JP2013503205A - 移植拒絶反応を阻害するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2009年8月31日に出願された米国仮特許出願第61/238,605号、2009年12月4日に出願された米国仮特許出願第61/266,854号、2009年10月26日に出願された米国仮特許出願第61/254,930号、2009年12月15日に出願された米国仮特許出願第61/286,537号、および2010年8月30日に出願された米国仮特許出願第61/378,361号に対する優先権を主張する。
「同系」という用語は、遺伝子的に同一であるか、または密接に類縁である生物、細胞、組織、器官などを指す。
A.B7−H4
B7−H4は、タンパク質のB7ファミリーのメンバーであり、T細胞シグナル伝達経路に関与する。ナイーブT細胞は、その完全な活性化に2つのシグナルを必要とする(Vincennti, F.ら、J Allergy Clin Immunol、121巻(2号):299〜306頁)。第1のシグナルは、抗原特異的であり、抗原提示細胞(APC)上のMHCおよび抗原性ペプチドの複合体と相互作用するT細胞受容体によりもたらされる。第2のシグナル、または共刺激シグナルは、APC上のCD80およびCD86などの分子と、ナイーブT細胞上のCD28などの同族受容体との相互作用によりもたらされる。最も広範にわたり特徴づけられているT細胞共刺激経路は、B7−CD28経路であり、ここでは、B7−1(CD80)およびB7−2(CD86)の各々が、刺激性のCD28受容体および阻害性のCTLA−4(CD152)受容体に結合(engage)しうる。T細胞受容体を介するシグナル伝達と共に、CD28の連結(ligation)は、抗原特異的なT細胞増殖を増大させ、サイトカインの生成を増強し、T細胞の分化およびエフェクター機能を刺激し、T細胞の生存を促進する(Lenshowら、Annu. Rev. Immunol.、14巻:233〜258頁(1996年);ChambersおよびAllison、Curr. Opin. Immunol.、9巻:396〜404頁(1997年);ならびにRathmellおよびThompson、Annu. Rev. Immunol.、17巻:781〜828頁(1999年))。これに対し、CTLA−4を介するシグナル伝達は、T細胞の増殖、IL−2の生成、ならびに細胞周期の進行を阻害する、負のシグナルを送達すると考えられている(KrummelおよびAllison、J. Exp. Med.、183巻:2533〜2540頁(1996年);ならびにWalunasら、J. Exp. Med.、183巻:2541〜2550頁(1996年))。B7ファミリーの他のメンバーには、B7−H1(Dongら、Nature Med.、5巻:1365〜1369頁(1999年);ならびにFreemanら、J. Exp. Med.、192巻:1〜9頁(2000年))、B7−DC(Tsengら、J. Exp. Med.、193巻:839〜846頁(2001年);ならびにLatchmanら、Nature Immunol.、2巻:261〜268頁(2001年))、B7−H2(Wangら、Blood、96巻:2808〜2813頁(2000年);Swallowら、Immunity、11巻:423〜432頁(1999年);ならびにYoshinagaら、Nature、402巻:827〜832頁(l999年))、B7−H3(Chapovalら、Nature Immunol.、2巻:269〜274頁(2001年))、およびB7−H4(Choiら、J. Immunol.、171巻:4650〜4654頁(2003年);Sicaら、Immunity、18巻:849〜861頁(2003年);Prasadら、Immunity、18巻:863〜873頁(2003年);ならびにZangら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、100巻:10388〜10392頁(2003年))が含まれる。B7−H1およびB7−DCは、PD−1のリガンドであり、B7−H2はICOSのリガンドであり、B7−H3およびB7−H4は、現時点では、オーファンリガンドである(Dongら、Immunol. Res.、28巻:39〜48頁(2003年))。
他のポリペプチドと連結されて融合タンパク質を形成するB7−H4ポリペプチドを含有する融合タンパク質が提供される。B7−H4融合ポリペプチドは、(i)第2のポリペプチドに直接的に融合するか、または(ii)必要に応じて上記第2のポリペプチドに融合するリンカーペプチド配列に融合するB7−H4タンパク質のうちの全部または一部を含む、第1の融合パートナーを有する。その融合タンパク質は、必要に応じて、2つ以上の融合タンパク質を二量体化または多量体化するように機能するドメインを含有する。そのペプチド/ポリペプチドリンカードメインは、別個のドメインの場合もあり、代替的に、上記融合タンパク質の他のドメインのうちの1つのうちの1つ(B7−H4ポリペプチドまたは第2のポリペプチド)の内部に含有される場合もある。同様に、上記融合タンパク質を二量体化または多量体化するように機能するドメインは、別個のドメインの場合もあり、代替的に、上記融合タンパク質の他のドメイン(B7−H4ポリペプチド、第2のポリペプチド、またはペプチド/ポリペプチドリンカードメイン)のうちの1つのうちの1つ内に含有される場合もある。一実施形態では、上記二量体化/多量体化ドメインと、上記ペプチド/ポリペプチドリンカードメインとが同じである。
N−R1−R2−R3−C
[式中、「N」は、融合タンパク質のN末端を表わし、「C」は、融合タンパク質のC末端を表わす]の融合タンパク質であり、「R1」が、B7−H4ポリペプチドであり、「R2」が、任意選択のペプチド/ポリペプチドリンカードメインであり、「R3」が、第2のポリペプチドである。代替的に、R3は、上記B7−H4ポリペプチドであることが可能であり、R1は、上記第2のポリペプチドでありうる。
好ましい実施形態では、上記B7−H4ポリペプチドが、哺乳動物種に由来する。最も好ましい実施形態では、上記B7−H4ポリペプチドが、マウス、非ヒト霊長動物(Pan troglodytes、Macaca mulatta、およびMacaca fascicularis)、またはヒト起源のものである。有用なマウスB7−H4ポリペプチドは、GenBank受託番号NM_178594またはAY280973である核酸によりコードされるB7−H4ポリペプチドに対して、少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%の配列同一性を有する。有用なマウスB7−H4ポリペプチドは、GenBank受託番号がAAH32925.1またはNP_848709.2によるB7−H4ポリペプチドに対して、少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%の配列同一性を有する。有用なヒトB7−H4ポリペプチドは、GenBank受託番号がAK026071である核酸によりコードされるB7−H4ポリペプチドに対して、少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%の配列同一性を有する。有用なヒトB7−H4ポリペプチドは、GenBank受託番号NP_078902.2またはBAB15349.1によるB7−H4ポリペプチドに対して、少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%の配列同一性を有する。
上記B7−H4タンパク質は、抗体の可変ドメインおよび定常ドメインと類縁の、2つの免疫グロブリンドメインである、IgVドメイン(またはVドメイン)およびIgCドメイン(またはCドメイン)を、その細胞外ドメイン内に含有する。当業者は、ファミリーデータベースおよびドメインデータベースを検索することにより、上記ドメインを同定することができる。単離IgVドメインに由来する機能的データに基づき、ならびに他のB7ファミリーメンバーとの類比により、上記IgVドメインが、受容体との結合に関与すると考えられる。細胞外ドメインの各Igドメインは、このフォールドに典型的であり、かつ、構造−機能にとって重要でありうる通り、ドメイン内のシステイン残基間で形成される1つのジスルフィド結合を含む。配列番号2、5、9、および12では、これらのシステインが、IgVドメインでは残基56および130に位置し、IgCドメインでは残基168および225に位置する。加えて、IgVドメインでは、1つのN連結されたグリコシル化部位の存在が予測され、上記IgCドメインでは、6つのグリコシル化部位の存在が予測されており、これらは、マウスB7−H4配列と、ヒトB7−H4配列とで保存されている。
一実施形態では、上記融合タンパク質の第1の融合パートナーが、マウスB7−H4またはその断片の細胞外ドメインを含む。上記第1の融合パートナーは、
別の実施形態では、上記融合タンパク質の第1の融合パートナーが、ヒトB7−H4またはその断片の細胞外ドメインを含む。上記第1の融合パートナーは、
別の実施形態では、上記融合タンパク質の第1の融合パートナーが、非ヒト霊長動物B7−H4またはその断片の細胞外ドメインを含む。例示的な非ヒト霊長動物には、チンパンジー(Pan troglodytes)、アカゲザル(Macaca mulatta)、およびカニクイザル(Macaca fascicularis)が含まれるがこれらに限定されない。
B7−H4細胞外ドメインは、B7−H4のシグナルペプチドまたは推定膜貫通ドメインに由来する、1つ以上のアミノ酸を含有しうる。分泌時において、切断される上記シグナルペプチドのアミノ酸数は、発現系および宿主に応じて変化しうる。加えて、C末端またはN末端に由来する1つ以上のアミノ酸を逸失しながら、B7−H4受容体に対する結合能を保持するB7−H4細胞外ドメインの断片も、本開示される融合タンパク質の融合パートナーとして用いることができる。
配列番号26もしくは配列番号27の、
32−257、32−256、32−255、32−254、32−253、32−252、32−251、32−250、32−249、
31−257、31−256、31−255、31−254、31−253、31−252、31−251、31−250、31−249、
30−257、30−256、30−255、30−254、30−253、30−252、30−251、30−250、30−249、
29−257、29−256、29−255、29−254、29−253、29−252、29−251、29−250、29−249、
28−257、28−256、28−255、28−254、28−253、28−252、28−251、28−250、28−249、
27−257、27−256、27−255、27−254、27−253、27−252、27−251、27−250、27−249、
26−257、26−256、26−255、26−254、26−253、26−252、26−251、26−250、26−249、
25−257、25−256、25−255、25−254、25−253、25−252、25−251、25−250、25−249、
24−257、24−256、24−255、24−254、24−253、24−252、24−251、24−250、24−249、または
配列番号24もしくは配列番号25の、
24−249、24−248、24−247、24−246、24−245、24−244、24−243、24−242、24−241、
23−249、23−248、23−247、23−246、23−245、23−244、23−243、23−242、23−241、
22−249、22−248、22−247、22−246、22−245、22−244、22−243、22−242、22−241、
21−249、21−248、21−247、21−246、21−245、21−244、21−243、21−242、21−241、
20−249、20−248、20−247、20−246、20−245、20−244、20−243、20−242、20−241、
19−249、19−248、19−247、19−246、19−245、19−244、19−243、19−242、19−241、
