JP2013087119A - 新規な塩および医学的使用 - Google Patents

Abstract

【課題】
より有効で、かつ／または忍容性のより良好な痛風のための新規な治療を提供すること。
【解決手段】
本発明は、高尿酸血症または痛風などの、高血中尿酸レベルに関連する疾患を治療するための４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を提供する。別の一態様において本発明は、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明は、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの新規な医学的使用、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの改良された薬学的に許容できる塩、およびその組成物に関する。

化合物４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドは、電位開口型ナトリウムチャネル（Ｎａ_ｖ）阻害剤、より具体的にはＮａ_ｖ１．７阻害剤であり、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０７９４４３号の実施例７８８として開示されている。その化合物は、Ｎａ_ｖ１．７阻害剤として、広範囲の障害、特に疼痛の治療に潜在的に有用であり、疼痛には、急性疼痛；慢性疼痛；神経障害性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；術後疼痛を含む侵害受容性疼痛；ならびに癌性疼痛、背部および口腔顔面疼痛を含む、内臓、胃腸管、頭蓋構造、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、およびＣＮＳに関連する混合型の疼痛タイプが挙げられる。

尿酸は、ヒトにおけるプリン代謝の最終生成物である。ヒトでは、他の多くの動物と異なり、尿酸はそれ以上分解されないが、主に（７０％）尿中に排出され、残りの３０％は糞便に***される。高尿酸血症は、尿酸の過剰産生または低下した***として定義されており、血清尿酸（ｓＵＡ）の過剰産生もしくは***低下、または両方の組合せとして生じる可能性がある。症例の約９０％では尿酸の腎性***低下が高尿酸血症の主要な原因であり、過剰産生を原因とするものは１０％未満である。ｓＵＡ濃度が６．８ｍｇ／ｄＬよりも上昇すると、尿酸が尿酸一ナトリウムなどの塩の形態で結晶化し、これらの結晶が関節中、腱上、および周辺組織中に沈着する。これらの結晶（痛風結節として知られている）は、局所的な免疫介在性炎症反応を引き起こし、痛風となる。痛風のリスクは、ｓＵＡレベルが上昇するにつれて増加する。

症例の約９０％では尿酸の腎性***低下が高尿酸血症の主要な原因であり、過剰産生を原因とするものは１０％未満である。痛風のリスクは、尿酸濃度が上昇するにつれて増加する。

痛風は様々な形で現れる可能性がある疼痛状態であるが、最も一般的なのは、足の親指、踵部、膝、手首、および指にしばしば生じる急性の炎症性関節炎（発赤、圧痛、発熱、関節腫脹）の反復性発作である。

痛風は、尿酸結晶の炎症および疼痛の原因および影響の両方を低減させるために薬剤で治療される。

痛風に関連する疼痛は、一般に、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルヒチン、およびステロイドなどの疼痛用薬および抗炎症薬で治療される。痛風の原因の治療には、ｓＵＡレベルを低下させる薬剤を使用することができる。これらには、次の薬剤が挙げられる：尿酸産生を引き起こす酵素を阻害する薬剤、例えば、キサンチン酸化酵素阻害剤（例えば、アロプリノール、フェブキソスタット、またはチソプリン）またはプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）阻害剤（例えば、ウロデシン）など；尿酸を代謝させる薬剤、例えば、ウリカーゼとしても知られている尿酸酸化酵素（例えば、ペグロチカーゼ）など；または尿中での尿酸の***を増加させる薬剤（尿酸***薬）、尿酸***薬には、ベンズヨーダロン、イソブロミンジオン、プロベネシッドおよびスルフィンピラゾン、およびＵＲＡＴ−１阻害剤（例えば、ベンズブロマロン）などの、血液中への尿酸の腎再吸収に関与する輸送体を阻害する薬剤がある。

ＵＲＡＴ−１はまた、溶質キャリアファミリー２２（有機アニオン／カチオン輸送体）、メンバー１２として知られており、遺伝子ＳＬＣ２２Ａ１２によってコードされている。ヒト遺伝子の分析から、ＳＬＣ２２Ａ１２遺伝子の多型体が血清尿酸の変化に直接関連することが実証されている。したがって、ＵＲＡＴ−１などの尿酸輸送阻害剤は、痛風の治療に有効である。

国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０７９４４３号 米国特許第６，１０６，８６４号 国際特許出願公開ＷＯ００／３５２９８号 国際特許出願公開ＷＯ９１／１１１７２号 国際特許出願公開ＷＯ９４／０２５１８号 国際特許出願公開ＷＯ９８／５５１４８号

「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５） ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１） Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０） Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１） ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）

より有効で、かつ／または忍容性のより良好な痛風のための新規な治療を提供することが継続して必要とされている。

驚くべきことに、今回、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドが血中尿酸レベルを低下させることが分かった。本明細書に示すように、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドは、ＵＲＡＴ−１の阻害剤である。この尿酸低下効果は、表５〜９ならびに図７および８のデータを用いて、より詳細に以下に論じている。これらのデータは、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドおよびそのトシル酸塩から調製した経口分散剤を使用して得られた。

