JP2013049669A - 1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般式[1](式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、水素原子又は−L−Z(式中、Zは、非芳香族複素環基などを;Lは、単結合などを示す。)などを、R6は、−L−Zなどを、R7及びR8は、水素原子などを、Qは、酸素原子などを示す。)で表される1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩は、PI3K−AKT経路及びRas−Raf−MEK−ERK経路に対し、優れた阻害活性を有し、PI3K−AKT経路及びRas−Raf−MEK−ERK経路が関与する疾患の予防又は治療などの処置に有用である。
【選択図】なし
Description
PI3K−AKT経路は、悪性腫瘍だけではなく、他の疾患、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などの疾患へ関与することが報告されている(非特許文献2)。
従って、PI3K−AKT経路を調節することは、種々の疾患に対する治療に有益であると考えられている。
また、Ras−Raf−MEK−ERK経路は、種々の受容体の下流に位置し、細胞生理機能、例えば、細胞増殖、アポトーシス及び細胞分化に対して重要な役割を担う経路である(非特許文献3)。
Ras−Raf−MEK−ERK経路が関与する疾患の例として、悪性腫瘍、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患及び循環器系疾患等が挙げられる。
従って、Ras−Raf−MEK−ERK経路を調節することは、種々の疾患に対する治療に有益であると期待される
ここで、PI3K−AKT経路及びRas−Raf−MEK−ERK経路は、細胞増殖に関して相補的に機能しており、双方の経路を同時に調節することは、悪性腫瘍の治療において有益であることが報告されている(非特許文献4及び5)。
疾患の治療において、PI3K−AKT経路及びRas−Raf−MEK−ERK経路は、非常に重要であるため、これまでにPI3K−AKT経路阻害剤又はRas−Raf−MEK−ERK経路阻害剤が開発されている。しかし、上市に至った化合物は、極めて少ない(特許文献1)。また、双方のシグナル経路を直接かつ同時に阻害する化合物は、これまでにわずかの報告があるのみである(特許文献2)。
7−ブロモ−2−クロロ−1,5−ナフチリジンの製造方法として、3−ブロモ−1,5−ナフチリジンをm−クロロ安息香酸を用いて酸化した後、オキシ塩化リンを用いてハロゲン化する方法が記載されている(特許文献1)。
しかし、この製造方法は、(1)収率が低い、(2)カラムクロマトグラフィが必要である、(3)原料である3−ブロモ−1,5−ナフチリジンが高価で入手しにくい、などの欠点を有する。
また、本発明は、優れたPI3K阻害剤を提供することを目的とする。
更に、本発明は、PI3K−AKT経路に対して優れた阻害活性を有する化合物の製造中間体の製造方法を提供することを目的とする。
(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基又は−OR9、−SR9、−N(R9)2、−S(=O)nR9、−C(=O)R9、−C(=NR9)R9、−C(=N−OR9)R9、−S(=O)nN(R9)2、−C(=O)N(R9)2、−C(=O)OR9、−S(=O)nOR9、−C(=NR9)N(R9)2、−C(=NR9)OR9、−NR9S(=O)nR9、−NR9C(=O)R9、−NR9C(=NR9)R9、−OC(=O)R9、−OC(=NR9)R9、−OS(=O)nR9、−NR9C(=O)N(R9)2、−NR9C(=S)N(R9)2、−NR9C(=O)OR9、−OC(=O)N(R9)2若しくは−L−Z(式中、R9は、それぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を;nは、1又は2を;Zは、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を;Lは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも1種と水素原子とを含む2価の連結基又は単結合を示す。)で表される1価の基を示し、R6は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基又は−L−Z(式中、L及びZは、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基を示す)を示し、R7及びR8は、それぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基又は置換されてもよいC2−6アルキニル基を示し、Qは、酸素原子、硫黄原子又は水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基若しくは置換されてもよいC2−6アルキニル基を有する窒素原子を示す。但し、以下の化合物A1〜A16を除く。)で表される1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩が、PI3K−AKT経路及びRas−Raf−MEK−ERK経路の少なくとも一方の経路に対し、優れた阻害活性を有し、PI3K−AKT経路及びRas−Raf−MEK−ERK経路の少なくとも一方の経路が関与する疾患の予防又は治療などの処置に有用であることを見出した。
(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基又は−OR9、−SR9、−N(R9)2、−S(=O)nR9、−C(=O)R9、−C(=NR9)R9、−C(=N−OR9)R9、−S(=O)nN(R9)2、−C(=O)N(R9)2、−C(=O)OR9、−S(=O)nOR9、−C(=NR9)N(R9)2、−C(=NR9)OR9、−NR9S(=O)nR9、−NR9C(=O)R9、−NR9C(=NR9)R9、−OC(=O)R9、−OC(=NR9)R9、−OS(=O)nR9、−NR9C(=O)N(R9)2、−NR9C(=S)N(R9)2、−NR9C(=O)OR9、−OC(=O)N(R9)2若しくは−L−Z(式中、R9は、それぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を;nは、1又は2を;Zは、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を;Lは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも1種と水素原子とを含む2価の連結基又は単結合を示す。)で表される1価の基を示し、R6は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基又は−L−Z(式中、L及びZは、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基を示す)を示し、R7及びR8は、それぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基又は置換されてもよいC2−6アルキニル基を示し、Qは、酸素原子、硫黄原子又は水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基若しくは置換されてもよいC2−6アルキニル基を有する窒素原子を示す。)で表される1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩が、PI3K−AKT経路に対し、優れた阻害活性を有し、PI3K阻害剤として有用であることを見出した。
(式中、R3及びR5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基又は−OR9、−SR9、−N(R9)2、−S(=O)nR9、−C(=O)R9、−C(=NR9)R9、−C(=N−OR9)R9、−S(=O)nN(R9)2、−C(=O)N(R9)2、−C(=O)OR9、−S(=O)nOR9、−C(=NR9)N(R9)2、−C(=NR9)OR9、−NR9S(=O)nR9、−NR9C(=O)R9、−NR9C(=NR9)R9、−OC(=O)R9、−OC(=NR9)R9、−OS(=O)nR9、−NR9C(=O)N(R9)2、−NR9C(=S)N(R9)2、−NR9C(=O)OR9、−OC(=O)N(R9)2若しくは−L−Z(式中、R9は、それぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を;nは、1又は2を;Zは、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を;Lは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも1種と水素原子とを含む2価の連結基又は単結合を示す。)で表される1価の基を示し、X1は、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基又は置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を示す。)で表される化合物を一般式[3]
(式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基又は−OR9、−SR9、−N(R9)2、−S(=O)nR9、−C(=O)R9、−C(=NR9)R9、−C(=N−OR9)R9、−S(=O)nN(R9)2、−C(=O)N(R9)2、−C(=O)OR9、−S(=O)nOR9、−C(=NR9)N(R9)2、−C(=NR9)OR9、−NR9S(=O)nR9、−NR9C(=O)R9、−NR9C(=NR9)R9、−OC(=O)R9、−OC(=NR9)R9、−OS(=O)nR9、−NR9C(=O)N(R9)2、−NR9C(=S)N(R9)2、−NR9C(=O)OR9、−OC(=O)N(R9)2若しくは−L−Z(式中、R9、L、Z及びnは、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基を示し、R10は、カルボキシル保護基を示す。)で表される化合物と反応させ、一般式[4]
(式中、R1、R2、R3及びR5は、前記と同様な意味を有する。)で表される化合物を得た後、一般式[4]で表される化合物をハロゲン化剤、スルホン酸無水物又はスルホン酸ハロゲン化物と反応させ、一般式[5]
(式中、X2は、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基又は置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を;R1、R2、R3及びR5は、前記と同様な意味を有する。)で表される化合物を得た後、一般式[5]で表される化合物を臭素化剤と反応させることにより、一般式[6]
(式中、R1、R2、R3、R5及びX2は、前記と同様な意味を有する。)で表される化合物を製造できることを見出し、本発明を完成させた。
また、本発明のPI3K阻害剤は、PI3K−AKT経路に対して優れた阻害活性を有し、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などの疾患の予防又は治療などの処置に有用である。
更に、本発明の製造方法は、(1)収率が高い、(2)操作が簡便である、(3)原料が安価である、(4)原料が容易に入手可能であり、PI3K−AKT経路に対して優れた阻害活性を有する化合物の製造中間体の製造方法として有用である。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
C1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
C2−6アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,3−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニル基を意味する。
C2−6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニル基を意味する。
C5−8架橋環式炭化水素環基とは、ビシクロ[2,2,1]ヘプチル、ビシクロ[3,2,1]オクチル及びトリシクロ[2,2,1,0]ヘプチル基などの2つ以上の環を有する炭化水素環基を意味する。
C3−8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基などの単環のC3−8シクロアルキル基並びにC4−8架橋環式炭化水素環基を意味する。
C5−8シクロアルキル基とは、シクロペンチル及びシクロヘキシル基などの単環のC5−8シクロアルキル基並びにC5−8架橋環式炭化水素環基を意味する。
部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基とは、一部分が水素化された縮合多環式炭化水素環基であり、インダニル基及びアセナフテニル基などを意味する。
アリール基とは、フェニル基、縮合多環式炭化水素環基及び部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基を意味する。
C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、メトキシメチル及び1−エトキシエチル基などのC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイル又はナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニル又はフロイル基を意味する。
(α−置換)アミノアセチル基とは、アミノ酸(グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン及びヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。)から誘導されるN末端が保護されていてもよい(α−置換)アミノアセチル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、C2−6アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基又は(α−置換)アミノアセチル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニル又はナフチルオキシカルボニル基を意味する。
アルC1−6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニル基などのアルC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル又はナフタレンスルホニル基を意味する。
C1−6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ及びエチルスルホニルオキシ基などのC1−6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ又はナフタレンスルホニルオキシ基を意味する。
ジ(C1−6アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、(エチル)(メチル)アミノおよび(メチル)(プロピル)アミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。
C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基とは、C1−6アルキルアミノ基が置換したC1−6アルキル基を意味する。
ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル基とは、ジ(C1−6アルキル)アミノ基が置換したC1−6アルキル基を意味する。
C2−6アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン及びペンテニレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のC2−6アルケニレン基を意味する。
C2−6アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン及びペンチニレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のC2−6アルキニレン基を意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンなどを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール又は2−メチル−2−プロパノールなどを意味する。
グリコール類とは、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール又はプロピレングリコールなどを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルなどを意味する。
ケトン類とは、アセトン、2−ブタノン又は4−メチル−2−ペンタノンなどを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸シクロヘキシル又は酢酸アミルなどを意味する。
アミド類とは、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又は1−メチル−2−ピロリドンなどを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドなどを意味する。
カルボン酸類とは、酢酸などを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどを意味する。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素及び硫酸などの鉱酸との塩;酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン及びN,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記、塩の中で一般式[1]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
R6のC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
R7又はR8のC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基又はC2−6アルキニル基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
R9のC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
R9aの非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
X1のC1−6アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
X2のC1−6アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
ZのC3−8シクロアルキル基、非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
Zaの非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
置換基群αの各基は、可能な場合には、さらに一つ以上の置換基を有してもよい。さらに置換基を有する場合、置換基としては、置換基群αから選択される基が挙げられる。
R2が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基又は−OR9(式中、R9は、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
R3が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基又は−OR9(式中、R9は、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
R1、R2及びR3が、水素原子である化合物が好ましい。
R4が非芳香族複素環式C1−6アルキル基で置換されたピラゾール基である化合物は、PI3K阻害活性、細胞増殖阻害活性及び溶解度に優れる。
R6がC5−8シクロアルキル基である化合物は、PI3K阻害活性及びERK阻害活性に優れる。
R8が、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基又は置換されてもよいC3−8シクロアルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
R7及びR8が、水素原子である化合物が好ましい。
R2が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基又は−OR9(式中、R9は、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基である化合物又はその塩を含有するPI3K阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するPI3K阻害剤がより好ましい。
R3が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基又は−OR9(式中、R9は、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基である化合物又はその塩を含有するPI3K阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するPI3K阻害剤がより好ましい。
R4が非芳香族複素環式C1−6アルキル基で置換されたピラゾール基である化合物は、PI3K阻害活性、細胞増殖阻害活性及び溶解度に優れる。
R6がC5−8シクロアルキル基である化合物は、PI3K阻害活性及びERK阻害活性に優れる。
R8が、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基又は置換されてもよいC3−8シクロアルキル基である化合物又はその塩を含有するPI3K阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するPI3K阻害剤がより好ましい。
R7及びR8が、水素原子である化合物又はその塩を含有するPI3K阻害剤が好ましい。
R2が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基又は−OR9(式中、R9は、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基である化合物を用いる製造法が好ましく、水素原子である化合物を用いる製造法がより好ましい。
