JP2013227284A - 環状トリテルペンアシッドの水溶剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】所定量の環状トリテルペンアシッドのカルシウム塩またはマグネシウム塩と、ガラクツロン酸と、ポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートとを含有する、環状トリテルペンアシッド水溶剤。
【選択図】なし
Description
(1)5環性トリテルペンアシッドのカルシウム塩またはマグネシウム塩のエタノールまたは水性エタノール溶液と、ガラクツロン酸およびポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートの水溶液とを混合する工程、あるいは
(2)5環性トリテルペンアシッドのエタノールまたは水性エタノール溶液と、カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンが溶存するガラクツロン酸およびポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートの水溶液とを混合する工程、
を含み、
該環状トリテルペンアシッド水溶剤中、該5環性トリテルペンアシッド1mg/mLに対して、該ガラクツロン酸を0.1〜5%(w/v)、該ポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートを0.5〜2%(w/v)、および該カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンをその合計で75mM〜150mM含有させる、
方法を提供する。
本発明の水溶剤に含まれる環状トリテルペンアシッドとしては、特に限定されないが、好ましくは5環性トリテルペンアシッドおよびその誘導体、より好ましくは、分子内の環状構造に直結するカルボキシル基をもつ5環性トリテルペンアシッドおよびその誘導体が挙げられる。さらに好ましくは、天然に存在する周知の5環性トリテルペンアシッドおよびその誘導体:例えば、これらに限定されないが、オレアナン骨格を有するオレアノール酸、マスリン酸、18β-グリチルレチン酸;ウルサン骨格を有するウルソール酸およびコロソール酸;ルパン骨格を有するベツリン酸、などが挙げられる。本発明の水溶剤は、上記に挙げた環状トリテルペンアシッドのいずれか1種またはいずれか2種以上を組み合わせて含有することができる。さらに類似の構造を有する4環性のステロール骨格にカルボキシル基を導入した誘導体も利用可能である。
(1)オレアノール酸水溶剤
ガラクツロン酸1水和物(和光純薬工業)を精製水に溶解して1%(w/v)ガラクツロン酸溶液とし、水酸化カルシウムで溶液pHを6.0に調整した。この溶液に最終濃度が0.5%(w/v)となるようにポリオキシアルキレンソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80)を添加しておく。これとは別に、五環性オレアナン骨格トリテルペンアシッドとしてオレアノール酸(和光純薬工業)を蓋付試験管に10mg量り取り、1mLのエタノールを加え、蓋を閉めて加温(60℃水浴中)して溶解させた。この液に、0.5M酢酸カルシウム溶液と飽和水酸化カルシウム水溶液の等量混液1mLを加えて攪拌し、オレアノール酸をカルシウム液(オレアノール酸としての濃度5mg/mL)とした。このオレアノール酸のカルシウム液0.6mLを、先の1%(w/v)ガラクツロン酸(Tween(登録商標)80添加)水溶液に加えて10mLとし、0.3mg/mLオレアノール酸として)のオレアノール酸水溶剤を作製した。さらに、この溶液を0.22μm(孔径)の滅菌フィルターを通して滅菌した。同様の手順で、0.6mg/mLのオレアノール酸水溶剤を作製することも可能である。
ポリガラクツロン酸(Alfa Aesar、分子量25,000〜50,000)1gを約80mL精製水に加えて攪拌し可能なかぎり溶解させ、ポリガラクツロン酸の懸濁液(酸性液)とした。この溶液を1N NaOHでpH7.0にまで中和し、攪拌してさらにポリガラクツロン酸を溶解させた。この溶液に、0.25Nとなる様に塩酸を加えて強酸性とし、総容量を100mLとした。この際、ポリガラクツロン酸は、塩酸添加によりゲル状物に変化する。この強酸性ポリガラクツロン酸溶液を強く攪拌しながら80℃で5時間加水分解した。この加水分解によりポリガラクツロン酸溶液はゲル状液体から粘度が低下し、溶液状懸濁液に変化する。得られたポリガラクツロン酸の酸分解液を冷却後、直ちに水酸化カルシウムを加えて中和した後、ろ紙によりろ過を行い、不溶物を除去した。