明の新規の方法は、5工程の以下の反応スキームIIで示される。より具体的には、新規の方法はジフェニルホスホルイルアジドを使用して、工程3において、アジ化ナトリウムと反応させる代わりに、中間体858.Bと反応させる。これは、中間体858.Cを形成する先行技術における工程3を除去する。上記のスキームI(6工程)を参照されたい。詳細な方法は実施例中で記載される。858.A〜858.Fは以下に要約される中間生産物およびCTOを表わす。
858.Aはt−ブチルジメチルシリル−3,5−ジクロロベンジルエーテルを表わす。
858.Bは3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジルアルコールを表わす。
858.Cは3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルクロライドを表わす。
858.Dは3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルアジドを表わす。
858.Eは5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドを表わす。
858.Fは5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(オロチン酸との化合物)(CAI:オロチン酸)(CAI:オロチン酸塩)(CTO)を表わす。
5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールに加えてその置換誘導体を、先行技術中で記載された手順によって生産されたCAIの短所を克服する、化学的および生物学的特性を有する異なる多形体へ製造した。
本発明は、概して、CTO(比1:1〜1:4(塩基:酸)のL651582の独特なオロチン酸塩)の経口生体利用率、送達およびクリアランスを増加させる方法に関する。本発明は、薬物の経口生体利用率、毒性学プロファイルおよび有効性の改良するために、イオン化中心を有する非水溶性薬物のオロチン酸塩を調製するために方法を提供する。好ましくはCTOは比1:1であり、より好ましくは比1:2であり、最も好ましくは比0.7:1.3である。
4−クロロベンゾイルクロライド
3,5−ジクロロベンジルアルコール(1モル)を、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.05モル)、99%イミダゾール(2.44モル)、N,N−ジメチルホルムアミド中の4−ジメチルアミノピリジンで低温で処理して、抽出操作でt−ブチルジメチルシリル−3,5−ジクロロベンジルエーテル(858.A1)を生産する。
3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジルアルコール
t−ブチルジメチルシリル−3,5−ジクロロベンジルエーテル(858.A1)(1モル)を、ヘキサン中のn−ブチルリチウム1.6M溶液、続いてテトラヒドロフラン中の4−クロロベンゾイルクロライド(1.01モル)と低温で反応させ、塩酸水溶液で中間体を処理して3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジルアルコール(858.B)を得た。
3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジルアジド
3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジルアルコール(858.B)(1モル)を、トルエン中のジフェニルホスホリルアジド(ジフェニルホスホニックアジド)(DPPA)(1.2モル、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(異名:DBU)(1.2モル))と低温で反応させ、続いて水性の操作およびアルコール滴定を行い、3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルアジド(858.D)を得た。DPPAは、他の有機化合物の合成において使用される有機化合物である。Aust. J. Chem 26:1591-1593 (1973)。加熱に対するDPPAの安定性は、157℃での蒸留、および175℃の温度が到達するまで窒素の激しい発生が観察されないという事実によって示される。
5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAI)
3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルアジド(858.D)(1モル)を、熱アセトニトリル中のシアノアセトアミド(1.69モル)、および炭酸カリウム(6.2モル)と反応させて、5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(858.E)を得た。
5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(オロチン酸との化合物)、(CAI:オロチン酸)
5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(858.E)(1モル)を、オロチン酸(1.03モル)およびメタノール/水混合物と反応させて、5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(オロチン酸との固体化合物)(CAI:オロチン酸;1:1)、(CTO)(858.F)を得た。これは分子量580.76gであり、示差走査熱量測定法によって測定された約151℃、238℃および332℃の転移融点を有する。XRPDパターンは、CTOが結晶性および非晶性の(多形)材料からなることを示す。
CAI+オロチン酸(1:1)とCTO(858.F)の抗癌活性の比較
CTO(分子量580.8)およびCAI(分子量424.6)+オロチン酸(分子量156.1)の効果を、オスの無胸腺のNCr−nu/nuマウスの皮下に移植されたHT29ヒト結腸腫瘍異種移植において研究した。6週間齢のマウスにHT29断片を移植し、13日後に10匹の3群に分類した。次の14日間(13〜26日目)、群1対照(C)に媒質;群2=343mg/kg/用量;群3=240mg/kg/日のCAI+103mg/kg/日のオロチン酸を投与した。41日目に、以下に示されるように、平均腫瘍体積(mm3)が測定された。
群1(対照)=1436mm3
グループ2(CTO 343mg/kg/日)=864 mm3(p=0.0050、群2vs群1)
群3(CAI 250mg/kg/日+オロチン酸103mg/kg/日)=1268 mm3(p=0.2706、群3vs群1)。これらの結果は、CTOは、化学的に反応させないCAIおよびオロチン酸の同等量よりも、腫瘍増殖の阻止により効果的であることを示唆する。しかしながら、CAI+オロチン酸製剤はある程度の腫瘍阻止を示した。
カプセルの固体またはPEG−400の液体として経口的に与えられたCTOの比較
CTO(塩基:酸、0.7:1.3)の生体利用率を、カプセル(群1)で、またはPEG400(群2)の経口強制投与で、単回用量685mg/kgを投与することによって決定した。2匹のイヌ(1匹メス/1匹オス)を各群で使用した。血液サンプルを、0、1、2、4、8、12、24、48、72および92時間で収集した。CAIはHPLC/MSによって測定した。
マウスに経口的に与えたCTOは血液脳関門を通過する。
6匹の2群に分類した6週齢のマウスにCTOを経口的に(PEG400中で)与えた。2用量(群1=513mg/kg;群2=342mg/kg)で投与した。CTOによる処理の8時間後に、脳組織中のCTO濃度(CAIとして)の測定のために、マウスを安楽死させた。