R3が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基又は−OR9(式中、R9は、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基である化合物を用いる製造法が好ましく、水素原子である化合物を用いる製造法がより好ましい。
R10がC1−6アルキル基である化合物を用いる製造法が好ましく、C1−3アルキル基である化合物を用いる製造法がより好ましい。
X2がハロゲン原子である化合物を用いる製造法が、好ましい。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R5及びX1は、前記と同様な意味を有する。)
一般式C1で表される化合物として、例えば、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びtert−ブチルアクリラートなどが知られている。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エステル類が挙げられ、酢酸シクロヘキシルがより好ましい。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式B1で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、1〜4倍モルである。
パラジウム触媒の使用量は、一般式B1で表される化合物に対して0.001〜1倍モル、好ましくは、0.002〜0.5、より好ましくは0.005〜0.1倍モルである。
(式中、R1、R2、R3、R5及びX2は、前記と同様な意味を有する。)
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類及び芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
ハロゲン化剤又はスルホン酸無水物を溶媒として使用してもよい。
好ましいハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン及び塩化チオニルが挙げられ、オキシ塩化リンがより好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式B2で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、2〜8倍モル、より好ましくは、4〜6倍モルである。
スルホン酸ハロゲン化物を用いる場合、塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。
この反応に使用される塩基としては、例えば、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式B2で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、1〜4倍モルである。
(式中、R1、R2、R3、R5及びX2は、前記と同様な意味を有する。)
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、カルボン酸類及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、カルボン酸類が挙げられ、酢酸がより好ましい。
この反応に使用される臭素化剤の使用量は、一般式B3で表される化合物に対して1〜2倍モル、好ましくは、1.0〜1.2倍モルである。
塩基の使用量は、一般式B3で表される化合物に対して1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モル、より好ましくは、1.0〜1.2倍モルである。
(式中、R1、R2、R3、R5及びX2は、前記と同様な意味を有する。)
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類及び水との混合溶媒が挙げられ、1,4−ジオキサン及び水との混合溶媒がより好ましい。
この反応は、50〜200℃、好ましくは、100〜150℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
(式中、R1、R2、R3、R5、R6及びQは、前記と同様な意味を有する。)
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、1,4−ジオキサンがより好ましい。
(式中、R1、R2、R3、R5及びR6は、前記と同様な意味を有する。)
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
好ましい塩基としては、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン及びトリエチルアミンが挙げられる。
ピリジンを用いる場合、ピリジンを溶媒として使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式B5で表される化合物に対して1倍モル以上である。
好ましいクロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸フェニルが挙げられる。
クロロギ酸エステルの使用量は、一般式B5で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モル、より好ましくは、1〜2倍モルである。
好ましいカルボニル化合物としては、カルボニルジイミダゾールが挙げられる。
カルボニル化合物の使用量は、一般式B5で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モル、より好ましくは、1〜2倍モルである。
一般式C3で表される化合物の使用量は、一般式B5で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モル、より好ましくは、1〜2倍モルである。
(式中、Raは、水素原子又は置換されてもよいC1−6アルキル基を;Rbは、置換されていてもよいC1−6アルキレン基を;R1、R2、R3、R5、R6及び、Q及びZは、前記と同様な意味を有する。)
一般式C3bで表される化合物として、例えば、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フランなどが知られている。
また、一般式C3aで表される化合物及び一般式C3bで表される化合物は、例えば、特開2003−206290号公報及びザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)、1995年、第60巻、p.7508〜7510などに記載された方法に準じ、対応するハロゲノ体から製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式B6で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、2〜5倍モルである。
この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式B6で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
(式中、R1、R2、R3、R5、R6、R9、Q及びZは、前記と同様な意味を有する。)
一般式1bで表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、パラジウム触媒存在下、と一般式B6で表される化合物を一般式C4で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式B6で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、2〜5倍モルである。
この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式B6で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
(式中、R1、R2、R3、R5、R6、Q及びZは、前記と同様な意味を有する。)
一般式1cで表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、パラジウム触媒存在下、と一般式B6で表される化合物を一般式C5で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式B6で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、2〜5倍モルである。
この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式B6で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
本発明の製造法で使用される化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
本発明の製造法で製造される化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水又は加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、又はそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
PI3K及びERKに関連する疾患としては、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などが挙げられ、PI3K−AKT経路及びRas−Raf−MEK−ERK経路が亢進した悪性腫瘍が好ましい。具体的には、PI3K−AKT経路阻害剤又はRas−Raf−MEK−ERK経路阻害剤で抵抗性を示す悪性腫瘍の予防又は治療などの処置に使用することができる。
PI3Kに関連する疾患としては、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などが挙げられる。
シリカゲルカラムは、SNAP KP−Sil Cartridge(Biotage社製)及びSNAP KP−NH Cartridge(Biotage社製、実施例中のNHシリカとはこのシリカゲルカラムを指す)を使用した。
逆相分取HPLCには、Waters 2998 Photodiode Array (PDA) Detector(Warters社製)及びWaters 600 Controller(Warters社製)、Waters 2767 Sample Manager(Warters社製)一式とYMC−Actus ProC18, 30X50mmカラムを(YMC製)用いた。
マイクロウェーブ合成装置は、Initiator Sixty(Biotage社製)を使用した。
MSスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System(Waters社製)を用いて測定した。
NMR測定における略号の意味を以下に示す。
s : シングレット
d : ダブレット
dd : ダブル ダブレット
ddd : ダブル ダブル ダブレット
t : トリプレット
dt : ダブル トリプレット
q : クアルテット
m : マルチプレット
bs : ブロードシングレット
bd : ブロードダブレット
bt : ブロードトリプレット
DMSO−d6 : 重ジメチルスルホキシド
MeOH−d4 : 重メタノール
〜例示化合物0001の製造〜
(化合物0001−1の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.90(1H,s),8.47(1H,dd),7.93(1H,d),7.68(1H,ddd),7.51(1H,dd),6.75(1H,dd).
MSm/z(M+H):147.
(化合物0001−2の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.05(1H,dd),8.50(1H,dd,J=8.9),8.41(1H,ddd),7.87,(1H,d),7.86(1H,m).
(化合物0001−3の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.13(1H,d),8.77(1H,dd),8.53(1H,dd),7.91(1H,d).
MSm/z(M+H):245.
(化合物0001−4の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.53(1H,d),8.02(1H,d),7.92(1H,d),7.01(1H,d),6.94(1H,s).
MSm/z(M+H):224,226.
(化合物0001−5の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.92(1H,s),8.97(1H,d),8.83(1H,d),8.46(1H,d),8.27(1H,d),7.62(1H,d),4.07(1H,d),2.05-1.85(2H,m),1.82-1.42(6H,m).
MSm/z(M+H):335,337.
(化合物0001の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.79(1H,s),9.37(1H,s),9.19(1H,bd),9.09(1H,d),8.25(1H,d),8.18(1H,d),7.55(1H,d),7.43(1H,d),7.32(1H,dd),6.95(1H,d),4.03-4.18(1H,m),3.91(3H,s),1.85-2.05(2H,m),1.51-1.84(6H,m).
MSm/z(M+H):379.
〜化合物0002の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.18(1H,d),9.11(1H,bd),8.27(1H,d),8.22(1H,d),7.57(1H,d),7.47-7.40(2H,m),7.14(1H,d),4.18-3.99(1H,m),3.90(3H,s),3.83(3H,s),2.02-1.85(2H,m),1.85-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):393.
〜化合物0003の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.18(1H,bd),9.06(1H,d),8.48(1H,s),8.15-8.25(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),3.99-4.17(1H,m),3.92(3H,s),1.88-2.05(2H,m),1.49-1.84(6H,m).
MSm/z(M+H):337.
〜化合物0004の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.20(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.26-8.16(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),4.30(2H,t),4.18-3.99(1H,m),3.56(4H,t),2.77(2H,t),2.44(4H,t),2.05-1.87(2H,m),1.85-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):436.
〜化合物0005の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.87(1H,s),9.10-9.20(3H,m),8.69(1H,dd),8.41(1H,d),8.26-8.37(2H,m),7.51-7.67(2H,m),3.94-4.21(1H,m),1.87-2.04(2H,m),1.48-1.86(6H,m).
MSm/z(M+H):334.
〜化合物0006の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.20(1H,bd),9.10(1H,s),8.29(1H,d),8.28(1H,s),7.90(2H,d),7.37-7.68(4H,m),3.99-4.19(1H,m),1.85-2.03(2H,m),1.47-1.84(6H,m).
MSm/z(M+H):333.
〜化合物0007の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.89(1H,s),9.19(1H,d),9.12(1H,bd),8.69-8.80(2H,m),8.45(1H,d),8.32(1H,d),7.90-8.02(2H,m),7.64(1H,d),3.98-4.18(1H,m),1.84-2.02(2H,m),1.45-1.83(6H,m).
MSm/z(M+H):334.
〜化合物0008の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.64(1H,s),9.27(1H,bd),8.72(1H,d),8.08(1H,d),7.27(1H,d),7.20(1H,d),3.97-4.15(1H,m),3.80(4H,t),1.84-2.03(2H,m),1.41-1.82(6H,m).
MSm/z(M+H):342.
〜化合物0009の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.69(1H,s),9.57(1H,bd),8.86(1H,s),8.51(1H,d),8.05(1H,d),7.48(1H,d),7.16(1H,d),6.57(2H,s),4.19-3.99(1H,m),3.78(6H,s),3.64(3H,s),1.99-1.78(2H,m),1.77-1.40(6H,m).
MSm/z(M+H):438.
〜化合物0010の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.53(1H,s),9.48(1H,bd),8.34(1H,d),7.96(1H,d),7.07(1H,d),6.80(1H,d),6.64(1H,t),3.95-4.20(1H,m),3.57(2H,t),3.31(3H,s),1.82-2.01(2H,m),1.46-1.81(6H,m).
MSm/z(M+H):331.
〜化合物0011の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.41-9.60(2H,m),8.34(1H,d),7.95(1H,d),7.05(1H,d),6.77(1H,d),6.48(1H,t),3.90-4.21(1H,m),3.23(2H,dt),2.22(6H,s),2.12-2.32(2H,m),1.81-1.98(2H,m),1.45-1.79(6H,m).
MSm/z(M+H):343.
〜化合物0012の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.64(1H,s),9.26(1H,bd),8.71(1H,d),8.07(1H,d),7.27(1H,d),7.21(1H,d),3.95-4.19(1H,m),3.44-3.62(4H,m),3.23-3.42(4H,m),1.84-2.04(2H,m),1.43(9H,s),1.34-1.83(6H,m).
MSm/z(M+H):442.
〜化合物0013の合成〜
1H-NMR(MeOH-d4)δ:8.98-8.82(1H,m),8.49(1H,bd),7.85-7.70(1H,m),7.29(1H,d),4.27-4.10(1H,m),3.90-3.78(4H,m),3.53-3.38(4H,m),2.13-1.95(2H,m),1.90-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):341.
〜化合物0014の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),9.04-9.17(2H,m),8.32(1H,d),8.29(1H,d),8.25(1H,d),7.79(1H,d),7.60(1H,d),4.00-4.17(1H,m),3.94(3H,s),3.93(3H,s),1.84-2.04(2H,m),1.49-1.83(6H,m).
MSm/z(M+H):394.
〜化合物0015の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.18-11.87(1H,m),9.87(1H,s),9.16-8.95(2H,m),8.33-8.18(2H,m),7.70-7.51(2H,m),7.36(1H,d),4.15-3.98(1H,m),3.85(3H,s),2.05-1.84(2H,m),1.84-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):380.
〜化合物0016の合成〜
(化合物0016−1の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.88-6.32(8H,m),5.09(2H,s),4.10(2H,t),2.77(2H,t),2.34(6H,s).
MSm/z(M+H):350,352.
(化合物0016−2の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.48-7.41(2H,m),7.41-7.28(4H,m),6.97-6.85(2H,m),5.21-5.06(2H,m),4.24-4.08(2H,m),2.87-2.64(2H,m),2.35(6H,s),1.25(12H,s).
MSm/z(M+H):398.
(化合物0016−3の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.20(1H,bd),9.10(1H,d),8.26(1H,d),8.22(1H,d),7.56(1H,d),7.54-7.27(7H,m),7.20(1H,d),5.21(2H,s),4.24(2H,t),4.16-4.00(1H,m),2.69(2H,t),2.25(6H,s),1.98-1.83(2H,m),1.81-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):526.2.
(化合物0016の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.25-10.00(1H,m),9.92-9.78(1H,m),9.19-9.03(2H,m),8.32-8.22(2H,m),7.60(1H,d),7.55(1H,d),7.43(1H,dd),7.01(1H,d),4.47(2H,t),4.19-3.96(1H,m),2.91(3H,s),2.89(3H,s),2.04-1.86(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):436.