ろ液であるポリガラクツロン酸分解物溶液を、遠心型限外濾過膜装置(Merck Millipore)により限外濾過し、分子量3,000以下に低分子化したポリガラクツロン酸溶液を得た。これとは別に五環性ウルサン骨格トリテルペンアシッドとしてウルソール酸(和光純薬工業)を蓋付試験管に10mgを秤量し、1mLのエタノールを加え、蓋を閉めて加温(60℃水浴中)して溶解させた。この液に、0.5M酢酸カルシウム溶液と水酸化カルシウム飽和液の等量混液1mLを加え攪拌しウルソール酸をカルシウム塩の溶液(ウルソール酸濃度5mg/mL)とした。このウルソール酸のカルシウム塩液600μLを、先の低分子化したポリガラクツロン酸の1%(w/v)溶液(最終濃度0.5%(w/v)Tween(登録商標)80添加)9.4mLに攪拌しながら加えて、0.3mg/mL(ウルソール酸重量として)のウルソール酸水溶剤を作製した。さらに、この溶液を0.22μm(孔径)の滅菌フィルターを通して滅菌した。
ペクチンカリウム塩(citrus fruit由来、メチルエステル化度20%〜34%、Sigma-Aldrich)1gを約80mL精製水に加えて攪拌し可能なかぎり溶解させた。この溶液に、0.25Nとなる様に塩酸を加えて強酸性とした。この際、ペクチンは、塩酸添加によりゲル状懸濁液に変化する。この強酸性ペクチン溶液を強く攪拌しながら80℃で5時間加水分解した。この加水分解によりペクチン溶液はゲル状から粘度が低下し、溶液状に変化する。得られたポリガラクツロン酸の酸分解液を冷却後、直ちに水酸化カルシウムを加えて中和した後、ろ紙によりろ過を行い不溶物を除去した。ろ液であるペクチン分解物溶液を、遠心型限外濾過膜装置により限外濾過し、分子量3,000以下に低分子化したペクチン溶液を得た。これとは別に5環性ルパン骨格トリテルペンアシッドとしてベツリン酸(Sigma-Aldrich)を蓋付試験管に10mgを秤量し、1mLのエタノールを加え、蓋を閉めて加温(70℃水浴中)して溶解させた。先の低分子化したペクチン分解物溶液(最終濃度0.5%(w/v)Tween(登録商標)80添加)9mLに、0.5M酢酸カルシウム溶液と水酸化カルシウム飽和液の2:1混液1mLを加えた。このカルシウム液を添加した低分子化したペクチン分解物の1%(w/v)溶液(Tween(登録商標)80添加 最終濃度0.5%)9.6mLに攪拌しながら、ベツリン酸のエタノール液300μLを加えて、0.3mg/mL(ベツリン酸として)のベツリン酸水溶剤を作製した。さらに、この溶液を0.22μm(孔径)の滅菌フィルターを通して滅菌した。この場合、1.0mg/mLのベツリン酸水溶剤としても固形物の析出は確認できなかった。
上記実施例1のように作製したオレアノール酸水溶剤(0.3mg/mL)、ウルソール酸水溶剤(0.3mg/mL)、ベツリン酸水溶剤(0.3mg/mL)のそれぞれ3mLを蓋付試験管に分取し、各々にヘキサンを5mLと1N塩酸0.3mLを添加して攪拌し、遠心分離によりヘキサン層を分取し、環状トリテルペンアシッドを抽出した。ヘキサン層を分離して濃縮した一部をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより分析した。
クロマトグラフィー分析では、実施例1で作製した各環状トリテルペンアシッド水溶剤3mLに、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)混液5mLと1N塩酸0.3mLを加えて攪拌・抽出し、ヘキサン層に抽出された疎水性成分サンプルを薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより分析した。展開溶媒はヘキサン−酢酸エチル−メタノール(70:25:5)とし、発色は5%硫酸噴霧による加熱発色で行った。各抽出物は0.5mLのエタノールに溶解し、その3μLをスポットした。標準試薬(オレアノール酸、ウルソール酸またはベツリン酸)をヘキサンに溶解し6μgをスポットした。
その結果、各抽出物においては、抽出効率により定量的ではないが、移動度および色調ともに標準試薬と同じ成分が検出された。すなわち、標準試薬(オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸)と同一の位置に同一の色調で成分を検出した(図1)。このことによりオレアノール酸水溶剤、ウルソール酸水溶剤、ベツリン酸水溶剤中にそれぞれに、標準品と同等の各環状トリテルペンアシッドが溶存していたことを確認した。
上記実施例1で作製したウルソール酸水溶剤(ウルソール酸として0.3mg/mL)と、対照として1mg/mLに調整したウルソール酸のエタノール溶液を準備した。培養用の牛胎児血清(Fetal bovine serum、以下FCS)を希釈媒体として、以下の希釈試験を行った。