Claims (22)
- 式
R1は、
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン(F、Br、CL)、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、 を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]
を有する塩基の多形型を含む、化合物。 - 5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項1に記載の化合物。
- 5−アミノ−1−{[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル}−1H,1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項1に記載の化合物。
- 5−アミノ−1−(3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項1に記載の化合物。
- 前記多形型が1型または2型を含む、請求項1に記載の化合物。
- 式
R1は、
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン(F、Br、Cl)、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、 を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]
を有する塩基の多形型を含む、オロチン酸化合物。 - オロチン酸と結合された5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項6に記載の化合物。
- オロチン酸と結合された5−アミノ−1−{[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル}−1H,1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項6に記載の化合物。
- オロチン酸と結合された5−アミノ−1−(3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項6に記載の化合物。
- 前記塩基:酸比が、1:1〜1:4の範囲である、好ましくは1:1および最も好ましくは0.7:1.3である、請求項6に記載の化合物。
- 前記多形型が1型または2型を含む、請求項6に記載の化合物。
- 式、
R1は、
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR.3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、 を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]
を有する塩基を含むオロチン酸塩化合物の調製のための、塩基の存在下における3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルアジドとのアセトニトリルの反応を含む、新規方法。 - 前記オロチン酸化合物が、オロチン酸と結合される5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項13に記載の新規方法。
- 前記オロチン酸化合物が、オロチン酸と結合される5−アミノ−1−{[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル}−1H,1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項13に記載の新規方法。
- 前記オロチン酸化合物が、オロチン酸と結合される5−アミノ−1−(3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項13に記載の新規方法。
- 前記オロチン酸化合物が、0.5:1〜1:2、好ましくは1:1、および最も好ましくは0.7:1.3の範囲の塩基:酸比を有する、請求項13に記載の新規方法。
- 式、
R1は、
式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;Xは、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR6(式中、R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである)であり;ならびに、R4およびR5は、独立して、ハロゲン(Fl、Br、Cl)、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり;R2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり;ならびにR.3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはN−ヒドロキシカルバモイルであり;低級アルキル、 を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は1〜3の炭素原子を含む。]
を有する塩基の多形体の調製のための、塩基の存在下における3,5−ジクロロ−4−(4’−クロロベンゾイル)ベンジルアジドとのアセトニトリルの反応を含む、新規方法。 - 前記化合物が、5−アミノ−1−(4−(4−クロロベンゾイル)−3,5−ジクロロベンジル)−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項19に記載の新規方法。
- 前記化合物が、5−アミノ−1−{[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル}−1H,1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項19に記載の新規方法。
- 前記化合物が、5−アミノ−1−(3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドである、請求項19に記載の新規方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58444809A | 2009-09-04 | 2009-09-04 | |
US12/584,448 | 2009-09-04 | ||
US12/807,415 US8377973B2 (en) | 2009-09-04 | 2010-09-03 | Compositions and processes for preparing 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles and triazole orotate formulations |
PCT/US2010/002430 WO2011028288A1 (en) | 2009-09-04 | 2010-09-03 | Novel compositions and processes for preparing 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles and triazole orotate formulations |