18−249、18−248、18−247、18−246、18−245、18−244、18−243、18−242、18−241、
17−249、17−248、17−247、17−246、17−245、17−244、17−243、17−242、17−241、
16−249、16−248、16−247、16−246、16−245、16−244、16−243、16−242、16−241
が含まれるがこれらに限定されない。
必要に応じて、シグナルペプチドのうちの1〜5アミノ酸をそのN末端に結合させた、
配列番号2または配列番号5の、
28−257、28−258、28−259、28−260、28−261、28−262、28−263、
29−257、29−258、29−259、29−260、29−261、29−262、29−263、
30−257、30−258、30−259、30−260、30−261、30−262、30−263、
31−257、31−258、31−259、31−260、31−261、31−262、31−263、
32−257、32−258、32−259、32−260、32−261、32−262、32−263
が含まれるがこれらに限定されない。上記シグナルペプチドは、配列番号2、3、5、6、9、10、12、13、15、17、および19内に含有されるシグナルペプチドを含め、本明細書で開示される任意のシグナルペプチドの場合もあり、当技術分野において公知である任意のシグナルペプチドの場合もある。
配列番号24もしくは配列番号25の、
16−144、16−145、16−146、16−147、16−148、16−149、16−150、16−151、16−152、
17−144、17−145、17−146、17−147、17−148、17−149、17−150、17−151、17−152、
18−144、18−145、18−146、18−147、18−148、18−149、18−150、18−151、18−152、
19−144、19−145、19−146、19−147、19−148、19−149、19−150、19−151、19−152、
20−144、20−145、20−146、20−147、20−148、20−149、20−150、20−151、20−152、
21−144、21−145、21−146、21−147、21−148、21−149、21−150、21−151、21−152、
22−144、22−145、22−146、22−147、22−148、22−149、22−150、22−151、22−152、
23−144、23−145、23−146、23−147、23−148、23−149、23−150、23−151、23−152、
24−144、24−145、24−146、24−147、24−148、24−149、24−150、24−151、24−152、または
配列番号26もしくは配列番号27の、
24−152、24−153、24−154、24−155、24−156、24−157、24−158、24−159、24−160、
25−152、25−153、25−154、25−155、25−156、25−157、25−158、25−159、25−160、
26−152、26−153、26−154、26−155、26−156、26−157、26−158、26−159、26−160、
27−152、27−153、27−154、27−155、27−156、27−157、27−158、27−159、27−160、
28−152、28−153、28−154、28−155、28−156、28−157、28−158、28−159、28−160、
29−152、29−153、29−154、29−155、29−156、29−157、29−158、29−159、29−160、
30−152、30−153、30−154、30−155、30−156、30−157、30−158、30−159、30−160、
31−152、31−153、31−154、31−155、31−156、31−157、31−158、31−159、31−160、
32−152、32−153、32−154、32−155、32−156、32−157、32−158、32−159、32−160
が含まれるがこれらに限定されない。上記シグナルペプチドは、配列番号2、3、5、6、9、10、12、13、15、17、および19内に含有されるシグナルペプチドを含め、本明細書で開示される任意のシグナルペプチドの場合もあり、当技術分野において公知である任意のシグナルペプチドの場合もある。
配列番号49もしくは配列番号52の、
32−249、32−248、32−247、32−246、32−245、32−244、32−243、32−242、32−241、
31−249、31−248、31−247、31−246、31−245、31−244、31−243、31−242、31−241、
30−249、30−248、30−247、30−246、30−245、30−244、30−243、30−242、30−241、
29−249、29−248、29−247、29−246、29−245、29−244、29−243、29−242、29−241、
28−249、28−248、28−247、28−246、28−245、28−244、28−243、28−242、28−241、
27−249、27−248、27−247、27−246、27−245、27−244、27−243、27−242、27−241、
26−249、26−248、26−247、26−246、26−245、26−244、26−243、26−242、26−241、
25−249、25−248、25−247、25−246、25−245、25−244、25−243、25−242、25−241、
24−249、24−248、24−247、24−246、24−245、24−244、24−243、24−242、24−241、または
配列番号50もしくは配列番号53の、
32−245、32−244、32−243、32−242、32−241、32−240、32−239、32−238、32−237、
31−245、31−244、31−243、31−242、31−241、31−240、31−239、31−238、31−237、
30−245、30−244、30−243、30−242、30−241、30−240、30−239、30−238、30−237、
29−245、29−244、29−243、29−242、29−241、29−240、29−239、29−238、29−237、
28−245、28−244、28−243、28−242、28−241、28−240、28−239、28−238、28−237、
27−245、27−244、27−243、27−242、27−241、27−240、27−239、27−238、27−237、
26−245、26−244、26−243、26−242、26−241、26−240、26−239、26−238、26−237、
25−245、25−244、25−243、25−242、25−241、25−240、25−239、25−238、25−237、
24−245、24−244、24−243、24−242、24−241、24−240、24−239、24−238、24−237、または
配列番号51もしくは配列番号54の、
32−259、32−258、32−257、32−256、32−255、32−254、32−253、32−252、32−251、
31−259、31−258、31−257、31−256、31−255、31−254、31−253、31−252、31−251、
30−259、30−258、30−257、30−256、30−255、30−254、30−253、30−252、30−251、
29−259、29−258、29−257、29−256、29−255、29−254、29−253、29−252、29−251、
28−259、28−258、28−257、28−256、28−255、28−254、28−253、28−252、28−251、
27−259、27−258、27−257、27−256、27−255、27−254、27−253、27−252、27−251、
26−259、26−258、26−257、26−256、26−255、26−254、26−253、26−252、26−251、
25−259、25−258、25−257、25−256、25−255、25−254、25−253、25−252、25−251、
24−259、24−258、24−257、24−256、24−255、24−254、24−253、24−252、24−251、または
配列番号43もしくは配列番号46の、
24−241、24−240、24−239、24−238、24−237、24−236、24−235、24−234、24−233、
23−241、23−240、23−239、23−238、23−237、23−236、23−235、23−234、23−233、
22−241、22−240、22−239、22−238、22−237、22−236、22−235、22−234、22−233、
21−241、21−240、21−239、21−238、21−237、21−236、21−235、21−234、21−233、
20−241、20−240、20−239、20−238、20−237、20−236、20−235、20−234、20−233、
19−241、19−240、19−239、19−238、19−237、19−236、19−235、19−234、19−233、
18−241、18−240、18−239、18−238、18−237、18−236、18−235、18−234、18−233、
17−241、17−240、17−239、17−238、17−237、17−236、17−235、17−234、17−233、
16−241、16−240、16−239、16−238、16−237、16−236、16−235、16−234、16−233、または
配列番号44もしくは配列番号47の、
24−237、24−236、24−235、24−234、24−233、24−232、24−231、24−230、24−229、
23−237、23−236、23−235、23−234、23−233、23−232、23−231、23−230、23−229、
22−237、22−236、22−235、22−234、22−233、22−232、22−231、22−230、22−229、
21−237、21−236、21−235、21−234、21−233、21−232、21−231、21−230、21−229、
20−237、20−236、20−235、20−234、20−233、20−232、20−231、20−230、20−229、
19−237、19−236、19−235、19−234、19−233、19−232、19−231、19−230、19−229、
18−237、18−236、18−235、18−234、18−233、18−232、18−231、18−230、18−229、
17−237、17−236、17−235、17−234、17−233、17−232、17−231、17−230、17−229、
16−237、16−236、16−235、16−234、16−233、16−232、16−231、16−230、16−229、または
配列番号45もしくは配列番号48の、
24−251、24−250、24−249、24−248、24−247、24−246、24−245、24−244、24−243、
23−251、23−250、23−249、23−248、23−247、23−246、23−245、23−244、23−243、
22−251、22−250、22−249、22−248、22−247、22−246、22−245、22−244、22−243、
21−251、21−250、21−249、21−248、21−247、21−246、21−245、21−244、21−243、
20−251、20−250、20−249、20−248、20−247、20−246、20−245、20−244、20−243、
19−251、19−250、19−249、19−248、19−247、19−246、19−245、19−244、19−243、
18−251、18−250、18−249、18−248、18−247、18−246、18−245、18−244、18−243、
