JP2017512184A - アミノ置換されたイソチアゾール類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）のアミノ置換されたイソチアゾール類［Ａ、Ｒ１およびＲ２は請求項で定義の通りである。］、当該化合物の製造方法、当該化合物を製造する上で有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに単独薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて、疾患、特には腫瘍の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造する上での前記化合物の使用に関するものである。【化１】

Description

本発明は、本明細書で記載および定義の一般式（Ｉ）のアミノ置換されたイソチアゾール化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物の製造に有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに単独薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて、疾患、特には腫瘍の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造における前記化合物の使用に関するものである。
本発明は、有糸***チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる）を阻害する化合物に関する。有糸***チェックポイントは、有糸***中の適切な染色体分離を確実にするサーベイランス機構である。あらゆる***細胞で、複製染色体が二つの娘細胞に等しく分離されるようにしなければならない。有糸***に入ると、染色体には、それらの動原体において紡錘体装置の微小管が付着する。有糸***チェックポイントは、未付着の動原体が存在する限り活性があり、有糸***細胞が***後期に入ることを妨げ、それによって未付着の染色体を有した状態で細胞***を終了させることを妨げる［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ ａｎｄ Ｋｏｐｓ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， ２００８， １７８６， ２４−３１；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ ａｎｄ Ｓａｌｍｏｎ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ２００７， ８， ３７９−９３］。付着の欠如は、プロテアソーム分解のためにサイクリンＢおよびセキュリンを標識するＥ３ユビキチンリガーゼである後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）の分子阻害剤の産生をもたらす［Ｐｉｎｅｓ Ｊ． Ｃｕｂｉｓｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ：ｔｈｅ ｍａｎｙ ｆａｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＰＣ／Ｃ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １２， ４２７−４３８， ２０１２］。全ての動原体に正しい二方向的（ａｍｐｈｉｔｅｌｉｃ）形態で、すなわち双極性の形態で有糸***紡錘体が付着すると、チェックポイントが満たされ、ＡＰＣ／Ｃが活性化され、細胞は***後期に入って有糸***の過程を進む。分子基準では、ＡＰＣ／Ｃ阻害剤である有糸***チェックポイント複合体（ＭＣＣ）は、有糸***停止欠損（Ｍａｄ）−２、ベンズイミダゾール非阻害性出芽（Ｂｕｂ）関連１（ＢｕｂＲ−１）／Ｍａｄ−３および必須のＡＰＣ／Ｃ刺激補因子Ｃｄｃ２０に直接結合して失活するＢｕｂ３の複合体を表す。タンパク質キナーゼ単極紡錘体−１（Ｍｐｓ１）は、Ｍａｄ１を介してＭＣＣの会合を刺激し、従って、紡錘体集合チェックポイントの主要な活性化因子を代表する［Ｖｌｅｕｇｅｌ ａｔ ａｌ． Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ． Ｄｅｖ． Ｃｅｌｌ ２３， ２３９−２５０， ２０１２中で最近総覧されている］。さらに、タンパク質キナーゼＢｕｂ１は、Ｃｄｃ２０のリン酸化によりＡＰＣ／Ｃ阻害に寄与する。
低下しているが不完全な有糸***チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成とを結びつける十分な証拠がある［Ｗｅａｖｅｒ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００７， ６７， １０１０３−５；Ｋｉｎｇ， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， ２００８， １７８６， ４−１４］。対照的に、例えばチェックポイントのタンパク質成分のノックダウンによる有糸***チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞において重大な染色体不分離およびアポトーシス誘発をもたらすものと認識されている［Ｋｏｐｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ， ２００５， ５， ７７３−８５；Ｓｃｈｍｉｄｔ ａｎｄ Ｍｅｄｅｍａ， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ， ２００６， ５， １５９−６３；Ｓｃｈｍｉｄｔ ａｎｄ Ｂａｓｔｉａｎｓ， Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ， ２００７， １０， １６２−８１］。
化学物質による細胞周期調節の妨害は、例えば癌および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ性悪性腫瘍または制御されない細胞増殖に関連した他の障害を包含する増殖性障害の処置のための治療戦略として長く認識されてきた。古典的アプローチは、有糸***の進行阻害に焦点を合わせている（例えば、抗チューブリン薬、代謝拮抗剤またはＣＤＫ阻害剤を使用したもの）。近年、有糸***チェックポイントを阻害することにおいて、新規アプローチが注目を集めている［Ｍａｎｃｈａｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ， ２０１２， １９，３６９−３７７；Ｃｏｌｏｍｂｏ ａｎｄ Ｍｏｌｌ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ， ２０１１， １５（５）， ５９５−６０８；Ｊａｎｓｓｅｎ ａｎｄ Ｍｅｄｅｍａ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２０１１， ３０（２５）， ２７９９−８０９］。有糸***チェックポイントの抑止は、重篤な異数性および細胞死をもたらす誤った染色体分離を癌細胞において増加させることが期待される。Ｍｐｓ１キナーゼ活性の化学的阻害剤が公開されている［Ｌａｎ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２０１０， １９０， ２１−２４；Ｃｏｌｏｍｂｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２０１０， ７０， １０２５５−６４；Ｔａｒｄｉｆ ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＭＰＩ−０４７９６０５， ａ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ Ｍｐｓ１． Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． １０， ２２６７−２２７５， ２０１１］。ＷＯ２０１１／０６３９０８（Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ）は、単極紡錘体１キナーゼ（ＭＰＳ−１またはＴＴＫ）阻害剤であるトリアゾロピリジン化合物に関する。ＷＯ２０１２／０８０２３０（Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ）は、単極紡錘体１キナーゼ（ＭＰＳ−１またはＴＴＫ）阻害剤である置換イミダゾピラジン化合物に関する。