US12/807,415 | 2010-09-03 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015215891A Division JP2016026213A (ja) | 2009-09-04 | 2015-11-02 | 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013503861A true JP2013503861A (ja) | 2013-02-04 |
JP2013503861A5 JP2013503861A5 (ja) | 2013-10-10 |
Family
ID=43648255
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012527868A Pending JP2013503861A (ja) | 2009-09-04 | 2010-09-03 | 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 |
JP2015215891A Pending JP2016026213A (ja) | 2009-09-04 | 2015-11-02 | 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 |
JP2017150532A Pending JP2017203038A (ja) | 2009-09-04 | 2017-08-03 | 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 |
JP2020014827A Pending JP2020105178A (ja) | 2009-09-04 | 2020-01-31 | 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015215891A Pending JP2016026213A (ja) | 2009-09-04 | 2015-11-02 | 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 |
JP2017150532A Pending JP2017203038A (ja) | 2009-09-04 | 2017-08-03 | 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 |
JP2020014827A Pending JP2020105178A (ja) | 2009-09-04 | 2020-01-31 | 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8377973B2 (ja) |
EP (2) | EP2963023B1 (ja) |
JP (4) | JP2013503861A (ja) |
KR (1) | KR101597338B1 (ja) |
CN (2) | CN104817507A (ja) |
AP (1) | AP3345A (ja) |
AU (1) | AU2010290049B2 (ja) |
BR (1) | BR112012004539A2 (ja) |
CA (1) | CA2772075C (ja) |
CL (1) | CL2012000582A1 (ja) |
HK (1) | HK1212983A1 (ja) |
IL (1) | IL218430A0 (ja) |
MX (2) | MX2012002730A (ja) |
MY (1) | MY159430A (ja) |
NZ (2) | NZ598482A (ja) |
PH (1) | PH12015502088B1 (ja) |
RU (1) | RU2594155C2 (ja) |
SG (1) | SG178413A1 (ja) |
WO (1) | WO2011028288A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016515619A (ja) * | 2013-04-01 | 2016-05-30 | タクティカル セラピューティクス インコーポレイテッド | カルボキシアミドトリアゾールオロテートを使用する、先の化学療法薬および標的薬物に対する獲得耐性を持つ癌を治療するための方法および組成物 |
JP2016526908A (ja) * | 2013-08-02 | 2016-09-08 | タクティカル セラピューティクス インコーポレイテッド | オロト酸カルボキシアミドトリアゾール応答における多種多様なシグナリング経路に関する方法及び分子薬力学バイオマーカー |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8877785B2 (en) * | 2009-09-04 | 2014-11-04 | Tactical Therapeutics Inc | Methods and compositions for enhancing sensitivity of cytotoxic drugs with timely combinatorial therapy with carboxyamidotriazole orotate |
KR102623581B1 (ko) * | 2016-07-18 | 2024-01-11 | 일동제약(주) | 항바이러스성 약물의 오로트산염, 이의 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물 |
CN112083109B (zh) * | 2019-07-08 | 2021-05-25 | 广东银珠医药科技有限公司 | 羧胺***杂质及其制备方法和检测方法 |
CN112358451B (zh) * | 2021-01-11 | 2021-04-13 | 广东银珠医药科技有限公司 | 羧胺***的合成方法 |
CN113582935A (zh) * | 2021-08-27 | 2021-11-02 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 一种炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3抑制剂及其制备方法和应用 |
CN113620892B (zh) * | 2021-10-12 | 2022-02-22 | 广东银珠医药科技有限公司 | 羧胺***单晶、制备方法及其组合物和用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6468321A (en) * | 1987-08-20 | 1989-03-14 | Merck & Co Inc | 5-amino or substituted amino-1,2,3-triazoles useful as antiproliferative |
JPH11510141A (ja) * | 1995-07-21 | 1999-09-07 | コンシュタンティア グルッペ | アミノイミダゾールカルボキサミドおよび5−アミノ、または置換アミノ1,2,3−トリアゾールの塩による癌の治療および阻止 |
JP2008531501A (ja) * | 2005-02-22 | 2008-08-14 | エイ カルマリ ラシダ | 薬剤の経口による生物学的利用能を向上させる方法及びより毒性の少ないオロチン酸塩組成物 |
