JP2013035809A - OPTICALLY ACTIVE α-HYDROXYKETONE AND METHOD OF PRODUCING THE SAME - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、光学活性α−ヒドロキシケトン及びその製造方法に関する。より詳細には、β位にホルミル基を有する光学活性α−ヒドロキシケトン、及び該光学活性α−ヒドロキシケトンをα−ケトアルデヒドと他のアルデヒドとの不斉触媒アルドール反応により製造する方法に関する。 The present invention relates to an optically active α-hydroxyketone and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to an optically active α-hydroxyketone having a formyl group at the β-position, and a method for producing the optically active α-hydroxyketone by an asymmetric catalytic aldol reaction between α-ketoaldehyde and another aldehyde.
光学活性α−ヒドロキシケトンは各種医農薬、香料等の中間体として重要である。光学活性α−ヒドロキシケトンの合成法として、エノールエーテルを光学活性なシッフベースマンガン錯体触媒の存在下酸化剤と反応させる方法（特許文献１を参照）、ジアミン誘導体を配位子に持つルテニウム触媒を用いて１，２−ジケトンを不斉還元する方法（特許文献２を参照）、微生物を用いてピルビン酸とアルデヒドとを反応させる反応（特許文献３を参照）等が知られている。 The optically active α-hydroxyketone is important as an intermediate for various medical pesticides and fragrances. As a synthesis method of optically active α-hydroxyketone, a method of reacting an enol ether with an oxidizing agent in the presence of an optically active Schiff base manganese complex catalyst (see Patent Document 1), and a ruthenium catalyst having a diamine derivative as a ligand. A method of asymmetric reduction of a 1,2-diketone by use (see Patent Document 2), a reaction of reacting pyruvic acid and an aldehyde using a microorganism (see Patent Document 3), and the like are known.
これらの方法のうち、触媒を用いる反応は、α−ヒドロキシアリールケトンの合成に限定されており、医農薬、香料等へ展開する化合物に制限があった。また、微生物を用いる反応では、収率や収量が十分でなかった。このため、従来合成されなかったα−ヒドロキシアルキルケトン等の光学活性α−ヒドロキシケトン、及び基質汎用性が高く、高収率、高エナンチオ選択率で光学活性α−ヒドロキシケトンを合成する方法が望まれていた。 Among these methods, the reaction using a catalyst is limited to the synthesis of α-hydroxyaryl ketone, and there is a limit to the compounds that can be developed into medical pesticides, perfumes and the like. Moreover, in the reaction using microorganisms, the yield and the yield were not sufficient. For this reason, optically active α-hydroxy ketones such as α-hydroxyalkyl ketones that have not been synthesized in the past, and methods for synthesizing optically active α-hydroxy ketones with high substrate versatility, high yield, and high enantioselectivity are desired. It was rare.
本発明は、このような課題に鑑みてなされたものであり、新規な光学活性α−ヒドロキシケトン、及び光学活性α−ヒドロキシケトンを基質汎用性高く、高収率、高エナンチオ選択率で製造する方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of such problems, and produces a novel optically active α-hydroxyketone and optically active α-hydroxyketone with high substrate versatility, high yield, and high enantioselectivity. It aims to provide a method.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、α−ケトアルデヒドと他のアルデヒドとの不斉触媒アルドール反応が広い範囲のα−ヒドロキシケトンの製造に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下の通りである。 The inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above problems. As a result, it has been found that the asymmetric catalytic aldol reaction between α-ketoaldehyde and other aldehydes is excellent in the production of a wide range of α-hydroxy ketones, and the present invention has been completed. More specifically, the present invention is as follows.
（１） 下記式（ａ）で表される光学活性α−ヒドロキシケトンの製造方法であって、下記式（ｂ）で表されるα−ケトアルデヒドと下記式（ｃ）で表されるアルデヒドとの不斉触媒アルドール反応を行うことを特徴とする光学活性α−ヒドロキシケトンの製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
(1) A method for producing an optically active α-hydroxyketone represented by the following formula (a), an α-ketoaldehyde represented by the following formula (b) and an aldehyde represented by the following formula (c): A process for producing an optically active α-hydroxyketone, which comprises carrying out an asymmetric catalytic aldol reaction.
<Group G1>: C 6 -C 20 aryl group which may have a substituent selected from Group G2, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from Group G2, C 1 — C 12 alkoxy group, C 1 -C 12 alkoxy group having optionally C 6 -C 20 aryl group optionally having substituent (s) selected from group G2, a halogen atom, an oxo group and tri C 1 -C 12 alkylsilyl the group consisting of group <group G2>: C 1 -C 12 alkyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, C 2 -C 13 acyl Group consisting of a group, a nitro group, a cyano group, a protected amino group and a halogen atom
（２） 前記不斉触媒アルドール反応で用いられる不斉触媒が下記式（ｄ）又は（ｅ）で表される化合物であることを特徴とする（１）記載の光学活性α−ヒドロキシケトンの製造方法。
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
(2) Production of optically active α-hydroxyketone according to (1), wherein the asymmetric catalyst used in the asymmetric catalyst aldol reaction is a compound represented by the following formula (d) or (e): Method.
<Group G2>: C 1 -C 12 alkyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, C 2 -C 13 acyl group, a nitro group , A cyano group, a protected amino group and a halogen atom
（３） Ｒ５が水酸基であることを特徴とする（２）記載の光学活性α−ヒドロキシケトンの製造方法。 (3) The method for producing an optically active α-hydroxyketone according to (2), wherein R 5 is a hydroxyl group.
（４） Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であることを特徴とする（２）又は（３）記載の光学活性α−ヒドロキシケトンの製造方法。 (4) The optically active α according to (2) or (3), wherein R 3 and R 4 are each independently a phenyl group optionally having a C 1 -C 12 fluorinated alkyl group. -Method for producing hydroxyketone.
（５） Ｒ３及びＲ４が共に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であることを特徴とする（２）から（４）のいずれか記載の光学活性α−ヒドロキシケトンの製造方法。 (5) Production of the optically active α-hydroxyketone according to any one of (2) to (4), wherein R 3 and R 4 are both 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl groups Method.
（６） 前記不斉触媒アルドール反応が、水の存在下で行われることを特徴とする（１）から（５）のいずれか記載の光学活性α−ヒドロキシケトンの製造方法。 (6) The method for producing an optically active α-hydroxyketone according to any one of (1) to (5), wherein the asymmetric catalytic aldol reaction is carried out in the presence of water.
（７） 下記式（ａ）で表される光学活性α−ヒドロキシケトン。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
(7) An optically active α-hydroxyketone represented by the following formula (a).
<Group G1>: C 6 -C 20 aryl group which may have a substituent selected from Group G2, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from Group G2, C 1 — C 12 alkoxy group, C 1 -C 12 alkoxy group having optionally C 6 -C 20 aryl group optionally having substituent (s) selected from group G2, a halogen atom, an oxo group and tri C 1 -C 12 alkylsilyl the group consisting of group <group G2>: C 1 -C 12 alkyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, C 2 -C 13 acyl Group consisting of a group, a nitro group, a cyano group, a protected amino group and a halogen atom
本発明によれば、α−ケトアルデヒドと他のアルデヒドとの幅広い組み合わせにより、対応する光学活性α−ヒドロキシケトンを製造することができる。製造したα−ヒドロキシケトンは、β位にホルミル基を含むため、さらにホルミル基の反応性を利用してＣ−Ｃ結合を増加させることができる。あるいは、還元等でポリオールに導くことができるため、生理活性物質や医薬品等の合成中間体として有用な化合物を製造することができる。 According to the present invention, corresponding optically active α-hydroxy ketones can be produced by a wide range of combinations of α-ketoaldehyde and other aldehydes. Since the produced α-hydroxyketone contains a formyl group at the β-position, the C—C bond can be further increased by utilizing the reactivity of the formyl group. Alternatively, since it can be converted into a polyol by reduction or the like, a compound useful as a synthetic intermediate for a physiologically active substance or a pharmaceutical can be produced.
本発明に係る光学活性α−ヒドロキシケトンの製造方法は、α−ケトアルデヒドと他のアルデヒドとの不斉触媒アルドール反応を行うことを特徴とするものである。以下、本発明について詳細に説明する。 The method for producing an optically active α-hydroxyketone according to the present invention is characterized in that an asymmetric catalytic aldol reaction between α-ketoaldehyde and another aldehyde is carried out. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 In the present specification, the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
本明細書中、「Ｃｍ−Ｃｎ」とは、炭素原子数がｍ〜ｎであることを意味する。 In the present specification, “C m -C n ” means that the number of carbon atoms is m to n .
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０脂肪族炭化水素基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を意味する。 In the present specification, the “C 1 -C 20 hydrocarbon group” means a C 1 -C 20 aliphatic hydrocarbon group or a C 6 -C 20 aryl group.
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０鎖式炭化水素基又はＣ３−Ｃ２０脂環式炭化水素基を意味する。 In the present specification, the “C 1 -C 20 aliphatic hydrocarbon group” means a C 1 -C 20 chain hydrocarbon group or a C 3 -C 20 alicyclic hydrocarbon group.
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル基又はＣ２−Ｃ２０アルキニル基を意味する。 In the present specification, the “C 1 -C 20 chain hydrocarbon group” means a C 1 -C 20 alkyl group, a C 2 -C 20 alkenyl group, or a C 2 -C 20 alkynyl group.