〜化合物0017の合成〜
(化合物0017−1の合成)
MSm/z(M+H):353.
(化合物0017の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.91(1H,s),9.16-8.99(1H,m),8.78(1H,d),8.33-8.20(2H,m),7.59(1H,d),4.65(1H,s),4.19-3.99(1H,m),2.02-1.81(2H,m),1.81-1.44(6H,m).
MSm/z(M+H):281.
〜化合物0018及び化合物0019の合成〜
(化合物0018)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.26-8.06(3H,m),7.49(1H,d),4.26(2H,t),4.21-3.96(1H,m),2.71(2H,t),2.69(6H,s),2.05-1.84(2H,m),1.84-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):394.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.15-9.06(2H,m),8.88(1H,s),8.42(1H,s),8.24(1H,s),8.22(1H,d),7.54(1H,d),7.30(1H,dd),5.69(1H,d),4.97(1H,d),4.18-3.99(1H,m),2.06-1.88(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):349.
〜化合物0020の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.18(1H,bd),9.09(1H,d),8.34-8.23(2H,m),8.02-7.92(2H,m),7.58(1H,d),7.47-7.34(2H,m),4.19-4.00(1H,m),2.03-1.83(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):351.
〜化合物0021の合成〜
(化合物0021−1の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.47-7.26(5H,m),7.16(1H,d),7.04(1H,dd),6.98(1H,d),5.10(2H,s),4.18-4.07(2H,m),3.70-3.61(2H,m),3.30(3H,s).
MSm/z(M+H):337,339.
(化合物0021−2の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.55-7.21(7H,m),6.92(1H,d),5.15(2H,d),4.23(2H,t),3.79(2H,t),3.45(3H,s),1.33(12H,s).
(化合物0021−3の合成)
MSm/z(M+H):513.
(化合物0021の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.79(1H,s),9.36(1H,s),9.19(1H,bd),9.07(1H,d),8.25(1H,d),8.17(1H,d),7.54(1H,d),7.44(1H,d),7.33(1H,dd),6.97(1H,d),4.25(2H,t),4.18-3.97(1H,m),3.72(2H,t),2.02-1.84(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):423.
〜化合物0022の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.16(1H,d),9.12(1H,bd),8.42(1H,d),8.37-8.22(2H,m),7.63(1H,d),7.55(1H,dd),7.40(1H,s),4.18-4.00(1H,m),3.94(3H,s),2.02-1.86(2H,m),1.82-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):364.
〜化合物0023の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6):11.96-11.49(1H,m),9.88(1H,s),9.14(1H,d),9.07(1H,d),8.37-8.20(2H,m),7.62(1H,d),7.55(1H,d),6.88(1H,d),6.72(1H,dd),4.19-3.97(1H,m),2.04-1.86(2H,m),1.86-1.44(6H,m).
MSm/z(M+H):350.
〜化合物0024の合成〜
(化合物0024−1の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78(1H,s),7.72(1H,s),4.09(2H,t),3.15(4H,t),2.86(2H,t),2.13-1.92(2H,m),1.31(12H,s).
MSm/z(M+H):278.
(化合物0024の合成)
1H-NMR(DMSO-d6):9.77(1H,s),9.16(1H,bd),9.07(1H,d),8.51(1H,s),8.28-8.10(3H,m),7.51(1H,d),4.27-4.15(2H,m),4.15-4.02(1H,m),2.15-1.87(4H,m),1.82-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):406.
〜化合物0025の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.23-9.11(1H,m),9.06(1H,d),8.59-8.44(1H,m),8.28-8.07(3H,m),7.49(1H,d),4.30-4.16(2H,m),4.16-3.96(1H,m),2.93-2.72(2H,m),2.05-1.86(2H,m),1.84-1.49(6H,m),1.02-0.81(6H,m).
MSm/z(M+H):422.
〜化合物0026の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.57(1H,s),9.53-9.38(1H,m),8.55(1H,d),8.00(1H,d),7.13(1H,d),6.93(1H,d),4.22-3.97(1H,m),3.70(2H,t),3.56(2H,t),3.26(3H,s),3.07(3H,s),2.02-1.83(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):344.
〜化合物0027の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.62(1H,s),9.27(1H,bd),8.71(1H,d),8.06(1H,d),7.25(1H,d),7.18(1H,d),4.15-3.96(1H,m),2.25(3H,s),2.02-1.83(2H,m),1.80-1.42(6H,m).
MSm/z(M+H):355.
〜化合物0028の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.60(1H,s),9.48(1H,bd),8.67(1H,s),8.46(1H,d),8.02(1H,d),7.31-7.10(4H,m),7.03-6.82(2H,m),4.19-4.00(1H,m),3.76(3H,s),1.93-1.77(2H,m),1.77-1.34(6H,m).
MSm/z(M+H):378.
〜化合物0029の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.67(1H,s),9.59-9.44(1H,m),8.94(1H,s),8.54(1H,d),8.06(1H,d),7.51(1H,d),7.27(1H,d),7.21(1H,d),6.87-6.78(2H,m),6.59(1H,dd),4.16-4.00(1H,m),3.76(3H,s),2.01-1.77(2H,m),1.77-1.33(6H,m).
MSm/z(M+H):378.
〜化合物0030の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.69(1H,s),9.55(1H,d),8.94(1H,s),8.53(1H,d),8.06(1H,d),7.54(1H,d),7.20(1H,d),6.44-6.38(2H,m),6.17(1H,t),4.23-3.96(1H,m),3.74(6H,s),1.95-1.78(2H,m),1.78-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):408.
〜化合物0031の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.63(1H,s),9.58-9.44(1H,m),8.72(1H,s),8.48(1H,d),8.02(1H,d),7.32(1H,d),7.15(1H,d),6.96(1H,d),6.91(1H,d),6.78(1H,dd),4.16-3.99(1H,m),3.76(6H,d),1.95-1.77(2H,m),1.77-1.33(6H,m).
MSm/z(M+H):408.
〜化合物0032の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.07(1H,d),8.50(1H,s),8.28-8.09(3H,m),7.49(1H,d),4.34(2H,t),4.23-3.95(1H,m),3.75(2H,t),3.26(3H,s),2.03-1.84(2H,m),1.84-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):381.
〜化合物0033の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.72(1H,s),9.22(1H,bd),9.02(1H,d),8.28(1H,d),8.20(1H,d),7.56(1H,d),7.40-7.32(1H,m),7.32-7.26(1H,m),7.23-7.19(1H,m),6.92-6.86(1H,m),4.25-3.94(1H,m),2.01-1.83(2H,m),1.83-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):349.
〜化合物0034の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(2H,s),9.23(1H,bd),9.05(1H,d),8.24(1H,d),8.16(1H,d),7.74(2H,d),7.52(1H,d),6.94(2H,d),4.16-3.95(1H,m),2.01-1.84(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):349.
〜化合物0035の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.97(1H,s),9.86(1H,s),9.20(1H,bd),9.04(1H,d),8.30(1H,d),8.21(1H,d),7.67-7.48(4H,m),7.36-7.29(1H,m),4.22-3.97(1H,m),3.09(3H,s),2.02-1.83(2H,m),1.83-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):426.
〜化合物0036の合成〜
(化合物0036−1の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.16(1H,bd),9.07(1H,d),8.59(1H,s),8.28(1H,s),8.21(1H,d),8.16(1H,d),7.50(1H,d),4.60(2H,t),4.17-4.01(1H,m),3.94(2H,t),2.04-1.88(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):429,431.
(化合物0036の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.21(1H,bd),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.20(1H,d),8.18(1H,s),8.12(1H,d),7.48(1H,d),4.27(2H,t),4.19-4.00(1H,m),2.72(2H,t),2.45-2.34(4H,m),2.03-1.88(2H,m),1.86-1.29(12H,m).
MSm/z(M+H):434.
〜化合物0037の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.05(1H,d),8.52(1H,s),8.24-8.15(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),4.25(2H,t),4.16-3.99(1H,m),3.37(2H,t),3.21(3H,s),2.84(2H,t),2.56(2H,t),2.26(3H,s),2.02-1.88(2H,m),1.83-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):438.
〜化合物0038の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.59(1H,s),9.31(1H,bd),8.17(1H,d),8.03(1H,d),7.18(1H,d),6.72(1H,d),5.75(1H,d),4.71-4.59(1H,m),4.35-4.22(2H,m),4.13-3.98(1H,m),3.79-3.69(2H,m),2.01-1.84(2H,m),1.80-1.45(6H,m).
MSm/z(M+H):328.
〜化合物0039の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.90(1H,s),9.22(1H,d),9.07(1H,bd),8.52(1H,d),8.42(1H,d),8.33(1H,d),8.03-7.90(1H,m),7.85(1H,s),7.67(1H,d),4.18-3.96(1H,m),2.02-1.88(2H,m),1.82-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):352.
〜化合物0040の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.27(1H,bd),8.79(1H,d),8.30(1H,d),8.16(1H,d),7.70-7.36(5H,m),5.36-5.13(1H,m),4.44(2H,s),4.18-3.97(1H,m),1.99-1.80(2H,m),1.80-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):364.
〜化合物0041の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,s),9.16(1H,bd),9.08(1H,d),8.33-8.22(2H,m),7.81(1H,s),7.76(1H,d),7.59(1H,d),7.53(1H,t),7.44(1H,d),5.32(1H,t),4.63(2H,d),4.16-4.00(1H,m),2.02-1.84(2H,m),1.81-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):363.
〜化合物0042の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,s),9.19(1H,bd),9.10(1H,d),8.32-8.20(2H,m),7.87(2H,d),7.57(1H,d),7.51(2H,d),5.30(1H,t),4.59(2H,d),4.18-4.02(1H,m),2.05-1.86(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):363.
〜化合物0043の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.40-9.19(1H,m),8.95(1H,d),8.23(1H,d),8.08-7.88(2H,m),7.50(1H,d),4.19-4.00(1H,m),2.01-1.84(2H,m),1.84-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):337.
〜化合物0044の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.24-8.10(3H,m),7.49(1H,d),4.21(2H,t),4.15-3.99(1H,m),3.58(4H,t),2.40-2.23(6H,m),2.08-1.88(4H,m),1.86-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):450.
〜化合物0045の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,d),9.06(1H,d),8.55(1H,s),8.24-8.08(3H,m),7.50(1H,d),4.37(1H,t),4.25(2H,t),4.16-4.00(1H,m),2.84(2H,t),2.25(3H,s),2.04-1.87(2H,m),1.84-1.46(6H,m).
MSm/z(M+H):424.
〜化合物0046の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.22(1H,d),8.08(1H,m),7.49(1H,m),4.54(2H,m),4.26(2H,m),4.09(1H,m),2.00-1.85(2H,m),1.80-1.45(6H,m).
MSm/z(M+H):342.
〜化合物0047の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,d),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.26-8.16(2H,m),8.14(1H,d),7.49(1H,d),4.23(2H,t),4.16-4.00(1H,m),3.22(3H,s),2.98(2H,t),2.68(2H,t),2.10-1.85(2H,m),1.85-1.45(6H,m).
MSm/z(M+H):424.
〜化合物0048の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.19(1H,bd),9.05(1H,d),8.51(1H,s),8.24-8.14(2H,m),8.11(1H,d),7.48(1H,d),4.19(2H,t),4.16-4.01(1H,m),3.20(6H,s),2.95(2H,t),2.67(4H,t),2.04-1.84(2H,m),1.84-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):482.
〜化合物0049の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.29(1H,bd),8.75(1H,d),8.25(1H,d),7.90(1H,d),7.53(1H,d),3.99-4.21(1H,m),2.33(3H,s),2.26(3H,s),1.82-1.99(2H,m),1.43-1.81(6H,m).
MSm/z(M+H):351.
〜化合物0050の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.86(1H,s),9.14(1H,bd),8.80(1H,d),8.30(1H,d),8.11(1H,d),7.62(1H,d),4.19-3.94(1H,m),2.55-2.47(3H,m),2.31(3H,s),2.00-1.82(2H,m),1.80-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):352.
〜化合物0051の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.18(1H,bd),9.05(1H,d),8.50(1H,s),8.26-8.07(3H,m),7.49(1H,d),4.28(2H,t),4.17-3.99(1H,m),2.72(4H,t),2.66(4H,t),2.42-2.30(3H,m),2.06-1.87(2H,m),1.84-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):435.
〜化合物0052の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.26-8.17(2H,m),8.13(1H,d),7.74(1H,bs),7.49(1H,d),4.32(2H,t),4.16-4.01(1H,m),3.18-3.07(2H,m),3.01(2H,s),2.86(2H,t),2.62(2H,t),2.06-1.88(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):449.