17−251、17−250、17−249、17−248、17−247、17−246、17−245、17−244、17−243、
16−251、16−250、16−249、16−248、16−247、16−246、16−245、16−244、16−243
が含まれるがこれらに限定されない。
必要に応じて、シグナルペプチドのうちの1〜5アミノ酸をそのN末端に結合させた、
配列番号9または配列番号12の、
27−249、27−250、27−251、27−252、27−253、27−254、27−255、27−256、27−257、27−259、27−260、
28−249、28−250、28−251、28−252、28−253、28−254、28−255、28−256、28−257、28−259、28−260、
29−249、29−250、29−251、29−252、29−253、29−254、29−255、29−256、29−257、29−259、29−260、
30−249、30−250、30−251、30−252、30−253、30−254、30−255、30−256、30−257、30−259、30−260、
31−249、31−250、31−251、31−252、31−253、31−254、31−255、31−256、31−257、31−259、31−260、
32−249、32−250、32−251、32−252、32−253、32−254、32−255、32−256、32−257、32−259、32−260
が含まれるがこれらに限定されない。上記シグナルペプチドは、配列番号2、3、5、6、9、10、12、13、15、17、および19内に含有されるシグナルペプチドを含め、本明細書で開示される任意のシグナルペプチドの場合もあり、当技術分野において公知である任意のシグナルペプチドの場合もある。
配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、もしくは配列番号48のうちのいずれかの、
16−144、16−145、16−146、16−147、16−148、16−149、16−150、16−151、16−152、
17−144、17−145、17−146、17−147、17−148、17−149、17−150、17−151、17−152、
18−144、18−145、18−146、18−147、18−148、18−149、18−150、18−151、18−152、
19−144、19−145、19−146、19−147、19−148、19−149、19−150、19−151、19−152、
20−144、20−145、20−146、20−147、20−148、20−149、20−150、20−151、20−152、
21−144、21−145、21−146、21−147、21−148、21−149、21−150、21−151、21−152、
22−144、22−145、22−146、22−147、22−148、22−149、22−150、22−151、22−152、
23−144、23−145、23−146、23−147、23−148、23−149、23−150、23−151、23−152、
24−144、24−145、24−146、24−147、24−148、24−149、24−150、24−151、24−152
または
配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、もしくは配列番号54のうちのいずれかの、
24−152、24−153、24−154、24−155、24−156、24−157、24−158、24−159、24−160、
25−152、25−153、25−154、25−155、25−156、25−157、25−158、25−159、25−160、
26−152、26−153、26−154、26−155、26−156、26−157、26−158、26−159、26−160、
27−152、27−153、27−154、27−155、27−156、27−157、27−158、27−159、27−160、
28−152、28−153、28−154、28−155、28−156、28−157、28−158、28−159、28−160、
29−152、29−153、29−154、29−155、29−156、29−157、29−158、29−159、29−160、
30−152、30−153、30−154、30−155、30−156、30−157、30−158、30−159、30−160、
31−152、31−153、31−154、31−155、31−156、31−157、31−158、31−159、31−160、
32−152、32−153、32−154、32−155、32−156、32−157、32−158、32−159、32−160
が含まれるがこれらに限定されない。上記シグナルペプチドは、配列番号2、3、5、6、9、10、12、13、15、17、および19内に含有されるシグナルペプチドを含め、本明細書で開示される任意のシグナルペプチドの場合もあり、当技術分野において公知である任意のシグナルペプチドの場合もある。
配列番号71もしくは配列番号77の、
32−249、32−248、32−247、32−246、32−245、32−244、32−243、32−242、32−241、
31−249、31−248、31−247、31−246、31−245、31−244、31−243、31−242、31−241、
30−249、30−248、30−247、30−246、30−245、30−244、30−243、30−242、30−241、
29−249、29−248、29−247、29−246、29−245、29−244、29−243、29−242、29−241、
28−249、28−248、28−247、28−246、28−245、28−244、28−243、28−242、28−241、
27−249、27−248、27−247、27−246、27−245、27−244、27−243、27−242、27−241、
26−249、26−248、26−247、26−246、26−245、26−244、26−243、26−242、26−241、
25−249、25−248、25−247、25−246、25−245、25−244、25−243、25−242、25−241、
24−249、24−248、24−247、24−246、24−245、24−244、24−243、24−242、24−241、または
配列番号72もしくは配列番号78の、
32−245、32−244、32−243、32−242、32−241、32−240、32−239、32−238、32−237、
31−245、31−244、31−243、31−242、31−241、31−240、31−239、31−238、31−237、
30−245、30−244、30−243、30−242、30−241、30−240、30−239、30−238、30−237、
29−245、29−244、29−243、29−242、29−241、29−240、29−239、29−238、29−237、
28−245、28−244、28−243、28−242、28−241、28−240、28−239、28−238、28−237、
27−245、27−244、27−243、27−242、27−241、27−240、27−239、27−238、27−237、
26−245、26−244、26−243、26−242、26−241、26−240、26−239、26−238、26−237、
25−245、25−244、25−243、25−242、25−241、25−240、25−239、25−238、25−237、
24−245、24−244、24−243、24−242、24−241、24−240、24−239、24−238、24−237、または
配列番号73もしくは配列番号79の、
32−259、32−258、32−257、32−256、32−255、32−254、32−253、32−252、32−251、
31−259、31−258、31−257、31−256、31−255、31−254、31−253、31−252、31−251、
30−259、30−258、30−257、30−256、30−255、30−254、30−253、30−252、30−251、
29−259、29−258、29−257、29−256、29−255、29−254、29−253、29−252、29−251、
28−259、28−258、28−257、28−256、28−255、28−254、28−253、28−252、28−251、
27−259、27−258、27−257、27−256、27−255、27−254、27−253、27−252、27−251、
26−259、26−258、26−257、26−256、26−255、26−254、26−253、26−252、26−251、
25−259、25−258、25−257、25−256、25−255、25−254、25−253、25−252、25−251、
24−259、24−258、24−257、24−256、24−255、24−254、24−253、24−252、24−251、または
配列番号65の、
28−245、28−244、28−243、28−242、28−241、28−240、28−239、28−238、28−237、
27−245、27−244、27−243、27−242、27−241、27−240、27−239、27−238、27−237、
26−245、26−244、26−243、26−242、26−241、26−240、26−239、26−238、26−237、
25−245、25−244、25−243、25−242、25−241、25−240、25−239、25−238、25−237、
24−245、24−244、24−243、24−242、24−241、24−240、24−239、24−238、24−237、
23−245、23−244、23−243、23−242、23−241、23−240、23−239、23−238、23−237、
22−245、22−244、22−243、22−242、22−241、22−240、22−239、22−238、22−237、
21−245、21−244、21−243、21−242、21−241、21−240、21−239、21−238、21−237、
20−245、20−244、20−243、20−242、20−241、20−240、20−239、20−238、20−237、または
配列番号66の、
28−241、28−240、28−239、28−238、28−237、28−236、28−235、28−234、28−233、
27−241、27−240、27−239、27−238、27−237、27−236、27−235、27−234、27−233、
26−241、26−240、26−239、26−238、26−237、26−236、26−235、26−234、26−233、
25−241、25−240、25−239、25−238、25−237、25−236、25−235、25−234、25−233、
24−241、24−240、24−239、24−238、24−237、24−236、24−235、24−234、24−233、
23−241、23−240、23−239、23−238、23−237、23−236、23−235、23−234、23−233、
22−241、22−240、22−239、22−238、22−237、22−236、22−235、22−234、22−233、
21−241、21−240、21−239、21−238、21−237、21−236、21−235、21−234、21−233、
20−241、20−240、20−239、20−238、20−237、20−236、20−235、20−234、20−233、または
配列番号67の、
28−255、28−254、28−253、28−252、28−251、28−250、28−249、28−248、28−247、
27−255、27−254、27−253、27−252、27−251、27−250、27−249、27−248、27−247、
26−255、26−254、26−253、26−252、26−251、26−250、26−249、26−248、26−247、
25−255、25−254、25−253、25−252、25−251、25−250、25−249、25−248、25−247、