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ２０アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜２０のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 1 -C 20 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, Examples include octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, eicosyl and the like.
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ２０アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜２０のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニル、１−トリデセニル、１−エイコセニル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 2 -C 20 alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2- Methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, Examples thereof include 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl, 1-undecenyl, 1-dodecenyl, 1-tridecenyl, 1-eicosenyl and the like.
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ２０アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜２０のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ペプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル、１−トリデシニル、１−エイコシニル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 2 -C 20 alkynyl group” means a linear or branched alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1- Butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-peptynyl, Examples include 1-octynyl, 1-noninyl, 1-decynyl, 1-undecynyl, 1-dodecynyl, 1-tridecynyl, 1-eicosinyl and the like.
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０脂環式炭化水素基」とはＣ３−Ｃ２０シクロアルキル基又はＣ４−Ｃ２０シクロアルケニル基を意味する。 In the present specification, the “C 3 -C 20 alicyclic hydrocarbon group” means a C 3 -C 20 cycloalkyl group or a C 4 -C 20 cycloalkenyl group.
本明細書中「Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基」としては、炭素原子数３〜２０の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクトトリデシル、シクロエイコシル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 3 -C 20 cycloalkyl group” means a cyclic alkyl group having 3 to 20 carbon atoms. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, Examples include cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, octodetridecyl, cycloeicosyl and the like.
本明細書中「Ｃ４−Ｃ２０シクロアルケニル基」としては、炭素原子数４〜２０の環状アルケニル基を意味し、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、２−シクロデセン−１−イル、２−シクロドデセン−１−イル、２−シクロエイコセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 4 -C 20 cycloalkenyl group” means a cyclic alkenyl group having 4 to 20 carbon atoms, such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2 -Cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohepten-1-yl, 2-cycloocten-1-yl, 2-cyclononen-1-yl, 2-cyclodecen-1-yl, 2- Cyclododecen-1-yl, 2-cycloeicosen-1-yl, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, etc. Can be mentioned.
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基」及び「Ｃ４−Ｃ２０シクロアルケニル基」は、ベンゼン環と縮合してもよい。このような基としては、１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル、１，２−ジヒドロナフタレン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、フルオレン−９−イル、インデン−１−イル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 3 -C 20 cycloalkyl group” and the “C 4 -C 20 cycloalkenyl group” may be condensed with a benzene ring. Such groups include 1,2-dihydronaphthalen-1-yl, 1,2-dihydronaphthalen-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalen-2-yl, fluoren-9-yl, inden-1-yl and the like can be mentioned.
本明細書中「Ｃ６−Ｃ２０アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式の炭素数６〜２０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル、アセナフチル、ナフタセニル、ビフェニリル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 6 -C 20 aryl group” means an aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenanthryl, anthryl, acenaphthyl, naphthacenyl, biphenylyl and the like can be mentioned.
本明細書中「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜１２のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられる。 In the present specification, the “C 1 -C 12 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, Examples include sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy and the like.
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式複素環基を意味する。 In the present specification, the “aromatic heterocyclic group” means an aromaticity containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Means a monocyclic or polycyclic heterocyclic group shown.
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては，例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。 In the present specification, examples of the “monocyclic aromatic heterocyclic group” include furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, Triazolyl, tetrazolyl, triazinyl and the like can be mentioned. Of these, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group is preferable.
本明細書中、「多環式芳香族複素環基」としては、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “polycyclic aromatic heterocyclic group” include quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, benzofuranyl, benzothiyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, Benzimidazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl, thienopyridyl, pyrrolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, thienopyrazinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl And pyrazolothienyl.
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基」とは、フッ素原子で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル基を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチル、８−フルオロオクチル、９−フルオロノニル、１０−フルオロデシル、１１−フルオロウンデシル、１２−フルオロドデシル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 1 -C 12 fluorinated alkyl group” means a C 1 -C 12 alkyl group substituted with a fluorine atom. The number of fluorine atoms is not particularly limited, and may be perfluoro substituted. Specifically, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3-fluoropropyl, 4-fluorobutyl, 5 -Fluoropentyl, 6-fluorohexyl, 7-fluoroheptyl, 8-fluorooctyl, 9-fluorononyl, 10-fluorodecyl, 11-fluoroundecyl, 12-fluorododecyl and the like.
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−にＣ１−Ｃ１２アルコキシ基が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group” means a group in which a C 1 -C 12 alkoxy group is bonded to —C═O—, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl Decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl and the like.
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３アシル基」とは、Ｃ２−Ｃ１３カルボン酸から水酸基を除いた原子団であり、Ｃ２−Ｃ１３脂肪族アシル基又はＣ７−Ｃ１３芳香族アシル基を意味する。 In the present specification, the “C 2 -C 13 acyl group” is an atomic group obtained by removing a hydroxyl group from a C 2 -C 13 carboxylic acid, and is a C 2 -C 13 aliphatic acyl group or a C 7 -C 13 aromatic group. Means an acyl group.
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ１３脂肪族アシル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−にＣ１−Ｃ１２脂肪族炭化水素基が結合した基を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 2 -C 13 aliphatic acyl group” means a group in which a C 1 -C 12 aliphatic hydrocarbon group is bonded to —C═O—, for example, acetyl, propanoyl, butanoyl. 2-methylpropanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, acryloyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, propionoyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
本明細書中、「Ｃ７−Ｃ１３芳香族アシル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−にＣ６−Ｃ１２芳香族炭化水素基が結合した基を意味し、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 7 -C 13 aromatic acyl group” means a group in which a C 6 -C 12 aromatic hydrocarbon group is bonded to —C═O—, and examples thereof include benzoyl and 1-naphthoyl. , 2-naphthoyl and the like.
本明細書中、「保護されたアミノ基」とは、保護基で保護されたアミノ基を意味する。当該保護基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキルカルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシカルボニル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシカルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。上記の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。当該保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。 In the present specification, the “protected amino group” means an amino group protected with a protecting group. As the protecting group, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl group, C 6 -C 10 aryl group, C 7 -C 14 aralkyl group, C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, C 1 - C 6 alkoxycarbonyl group, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl group, C 6 -C 10 arylcarbonyl group, C 7 -C 14 aralkylcarbonyl group, C 6 -C 10 aryloxycarbonyl group, C 7 -C 14 aralkyl Examples thereof include an oxycarbonyl group, a C 6 -C 10 arylsulfonyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a tri C 1 -C 6 alkylsilyl group, a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, and a phthaloyl group. The above substituents are halogen atom, C 1 -C 6 alkyl groups, C 1 -C 6 alkoxy group or a nitro group may be substituted, respectively. Specific examples of the protecting group include acetyl, trifluoroacetyl, pivaloyl, tert-butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, benzhydryl, trityl, phthaloyl. , Allyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, o-nitrobenzenesulfonyl and the like.
［光学活性α−ヒドロキシケトン］
本発明の光学活性α−ヒドロキシケトンは、下記式（ａ）のようにα位にヒドロキシル基、β位にホルミル基をもつものである。ホルミル基の反応性を利用して医農薬、香料等に有用な骨格へ変換することができる。
The optically active α-hydroxyketone of the present invention has a hydroxyl group at the α-position and a formyl group at the β-position as shown in the following formula (a). Utilizing the reactivity of the formyl group, it can be converted into a skeleton useful for medical pesticides, perfumes and the like.
上記式（ａ）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ２０炭化水素基又は水素原子を表す。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
Ｒ１，Ｒ２は特に限定されないが、Ｒ１が鎖式炭化水素の場合は、Ｒ１側にもさらにＣ−Ｃ結合を増加させることができるため、医農薬、香料等に有用な骨格への変換の幅が広がる。
The formula (a), represent the R 1, R 2 each independently optionally C 1 -C have a substituent selected from the group G1 is 20 hydrocarbon group or a hydrogen atom.
<Group G1>: C 6 -C 20 aryl group which may have a substituent selected from Group G2, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from Group G2, C 1 — C 12 alkoxy group, C 1 -C 12 alkoxy group having optionally C 6 -C 20 aryl group optionally having substituent (s) selected from group G2, a halogen atom, an oxo group and tri C 1 -C 12 alkylsilyl the group consisting of group <group G2>: C 1 -C 12 alkyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, C 2 -C 13 acyl The group R 1 and R 2 consisting of a group, a nitro group, a cyano group, a protected amino group, and a halogen atom are not particularly limited, but when R 1 is a chain hydrocarbon, the C 1 -C Increase binding Since it is, medicines, agricultural chemicals, the width of the conversion to useful skeleton perfumes spread.
［α−ケトアルデヒド］
本発明で用いられるα−ケトアルデヒドは、下記式（ｂ）で表される。
The α-ketoaldehyde used in the present invention is represented by the following formula (b).
上記式（ｂ）中、Ｒ１は上記式（ａ）のＲ１と同一のものである。 In the above formula (b), R 1 is the same as R 1 in the formula (a).
［アルデヒド］
本発明で用いられるアルデヒドは、下記式（ｃ）で表される。
The aldehyde used in the present invention is represented by the following formula (c).
上記式（ｃ）中、Ｒ２は上記式（ａ）のＲ２と同一のものである。 In the formula (c), R 2 is the same as R 2 in the formula (a).
［不斉触媒］
本発明で用いられる不斉触媒は、特に限定されるものではないが、例えば下記式（ｄ）〜（ｊ）で表されるもの等が挙げられる。
The asymmetric catalyst used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include those represented by the following formulas (d) to (j).