〜化合物0053の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.75(1H,s),9.14-9.08(1H,m),9.11(1H,d),8.56(1H,s),8.25(1H,s),8.25(1H,s),8.20(1H,d),7.48(1H,d),3.93(1H,dq),1.26(6H,d).
MSm/z(M+H):297.
〜化合物0054の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,s),9.82(1H,s),9.27(1H,t),9.11(1H,d),8.53(1H,s),8.36(1H,d),8.22(1H,s),8.20(1H,d),7.44(1H,d),3.34-3.27(2H,m),1.21(3H,t).
MSm/z(M+H):283.
〜化合物0055の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.29(1H,t),9.11(1H,d),8.53(1H,s),8.31(1H,d),8.22(1H,s),8.20(1H,d),7.45(1H,d),3.30-3.20(2H,m),1.60(2H,td),0.96(3H,t).
MSm/z(M+H):297.
〜化合物0056の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),11.06(1H,s),10.05(1H,bs),9.15(1H,d),8.58(1H,s),8.41(1H,d),8.33-8.12(3H,m),7.48(1H,d),6.77-6.64(1H,m),5.55-5.36(1H,m),3.38-3.26(2H,m).
MSm/z(M+H):295.
〜化合物0057の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.31(1H,s),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.29(1H,d),8.21(1H,d),8.19(1H,s),7.44(1H,d),3.32-3.25(2H,m),1.63-1.54(2H,m),1.38-1.25(6H,m),0.87(3H,t,J=6.9Hz).
MSm/z(M+H):340.
〜化合物0058の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.77(1H,s),9.23(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.22(1H,s),8.18(1H,d),8.16(1H,d),7.48(1H,d),3.92-3.78(1H,m),1.98-1.86(2H,m),1.74-1.46(10H,m).
MSm/z(M+H):351.
〜化合物0059の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.63(1H,s),9.27(1H,bs),9.10(1H,d),8.55(1H,s),8.23(1H,s),8.19(1H,d),8.13(1H,d),7.46(1H,d),1.43(9H,s).
MSm/z(M+H):311.
〜化合物0060の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,s),9.96(1H,s),9.73(1H,t),9.11(1H,d),8.51(1H,s),8.33(1H,d),8.23(1H,d),8.18(1H,s),7.49(1H,d),7.40-7.34(4H,m),7.30-7.22(1H,m),4.53(2H,d).
MSm/z(M+H):345.
〜化合物0061の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.78(1H,s),9.21(1H,d),9.11(1H,d),8.56(1H,s),8.26-8.17(3H,m),7.47(1H,d),3.72-3.57(1H,d),1.98-1.86(2H,m),1.79-1.66(2H,m),1.50-1.26(6H,m).
MSm/z(M+H):337.
〜化合物0062の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.06(1H,s),9.62(1H,s),9.13(1H,d),8.39(1H,d),8.33(2H,s),8.24(1H,d),7.46(1H,d),4.16(2H,q),4.08(2H,d),1.23(3H,t).
MSm/z(M+H):341.
〜化合物0063の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.83(1H,s),9.30(1H,bs),9.11(1H,d),8.35(2H,bs),8.24(1H,d),8.21(1H,d),7.47(1H,d),3.15(3H,t),1.83-1.49(6H,m),1.32-0.96(5H,m).
MSm/z(M+H):352.
〜化合物0064の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.83(1H,s),9.30(1H,bt),9.10(1H,d),8.48(1H,s),8.29(1H,d),8.20(2H,d),8.18(1H,s),7.44(1H,d),7.26-7.10(5H,m),2.66(2H,t),1.73-1.59(4H,m).
MSm/z(M+H):388.
〜化合物0065の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.19(1H,s),9.83(1H,s),9.36(1H,d),9.10(1H,d),8.48(1H,s),8.23(1H,d),8.13(1H,s),8.00(1H,d),7.62(1H,d),7.41-7.34(1H,m),7.23-7.12(3H,m),5.08-4.97(1H,m),2.98-2.71(2H,m),2.11-1.91(4H,m).
MSm/z(M+H):386.
〜化合物0066の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,s),9.23(1H,bs),9.21(1H,d),9.04(1H,s),8.50(1H,s),8.27(1H,d),8.22(1H,d),7.72(1H,d),7.40-7.35(1H,m),7.21-7.13(3H,m),5.08-4.97(1H,m),2.97-2.70(2H,m),2.08-1.90(4H,m),1.62(9H,s).
MSm/z(M+H):486.
〜化合物0067の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,bs),9.83(1H,s),9.24(1H,bs),9.11(1H,d),8.56(1H,s),8.29(1H,d),8.26(1H,s),8.20(1H,d),7.46(1H,d),2.76-2.69(1H,m),0.78-0.61(4H,m).
MSm/z(M+H):295.
〜化合物0068の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.73(1H,s),9.11(1H,d),8.99(1H,d),8.55(1H,s),8.29(1H,d),8.25(1H,s),8.21(1H,d),7.52(1H,d),3.66-3.57(1H,m),2.31(2H,bd),1.78(1H,ddd),1.58-1.36(4H,m),1.24-1.15(3H,m).
MSm/z(M+H):349.
〜化合物0069の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.80(1H,s),9.31(1H,bd),9.12(1H,d),8.50(1H,bs),8.24-8.16(3H,m),7.51(1H,d),7.38-7.17(5H,m),4.26(1H,bs),3.66(2H,s),2.83-2.56(3H,m),2.45-2.20(2H,m),1.84-1.71(1H,m).
MSm/z(M+H):415.
〜化合物0070の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.91(1H,d),9.71(0.5H,bd),9.52(0.5H,bs),9.12(1H,s),8.54(1H,d),8.31-8.16(3H,m),7.46(1H,t),4.41-4.21(1H,m),3.55-3.16(5H,m),2.16-1.91(2H,m),1.37(9H,s).
MSm/z(M+H):424.
〜化合物0071の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.91(1H,d),9.71(0.5H,bd),9.52(0.5H,bs),9.12(1H,s),8.54(1H,d),8.31-8.16(3H,m),7.46(1H,t),4.41-4.21(1H,m),3.55-3.16(5H,m),2.16-1.91(2H,m),1.37(9H,s).
MSm/z(M+H):424.
〜化合物0072の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.78(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.21(1H,s),8.21(1H,d),8.14(1H,d),7.49(1H,d),3.81-3.68(1H,m),1.91-1.79(1H,m),1.18(3H,d),0.99(3H,d),0.95(3H,d).
MSm/z(M+H):326.
〜化合物0073の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.09(1H,s),9.64(1H,d),9.53(1H,bs),9.18(1H,d),9.08(1H,bs),8.59(1H,d),8.47(2H,s),8.28(1H,d),7.49(1H,d),4.56-4.44(1H,m),3.52-3.26(4H,m),2.29(1H,dt),2.11(1H,dt).
MSm/z(M+H):324.
〜化合物0074の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.09(1H,s),9.65(1H,d),9.56(1H,s),9.18(1H,d),9.09(1H,s),8.61(1H,d),8.47(2H,s),8.28(1H,d),7.50(1H,d,J=9.2Hz),4.56-4.44(1H,m),3.52-3.24(4H,m),2.29(1H,dt),2.10(1H,td).
MSm/z(M+H):324.
〜化合物0075の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.86(1H,s),9.34(1H,d),9.12(1H,d),8.55(1H,s),8.24(1H,s),8.23(1H,d),8.22(1H,d),7.51(1H,d),4.41-4.29(1H,m),3.98-3.75(3H,m),3.67(1H,dd),2.31-2.19(1H,m),2.03-1.90(1H,m).
MSm/z(M+H):325.
〜化合物0076の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.84(1H,s),9.35(1H,d),9.12(1H,d),8.57(1H,s),8.27(1H,d),8.26(1H,s),8.21(1H,d),7.45(1H,d),3.95-3.80(3H,m),3.49-3.40(2H,m),1.95-1.85(2H,m),1.74-1.58(2H,m).
MSm/z(M+H):339.
〜化合物0077の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.34(1H,s),9.04(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,d),7.64(1H,bs),7.39(1H,d),7.32(1H,bs),7.24(1H,d),6.75(1H,d),6.55-6.37(4H,m),4.48(1H,q),2.22-1.99(2H,m),1.78-1.64(1H,m),1.26-1.13(1H,m).
MSm/z(M+H):371.
〜化合物0078の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),9.33(1H,bd),9.11(1H,d),8.40(1H,bs),8.24(1H,d),8.21(1H,d),7.72(1H,bs),7.44(1H,d),3.65(1H,s),2.75-2.65(2H,m),2.20(3H,s),2.17-2.05(2H,m),1.94-1.83(2H,m),1.71-1.57(2H,m).
MSm/z(M+H):352.
〜化合物0079の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.77(1H,s),9.26(1H,d),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.21(1H,d),8.18(1H,s),8.13(1H,d),7.47(1H,d),3.75-3.66(1H,m),1.91-1.61(5H,m),1.56-1.43(1H,m),1.33-1.03(8H,m).
MSm/z(M+H):365.
〜化合物0080の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.77(1H,s),9.26(1H,d),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.21(1H,d),8.18(1H,s),8.13(1H,d),7.47(1H,d),3.75-3.66(1H,m),1.91-1.61(5H,m),1.56-1.43(1H,m),1.33-1.03(8H,m).
MSm/z(M+H):365.
〜化合物0081の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.31(1H,s),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.24(1H,d),8.21(1H,d),8.20(1H,s),7.47(1H,d),3.23(2H,dd),2.23-2.13(1H,m),1.83-1.70(2H,m),1.67-1.50(4H,m),1.34-1.25(2H,m).
MSm/z(M+H):337.
〜化合物0082の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.78(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.21(1H,d),8.20(1H,s),8.14(1H,d),7.49(1H,d),3.74(1H,dq),1.91-1.79(1H,m),1.20-1.15(3H,d),0.99(3H,d),0.95(3H,d).
MSm/z(M+H):325.
〜化合物0083の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.78(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.21(1H,d),8.20(1H,s),8.14(1H,d),7.49(1H,d),3.74(1H,dq),1.91-1.79(1H,m),1.20-1.15(3H,d),0.99(3H,d),0.95(3H,d).
MSm/z(M+H):325.
〜化合物0084の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.35(1H,d),9.13(1H,d),8.43(2H,s),8.35(1H,d),8.22(1H,d),7.49(1H,d),4.28(1H,dt),2.35-2.25(2H,m),2.19-2.03(2H,m),1.80-1.62(2H,m).
MSm/z(M+H):310.
〜化合物0085の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.58(1H,s),9.16(1H,d),8.72(1H,d),8.07(1H,d),7.30(1H,d),7.19(1H,d),4.09-4.02(1H,m),3.86(2H,d),3.78-3.72(2H,m),1.99-1.86(2H,m),1.75-1.52(6H,m),1.19(6H,d).
MSm/z(M+H):371.
〜化合物0086の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.85(1H,s),9.69(1H,d),9.08(1H,d),8.49(1H,s),8.19(1H,d),8.17(1H,s),7.94(1H,d),7.44(1H,d),7.34(2H,dd),7.20(2H,dd),4.60(1H,dd),2.36-3.24(2H,m),2.99(2H,dd).
MSm/z(M+H):371.
〜化合物0087の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.73(1H,s),9.11(1H,d),9.10(1H,bd),8.55(1H,s),8.24-8.18(3H,m),7.48(1H,d),3.96-3.86(1H,m),1.72(1H,td),1.64-1.54(1H,m),1.40-1.31(1H,m),1.22(3H,d),0.94(3H,d),0.92(3H,d).
MSm/z(M+H):339.
〜化合物0088の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.79(1H,s),9.27(1H,d),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.24(1H,d),8.21(1H,d),8.21(1H,s),7.48(1H,d),7.27-7.11(5H,m),3.89-3.80(1H,m),2.80-2.63(2H,m),2.02-1.80(2H,m),1.28(3H,d).
MSm/z(M+H):388.
〜化合物0089の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,s),9.88(1H,s),9.36(1H,s),9.09(1H,d),8.50(1H,s),8.19(1H,d),8.17(1H,s),8.03(1H,d),7.40(1H,d),7.36-7.17(5H,m),3.59(2H,dt),2.91(2H,t).
MSm/z(M+H):360.
〜化合物0090の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.61(1H,s),9.22(1H,d),8.72(1H,d),8.07(1H,d),7.28(1H,d),7.19(1H,d),4.12-3.86(3H,m),3.79-3.62(3H,m),2.90-2.79(1H,m),1.99-1.88(2H,m),1.73-1.51(6H,m),1.19(3H,d).
MSm/z(M+H):357.