24−255、24−254、24−253、24−252、24−251、24−250、24−249、24−248、24−247、
23−255、23−254、23−253、23−252、23−251、23−250、23−249、23−248、23−247、
22−255、22−254、22−253、22−252、22−251、22−250、22−249、22−248、22−247、
21−255、21−254、21−253、21−252、21−251、21−250、21−249、21−248、21−247、
20−255、20−254、20−253、20−252、20−251、20−250、20−249、20−248、20−247
が含まれるがこれらに限定されない。
必要に応じて、シグナルペプチドのうちの1〜5アミノ酸をそのN末端に結合させた、
配列番号17または配列番号19の、
27−249、27−250、27−251、27−252、27−253、27−254、27−255、27−256、27−257、27−259、27−260、
28−249、28−250、28−251、28−252、28−253、28−254、28−255、28−256、28−257、28−259、28−260、
29−249、29−250、29−251、29−252、29−253、29−254、29−255、29−256、29−257、29−259、29−260、
30−249、30−250、30−251、30−252、30−253、30−254、30−255、30−256、30−257、30−259、30−260、
31−249、31−250、31−251、31−252、31−253、31−254、31−255、31−256、31−257、31−259、31−260、
32−249、32−250、32−251、32−252、32−253、32−254、32−255、32−256、32−257、32−259、32−260
が含まれるがこれらに限定されない。上記シグナルペプチドは、配列番号2、3、5、6、9、10、12、13、15、17、および19内に含有されるシグナルペプチドを含め、本明細書で開示される任意のシグナルペプチドの場合もあり、当技術分野において公知である任意のシグナルペプチドの場合もある。
必要に応じて、シグナルペプチドのうちの1〜5アミノ酸をそのN末端に結合させた、
配列番号15の、
23−245、23−246、23−247、23−248、23−249、23−250、23−251、23−252、23−253、23−254、23−255、
24−245、24−246、24−247、24−248、24−249、24−250、24−251、24−252、24−253、24−254、24−255、
25−245、25−246、25−247、25−248、25−249、25−250、25−251、25−252、25−253、25−254、25−255、
26−245、26−246、26−247、26−248、26−249、26−250、26−251、26−252、26−253、26−254、26−255、
27−245、27−246、27−247、27−248、27−249、27−250、27−251、27−252、27−253、27−254、27−255、
28−245、28−246、28−247、28−248、28−249、28−250、28−251、28−252、28−253、28−254、28−255
が含まれるがこれらに限定されない。上記シグナルペプチドは、配列番号2、3、5、6、9、10、12、13、15、17、および19内に含有されるシグナルペプチドを含め、本明細書で開示される任意のシグナルペプチドの場合もあり、当技術分野において公知である任意のシグナルペプチドの場合もある。
20−148、20−149、20−150、20−151、20−152、20−153、20−154、20−155、20−156、
21−148、21−149、21−150、21−151、21−152、21−153、21−154、21−155、21−156、
22−148、22−149、22−150、22−151、22−152、22−153、22−154、22−155、22−156、
23−148、23−149、23−150、23−151、23−152、23−153、23−154、23−155、23−156、
24−148、24−149、24−150、24−151、24−152、24−153、24−154、24−155、20−156、
25−148、25−149、25−150、25−151、25−152、25−153、25−154、25−155、25−156、
26−148、26−149、26−150、26−151、26−152、26−153、26−154、26−155、26−156、
27−148、27−149、27−150、27−151、27−152、27−153、27−154、27−155、27−156、
28−148、28−149、28−150、28−151、28−152、28−153、28−154、28−155、28−156、または
配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、もしくは配列番号79のうちのいずれかの、
24−152、24−153、24−154、24−155、24−156、24−157、24−158、24−159、24−160、
25−152、25−153、25−154、25−155、25−156、25−157、25−158、25−159、25−160、
26−152、26−153、26−154、26−155、26−156、26−157、26−158、26−159、26−160、
27−152、27−153、27−154、27−155、27−156、27−157、27−158、27−159、27−160、
28−152、28−153、28−154、28−155、28−156、28−157、28−158、28−159、28−160、
29−152、29−153、29−154、29−155、29−156、29−157、29−158、29−159、29−160、
30−152、30−153、30−154、30−155、30−156、30−157、30−158、30−159、30−160、
31−152、31−153、31−154、31−155、31−156、31−157、31−158、31−159、31−160、
32−152、32−153、32−154、32−155、32−156、32−157、32−158、32−159、32−160
が含まれるがこれらに限定されない。上記シグナルペプチドは、配列番号2、3、5、6、9、10、12、13、15、17、および19内に含有されるシグナルペプチドを含め、本明細書で開示される任意のシグナルペプチドの場合もあり、当技術分野において公知である任意のシグナルペプチドの場合もある。
有用な改変体には、本明細書で説明されるアッセイのうちのいずれかにより示されるような、生物学的活性を増大させるか、またはそのタンパク質の半減期もしくは安定性を増大させる改変体が含まれる。B7−H4の活性を有する、B7−H4ポリペプチドおよびB7−H4断片、またはこれらの融合物を操作して、生物学的活性を増大させることができる。好ましい実施形態では、上記B7−H4ポリペプチドまたはB7−H4融合タンパク質が、免疫細胞、例えば、T細胞に対するその分子の結合を増大させ、上記T細胞に阻害シグナルを伝達する、少なくとも1つのアミノ酸の置換、欠失、または挿入により改変されている。
上記B7−H4ポリペプチドは、第2のポリペプチドに融合させることができる。上記第2のポリペプチドの存在は、上記B7−H4融合ポリペプチドの可溶性、安定性、親和性、および/または価数を変化させうる。本明細書で用いられる「価数」とは、分子1個当たりで利用可能な結合部位の数を指す。一実施形態では、上記第2のポリペプチドが、異なる供給源または異なるタンパク質に由来するポリペプチドである。
C.ペプチドリンカードメインまたはポリペプチドリンカードメイン
本開示されるB7−H4融合タンパク質は、必要に応じて、上記B7−H4ポリペプチドを、第2のポリペプチドから隔てる、ペプチドリンカードメインまたはポリペプチドリンカードメインを含有する。
一実施形態では、上記リンカードメインが、免疫グロブリンのヒンジ領域を含有する。好ましい実施形態では、上記ヒンジ領域が、ヒト免疫グロブリンに由来する。上記ヒンジが由来しうる、適切なヒト免疫グロブリンには、IgG、IgD、およびIgAが含まれる。好ましい実施形態では、上記ヒンジ領域が、ヒトIgGに由来する。当技術分野では、免疫グロブリンのヒンジ領域ならびに他のドメインのアミノ酸配列が周知である。
2.他のペプチド/ポリペプチドリンカードメイン
他の適切なペプチド/ポリペプチドリンカードメインは、天然または非天然のペプチドまたはポリペプチドを含む。ペプチドリンカーの配列は、少なくとも2アミノ酸の長さである。上記ペプチドまたはポリペプチドドメインは、可撓性のペプチドまたはポリペプチドである。本明細書における「可撓性リンカー」とは、ペプチド結合(複数可)によって連結された2つ以上のアミノ酸残基を含有するペプチドまたはポリペプチドであって、上記結合によって連結した2つのポリペプチドにその結合が与える回転自由度が、上記可撓性リンカーが存在しない2つの連結したポリペプチドが有する回転自由度より大きい、ペプチドまたはポリペプチドを指す。このような回転自由度により、可撓性リンカーにより連結した2つ以上の抗原結合部位の各々が、より効率的に標的抗原(複数可)に接近することが可能となる。例示的な可撓性ペプチド/ポリペプチドには、アミノ酸配列Gly−Ser、Gly−Ser−Gly−Ser(配列番号92)、Ala−Ser、Gly−Gly−Gly−Ser(配列番号93)、(Gly4−Ser)3(配列番号94)、および(Gly4−Ser)4(配列番号95)が含まれるがこれらに限定されない。当技術分野では、さらなる可撓性ペプチド/ポリペプチド配列が周知である。
D.二量体化ドメイン、多量体化ドメイン、および標的化ドメイン
本明細書で開示される融合タンパク質は、必要に応じて、2つ以上の融合タンパク質を二量体化または多量体化するように機能する、二量体化ドメインまたは多量体化ドメインを含有する。上記融合タンパク質を二量体化または多量体化するように機能するドメインは、上記融合タンパク質の別個のドメインの場合もあり、代替的に、上記融合タンパク質の他のドメイン(B7−H4ポリペプチド、第2のポリペプチド、またはペプチド/ポリペプチドリンカードメイン)のうちの1つの内部に含有される場合もある。
「二量体化ドメイン」は、少なくとも2つのアミノ酸残基、または少なくとも2つのペプチドもしくはポリペプチド(アミノ酸配列が同じ場合もあり、アミノ酸配列が異なる場合もある)が会合することにより形成される。上記ペプチドまたはポリペプチドは、共有結合および/または非共有結合による会合(複数可)を介して、互いと相互作用しうる。好ましい二量体化ドメインは、そのパートナーの融合タンパク質におけるシステインと分子間ジスルフィド結合を形成することが可能な、少なくとも1つのシステインを含有する。上記二量体化ドメインは、そのパートナーの融合タンパク質間でジスルフィド結合(複数可)が形成されうるように、1つ以上のシステイン残基を含有しうる。一実施形態では、二量体化ドメインが、1、2、または3〜約10のシステイン残基を含有する。好ましい実施形態では、上記二量体化ドメインが、免疫グロブリンのヒンジ領域である。
「多量体化ドメイン」とは、3つ以上のペプチドまたはポリペプチドを、共有結合および/または非共有結合による会合(複数可)を介して互いと相互作用させるドメインである。適切な多量体化ドメインには、コイルドコイルドメインが含まれるがこれに限定されない。コイルドコイルとは、通常、7アミノ酸(ヘプタッドリピート)または11アミノ酸(ウンデカドリピート)の配列内において、3および4残基の間隔を置いた、主に疎水性の残基が連続するパターンを伴うペプチド配列であり、多量体によるヘリックスバンドルを形成するように構築される(フォールドする)。配列が、一部不規則に分布する3および4残基の間隔を含む、コイルドコイルもまた意図される。疎水性残基とは、特に、疎水性アミノ酸のVal、Ile、Leu、Met、Tyr、Phe、およびTrpである。「主に疎水性」とは、上記残基のうちの少なくとも50%が、言及された疎水性アミノ酸から選択されなければならないことを意味する。