上記式（ｄ）中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３−Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、Ｒ５は水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は−ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８を表し、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
In the above formula (d), R 3 and R 4 are each independently a phenyl group optionally having a substituent selected from the following group G2, a C 1 -C 12 chain hydrocarbon group, C 3- C 12 represents an alicyclic hydrocarbon group or a hydrogen atom, and R 5 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 12 alkoxy group, a C 1 -C 12 fluorinated alkyloxy group, or —OSiR 6 R 7 R. 8 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a C 1 -C 8 alkyl group or a C 6 -C 20 aryl group, and * represents an asymmetric carbon atom.
<Group G2>: C 1 -C 12 alkyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, C 2 -C 13 acyl group, a nitro group , A cyano group, a protected amino group and a halogen atom
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、共に置換基を有してもよいフェニル基である。さらに好ましくは、共に３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、エナンチオ選択性高く光学活性α−ヒドロキシケトンを製造できる。 R 3 and R 4 are preferably both a phenyl group which may have a substituent. More preferably, both are 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl groups, and an optically active α-hydroxyketone can be produced with high enantioselectivity.
Ｒ５は、好ましくは水酸基又はシリルオキシ基であり、エナンチオ選択性高く光学活性α−ヒドロキシケトンを製造できる。 R 5 is preferably a hydroxyl group or a silyloxy group, and can produce an optically active α-hydroxyketone with high enantioselectivity.
上記式（ｅ）中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ６−Ｃ２０アリール基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。 In the formula (e), R 9 , R 10 and R 11 each independently represent a C 1 -C 8 alkyl group or a C 6 -C 20 aryl group, and * represents an asymmetric carbon atom.
Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１ＳｉＯ−は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、トリジイソプロピルシリルオキシ基であり、エナンチオ選択性高く光学活性α−ヒドロキシケトンを製造できる。 R 9 R 10 R 11 SiO— is preferably a tert-butyldiphenylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy, or tridiisopropylsilyloxy group, and can produce an optically active α-hydroxyketone with high enantioselectivity.
上記式（ｆ）中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ６−Ｃ２０アリール基、アシル基、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、又はアルキルジアリールシリル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。 In the above formula (f), R 12 represents a C 1 -C 12 alkyl group, a C 6 -C 20 aryl group, an acyl group, a trialkylsilyl group, a dialkylarylsilyl group, or an alkyldiarylsilyl group, * Represents an asymmetric carbon atom.
Ｒ１２は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリジイソプロピルシリル基である。 R 12 is preferably a tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, or tridiisopropylsilyl group.
上記式（ｇ）中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ６−Ｃ２０アリール基、アシル基、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、又はアルキルジアリールシリル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。 In the above formula (g), R 13 represents a C 1 -C 12 alkyl group, a C 6 -C 20 aryl group, an acyl group, a trialkylsilyl group, a dialkylarylsilyl group, or an alkyldiarylsilyl group, * Represents an asymmetric carbon atom.
Ｒ１３は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリジイソプロピルシリル基である。 R 13 is preferably a tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, or tridiisopropylsilyl group.
上記式（ｈ）中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ６−Ｃ２０アリール基、アシル基、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、又はアルキルジアリールシリル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。 In the above formula (h), R 14 represents a C 1 -C 12 alkyl group, a C 6 -C 20 aryl group, an acyl group, a trialkylsilyl group, a dialkylarylsilyl group, or an alkyldiarylsilyl group, * Represents an asymmetric carbon atom.
Ｒ１４は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリジイソプロピルシリル基である。 R 14 is preferably a tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, or tridiisopropylsilyl group.
上記式（ｉ）中、Ｒ１５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ６−Ｃ２０アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。 In the above formula (i), R 15 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 12 alkyl group, a C 6 -C 20 aryl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, * Represents an asymmetric carbon atom.
Ｒ１５は、好ましくはオクチルスルホニル基、ドデシルスルホニル基、２−ジフェニルヒドロキシ−１−フェニルエチル基である。 R 15 is preferably an octylsulfonyl group, a dodecylsulfonyl group, or a 2-diphenylhydroxy-1-phenylethyl group.
上記式（ｊ）中、ｎは１〜２０を表し、＊は不斉炭素原子を表す。 In said formula (j), n represents 1-20 and * represents an asymmetric carbon atom.
上記式（ｄ）で表されるものとして、具体的には後述する不斉触媒（１ａ）〜（４）を挙げることができる。上記式（ｅ）で表されるものとして、具体的には後述する不斉触媒（５）を挙げることができる。また、上記式（ｆ）〜（ｊ）で表されるものとして、具体的には以下の不斉触媒を挙げることができる。
［反応条件等］
光学活性α−ヒドロキシケトンの製造は、溶媒中に、α−ケトアルデヒド、アルデヒド及び不斉触媒を添加することによって行われる。それぞれの添加量は、特に限定されるものではないが、アルデヒドに対しα−ケトアルデヒド０．５〜２．０当量用いることが好ましい。不斉触媒は、エナンチオ選択的にアルドール反応を進行させるために必要であり、アルデヒドに対し、０．１〜１０モル％用いることが好ましい。溶媒は特に限定されないが、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、水等が挙げられる。反応温度は−２３〜３０℃が好ましく、反応時間は１０分間〜７２時間が好ましい。
[Reaction conditions, etc.]
The optically active α-hydroxyketone is produced by adding α-ketoaldehyde, an aldehyde and an asymmetric catalyst in a solvent. Each addition amount is not particularly limited, but it is preferable to use 0.5 to 2.0 equivalents of α-ketoaldehyde with respect to the aldehyde. The asymmetric catalyst is necessary for enantioselectively proceeding the aldol reaction, and it is preferably used in an amount of 0.1 to 10 mol% based on the aldehyde. The solvent is not particularly limited, and examples thereof include dichloromethane, methanol, diethyl ether, 1,4-dioxane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, and water. The reaction temperature is preferably −23 to 30 ° C., and the reaction time is preferably 10 minutes to 72 hours.
反応終了後、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、カラムクロマトグラフィー等の処理を行い、光学活性α−ヒドロキシケトンが得られる。 After completion of the reaction, treatments such as extraction, washing, drying, concentration, column chromatography, etc. are performed to obtain optically active α-hydroxyketone.
光学活性α−ヒドロキシケトンは単離してからさらに別の反応を行って、有用物質へ導くことができるが、単離することなくワンポット反応により、同様の有用物質へ導くこともできる。光学活性α−ヒドロキシケトン（ａ）をＰｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１７（式中、Ｒ１６は水素原子又はＣ１−Ｃ８アルキル基を示し、Ｒ１７はＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。）で表されるウイティッヒ試薬と反応させると、光学活性不飽和エステル（ｋ）へ変換することができる。
また、ケトン部位を還元すれば光学活性ジオールへと変換できる。還元反応に際しては適宜ヒドロキシル基を保護して行うことが好ましい。還元剤の種類によって立体を制御することができ、例えば光学活性不飽和エステル（ｋ）から、亜鉛ボロハイドライドを用いればａｎｔｉ−ジオール（ｌ）が得られ、ヒドロキシル基を保護した後にナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムを用いればｓｙｎ−ジオール（ｍ）が得られる。
あるいは、さらにケトン部位にアルドール反応を行うと、炭素鎖を延長することができる。例えば光学活性不飽和エステル（ｎ）からＲ１側に炭素鎖を延長した光学活性化合物（ｏ）を得ることができる。このように、種々の反応を組み合わせて行うことにより、様々な生理活性物質や医薬品等の中間体へ導くことができる。
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。 Examples of the present invention will be described below, but the scope of the present invention is not limited to these examples.
以下の実施例では、次の不斉触媒及びプロリンを用いた。
［試験例１ 反応溶媒の効果］
上記反応式に示すように、２−オキソプロパナール（６）を基質とし、３−フェニルプロパナールとの不斉触媒アルドール反応において溶媒の効果を検討した。 As shown in the above reaction formula, the effect of the solvent in the asymmetric catalytic aldol reaction with 3-phenylpropanal was examined using 2-oxopropanal (6) as a substrate.
表１に示す各溶媒０．５ｍｌ中に、２−オキソプロパナール４０％水溶液１１２μｌ（０．７５ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパナール６７．０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、不斉触媒（１ａ）２６．３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、化学式に従って室温で数時間反応させた。薄層クロマトグラフィーでヒドロキシケトン（７）の生成を確認した後、反応液にウイティッヒ試薬として（エトキシカルボニルメチリデン）トリフェニルホスホラン４３５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で２時間反応させた。反応液を、シリカゲル床に通し、濾液を真空濃縮して、粗α，β−不飽和エステル（８）を得た。粗α，β−不飽和エステル（８）の１Ｈ−ＮＭＲから生成物のジアステレオマー比（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）を算出した。次に濃縮物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）によって精製し、α，β−不飽和エステル（８）を単離し、単離物の収量から収率を算出した。ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率（ｅｅ％）は、キラルカラム（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）によるＨＰＬＣ分析法により決定した。 In 0.5 ml of each solvent shown in Table 1, 112 μl (0.75 mmol) of 2-oxopropanal 40% aqueous solution, 67.0 mg (0.5 mmol) of 3-phenylpropanal, 26.3 mg of asymmetric catalyst (1a) (0.05 mmol) was added and allowed to react for several hours at room temperature according to the chemical formula. After confirming the formation of hydroxyketone (7) by thin layer chromatography, 435 mg (1.25 mmol) of (ethoxycarbonylmethylidene) triphenylphosphorane was added to the reaction solution as a Wittig reagent, and further reacted at room temperature for 2 hours. . The reaction was passed through a silica gel bed and the filtrate was concentrated in vacuo to give the crude α, β-unsaturated ester (8). The diastereomeric ratio (anti: syn) of the product was calculated from 1 H-NMR of the crude α, β-unsaturated ester (8). Next, the concentrate is purified by thin layer chromatography (developing solvent is ethyl acetate: hexane = 1: 6), α, β-unsaturated ester (8) is isolated, and the yield is calculated from the yield of the isolate. did. The enantioselectivity (ee%) of the anti isomer was determined by HPLC analysis with a chiral column (0.46 cm × 25 cm).