これらのＭｐｓ１−キナーゼ指向性化合物は、細胞アッセイにおいてノコダゾール誘発性有糸***チェックポイント活性の迅速な阻害、染色体分離の欠損および抗増殖活性を、同様に異種移植モデルにおいて腫瘍増殖抑制効果を示した。
本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性、または例えばＢｕｂ１、ＢｕｂＲ１、Ａｕｒｏｒａ Ａ−ＣまたはＣＤＫ１などの有糸***チェックポイントに関与すると報告されている他のキナーゼを直接的に妨害することなく、細胞アッセイにおいて有糸***チェックポイントを阻害する化合物に関する。従って、本発明は、有糸***チェックポイント機能への化学的介入のための新たな手法を開示するものである。
ＷＯ２０１１／００３７９３（ＢＡＳＦ ＳＥ）は、有害無脊椎動物を防除するためのピリダジン化合物、有害無脊椎動物を防除する方法、植物繁殖材料および／またはそれから生育する植物を保護する方法、少なくとも一つのそのような化合物を含む植物繁殖材料、寄生生物による外寄生または内寄生に対して動物を処置または保護する方法、ならびに少なくとも一つのそのような化合物を含有する農業的組成物に関する。
ＷＯ２００２／０６８４０６（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．）は、疾患、例えば血管新生介在性疾患などの予防および治療のための置換アミン誘導体に関する。
ＷＯ２０１１／０６３９０８ ＷＯ２０１２／０８０２３０ ＷＯ２０１１／００３７９３ ＷＯ２００２／０６８４０６
Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ ａｎｄ Ｋｏｐｓ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， ２００８， １７８６， ２４−３１ Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ ａｎｄ Ｓａｌｍｏｎ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ２００７， ８， ３７９−９３ Ｐｉｎｅｓ Ｊ． Ｃｕｂｉｓｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ：ｔｈｅ ｍａｎｙ ｆａｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＰＣ／Ｃ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １２， ４２７−４３８， ２０１２ Ｖｌｅｕｇｅｌ ａｔ ａｌ． Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ． Ｄｅｖ． Ｃｅｌｌ ２３， ２３９−２５０， ２０１２ Ｗｅａｖｅｒ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００７， ６７， １０１０３−５ Ｋｉｎｇ， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， ２００８， １７８６， ４−１４ Ｋｏｐｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ， ２００５， ５， ７７３−８５ Ｓｃｈｍｉｄｔ ａｎｄ Ｍｅｄｅｍａ， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ， ２００６， ５， １５９−６３ Ｓｃｈｍｉｄｔ ａｎｄ Ｂａｓｔｉａｎｓ， Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ， ２００７， １０， １６２−８１ Ｍａｎｃｈａｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ， ２０１２， １９， ３６９−３７７ Ｃｏｌｏｍｂｏ ａｎｄ Ｍｏｌｌ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ， ２０１１， １５（５）， ５９５−６０８ Ｊａｎｓｓｅｎ ａｎｄ Ｍｅｄｅｍａ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２０１１， ３０（２５）， ２７９９−８０９ Ｌａｎ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２０１０， １９０， ２１−２４ Ｃｏｌｏｍｂｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２０１０， ７０， １０２５５−６４ Ｔａｒｄｉｆ ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＭＰＩ−０４７９６０５， ａ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ Ｍｐｓ１． Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． １０， ２２６７−２２７５， ２０１１
しかしながら、上記の最新技術には、本明細書で定義の本発明の一般式（Ｉ）の特定の置換されたイソチアゾール化合物、すなわち、
−３位に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、および
−４位に、下記構造の基：
Figure 2017512184
［式中、
−＊は、前記基と分子の残部との結合箇所を示し、
−Ｒ２は、本明細書で定義のように置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルを表す。］、
−５位に、下記構造の基：
Figure 2017512184
［式中：
−＊は、前記基と分子の残部との結合箇所を示し、
−Ａは、下記ヘテロアリール基：
Figure 2017512184
を表し、
［式中、
−＊は、本明細書で定義の通りであり、本明細書で定義のように置換されていてもよい前記ヘテロアリール基の結合箇所を示す。］
を有するイソチアゾール部分；
またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、もしくはそれらの混合物であって、本明細書中で記載および定義されている通りであり、以降「本発明の化合物」と呼ばれるもの、またはそれらの薬理活性は記載されていない。
前記本発明の化合物が驚くべき有利な特性を有することが見出され、それは本発明の基礎を構成する。
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、紡錘体形成チェックポイントを効果的に阻害することが見出され、従って、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞免疫応答もしくは不適切な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞免疫応答もしくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、***その他の婦人科腫瘍、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫、および／またはそれらの転移の治療または予防に用いることができる。
第１の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
Figure 2017512184
式中、 Ａは、
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの一つが環原子としてのＮ、ＯもしくはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の他のものが環原子としての炭素を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの一つがＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の他のものが環原子としての炭素を表し、
Ｘ１とＸ２、またはＸ２とＸ３、またはＸ４とＸ５、またはＸ５とＸ６、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
＊は、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