WO2009042694A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Comentis, Inc. | (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2415740C2 (de) | 1974-04-01 | 1983-12-01 | Servomed Arznei GmbH & Co Pharma KG, 8000 München | Verwendung von Orotsäure bei der analgetischen Behandlung mit Dextropropoxyphen, Natriumsalicylat oder Metamizol |
US4590201A (en) * | 1984-02-02 | 1986-05-20 | Merck & Co., Inc. | 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles |
JPH0356417A (ja) * | 1989-05-08 | 1991-03-12 | Merck & Co Inc | 抗転移剤として有用な5―アミノ又は置換アミノ1,2,3―トリアゾール類 |
US5359078A (en) * | 1989-05-19 | 1994-10-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Signal transduction inhibitor compounds |
US5132315A (en) * | 1989-05-19 | 1992-07-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Therapeutic application of an anti-invasive compound |
US5728707A (en) * | 1995-07-21 | 1998-03-17 | Constantia Gruppe | Treatment and prevention of primary and metastatic neoplasms with salts of aminoimidazole carboxamide |
TW403740B (en) * | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
MXPA06013540A (es) * | 2004-05-25 | 2007-01-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de 3-(4-(2 -dihidroisoxasol -3-ilpiridin-5-il) fenil)-5- triazol-1- ilmetiloxazolidin -2-ona como inhibidores de mao para el tratamiento de infecciones bacterianas. |
US20150323994A1 (en) * | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Immersion Corporation | Dynamic haptic effect modification |
JP2017150532A (ja) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Ntn株式会社 | 回転伝達装置 |
-
2010
- 2010-09-03 NZ NZ598482A patent/NZ598482A/en unknown
- 2010-09-03 EP EP15178128.3A patent/EP2963023B1/en not_active Not-in-force
- 2010-09-03 WO PCT/US2010/002430 patent/WO2011028288A1/en active Application Filing
- 2010-09-03 MY MYPI2012000629A patent/MY159430A/en unknown
- 2010-09-03 CN CN201510116934.6A patent/CN104817507A/zh active Pending
- 2010-09-03 BR BR112012004539-3A patent/BR112012004539A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-09-03 EP EP10814093.0A patent/EP2473051B1/en active Active
- 2010-09-03 AU AU2010290049A patent/AU2010290049B2/en active Active
- 2010-09-03 RU RU2012111454/04A patent/RU2594155C2/ru active
- 2010-09-03 KR KR1020127008653A patent/KR101597338B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-03 SG SG2012010294A patent/SG178413A1/en unknown
- 2010-09-03 CN CN201080050000.2A patent/CN102595904B/zh active Active
- 2010-09-03 MX MX2012002730A patent/MX2012002730A/es active IP Right Grant
- 2010-09-03 CA CA2772075A patent/CA2772075C/en active Active
- 2010-09-03 US US12/807,415 patent/US8377973B2/en active Active
- 2010-09-03 AP AP2012006187A patent/AP3345A/xx active
- 2010-09-03 JP JP2012527868A patent/JP2013503861A/ja active Pending
-
2012
- 2012-03-01 IL IL218430A patent/IL218430A0/en unknown
- 2012-03-02 CL CL2012000582A patent/CL2012000582A1/es unknown
- 2012-03-02 MX MX2014012090A patent/MX355198B/es unknown
-
2013
- 2013-02-27 NZ NZ624636A patent/NZ624636A/en unknown
-
2015
- 2015-09-11 PH PH12015502088A patent/PH12015502088B1/en unknown
- 2015-11-02 JP JP2015215891A patent/JP2016026213A/ja active Pending
-
2016
- 2016-01-29 HK HK16101046.4A patent/HK1212983A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-03 JP JP2017150532A patent/JP2017203038A/ja active Pending
-
2020