それぞれFCS 3mLあたりに、実施例1のウルソール酸水溶剤を0.6mL(添加量180μg)、またはウルソール酸のエタノール溶液を0.18mL(添加量180μg)添加した。それぞれ、よく混和した後、ただちに10分間遠心(3,000rpm、室温)し、沈殿を採取した。沈殿をジエチルエーテル1mLに可能なかぎり溶かし、上記実施例2と同様に、シリカゲル薄層クロマトグラフィーによりウルソール酸を検出した(スポット量40μL)。標準サンプルには2.5〜12.5μg/mLのウルソール酸(和光化学工業)エタノール溶液を使用し、薄層シリカゲルに各40μLをスポットした。
その結果、ウルソール酸エタノール溶液をFCSに添加した場合、沈降物中にウルソール酸が検出され、沈降物抽出液濃度は、7.5μg/mL程度で、添加量180μgのほぼ全量近くが沈降物中に検出された。一方、実施例1のウルソール酸水溶剤を同量添加しても、明らかな沈降は認められず、少なくとも検出限界以下(添加量の3分の1以下)の沈降であった(図2)。これらの結果は、本発明により作製された環状トリテルペンアシッド溶液が、注射剤等の薬剤として生体に添加され、生体媒体で薬剤が希釈された場合(例えば静脈内に投与された場合)であっても、短時間では環状トリテルペンアシッドの析出がほとんどないことを示しており、ひいては、該溶液が環状トリテルペンアシッドの体内分布や生体内拡散に優れた特性を有すること、さらに該溶液を注射剤として用いることにより、血液内での固形物析出といった不利益を回避できることを示している。
上記実施例1で作製したウルソール酸水溶剤(0.3mg/mLウルソール酸として)と、対照として1mg/mLに調整したウルソール酸のエタノール溶液を準備した。RPMI-1640培地(10%血清含有)で維持培養したHL-60(ヒト白血病細胞株)を24wellプレートに1×105/mL/wellで播種した。この細胞に実施例1のウルソール酸水溶剤、またはウルソール酸のエタノール溶液をそれぞれ1μg/mL、2μg/mL、5μg/mLとなるように添加して24時間培養した(CO2インキュベータ、37℃)。この細胞を培養プレートから回収し、細胞増殖抑制率(growth inhibition)および細胞生存率(cell viability)を、トリパンブルー染色により細胞数を計測して評価した。細胞増殖抑制率は、無添加で同時に通常培養したHL-60の細胞数を100%として増殖細胞が抑制された割合として評価した。細胞生存率は、総細胞数における生細胞の割合を評価した。各データはTriplet assayの平均値を求めた。その結果、ウルソール酸のエタノール溶液の場合には、5μg/mLのウルソール酸の添加では細胞増殖抑制と細胞生存率の低下が観察されたが、2μg/mL以下の濃度の添加では明らかな反応はみられなかった。一方、本発明により作製したウルソール酸水溶剤を添加した場合、2μg/mLの濃度でも強い細胞増殖抑制と細胞生存率の低下が観察された(図3)。
さらに、溶媒の影響等を考慮し、2μg/mLの実施例1のウルソール酸水溶剤、またはウルソール酸のエタノール溶液を用いて、培養時間を72時間に延長して、同様に追試を行った。この場合でも、ウルソール酸のエタノール溶液を添加した場合には細胞増殖抑制率は32.2%であったが、実施例1のウルソール酸水溶剤を添加した場合には細胞増殖抑制率は51.5%となり、より強い作用を示した(図4)。
ウルソール酸を5環性トリテルペンアシッドの代表例として、本発明の水溶剤を構成する成分の種類および濃度を検討することを目的に、以下の評価液A〜Hを調製した。
ガラクツロン酸1水和物(和光純薬工業)を精製水に溶解し、水酸化カルシウムで溶液pHをpH7.0に調整し、さらに最終濃度(評価液A中の最終濃度、以下同じ)が0.05Mとなるように塩化カルシウム(二水和物)を加え、ガラクツロン酸の最終濃度を1%(w/v)とした。この溶液に最終濃度が1%(w/v)となるようにポリオキシアルキレンソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80)を添加した。このガラクツロン酸を含む溶液(Tween(登録商標)80、CaCl2含有)47.5mLに、60℃に加温した2.5mLの10mg/mLのウルソール酸エタノール溶液を攪拌しながら加えて、0.5mg/mLのウルソール酸水溶剤を調製した。この最終溶液の液性を、希塩酸を用いてpH6.0とした。この溶液を評価液Aとした。
評価液Aと同様の調製法で、ガラクツロン酸の中和試薬を水酸化カルシウムに替えて水酸化マグネシウムとし、さらに添加する0.05M塩化カルシウムを0.05M塩化マグネシウム(六水和物)に替えてウルソール酸水溶剤を調製した。この溶液を評価液Bとした。
