JP2013072876A - 流体媒体中の粒子の質量検出用のデバイス及び方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、流体媒体中の粒子の質量検出用のデバイスに関する。
【解決手段】本デバイスは、電気機械振動子（７）と、振動子を振動させるように適合された励起手段（９）と、流体供給回路（５）と、振動子内に組み込まれた流体システム（１１）とを含み、流体システム（１１）が流体供給回路（５）と流体的に連通していて、流体システム（１１）が、対象粒子をその対象粒子のサイズに従って捕獲するように構成された少なくとも一つの捕獲サイト（２１）を含む。
【選択図】図１

Description

本発明は、ＮＥＭＳ／ＭＥＭＳ（Ｎａｎｏ／Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ）型の共振構造を用いた液体サンプルからの質量又は重量（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ）検出の分野に関する。

多くの産業分野において、流体媒体中の粒子の検出が求められている。

これは、特に、バイオテクノロジー（例えばサイトメトリー）の分野に当てはまり、病原体を直接検出する必要がある。また、マイクロ粒子／ナノ粒子の特性評価用の流体の物理又は化学分析の分野にも当てはまる。

質量検出法は、粒子が電気機械振動子の表面に堆積した際のその電気機械振動子の共振周波数の検出及び定量化に基づいている。本説明全体にわたって、粒子は、マイクロメートル又はナノメートルサイズのビード（玉）を意味するものとして理解されるが、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡフラグメント、バクテリア、ウィルス、又は他の細胞型等の化学又は生物学的対象も意味するものである。

既存のいくつかの研究が、液体媒体中に浸漬した共振子又は振動子の振動について説明している。しかしながら、ドライ媒体と比較すると、液体媒体の高い粘度及び密度に関係する振動運動の減衰の増大に起因して、こうした構造のクオリティファクターは比較的低い。

この問題を解決するため、振動子を中空にして分析に必要な溶液を振動子自体の内部に閉じ込める研究が行われている。非特許文献１を参照。振動子は、流体流を含むカンチレバーの梁の形状をしている。振動子が静電結合によって振動させられる一方、分析に必要な流体は、流体流の内部を流れて、圧力差によって制御される。このデバイスは、ドライ環境（空気又は適度な真空）における振動運動を維持しながら、液体媒体中の生物学的種を検出することを可能にする。梁の自由端に一時的に粒子を保つために二つのメカニズムが存在している。面外振動構造に適した第一のメカニズムは、振動子の振動運動によって生じる遠心力の調整に関し、その流れは、流体流の圧力差によって制御される。粒子を一時的に維持するための第二のメカニズムは、流体の流れ方向の急速交代に関する。

しかしながら、これらのタイプのメカニズムは、粒子の放出をもたらし得て、また、システムが詰まり易い。つまり、第一の粒子が付着すると直ぐに、上流のタンクから運ばれた粒子もその第一の粒子の後に付着する。また、使用者は、加圧された液体の流れを制御することができる設備を有していなければならない。更に、機械的共振の検出は、レーザー、フォトダイオード及び信号処理電気回路から成る光学アセンブリによって行われるが、これはシステム全体の負担を増やす。

他の研究では、その親和性に従って決定された生物学的種又は化学種を結合することを可能にするために、内壁が機能化された流体流を含む振動子が提案されている。これは、流体システム全体にわたる化学的機能化という不便な前段階を前提としている。更に、一つのデバイスは、一つの生物学的種又は化学種の捕獲専用となり得る。

また、特許文献１を参照すると、高いクオリティファクターと負担の減少とを保証する、液体媒体中の粒子の重量検出用のデバイスが記載されている。このデバイスは、平坦な電気機械振動子と、静電結合によって振動子を作動させる手段とを含み、その振動子は、振動子内に設けられた貫通キャビティと連通した流体チャネルを含む。粒子は、振動子内のキャビティの内壁を機能化することによる化学的手段、又は電極の四重極構成に従った誘電泳動効果に基づいた電気的手段によって捕獲される。このデバイスは、粒子をその生物学的特性のみに従って捕獲することを可能にする。

国際公開第２００９／１４１５１６号

Ｊ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、"Ｔｏｗａｒｄ Ａｔｔｏｇｒａｍ Ｍａｓｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ Ｎａｎｏｃｈａｎｎｅｌ Ｒｅｓｏｎａｔｏｒｓ"、Ｎａｎｏ ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１０年、第１０巻、ｐ．２５３７−２５４２ Ｗ．Ｈ．Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．、"Ａ ｔｒａｐ−ａｎｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｄｙｎａｍｉｃ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ"、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、２００７年、第１０４巻、ｐ．１１４６−１１５１

