JP2012532863A - アンブリセンタンを調製するための改善された方法およびその新規な中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
a) 式(VIII)の2-ヒドロキシプロパン酸を、
分割剤のアミンは、好適な溶媒中で、(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1は、水素、ハロゲン、ニトロ、(C1〜C4)アルキル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択され、X2は、それぞれの発生において、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ基から選択されて、式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩を得る工程、
a) 式(VIII)の2-ヒドロキシプロパン酸を、
分割剤のアミンは、好適な溶媒中で、(S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は前に定義された通りであり、式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩を得る工程、
完全なX線粉末スペクトルを、銅放射線を使用して、Rigaku D/Max 2200 VPCのX線粉末回折計モデルで記録した。X線回折パターンを、以下の装置パラメータを保つことによって記録した:
X線: Cu/40kv/30mA、発散スリット: 1°、散乱スリット: 1°、受光スリット: 0.15 mm、モノクロメータ RS: 0.8 mm、カウンター: シンチレーションカウンター、
スキャンモード: 連続、スキャンスピード: 3.000°/分、サンプリングの幅: 0.020°、スキャンの軸: 2シータ対CPS、スキャンの範囲: 2°から40.0°、シータオフセット: 0.000。
サンプルサイズ: 約1〜2mg、サンプルのパン: 密封/圧着パン、
開始温度: 50°C、終了温度: 300°C、加熱速度: 10 °C/分、パージガス: 窒素、流速: 20 ml/分。
攪拌装置を有する25mLの三つ口フラスコに、1gの(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネートおよび10mlのDMF中の0.622gのナトリウムtertブトキシド(6.488mmol)を25℃で入れ、5分間攪拌した。0.604gの4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(3.244mmol)を反応混合物に1ロットで加えた。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、続けて冷水中に入れ、水性層をトルエンで洗浄した。水性層を集め、HClで酸性化してpHを2に調整した。固体の白色の物質が沈殿した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
攪拌装置を有する25mLの三つ口フラスコに、1gの(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネートおよび10mlのDMF中の0.726gのカリウムtertブトキシド(6.488mmol)を25℃で入れ、5分間攪拌した。0.604gの4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(3.244mmol)を反応混合物に1ロットで加えた。この反応混合物を室温で6時間攪拌し、続けて冷水中に入れ、水性層をトルエンで洗浄した。水性層を集め、HClで酸性化してpHを2に調整した。固体を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で、続けてブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、Buchi Rotavaporで濃縮した。
攪拌装置および還流装置を有する500mLの三つ口フラスコに、17.5gの粗アンブリセンタンを、122.5mlの無水エタノール中に入れ、還流して透明な溶液を得た。続けて、87.5mlのDM水を加え、さらに20分間還流して透明な溶液を得た。反応混合物を室温で24時間保った。結晶性固体を得た。この固体を濾過し、50%エタノールで洗浄し、乾燥した。
25mLの三つ口フラスコに、0.2gのアンブリセンタンおよび1mlの10%水酸化ナトリウム溶液を入れた。反応混合物を攪拌して透明な溶液を得て、活性炭に通し、その後HClでpH2に酸性化した。固体の白色の物質が沈殿した。この固体の物質をろ過し、中性になるまで水で洗浄した。これを乾燥した。
3リットルの三つ口フラスコに、60gのキラルアミン塩および1.350Lのエタノールと150mLの水との混合物を入れた。続けて、反応混合物を攪拌し、還流温度で30分間加熱した。固体の物質が60〜65℃で沈殿し、室温に冷却した。この反応混合物を0〜5℃で35〜40分間さらに攪拌した。固体の物質を濾過し、冷却水性エタノールで洗浄し、乾燥した。