〜化合物0091の合成〜
(化合物0091−1の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.82(2H,dd),7.69(2H,dd),4.60-4.46(1H,m),4.28-4.16(1H,m),2.42-2.08(3H,m),2.05-1.80(3H,m),0.90(9H,s),0.07(3H,s),0.06(3H,s).
(化合物0091−2の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.85(2H,dd),7.73(2H,dd),4.86-4.72(1H,m),4.38-4.29(1H,m),2.49-2.36(1H,m),2.32-2.18(1H,m),2.11-1.94(3H,m),1.74-1.61(1H,m).
(化合物0091−3の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.83(2H,dd),7.70(2H,dd),4.69(2H,dd),4.64-4.51(1H,m),4.20-4.08(1H,m),3.39(3H,s),2.43-2.22(3H,m),2.16-1.78(3H,m).
(化合物0091−4の合成)
MSm/z(M+H):266.
(化合物0091−5の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.36(1H,d),9.10(1H,d),8.34(1H,s),8.23-8.18(3H,m),7.47(1H,d),4.63(2H,dd),4.27-4.16(2H,m),3.22(3H,s),2.26-1.60(6H,m).
MSm/z(M+H):383.
(化合物0091の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.74(1H,d),9.13(1H,d),8.36(2H,s),8.29(1H,d),8.21(1H,d),7.42(1H,d),4.34-4.20(2H,d),2.09-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):339.
〜化合物0092の合成〜
(化合物0092−1の合成)
(化合物0092−2の合成)
MSm/z(M+H):298.
(化合物0092の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.83(1H,s),9.35(1H,d),9.12(1H,d),8.55(1H,s),8.27(1H,d),8.25(1H,s),8.21(1H,d),7.47(1H,d),7.33-7.25(1H,m),6.97-6.86(4H,m),5.02-4.93(1H,m),4.40-4.22(1H,m),2.35-1.65(6H,m).
MSm/z(M+H):416.
〜化合物0093の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,bs),9.83(1H,s),9.27(1H,t),9.11(1H,d),8.51-8.16(4H,m),7.45(1H,d),3.28(2H,t),1.63-1.53(2H,m),1.42-1.38(2H,m),0.95(3H,t).
MSm/z(M+H):311.
〜化合物0094の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.29(1H,t),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.29(1H,d),8.21(2H,d),7.44(1H,d),3.29(2H,dd),1.59(2H,t),1.41-1.33(4H,m),0.91(3H,t).
MSm/z(M+H):325.
〜化合物0095の合成〜
(化合物0095−1の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.41(1H,s),8.95(1H,d),8.47-8.46(2H,m),8.33(1H,d),7.47-7.45(2H,m),7.30-7.27(3H,m).
MSm/z(M+H):344,346.
(化合物0095の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.85(1H,s),9.34(1H,bs),9.11(1H,d),8.51(1H,s),8.32(1H,d),8.21(2H,d),7.45(1H,d),7.31-7.26(4H,m),7.18(1H,td),3.33-3.28(2H,m),2.70(2H,t),1.96-1.86(2H,m).
MSm/z(M+H):373.
〜化合物0096の合成〜
(化合物0096−1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.83(3H,bs),7.30-7.26(2H,m),7.21-7.15(3H,m),2.75(2H,dt),2.57(2H,t),1.61-1.54(4H,m),1.37-1.27(2H,m).
MSm/z(M+H):164.
(化合物0096の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,bs),9.84(1H,s),9.31(1H,bs),9.11(1H,d),8.46-8.28(3H,m),8.21(1H,d),7.45(1H,d),7.24-7.09(5H,m),3.31-3.26(2H,m),2.61-2.58(2H,m),1.66-1.62(4H,m),1.43-1.38(2H,m).
MSm/z(M+H):401.
〜化合物0097の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.85(1H,s),9.40(1H,bs),9.11(1H,d),8.51(1H,bs),8.27-8.20(3H,m),7.47(1H,d),4.90(1H,t),3.60-3.58(2H,m),3.39-3.36(2H,m).
MSm/z(M+H):299.
〜化合物0098の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.87(1H,s),9.39(1H,bs),9.11(1H,d),8.51(1H,bs),8.24-8.18(3H,m),7.47(1H,d),3.55-3.51(2H,m),3.45-3.41(2H,m),3.36(3H,s).
MSm/z(M+H):313.
〜化合物0099の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,bs),9.91(1H,s),9.44(1H,bs),9.11(1H,d),8.32(1H,bs),8.22-8.21(2H,m),7.44(1H,d),3.70-3.61(1H,m),3.58-3.54(2H,m),3.44-3.42(3H,m),1.16(3H,s),1.14(3H,s).
MSm/z(M+H):341.
〜化合物0100の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.84(1H,s),9.31(1H,bs),9.11(1H,d),8.52(1H,bs),8.31(1H,d),8.22-8.19(2H,m),7.44(1H,d),3.45(2H,t),3.39-3.34(2H,m),3.27(3H,s),1.86-1.78(2H,m).
MSm/z(M+H):327.
〜化合物0101の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),10.03(2H,s),9.12(1H,d),8.68-8.08(5H,m),7.79(1H,dt),7.48(1H,d),7.41(1H,d),7.31(1H,dd),4.63(2H,d).
MSm/z(M+H):346.
〜化合物0102の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.18(1H,bs),10.01(1H,s),9.81(1H,t),9.12(1H,d),8.61(1H,d),8.55-8.19(5H,m),7.79(1H,dt),7.48(1H,d),7.41-7.37(1H,m),4.56(2H,d).
MSm/z(M+H):346.
〜化合物0103の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.24(1H,bs),10.10(1H,s),9.88(1H,t),9.12(1H,d),8.53(2H,dd),8.47-8.15(4H,m),7.49(1H,d),7.36(2H,d),4.56(2H,d).
MSm/z(M+H):346.
〜化合物0104の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,bs),9.88(1H,s),9.41(1H,bs),9.10(1H,d),8.44(1H,s),8.27(1H,d),8.21(1H,d),8.15(1H,bs),7.44(1H,d),7.27-7.21(2H,m),6.97(2H,dd),6.91-6.86(1H,m),4.10(2H,t),3.47(2H,ttt),2.04(2H,td).
MSm/z(M+H):389.
〜化合物0105の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.87(1H,s),9.32(1H,bs),9.11(1H,d),8.34-8.30(3H,m),8.22(1H,d),7.46(1H,d),7.09(2H,dd),6.70(2H,d),6.54(1H,t),3.44-3.39(4H,m),2.90(3H,s),1.89-1.80(2H,m).
MSm/z(M+H):402.
〜化合物0106の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,bs),9.29(1H,bs),9.11(1H,d),8.35(2H,s),8.29(1H,d),8.20(1H,d),7.45(1H,d),3.31-3.27(2H,m),2.37-2.27(2H,m),2.15(6H,s),1.75-1.66(2H,m).
MSm/z(M+H):340.
〜化合物0107の合成〜
(化合物0107−1の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.96(3H,bs),7.49-7.28(5H,m),4.54(2H,s),3.62(2H,t),3.06-2.97(2H,m).
MSm/z(M+H):152.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.15(1H,bs),9.92(1H,bs),9.47(1H,bs),9.10(1H,d),8.26-8.18(4H,m),7.46(1H,d),7.37(2H,dd),7.28-7.17(3H,m),4.60(2H,s),3.64(2H,t),3.54-3.47(2H,m).
MSm/z(M+H):389.
〜化合物0108の合成〜
(化合物0108−1の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.34-7.21(5H,m),3.45(2H,s),2.63(2H,t),2.33(2H,t),2.10(3H,s),1.35(2H,bs).
MSm/z(M+H):165.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.14(1H,bs),9.92(1H,s),9.66(1H,bs),9.09(1H,d),8.22(1H,d),8.12-8.06(3H,m),7.43(1H,d),7.35(2H,dd),7.16-7.07(3H,m),3.58(2H,s),3.50-3.42(2H,m),2.61(2H,t),2.26(3H,s).
MSm/z(M+H):402.
〜化合物0109の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.55(1H,bs),9.10(1H,d),8.28-8.27(2H,m),8.20(2H,dd),7.40(1H,d),2.61-2.55(8H,m),1.07-0.98(6H,m).
MSm/z(M+H):354.
〜化合物0110の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,bs),9.82(1H,s),9.31-9.24(1H,m),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.28-8.15(3H,m),7.49(1H,d),3.25-3.01(2H,m),2.25-2.13(2H,m),1.99-1.07(9H,m).
MSm/z(M+H):363.
〜化合物0111の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.26(1H,bs),9.93(1H,s),9.42(1H,bs),9.10(1H,d),8.62(1H,s),8.38(1H,s),8.32(1H,s),8.18(1H,d),8.04(1H,t),7.72(1H,dd),7.63(1H,dd),7.34(1H,d),7.23-7.13(2H,m),4.54-4.52(2H,m),3.84-3.77(2H,m).
MSm/z(M+H):399.
〜化合物0112の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,bs),10.87(1H,bs),9.85(1H,s),9.40(1H,bs),9.08(1H,d),8.45(1H,s),8.18(2H,t),7.99(1H,d),7.64(1H,d),7.42(1H,d),7.33(1H,d),7.26(1H,d),7.06(1H,td),6.96(1H,td),3.68-3.59(2H,m),3.05-2.99(2H,m).
MSm/z(M+H):398.
〜化合物0113の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.39(1H,bs),9.11(1H,d),8.35(2H,bs),8.26(1H,d),8.21(1H,d),7.45(1H,d),3.25-3.22(2H,m),2.03-1.86(7H,m),1.36-1.32(2H,m).
MSm/z(M+H):387.
〜化合物0114の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6):9.75(1H,s),9.10-8.98(2H,m),8.51(1H,s),8.25-8.15(2H,m),8.08(1H,d),7.51(1H,d),4.30(2H,t),3.68-3.50(5H,m),2.76(2H,t),2.48-2.39(4H,m),2.38-2.31(1H,m),2.30-2.22(1H,m),1.86-1.71(1H,m),1.58-1.34(4H,m),1.28-1.07(3H,m).
MSm/z(M+H):462.
〜化合物0115の合成〜
(化合物0115−1の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37(2H,t),7.24-7.11(3H,m),5.27(1H,s),3.55(2H,dd),2.51-2.36(2H,m).
MSm/z(M+H):234.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,bs),9.99(1H,s),9.55(1H,t),9.12(1H,d),8.50(1H,s),8.36(1H,d),8.22(1H,d),8.18(1H,s),7.43(1H,d),3.61-3.54(2H,m),2.72-2.59(2H,m).
MSm/z(M+H):351.
〜化合物0116の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.83(1H,s),9.25(1H,bd),8.77(1H,dd),8.26(1H,d),8.09(1H,d),7.68(1H,dd),7.56(1H,d),4.15-4.05(1H,m),1.98-1.87(2H,m),1.76-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):257.
〜化合物0117の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.06(1H,d),8.49(1H,s),8.22-8.13(3H,m),7.50(1H,d),4.56(4H,s),4.14-4.04(3H,m),3.26(4H,s),2.81-2.76(2H,m),2.01-1.89(2H,m),1.82-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):448.
〜化合物0118の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.21-9.16(2H,m),8.31-8.30(2H,m),8.25(1H,d),7.85-7.84(1H,m),7.79-7.76(1H,m),7.55(1H,d),4.15-4.04(1H,m),2.01-1.89(2H,m),1.82-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):339.
〜化合物0119の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.12-9.10(2H,m),8.55(1H,s),8.25-8.20(2H,m),7.87-7.86(1H,m),7.55(1H,d),7.26(1H,d),4.14-4.03(1H,m),2.01-1.90(2H,m),1.81-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):323.
〜化合物0120の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6):9.82(1H,s),9.20(1H,bd),9.05(1H,d),8.26(1H,d),8.20(1H,d),7.56-7.53(2H,m),7.40(1H,dd),7.10(1H,d),6.12(2H,s),4.12-4.02(1H,m),1.98-1.88(2H,m),1.79-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):377.
〜化合物0121の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.47(1H,d),9.30(1H,d),9.15(1H,bd),8.95(1H,d),8.57(1H,d),8.34(1H,d),8.15-8.10(2H,m),7.87-7.82(1H,m),7.74-7.69(1H,m),7.64(1H,d),4.16-4.04(1H,m),2.00-1.89(2H,m),1.81-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):384.
〜化合物0122の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.24(1H,bs),9.84(1H,s),9.22(1H,bd),9.16(1H,d),8.31-8.21(4H,m),7.89(1H,dd),7.73(1H,d),7.56(1H,d),4.15-4.04(1H,m),2.01-1.88(2H,m),1.82-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):373.