したがって、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドは、高尿酸血症（例えば尿路結石）に関連する腎障害を含む高尿酸血症；ならびに痛風結節および痛風性関節炎を含む痛風などの、高血中尿酸レベルに関連する疾患の治療に有用である。また、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドは、ＵＲＡＴ−１阻害剤が必要される疾患の治療にも有用であるということになる。

第１の態様では、本発明は、高血中尿酸レベルに関連する疾患を治療するための４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を提供する。

一実施形態では、高血中尿酸レベルに関連する疾患は、高尿酸血症である。

別の一実施形態では、高血中尿酸レベルに関連する疾患は、痛風である。

別の一態様では、本発明は、ＵＲＡＴ−１阻害剤の適応がある疾患を治療するための４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を提供する。

別の一態様では、本発明は、高血中尿酸レベルに関連する疾患を治療するための医薬の製造のための４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。

別の一態様では、本発明は、ＵＲＡＴ−１阻害剤の適応がある疾患を治療するための医薬の製造のための４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。

別の一態様では、本発明は、高血中尿酸レベルに関連する疾患を治療する方法であって、有効量の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

別の一態様では、本発明は、ＵＲＡＴ−１阻害剤の適応がある疾患を治療する方法であって、有効量の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

驚くべきことに、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩は、薬学的に許容できる製剤の調製に特に適するいくつかの予想外の性質を有することが分かった。このトシル酸塩は、特に製剤化および保存に関して、遊離塩基を上回る化学安定性の向上を示している。これはまた、遊離塩基よりも良好な固形安定性を与える結晶形を形成することができる。驚くべきことに、このトシル酸塩は、分離に関して他の塩よりも大きな安定性を示し、また、良好な水溶性を示した。

したがって、別の一態様では、本発明は、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩を提供する。

一実施形態では、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩は、結晶性固体である。

別の実施形態では、結晶性固体は、ＣｕＫα１Ｘ線放射（波長＝１．５４０６Å）の使用による、下記の表４および４ａで定義する一連のピークから選択される特徴的２シータ（２θ）ピークのうちの３、４、５、または６個を示す粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする。

別の実施形態では、結晶性固体は、ＣｕＫα１Ｘ線放射（波長＝１．５４０６Å）の使用による、９．０、９．３、１０．０、１０．７、１１．６、１２．５、１２．９、１３．２、１３．８、１４．４、１６．０、１６．６、１７．５、１７．８、１８．１、２１．４、および２３．４°（±０．２°２θ）からなる群から、より好ましくは、９．０、９．３、１０．０、１０．７、１１．６、１２．９、１３．２、１６．０、１６．６、１７．５、１７．８、１８．１、２１．４、および２３．４°（±０．２°２θ）からなる群から、最も好ましくは、１１．６、１２．９、１６．０、１７．５、１７．８、１８．１°（±０．２°２θ）からなる群から選択される特徴的２θピークのうちの任意の３、４、５、または６個を示すＰＸＲＤパターンを特徴とする。

別の実施形態では、結晶性固体は、ＣｕＫα１Ｘ線放射（波長＝１．５４０５６２Å）の使用による、９．０、１０．７、１６．０、２１．４、および２３．４°（±０．１°２θ）の主な２θピークを示す粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩は、一般に、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と併せた製剤として投与される。本明細書では、用語「賦形剤」は、前述のベンゼンスルホンアミド以外の任意の成分の説明に使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要因に大きく依存する。

別の一態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩を含む医薬組成物を提供する。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩の送達に適した医薬組成物、およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。こうした組成物および方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見ることができる。

適切な投与様式としては、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内、および眼／耳経由の投与が挙げられる。

前述の投与様式に適した製剤は、即時および／または調節放出になるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、および計画放出が挙げられる。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩は、経口投与することができる。経口投与には、薬物が胃腸管に入るような嚥下、または薬物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用することができる。経口投与に適した製剤としては、錠剤、微粒子剤、液剤、または散剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤、腔坐剤（ｏｖｕｌｅ）、噴霧剤などの固形製剤、液体製剤、ならびに頬／粘膜付着性パッチ剤が挙げられる。

液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。こうした製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として使用することができ、一般に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えば、サシェからの固体の再構成によって調製することができる。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形において使用することができる。

錠剤剤形の場合、用量に応じて、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩、すなわち、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％とすることができる。この薬物に加えて、錠剤は、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占める。

結合剤は、一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥させた一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することができる。

錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。

錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。他の可能な成分としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤、および風味マスキング剤が挙げられる。