- 2020-01-31 JP JP2020014827A patent/JP2020105178A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6468321A (en) * | 1987-08-20 | 1989-03-14 | Merck & Co Inc | 5-amino or substituted amino-1,2,3-triazoles useful as antiproliferative |
JPH11510141A (ja) * | 1995-07-21 | 1999-09-07 | コンシュタンティア グルッペ | アミノイミダゾールカルボキサミドおよび5−アミノ、または置換アミノ1,2,3−トリアゾールの塩による癌の治療および阻止 |
JP2008531501A (ja) * | 2005-02-22 | 2008-08-14 | エイ カルマリ ラシダ | 薬剤の経口による生物学的利用能を向上させる方法及びより毒性の少ないオロチン酸塩組成物 |
WO2009042694A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Comentis, Inc. | (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016515619A (ja) * | 2013-04-01 | 2016-05-30 | タクティカル セラピューティクス インコーポレイテッド | カルボキシアミドトリアゾールオロテートを使用する、先の化学療法薬および標的薬物に対する獲得耐性を持つ癌を治療するための方法および組成物 |
JP2016526908A (ja) * | 2013-08-02 | 2016-09-08 | タクティカル セラピューティクス インコーポレイテッド | オロト酸カルボキシアミドトリアゾール応答における多種多様なシグナリング経路に関する方法及び分子薬力学バイオマーカー |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2017203038A (ja) | 新規の組成物、ならびに5−アミノまたは置換アミノ1,2,3−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法 | |
US10959989B2 (en) | Estrogen receptor modulators | |
EP2041068B1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of ibuprofen with very fast skin penetration rate | |
JP7074761B2 (ja) | 治療用デンドリマー | |
US20060189682A1 (en) | Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors | |
EP2746251A2 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compunds with very fast skin penetration rate | |
US9969695B2 (en) | N-substituted imidazole carboxylic ester chiral compound containing an ether side chain, its preparation and application | |
ES2573116T3 (es) | Profármacos de 6-ciclohexil-1-hidroxi-4-metilpiridin-2(1H)-ona y sus derivados | |
US20140315960A1 (en) | Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (nsaids) | |
US8912223B2 (en) | Compositions and processes for preparing 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles and triazoles orotate formulations | |
WO2003102150A2 (en) | Multi-functional polyamines for delivery of biologically-active polynucleotides | |
US20200325131A1 (en) | Novel crystalline salt forms of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-ylethynyl)-4-methyl-n-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl)benzamide for medical application | |
WO2013086980A1 (zh) | 磺酰脲胍及其制备方法和用途 | |
WO2018107131A1 (en) | Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same | |
WO2019196622A1 (zh) | 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物 | |
UA112152C2 (uk) | Поліморфна форма 5-аміно-1-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду, зв'язаного з оротовою кислотою (варіанти), спосіб її одержання та її застосування у лікуванні захворювань | |
EP2991682B1 (en) | Prodrugs of naproxen and diclofenac | |
WO2022087763A1 (zh) | 含有索拉非尼游离碱和5-氟尿嘧啶的共晶体、药物组合物及其用途 | |
CA3162280A1 (en) | 4,5-dihydro-1h-pyrazolyl compounds as repication protein a (rpa)-dna interaction inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130823 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130823 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140911 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140929 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150217 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150701 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151102 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151125 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160105 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20160304 |