従って、本発明の課題は、粒子の単純且つ効率的でより顕著な捕獲を可能にしながら、最適感度の流体媒体中の粒子の質量検出用のデバイスを提案することによって、上述の欠点を正すことである。

本発明の対象は、液体媒体中の粒子の質量検出用のデバイスであり、そのデバイスは、電気機械振動子と、振動子を振動させるように適合された励起手段と、流体供給回路と、振動子内に組み込まれた流体システムとを含み、流体システムは、流体供給回路と流体的に連通していて、流体システムは、対象粒子をその対象粒子のサイズに従って捕獲するように構成された少なくとも一つの捕獲サイトを含む。

振動子内に組み込まれた流体システムの寸法を選択することによって、対象粒子をそのサイズに従って選択的に検出することができる。

有利には、捕獲サイトは、電気機械振動子の腹に配置される。

従って、捕獲サイトが、検出感度を最適化するのに最も好ましい位置に配置される。実際、最大振動振幅を有する位置への捕獲粒子の配置は、共振周波数を増大させて、粒子の検出を最適化して、検出デバイスの感度を増大させる。

有利には、捕獲サイトは、流体バイパスブランチと並列に設置された流体捕獲ブランチ内に形成されて、捕獲ブランチは、捕獲サイトがフリーの場合にバイパスブランチの流体抵抗よりも低い流体抵抗を有する。

特に、流体システムは、捕獲サイトを形成している流体捕獲ブランチと、流体捕獲ブランチと並列に設置された流体バイパスブランチとを含み、流体捕獲ブランチは、制限部へと延伸している凹部を含み、流体捕獲ブランチ及びバイパスブランチは、凹部がフリーの場合に、捕獲ブランチがバイパスブランチの流体抵抗よりも低い流体抵抗を有して、第一の対象粒子が捕獲ブランチを通って凹部に捕獲されるようになっていて、凹部が占有されると、捕獲ブランチがバイパスブランチの流体抵抗よりも高い流体抵抗を有して、以後の対象粒子がバイパスブランチを通るような寸法にされている。

これは、従来技術の機械型、光学型又は電気型のより複雑な捕獲メカニズムとは対照的に、粒子の純粋な流体捕獲を促進することを可能にする。従って、本発明は、最適な粒子の機械的質量検出応答に対応する位置と、粒子のサイズによる選択に基づいたパッシブな流体捕獲との間の効率的な結合を可能にする。

有利には、流体システムは、振動子の異なる複数の腹に配置された複数の捕獲サイトを含む。

これは、多数の粒子を捕獲することを可能にし、検出効率を増大させることができる。

流体システムは流体マイクロシステム又はナノシステムである。

本発明の特定の実施形態によると、捕獲サイトは、供給回路の末端部において直列に配置される。

これは、システムの流路に沿った逐次的な粒子の捕獲を促進する。

本発明の他の特定の実施形態によると、捕獲サイトは、供給回路の末端部において並列に配置される。

これは、ほぼ同時の粒子捕獲を可能にする。

本発明の一側面によると、振動子は、中空キャビティプレート型のものであり、ディスク、リング又は多角形から選択可能な形状を有する。

本発明の他の側面によると、振動子は、カンチレバー梁、両持ち梁、ナノワイヤ、又は膜型の共振子である。

これは、対象粒子の種類に対して最も適した振動子及び捕獲サイト数を選択することを可能にする。

有利には、振動子は、正方形の形状であり、幅対厚さの比が１０以上、例えば１０から３０の間であるような幅及び厚さのものである。

これは、製造が簡単な形状であり、四つの捕獲サイトを有する。

これは、求められている応用に応じた流体システムの形状及び共振周波数の選択肢を増やす。

有利には、デバイスは、容量性手段、圧電手段、ピエゾ金属性手段、電磁気的手段、ピエゾ抵抗手段、熱的手段、熱弾性手段、及び光学手段から選択された励起手段及び検出手段を含む。

有利には、供給回路は、流体システムによって互いに分離された第一及び第二の供給チャネルを含み、流体システムは、まず第一の供給チャネルと連通し、次に第二の供給チャネルと連通して、流体システム内の流量が、第一及び第二の供給チャネル内の流量を調整することによって制御可能となるようにされる。従って、供給チャネル内の流量の差を決めることによって、流体システム内の流量を精密且つ単純に調整することができる。これは、より小さな水力直径（ｈｙｄｒａｕｌｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）の組み込み流体システムを通して対象溶液を排出する代わりに、大きな断面を有する供給チャネルを空にすることによって、対象溶液をより簡単且つ単純に更新することも可能にする。