前記ヘテロアリール基は単環式または二環式であり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよび５員ヘテロアリールは、
ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１はＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェニルおよびフェノキシ基は、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
または、互いにオルト位であり、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成している２個の置換基で置換されており、
前記ヘテロアリール基は、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良く、
Ｒ３は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ４は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ５は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素とともに、
Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表し、
Ｒ６は、
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
Ｒ７およびＲ８は互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ（ｈａｌｏｌｋｏｘｙ））−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基は、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基は、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基は、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
アゼチジン基を表し、
前記アゼチジン基は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で、または２個のハロゲン原子で置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基は、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基は、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ９は
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１０は
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立に、
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
アゼチジン基または５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記アゼチジン基は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基は、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基は、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１３は
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
Ｒ１４は
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ１５は
水素原子、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６から選択される基を表し、
Ｒ１６は
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
それは、
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
Ｒ１８およびＲ１９は互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択され、
または
Ｒ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素とともに、
Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表す。
本明細書で言及の用語は、好ましくは、下記の意味を有する。
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Ｈａｌ−」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味すると理解すべきである。
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソ−プロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソ−ペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、１−エチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基もしくは１，２−ジメチルブチル基、またはそれらの異性体を意味すると理解すべきものである。特に、前記基は、１、２、３または４個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソ−プロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、よりとりわけには１、２または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソ−プロピル基である。
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語が上記で定義されており、かつ１以上の水素原子がハロゲン原子によって同一もしくは異なって、すなわち１個のハロゲン原子が他から独立して置換されている基を意味すると理解されるべきものである。特に、前記ハロゲン原子は、Ｆである。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２である。
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、「アルキル」という用語が上記で定義されている基を意味すると理解されるべきものであり、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソ−ペントキシ基もしくはｎ−ヘキソキシ基、またはそれらの異性体である。
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基であって、上に定義されているように、１以上の水素原子がハロゲン原子によって同一もしくは異なって置換されている基を意味すると理解されるべきものである。特に、前記ハロゲン原子は、Ｆである。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