例示的な錠剤は、薬物を約８０％まで、結合剤を約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤を約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤を約２重量％〜約１０重量％、滑沢剤を約０．２５重量％〜約１０重量％含有する。錠剤ブレンドを、直接、またはローラーで圧縮して、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、湿式、乾式、もしくは融解式粒状化、融解凍結化、または押出成形化した後、錠剤化することができる。最終製剤は、１層または複数層で構成することができ、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、さらにカプセル化されていてもよい。錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）に論じられている。

本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１）に見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、国際特許出願公開ＷＯ００／３５２９８号に記載されている。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩はまた、血流中、筋肉中、または内部器官中に直接投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適したデバイスとしては、有針（顕微針を含む）注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。

非経口製剤は、一般に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨが３〜９）などの賦形剤を含有することができる水溶液であるが、いくつかの用途では、これらは、より適切には、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化して、滅菌した発熱物質を含まない水などの適切なビヒクルと共に使用することができる。

滅菌条件下、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技術を使用して容易に実施することができる。

非経口溶液の調製において使用する４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩の溶解性は、溶解促進剤を組み込むなど、適切な製剤技術を使用することで増大させることができる。非経口投与用製剤は、即時および／または調節放出になるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、および計画放出が挙げられる。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚的または経皮的に投与することができる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤、およびマイクロエマルジョン剤が挙げられる。また、リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を組み込むことができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。

局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、および顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩はまた、一般に、乾燥粉末用吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドでの混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生する電気流体力学法を使用するアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または有効物の分散、可溶化、もしくは拡張放出に適した代替試剤、溶媒としての噴霧剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。

乾燥粉末または懸濁製剤での使用の前に、薬物製品を、吸入による送達に適した大きさに微小化する（一般に５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェットミル法、フルイドベッドジェットミル法、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセス法、高圧ホモジナイズ法、または噴霧乾燥法などの任意の適切な粉砕法によって実現することができる。

吸入器または注入器において使用されるカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター剤、およびカートリッジ剤は、薬物製品と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形態でもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。

吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明のこれらの製剤に、メントールおよびレボメントールなどの適切な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。

乾燥粉末用吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は、一般に、リスト（Ｉ）の化合物を１μｇ〜１００ｍｇ含有する計量済み用量または「パフ（ｐｕｆｆ）」を投与するように構成されている。総１日用量は、典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これは、単回用量で、または、より一般には、１日を通しての分割用量として投与することができる。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩はまた、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水において微細化された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）のインプラント剤、ウエハー剤、レンズ、ならびにニオソームまたはリポソームなどの粒子または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み込むことができる。こうした製剤はまた、イオントフォレーシスによって送達することができる。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩は、前述の投与様式のいずれかで使用するために、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶な巨大分子体と組み合わせて、これらの溶解性、溶出速度、風味マスキング、生体利用能、および／または安定性を向上させることができる。

薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形および投与経路にとって一般に有用であることが分かっている。包接複合体と非包接複合体のどちらも使用することができる。薬物との直接複合体化の代わりに、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的には、α、β、およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用されており、これらの例は、国際特許出願公開ＷＯ９１／１１１７２号、同ＷＯ９４／０２５１８号、および同ＷＯ９８／５５１４８号に見ることができる。

ヒト患者への投与では、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩の総１日用量は、典型的には、１ｍｇ〜１０ｇ、例えば１０ｍｇ〜１ｇなど、例えば２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にあるが、当然ながら投与様式および効果に依存する。総１日用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、特定の患者の年齢、体重、および応答に応じて、医師の裁量で本明細書に示される典型的な範囲から外れる可能性がある。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩は、痛風の治療のために、別の１種の薬理学的に有効な化合物、または別の２種以上の薬理学的に有効な化合物と有用に組み合わせることができる。こうした組合せから、患者のコンプライアンス、投薬の容易さ、および相乗活性を含めた著しい利益がもたらされる可能性がある。

下記の組合せでは、本発明の化合物は、別の治療剤または薬剤と組み合わせて、同時に、逐次的に、または別々に投与することができる。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、またはトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩は、以下から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて投与することができる：
・抗炎症薬、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、セレコキシブ）、コルヒチン、またはステロイドなど；
・キサンチン酸化酵素阻害剤（例えば、アロプリノール、フェブキソスタット、またはチソプリン）、またはプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）阻害剤（例えば、ウロデシン）；
・ウリカーゼ（例えば、ペグロチカーゼまたはラスブリカーゼ）；または
・尿酸***薬、例えば、ベンズヨーダロン、イソブロミンジオン、プロベネシッドおよびスルフィンピラゾン、またはＵＲＡＴ−１阻害剤（例えば、ベンズブロマロン）などの、血液中への尿酸の腎再吸収に関与する輸送体を阻害する薬剤など。

本明細書における治療に関するすべての言及には、治癒的、姑息的、および予防的治療があることを理解されたい。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドは、類似構造の化合物を調製するために当技術分野でよく知られている任意の方法によって、詳細には、国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０７９４４３号に記載の実施例７８８などに詳述されている特定の方法によって調製することができる。