〜化合物0123の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.87(1H,bs),9.84(1H,s),9.22(1H,d),9.16(1H,d),8.74(1H,d),8.48(1H,d),8.35(1H,d),8.29(1H,d),7.59-7.55(2H,m),6.58(1H,dd),4.15-4.04(1H,m),2.00-1.87(2H,m),1.82-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):373.
〜化合物0124の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:14.03(1H,bs),9.90(1H,s),9.30(1H,bd),8.88(1H,d),8.56(1H,s),8.28(1H,d),8.07(1H,d),7.56(1H,d),4.17-4.07(1H,m),1.96-1.85(2H,m),1.79-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):391.
〜化合物0125の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.80(1H,bs),9.58(1H,s),9.51(1H,bd),8.42-8.41(2H,m),8.00(1H,d),7.85(1H,bs),7.53(1H,bs),7.12(1H,d),7.03(1H,d),4.14-4.03(1H,m),1.93-1.46(8H,m).
MSm/z(M+H):338.
〜化合物0126の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.25(1H,bs),9.61-9.58(2H,m),9.26(1H,s),8.64(1H,d),8.17(1H,d),8.03(1H,d),7.66(1H,t),7.17(1H,d),5.94(1H,t),4.16-4.07(1H,m),1.96-1.47(8H,m).
MSm/z(M+H):338.
〜化合物0127の合成〜
(化合物0127−1の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:9.82(1H,bs),9.11(1H,bs),8.92(1H,d),8.37(1H,d),8.21-8.15(1H,m),7.19(1H,d),4.38-4.28(1H,m),2.16-2.04(2H,m),1.84-1.58(6H,m).
(化合物0127の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:9.89-9.83(1H,m),9.60(1H,s),8.87(1H,d),8.25-8.15(2H,m),7.29(1H,d),4.41-4.29(1H,m),3.90(3H,s),2.18-2.08(2H,m),1.90-1.63(6H,m).
MSm/z(M+H):339.
〜化合物0128の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.92(1H,s),9.15(1H,d),9.06(1H,d),8.42-8.39(1H,m),8.35(1H,d),8.29(1H,d),7.65(1H,d),6.84(1H,s),4.13-4.02(1H,m),2.00-1.88(2H,m),1.82-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):340.
〜化合物0129の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.03(1H,s),9.05(1H,d),8.94(1H,d),8.84(1H,d),8.35(1H,d),7.74(1H,d),4.15-4.08(1H,m),1.99-1.54(8H,m).
MSm/z(M+H):282.
〜化合物0130の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.91(1H,s),9.17-9.13(2H,m),8.48(1H,s),8.43(1H,s),8.30(1H,d),7.79(1H,s),7.65(1H,d),4.15-4.03(1H,m),2.02-1.89(2H,m),1.82-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):300.
〜化合物0131の合成〜
1H-NMR(MeOH-d4)δ:9.44(1H,d),8.75(1H,s),8.24(1H,d),7.38(1H,d),4.28-4.18(1H,m), 2.16-2.01(2H,m),1.97-1.66(6H,m).
MSm/z(M+H):325.
〜化合物0132の合成〜
1H-NMR(CDCl3)δ:9.98(1H,s),8.90-8.77(2H,m),8.22(1H,d),7.89(1H,s),7.13(1H,d),4.42-4.29(1H,m),3.82-3.68(6H,m),2.59-2.48(4H,m),2.18-2.05(2H,m),1.93-1.60(6H,m).
MSm/z(M+H):356.
〜化合物0133の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.62(1H,s),9.19(1H,d),8.75(1H,d),8.09(1H,d),7.36-7.28(2H,m),4.06(1H,m),3.98(4H,m),3.24(4H,m),2.02-1.86(2H,m),1.80-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):390.
〜化合物0134の合成〜
1H-NMR(CDCl3)δ:9.95(1H,s),8.83(1H,d),8.64(1H,d),8.46(1H,s),8.18-8.15(2H,m),7.96-7.89(2H,m),7.63-7.46(3H,m),7.05(1H,d),4.38-4.26(1H,m),2.18-2.05(2H,m),1.93-1.60,(6H,m).
MSm/z(M+H):376.
〜化合物0135の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.60(1H,s),9.80(1H,s),9.35(1H,d),9.10(1H,d),8.55(1H,d),8.19(1H,d),8.04(2H,d),7.44(1H,d),7.11(2H,d),4.17-4.06(1H,m),3.86(3H,s),1.97-1.51(8H,m).
MSm/z(M+H):406.
〜化合物0136の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.86(1H,s),9.47(1H,d),9.17(1H,d),8.79(1H,d),8.64(1H,d),8.33-8.26(2H,m),8.01(1H,m),7.62(1H,d),7.49(1H,m),4.10(1H,m),2.02-1.90(2H,m),1.84-1.52,(6H,m).
MSm/z(M+H):334.
〜化合物0137の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,s),9.75(1H,s),9.16(1H,d),9.10(1H,d),8.54(1H,s),8.22(1H,m),8.22(1H,s),8.18(1H,d),7.49(1H,d),4.09(1H,m),2.02-1.88(2H,m),1.84-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):323.
〜化合物0138の合成〜
(化合物0138−1の合成)
(化合物0138の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.26(1H,d),10.97(1H,s),9.12(1H,d),8.52(1H,s),8.30(1H,d),8.20(1H,s),8.11(1H,d),7.48(1H,d),4.60(1H,m),4.31(2H,m),3.56(4H,m),2.77(2H,m),2.44(4H,m),2.18-2.00(2H,m),1.83-1.62(6H,m).
MSm/z(M+H):452.
〜化合物0139の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.87(1H,s),9.76(1H,d),9.12(1H,d),8.55(1H,s),8.30-8.15(4H,m),7.52-7.23(5H,m),4.99(1H,m),1.58(3H,d).
MSm/z(M+H):359.
〜化合物0140の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.17(1H,s),9.73(1H,s),9.54(1H,d),8.87(1H,d),8.70(1H,d),8.37(1H,m),8.24(1H,m),8.13(1H,d),8.08(1H,d),7.33(1H,d),4.14(1H,m),2.02-1.50(8H,m).
MSm/z(M+H):350.
〜化合物0141の合成〜
(化合物0141−1の合成)
MSm/z(M+H):315.
(化合物0141−2の合成)
MSm/z(M+H):301.
(化合物0141の合成)
MSm/z(M+H):370.
〜化合物0142の合成〜
MSm/z(M+H):355.
〜化合物0143の合成〜
(化合物0143−1の合成)
MSm/z(M+H):478.
(化合物0143の合成)
MSm/z(M+H):378.
〜化合物0144の合成〜
(化合物0144−1の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(1H,s),7.73(1H,s),4.92-4.87(1H,m),3.90-3.49(4H,m),2.41-2.33(2H,m),1.32(9H,s),1.24(12H,s).
(化合物0144−2の合成)
MSm/z(M+H):492.
(化合物0144の合成)
MSm/z(M+H):392.
〜化合物0145の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.95(1H,bs),8.94(1H,d),8.74-8.56(1H,m),8.20(1H,d),8.03(1H,s),7.99(1H,s),7.97(1H,d),7.08(1H,d),5.02(1H,m),4.34-4.33(1H,m),3.88-3.83(2H,m),3.64-3.60(2H,m),2.49(3H,s),2.19-2.06(2H,m),1.93-1.66(6H,m).
MSm/z(M+H):392.
(化合物0146−1の合成)
MSm/z(M+H):492.
(化合物0146の合成)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.76(1H,s),9.14(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.22-8.19(3H,m),8.13(1H,d),7.50(1H,d),4.37(2H,d),4.18-4.03(1H,m)、3.55-3.49(2H,m),3.40-3.29(2H,m),3.13-3.05(1H,m),1.98-1.91(2H,m),1.86-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):392.
(化合物0147の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:10.00(1H,bd),9.03(1H,s),8.92(1H,d),8.19(1H,d),7.94(2H,s),7.84(1H,s),7.12(1H,d),4.43(2H,d),4.40-4.30(1H,m),3.36(2H,t),3.11-2.97(3H,m),2.33(3H,s),2.22-2.11(2H,m),1.96-1.65(6H,m).
MSm/z(M+H):406.
(化合物0148の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:9.92(1H,bd),8.63(1H,d),8.10(1H,d),8.04(1H,bs),7.17(1H,d),6.87(1H,d),4.38-4.25(1H,m),3.89-3.86(2H,m),3.75-3.72(2H,m),3.41-3.34(4H,m),2.19(3H,s),2.2.15-2.03(2H,m),1.90-1.60(6H,m).
(化合物0149の合成)
MSm/z(M+H):440.
(化合物0150の合成)
MSm/z(M+H):454.
(化合物0151の合成)
MSm/z(M+H):419.
(化合物0152の合成)
MSm/z(M+H):454.
(化合物0153の合成)
MSm/z(M+H):417.
(化合物0154の合成)
MSm/z(M+H):418.
(化合物0155の合成)
MSm/z(M+H):369.
(化合物0156の合成)
MSm/z(M+H):324.
(化合物0157の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:10.00(1H,bd),9.03(1H,s),8.92(1H,d),8.19(1H,d),7.94(2H,s),7.84(1H,s),7.12(1H,d),4.43(2H,d),4.40-4.30(1H,m),3.36(2H,t),3.11-2.97(3H,m),2.33(3H,s),2.22-2.11(2H,m),1.96-1.65(6H,m).
MSm/z(M+H):418.
(化合物0158の合成)
MSm/z(M+H):418.
〜化合物0159の合成〜
MSm/z(M+H):429.
〜化合物0160の合成〜
MSm/z(M+H):429.
(化合物0161−1の合成)
(化合物0161−2の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79-7.76(2H,m),7.72-7.66(2H,m),7.18-7.12(2H,m),6.86-6.84(1H,m),6.72-6.71(2H,m),4.77-4.65(1H,m),4.33-4.23(1H,m),2.64-2.55(1H,m),2.05-2.02(1H,m),1.51(3H,d),1.27(3H,t).
(化合物0161−3の合成)
MSm/z(M+H):180.
(化合物0161の合成)
MSm/z(M+H):417.
(化合物0162−1の合成)
MSm/z(M+H):181.
(化合物0162−2の合成)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.77-7.73(2H,m),7.69-7.65(2H,m),7.15-7.09(2H,m),6.83-6.81(1H,m),6.66-6.65(2H,m),4.65-4.59(1H,m),4.45-4.42(1H,m),2.54(1H,ddd),2.03(1H,ddd),1.50(3H,d),1.30(3H,d).
(化合物0162−3の合成)
MSm/z(M+H):180.
(化合物0162の合成)
MSm/z(M+H):417.
〜化合物0163の合成〜
MSm/z(M+H):417.
〜化合物0164の合成〜
(化合物0164−1の合成)
MSm/z(M+H):537.
(化合物0164の合成)
MSm/z(M+H):437.4
〜化合物0165の合成〜
MSm/z(M+H):421.
〜化合物0166の合成〜
MSm/z(M+H):421.
〜化合物0167の合成〜
MSm/z(M+H):421.
〜化合物0168の合成〜
MSm/z(M+H):417.
〜化合物0169の合成〜
MSm/z(M+H):417.
〜化合物0170の合成〜
MSm/z(M+H):417.
〜化合物0171の合成〜
MSm/z(M+H):405.
〜化合物0172の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.31(1H,t),9.10(1H,d),8.48(1H,s),8.29(1H,d),8.20(1H,d),8.17(1H,s),7.44(1H,d),7.35-7.04(4H,m),2.69(2H,t),1.72-1.56(4H,m).
MSm/z(M+H):405.
〜化合物0173の合成〜
MSm/z(M+H):417.
〜化合物0174の合成〜
(化合物0174−1の合成)
(化合物0174の合成)
MSm/z(M+H):383.
〜化合物0175の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.32(1H,d),9.07(1H,d),8.45(1H,s),8.21(1H,d),8.16(1H,d),8.13(1H,s),7.51(1H,d),7.38-7.17(6H,m),4.31-4.22(1H,m),4.19(2H,t),3.67(2H,s),3.57(4H,t),2.87-2.78(1H,m),2.74-2.65(1H,m),2.62-2.53(1H,m),2.44-2.20(8H,m),2.02-1.91(2H,m),1.83-1.70(1H,m).
MSm/z(M+H):541.
〜化合物0176の合成〜
MSm/z(M+H):541.
〜化合物0177の合成〜
MSm/z(M+H):380.
〜化合物0178の合成〜
MSm/z(M+H):520.
〜化合物0179の合成〜
MSm/z(M+H):514.
〜化合物0180の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.39(1H,brs),9.06(1H,d),8.48(1H,s),8.23(1H,d),8.21(1H,d),8.15(1H,s),7.45(1H,d),4.21(2H,t),3.57(4H,t),3.23(2H t),2.36-2.25(6H,m),2.12-1.68(9H,m),1.33(2H,t).