表１からわかるように、種々の溶媒中で、立体選択性高くアルドール反応が進行した。特に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランを用いた場合、収率、ジアステレオ選択率、エナンチオ選択率が高かった。得られた光学活性α，β−不飽和エステル（８）の物性値は以下の通りである。 As can be seen from Table 1, the aldol reaction proceeded with high stereoselectivity in various solvents. In particular, when dimethylformamide and tetrahydrofuran were used, the yield, diastereoselectivity, and enantioselectivity were high. The physical property values of the obtained optically active α, β-unsaturated ester (8) are as follows.
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｂｅｎｚｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏｈｅｐｔ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
２．０９（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，１１．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１５．８Ｈｚ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．１，２５．４，３７．８，４７．４，６０．３，７７．０，１２３．７，１２６．７，１２８．７，１２９．４，１３８．０，１４５．２，１６５．３，２０８．０，；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４４８，１７１７，１６５３，１４９６，１４５５，１３６９，１３１３，１２８１，１２３９，１１７７，１１０８，１０３３，９８９，８７２，７４０，７０２，６８３，４１８ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１６Ｈ２０Ｏ４Ｎａ］＋：２９９．１２５４，ｆｏｕｎｄ：２９９．１２７９；
［α］Ｄ ２２ −９７．１ｏ（ｃ＝０．５２，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率＞９９％ｅｅ：
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３０），１ｍＬ／ｍｉｎ），ｔＲ＝１６．１ｍｉｎ（＞９９．５％），ｔＲ＝２３．２ｍｉｎ（＜０．５％）．
(4R, 5R, E) -ethyl 4-benzyl-5-hydroxy-6-oxohept-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz),
2.09 (3H, s), 2.84-2.92 (2H, m), 3.04 (1H, dt, J = 4.0, 11.0 Hz), 4.09 (1H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.78 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 9.0, 15.8 Hz), 7 .22-7.34 (5H, m);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 14.1, 25.4, 37.8, 47.4, 60.3, 77.0, 123.7, 126.7, 128.7, 129.4 , 138.0, 145.2, 165.3, 208.0,;
IR (neat): νmax 3448, 1717, 1653, 1496, 1455, 1369, 1313, 1281, 1239, 1177, 1108, 1033, 989, 872, 740, 702, 683, 418 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 16 H 20 O 4 Na] + : 299.1254, found: 299.1279;
[Α] D 22 -97.1 o ( c = 0.52, CHCl 3);
Enantioselectivity of anti isomers> 99% ee:
HPLC (CHIRALPAK AD-H, i PrOH: hexane = 1: 30), 1 mL / min), t R = 16.1 min (> 99.5%), t R = 23.2 min (<0.5%).
［試験例２ 不斉触媒の効果］
上記反応式に示すように、２−オキソプロパナール（６）を基質とし、３−フェニルプロパナールとの不斉触媒アルドール反応において不斉触媒の効果を検討した。 As shown in the above reaction formula, the effect of the asymmetric catalyst was studied in the asymmetric catalytic aldol reaction with 3-phenylpropanal using 2-oxopropanal (6) as a substrate.
不斉触媒の種類を変える他は試験例１と同様に反応、処理を行った。 The reaction and treatment were performed in the same manner as in Test Example 1 except that the type of asymmetric catalyst was changed.
表２からわかるように、プロリン（Ｅｎｔｒｙ１１）はアルドール反応を促進しないが、本発明で用いる触媒によれば、反応が促進される。シリルエーテルを含む触媒（Ｅｎｔｒｙ７、９）では、逆のエナンチオマー（９）が生成しやすくなった。
［試験例３ 基質汎用性の検討］
上記反応式に示すように、α−ケトアルデヒド（１０）とアルデヒド（１１）の不斉触媒アルドール反応において基質汎用性を検討した。 As shown in the above reaction formula, substrate versatility was examined in the asymmetric catalytic aldol reaction of α-ketoaldehyde (10) and aldehyde (11).
テトラヒドロフラン０．５ｍＬ中に、α−ケトアルデヒド（１０）Ｘ当量を溶解させ、不斉触媒（１ａ）０．０５ｍｍｏｌを添加し、次いで、アルデヒド（１１）Ｙ当量を加え、化学式に従って室温で数時間反応させた。Ｘ又はＹで１当量とした方が０．５ｍｍｏｌとなるように添加した。α−ケトアルデヒド（１０）が２−オキソプロパナールの場合（Ｅｎｔｒｙ１２〜２２）は、４０ｗｔ％水溶液を、２−オキソ−ブタナールの場合（Ｅｎｔｒｙ２３〜２４）は１７ｗｔ％水溶液を用いた。また、α−ケトアルデヒド（１０）が２−シクロヘキシル−２−オキソアセトアルデヒドの場合はＥｎｔｒｙ２５では水を１２．２当量、Ｅｎｔｒｙ２６では６．１当量添加した。α−ケトアルデヒド（１０）が２−オキソ−オクタナールの場合はＥｎｔｒｙ２７では水を１２．２当量、Ｅｎｔｒｙ２８では６．１当量添加した。反応後、ウイティッヒ試薬として（エトキシカルボニルメチリデン）トリフェニルホスホラン４３５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、α，β−不飽和エステルに変換した。反応液の処理、精製は試験例１と同様に行った。 Dissolve α-ketoaldehyde (10) X equivalent in 0.5 mL of tetrahydrofuran, add 0.05 mmol of asymmetric catalyst (1a), then add aldehyde (11) Y equivalent, and at room temperature for several hours according to chemical formula Reacted. X or Y was added so that the equivalent of 1 mmol was 0.5 mmol. When α-ketoaldehyde (10) was 2-oxopropanal (Entry 12-22), a 40 wt% aqueous solution was used, and when 2-oxo-butanal (Entry 23-24), a 17 wt% aqueous solution was used. When α-ketoaldehyde (10) was 2-cyclohexyl-2-oxoacetaldehyde, 12.2 equivalents of water were added for Entry 25, and 6.1 equivalents were added for Entry 26. When α-ketoaldehyde (10) was 2-oxo-octanal, 12.2 equivalents of water were added for Entry 27, and 6.1 equivalents of Entry 28 were added. After the reaction, 435 mg (1.25 mmol) of (ethoxycarbonylmethylidene) triphenylphosphorane was added as a Wittig reagent, stirred at room temperature for 2 hours, and converted to an α, β-unsaturated ester. The reaction solution was treated and purified in the same manner as in Test Example 1.
表３からわかるように、３−フェニルプロパナール以外にも種々のアルデヒドが求核試薬として働き、高いジアステレオ選択性、高いエナンチオ選択性で対応するα−ヒドロキシケトンの不飽和エステルが得られた。また、２−オキソプロパナール以外にも種々のα−ケトアルデヒドが求電子試薬として働き、高いジアステレオ選択性、高いエナンチオ選択性で対応するα−ヒドロキシケトンの不飽和エステルが得られた。このように、本発明の不斉アルドール反応による光学活性α−ヒドロキシケトンの製造方法は幅広い基質に適用できた。得られた不飽和エステルの物性値は以下の通りである。 As can be seen from Table 3, various aldehydes other than 3-phenylpropanal acted as nucleophiles, and corresponding α-hydroxyketone unsaturated esters were obtained with high diastereoselectivity and high enantioselectivity. . In addition to 2-oxopropanal, various α-ketoaldehydes acted as electrophiles, and corresponding unsaturated esters of α-hydroxy ketones were obtained with high diastereoselectivity and high enantioselectivity. Thus, the method for producing optically active α-hydroxyketone by the asymmetric aldol reaction of the present invention was applicable to a wide range of substrates. The physical property values of the obtained unsaturated ester are as follows.
（Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏｈｅｐｔ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｑ，Ｊ＝１．４，７．６，１４．８Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，１５．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．１，２５．４，３６．４，６０．６，７５．６，１２４．９，１４２．５，１６６．３，２０８．３；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４４６，２９２４，１７１７，１６５５，１３６９，１２６９，１１６５，１０９６，１０４１，９８１，６６８，７０１ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ９Ｈ１４ＮａＯ４］＋：２０９．０７８４，ｆｏｕｎｄ：２０９．０７９２；
［α］Ｄ １７ −１９．５ｏ（ｃ＝０．８１，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９３％ｅｅ：３，５−ジニトロベンゾイル化後のＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：４０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝３７．５ｍｉｎ（９６．５％），ｔＲ＝５６．４ｍｉｎ（３．５％）．
(R, E) -ethyl 5-hydroxy-6-oxo-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (3H, s), 2.46-2.54 (1H, m), 2. 77 (1H, ddq, J = 1.4, 7.6, 14.8 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.32 (1H, dt, J = 4.8, 7.2 Hz), 5.94 (1H, dt, J = 1.4, 15.6 Hz), 6.90 (1H, dt, J = 7.6, 15.6 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 14.1, 25.4, 36.4, 60.6, 75.6, 124.9, 142.5, 166.3, 208.3;
IR (neat): νmax 3446, 2924, 1717, 1655, 1369, 1269, 1165, 1096, 1041, 981, 668, 701 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 9 H 14 NaO 4 ] + : 209.0784, found: 209.0792;
[Α] D 17 -19.5 o (c = 0.81, CHCl 3 );
Enantioselectivity of anti isomers 93% ee: HPLC after 3,5-dinitrobenzoylation (CHIRALCEL OD-H, i PrOH: hexane = 1: 40), 1 mL / min, t R = 37.5 min (96. 5%), t R = 56.4 min (3.5%).
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏｈｅｐｔ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．６，１６．８，２５．８，４０．１，６０．７，８０．２，１２２．９，１４６．９，１６６．１，２０８．２；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４６７，２９７９，１７１６，１６５４，１４５９，１３６９，１２７６，１１８１，１０３５，９８１ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１０Ｈ１６ＮａＯ４］＋：２２３．０９４１，ｆｏｕｎｄ：２２３．０９３３；
［α］Ｄ １７ −２６．２ｏ（ｃ＝０．５７，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９９％ｅｅ：ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝３３．９ｍｉｎ（０．５％），ｔＲ＝４６．０ｍｉｎ（９９．５％）．
(4R, 5R, E) -ethyl 5-hydroxy-4-methyl-6-oxo-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.84-2.91 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.84 (1H, d , J = 15.6 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.0, 15.6 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 14.6, 16.8, 25.8, 40.1, 60.7, 80.2, 122.9, 146.9, 166.1, 208.2 ;
IR (neat): νmax 3467, 2979, 1716, 1654, 1459, 1369, 1276, 1181, 1035, 981 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 10 H 16 NaO 4 ] + : 223.0941, found: 223.0933;
[Α] D 17 -26.2 o ( c = 0.57, CHCl 3);
enantioselectivity of anti isomer 99% ee: HPLC (CHIRALPAK IC, i PrOH: hexane = 1: 30), 1 mL / min, t R = 33.9 min (0.5%), t R = 46.0 min ( 99.5%).
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｅｔｈｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏｈｅｐｔ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６１−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５６（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１１．９，１４．２，２４．６，２５．４，４７．２，６０．５，７８．７，１２３．８，１４５．５，１６５．７，２０８．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４６１，２９６５，１７１６，１６５３，１４５９，１３７０，１２３７，１１７６，１１３７，１０３８，９９０ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１１Ｈ１８ＮａＯ４］＋：２３７．１０９７，ｆｏｕｎｄ：２３７．１０８９；
［α］Ｄ １７ −３８．６ｏ（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９９％ｅｅ：ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝２６．１ｍｉｎ（９９．５％），ｔＲ＝３２．７ｍｉｎ（０．５％）．
(4R, 5R, E) -ethyl 4-ethyl-5-hydroxy-6-oxohept-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.82 (2H , M), 2.18 (3H, s), 2.49-2.56 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.80 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 9.6, 15.6 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 11.9, 14.2, 24.6, 25.4, 47.2, 60.5, 78.7, 123.8, 145.5, 165.7 , 208.1;
IR (neat): νmax 3461, 2965, 1716, 1653, 1459, 1370, 1237, 1176, 1137, 1038, 990 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 11 H 18 NaO 4 ] + : 237.01097, found: 237.089;
[Α] D 17 -38.6 o ( c = 1.15, CHCl 3);
enantioselectivity of anti isomer 99% ee: HPLC (CHIRALPAK AD-H, i PrOH: hexane = 1: 30), 1 mL / min, t R = 26.1 min (99.5%), t R = 32. 7 min (0.5%).
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏ−４−ｐｒｏｐｙｌｈｅｐｔ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．６７（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１３．７，１４．０，２０．３，２５．３，３３．４，４５．１．６０．３，７８．９，１２３．４，１４５．５，１６５．６，２０７．９；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４５７，２９５９，１７１７，１６５４，１３７０，１２７９，１１７６，１１３８，１０３９，９９０ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４Ｎａ］＋：２５１．１２５４，ｆｏｕｎｄ：２５１．１２５７；
［α］Ｄ １７ −８１．１ｏ（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９９％ｅｅ：３，５−ジニトロベンゾイル化後のＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：５０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝４１．４ｍｉｎ（９９．５％），ｔＲ＝７４．８ｍｉｎ（０．５％）．
(4R, 5R, E) -ethyl 5-hydroxy-6-oxo-4-propylhept-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.39 (2H , M), 1.61-1.68 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.61-2.67 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7) .2 Hz), 4.25 (1 H, dd, J = 2.4, 4.4 Hz), 5.79 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.70 (1 H, dd, J = 9. 6,16.0 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 13.7, 14.0, 20.3, 25.3, 33.4, 45.1.60.3, 78.9, 123.4, 145.5 , 165.6, 207.9;
IR (neat): νmax 3457, 2959, 1717, 1654, 1370, 1279, 1176, 1138, 1039, 990 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 12 H 20 O 4 Na] +: 251.1254, found: 251.1257;
[Α] D 17 -81.1 o ( c = 1.02, CHCl 3);
Enantioselectivity of anti isomer 99% ee: HPLC after 3,5-dinitrobenzoylation (CHIRALPAK IA, i PrOH: hexane = 1: 50), 1 mL / min, t R = 41.4 min (99.5% ), T R = 74.8 min (0.5%).
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−ｏｘｏｈｅｐｔ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．１，２０．５，２１．２，２５．１，２８．６，５２．６，６０．４，７７．４，１２３．９，１４５．４，１６５．５，２０８．４；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４５７，２９６１，１７１６，１３６９，１２７８，１１７７，１１４０，１０８６，１０３７，９９４，７５０ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４Ｎａ］＋：２５１．１２５４，ｆｏｕｎｄ：２５１．１２５９；
［α］Ｄ １７ −８９．９ｏ（ｃ＝０．７９，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９８％ｅｅ：ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝２３．０ｍｉｎ（１．０％），ｔＲ＝４５．０ｍｉｎ（９９．０％）．
(4R, 5R, E) -ethyl 5-hydroxy-4-isopropyl-6-oxohept-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.91 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.97-2.07 (1H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 2.15 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 2.0, 4.4 Hz), 5.75 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 10.4, 16.0 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 14.1, 20.5, 21.2, 25.1, 28.6, 52.6, 60.4, 77.4, 123.9, 145.4 , 165.5, 208.4;
IR (neat): νmax 3457, 2961, 1716, 1369, 1278, 1177, 1140, 1086, 1037, 994, 750 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 12 H 20 O 4 Na] + : 251.1254, found: 251.1259;
[Α] D 17 -89.9 o (c = 0.79, CHCl 3 );
Enantioselectivity of anti isomers 98% ee: HPLC (CHIRALPAK IC, i PrOH: hexane = 1: 30), 1 mL / min, t R = 23.0 min (1.0%), t R = 45.0 min ( 99.0%).
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｏｘｏｈｅｐｔ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．２５（３Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．２，２７．８，６０．７，７２．１，７８．９，７９．８，１２４．５，１２７．８，１２８．０，１２８．５，１３６．９，１４３．３，１６５．５，２０７．３；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４４８，２９８５，２９２４，１７１２，１３６５，１２７３，１１８０，１０９５，１０３４，９８７，７４１，７０２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１６Ｈ２０ＮａＯ５］＋：３１５．１２０３，ｆｏｕｎｄ：３１５．１１９９；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９９％ｅｅ：ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：５０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝３５．４ｍｉｎ（０．５％），ｔＲ＝４３．０ｍｉｎ（９９．５％）．
(4R, 5R, E) -ethyl 4-benzyloxy-5-hydroxy-6-oxohept-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (3H, s), 4.19-4.25 (3H, m), 4. 31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.13 (1H, d , J = 16.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 6.0, 16.0 Hz), 7.28-7.36 (5H, m);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 14.2, 27.8, 60.7, 72.1, 78.9, 79.8, 124.5, 127.8, 128.0, 128.5 , 136.9, 143.3, 165.5, 207.3;
IR (neat): νmax 3448, 2985, 2924, 1712, 1365, 1273, 1180, 1095, 1034, 987, 741, 702 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 16 H 20 NaO 5 ] + : 315.1203, found: 315.1199;
enantioselectivity of anti isomer 99% ee: HPLC (CHIRALCEL OD-H, i PrOH: hexane = 1: 50), 1 mL / min, t R = 35.4 min (0.5%), t R = 43. 0 min (99.5%).