上記B7−H4ポリペプチドおよびB7−H4融合タンパク質は、体内の特定の部位を上記分子の標的とするための標的化ドメインを含有しうる。好ましい標的化ドメインは、炎症領域を上記分子の標的とする。例示的な標的化ドメインは、炎症組織またはIL17、IL−4、IL−6、IL−12、IL−21、IL−22、およびIL−23が含まれるがこれらに限定されない炎症促進性サイトカインに特異的な抗体またはそれらの抗原結合断片である。多発性硬化症などの神経学的障害の場合において、上記標的化ドメインは、CNSを上記分子の標的とする場合もあり、血管内皮(vascular epithelium)のVCAM−1に結合する場合もある。さらなる標的化ドメインは、炎症促進性分子に特異的なペプチドアプタマーでありうる。他の実施形態では、上記B7−H4融合タンパク質が、免疫細胞、例えば、T細胞の表面上に提示されるポリペプチドに特異的な結合パートナーを含みうる。さらに他の実施形態では、上記標的化ドメインが、活性化免疫細胞を特異的に標的とする。標的とするのに好ましい免疫細胞には、Th0細胞、Th1細胞、Th17細胞、およびTh22細胞、IL−1β、TNF−α、TGF−ベータ、IFN−γ、IL−17、IL−6、IL−23、IL−22、IL−21、およびMMPが含まれるがこれらに限定されない炎症性分子を分泌するか、もしくは他の細胞にこれらを分泌させる他の細胞、ならびにTregが含まれる。例えば、Tregの標的化ドメインは、CD25に特異的に結合しうる。
代表的なマウスB7−H4融合タンパク質は、
B7−H4融合ポリペプチドは、二量体化することもでき、多量体化することもできる。二量体化または多量体化は、上記で説明した二量体化ドメインまたは多量体化ドメインを含め、二量体化ドメインまたは多量体化ドメインを介した2つ以上の融合タンパク質間で生じうる。代替的に、融合タンパク質の二量体化または多量体化は、化学的な架橋形成によっても生じうる。融合タンパク質の二量体は、ホモ二量体の場合もあり、ヘテロ二量体の場合もある。融合タンパク質の多量体は、ホモ多量体の場合もあり、ヘテロ多量体の場合もある。
N−R1−R2−R3−C
N−R4−R5−R6−C
または、代替的に、式III:
N−R1−R2−R3−C
C−R4−R5−R6−N
の二量体である[式中、式IIにより示される二量体の融合タンパク質を、パラレルな配向性にあると定義し、式IIIにより示される二量体の融合タンパク質を、アンチパラレルな配向性にあると定義する。また、パラレルな二量体およびアンチパラレルな二量体を、それぞれ、シス二量体およびトランス二量体とも称する。「N」および「C」は、それぞれ、上記融合タンパク質のN末端およびC末端を表わす。融合タンパク質の構成要素である「R1」、「R2」、および「R3」は、式Iに関して上記で定義された通りである。式IIおよび式IIIの両方に関して、「R4」は、B7−H4ポリペプチドまたは第2のポリペプチドであり、「R5」は、任意選択のペプチド/ポリペプチドリンカードメインであり、「R6」は、B7−H4ポリペプチドまたは第2のポリペプチドであり、ここで、「R4」が第2のポリペプチドである場合は、「R6」がB7−H4ポリペプチドであり、「R4」がB7−H4ポリペプチドである場合は、「R6」が第2のポリペプチドである。一実施形態では、「R1」がB7−H4ポリペプチドであり、「R4」もまたB7−H4ポリペプチドであり、「R3」および「R6」のいずれもが第2のポリペプチドである]。
上記融合タンパク質は、通常の細胞環境においてポリペプチドに存在しうる化学的部分により、例えば、リン酸化、メチル化、アミド化、硫酸化、アシル化、グリコシル化、SUMO化、およびユビキチン化により修飾することができる。融合タンパク質はまた、放射性同位体および蛍光化合物が含まれるがこれらに限定されない、検出可能なシグナルを直接的または間接的に与えることが可能な標識により修飾することもできる。
B7−H4ポリペプチド、それらの断片、ならびにそれらの融合物(集合的に、B7−H4ポリペプチドと称する)の結合特性は、投与される用量および投与レジメンに関連する。一実施形態では、本開示されるB7−H4ポリペプチドが、免疫細胞の受容体分子の他のリガンドと比べ、上記受容体分子をより長期にわたり、またはより高い百分率で占有することを証明する結合特性を、T細胞上の少なくとも1つの受容体に対して有する。他の実施形態では、本開示されるB7−H4ポリペプチドが示すT細胞上の受容体に対する結合親和性が、野生型のB7−H4と比べて低く、上記タンパク質が、投与後3カ月、2カ月、1カ月、3週間、2週間、1週間、または数日間未満の期間で解離することを可能とする。
本明細書では、B7−H4ポリペプチド、それらの断片、ならびにそれらの融合物をコードする単離核酸配列が開示される。本明細書で用いられる「単離核酸」とは、哺乳動物のゲノム内に存在する他の核酸分子から分離される核酸を指し、これには、通常、哺乳動物ゲノム内の上記核酸の片側または両側に隣接する核酸(例えば、B7−H4以外のタンパク質をコードする核酸)が含まれる。任意の非天然核酸配列は、天然では見出されず、天然のゲノム内では直接隣接する配列を有さないので、核酸に関して本明細書で用いられる「単離」という用語はまた、このような非天然核酸配列との組合せも包含する。
B7−H4ポリペプチド、それらの断片、ならびにそれらの融合物をコードするベクターもまた提供される。上記で説明した核酸などの核酸は、ベクターへと挿入して、細胞内で発現させることができる。本明細書で用いられる「ベクター」とは、挿入されたセグメントの複製をもたらすように、その中に別のDNAセグメントを挿入しうる、プラスミド、ファージ、ウイルスまたはコスミドなどのレプリコンである。ベクターは、発現ベクターでありうる。「発現ベクター」とは、1つ以上の発現調節配列を含むベクターであり、「発現調節配列」とは、別のDNA配列の転写および/または翻訳を調節するかつ制御するDNA配列である。
本明細書で開示される融合ポリペプチドを含む薬学的組成物が提供される。ペプチドまたはポリペプチドを含有する薬学的組成物は、非経口投与経路(筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内(IV)注射、または皮下注射)、経皮投与経路(受動的に、またはイオン導入法もしくは電気穿孔法を用いる)、または経粘膜投与経路(鼻腔内投与経路、膣内投与経路、直腸内投与経路、または舌下投与経路)により投与することもでき、生体崩壊性挿入物を用いて投与することもでき、かつ、各投与経路に適切な剤形で処方することができる。
好ましい実施形態では、ペプチドおよびポリペプチドを含有する組成物を含めた、本明細書で開示される組成物を、水溶液中で非経口注射により投与する。製剤はまた、懸濁液またはエマルジョンの形態でもありうる。一般に、薬学的組成物は、有効量のペプチドまたはポリペプチドを含めて提供され、必要に応じて、薬学的に許容される希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、および/またはキャリアを含む。このような組成物は、希釈剤、滅菌水、各種の緩衝剤内容物(例えば、トリス−HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pH、およびイオン強度による緩衝食塩液;必要に応じて、洗浄剤および可溶化剤(例えば、TWEEN 20、TWEEN 80、ポリソルベート−20またはポリソルベート−80とも呼ばれる))、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、ならびに防腐剤(例えば、Thimersol、ベンジルアルコール)および増量剤(例えば、ラクトース、マンニトール)などの添加剤を含む。非水性溶媒または非水性ビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。上記製剤は、凍結乾燥させ、かつ、使用直前に再溶解/再懸濁させることができる。上記製剤は、例えば、細菌保持(bacteria retaining)フィルターを介する濾過により、滅菌剤を組成物中に組み込むことにより、上記組成物に照射することにより、または組成物を加熱することにより滅菌することができる。
本明細書で開示される融合タンパク質は、局所適用することができる。局所投与は、とりわけ、肺粘膜、鼻腔粘膜、口腔(舌下、頬)粘膜、膣粘膜、または直腸粘膜に適用される場合に有効でありうるが、大半のペプチド製剤については良好に作用しない。
本明細書で開示される融合タンパク質はまた、放出制御製剤で投与することもできる。放出制御用ポリマーデバイスは、ポリマーデバイスの植込み(ロッド、シリンダー、フィルム、ディスク)後または注射(マイクロ粒子)後の長期間にわたり、全身に放出されるように作製することができる。マトリックスは、マイクロスフェアなどのマイクロ粒子の形態であることが可能であり、この場合、固体のポリマー製マトリックス中またはマイクロカプセル内にペプチドを分散させるが、そこでは、コアがポリマー殻とは異なる材料であり、その性状が液体の場合もあり固体の場合もあるこのコア内に上記ペプチドを分散または懸濁させる。本明細書で別段に定義しない限り、マイクロ粒子、マイクロスフェア、およびマイクロカプセルは、互換的に用いられる。代替的に、上記ポリマーは、数ナノメートル〜4センチメートルの薄型のスラブまたはフィルムとして成形することもでき、粉砕または他の標準的な技法により作製される粉末の場合もあり、ハイドロゲルなどのゲルの場合さえもある。
A.融合タンパク質を作製するための方法
単離融合タンパク質は、例えば、化学合成により得ることもでき、宿主細胞における組換えによる産生によって得ることもできる。組換えにより融合タンパク質を生産するためには、上記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含有する核酸を用いて、細菌宿主細胞または真核生物宿主細胞(例えば、昆虫細胞、酵母細胞、または哺乳動物細胞)を形質転換することもでき、これに形質導入することもでき、これにトランスフェクトすることもできる。一般に、核酸構築物は、上記融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結された制御配列を含む。制御配列(本明細書ではまた、発現調節配列とも称する)は、遺伝子産物をコードしないが、代わりに、それらが作動可能に連結された核酸配列の発現に影響を及ぼすことが典型的である。
一般的な分子クローニング法ならびに化学的な核酸合成法が含まれるがこれらに限定されない標準的な技法により、単離核酸分子を作製することができる。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法を用いて、改変体共刺激ポリペプチドをコードする単離核酸を得ることができる。PCRとは、標的核酸を酵素的に増幅する技法である。対象領域またはこれを超える領域の末端に由来する配列情報を使用して、増幅される鋳型の対向鎖と配列が同一であるオリゴヌクレオチドプライマーをデザインすることができる。PCRを用いて、全ゲノムDNAまたは全細胞RNAに由来する配列を含め、DNAならびにRNAに由来する特定の配列を増幅することができる。プライマーは、14〜40ヌクレオチドの長さであることが典型的であるが、10ヌクレオチド〜数百ヌクレオチドの範囲の長さでありうる。一般的なPCR法については、例えば、「PCR Primer: A Laboratory Manual」、DieffenbachおよびDveksler編、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1995年において記載されている。RNAを鋳型の供給源として用いる場合は、逆転写酵素を用いて、相補的DNA(cDNA)鎖を合成することができる。また、リガーゼ鎖反応、鎖置換増幅、自家持続配列複製、または核酸配列ベースの増幅を用いて、単離核酸を得ることもできる。例えば、Lewis(1992年)、Genetic Engineering News、12巻:1頁; Guatelliら(1990年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、87巻:1874〜1878頁;ならびにWeiss(1991年)、Science、254巻:1292〜1293頁を参照されたい。