本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩の調製
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０７９４４３号の実施例７８８、３６．７５ｇ、７３．４５ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２０ｍＬ／ｇ、７３５ｍＬ）に、メタノール（３ｍＬ／ｇ、１１０．２５ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３．２７ｇ、６９．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ／ｇ、７３．５０ｍＬ）溶液を、反応混合物に滴下漏斗で６分間かけて添加し、続いて、メタノール（１ｍＬ／ｇ、３６．７５ｍＬ）をさらに添加した。反応混合物を室温に冷却し、真空下でろ過し、固体を酢酸エチル：メタノール（９：１、２×３７ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃の真空下で一晩乾燥させて、表題化合物を易流動性の灰色がかった白色固体（４３．９９ｇ、６５．４１ｍｍｏｌ、８９％）として得た。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩の分光分析の詳細を以下に示す。

赤外線（ＩＲ）分光法
赤外吸収スペクトルは、単一反射の減衰全反射法（ＡＴＲ）を使用して記録した。スペクトルは、ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３６０ ＦＴ ＩＲ分光計およびＳｍａｒｔ Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ（商標）付属品を使用して、４ｃｍ−１分解で得た。この手法は試料調製が不要であった。スペクトルは図１に示している。

質量分析法（ＭＳ）
フルスキャン質量スペクトルは、図２および図３に示しており、エレクトロスプレーの正（ＥＳ＋）および負（ＥＳ−）イオン化によってそれぞれ得た。データは、エレクトロスプレー源を取り付けたＢｒｕｋｅｒ ＭａＸｉｓ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｔｉｍｅ ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ質量分析計を使用して記録した。内部較正はギ酸ナトリウム溶液を使用して行い、質量範囲ｍ／ｚ１１３〜ｍ／ｚ９９７に関して０．２ｍＤａ（ＥＳ＋）および０．３ｍＤａ（ＥＳ−）の最大質量偏差が観測された。

ＥＳ＋ならびにＥＳ−データに関する精密質量測定、理論的モノアイソトピック質量、ならびに観測される付加体およびフラグメントイオンの分子式は、表１および２にそれぞれ示している。対応する質量スペクトルは、図２および３にそれぞれ示している。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
プロトン（^１Ｈ）ＮＭＲスペクトルは、液体でＤＭＳＯｄ_６において得た。データは、５９９．７７ＭＨｚでプロトンにチューニングされた三重共鳴低温プローブを装備したＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計において３０℃で得た。スペクトルは、ＤＭＳＯｄ_５（２．５０ｐｐｍ）を基準とした。

図４に示す、下記の構造に関して標識した^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１２個の芳香族プロトンおよび３個の脂肪族（１個のＣＨ_３基）プロトンの存在を明らかにしている。^１Ｈの化学シフト帰属は、表３に要約している。

紫外線／可視（ＵＶ／Ｖｉｓ）分光測光法
ＵＶ／可視スペクトルは、Ｈｉｔａｃｈｉ Ｕ−３０００分光光度計を使用して、メタノールにおいて１．０９ｍｇ／１００ｍＬの濃度で得た。それを図５に示している。２個のλ_最大が２８１ｎｍおよび２４０ｎｍに観察されている。

ＰＸＲＤによる４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩の特性分析
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを、自動試料交換器、θ−θゴニオメータジオメトリ、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．のＤ４ ＥＮＤＥＡＶＯＲ粉末Ｘ線回折計を使用して決定した。試料を０．５ｍｍのキャビティを有する低バックグラウンドシリコンウエハー標本マウント上に載置して分析準備をした。Ｘ線管を３５ｋＶ／４０ｍＡで操作して、標本を、銅のＫ_α１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）で照射しながら回転させた。分析は、データ収集に関して、室温で２°〜５５°の２θ範囲にわたって０．０１８°ステップサイズにつき０．２秒の連続モード設定とした。ピーク検索は、閾値および幅のパラメータをそれぞれ１および０．３に設定したものを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳから発売されたＥｖａソフトウェアを用いて行った。機器の較正は、コランダム標準品（ＮＩＳＴ：ＳＲＭ １９７６ ＸＲＤ平板強度標準）を使用して確認した。

機器、試料、および試料調製の違いにより、本明細書では、ピーク値は、ピーク値のばらつきから推定して報告している。これは、ピーク値に固有の偏差のために、固体状態の化学技術分野において普通に行われている。粉末Ｘ線回折での２θＸ軸値の典型的なばらつきは、＋または−０．２°２θ程度である。

ピーク強度のばらつきは、個々の結晶が外部Ｘ線源に対して試料容器中でどのように配向しているかの結果である（「優先配向」として知られている）。この配向効果は、結晶に関する構造情報を提供するものではない。