有利には、検出システムは、異なるスケールの複数の電気機械振動子のアセンブリを含み、各振動子は対応するスケールの流体システムを組み込み、それらの流体システムは第一及び第二の供給チャネルと連通している。

これは、対象溶液中に存在する多様なサイズの粒子を選択的に捕獲することを可能にする。

本発明は、上述の特性のうちいずれか一つに従った検出デバイスで実施される液体媒体中の粒子の質量検出用の方法もカバーしていて、その方法は、
‐ 標的粒子が振動子内に捕獲されるように対象溶液を流体システムに供給するステップと、
‐ 振動子を共振周波数で振動させるステップと、
‐ 参照周波数に対する共振周波数のシフトを検出するステップとを含む。

本発明の他の利点及び特徴は、以下の非限定的で詳細な開示において明らかになるものである。

本発明の実施形態を、添付図面を参照して、非限定的な例として以下説明する。

本発明に係る液体媒体中の粒子の質量検出用のデバイスを非常に概略的に示す。 本発明に係る電気機械振動子内に組み込まれた流体システム内の捕獲メカニズムを示す。 正方形のプレート状の電気機械振動子用の振動振幅のマップを示す。 本発明に係る流体システムを組み込んだ正方形の形状の中空キャビティプレート型の電気機械振動子を示す。 本発明に係る流体システムを組み込んだ正方形の形状の中空キャビティプレート型の電気機械振動子を示す。 本発明の好ましい実施形態に係る供給回路が供給チャネルを含む検出デバイスを示す。 本発明の好ましい実施形態に係る異なるスケールの一組の電気機械振動子を含む検出デバイスを示す。 本発明の好ましい実施形態に係る異なるスケールの一組の電気機械振動子を含む検出デバイスを示す。

図１は、本発明に係る液体媒体中の粒子の質量検出用のデバイスを非常に概略的に示す。

検出デバイス３は、流体供給回路５と、電気機械振動子７（又は共振子）と、振動子７を振動させるように適合された励起手段９と、振動子７内に組み込まれ、流体供給回路５によって液体（対象溶液）Ｆが供給される流体システム１１とを含む。

電気機械振動子７は、支持手段（図３を参照）によって支持されたプレート、膜、ワイヤ、又は梁の形状を有し得る。流体システム１１は、好ましくは振動子７内に組み込まれて、検出装置３によって検出される液体（又は流体）Ｆが、振動子７が作動している環境から密閉状態で隔離される。流体システム１１は、振動子７内に略平行六面体状にエッチングされたチャネルで構成可能な流体マイクロシステム又はナノシステムである。

励起手段９は、振動子７に対向して配置された電極を有利に含む。電極は、振動子７が所定の振動モードで振動を開始できるように振動子７に対して設けられ適合される。

同様に、振動子７の振動を検出する検出手段１３も、振動子７に対向して配置された電極を含み得る。この場合、検出手段１３は、検出装置３内に有利に組み込まれる。検出手段１３は、あらゆる周波数変化が振動子７の質量の変化を示すものであるとして、特にその中における粒子の堆積に従って、振動子７の振動周波数又は共振周波数の変化を検出するように構成される。検出手段１３は、共振周波数の変化を分析して粒子を検出するために、表示手段を含むコンピュータ型の処理デバイス１５に接続され得る。

粒子は機能化ビードであり得て、例えば、機能化表面を有する金属ビードであり、化学種又は生物学的種（標的種と称される）の収集用表面（捕獲用表面）を構成する。従って、同じタイプの振動子７を用いることで、特にその外表面の機能化に従って、導入されるビードのタイプに適合して、所定の化学種又は生物学的種を収集することができる。捕獲が進むにつれて、振動子７の質量が増大し、共振周波数の変化を生じさせて、その変化の決定が、収集された標的種の質量を定量化することを可能にする。これは、流体システム１１内を流れる液体中の標的種の量又は濃度を見積もることを可能にする。粒子は、細胞、バクテリア、又はウィルス型の生物学的種でもあり得る。そして、振動子７の質量の変化は、振動子内の種の作用を決定することを可能にする。例えば、細胞を、或る種のストレスに晒して（細胞を特定の流体に晒すことによって）、細胞が生きるか（その質量は一定のままであるか増大する）、又は細胞が死ぬか（その質量は減少する）のチェックを行うことができる。