「Ｃ３−Ｃ６−アルケニル」という用語は、１以上の二重結合を含み、３、４、５もしくは６個の炭素原子、特に３個の炭素原子（「Ｃ３−アルケニル」）を有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素基を意味するものと理解すべきであり、前記アルケニル基が複数の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いから分離しているか互いに共役していることができると理解される。前記アルケニル基は、例えば、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブタ−２−エンイル、（Ｚ）−ブタ−２−エンイル、（Ｅ）−ブタ−１−エンイル、（Ｚ）−ブタ−１−エンイル、ペンタ−４−エンイル、（Ｅ）−ペンタ−３−エンイル、（Ｚ）−ペンタ−３−エンイル、（Ｅ）−ペンタ−２−エンイル、（Ｚ）−ペンタ−２−エンイル、（Ｅ）−ペンタ−１−エンイル、（Ｚ）−ペンタ−１−エンイル、ヘキサ−５−エンイル、（Ｅ）−ヘキサ−４−エンイル、（Ｚ）−ヘキサ−４−エンイル、（Ｅ）−ヘキサ−３−エンイル、（Ｚ）−ヘキサ−３−エンイル、（Ｅ）−ヘキサ−２−エンイル、（Ｚ）−ヘキサ−２−エンイル、（Ｅ）−ヘキサ−１−エンイル、（Ｚ）−ヘキサ−１−エンイル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エンイル、１−メチルプロパ−２−エンイル、２−メチルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エンイル、３−メチルブタ−３−エンイル、２−メチルブタ−３−エンイル、１−メチルブタ−３−エンイル、３−メチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エンイル、（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−１−メチルブタ−２−エンイル、（Ｚ）−１−メチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−３−メチルブタ−１−エンイル、（Ｚ）−３−メチルブタ−１−エンイル、（Ｅ）−２−メチルブタ−１−エンイル、（Ｚ）−２−メチルブタ−１−エンイル、（Ｅ）−１−メチルブタ−１−エンイル、（Ｚ）−１−メチルブタ−１−エンイル、１，１−ジメチルプロパ−２−エンイル、１−エチルプロパ−１−エンイル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エンイル、３−メチルペンタ−４−エンイル、２−メチルペンタ−４−エンイル、１−メチルペンタ−４−エンイル、４−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−１−エンイル、３−エチルブタ−３−エンイル、２−エチルブタ−３−エンイル、１−エチルブタ−３−エンイル、（Ｅ）−３−エチルブタ−２−エンイル、（Ｚ）−３−エチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−２−エチルブタ−２−エンイル、（Ｚ）−２−エチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−１−エチルブタ−２−エンイル、（Ｚ）−１−エチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−３−エチルブタ−１−エンイル、（Ｚ）−３−エチルブタ−１−エンイル、２−エチルブタ−１−エンイル、（Ｅ）−１−エチルブタ−１−エンイル、（Ｚ）−１−エチルブタ−１−エンイル、２−プロピルプロパ−２−エンイル、１−プロピルプロパ−２−エンイル、２−イソプロピルプロパ−２−エンイル、１−イソプロピルプロパ−２−エンイル、（Ｅ）−２−プロピルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−２−プロピルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−１−プロピルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−１−プロピルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エンイル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジエニル、またはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はアリルである。
「Ｃ３−Ｃ６−アルキニル」という用語は、１以上の三重結合を含み、３、４、５もしくは６個の炭素原子、特に３個の炭素原子（「Ｃ３−アルキニル」）を含む直鎖もしくは分岐の１価炭化水素基を意味するものと理解すべきである。前記Ｃ３−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、プロパ−１−インイル、プロパ−２−インイル、ブタ−１−インイル、ブタ−２−インイル、ブタ−３−インイル、ペンタ−１−インイル、ペンタ−２−インイル、ペンタ−３−インイル、ペンタ−４−インイル、ヘキサ−１−インイル、ヘキサ−２−インイル、ヘキサ−３−インイル、ヘキサ−４−インイル、ヘキサ−５−インイル、１−メチルプロパ−２−インイル、２−メチルブタ−３−インイル、１−メチルブタ−３−インイル、１−メチルブタ−２−インイル、３−メチルブタ−１−インイル、１−エチルプロパ−２−インイル、３−メチルペンタ−４−インイル、２−メチルペンタ−４−インイル、１−メチルペンタ−４−インイル、２−メチルペンタ−３−インイル、１−メチルペンタ−３−インイル、４−メチルペンタ−２−インイル、１−メチルペンタ−２−インイル、４−メチルペンタ−１−インイル、３−メチルペンタ−１−インイル、２−エチルブタ−３−インイル、１−エチルブタ−３−インイル、１−エチルブタ−２−インイル、１−プロピルプロパ−２−インイル、１−イソプロピルプロパ−２−インイル、２，２−ジメチルブタ−３−インイル、１，１−ジメチルブタ−３−インイル、１，１−ジメチルブタ−２−インイル、または３，３−ジメチルブタ−１−インイル基である。特に、前記アルキニル基はプロパルギルである。
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子を含有する飽和一価単環式炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を意味すると理解されるべきものである。前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環である。
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ」という用語は、式−Ｏ−シクロアルキルの飽和一価単環式炭化水素基であって、「シクロアルキル」という用語が上記で定義されている基を意味すると理解されるべきものであり、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基である。
「ヘテロアリール」という用語は、１個の窒素原子を含有する、５または６個の環原子を持つ単環式芳香環系（「５または６員のヘテロアリール」基）を意味すると理解されるべきものであり、前記「５員のヘテロアリール」は例えば酸素、窒素または硫黄などである１個の追加のヘテロ原子を含有し、前記「６員のヘテロアリール」は１個の追加の窒素原子を含有しても良く、前記「５員もしくは６員のヘテロアリール」は第二の５員もしくは６員の環と縮合していてもよく、この環は例えば酸素、窒素または硫黄などである１個のさらなるヘテロ原子を含有しても良く、かつ第二の環は不飽和または部分飽和であって、それによって二環系を形成している。特に、「ヘテロアリール」は、上記で定義の「５または６員のヘテロアリール」であって、上記で定義のように別の５または６員の環と縮合して、それによって二環系を形成しており、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびそれらの縮環誘導体、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、チエノピリミジニルなどから選択される。
「１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール」という用語は、同一でも異なっていても良い１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５個もしくは６個の環原子（「５から６員ヘテロアリール」基）を有する１価の単環式芳香環系（前記ヘテロ原子は酸素、窒素もしくは硫黄などである。）を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど、またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどから選択される。
「５から６員の複素環アルキル」という用語は、１個の窒素原子および４または５個の炭素原子を含有する飽和一価単環式環であって、１個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子により、またはヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａ（式中、Ｒａは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す）により置換されていても良い環を意味すると理解されるべきものである。前記５から６員の複素環アルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニルまたはピペラジニルである。