MSm/z(M+H):514.
〜化合物0181の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.24(1H,d),9.06(1H,d),8.48(1H,s),8.20(1H,d),8.14(1H,s),8.09(1H,d),7.47(1H,d),4.21(2H,t),3.78-3.65(1H,m),3.57(4H,t),2.38-2.24(6H,m),2.06-1.60(6H,m),1.54-1.42(1H,m),1.32-1.02(6H,m),1.18(3H,d).
MSm/z(M+H):492.
〜化合物0182の合成〜
(化合物0182−1の合成)
MSm/z(M+H):351.
(化合物0182の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.64(1H,s),9.33(1H,s),9.05(1H,d),8.48(1H,s),8.19(1H,d),8.13(1H,s),8.02(1H,d),7.43(1H,d),4.21(2H,t),3.57(4H,t),2.38-2.24(6H,m),2.05-1.94(2H,m),1.75-1.67(2H,m),1.48-1.34(8H,m),0.97(3H,t).
MSm/z(M+H):466.
〜化合物0183の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),9.32-9.27(1H,m),9.06(1H,d),8.47(1H,s),8.25(1H,d),8.20(1H,d),8.13(1H,s),7.44(1H,d),7.35-7.28(1H,m),7.25-7.03(3H,m),4.20(2H,t),3.57(4H,t),2.69(2H,t),2.31-2.28(6H,m),2.04-1.94(2H,m),1.71-1.55(4H,m).
MSm/z(M+H):532.
〜化合物0184の合成〜
MSm/z(M+H):339.
〜化合物0185の合成〜
MSm/z(M+H):438.
〜化合物0186の合成〜
MSm/z(M+H):309.
〜化合物0187の合成〜
MSm/z(M+H):403.
〜化合物0188の合成〜
MSm/z(M+H):323.
〜化合物0189の合成〜
MSm/z(M+H):353.
〜化合物0190の合成〜
MSm/z(M+H):353.
〜化合物0191の合成〜
MSm/z(M+H):353.
〜化合物0192の合成〜
MSm/z(M+H):339.
〜化合物0193の合成〜
MSm/z(M+H):339.
〜化合物0194の合成〜
MSm/z(M+H):353.
〜化合物0195の合成〜
MSm/z(M+H):323.
〜化合物0196の合成〜
MSm/z(M+H):353.
〜化合物0197の合成〜
MSm/z(M+H):339.
〜化合物0198の合成〜
MSm/z(M+H):351.
〜化合物0199の合成〜
MSm/z(M+H):351.
〜化合物0200の合成〜
MSm/z(M+H):355.
〜化合物0201の合成〜
MSm/z(M+H):382.
〜化合物0202の合成〜
MSm/z(M+H):380.
〜化合物0203の合成〜
MSm/z(M+H):514.
〜化合物0204の合成〜
MSm/z(M+H):324.
〜化合物0205の合成〜
MSm/z(M+H):339.
〜化合物0206の合成〜
(化合物0206−1の合成)
MSm/z(M+H):396.
(化合物0206の合成)
MSm/z(M+H):524.
〜化合物0207の合成〜
(化合物0207−1の合成)
MSm/z(M+H):394.
(化合物0207の合成)
MSm/z(M+H):464.
〜化合物0208の合成〜
MSm/z(M+H):508.
〜化合物0209の合成〜
(化合物0209−1の合成)
MSm/z(M+H):283.
(化合物0209の合成)
MSm/z(M+H):410.
〜化合物0210の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.25-8.16(2H,m),8.14(1H,d),7.49(1H,d),4.19(2H,t),4.15-4.02(1H,m),2.21(2H,t),2.13(6H,s),2.05-1.87,(4H,m),1.84-1.44,(6H,m).
MSm/z(M+H):408.
〜化合物0211の合成〜
(化合物0211−1の合成)
MSm/z(M+H):421.
(化合物0211の合成)
MSm/z(M+H):549.
〜化合物0212の合成〜
MSm/z(M+H):449.
〜化合物0213の合成〜
MSm/z(M+H):436.
〜化合物0214の合成〜
(化合物0214−1の合成)
MSm/z(M+H):301.
(化合物0214−2の合成)
MSm/z(M+H):506.
(化合物0214の合成)
MSm/z(M+H):406.
〜化合物0215の合成〜
(化合物0215−1の合成)
(化合物0215−2の合成)
(化合物0215の合成)
MSm/z(M+H):409.
〜化合物0216の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.38-9.25(1H,m),9.01(1H,d),8.36(1H,d),8.33(1H,s),8.22(1H,d),7.49(1H,d),5.33(1H,t),4.55(2H,d),4.16-4.03(1H,m),3.89(3H,s),2.01-1.84(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):367.
〜化合物0217の合成〜
MSm/z(M+H):394.
〜化合物0218の合成〜
MSm/z(M+H):512.
〜化合物0219の合成〜
(化合物0219−1の合成)
(化合物0219−2の合成)
MSm/z(M+H):525.
(化合物0219−3の合成)
MSm/z(M+H):483.
(化合物0219の合成)
MSm/z(M+H):353.
〜化合物0220の合成〜
(化合物0220−1の合成)
MSm/z(M+H):438.
(化合物0220−2の合成)
MSm/z(M+H):565.
(化合物0220の合成)
MSm/z(M+H):465.
〜化合物0221の合成〜
(化合物0221−1の合成)
MSm/z(M+H):297.
(化合物0221の合成)
MSm/z(M+H):424.
〜化合物0222の合成〜
(化合物0222−1の合成)
(化合物0222−2の合成)
MS m/z(M+H):424.
(化合物0222−3の合成)
MSm/z(M+H):551.
(化合物0222の合成)
MSm/z(M+H):451.
〜化合物0223の合成〜
MSm/z(M+H):449.
〜化合物0224の合成〜
(化合物0222−1の合成)
MSm/z(M+H):273.
(化合物0224の合成)
MSm/z(M+H):351.
〜化合物0225、0226の合成〜
(化合物0225−1の合成)
MSm/z(M+H):245.
(化合物0225−2の合成)
MSm/z(M+H):261.
(化合物0225−3の合成)
MSm/z(M+H):279.
(化合物0225−4の合成)
MSm/z(M+H):260.
(化合物0225、0226の合成)
化合物0225
MSm/z(M+H):371.
化合物0226
MSm/z(M+H):371.
〜化合物0227の合成〜
MSm/z(M+H):352.
〜化合物0228の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.75(1H,s),9.14(1H,bd),9.08(1H,d),8.58(1H,s),8.23-8.17(2H,m),8.15(1H,d),7.50(1H,d),4.26-3.99(2H,m),2.93-2.82(2H,m),2.22(3H,s),2.15-1.87(8H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):420.
〜化合物0229の合成〜
MSm/z(M+H):448.
〜化合物0230の合成〜
MSm/z(M+H):434.
〜化合物0231の合成〜
MSm/z(M+H):448.
〜化合物0232の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.17(1H,bd),9.0(1H,d),8.49(1H,s),8.24-8.15(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),4.19(2H,t),4.15-4.01(1H,m),2.45-2.20(6H,m),2.14(3H,s),2.04-1.88(4H,m),1.84-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):463.
〜化合物0233の合成〜
MSm/z(M+H):477.
〜化合物0234、0235の合成〜
(化合物0234、0235の合成)
化合物0234
MSm/z(M+H):367.
化合物0235
MSm/z(M+H):367.
(化合物0236、0237の合成)
化合物0236
MSm/z(M+H):351.
化合物0237
MSm/z(M+H):351.
〜化合物0238の合成〜
MSm/z(M+H):337.
〜化合物0239の合成〜
(化合物0239−1の合成)
MSm/z(M+H):285.
(化合物0239の合成)
MSm/z(M+H):324.
〜化合物0240の合成〜
(化合物0240−1の合成)
(化合物0240−2の合成)
(化合物0240の合成)
MSm/z(M+H):455.
〜化合物0241の合成〜
(化合物0241−1の合成)
(化合物0241−2の合成)
(化合物0241の合成)
MSm/z(M+H):441.
〜化合物0242の合成〜
MSm/z(M+H):342.
〜化合物0243の合成〜
(化合物0243−1の合成)
(化合物0243−2の合成)
(化合物0243の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.07(1H,d),8.46(1H,s),8.26-8.08(3H,m),7.50(1H,d),4.15-3.97(3H,m),2.30(6H,s),2.19(2H,s),2.03-1.86(2H,m),1.84-1.47(6H,m),0.88(6H,s).
MSm/z(M+H):436.
〜化合物0244の合成〜
(化合物0244−1の合成)
(化合物0244−2の合成)
(化合物0244−3の合成)
(化合物0244の合成)
MSm/z(M+H):422.
〜化合物0245の合成〜
(化合物0245−1の合成)
(化合物0245−2の合成)
(化合物0245−3の合成)
(化合物0245の合成)
MSm/z(M+H):422.
〜化合物0246の合成〜
(化合物0246−1の合成)
MSm/z(M+H):295.
(化合物0246−2の合成)
MSm/z(M+H):423.
(化合物0246−3の合成)
MSm/z(M+H):381.
(化合物0246−4の合成)
MSm/z(M+H):459.
(化合物0246の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.17(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.25-8.06(3H,m),7.49(1H,d),4.21(2H,t),4.16-3.99(1H,m),2.46-2.32(6H,m),2.09-1.88(4H,m),1.85-1.46(10H,m).
MSm/z(M+H):434.
〜化合物0247の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.24-8.10(3H,m),7.49(1H,d),5.35-5.02(1H,m),4.22(2H,t),4.16-3.99(1H,m),2.89-2.69(2H,m),2.42(2H,t),2.34-1.49(12H,m).
MSm/z(M+H):452.
〜化合物0248の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.24-8.10(3H,m),7.49(1H,d),5.35-5.02(1H,m),4.22(2H,t),4.16-3.99(1H,m),2.89-2.69(2H,m),2.42(2H,t),2.34-1.49(12H,m).
MSm/z(M+H):452.
〜化合物0249の合成〜
(化合物0249−1の合成)
MSm/z(M+H):309.
(化合物0249の合成)
MSm/z(M+H):437.
〜化合物0250の合成〜
(化合物0250−1の合成)
MSm/z(M+H):399.
(化合物0250の合成)
MSm/z(M+H):402.
〜化合物0251の合成〜
(化合物0251−1の合成)
MSm/z(M+H):226.
(化合物0251の合成)
MSm/z(M+H):389.
〜化合物0252の合成〜
MSm/z(M+H):475.
〜化合物0253の合成〜
(化合物0253−1の合成)
MSm/z(M+H):349.
(化合物0253の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.53(1H,s),9.40(1H,bs),8.64(1H,d),8.08(1H,d),7.24(1H,d),7.14(1H,d),3.80(4H,t),2.03-2.13(2H,m),1.56-1.76(6H,m),1.46(3H,s).
MSm/z(M+H):356.
〜化合物0254の合成〜
(化合物0254−1の合成)
(化合物0254の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.72(1H,bs),9.23(1H,bs),9.11(1H,d),8.90-8.79(2H,m),8.58(1H,s),8.58(1H,s),8.27(1H,s),8.21(1H,d),8.15(1H,d),4.57(1H,m),3.20-3.02(2H,m),2.73(1H,m),2.27(1H,m),2.32-2.08(8H,m),1.80-1.58(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):420.
〜化合物0255の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.65(1H,s),9.25(1H,bs),9.07(1H,d),8.58(1H,s),8.21-8.16(2H,m),8.08(1H,d),7.47(1H,d),4.18(1H,m),2.92-2.84(2H,m),2.73(1H,m),2.27(1H,m),2.22(3H,s),2.16-1.96(8H,m),1.80-1.58(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):434.
〜化合物0256の合成〜
(化合物0256−1の合成)
(化合物0256の合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.80-9.92(1H,m),9.74-9.53(2H,m),9.16-9.13(2H,d),9.07-8.99(1H,m),8.60(1H,s),8.33-8.24(2H,m),7.57(1H,d),4.36-4.28(2H,m),3.25-3.16(2H,m),2.40-2.24(2H,m),2.16-2.05(2H,m),1.80-1.60(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):477.
〜化合物0257の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.66(1H,s),9.28(1H,bs),9.06(1H,d),8.49(1H,s),8.20-8.18(2H,m),8.06(1H,d),7.46(1H,d),4.19(2H,t),2.40-2.23(6H,m),2.14(3H,s),2.04-1.88(4H,m),1.80-1.58(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):477.
〜化合物0258の合成〜
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.66(1H,s),9.28(1H,bs),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.20-8.18(2H,m),8.07(1H,d),7.47(1H,d),4.19(2H,t),2.21(2H,t),2.14(6H,s),2.01-1.90(4H,m),1.80-1.60(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):422.