（４Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｏｘｏｈｅｐｔ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２２．４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１５．６Ｈｚ），７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．２，２５．６，４５．６，５５．３，６０．５，６９．２，７３．２，７６．５，１１３．８，１２４．９，１２９．４，１２９．８，１４２．１，１５９．４，１６５．６，２０８．５；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４５６，２９３１，１７１２，１５１１，１３６５，１２５０，１１８０，１０９５，１０３４，８１８ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１８Ｈ２４ＮａＯ６］＋：３５９．１４６５，ｆｏｕｎｄ：３５９．１４６５；
［α］Ｄ １７ −４１．７ｏ（ｃ＝０．８３，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９７％ｅｅ：ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１２．６ｍｉｎ（１．５％），ｔＲ＝１８．１ｍｉｎ（９８．５％）．
(4S, 5R, E) -ethyl 5-hydroxy-4-((4-methoxybenzoyl) methyl) -6-oxo-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, s), 2.95-3.01 (1H, m), 3. 56 (1H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 8.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, dd, J = 11.6, 22.4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 9.0, 15.6 Hz), 7.29-7.41 (5H, m);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 14.2, 25.6, 45.6, 55.3, 60.5, 69.2, 73.2, 76.5, 113.8, 124.9 , 129.4, 129.8, 142.1, 159.4, 165.6, 208.5;
IR (neat): νmax 3456, 2931, 1712, 1511, 1365, 1250, 1180, 1095, 1034, 818 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 18 H 24 NaO 6 ] + : 359.1465, found: 359.1465;
[Α] D 17 -41.7 o (c = 0.83, CHCl 3 );
enantioselectivity of anti isomers 97% ee: HPLC (CHIRALPAK AS-H, i PrOH: hexane = 1: 10), 1 mL / min, t R = 12.6 min (1.5%), t R = 18. 1 min (98.5%).
（Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−（（Ｒ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）−７−ｐｈｅｎｙｌｈｅｐｔ−２−ｅｎ−６−ｙｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．４Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．４Ｈｚ），２．９５−３．０２（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１５．６Ｈｚ），７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．４，２２．４，２５．５，４５．０，６０．７，７７．７，８３．３，８６．４，１２４．６，１２８．１，１２８．３，１３１．７，１４３．４，１６５．５，２０７．８；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４６０，２９２４，１７１７，１６５４，１４９１，１３７０，１２８０，１１７３，１０３２，９８１，７５８，６９２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１８Ｈ２０ＮａＯ４］＋：３２３．１２５４，ｆｏｕｎｄ：３２３．１２６２；
［α］Ｄ １８ −６３．８ｏ（ｃ＝０．８５，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９８％ｅｅ：ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝３３．７ｍｉｎ（１．０％），ｔＲ＝４１．８ｍｉｎ（９９．０％）．
(R, E) -ethyl 4-((R) -1-hydroxy-2-oxopropyl) -7-phenylhept-2-en-6-ynoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 6.0, 16 .4 Hz), 2.88 (1 H, dd, J = 8.8, 16.4 Hz), 2.95-3.02 (1 H, m), 4.18 (2 H, q, J = 7.2 Hz) 4.58 (1H, dd, J = 2.4, 4.4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 9.0, 15) .6 Hz), 7.29-7.41 (5H, m);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 14.4, 22.4, 25.5, 45.0, 60.7, 77.7, 83.3, 86.4, 124.6, 128.1 , 128.3, 131.7, 143.4, 165.5, 207.8;
IR (neat): νmax 3460, 2924, 1717, 1654, 1491, 1370, 1280, 1173, 1032, 981, 758, 692 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 18 H 20 NaO 4 ] + : 323.1254, found: 323.1262;
[Α] D 18 -63.8 o ( c = 0.85, CHCl 3);
Enantioselectivity of anti isomers 98% ee: HPLC (CHIRALPAK IC, i PrOH: hexane = 1: 30), 1 mL / min, t R = 33.7 min (1.0%), t R = 41.8 min ( 99.0%).
（Ｒ，２Ｅ，７Ｚ）−ｅｔｈｙｌ ４−（（Ｒ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）ｄｅｃａ−２，７−ｄｉｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．６９（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ），５．２７−５．４６（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．１，１４．３，２０．６，２４．５，２５．３，３１．３，４４．６，６０．４，７８．８，１２３．７，１２７．５，１３２．９，１４５．３，１６５．６，２０７．９；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４４６，２９３３，１７１８，１４５０，１３７０，１２８０，１１６２，１０９５，１０３８，６６８ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１５Ｈ２４Ｏ４Ｎａ］＋：２９１．１５６７，ｆｏｕｎｄ：２９１．１５６６；
［α］Ｄ １６ −３１．７ｏ（ｃ＝０．４７，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９９％ｅｅ：３，５−ジニトロベンゾイル化後のＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝２０．５ｍｉｎ（９９．５％），ｔＲ＝２４．９ｍｉｎ（０．５％）．
(R, 2E, 7Z) -ethyl 4-((R) -1-hydroxy-2-oxopropyl) deca-2,7-dienoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.67-1.82 (2H M), 1.98-2.12 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.64-2.69 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7). .2 Hz), 4.24 (1 H, dd, J = 2.0, 4.4 Hz), 5.27-5.46 (2 H, m), 5.79 (1 H, d, J = 16.0 Hz) 6.70 (1H, dd, J = 9.6, 16.0 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 14.1, 14.3, 20.6, 24.5, 25.3, 31.3, 44.6, 60.4, 78.8, 123.7 127.5, 132.9, 145.3, 165.6, 207.9;
IR (neat): νmax 3446, 2933, 1718, 1450, 1370, 1280, 1162, 1095, 1038, 668 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 15 H 24 O 4 Na] + : 291.1567, found: 291.1566;
[Α] D 16 -31.7 o ( c = 0.47, CHCl 3);
enantioselectivity of anti isomer 99% ee: HPLC after 3,5-dinitrobenzoylation (CHIRALPAK AD-H, i PrOH: hexane = 1: 30), 1 mL / min, t R = 20.5 min (99. 5%), t R = 24.9 min (0.5%).
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙ− ４−ｍｅｔｈｙｌ −６−ｏｘｏｏｃｔ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８２−２．８９（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．１，１６．６，３１．７，４０．０，６０．４，７９．４，１２２．６，１４６．７，１６５．９，２１０．８；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４６４，２９７８，２９３９，２３６０，１７１２，１６５１，１４５８，１３７３，１２７３，１１８０，１１４２，１１０３，１０３４ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１１Ｈ１８ＮａＯ４］＋：２３７．１０８９，ｆｏｕｎｄ：２３７．１０９７；
［α］Ｄ ２３ −６９．３ｏ（ｃ＝０．７５，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９８％ｅｅ：
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１０．４ｍｉｎ（１．０％），ｔＲ＝１３．７ｍｉｎ（９９．０％）．
(4R, 5R, E) -ethyl 5-hydroxy-4-methyl-6-oxo-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.82-2.89 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4 .19 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.81 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.0, 16.0 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 14.1, 16.6, 31.7, 40.0, 60.4, 79.4, 122.6, 146.7, 165.9, 210.8 ;
IR (neat): νmax 3464, 2978, 2939, 2360, 1712, 1651, 1458, 1373, 1273, 1180, 1142, 1103, 1034 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 11 H 18 NaO 4 ] + : 237.01089, found: 237.097;
[Α] D 23 -69.3 o ( c = 0.75, CHCl 3);
Enantioselectivity of anti isomer 98% ee:
HPLC (CHIRALPAK IC, i PrOH: hexane = 1: 10), 1 mL / min, t R = 10.4 min (1.0%), t R = 13.7 min (99.0%).
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ６−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏｈｅｘ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２６−１．３０（８Ｈ，ｍ），１．４５−１．８４（８Ｈ，ｍ），２．４９−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．２，１６．９，２５．０，２５．６，２５．９，２６．９，３０．１，３９．８，４６．５，６０．４，７０．８，１２２．７，１４６．９，１６５．９，２１３．４；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４５６，２９３１，２８５４，１７１２，１６５１，１４５０，１３７３，１３０４，１２７３，１１８０，１０３４，１００３ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１５Ｈ２４ＮａＯ４］＋：２９１．１５６７，ｆｏｕｎｄ：２９１．１５６５；
［α］Ｄ ２３ −５０．８ｏ（ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９９％ｅｅ：ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１１．３ｍｉｎ（０．５％），ｔＲ＝１３．５ｍｉｎ（９９．５％）．
(4R, 5R, E) -ethyl 6-cyclohexyl-5-hydroxy-4-methyl-6-oxohex-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.26-1.30 (8H, m), 1.45-1.84 (8H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.80 (1H, d , J = 16.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.0, 16.0 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ14.2, 16.9, 25.0, 25.6, 25.9, 26.9, 30.1, 39.8, 46.5, 60.4 70.8, 122.7, 146.9, 165.9, 213.4;
IR (neat): νmax 3456, 2931, 2854, 1712, 1651, 1450, 1373, 1304, 1273, 1180, 1034, 1003 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 15 H 24 NaO 4 ] + : 291.1567, found: 291.1565;
[Α] D 23 -50.8 o (c = 0.50, CHCl 3 );
enantioselectivity of anti isomer 99% ee: HPLC (CHIRALPAK IA, i PrOH: hexane = 1: 30), 1 mL / min, t R = 11.3 min (0.5%), t R = 13.5 min ( 99.5%).