検出デバイス３を、本出願人の特許文献１に記載されている既知の方法を用いて二部分で形成することができることに留意されたい。第一の部分は、第一の基板上に構造化され得て、第二の部分は、第一の基板に結合された第二の基板上に形成され得る。基板は、金属、多結晶、又は単結晶の物質から選択可能である。

本発明によると、流体システム１１は、予め機能化された細胞又はビードのタイプの対象粒子のサイズに従って対象粒子を捕獲するように構成された少なくとも一つの捕獲サイト２１を含む。

図２は、電気機械振動子内に組み込まれた流体システムの捕獲メカニズムを示す。

対象粒子の流体捕獲は、流体システム１１に属する流体捕獲回路１１２によって行われる。この流体回路１１２は、流体バイパスブランチ１１４と並列に設置された流体捕獲ブランチ１１３を含み、捕獲サイト２１が流体捕獲ブランチ１１３内に形成される。実際、捕獲ブランチ１１３は、凹部１１５（例えば略半円の部分）を含むチャネルであり、その凹部１１５からは、漏斗状の構成を有する制限部１１６が延伸している。捕獲位置である凹部１１５は、液体Ｆの流れに対して制限部１１６の上流に位置する。

捕獲回路１１２において、液体Ｆの流れは、凹部１１５の上流の開口１１７において、制限部１１６の出力開口１１９において再び合流する二つの経路に分けられる。第一の経路は、捕獲ブランチ１１３の制限部１１６によって形成され、第二のより長い経路は、バイパスブランチ１１４によって形成される。

捕獲回路１１２は、検出応用及び求められている粒子の特性に従って構成されて寸法決めされる。従って、捕獲サイト２１の幾何学的形状は、対象粒子のサイズ又は直径に従って選択的に寸法決めされる。特に、凹部１１５と、その凹部と制限部１１６との間の開口は、対象粒子を受け入れて保持するような寸法に容易にされ得る。

粒子の流体捕獲の原理は、非特許文献２に記載されている。この原理は、流体システム内を流れる各粒子が“経験”する流体抵抗を変化させることに基づいている。

捕獲ブランチ１１３は、捕獲サイト２１がフリーな場合には、バイパスブランチ１１４の流体抵抗よりも小さな流体抵抗を有するような寸法で構成される。

特に、捕獲サイト２１がフリーな場合、所定の粒子は、バイパスブランチ１１４の流体抵抗よりも比較的低い流体抵抗を有する捕獲ブランチ１１３を通る傾向にあるので、捕獲サイト２１によって捕獲される。捕獲サイト２１内の粒子は、障害物として機能して、捕獲ブランチ１１３の流体抵抗を実質的に増大させる。続く粒子は、占有されたサイト２１を“経験”して、非常に大きな流体抵抗に晒されるので、バイパスブランチ１１４を使うことになる。

この捕獲基準は、
Ｐ＝（Ｃ_２／Ｃ_１）（Ｌ_２／Ｌ_１）（（Ｗ_２＋Ｈ）／（Ｗ_１＋Ｈ））^２（Ｗ_１／Ｗ_２）^３
＝Ｑ_１／Ｑ_２≧１ （１）
との関係に従って、
フリーな捕獲ブランチ１１３の流量Ｑ１がバイパスブランチ１１４の流量Ｑ２よりも大きいことを要する。ここで、Ｈは、振動子７内に組み込まれた全てのチャネルが略同じ高さを有するものとして、ブランチ１１３及び１１４の高さを表し、Ｗ_１は第一の経路の幅（つまり捕獲ブランチ１１３の制限部１１６の幅）を表し、Ｗ_２は第二の経路の幅（つまり、バイパスブランチ１１４の幅）を表し、Ｌ_１、Ｌ_２はそれぞれ第一の経路、第二の経路の長さを表し、α_１、α_２はそれぞれ第一の経路、第二の経路の幅と高さとの比であり、α_１，２≦１、Ｃ_１，２（α_１，２）＝ｆ×Ｒｅの条件を満たす。ここで、ｆは摩擦係数であり、Ｒｅはレイノルズ数である。従って、十分な捕獲に対して、流体捕獲回路１１２の寸法に対するＰの値は、１以上であるように選択されるが、負担を制限するために最少化される。Ｐは、層流状態（Ｒｅ＜＜１）に晒されるのに用いられる流量の間隔とは無関係であることに留意されたい。