〜化合物0259の合成〜
(化合物0259−1の合成)
(化合物0256の合成)
MSm/z(M+H):323.
本発明の化合物のPI3Kα阻害活性の評価は、以下に記載の方法に従って行った。
PI3Kα酵素アッセイには、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたヒトPI3Kα蛋白質をビオチン化したもの(Carna Biosciences社)用いた。また酵素活性の検出にはADP−Glo kinase assay (PROMEGA社)を用いた。
発光強度の測定にはEnVision(PerkinElmer社)を用いた。
本発明の化合物のERK2阻害活性の評価は、以下に記載の方法に従って行った。
ERK2酵素アッセイには、大腸菌発現システムを用いて産生されたグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)融合ヒトERK2蛋白質(Carna Biosciences社)を用いた。
ERK2蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む12μL反応液(2nM ERK2、100mM Hepes、10mM MgCl2、1.5mM DTT, 0.003%
Brij35、pH7.5)を、15分間室温で静置した。その後、基質ペプチドであるFL−Peptide8 (5−FAM−IPTSPITTTYFFFKKK−COOH) (Caliper Lifescience社)とATP (SIGMA−ALDLICH社)の混合液 3μLを終濃度がそれぞれ4.25μM、43.1μMになるよう添加し、さらに120分間25℃で静置して酵素反応を行った。
反応後、0.5% Coating reagent 8 (PerkinElmer社)を含む反応停止液 (100mM HEPES、11.2mM EDTA、5.6% Brij35、pH7.5)を27μL添加し、酵素反応を停止させた。その後、LabChip Ez Reader (Caliper LifeScience社)を用いてリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分離しリン酸化ペプチドの割合を定量した。
IC50の結果を下記評価基準に従って評価した。評価結果を表1〜表14に示す。また併せて代表的な化合物のIC50を表15に示す。
+++ 0.1μM > IC50
++ 0.1μM < IC50 < 1μM
+ 1μM < IC50 < 10μM
− 10μM < IC50
本発明の化合物の細胞増殖阻害活性の評価は、以下に記載の方法に従って行った。
細胞増殖阻害試験には、下記のものを用いた。
[細胞]
ヒト大腸がん細胞株(HCT116)
[維持培地]
McCoy’s 5A (INVITROGEN社)+終濃度10%FBS+GLUTA Max(INVITROGEN社)
[検出試薬]
Celltiter−GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega社)
化合物の阻害活性はIC50(50%阻害濃度)を用いて評価した。IC50は、XLfit(IDBS社)を用いて算出した。IC50の結果を下記評価基準に従って評価した。評価結果を表15に示す。
++ IC50 < 1μM
+ 1μM < IC50 < 10μM
Claims (20)
- 一般式[1]
(式中、
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基、
置換されてもよいC2−6アルキニル基又は
−OR9、
−SR9、
−N(R9)2、
−S(=O)nR9、
−C(=O)R9、
−C(=NR9)R9、
−C(=N−OR9)R9、
−S(=O)nN(R9)2、
−C(=O)N(R9)2、
−C(=O)OR9、
−S(=O)nOR9、
−C(=NR9)N(R9)2、
−C(=NR9)OR9、
−NR9S(=O)nR9、
−NR9C(=O)R9、
−NR9C(=NR9)R9、
−OC(=O)R9、
−OC(=NR9)R9、
−OS(=O)nR9、
−NR9C(=O)N(R9)2、
−NR9C(=S)N(R9)2、
−NR9C(=O)OR9、
−OC(=O)N(R9)2若しくは
−L−Z
(式中、
R9は、それぞれ独立に、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を;
nは、
1又は2を;
Zは、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を;
Lは、
炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも1種と水素原子とを含む2価の連結基又は
単結合を示す。)で表される1価の基を示し、
R6は、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基、
置換されてもよいC2−6アルキニル基又は
−L−Z(式中、L及びZは、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基を示す)を示し、
R7及びR8は、それぞれ独立に、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基又は
置換されてもよいC2−6アルキニル基を示し、
Qは、
酸素原子、
硫黄原子又は
水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基若しくは置換されてもよいC2−6アルキニル基を有する窒素原子を示す。
但し、以下の化合物A1〜A16を除く。)で表される1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩。
- R1、R2、R3及びR5が、それぞれ独立に、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換されてもよいC1−6アルキル基又は
−OR9
(式中、
R9は、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される1価の基;
R4が、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基、
置換されてもよいC2−6アルキニル基又は
−OR9、
−N(R9)2、
−C(=O)R9、
−C(=O)N(R9)2、
−NR9C(=O)R9若しくは
−Z
(式中、
Zは、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を;
R9は、それぞれ独立に、前記と同様の意味を有する。)で表される1価の基;
R6が、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基、
置換されてもよいC2−6アルキニル基又は
−La−Z(式中、
Laは、
−S(O)2N(R9)−(式中、R9は、前記と同様の意味を有する。)若しくは
−C(=O)−で表される基又は
単結合を;Zは、前記と同様の意味を有する。)で表される1価の基を;
R7及びR8が、それぞれ独立に、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基又は
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基;
Qが、
酸素原子又は
硫黄原子;
但し、R6が、エチル基、シクロプロピル基、tert−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、2−フェニルエチル基又は4−フェニルブチル基である場合、R4は、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基で置換されるヘテロアリール基又は置換されてもよい非芳香族複素環式C1−6アルキル基で置換されるヘテロアリール基
である、請求項1に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩。 - R1、R2、R3、R7及びR8が、水素原子;
R5が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−3アルキル基又は−OR9
(式中、
R9は、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される1価の基
である、請求項1又は2に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩。 - R4が、
−NH(R9a)又は
−Za
(式中、
R9aは、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を;
Zaは、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される1価の基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩。 - R6が、
置換されてもよいC1−6アルキル基又は
−Z(式中、
Zは、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される1価の基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩。 - R4が、置換されてもよいピラゾール基;
R6が、C5−8シクロアルキル基
である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩。 - Qが、酸素原子である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩。
- 一般式[1]
(式中、
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基、
置換されてもよいC2−6アルキニル基又は
−OR9、
−SR9、
−N(R9)2、
−S(=O)nR9、
−C(=O)R9、
−C(=NR9)R9、
−C(=N−OR9)R9、
−S(=O)nN(R9)2、
−C(=O)N(R9)2、
−C(=O)OR9、
−S(=O)nOR9、
−C(=NR9)N(R9)2、
−C(=NR9)OR9、
−NR9S(=O)nR9、
−NR9C(=O)R9、
−NR9C(=NR9)R9、
−OC(=O)R9、
−OC(=NR9)R9、
−OS(=O)nR9、
−NR9C(=O)N(R9)2、
−NR9C(=S)N(R9)2、
−NR9C(=O)OR9、
−OC(=O)N(R9)2若しくは
−L−Z
(式中、
R9は、それぞれ独立に、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を;
nは、
1又は2を;
Zは、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を;
Lは、
炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも1種と水素原子とを含む2価の連結基又は
単結合を示す。)で表される1価の基を示し、
R6は、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基、
置換されてもよいC2−6アルキニル基又は
−L−Z(式中、L及びZは、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基を示す)を示し、
R7及びR8は、それぞれ独立に、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基又は
置換されてもよいC2−6アルキニル基を示し、
Qは、
酸素原子、
硫黄原子又は
水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基若しくは置換されてもよいC2−6アルキニル基を有する窒素原子を示す。)で表される1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するPI3K阻害剤。 - R1、R2、R3及びR5が、それぞれ独立に、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換されてもよいC1−6アルキル基又は
−OR9
(式中、
R9は、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される1価の基;
R4が、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基、
置換されてもよいC2−6アルキニル基又は
−OR9、
−N(R9)2、
−C(=O)R9、
−C(=O)N(R9)2、
−NR9C(=O)R9若しくは
−Z
(式中、
Zは、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を;
R9は、それぞれ独立に、前記と同様の意味を有する。)で表される1価の基;
R6が、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基、
置換されてもよいC2−6アルキニル基又は
−La−Z(式中、
Laは、
−S(O)2N(R9)−(式中、R9は、前記と同様の意味を有する。)若しくは
−C(=O)−で表される基又は
単結合を;Zは、前記と同様の意味を有する。)で表される1価の基を;
R7及びR8が、それぞれ独立に、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基又は
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基;
Qが、
酸素原子又は
硫黄原子
である、請求項8に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するPI3K阻害剤。 - R1、R2、R3、R7及びR8が、水素原子;
R5が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−3アルキル基又は−OR9
(式中、
R9は、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される1価の基
である、請求項8に記載の又は9に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するPI3K阻害剤。 - R4が、
−NH(R9a)又は
−Za
(式中、
R9aは、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を;
Zaは、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される1価の基である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するPI3K阻害剤。 - R6が、
置換されてもよいC1−6アルキル基又は
−Z(式中、
Zは、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される1価の基である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するPI3K阻害剤。 - R4が、置換されてもよいピラゾール基;
R6が、C5−8シクロアルキル基
である、請求項8〜12のいずれか一項に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するPI3K阻害剤。 - Qが、酸素原子である、請求項8〜13のいずれか一項に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するPI3K阻害剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有する悪性腫瘍の処置剤。
- 治療上有効量の請求項8〜14のいずれか一項に記載のPI3K阻害剤をヒトに投与することを特徴とする、ヒトにおいてPI3Kを阻害する方法。
- 一般式[2]
(式中、
R3及びR5は、それぞれ独立に、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基、
置換されてもよいC2−6アルキニル基又は
−OR9、
−SR9、
−N(R9)2、
−S(=O)nR9、
−C(=O)R9、
−C(=NR9)R9、
−C(=N−OR9)R9、
−S(=O)nN(R9)2、
−C(=O)N(R9)2、
−C(=O)OR9、
−S(=O)nOR9、
−C(=NR9)N(R9)2、
−C(=NR9)OR9、
−NR9S(=O)nR9、
−NR9C(=O)R9、
−NR9C(=NR9)R9、
−OC(=O)R9、
−OC(=NR9)R9、
−OS(=O)nR9、
−NR9C(=O)N(R9)2、
−NR9C(=S)N(R9)2、
−NR9C(=O)OR9、
−OC(=O)N(R9)2若しくは
−L−Z
(式中、
R9は、それぞれ独立に、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を;
nは、
1又は2を;
Zは、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を;
Lは、
炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも1種と水素原子とを含む2価の連結基又は
単結合を示す。)で表される1価の基を示し、
X1は、
ハロゲン原子、
置換されてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基又は
置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を示す。)で表される化合物を一般式[3]
(式中、
R1及びR2は、それぞれ独立に、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC2−6アルケニル基、
置換されてもよいC2−6アルキニル基又は
−OR9、
−SR9、
−N(R9)2、
−S(=O)nR9、
−C(=O)R9、
−C(=NR9)R9、
−C(=N−OR9)R9、
−S(=O)nN(R9)2、
−C(=O)N(R9)2、
−C(=O)OR9、
−S(=O)nOR9、
−C(=NR9)N(R9)2、
−C(=NR9)OR9、
−NR9S(=O)nR9、
−NR9C(=O)R9、
−NR9C(=NR9)R9、
−OC(=O)R9、
−OC(=NR9)R9、
−OS(=O)nR9、
−NR9C(=O)N(R9)2、
−NR9C(=S)N(R9)2、
−NR9C(=O)OR9、
−OC(=O)N(R9)2若しくは
−L−Z
(式中、R9、L、Z及びnは、前記と同様な意味を有する。)で表される1価の基を示し、
R10は、カルボキシル保護基を示す。)で表される化合物と反応させ、一般式[4]
(式中、R1、R2、R3及びR5は、前記と同様な意味を有する。)で表される化合物を得た後、一般式[4]で表される化合物をハロゲン化剤、スルホン酸無水物又はスルホン酸ハロゲン化物と反応させ、一般式[5]
(式中、X2は、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基又は置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基を;R1、R2、R3及びR5は、前記と同様な意味を有する。)で表される化合物を得た後、一般式[5]で表される化合物を臭素化剤と反応させることを特徴とする、一般式[6]
(式中、R1、R2、R3、R5及びX2は、前記と同様な意味を有する。)で表される化合物の製造法。 - X1が、ハロゲン原子;
X2が、ハロゲン原子
である、請求項18に記載の製造法。 - R1、R2及びR3が、水素原子;
R5が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−3アルキル基又は−OR9
(式中、
R9は、
水素原子、
置換されてもよいC1−6アルキル基、
置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、
置換されてもよい非芳香族複素環基、
置換されてもよいアリール基又は
置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される1価の基;
である、請求項18又は19に記載の製造法。
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