（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ５−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏｄｏｄｅｃ−２−ｅｎｏａｔｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４−１．２８（１２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６１（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１８（３Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１３．９、１４．１，１６．７、２２．３，２３．３，２８．８，３１．４，３８．４，３９．９，６０．３，７９．５，１２２．７，１４６．７，１６５．８，２１０．４；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４４８，２９３１，１７１２，１６５１，１４５８，１３７３，１２７３，１１８０，１０３４，８７２，７２５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１５Ｈ２６ＮａＯ４］＋：２９３．１７２３，ｆｏｕｎｄ：２９３．１７２６；
［α］Ｄ ２２ −３１．３ｏ（ｃ＝０．６９，ＣＨＣｌ３）；
ａｎｔｉ異性体のエナンチオ選択率９８％ｅｅ：ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，ｉＰｒＯＨ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３０），１ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１９．４ｍｉｎ（１．０％），ｔＲ＝２７．６ｍｉｎ（９９．０％）．
(4R, 5R, E) -ethyl 5-hydroxy-4-methyl-6-oxodec-2-enoate
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.28 (12H, m), 1.56-1.61 (2H, m ), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.81-2.88 (1H, m), 4.13-4.18 (3H, m), 5.80 (1H, d) , J = 16.0 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.0, 16.0 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 13.9, 14.1, 16.7, 22.3, 23.3, 28.8, 31.4, 38.4, 39.9, 60.3 79.5, 122.7, 146.7, 165.8, 210.4;
IR (neat): νmax 3448, 2931, 1712, 1651, 1458, 1373, 1273, 1180, 1034, 872, 725 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 15 H 26 NaO 4 ] + : 293.1723, found: 293.1726;
[Α] D 22 -31.3 o (c = 0.69, CHCl 3 );
Enantioselectivity of anti isomers 98% ee: HPLC (CHIRALPAK IC, i PrOH: hexane = 1: 30), 1 mL / min, t R = 19.4 min (1.0%), t R = 27.6 min ( 99.0%).
［試験例４ 有用中間体への応用］
上記反応式に示すように、表３のＥｎｔｒｙ１４で得られた（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−エチル−５−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソヘプト−２−エノエート（１２ｂ）（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝１０：１混合物）３４．６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．７ｍＬに溶解させ、０℃でＺｎ（ＢＨ４）２の０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液１．５ｍＬを添加した。０℃で３０分攪拌した後、水、次いで１０％ＨＣｌを添加して反応を停止した。クロロホルムで４回抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水、食塩水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、真空濃縮したものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，Ｅ）−エチル−５，６−ジヒドロキシ−４−メチルヘプト−２−エノエート（１３）を得た（収率８０％）。物性値は以下の通りである。 As shown in the above reaction formula, (4R, 5R, E) -ethyl-5-hydroxy-4-methyl-6-oxohept-2-enoate (12b) (anti: syn = 10) obtained with Entry 14 in Table 3 1 mixture) 34.6 mg (0.17 mmol) was dissolved in 0.7 mL of tetrahydrofuran, and 1.5 mL of a 0.5 M solution of Zn (BH 4 ) 2 in tetrahydrofuran was added at 0 ° C. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., the reaction was stopped by adding water and then 10% HCl. Extraction was performed 4 times with chloroform, and the organic layer was washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine, and then dried over anhydrous MgSO 4 . After filtration, the concentrate in vacuo was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2), and (4R, 5R, 6S, E) -ethyl-5,6-dihydroxy-4-methylhept-2- The enoate (13) was obtained (yield 80%). The physical property values are as follows.
ｄｒ＝１０：１混合物として；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．８Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１４．２，１６．０，１７．１，３８．９，６０．４，６８．４，７７．７，１２２．０，１５０．５，１６６．７；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４１７，２９７０，１７０５，１６５１，１４５８，１３７３，１２８１，１１８８，１０４１，９９５，７７１ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１０Ｈ１８ＮａＯ４］＋：２２５．１０９７，ｆｏｕｎｄ：２２５．１０８８；
［α］Ｄ ２４ ＋１０．５ｏ（ｃ＝０．４４，ＣＨＣｌ３）．
as a dr = 10: 1 mixture;
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.43-2.54 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 4.8, 6.8 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 4. 8, 6.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.85 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.0) , 16.0 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 14.2, 16.0, 17.1, 38.9, 60.4, 68.4, 77.7, 122.0, 150.5, 166.7 ;
IR (neat): νmax 3417, 2970, 1705, 1651, 1458, 1373, 1281, 1188, 1041, 995, 771 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 10 H 18 NaO 4 ] + : 225.1097, found: 225.108;
[Α] D 24 +10.5 o (c = 0.44, CHCl 3 ).
次に、下記反応式に示すように、２−オキソプロパナールとプロパナールによる不斉触媒アルドール反応、（エトキシカルボニルメチリデン）トリフェニルホスホランによるウイティッヒ反応、Ｚｎ（ＢＨ４）２による還元の３段階の反応を、途中で単離することなくワンポットで行ったところ、同じ物性をもつジオール（１３）が得られ、ワンポット反応でもキラル部位が構築されたことがわかった。 Next, as shown in the following reaction formula, asymmetric catalytic aldol reaction with 2-oxopropanal and propanal, Wittig reaction with (ethoxycarbonylmethylidene) triphenylphosphorane, reduction with Zn (BH 4 ) 2 3 When the step reaction was carried out in one pot without isolation in the middle, diol (13) having the same physical properties was obtained, and it was found that a chiral site was also constructed in the one pot reaction.
［試験例５ 有用中間体への応用］
上記反応式に示すように、表３のＥｎｔｒｙ１４で得られた（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−エチル−５−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソヘプト−２−エノエート（１２ｂ）（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝１０：１混合物）２６１ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．６ｍＬに溶解させ、０℃でＴＩＰＳＯＴｆ０．５２ｍＬ（１．９６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン０．３８ｍＬ（３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応を停止した。有機物をクロロホルムで３回抽出し、食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、真空濃縮したものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：４０）で精製し、（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−エチル−４−メチル−６−オキソ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプト−２−エノエート（１５）が得られた（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝１０：１混合物として収率３８％）。 As shown in the above reaction formula, (4R, 5R, E) -ethyl-5-hydroxy-4-methyl-6-oxohept-2-enoate (12b) (anti: syn = 10) obtained with Entry 14 in Table 3 1 mixture) 261 mg (1.31 mmol) was dissolved in 2.6 mL of dichloromethane, and TIPSOTf 0.52 mL (1.96 mmol) and 2,6-lutidine 0.38 mL (3.26 mmol) were added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction was stopped by adding saturated aqueous NH 4 Cl solution. The organic matter was extracted three times with chloroform, washed with brine, and then dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the product concentrated in vacuo was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: chloroform = 1: 40), and (4R, 5R, E) -ethyl-4-methyl-6-oxo-5- (triisopropylsilyl). Oxy) hept-2-enoate (15) was obtained (38% yield as a mixture of anti: syn = 10: 1).
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで一部単離されたａｎｔｉ体の（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−エチル−４−メチル−６−オキソ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプト−２−エノエート（１５）３１．５ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）をトルエン０．９ｍＬに溶解させ、−７８℃でナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムの６５ｗｔ％トルエン溶液０．０４ｍＬを添加した。−７８℃で３０分攪拌した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液を添加して反応を停止した。有機物をクロロホルムで３回抽出し、食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、真空濃縮したものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，Ｅ）−エチル−６−ヒドロキシ−４−メチル−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプト−２−エノエート（１６）を得た（収率９４％）。
得られた（１５）及び（１６）の物性値は以下の通りである。
31. Anti-antibody (4R, 5R, E) -ethyl-4-methyl-6-oxo-5- (triisopropylsilyloxy) hept-2-enoate (15), partially isolated by silica gel column chromatography 5 mg (0.088 mmol) was dissolved in 0.9 mL of toluene, and 0.04 mL of a 65 wt% toluene solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride was added at −78 ° C. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate was added to stop the reaction. The organic matter was extracted three times with chloroform, washed with brine, and then dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the product concentrated in vacuo was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) and (4R, 5R, 6R, E) -ethyl-6-hydroxy-4-methyl-5- (tri Isopropylsilyloxy) hept-2-enoate (16) was obtained (yield 94%).
The physical property values of the obtained (15) and (16) are as follows.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０４−１．１０（２４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１２．３，１４．２，１４．７，１８．０，２６．１，４１．８，６０．３，８２．５，１２２．０，１４８．８，１６６．２，２１０．６；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ２９４７，２８７０，１７２０，１４６６，１３６５，１２７３，１１８０，１１１１，１０４１，９８７，８７９，８１８，６７９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１９Ｈ３６ＮａＯ４Ｓｉ］＋：３７９．２２７５，ｆｏｕｎｄ：３７９．２２８８；
［α］Ｄ ２２ ＋１５．１ｏ（ｃ＝０．７７，ＣＨＣｌ３）．
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.04-1.10 (24H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H , S), 2.58-2.67 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.0, 16.0 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 12.3, 14.2, 14.7, 18.0, 26.1, 41.8, 60.3, 82.5, 122.0, 148.8 , 166.2, 210.6;
IR (neat): νmax 2947, 2870, 1720, 1466, 1365, 1273, 1180, 1111, 1041, 987, 879, 818, 679 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 19 H 36 NaO 4 Si] + : 379.2275, found: 379.2288;
[Α] D 22 +15.1 o (c = 0.77, CHCl 3 ).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．１０−１．１８（２７Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６４−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６．０Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１３．４，１４．３，１４．４，１８．２，１８．３，２１．０，６０．３，６７．７，７９．３，１２１．４，１５０．３，１６６．６；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ３４８７，２９３９，２８７０，１７２０，１６５１，１４４６，１３７３，１２６５，１０９５，１０４１，８７９，６７９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１９Ｈ３８ＮａＯ４Ｓｉ］＋：３８１．２４３２，ｆｏｕｎｄ：３８１．２４３５；
［α］Ｄ ２６ ＋７．０ｏ（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ３）．
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.10-1.18 (27 H, m), 1.17 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.64-2.67 (1 H, m ), 3.67-3.71 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.99 (1H) , Dd, J = 7.2, 16.0 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 13.4, 14.3, 14.4, 18.2, 18.3, 21.0, 60.3, 67.7, 79.3, 121.4 , 150.3, 166.6;
IR (neat): νmax 3487, 2939, 2870, 1720, 1651, 1446, 1373, 1265, 1095, 1041, 879, 679 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 19 H 38 NaO 4 Si] + : 381.2432, found: 381.2435;
[Α] D 26 +7.0 o (c = 1.31, CHCl 3 ).