従って、対象粒子の直径が、捕獲回路１１２、従って流体システム１１（これ自体は振動子の寸法を決め得る）の寸法を決める際に考慮される。Ｗ_１及びＷ_２は、捕獲したい粒子７の寸法に従って一般的には決められる。その後、デバイスの他の寸法又は流体のパラメータが、式（１）を用いて決められる。

例えば、直径１５μｍの粒子を保持するために、捕獲回路１１２のチャネルに対して以下のパラメータを用いることができる。高さＨ＝１８μｍ；第一の経路（捕獲ブランチ１１３の制限部１１６）の幅Ｗ_１＝７．５μｍ、長さＬ_１＝４．５μｍ；第二の経路の幅Ｗ_２＝２０μｍ、長さＬ_２＝１７２．５μｍ。従って、第一及び第二の経路の長さの比は、３８．３であり、Ｐの値は３．９５である。１５μｍのマイクロビード又は粒子を機能化させて、ハイブリッド形成反応を分析したり、ＤＮＡ、抗原、タンパク質プローブの特定の検出を行うことができる。同様に、捕獲サイト２１を機能化させて、検出性能を増大させることもできる。

第二の例によると、小型（例えば２μｍのオーダ）の粒子又はビードを保持することが望まれる場合、略１μｍの製造分解能を考慮すると、以下のパラメータを用いて、捕獲回路１１２の寸法を決めることができる：Ｈ＝３μｍ、Ｗ_１＝１μｍ、Ｗ_２＝４μｍであり、これは、Ｌ_１／Ｌ_２＞２４．７の長さの比を示唆する。例えば、Ｌ_１／Ｌ_２＝５０とすることができて、この場合、Ｐの値は２．０３であり、捕獲サイト２１が正確に動作するのに十分である一方、負担を最少化するために非常に低いままである。

細胞生物学に応用可能な第三の例は、典型的には１００ｎｍの直径と略８０ａｇの質量を有するＨＩＶウィルスの検出に関する。この場合、以下のパラメータを用いて、捕獲回路の寸法を決めることができる：Ｈ＝２００ｎｍ、Ｗ_１＝７０ｎｍ、Ｗ_２＝１５０ｎｍであり、これは、長さの比Ｌ_１／Ｌ_２が少なくとも７に等しく、下限の場合Ｐの値が１．０２であることを示唆する。

有利には、流体システム１１は、電気機械振動子７の腹２３に位置する少なくとも一つの捕獲サイト２１を含む。対象粒子の検出感度を増大させるので、振動子７の腹２３に捕獲サイト２１を配置することが有利である。

実際、質量Δｍの粒子が電気機械振動子７に付着する場合、振動子７の共振周波数のシフトΔｆは、加わった質量Δｍ、振動子７の総質量ｍ、及び、補正係数αに依存し、そのαは、加わった粒子の位置に特に依存して、以下の式を用いて定義される：
Δｆ／ｆ＝−α（Δｍ／ｍ）

最大の振動振幅を有する位置において所定の点質量Δｍの粒子を捕獲することによって、共振周波数の最大のシフトが得られる。言い換えると、このような位置（つまり、腹）において粒子を捕獲することによって、補正係数を最少化することができて、結果として、デバイスの感度を増大させることができる。

一例として、図３は、正方形のプレート形状を有する電気機械振動子７に対する振動振幅のマップを示す。例えば、容量性励起手段９を用いて（電極を介して）、ラーメ（Ｌａｍｅ）輪郭として知られる輪郭を有する励起モードで振動子７を励起することができる。また、検出手段１３を用いて、振動子の機械的応答を周波数期間で検出することもできる。

この例による振動子７の機械的応答は、プレートの角及び中心が、振動の節２５（最少振動の領域）を構成する一方、プレートの辺の中間が腹２３（最大の振動振幅の領域）を構成することを示す。

従って、振動子７の質量応答の地域区分を用いて、捕獲サイト２１を、その幾何学的形状及び励起モードに応じた最大の振動振幅の領域２３に配置することができる。

有利には、本発明によると、振動子７内部の捕獲サイト２１の位置は、粒子の質量検出に対する最適な機械的応答と、粒径による区別に基づいたパッシブな流体捕獲との間の効率的な連結を可能にする。