本明細書で開示されるB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体は、治療剤として有用である。一実施形態は、宿主に有効量のB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を投与することにより、該宿主における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法を提供する。in vivoまたはex vivoにおいて、免疫細胞、好ましくはT細胞を、B7−H4ポリペプチドと接触させて、移植拒絶反応が含まれるがこれに限定されない免疫反応を軽減または阻害することができる。B7−H4融合ポリペプチドと接触させるT細胞は、α/β型T細胞受容体およびγ/δ型T細胞受容体を含めたT細胞受容体を発現させる任意の細胞でありうる。T細胞は、CD4を発現させるT細胞のサブセット、ならびにCD8を発現させるT細胞のサブセットを含め、CD3を発現させるすべての細胞を包含する。T細胞は、ナイーブ細胞およびメモリー細胞の両方を包含し、CTLなどのエフェクター細胞も包含する。T細胞はまた、Th1細胞、Tc1細胞、Th2細胞、Tc2細胞、Th3細胞、Th17細胞、Th22細胞、ならびにTreg細胞、およびTr1細胞などの制御性細胞も包含する。例えば、組成物を用いて、Th1細胞、Th17細胞、Th22細胞、またはIL−1β、TNF−α、TGF−ベータ、IFN−γ、IL−17、IL−6、IL−23、IL−22、IL−21、およびMMPが含まれるがこれらに限定されない炎症性分子を分泌するか、もしくは他の細胞に炎症性分子を分泌させる他の細胞を調節することができる。T細胞はまた、NKT細胞ならびに、これと類似する、T細胞系列の固有のクラスも包含する。組成物はまた、Tregの活性を増大させるかもしくは促進するか、TregからのIL−10などのサイトカインの生成を増大させるか、Tregの分化を増大させるか、Tregの数を増大させるか、またはTregの生存を増大させるのにも用いることができる。
好ましい実施形態は、被験体、好ましくはヒト被験体における移植拒絶反応を軽減または阻害するための方法を提供する。免疫細胞の生物学的活性を阻害もしくは低減するか、または移植部位における炎症を随伴するかもしくはこれを促進する炎症促進性サイトカインもしくは他の分子の量を低減するのに有効な量のB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を投与することにより、被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減することができる。例示的な炎症促進性分子には、IL−1β、TNF−α、TGF−ベータ、IFN−γ、IL−17、IL−6、IL−23、IL−22、IL−21、およびMMPが含まれるがこれらに限定されない。
a.Th1発達の阻害
移植拒絶反応を阻害または軽減するための一方法は、それを必要とする被験体において、ナイーブT細胞がTh1細胞に発達することを、コントロールと比べて移植拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量だけ阻害または遮断するのに有効な量のB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を投与するステップを包含する。B7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体もしくはその改変体を投与することを介して、ナイーブT細胞のTh1細胞への分化を遮断することにより、移植拒絶反応を阻害または軽減しうることが発見されている。一実施形態では、B7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体が、ナイーブT細胞に対するTregの抑制能を増大させて、ナイーブT細胞がTh1細胞に分化することを阻害または低減し、それにより被験体におけるTh1細胞の数を低減する。代替的に、B7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体は、Th1細胞の増殖を阻害または低減する。被験体において発達しうるTh1細胞の数を制限することにより、INF−γなど、生成される炎症促進性分子の量を低減するかまたは抑えることができる。INF−γは、IL−1β、TNF−α、およびMMPを含めた、他の炎症促進性分子の生成または放出を刺激する。したがって、被験体におけるTh1細胞の数を制御することにより、これらの他の炎症促進性分子のレベルを制御することができ、それにより移植拒絶反応を軽減することができる。
別の実施形態は、Th1細胞による炎症促進性分子の生成を、被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量だけ阻害または低減するのに有効な量のB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を該被験体に投与することにより、該被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減する方法を提供する。Th1細胞により生成される、例示的な炎症促進性分子には、IFN−γが含まれる。この実施形態では、B7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体が、Th1細胞と直接的に相互作用し、Th1細胞によるIFN−γの生成を阻害または低減することが可能である。この実施形態では、Th1細胞集団ではなくて、炎症促進性分子の量を制御する。
a.Th17発達の阻害
また、ナイーブT細胞がTh17細胞に発達することを、被験体における移植拒絶反応をコントロールと比べて阻害または軽減するのに有効な量だけ阻害または遮断するのに有効な量のB7−H4ポリペプチド、もしくはその断片、またはその融合体を投与することにより、該被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減することもできる。一実施形態では、B7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体が、ナイーブT細胞のTh17細胞への分化に対するTregの抑制活性を、被験体におけるTh17細胞の数を低減するのに十分な量だけ増大させる。代替的に、B7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体は、Th17細胞の増殖を阻害または低減する。被験体におけるTh17細胞の集団を低減することにより、生成されるIL−17のほか、IL−22およびIL−21の量も低減することができる。IL−17とは、IL−1β、TNF−α、およびMMPなど、他の炎症促進性分子を増大させる炎症促進性分子である。したがって、IL−17の量を低減することにより、これらの他の炎症促進性分子も低減することができ、それにより移植拒絶反応を軽減または阻害することができる。
さらに別の実施形態は、Th17細胞によるIL−17の生成のほか、IL−22およびIL−21の生成も、コントロールと比べて移植拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量だけ阻害するのに有効な量のB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を投与することにより、被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法を提供する。この実施形態では、B7−H4ポリペプチドまたはB7−H4融合タンパク質が、例えば、Th17細胞に結合し、その結果として、これらのTh17細胞によるIL−17(またはIL−22およびIL−21)を阻害することにより、Th17細胞に直接的に作用することが可能である。上述の通り、IL−17(ならびにIL−22またはIL−21)を阻害または低減すると、他の炎症促進性分子が低減され、それにより移植拒絶反応が軽減または阻害される。
開示されるB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を用いて、Th1経路およびTh17経路の両方を同時に阻害することができる。1つの抗炎症剤を用いて2つの別個の経路を阻害することにより、免疫反応に対するより頑健な阻害または低減がもたらされ、それにより移植拒絶反応が軽減または阻害される。Th1経路およびTh17経路を阻害すると、好中球の動員が阻害または低減され、それにより1または複数の炎症症状が軽減されうる。一実施形態では、Th1経路およびTh17経路により、好中球および/またはマクロファージの増殖が低減または阻害される。
炎症はまた、B7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を、IL−10を生成するTregを標的としてTh1経路および/またはTh17経路に対する抑制活性を増強するのに有効な量で被験体に投与することにより処置することも可能である。この実施形態では、開示されるB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体が、単独のTregと比べて、IL−17の生成に対する抑制効果を増大させ、それによりコントロールと比べて移植拒絶反応を阻害または軽減する。
可溶性B7−H4(sH4)は、B7−H4受容体に結合し、内因性B7−H4がその受容体に結合することを遮断しうる、デコイ分子として作用する。sH4は、細胞表面B7−H4のように阻害シグナルを送達することがない。B7−H4は、抗原による刺激の存在下において、T細胞の細胞周期の進行を阻害する。B7−H4は、好中球の前駆細胞の増殖を抑制することにより、先天免疫を阻害しうる。sH4レベルの上昇は、内因性B7−H4の阻害効果を遮断すると考えられている。
移植材料は、細胞、組織、器官、四肢、手足指、または身体の部分、好ましくはヒト身体の部分でありうる。移植は、典型的には、同種異系または異種である。開示されるB7−H4ポリペプチド、B7−H4融合タンパク質、またはその断片を、移植拒絶反応を軽減または阻害するのに有効な量で被験体に投与する。B7−H4ポリペプチド、B7−H4融合タンパク質、またはその断片は、任意の許容可能な投与経路により、全身投与することもでき、局所投与することもできる。一部の実施形態では、B7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を、移植前、移植時、または移植後において、移植部位に投与する。一実施形態では、B7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を、移植部位に、皮下注射などにより非経口投与する。
任意の種類の細胞集団を被験体に移植することができる。細胞は、同種細胞の場合もあり、異種細胞の場合もある。異種細胞とは、その細胞集団が、複数種類の細胞を含有することを意味する。例示的な細胞には、ドナーから採取し、被験体に移植しうる、幹細胞および多能性細胞などの前駆細胞が含まれる。細胞は、場合によって、上述の通り、移植前に処理することができる。このような処理は、ex vivoにおいて、細胞に、それらがin vitroおよびin vivoでB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を発現することを可能とする核酸構築物をトランスフェクトするステップを包含する。当技術分野では、細胞にトランスフェクトする方法が周知である。
任意の組織を、移植片として用いることができる。例示的な組織には、皮膚組織;脂肪組織;静脈、動脈、毛細血管、血管弁などの心血管組織;神経組織;骨髄組織;肺組織;角膜および水晶体などの眼組織;軟骨組織;骨組織;ならびに粘膜組織が含まれる。組織は、上記で論じた通りに改変することができる。
移植に用いうる例示的な器官には、腎臓、肝臓、心臓、脾臓、膀胱、肺、胃、眼、舌、膵臓、腸などが含まれるがこれらに限定されない。上記で論じた通り、移植される器官もまた、移植前に改変することができる。