「５から７員を有する複素環アルキル」という用語は、１個のＮ原子もしくは１個のＮＨ−基および４から６個の炭素原子を含み、１個の炭素原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、１個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子によって、またはヘテロ原子含有基ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）２によって置き換わっていても良い飽和もしくは部分不飽和で１価の単環式環を意味するものと理解すべきである。前記５から７員を有する複素環アルキルは例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル；アゼパニル、ジアゼパニルもしくはオキソアゼパニルであり、前記複素環アルキル基は炭素原子または窒素原子のいずれか一つを介して分子の残りの部分に結合していることが可能である。
一般的に、かつ特に言及がない限り、ヘテロアリール基は、全ての可能なその異性体形態、例えばその位置異性体を包含する。従って、いくつかの例示的な非限定的例について、用語ピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを包含する。
「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、本明細書を通じて、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の定義との関連で用いられる時、１から６個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに、前記用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５；特にＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；よりとりわけにはＣ１−Ｃ４；「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」または「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合、なおより詳細にはＣ１−Ｃ２として解釈されるものであることが理解されるものである。
同様に、本明細書で使用される場合、「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、本明細書全体で使用される場合、２から６個の有限数の炭素原子、すなわち２、３、４、５または６個の炭素原子を持つアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきものである。さらに、前記「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えばＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５；特にＣ２−Ｃ３として解釈されるべきであるものと理解されるべきである。
さらに、本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、本明細書全体にわたって、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義との関連で用いられる時、３から６個の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに、前記「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特にＣ３−Ｃ６として解釈されるべきであると理解されるべきものである。
「置換されている」という用語は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えずかつ置換が安定な化合物をもたらす条件で、指定された原子上の１以上の水素が指定の基から選択された基で置換されていることを意味する。置換基および／または可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
「置換されていてもよい」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での適宜の置換を意味する。
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族もしくは非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。
本明細書で使用される場合、「１以上」という用語は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４もしくは５、特に１、２、３もしくは４、より詳細には１、２もしくは３、さらにより詳細には１もしくは２」を意味すると理解される。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体バリエーションを包含する。本発明の化合物の同位体バリエーションは、少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが原子質量が天然において通常または支配的に認められる原子質量と異なる原子により置き換えられているものと定義される。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、それぞれ例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどが挙げられる。本発明の化合物のある種の同位体バリエーション、例えば、１以上の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどが組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム標識された同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さおよび検出性のため、特に好ましい。さらに、同位体、例えば重水素などでの置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、イン・ビボ半減期の向上または必要用量の低減をもたらし得ることから、一部の環境においては好ましい。本発明の化合物の同位体バリエーションは、通常、当業者に公知の従来手順により、例えば例示の方法により、または好適な試薬の適切な同位体バリエーションを用いた以下の例中に記載されている製造などにより、製造することができる。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などをも意味するものと取られる。
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への製剤を生き残るだけの堅牢さのある化合物を意味する。
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含有してもよい。不斉炭素原子は（Ｒ）配置または（Ｓ）配置で存在し、単一の不斉中心の場合はラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物をもたらす。ある例において、不斉は、所定の結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限のために存在することもある。
本発明の化合物は、不斉である硫黄原子、例えば下記構造の不斉スルホキシド：
Figure 2017512184
［＊は、分子の残りの部分と結合していることができる原子を示す。］などを含有してもよい。
環上の置換基はまた、シス形またはトランス形のいずれで存在してもよい。全てのそのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーなど）が本発明の範囲内に包含されるものとする。
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲に包含される。そのような物質の精製および分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により行うことができる。