さらに、本発明の結晶材料が薬学的賦形剤などの追加成分と混合されるか、またはそれらで希釈される場合、上述の特徴的ピークの強度が変わるであろうことも当業者なら理解されよう。このため、諸成分の混合物の特徴的ピークの検出を可能にするために、上述のＰＸＲＤ法をわずかに最適化しなければならないことを当業者なら理解されよう。この最適化には、より強力なＸ線源（波長＝１．５４０６Å）、わずかに異なるステップサイズ、またはわずかに異なるステップ時間の使用が挙げられる。

また、異なる波長を使用して測定すると、ブラッグの式ｎλ＝２ｄ ｓｉｎθに従って異なるシフトが得られることを当業者なら理解されよう。代替波長の使用によって生じるこうしたさらなるＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶材料のＰＸＲＤパターンの代替表現と考えられ、したがって、本発明の範囲内に含まれる。

ＰＸＲＤパターンは、図６に示している。主な２θピーク位置および相対強度は、表４および４ａに列挙している。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド噴霧乾燥拡散（ＳＤＤ）の調製
テトラヒドロフラン（安定剤不含、１４．５ｋｇ）および水（０．７６ｋｇ）を、上部マウントミキサーを装備したステンレス鋼槽に加えた。次いで、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（７４２．４ｇ）を溶液に添加し、固体がすべて完全に溶解するまで、少なくとも１時間混合した。（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（中級顆粒、１３３８．４ｇ）を溶液に添加し、完全に溶解するまで混合した。次いで、下表の条件を使用して、溶液を窒素ガス下で噴霧乾燥させた。

次いで、得られた４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのＳＤＤを、対流トレー乾燥機において４０℃／５０％相対湿度（ＲＨ）で最低６時間トレー乾燥させ、続いて、ＲＨを４０℃／７５％まで上昇させ、さらに最低２５時間トレー乾燥させた。

ＳＤＤは、必要となるまで２〜８℃で保存した。

経口投与用分散剤の調製：
（ａ）４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩を使用
メチルセルロースビヒクル（０．５％ｗ／ｖ）を以下のように調製した。ビーカーにおいて潅注水（ｗａｔｅｒ ｆｏｒ ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）（６００ｍＬ）を８０℃〜９０℃に加熱した。メチルセルロース（５ｇ）粉末を、粉末が完全に分散するまで撹拌しながら添加した。次いで、分散物を氷浴へ移動させ、冷精製水（４００ｍＬ）を添加しながら素早く冷却させて、透明な溶液を得た。

必要量の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩（１０ｍｇ〜２４００ｍｇ）を適切な大きさのガラス製褐色投薬瓶に秤量し、ある量のビヒクル（０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース）を添加して、経口投与用分散剤を調製した。添加したビヒクル量は、薬物濃度が範囲０．６〜５０ｍｇ／ｍＬになるように、用量に応じて決定した：範囲１０ｍｇ〜３０ｍｇ未満の薬物用量では１５ｍＬ；範囲３０ｍｇ〜２４００ｍｇの薬物用量では５０ｍＬ。

分散剤を２〜８℃で保存し、７２時間以内に投薬容器から直接投与した。投与後、ガラス製投薬瓶をほぼ等量の飲料水で２回すすいで、投薬量を含めた全投与量が２４０ｍＬになるようにした。

（ｂ）４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのＳＤＤを使用
メチルセルロースビヒクル０．５％（ｗ／ｖ）を、上述の実施例３（ａ）で詳述した手順を使用して調製した。

必要量の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドＳＤＤを適切な大きさのガラス製褐色投薬瓶に秤量し、ある量のビヒクル（０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース）を添加して、経口投与用分散剤を調製した。添加したビヒクル量は、薬物濃度が範囲０．６〜５０ｍｇ／ｍＬになるように、用量に応じて決定した：用量範囲１０ｍｇ〜２４００ｍｇでは２０ｍＬ〜１００ｍＬ。

分散剤を２〜８℃で保存し、７２時間以内に投薬容器から直接投与した。投与後、ガラス製投薬瓶をほぼ等量の飲料水で２回すすいで、投薬量を含めた全投与量が２４０ｍＬになるようにした。

生物学的活性
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドおよびトシル酸塩などの薬学的に許容できるその塩が血中尿酸レベルを低下させる能力について、次の実験で実証した。尿酸測定は、市販の比色測定法キット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して行った。

単回用量研究：６コホートの健常な対象者における二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究。
範囲が１０ｍｇ〜２４００ｍｇの４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドＳＤＤ（「ＳＤＤ」）経口投与用分散剤の単回用量を調査した。さらに、範囲が２００ｍｇ〜１０００ｍｇの４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩（「ＴＳ」）経口投与用分散剤の単回用量も調査した。