100mLの三つ口フラスコに、5g(0.018mol)の3,3-ジフェニル-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピオン酸および50mLの精留アルコールを入れた。続けて、反応混合物を攪拌し、還流温度で加熱した。5mLの精留アルコール中の1.8g(0.011mol)の(S)-3-メトキシPEAを、10分間隔で滴下で加えた。この反応混合物を還流下で0.5時間攪拌し、室温で冷却し、再び室温で1.5時間攪拌した。固体の物質を濾過し、精留アルコールで洗浄し、乾燥した。
3リットルの三つ口フラスコに、1.760Lのアセトニトリルと440mLの水との混合物中の100gのキラルアミン塩を入れた。反応混合物を攪拌し、還流下で加熱して、透明な溶液を得た。この透明な溶液を5リットルのビーカーに移し、-20℃で15時間保存した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。
100mLの三つ口フラスコに、2.24g(0.0057mol)のラセミのアンブリセンタンメチルエステルを入れた。続けて、22.4mLの1,4-ジオキサンを加え、反応混合物を攪拌した。15mLの水中に溶解した2.35gの水酸化ナトリウムの水溶液を反応混合物に加え、3時間徐々に還流した。この反応混合物を冷却し、水中に入れた。好適な後処理後、ラセミのアンブリセンタンを得た。
25mLの三つ口フラスコに、0.150gの(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの(S)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム塩、22.68mgの水素化リチウム、および3mLのDMFを入れた。続けて、76mgの4,6-ジメチル-2-メチルスルホニルピリミジンを反応混合物に加えた。反応混合物を30〜32℃で48時間攪拌し、水で希釈した。好適な後処理および酸性化により、94.7mgの(R)-アンブリセンタンを得る。
500mLの三つ口フラスコに、29.5g(0.077mol)の粗アンブリセンタンと206.5mLのDM水を室温で入れた。続けて、45mLの10%水酸化ナトリウム溶液を加えて、透明な溶液を得た。1.475gの活性炭を加えて、反応混合物を室温で攪拌した。この反応混合物をハイフロー(hyflow)を通して濾過し、水で洗浄した。透明な濾液を希塩酸で酸性化して、固体の物質を沈殿させ、濾過し、乾燥した。
500mLの三つ口フラスコに、26.2g(0.069mol)のアンブリセンタン(最初の精製後に得られたもの)と、183.4mLのエタノールとを入れた。反応混合物を攪拌しながら加熱して、透明な溶液を得た。続けて、131mLのDM水を加え、還流下で30〜45分間攪拌した。この反応混合物を冷却し、しばらくして固体の物質が沈殿した。この反応混合物を、25〜30℃で45分間再び攪拌した。固体を濾過し、乾燥した。
Claims (27)
- 式(I)のアンブリセンタン:
a) 式(VIII)のラセミの2-ヒドロキシプロパン酸:
b) (S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は前に定義したとおりである式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩を、式(VII)の4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン:
を含む方法。 - 式(VIII)のラセミの2-ヒドロキシプロパン酸の前記分割が、1つ以上の好適な溶媒の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記好適な溶媒が、水、DMSO、DMF、アセトニトリル、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、MTBE、2-メチルTHF、ジメチルアセトアミド、DCM、DIPE、THF、および(C1〜C6)アルコールのうちの1つ以上を含む、請求項2に記載の方法。
- 式(II)の2-ヒドロキシプロパン酸のジアステレオマー塩と式(VII)の4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジンとの前記反応が、1つ以上の好適な塩基の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記好適な塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、LHMDS、KHMDS、カリウムtert-ブトキシド、およびナトリウムtert-ブトキシドのうちの1つ以上を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記工程(b)が、約-10℃から室温の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、式(VII)の4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジンとの縮合の前に再結晶化される、請求項1に記載の方法。
- (S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は請求項1で定義したとおりである、式(II)の化合物。