［試験例６ 有用中間体への応用］
上記反応式に示すように、（４Ｒ，５Ｒ，Ｅ）−エチル−４−メチル−６−オキソ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）ヘプト−２−エノエート（１５）（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝８．５：１混合物）４４．５ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．７７ｍＬに溶解させ、−７８℃でｉＰｒ２ＮＥｔ３７μＬ（０．２１６ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ２ＢＯＴｆ０．１８５ｍＬ（０．１８５ｍｏｌ）を添加した。０℃で３時間攪拌した後、再び−７８℃に冷却し、イソブチルアルデヒド２８μＬ（０．３０８ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃から徐々に−２０℃へ上昇する間３０分間攪拌した。ｐＨ＝７の緩衝液を添加し、反応を停止させ、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した後、有機層をあわせて真空濃縮し、残渣をメタノール、ｐＨ＝７の緩衝液、３０％過酸化水素水の混合物に溶解させた。２時間攪拌した後、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、真空濃縮したものを薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝１４．３：１混合物の（４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，Ｅ）−エチル−８−ヒドロキシ−４，９−ジメチル−６−オキソ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）デセ−２−エノエート（１８）が得られた（収率７０％）。得られた（１８）の物性値は以下の通りである。 As shown in the above reaction formula, (4R, 5R, E) -ethyl-4-methyl-6-oxo-5- (triisopropylsilyloxy) hept-2-enoate (15) (anti: syn = 8.5) 1 mixture) 44.5 mg (0.116 mmol) was dissolved in 0.77 mL of dichloromethane, and 37 μL (0.216 mmol) of i Pr 2 NEt and 0.185 mL (0.185 mol) of n Bu 2 BOTf were added at −78 ° C. After stirring at 0 ° C. for 3 hours, the mixture was again cooled to −78 ° C., and 28 μL (0.308 mmol) of isobutyraldehyde was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes while gradually rising from −78 ° C. to −20 ° C. The pH = 7 buffer was added to stop the reaction and the organic layer was separated. After the aqueous layer was extracted with dichloromethane, the organic layers were combined and concentrated in vacuo, and the residue was dissolved in a mixture of methanol, pH = 7 buffer solution, and 30% hydrogen peroxide solution. After stirring for 2 hours, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layers were combined, washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, then brine, and dried over anhydrous MgSO 4 . After filtration, the concentrate concentrated in vacuo was purified by thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 6), and an anti: syn = 14.3: 1 mixture of (4R, 5R, 8R, E) -ethyl-8. -Hydroxy-4,9-dimethyl-6-oxo-5- (triisopropylsilyloxy) dec-2-enoate (18) was obtained (yield 70%). The physical property values of the obtained (18) are as follows.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８−１．０５（２４Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．４Ｈｚ），２．５７−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１８．４Ｈｚ），３．６５−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．６Ｈｚ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１２．５，１４．２，１４．９，１７．９，１８．０，３２．９，４２．１，４２．３，６０．４，７１．６，８２．３，１２２．０，１４８．４，１６６．１，２１５．０；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ４３２７，３５２５，２９４７，２８７０，１７２０，１６５１，１４６６，１３７３，１２６５，１１８０，１１１１，１０４１，９９５，８７９，８１８，６７９，５７９，５０９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ２３Ｈ４４ＮａＯ５Ｓｉ］＋：４５１．２８５０，ｆｏｕｎｄ：４５１．２８５６．
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98-1.05 (24H , M), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.66 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J = 6.0, 18.4 Hz) 2.57-2.62 (1H, m), 2.66 (1 H, dd, J = 2.0, 18.4 Hz), 3.65-3.69 (1 H, m), 4.11 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.73 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 15.6 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 12.5, 14.2, 14.9, 17.9, 18.0, 32.9, 42.1, 42.3, 60.4, 71.6 , 82.3, 122.0, 148.4, 166.1, 215.0;
IR (neat): νmax 4327, 3525, 2947, 2870, 1720, 1651, 1466, 1373, 1265, 1180, 1111, 1041, 995, 879, 818, 679, 579, 509 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 23 H 44 NaO 5 Si] + : 451.2850, found: 451.2856.
［試験例７ 絶対配置の決定］
上記反応式に従い、不斉触媒（１ｂ）を用いた２−オキソプロパナールとアセトアルデヒドとのアルドール反応、ウイティッヒ反応、ヒドロキシル基の保護、還元、脱保護、アセタール化、オゾン分解、還元、ベンジル化を経て既存物質へ導き、文献（Ｋｏｃｈｅｋｏｖｌ，Ｎ．Ｋ．；Ａ．Ｉ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６３，１９，９７３）の旋光度と比較し、絶対配置を決定した。合成した２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルベンゾエートの物性値は以下の通りである。 In accordance with the above reaction formula, aldol reaction, Wittig reaction, hydroxyl group protection, reduction, deprotection, acetalization, ozonolysis, reduction, benzylation of 2-oxopropanal and acetaldehyde using asymmetric catalyst (1b) Then, it led to the existing substance, and compared with the optical rotation of literature (Kochekovl, NK; AI Tetrahedron, 1963, 19, 973), and determined the absolute configuration. The physical properties of the synthesized 2-((4S, 5S) -2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) ethyl benzoate are as follows.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．５４（２Ｈ，ｍ），７．４２−８．０４（５Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１７．３、２７．２，２７．３，３１．５，６２．０；７９．３，１０８．２，１２８．４，１２９．６，１３０，２，１３３．０，１６６．５；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：νｍａｘ２９８５，２９３１，１７２０，１６０４，１４５０，１３７３，１２７３，１１７３，１０９５，１０２６，１００３，８５６，７１０，５１７ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ［Ｃ１５Ｈ２０ＮａＯ４］＋：２８７．１２５４，ｆｏｕｎｄ：２８７．１２４７；
［α］Ｄ ２４−２４．５ｏ（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３），文献値：−２５．６ｏ（ｃ＝４．９５，ＣＨＣｌ３）
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.28 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.39 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.93-2. 07 (2H, m), 3.67-3.83 (2H, m), 4.39-4.54 (2H, m), 7.42-8.04 (5H, m);
13 C-NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 17.3, 27.2, 27.3, 31.5, 62.0; 79.3, 108.2, 128.4, 129.6, 130, 2 , 133.0, 166.5;
IR (neat): νmax 2985, 2931, 1720, 1604, 1450, 1373, 1273, 1173, 1095, 1026, 1003, 856, 710, 517 cm −1 ;
HRMS (ESI): [M + Na] + calcd for [C 15 H 20 NaO 4] + : 287.1254, found: 287.1247;
[Α] D 24 −24.5 o (c = 1.00, CHCl 3 ), literature value: −25.6 o (c = 4.95, CHCl 3 )
Claims (7)
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群 A method for producing an optically active α-hydroxyketone represented by the following formula (a), which is an asymmetry between an α-ketoaldehyde represented by the following formula (b) and an aldehyde represented by the following formula (c): A method for producing an optically active α-hydroxyketone, which comprises carrying out a catalytic aldol reaction.
<Group G1>: C 6 -C 20 aryl group which may have a substituent selected from Group G2, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from Group G2, C 1 — C 12 alkoxy group, C 1 -C 12 alkoxy group having optionally C 6 -C 20 aryl group optionally having substituent (s) selected from group G2, a halogen atom, an oxo group and tri C 1 -C 12 alkylsilyl the group consisting of group <group G2>: C 1 -C 12 alkyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, C 2 -C 13 acyl Group consisting of a group, a nitro group, a cyano group, a protected amino group and a halogen atom
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群 The method for producing an optically active α-hydroxyketone according to claim 1, wherein the asymmetric catalyst used in the asymmetric catalytic aldol reaction is a compound represented by the following formula (d) or (e).
<Group G2>: C 1 -C 12 alkyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, C 2 -C 13 acyl group, a nitro group , A cyano group, a protected amino group and a halogen atom
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ２０アリール基を有するＣ１−Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリＣ１−Ｃ１２アルキルシリル基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ２−Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群 An optically active α-hydroxyketone represented by the following formula (a).
<Group G1>: C 6 -C 20 aryl group which may have a substituent selected from Group G2, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from Group G2, C 1 — C 12 alkoxy group, C 1 -C 12 alkoxy group having optionally C 6 -C 20 aryl group optionally having substituent (s) selected from group G2, a halogen atom, an oxo group and tri C 1 -C 12 alkylsilyl the group consisting of group <group G2>: C 1 -C 12 alkyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, C 2 -C 13 acyl Group consisting of a group, a nitro group, a cyano group, a protected amino group and a halogen atom
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