以下の用量を調査し、すべての用量を絶食状態で与えたが、例外として、ＳＤＤ分散剤２００ｍｇおよび１０００ｍｇの場合は、絶食状態と高脂肪食後（「摂食」）の両方で与えた。
コホート１：ＳＤＤ１０ｍｇ、ＳＤＤ１００ｍｇ、ＳＤＤ３００ｍｇ、ＴＳ２００ｍｇ、プラセボ
コホート２：ＳＤＤ３０ｍｇ、ＳＤＤ３００ｍｇ、ＳＤＤ（摂食）２００ｍｇ、プラセボ
コホート３：ＳＤＤ１００ｍｇ、ＳＤＤ２００ｍｇ、ＳＤＤ３００ｍｇ、プラセボ
コホート４：ＳＤＤ４５０ｍｇ、ＳＤＤ６００ｍｇ、ＳＤＤ８００ｍｇ、ＳＤＤ１０００ｍｇ、プラセボ
コホート５：ＴＳ６００ｍｇ、ＴＳ１０００ｍｇ、ＳＤＤ（摂食）１０００ｍｇ
コホート６：ＳＤＤ１２５０ｍｇ、ＳＤＤ１６００ｍｇ、ＳＤＤ２０００ｍｇ、ＳＳＤ２４００ｍｇ、プラセボ

合計６１人の対象者（すべて男性）が参加し、全員がＳＤＤまたはＴＳ経口投与用分散剤の投与を少なくとも１回受けた。

用量群ごとの尿酸レベルの平均データを以下のように示している。
・ＳＤＤ絶食 表５
・ＳＤＤ摂食および絶食 表６
・ＴＳ 表７

投与の４８時間後に、血液中の尿酸の用量依存的な低下が認められた。通常、１０〜１０００ｍｇの用量では、値は正常範囲（３．５〜７．２ｍｇ／ｄＬ）内にあったが、１２５０〜２４００ｍｇの用量では、尿酸レベルの低下はより著しく、対象者の少なくとも半数が、投与４８時間後で正常下限（ＬＮＮ）値よりも低くなった。すべての投与前値および追跡値は、ＬＮＮよりも高かった。投与４８時間後にＬＮＮをやや下回る１人の対象者を除くプラセボの全対象者（ｎ＝４２）が、正常範囲内の尿酸値となった。

多回用量研究：健常な対象者における二重盲検無作為化プラセボ対照研究。
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドＳＤＤ経口投与用分散剤の１００ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）、３００ｍｇＢＩＤ、および６００ｍｇＢＩＤの多回経口用量、ならびにプラセボを１４日間調査した。対象者は、朝の投与前の一晩および晩の投与前の少なくとも２時間は絶食した。投与後の少なくとも２時間は食物を控えた。

合計３０人の対象者（すべて男性）を研究に登録し、２７人の対象者が研究を完了した（３人の対象者は、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド６００ｍｇＢＩＤでの治療中に有害事象が生じたので研究を止めた）。

用量群ごとの尿酸レベルの平均データを表８および図７に示している。

血液中の尿酸の用量依存的な低下は、４日目に明らかになり（最初の投与後評価）、最低平均値は４または７日目に生じた。８人中５人の対象者が、７日目に、１００ｍｇＢＩＤ（低尿酸の対象者の実範囲は２．６〜３．４ｍｇ／ｄＬであり、１人の対象者はベースラインの限界より低く、実値は２．７ｍｇ／ｄＬ）および３００ｍｇ（低尿酸の対象者の実範囲は２．２〜３．４ｍｇ／ｄＬ）で尿酸値がＬＬＮより低くなった。全対象者が、６００ｍｇＢＩＤ投与の４および７日目に尿酸値がＬＮＮより低くなった（実値は＜１．５〜３．０ｍｇ／ｄＬ）。値は継続投与したにもかかわらず１０および１４日目に通常増加したが、１人を除く全対象者が１６日目に正常範囲に戻った（最終投与の２日後）。残りの対象者は、ベースライン時での尿酸値が最低（４．７ｍｇ／ｄＬ）であり、継続値は、２．２ｍｇ／ｄＬ（４日目）、１．５ｍｇ／ｄＬ未満（７日目）、１．６ｍｇ／ｄＬ（１０日目）、３．１ｍｇ／ｄＬ（１４日目）、および追跡時４．９ｍｇ／ｄＬであった。プラセボ投与を受けた全対象者（ｎ＝６）は、全時点で正常範囲内の尿酸濃度であった。

多回用量研究：健常な対象者および高齢の対象者における二重盲検無作為化プラセボ対照研究。
以下のように、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドＴＳ経口投与用分散剤の多回経口用量、ならびにプラセボを１４日間調査した。
・健常な対象者、３００ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）
・健常な対象者、４５０ｍｇＢＩＤ、および
・高齢の対象者、３００ｍｇＢＩＤ。

対象者は、朝の投与前の一晩および晩の投与前の少なくとも２時間は絶食した。投与後の少なくとも２時間は食物を控えた。

合計４９人の対象者を研究に登録し、そのうちの３９人が４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドＴＳ投与を受け、１０人がプラセボ投与を受けた。