開示されるB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体はまた、移植片対宿主病(GVHD)に随伴する1または複数の症状を緩和するのに有効な量のB7−H4ポリペプチド、その融合タンパク質、またはその断片を投与することにより、GVHDを処置するのにも用いることができる。GVHDとは、同種異系の造血幹細胞の移植に随伴する主要な合併症であり、移植された骨髄中の機能性免疫細胞が、レシピエントを「外来者」として認識し、免疫攻撃をもたらす。GVHDはまた、特定の状況下にある輸血においても生じうる。GVHDの症状には、皮膚の発疹または皮膚の色もしくはきめの変化、下痢、悪心、肝機能の異常、皮膚の黄色化、易感染性の増大、ドライアイ(dry)、眼の刺激、ならびに口腔過敏(sensitive mouth)またはドライマウスが含まれる。
B7−H4ポリペプチドならびにその融合タンパク質はまた、糖尿病を処置するのにも用いることができる。該方法は、被験体にインスリン生成細胞を移植するステップと、移植拒絶反応を軽減または阻害するのに有効な量のB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を該被験体に投与するステップとを包含する。インスリン生成細胞は、ベータ細胞または膵島細胞であることが好ましい。ある実施形態では、インスリン生成細胞が、インスリンを生成するように操作された組換え細胞である。インスリン生成細胞はまた、本明細書で説明されるB7−H4ポリペプチドもしくはその断片、またはその融合体を生成するように遺伝子改変することもできる。
B7−H4ポリペプチドまたは断片、あるいはその融合物は、単独で用いることもでき、さらなる治療剤と組み合わせて用いることもできる。上記さらなる治療剤には、免疫抑制剤(例えば、他のリンパ球表面マーカー(例えば、CD40、アルファ−4インテグリン)またはサイトカインに対する抗体);他の融合タンパク質(例えば、CTLA−4−Ig(Orencia(登録商標))、TNFR−Ig(Enbrel(登録商標)));Enbrel、Remicade、Cimzia、およびHumiraなどのTNF−α遮断剤;シクロホスファミド(CTX)(すなわち、Endoxan(登録商標)、Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標)、Procytox(登録商標)、Revimmune(商標));メトトレキサート(MTX)(すなわち、Rheumatrex(登録商標)、Trexall(登録商標));ベリムマブ(すなわち、Benlysta(登録商標));もしくは他の免疫抑制薬(例えば、シクロスポリンA、FK506様化合物、ラパマイシン化合物、またはステロイド類);抗増殖剤;細胞傷害剤;または免疫抑制を補助し得る他の化合物が含まれるがこれらに限定されない。
sH4およびB7−H4の検出を用いて、移植候補者を評価することができる。sH4レベルが上昇すると、内因性B7−H4の阻害効果が遮断され、したがって、血清中のsH4レベルによって、患者が移植材料を拒絶する可能性が予測されうると考えられる。B7−H4は、T細胞反応の負の制御因子であるので、細胞表面において発現するB7−H4のレベルによっても、患者が移植材料を拒絶する可能性が予測されうる。個体に由来する生物学的試料中に存在するsH4レベルは、移植前に決定することができる。異なるレベルの重症度を含めた移植拒絶反応と相関するsH4の量は、移植に成功した患者におけるsH4、ならびに移植に失敗した患者におけるsH4を定量化することにより、あらかじめ決定することができる。移植候補者の生物学的試料中に存在するsH4レベルは、他の個体に由来する生物学的試料中に存在する、所定の基準sH4レベルと比較することができ、これらを用いて、該候補者が移植に成功する可能性を予測することができる。例えば、sH4レベルが約「x」である患者のうちの75%が、移植片拒絶を経験していれば、sH4レベルが約「x」である患者は、移植を拒絶する確率が75%でありうる。当技術分野では、患者が移植を拒絶する可能性に影響しうる他の因子が公知であり、患者が移植を拒絶する確率を決定するときにこれらを考慮することができる。例えば、ドナーの年齢、レシピエントの糖尿病、レシピエントの性別、慢性GVHD、ならびにT細胞のレベルもまた考慮することができる。
a)試料を、sH4に特異的な抗体と接触させるステップと、
b)抗体と試料の分子との結合を検出するステップと
を包含する。
a)試料を、sH4リガンド、例えば、sH4に結合するB7−H4受容体またはその断片と接触させるステップと、
b)B7−H4受容体と試料の分子との結合を検出するステップと
を包含する。
同種異系の膵島移植片(islet graft)の移植におけるB7−H4−Igの効果
レシピエントとしてのC57BL/6(B6)マウス、ならびに膵島ドナーとしてのBALB/cマウスによる同種異系移植モデルを用いて、移植レシピエントによる膵島移植片の生存延長におけるin vivoのB7−H4−Ig効果を調べた。膵島細胞に特異的に毒性であり、その結果として永続的な高血糖状態をもたらす、広範に用いられる薬物であるストレプトゾトシン(STZ;200mg/kg)を腹腔内(i.p.)投与することにより、雌B6マウスのレシピエント(n=4)を糖尿病とした。STZを注射した後、Glucometer Eliteによりマウスを血中グルコースレベル(BGL)について調べ、糖尿病の徴候について調べた。STZ投与から2〜3日後、糖尿病の徴候を示すB6マウスを、移植レシピエントとして用いた。同種異系移植用の膵島細胞は、コラゲナーゼ消化(ドナーの膵臓を、コラゲナーゼを伴う総胆管(common duct)を介して、in situの胆汁存在下において還流した)の後、非連続的なFicoll勾配で分離し、実体顕微鏡下で手で選別すること(handpicking)によって精製することにより、8〜10週齢のBALB/cドナーマウスの膵臓から単離した。次いで、膵島細胞(islet)500個の群を、各レシピエントの左腎被膜下に移植した。次いで、0日目に、B7−H4−Ig(250μg)のi.p.注射により、移植レシピエントを処置した。この後、2、4、6、および8日目に、それぞれ同量ずつの試薬を注射した。隔日でBGLを測定した。無作為のBGL読み取り値が、3日連続で>250mg/dlであることを、糖尿病の臨床的再発として定義したが、膵島細胞の生存は、マウスが、250mg/dl未満のBGL読み取り値を維持する能力により決定する。糖尿病を有するB6マウスにおける膵島移植に対するB7−H4−Ig注射の効果を決定するため、カプラン−マイヤー解析により、B7−H4−Ig処置群の移植片生存曲線と、非処置群の移植片生存曲線とを比較した。図1は、レシピエントB6マウスにおける糖尿病の誘導、ならびにB7−H4−Igの投与を伴う、同種異系の膵島移植を示す。図2は、B7−H4−Igを注射したところ、移植拒絶反応が緩徐化し、同種異系の膵島移植レシピエントのB6マウスにおける移植片の生存が延長された、この実験の結果を示す。
B7−H4−IgはGvHDの同種異系移植マウスモデルにおける生存性を増大させる
移植および処置のプロトコール
レシピエントのBalb/Cマウスを、8.4Gyの線量で致死的に照射し、C57B/6に由来する5×106個の同種異系骨髄(BM)細胞+脾臓細胞(1.5×107個)または5×106個の同系骨髄細胞を単回静脈内接種することにより、4時間以内に回復させた(reconstitute)。ケージ関連効果に由来する偏りを回避するため、異なる群内の動物を、ケージ間で無作為化した。4群のマウスを含んだ。第I群は、Balb/Cマウスに由来するBM細胞を、Balb/Cマウスに導入した同系BM移植であり、陰性コントロールとして用いた。第II群は、0日目、1日目、7日目、および14日目にコントロールIgG(0.5mg)を投与した同種異系骨髄移植とした。第III群は、0日目、1日目、7日目、および14日目にB7−H4−Ig(0.5mg)を投与した同種異系骨髄移植とした。第IV群は、0日目、1日目、7日目、および14日目にリン酸緩衝食塩液(PBS)で処置した同種異系骨髄移植とした。陰性コントロールである同系BM移植群のマウスは4匹とし、他の3群のマウスは8匹ずつとした。図3は、移植片対宿主病アッセイの実験デザインについての概略的な図である。
図4Aは、移植後7日目において、B7−H4−Igで処置した同種異系BM移植マウスが、コントロールIgGで処置した同種異系BM移植マウスと比較して、下痢の臨床スコアを有意に低下させたことを示す。図4Bは、B7−H4−Igで処置した同種異系BM移植マウスが、コントロールIgGで処置した同種異系移植マウスと比較して、体重低減を軽減したことを示す。図5は、一過的にB7−H4−Igで処置した同種異系BM移植マウスが、コントロールと比較して、より長く生存したことを示す。まとめると、結果は、用量レジメンを最適化すると、B7−H4−Igが、同種異系BM移植に潜在的に有用でありうることを示す。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、Th1細胞、Th17細胞、Th22細胞、または炎症性分子を分泌するか、もしくは他の細胞に炎症性分子を分泌させる他の細胞からなる群から選択される免疫細胞の分化、増殖、活性、または上記免疫細胞によるサイトカインの生成もしくは分泌を、コントロールと比べて移植拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量だけ阻害または低減するのに有効な量のB7−H4タンパク質を上記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目2)
上記B7−H4タンパク質が、ナイーブT細胞の、Th17細胞、Th1細胞、またはTh22細胞への発達を阻害する、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記B7−H4タンパク質が、上記被験体における免疫細胞によるIFNγの生成を阻害する、項目4に記載の方法。
(項目4)
上記B7−H4タンパク質が、上記被験体における免疫細胞によるIL−17またはIL−22の生成を阻害する、項目6に記載の方法。
(項目5)
被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、Th1細胞、Th17細胞、Th22細胞、または炎症性分子を分泌するか、もしくは他の細胞に炎症性分子を分泌させる他の細胞からなる群から選択される2種類以上の免疫細胞の分化、増殖、活性、ならびに/または2種類以上の上記免疫細胞によるサイトカインの生成および/もしくは分泌を、コントロールと比べて移植拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量だけ阻害または低減するのに有効な量のB7−H4タンパク質を上記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目6)
被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、Th17経路に対するTregの抑制効果を、移植拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量で増強するのに有効な量のB7−H4タンパク質を上記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目7)
被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、TregによるIL−10の生成を、上記被験体における移植拒絶反応をコントロールと比べて阻害または軽減するのに有効な量だけ促進または増強するのに有効な量のB7−H4タンパク質を上記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目8)
被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、Tregの数を、上記被験体における移植拒絶反応をコントロールと比べて阻害もしくは軽減するか、または移植される組織領域におけるTreg細胞の動員もしくは増殖を増強するのに有効な量だけ増大させるのに有効な量のB7−H4タンパク質を上記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目9)