- (S)または(R)の立体配置のどちらかを有し、X1およびX2は請求項1で定義したとおりである、式(II)の化合物:
a) 式(VIII)のラセミの2-ヒドロキシプロパン酸:
b) 式(II)の化合物を分離する工程
を含む方法。 - 以下の特徴:
i) 実質的に図1に従う粉末X線回折パターン
ii) 約7.462、8.239、11.781、12.703、13.587、14.842、16.703、17.660、18.120、18.740、20.518、21.741、22.722、24.139、25.221、26.641、27.521、30.860±0.2°の2シータにおけるピークを有する粉末X線回折パターン、
iii) 約7.980、8.781、12.08、12.999、14.499、15.100、17.441、17.939、18.499、20.120、21.499、22.261、22.959、24.701、25.461、27.241、37.440±0.2°の2シータにおけるさらなるピークを有する粉末X線回折パターン
のうちの少なくとも1つを有する、アンブリセンタンの多形I。 - 1つの特徴的な吸熱ピークが約156.1℃から約166.6℃の間に得られる示差走査熱量測定のグラフを有する、アンブリセンタンの多形I。
- 1つ以上の溶媒中のアンブリセンタンの溶液を得る工程; 1つ以上の貧溶媒を溶液に加える任意の工程; および溶媒を除去することによってアンブリセンタンの形態Iを単離する工程を含む、アンブリセンタンの多形Iを調製するための方法。
- 前記溶媒が、アルコール、エステル、塩素化溶媒、ニトリル、ケトン、エーテル、非プロトン極性溶媒、またはこれらの混合物のうちの1つ以上を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記貧溶媒が、炭化水素および水、またはこれらの混合物などの非極性溶媒のうちの1つ以上を含む、請求項12に記載の方法。
- 治療に有効な量のアンブリセンタンの多形I、および1つ以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 1つ以上の溶媒中のアンブリセンタンの溶液を得る工程、および溶媒の除去により純粋なアンブリセンタンを回収する工程を含む、アンブリセンタンを精製するための方法。
- 前記溶媒が、アルコール、エステル、塩素化溶媒、ニトリル、ケトン、エーテル、非プロトン極性溶媒、水、またはこれらの混合物のうちの1つ以上を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記溶媒を除去する工程が、蒸留、減圧蒸留、蒸発、濾過、減圧濾過、デカンテーション、および遠心分離のうちの1つ以上を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記アンブリセンタンの溶液を得る工程が、好適な塩基の希釈水溶液で処理する工程、および前記溶液を好適な酸で約7〜8のpHまで酸性化する工程をさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記好適な塩基が、カーボネート、バイカーボネート、またはアルカリ金属水酸化物の塩基のうちの1つ以上を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記好適な酸が、有機酸および無機酸のうちの1つまたは両方を含む、請求項19に記載の方法。
- 得られた生成物をさらに精製する工程を含む、請求項16に記載の方法。
- 純粋なアンブリセンタンが、HPLCで測定した場合、99%を超える純度および99.8%を超えるキラル純度を有する、請求項16に記載の方法。
- 式(IIa)の化合物。
- 以下の特徴:
i) 実質的に図4に従う粉末X線回折パターン
ii) 約7.05、10.15、12.15、13.87、17.86、23.01および24.80±0.2°の2シータにおけるピークを有する粉末X線回折パターン、
iii) 約8.39、11.39、13.87、18.87、21.90および24.18±0.2°の2シータにおけるさらなるピークを有する粉末X線回折パターン
のうちの少なくとも1つを有する、式(IIa)の(S)-3-メトキシフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの結晶形。 - 式(IIb)の化合物。
- 以下の特徴:
i) 実質的に図5に従う粉末X線回折パターン
ii) 約8.49、11.51、11.88、17.00、18.74、21.13および23.03±0.2°の2シータにおけるピークを有する粉末X線回折パターン、
iii) 約10.22、12.22、13.89、14.30、19.25、20.49、24.14、25.48および34.13±0.2°の2シータにおけるさらなるピークを有する粉末X線回折パターン
のうちの少なくとも1つを有する、式(IIb)の(R)-2,4-ジクロロフェニルエチルアンモニウム(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ3,3-ジフェニルプロピオネートの結晶形。
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