更に、振動の節２５を、振動子を取り付けるのに用いるように配置することができる。実際、図３は、アーム状の支持手段２７が正方形のプレートの角に分布していて、振動サイクル中に共振子に印加される機械的応力を最小化する様子を示す。振動は、検出デバイス３の残りの部分で散逸せずに、振動子７内に集められる。アームは、流体システム１１と供給回路５との間の接続の移行部としても使用されることに留意されたい。

流体システムは、振動子７の同一の振動腹２３内に位置する複数の捕獲サイト２１を含むことができる点に留意されたい。

更に、振動子７が複数の腹２３を含む場合、流体システム１１は、振動子７の多様な腹２３の領域内に位置する複数の捕獲サイト２１を含むことができる点に留意されたい。

どのような構成であれ、捕獲サイト２１には、求められている応用に依存した供給回路５の末端部が付随し得る。従って、捕獲サイト２１は、直列に若しくは並列に、又は、両方の構成を組み合わせた他の構成に従って配置可能である。

図４Ａ及び図４Ｂは、正方形の形状であり、直列構成（図４Ａ）と並列構成（図４Ｂ）の流体システムを組み込んだ中空キャビティプレート型の電気機械振動子を示す。

正方形状の振動子は製造が簡単で、幅対厚さの比が１０以上、好ましくは１０から３０の間であるような幅及び厚さのものとなり得る。この振動子は、その内部に、振動子の四つの腹に配置された四つの捕獲サイトを含む。

図４Ａの例によると、捕獲サイト２１は、供給回路５の末端部に直列に配置される。従って、サイト２１は逐次的に占有される。

逆に、図４Ｂの例では、捕獲サイト２１は、供給回路５の末端部に並列に配置されて、各サイト２１が供給回路５に直接接続される。この場合、ほぼ同時の粒子捕獲を行うことができる。更に、捕獲サイト２１を、異なるサイズの粒子を捕獲するように異なる寸法にすることができる。

より一般的には、中空キャビティプレート型の振動子７は、ディスク、リング、又は多角形の形状をとり得る。腹２３の数は、プレートの形状に当然依存するが、振動モードにも依存する。

振動子は、カンチレバー、両持ち梁、ナノワイヤ、又は穴開けされ得る膜の形状もとり得る。基本的な曲げモードで振動するカンチレバーの場合、最大振幅で振動する梁の自由頂点に一つの腹のみが存在する。

更に、励起手段９は以下の手段から選択可能である：容量性手段、圧電性手段、ピエゾ金属性手段、電磁気的手段、熱的手段、熱弾性手段、光学手段。

有利には、本発明に係る質量検出器の流体捕獲及び応答の最大化は、励起手段とは独立したものであり、最も適切な振動励起モードを選択することができる。振動モードは、振動子７の種類と、求められている応答とに従って選択され得る。従って、振動モードは、伸張振動モード、ラーメ輪郭モード、ワイングラス振動モードとして知られているモード、ねじり振動モード、曲げ振動モード、及び膜振動モードから成る群のうち一つであり得る。

更に、検出手段１３は、以下の手段から独立的に選択可能である：容量性手段、圧電手段、ピエゾ金属手段、ピエゾ抵抗手段、熱弾性手段、光学手段。

図５は、本発明の好ましい実施形態に係る供給回路が供給チャネルを含む検出デバイスを示す。

供給回路５は、第一の供給チャネル５１及び第二の供給チャネル５２（又はバイパスチャネル）を含み、それらの断面は、幅数百マイクロメートルのスケールのものであるので、マイクロメートル又はナノメートルスケールのものである流体システム１１のチャネルの断面よりもはるかに大きい。第一の供給チャネル５１の上流端５１１は第一の流体注入口５３に接続され、その下流端５１３は第一の流体排出口５４に接続される。同様に、第二の供給チャネル５２の上流端５２１、下流端５２３はそれぞれ第二の流体注入口５６、第二の流体排出口５７に接続される。注入口及び排出口は相互交換可能である（言い換えると、デバイスの使用方法に応じて、開口を注入口又は排出口として使用することができる）。

第一及び第二の供給チャネルは、流体システムによって互いに分離されている。つまり、流体システム１１は中央システムであり、まず第一の供給チャネル５１と連通し、次に第二の供給チャネル５２と連通して、流体システム内の流量を、第一及び第二の供給チャネル内の流量を調整することによって、制御することができるようになっている。有利には、第一及び第二の供給チャネル５１、５２は、中央の流体システム１１に対して略対称に設置される。