用量群ごとの平均血中尿酸レベルおよび尿***データを表９に示している。図８は、尿中に***された尿酸のパーセントを示している。

血液中の尿酸濃度は、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの投与後に低下した。全対象者が、１日目では血中尿酸値がＬＬＮよりも高かった。プラセボ投与を受けた対象者は、研究期間を通して血中尿酸濃度がＬＬＮよりも高かった。４５０ｍｇＢＩＤ投与を受けた対象者では、血中尿酸濃度の中央値は３日目にＬＬＮよりも低くなり、６日目には、全コホート（３００ｍｇおよび４５０ｍｇＢＩＤ）の中央値がＬＬＮよりも低くなった。全対象者が、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド投与を中止して２日以内（すなわち１６日目までに）に、血中尿酸濃度がＬＬＮよりも高く戻った。

１日目、次いで、６、１４、および１６日目の投与前の２４時間にわたって採取された尿中の尿酸も測定した。尿中尿酸の***率パーセントを計算し、線形混合効果モデルで分析した。これらのデータの要約は、図８に示している。データは、尿中尿酸の***率が、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの投与中には増加し、１６日目までにベースラインに戻ることを示唆している。

ＵＲＡＴ−１阻害活性
ＵＲＡＴ−１輸送体（ｔｒａｎｐｏｒｔｅｒ）の阻害剤としての４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの効力を、以下のように決定した。

ＨＥＫ２９３細胞を、熱不活性化ウシ胎児血清（１０％ｖ／ｖ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充した、Ｌ−ＧｌｕｔａＭａｘ（１Ｌ当たりグルコース４．５ｇ）を含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）からなる培地で成長させた。ＨＥＫ細胞を、約９５％空気／５％ＣＯ_２で約３７℃の加湿インキュベーターにおいて７５ｃｍ^２組織培養フラスコで常法通り培養した。ほぼコンフルエントなＨＥＫ細胞培養物をトリプシン処理により採取し、培地に再懸濁させ、このプロセスを週に１または２回繰り返して、使用に十分な細胞を得た。

取込み実験では、ＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした２４ウェルプレートにウェル当たり４×１０^５細胞の密度で播種した。約５％ＣＯ_２の空気が入っている加湿インキュベーターにおいて、細胞を約３７℃で１日間培養した。その後、リポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）２０００試薬を使用して、細胞をｐｃＤＮＡ３．１／ｈｙｇｒｏ／ＵＲＡＴ１（ＨＥＫ−ＵＲＡＴ１細胞）またはｐｃＤＮＡ３．１／ｈｙｇｒｏ（ＨＥＫ対照細胞）でトランスフェクトした。約５％ＣＯ_２の空気が入っている加湿インキュベーターにおいて約３７℃で約２４時間後、細胞を実験に使用した。

トランスフェクトした１日後、培地をウェルから除去し、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（０〜３０μＭ）の非存在下および存在下で、細胞を塩素不含インキュベーション培地（１２５ｍＭのグルコン酸Ｎａ、４．８ｍＭのグルコン酸Ｋ、１．３ｍＭのグルコン酸Ｃａ、１．２ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ_４、５．６ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）０．２ｍＬと共に約３７℃で１５分間プレインキュベートした。その後、インキュベーション培地を除去し、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（０〜３０μＭ）の非存在下および存在下で、［^１４Ｃ］尿酸（２０μＭ）を含有する塩素不含インキュベーション培地０．２ｍＬを添加し、これをトリプリケートで行った。細胞を約３７℃で２分間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、培地を吸引し、単層を氷冷インキュベーション培地１ｍＬで素早く２回すすいだ。続いて、細胞を０．５ＮのＮａＯＨ０．５ｍＬで可溶化し、各ウェルの一定量の細胞溶解物試料をシンチレーションバイアルに収集した。［^１４Ｃ］尿酸の濃度を液体シンチレーション計数器（ＬＳＣ）で決定した。［^１４Ｃ］尿酸輸送の阻害はまた、よく知られている阻害剤ベンズブロマロン（３０μＭ）の存在下で決定した。最終的な有機溶媒は、１％（ｖ／ｖ）未満であった。

可溶化したＨＥＫ細胞のタンパク質含有量は、タンパク質標準物としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（濃度域０〜１ｍｇ／ｍＬ）を含むバイオ−ラッドブラッドフォード（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄ）試薬を使用して、ブラッドフォード法により決定した。ＢＳＡ溶液または可溶化した細胞を、希釈した染料試薬濃縮物（Ｂｉｏ−Ｒａｄ製）と混合した。室温で１０分間インキュベートした後、５９５ｎｍで吸光度を測定した。