被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、上記被験体における移植拒絶反応をコントロールと比べて阻害もしくは軽減するのに有効な量だけ、Th1経路およびTh17経路を阻害し、Tregと共に作用して、Th17経路に対するその抑制効果を増強するか、またはTregによるIL−10の分泌を促進もしくは増強するのに有効な量のB7−H4タンパク質を上記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目10)
被験体におけるサイトカインの生成を低減するための方法であって、上記被験体における1または複数のサイトカインの生成を阻害するのに有効な量のB7−H4ポリペプチド、B7−H4融合タンパク質、B7−H4アゴニスト性抗体、またはその断片を上記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目11)
第2の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
上記第2の治療剤が、グルココルチコイド、フルチカゾン、サルメテロール(salmeteroal);IL−12に対する抗体、IL−6に対する抗体、IFN−γに対する抗体、IL−23に対する抗体、IL−22に対する抗体、IL−21に対する抗体、およびIL−4に対する抗体;ビタミンD3;CTLA−4−Ig、ベラタセプト;デキサメタゾン、ならびにその組合せからなる群から選択される、項目11に記載の方法。
(項目13)
被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減する方法であって、Th0細胞が、Th1細胞、Th17細胞、またはTh22細胞のうちの1または複数に分化することを、上記被験体における移植拒絶反応をコントロールと比べて阻害または軽減するのに有効な量だけ阻害するのに有効な量のB7−H4ポリペプチド、B7−H4融合タンパク質、B7−H4アゴニスト性抗体、またはその断片を上記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目14)
上記移植が、同種異系移植である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
上記移植が、皮膚移植、組織移植、臓器移植、または骨髄移植である、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
上記B7−H4融合タンパク質が、移植前、移植後、またはその両方において、移植される細胞、組織、または器官に直接的に投与される、項目1から15のいずれかに記載の方法。
(項目17)
上記B7−H4融合タンパク質が、免疫器官に直接的に投与される、項目1から15のいずれかに記載の方法。
(項目18)
被験体における移植片対宿主病(GVHD)の1または複数の症状を処置するための方法であって、移植片を受けた被験体または移植片を受ける被験体に、GVHDの1または複数の症状を緩和するのに有効な量のB7−H4ポリペプチド、その融合タンパク質、またはその断片を投与するステップを含む、方法。
(項目19)
糖尿病を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、インスリン生成細胞を移植するステップと、糖尿病に随伴する1または複数の症状を緩和するのに有効な量のB7−H4ポリペプチド、その融合タンパク質、またはその断片を上記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目20)
被験体における慢性移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、コントロールと比べて移植片の慢性拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量のB7−H4融合タンパク質を上記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目21)
患者が移植を拒絶する可能性を予測するための方法であって、
(a)上記患者におけるsH4レベルを決定するステップと、
(b)上記患者におけるsH4レベルを、移植を受けた1または複数の他の患者におけるsH4レベルと比較して、(a)において決定されたsH4レベルを有する上記他の患者における移植拒絶反応の頻度を決定するステップと
を含む、方法。
(項目22)
移植について患者を選択するための方法であって、
(a)項目21に記載の方法と、
(b)移植拒絶反応の可能性が30%以下である患者を選択するステップと
を含む、方法。
Claims (22)
- 被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、Th1細胞、Th17細胞、Th22細胞、または炎症性分子を分泌するか、もしくは他の細胞に炎症性分子を分泌させる他の細胞からなる群から選択される免疫細胞の分化、増殖、活性、または前記免疫細胞によるサイトカインの生成もしくは分泌を、コントロールと比べて移植拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量だけ阻害または低減するのに有効な量のB7−H4タンパク質を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 前記B7−H4タンパク質が、ナイーブT細胞の、Th17細胞、Th1細胞、またはTh22細胞への発達を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記B7−H4タンパク質が、前記被験体における免疫細胞によるIFNγの生成を阻害する、請求項4に記載の方法。
- 前記B7−H4タンパク質が、前記被験体における免疫細胞によるIL−17またはIL−22の生成を阻害する、請求項6に記載の方法。
- 被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、Th1細胞、Th17細胞、Th22細胞、または炎症性分子を分泌するか、もしくは他の細胞に炎症性分子を分泌させる他の細胞からなる群から選択される2種類以上の免疫細胞の分化、増殖、活性、ならびに/または2種類以上の前記免疫細胞によるサイトカインの生成および/もしくは分泌を、コントロールと比べて移植拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量だけ阻害または低減するのに有効な量のB7−H4タンパク質を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、Th17経路に対するTregの抑制効果を、移植拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量で増強するのに有効な量のB7−H4タンパク質を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、TregによるIL−10の生成を、前記被験体における移植拒絶反応をコントロールと比べて阻害または軽減するのに有効な量だけ促進または増強するのに有効な量のB7−H4タンパク質を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、Tregの数を、前記被験体における移植拒絶反応をコントロールと比べて阻害もしくは軽減するか、または移植される組織領域におけるTreg細胞の動員もしくは増殖を増強するのに有効な量だけ増大させるのに有効な量のB7−H4タンパク質を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、前記被験体における移植拒絶反応をコントロールと比べて阻害もしくは軽減するのに有効な量だけ、Th1経路およびTh17経路を阻害し、Tregと共に作用して、Th17経路に対するその抑制効果を増強するか、またはTregによるIL−10の分泌を促進もしくは増強するのに有効な量のB7−H4タンパク質を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 被験体におけるサイトカインの生成を低減するための方法であって、前記被験体における1または複数のサイトカインの生成を阻害するのに有効な量のB7−H4ポリペプチド、B7−H4融合タンパク質、B7−H4アゴニスト性抗体、またはその断片を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 第2の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が、グルココルチコイド、フルチカゾン、サルメテロール(salmeteroal);IL−12に対する抗体、IL−6に対する抗体、IFN−γに対する抗体、IL−23に対する抗体、IL−22に対する抗体、IL−21に対する抗体、およびIL−4に対する抗体;ビタミンD3;CTLA−4−Ig、ベラタセプト;デキサメタゾン、ならびにその組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 被験体における移植拒絶反応を阻害または軽減する方法であって、Th0細胞が、Th1細胞、Th17細胞、またはTh22細胞のうちの1または複数に分化することを、前記被験体における移植拒絶反応をコントロールと比べて阻害または軽減するのに有効な量だけ阻害するのに有効な量のB7−H4ポリペプチド、B7−H4融合タンパク質、B7−H4アゴニスト性抗体、またはその断片を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 前記移植が、同種異系移植である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記移植が、皮膚移植、組織移植、臓器移植、または骨髄移植である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記B7−H4融合タンパク質が、移植前、移植後、またはその両方において、移植される細胞、組織、または器官に直接的に投与される、請求項1から15のいずれかに記載の方法。
- 前記B7−H4融合タンパク質が、免疫器官に直接的に投与される、請求項1から15のいずれかに記載の方法。
- 被験体における移植片対宿主病(GVHD)の1または複数の症状を処置するための方法であって、移植片を受けた被験体または移植片を受ける被験体に、GVHDの1または複数の症状を緩和するのに有効な量のB7−H4ポリペプチド、その融合タンパク質、またはその断片を投与するステップを含む、方法。
- 糖尿病を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、インスリン生成細胞を移植するステップと、糖尿病に随伴する1または複数の症状を緩和するのに有効な量のB7−H4ポリペプチド、その融合タンパク質、またはその断片を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 被験体における慢性移植拒絶反応を阻害または軽減するための方法であって、コントロールと比べて移植片の慢性拒絶反応を阻害または軽減するのに有効な量のB7−H4融合タンパク質を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 患者が移植を拒絶する可能性を予測するための方法であって、
(a)前記患者におけるsH4レベルを決定するステップと、
(b)前記患者におけるsH4レベルを、移植を受けた1または複数の他の患者におけるsH4レベルと比較して、(a)において決定されたsH4レベルを有する前記他の患者における移植拒絶反応の頻度を決定するステップと
を含む、方法。 - 移植について患者を選択するための方法であって、
(a)請求項21に記載の方法と、
(b)移植拒絶反応の可能性が30%以下である患者を選択するステップと
を含む、方法。
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