第一及び第二の供給チャネル５１、５２は、中央の流体システム１１内の流量を正確且つ単純に制御することを可能にする。実際、各供給チャネル５１、５２内の流量を調整することができて、二つのチャネル５１、５２間の流量の差が、中央の流体システム１１において流量を非常に精密に制御することを可能にする。

更に、第一及び第二の供給チャネル５１、５２は、中央の流体システム１１と比較して幅広の断面を有していて、急速に排出可能であるので、対象溶液を容易に更新することができる。従って、全ての流体が中央システム１１を通過すること（これははるかに時間がかかり、また、詰まりや閉塞の危険性がある）は必要でない（小さな断面のパイプは、高い排出流量を維持するために上流及び下流における圧力差を増大させる必要性を示唆する）。

図５の例では、捕獲サイト２１が直列になっているが、当然、並列にもでき（図４Ｂを参照）、又は他の構成に従うこともできる。

流体は、シリンジドライバー型６３の流れ発生器によっても供給及び方向決め可能である（図６を参照）。一変形例として、流体を、加圧フラスコ型の圧力発生器（図示せず）によって供給及び方向決めすることもできる。

更に、単一の流体注入口及び単一の流体排出口を含む供給回路５を有することも想定され、流体注入口と流体排出口との間に直接連通した流体システムを有する（図４Ａ、図４Ｂを参照）。

更に、本発明に係る検出デバイスは、供給回路５の末端部に直列又は並列に接続された同一スケール又は異なるスケールの複数の電気機械振動子７のアセンブリを含むこともできる。

図６Ａ及び図６Ｂは、本発明の好ましい実施形態に係る一組の異なるスケールの電気機械振動子を含む検出デバイスを示す。

電気機械振動子７ａ〜７ｃの各々は、対応するスケールの流体システム１１ａ〜１１ｃを含み、それらの流体システム１１ａ〜１１ｃは、第一及び第二の供給チャネル５１、５２と連通している。

異なる流体システム１１ａ〜１１ｃは、第一の供給チャネル５１と第二の供給チャネル５２との間で並列に接続されている。従って、並列の構成における液体サンプルの分布は、供給回路と流体システム１１ａ〜１１ｃの間にフィルタモジュールを導入することによって、最大サイズで始まり最小サイズで終わる（図６Ａを参照）粒子捕獲流体システム１１ａ〜１１ｃを伝わることができる。

従って、異なる流体システム１１ａ〜１１ｃは、供給源６３によって供給される対象溶液６１である流体中に存在する多様なサイズの粒子を選択的に捕獲することができる。これは、粒径の大きく異なる複数の粒子種を含む血清タイプのサンプルや対象溶液にとって、特に興味深い。従って、第一の流体システム１１ａは、１０μｍ〜１００μｍのサイズの細胞を捕獲するような寸法で構成されて、第二の流体システム１１ｂは、０．５μｍ〜５μｍのサイズのバクテリアを捕獲するような寸法で構成されて、第三の流体システム１１ｃは、１０ｎｍ〜４００ｎｍのサイズのウィルスを捕獲するような寸法で構成され得る。

図６Ａの例は、第一及び第二の供給チャネル５１、５２の両方が一定断面である様子を示す。実際、チャネルの全長に沿って同じ断面の供給チャネルを有することは、製造及び排出の理由から非常に現実的である。

一変形例として、図６Ｂは、第一及び第二の供給チャネル５１、５２の両方が、異なる断面のセグメント５１ａ〜５１ｃ、５２ａ〜５２ｃのアセンブリから形成可能である様子を示す。これは、供給セグメント５１ａ〜５１ｃ、５２ａ〜５２ｃの水力抵抗（ｈｙｄｒａｕｌｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）及び中央システム１１ａ〜１１ｃの間の水力抵抗の所定の比を維持することを可能にする。従って、流体システムのスケールに従って供給チャネルの水力抵抗の大きさを変化させて、異なるシステム１１ａ〜１１ｃ内の流量をより良く調整することができる。

他の例によると、各供給チャネルが二つのセグメントしか有さないようにすることができる：第一のセグメントは、マイクロ流体システムに接続され、より小さな断面の第二のセグメントはナノ流体システムに接続されて、最小の流体システムに対する流量範囲を増大させることができる。