細胞溶解物試料中の放射活性量を、液体シンチレーション計数器（ＬＳＣ）により決定した。液体シンチラント（Ｈｉｏｎｉｃ Ｆｌｕｏｒ（商標））を全試料に添加し、放射活性を、ＱｕａｎｔａＳｍａｒｔ（商標）ソフトウェアを使用して、ＴｒｉＣａｒｂ３１００ＴＲ液体シンチレーションカウンタのＬＳＣにより決定し、これらのカウントはすべて、ｔＳＩＥ／ＡＥＣ（自動効率補正つき外部標準変換スペクトル指数（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ））を使用して、ＤＰＭに変換した。機器の較正手順は、試験機関で確立されている。試料はすべて少なくとも２分間カウントした。バックグラウンド値は、試料を含まない液体シンチラントを使用して、各試料系列で測定した。ＨＥＫ細胞中の［^１４Ｃ］−尿酸の蓄積（ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を計算し、ＩＣ_５０値を、５０％輸送阻害に必要な阻害剤の濃度と定義し、ヒル（Ｈｉｌｌ）式を用いるグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）バージョン４．００を使用して計算した。

データ
上述の方法で測定した４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドによる尿酸取込みの阻害は、基準化合物ベンズブロマロンに対して正規化すると、３．５４μＭである。

４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す図である。 ４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩のエレクトロスプレーの正（ＥＳ＋）イオン化によって得たフルスキャン質量スペクトルを示す図である。 ４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩のエレクトロスプレーの負（ＥＳ−）イオン化によって得たフルスキャン質量スペクトルを示す図である。 ４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩のＵＶ／可視スペクトルを示す図である。 ４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドのトシル酸塩のＰＸＲＤパターンを示す図である。 用量群ごとの尿酸レベルを示す図である。 用量群ごとの尿中に***された尿酸のパーセントを示す図である。

Claims (24)

1. 高血中尿酸レベルに関連する疾患を治療するための４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩。
2. 高血中尿酸レベルに関連する疾患が高尿酸血症である、請求項１に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩。
3. 高血中尿酸レベルに関連する疾患が痛風である、請求項１に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩。
4. 高血中尿酸レベルに関連する疾患を治療するための医薬の製造のための４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
5. 高血中尿酸レベルに関連する疾患が高尿酸血症である、請求項４に記載の使用。
6. 高血中尿酸レベルに関連する疾患が痛風である、請求項４に記載の使用。
7. 高血中尿酸レベルに関連する疾患を治療する方法であって、こうした治療を必要とする対象への、治療有効量の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩の投与を含む方法。
8. 高血中尿酸レベルに関連する疾患を治療するための、１種または複数の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせた、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩。
9. １種または複数の追加の薬学的に活性な薬剤が、
   ・抗炎症薬、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、セレコキシブ）、コルヒチン、またはステロイドなど；
   ・キサンチン酸化酵素阻害剤（例えば、アロプリノール、フェブキソスタット、またはチソプリン）、またはプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）阻害剤（例えば、ウロデシン）；
   ・ウリカーゼ（例えば、ペグロチカーゼまたはラスブリカーゼ）；または
   ・尿酸***薬、例えば、ベンズヨーダロン、イソブロミンジオン、プロベネシッドおよびスルフィンピラゾン、またはＵＲＡＴ−１阻害剤（例えば、ベンズブロマロン）などの、血液中への尿酸の腎再吸収に関与する輸送体を阻害する薬剤など
   から選択される、請求項８に記載の組合せ。
10. 高血中尿酸レベルに関連する疾患が高尿酸血症である、請求項８または９のいずれか一項に記載の組合せ。
11. 高血中尿酸レベルに関連する疾患が痛風である、請求項８または９のいずれか一項に記載の方法。
12. ４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩。
13. 結晶性固体である、請求項１２に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩。
14. ＣｕＫα１Ｘ線放射（波長＝１．５４０６Å）の使用による、９．０、９．３、１０．０、１０．７、１１．６、１２．５、１２．９、１３．２、１３．８、１４．４、１６．０、１６．６、１７．５、１７．８、１８．１、２１．４、および２３．４°（±０．２°２θ）からなる群から選択される３、４、５、または６個の特徴的２シータ（２θ）ピークのうちのいずれかを示す粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性固体。
15. 請求項１２から１４のいずれか一項に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
16. 錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 医薬として使用するための、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩。
18. Ｎａ_Ｖ１．７阻害剤の適応がある障害の治療において使用するための、請求項１７に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩。
19. Ｎａ_Ｖ１．７阻害剤の適応がある障害が、疼痛、好ましくは、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、または炎症性疼痛である、請求項１８に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩。
20. 高血中尿酸レベルに関連する疾患の治療において使用するための、請求項１７に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩。
21. 疼痛、好ましくは、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、または炎症性疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩の使用。
22. 高血中尿酸レベルに関連する疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩の使用。
23. 疼痛、好ましくは、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、または炎症性疼痛を治療する方法であって、こうした治療を必要とする対象への、治療有効量の請求項１２から１４のいずれか一項に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩の投与を含む方法。
24. 高血中尿酸レベルに関連する疾患を治療する方法であって、こうした治療を必要とする対象への、治療有効量の請求項１２から１４のいずれか一項に記載の４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドトシル酸塩の投与を含む方法。

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