評価液Aと同様の調製法で、ガラクツロン酸の中和試薬を水酸化カルシウムのままで、添加する0.05M塩化カルシウムを、0.025M塩化カルシウムと0.025M塩化マグネシウムの混合に替えてウルソール酸水溶剤を調製した。この溶液を評価液Cとした。
評価液Aと同様の調製法で、1%(w/v)Tween(登録商標)80を1%(w/v)ポリオキシアルキレンソルビタンモノラウレート(Tween(登録商標)20)に替えてウルソール酸水溶剤を調製した。この溶液を評価液Dとした。
評価液Aと同様の調製法で、1%(w/v)ガラクツロン酸を1%(w/v)グルクロン酸に替えてウルソール酸水溶剤を調製した。この溶液を評価液Eとした。
評価液Aと同様の調製法で、1%(w/v)ガラクツロン酸を使用せずに、0.05M塩化カルシウムおよび1%(w/v)Tween(登録商標)80を添加し、pH調整を行なった溶液で、60℃に加温した2.5mLの10mg/mLのウルソール酸エタノール溶液を攪拌しながら加え、0.5mg/mLのウルソール酸溶液を調製した。この溶液を評価液Fとした。
評価液Aと同様の調製法で、0.05Mの塩化カルシウムを添加せずにウルソール酸溶液を調製した。この溶液を評価液Gとした。
評価液Aと同様の調製法で、1%(w/v)Tween(登録商標)80を添加せずにウルソール酸溶液を調製し、評価液Hとした。この溶液は調製後すぐに白濁した。
以上の評価液A〜Hにおける環状トリテルペンアシッドの可溶化状態を、調製後室温下で24時間経過した時点での0.22μm(孔径)滅菌フィルターの通過が可能か否かにより判定した。
結果を下記表1に示す。評価液A〜EおよびGは滅菌フィルターを問題なく通過した。しかし評価液Fでは、滅菌フィルターに通す際にフィルターの抵抗が強くなり、フィルターの一部が目詰まりを起こしたことが確認され、また評価液Hは、滅菌フィルターが詰まったため通過液は得られなかった。これらの結果は、評価液FやHでは、調製24時間後に環状トリテルペンアシッドが十分に可溶化していなかったことを示す。
フィルターを通過した各評価液A〜Gについて、希釈による安定性を評価した(評価液Hはフィルターを通過しなかったため評価せず)。フィルターを通過した各評価液を精製水で4倍希釈(2mLを8mLに希釈)し、24時間室温で放置した後に遠心操作(室温、3000rpm〔2200×g〕、5分間)を行い、沈降物が確認されるか否かでウルソール酸の可溶化状態を評価した。さらに、冷温における安定性を評価する目的で、フィルターを通過した各評価液(5mL)を、4℃に4時間保管した後に、遠心操作(室温、3000rpm〔2200×g〕、5分間)を行い、沈降物が確認されるか否かで可溶化状態を評価した。
結果を下記表1に示す。評価液Fならびに評価液Gでは、4℃の冷温保存で微量ながら沈降物が確認され、液剤の安定性が不十分であった。
次に、評価液A〜Gと同様の手順で、但しウルソール酸を加える前の調製溶媒を精製水で1/2に希釈した溶媒を用いて評価液を調製し、評価液A〜Gに対してウルソール酸およびエタノール以外の成分が1/2である評価液A(1/2)〜G(1/2)をそれぞれ調製した。これらの評価液におけるウルソール酸の濃度は0.5mg/mLであった。さらに、同様の手順で
1/4希釈溶媒で調製した評価液A(1/4)〜G(1/4)をそれぞれ調製した。これらの評価液におけるウルソール酸の濃度は0.5mg/mLであった。
調製から24時間後に、0.22μm(孔径)の滅菌フィルターを用いて、上記評価1および2と同様の手順で、各評価液A(1/2)〜G(1/2)およびA(1/4)〜G(1/4)についてウルソール酸の可溶化状態および希釈安定性を評価した。その結果、評価液G(1/2)液では、滅菌フィルターが目詰まりし、十分な可溶化状態が得られなかったことが示された。また、評価液F(1/2)液では、滅菌フィルターは通過したが、4倍希釈した場合や4℃に保管した場合に沈降物がみられ、液剤の安定性を保てなかった。さらに評価液A(1/4)〜G(1/4)は、全て白濁し、滅菌フィルターを通過できなかった。結果を下記表1に示す。
フィルターを通過した評価液A〜E、カルシウム添加量が少ない評価液G、および不完全ではあるがフィルターを通過した評価液F(組成は上記表1参照)について、上記実施例2と同様にヘキサン抽出し、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより各溶液中のウルソール酸を検出した。標準品(ウルソール酸のエタノール溶液)との比較により、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで標準品(ウルソール酸)と同一の位置に同一の色調で発色する成分を検出した。