本発明に係る流体媒体中の粒子の質量検出用の方法は、上述の検出デバイス３を実施することである。この実施は、標的粒子が振動子内に捕獲されるように供給チャネル５１、５２を通して対象溶液６１を流体システム１１ａ〜１１ｃに供給することを含む。そして、励起手段９を用いて、振動子７ａ〜７ｃを個々の共振周波数で振動させる。最後に、検出手段１３を用いて、参照周波数に対する共振周波数のシフト（粒子が捕獲されたことを示す）を検出する。参照周波数は、例えば予め決められた共振周波数を意味するものと理解される。特に、これは、流体システムに対象溶液が供給される前（“空の”共振子）の共振周波数、又はシステムに対象溶液を供給中であるが前もって測定された共振周波数であり得る。

捕獲信号又はピークは、多様な捕獲サイト２１が占有されていることを示す表示手段１７において観測可能である。

当然、当業者には、単に非限定的な例として説明された本発明に対して多様な修正がなされ得る。

３ 検出デバイス
５ 流体供給回路
７ 電気機械振動子
９ 励起手段
１１ 流体システム
１３ 検出手段
１５ 処理デバイス
１７ 表示手段
２１ 捕獲サイト
２３ 腹
Ｆ 液体

Claims (15)

1. 液体媒体中の粒子の質量検出用の検出デバイスであって、電気機械振動子（７）と、前記電気機械振動子を振動させるように適合された励起手段（９）と、流体供給回路（５）と、前記電気機械振動子（７）内に組み込まれた流体システム（１１）とを含み、前記流体システム（１１）が前記流体供給回路（５）と連通していて、前記流体システム（１１）が、対象粒子を前記対象粒子のサイズに従って捕獲するように構成された少なくとも一つの捕獲サイト（２１）を含むことを特徴とする検出デバイス。
2. 前記捕獲サイトが前記電気機械振動子（７）の腹（２３）に配置されていることを特徴とする請求項１に記載の検出デバイス。
3. 前記捕獲サイトが、流体バイパスブランチと並列に設置された流体捕獲ブランチ内に形成されていて、前記流体捕獲ブランチが、前記捕獲サイトがフリーな場合に前記流体バイパスブランチの流体抵抗よりも低い流体抵抗を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の検出デバイス。
4. 前記流体システムが、前記電気機械振動子の異なる複数の腹に配置された複数の捕獲サイトを含むことを特徴とする請求項２又は３に記載の検出デバイス。
5. 前記捕獲サイトが前記流体供給回路の末端部において直列に配置されていることを特徴とする請求項４に記載の検出デバイス。
6. 前記捕獲サイトが前記流体供給回路の末端部において並列に配置されていることを特徴とする請求項４に記載の検出デバイス。
7. 前記電気機械振動子が、ディスク、リング又は多角形から選択された形状を有する中空キャビティプレート型であることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の検出デバイス。
8. 前記電気機械振動子が、正方形状であり、幅対厚さの比が１０から３０の間であるような幅及び厚さを有することを特徴とする請求項７に記載の検出デバイス。
9. 前記電気機械振動子が、カンチレバー、両持ち梁、ナノワイヤ、又は膜型の共振子であることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の検出デバイス。
10. 前記励起手段が、容量性手段、圧電手段、ピエゾ金属性手段、電磁気的手段、熱的手段、熱弾性手段、及び光学手段から選択されていることを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の検出デバイス。
11. 容量性手段、圧電手段、ピエゾ金属性手段、ピエゾ抵抗手段、熱弾性手段、及び光学手段から選択された検出手段を更に備えることを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載の検出デバイス。
12. 前記流体システムが流体マイクロシステム又はナノシステムであることを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の検出デバイス。
13. 前記流体供給回路が、前記流体システムによって互いに分離された第一の供給チャネル及び第二の供給チャネルを含み、前記流体システムがまず前記第一の供給チャネルと連通し、次に前記第二の供給チャネルと連通し、前記流体システム内の流量が、前記第一の供給チャネル及び前記第二の供給チャネル内の流量を調整することによって制御されることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の検出デバイス。
14. 異なるスケールの複数の電気機械振動子のアセンブリを含み、各電気機械振動子が、対応するスケールの流体システムを組み込んでいて、該流体システムが前記第一の供給チャネル及び前記第二の供給チャネルと連通していることを特徴とする請求項１３に記載の検出デバイス。
15. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の検出デバイスで実施される液体媒体中の粒子の質量検出用の方法であって、
    前記流体システムに対象溶液を供給するステップと、
    前記電気機械振動子を共振周波数で振動させるステップと、
    参照共振周波数に対する前記共振周波数のシフトを検出するステップとを含むことを特徴とする方法。

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