その結果、いずれの評価液からも移動度および色調ともにウルソール酸標準品と同じ成分が検出され、孔径0.22μmのフィルターを通過した各評価液A〜Gにウルソール酸が安定して溶存していたことが示された。但し、フィルターが目詰まりした評価液F、およびカルシウム添加量が少ない評価液Gでは、抽出されたウルソール酸の含量が若干低下していた。
Claims (12)
- 5環性トリテルペンアシッドのカルシウム塩またはマグネシウム塩と、ガラクツロン酸と、ポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートとを含有するトリテルペンアシッド水溶剤であって、該5環性トリテルペンアシッド1mg/mLに対して、該ガラクツロン酸を0.1〜5%(w/v)、該ポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートを0.5〜2%(w/v)、および該カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンをその合計で75mM〜150mM含有する、環状トリテルペンアシッド水溶剤。
- 前記水溶剤中における前記5環性トリテルペンアシッドのカルシウム塩またはマグネシウム塩の溶存状態が、220nm以下の粒子径を有するソリッドゾルである、請求項1記載の水溶剤。
- 前記5環性トリテルペンアシッドが、分子内の環構造に直結するカルボキシル基を有する5環性トリテルペンアシッドである請求項1または2の水溶剤。
- 前記5環性トリテルペンアシッドが、オレアノール酸、マスリン酸、18β-グリチルレチン酸、ウルソール酸、コロソール酸およびベツリン酸から選択される1種以上である請求項3記載の水溶剤。
- 前記ガラクツロン酸が、ガラクツロン酸モノマー、分子量10,000以下の低分子化ポリガラクツロン酸、分子量10,000以下の低分子化ペクチン分解物、およびそれらの塩から選択される1種以上である、請求項1〜4のいずれか1項記載の水溶剤。
- 前記ガラクツロン酸に替えてグルクロン酸を含有する、請求項1〜4のいずれか1項記載の水溶剤。
- 前記ポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートが、ポリオキシアルキレンソルビタンモノオレエートまたはポリオキシアルキレンソルビタンモノラウレートである、請求項1〜6のいずれか1項記載の水溶剤。
- 環状トリテルペンアシッド水溶剤の製造方法であって、
(1)5環性トリテルペンアシッドのカルシウム塩またはマグネシウム塩のエタノールまたは水性エタノール溶液と、ガラクツロン酸およびポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートの水溶液とを混合する工程、あるいは
(2)5環性トリテルペンアシッドのエタノールまたは水性エタノール溶液と、カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンが溶存するガラクツロン酸およびポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートの水溶液とを混合する工程、
を含み、
該環状トリテルペンアシッド水溶剤中、該5環性トリテルペンアシッド1mg/mLに対して、該ガラクツロン酸を0.1〜5%(w/v)、該ポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートを0.5〜2%(w/v)、および該カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンをその合計で75mM〜150mM含有させる、方法。 - 前記5環性トリテルペンアシッドが、オレアノール酸、マスリン酸、18β-グリチルレチン酸、ウルソール酸、コロソール酸およびベツリン酸から選択される1種以上である請求項8記載の方法。
- 前記ガラクツロン酸が、ガラクツロン酸モノマー、分子量10,000以下の低分子化ポリガラクツロン酸、分子量10,000以下の低分子化ペクチン分解物、およびそれらの塩から選択される1種以上である、請求項8または9項記載の方法。
- 前記ガラクツロン酸に替えてグルクロン酸を使用する、請求項8〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記ポリオキシアルキレンソルビタンアルキレートが、ポリオキシアルキレンソルビタンモノオレエートまたはポリオキシアルキレンソルビタンモノラウレートである、請求項8〜11のいずれか1項記載の方法。
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