光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的および／または化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次に、光学活性の塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするように至適に選択された、従来の誘導体化を行うまたは行わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行うまたは行わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
互いに異なる種類の異性体を制限するには、ＩＵＰＡＣ Ｒｕｌｅｓ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５，１１−３０，１９７６）を参照する。
本発明は、単一の立体異性体としての、または任意の比率の前記立体異性体、例えばＲ−異性体もしくはＳ−異性体、またはＥ−異性体もしくはＺ−異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成される。
さらに、本発明の化合物は、互変異体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明の化合物は、例えば、１Ｈ互変異体として、または２Ｈ互変異体として、または任意の量の二つの互変異体、すなわち：
Figure 2017512184
の混合物としても存在することができる。
本発明は、単一の互変異体としての、または任意の比率の前記互変異体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異体を包含する。
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているものと定義される。本発明は全てのそのような可能なＮ−オキシドを包含する。
本発明はまた、本明細書中に開示の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬として許容される塩、および共沈殿物などに関する。
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、その場合に本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物または溶媒和物を包含する。
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる任意の塩であり、有機または無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の医薬として許容される有機もしくは無機の付加塩であることができる。
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９を参照する。
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中または環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど；ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート；およびジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）など、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような薬剤で四級化することができる。
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸または有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
本発明は、単一の塩としての、または任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体または実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基もしくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造および／または精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
別段の断りがない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名または構造式に付加される言葉は、化学量論的特定と理解すべきではなく、単なる塩型として理解すべきである。
このことは、合成中間体または実施例化合物またはそれらの塩が、記載の製造および／または精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。
本明細書で使用される場合、「イン・ビボで加水分解可能なエステル」という用語は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる医薬として許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに好適な医薬として許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特にはベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよび［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルなど、およびエステルのイン・ビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのイン・ビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのそのようなエステルを包含する。
さらに、本発明は、単一の多形としての、または任意の比率の複数の多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を包含する。
第１の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、
Ａが、
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの一つが環原子としてのＮ、ＯもしくはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の他のものが環原子としての炭素を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの一つがＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の他のものが環原子としての炭素を表し、
Ｘ１とＸ２、またはＸ２とＸ３、またはＸ４とＸ５、またはＸ５とＸ６、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
前記ヘテロアリール基が単環式または二環式であり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよび５員ヘテロアリールが、
ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１がメチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェニル、フェニキシ（ｐｈｅｎｙｘｙ）、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェニルおよびフェノキシ基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
または、互いにオルト位であり、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成している２個の置換基で置換されており、
前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよびピリジニルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良く、
Ｒ３が、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ４が、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ５が、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素とともに、
Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表し、
Ｒ６が、
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ（ｈａｌｏｌｋｏｘｙ））−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
アゼチジン基を表し、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で、または２個のハロゲン原子で置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ９は
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１０が
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
アゼチジン基または５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１３が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
Ｒ１４が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ１５が
水素原子、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６から選択される基を表し、
Ｒ１６が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７がＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
それは、
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択され、
または
Ｒ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素とともに、
Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、
Ａが、
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
前記ヘテロアリール基が単環式または二環式であり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１がメチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェニルおよびフェノキシ基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
または、互いにオルト位であり、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成している２個の置換基で置換されており、
前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよびピリジニルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良く、
Ｒ６が、
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ（ｈａｌｏｌｋｏｘｙ））−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
アゼチジン基を表し、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で、または２個のハロゲン原子で置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ９は
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１０が
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
アゼチジン基または５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１３が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
Ｒ１４が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ１５が
水素原子、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６から選択される基を表し、
Ｒ１６が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１７がＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
それは、
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択され、
または
Ｒ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素とともに、
Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、
Ａが、
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
前記ヘテロアリール基が単環式または二環式であり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１がメチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、または（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよびピリジニルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良く、
Ｒ６が、
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ９が
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１０が
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１３が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１４が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ１７がＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
それは、
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第５の実施形態によれば、本発明は、
Ａが、
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の６員環の一部を形成していても良く、その環は不飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
前記ヘテロアリール基が単環式または二環式であり、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１がメチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、シアノメチル、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、（５から７員を有する複素環アルキル）−（メトキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
トリフルオロメチル、または（トリフルオロメチル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよびピリジニルが、
メトキシまたはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良く、
Ｒ６が、
水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基、またはベンジル基を表し、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、プロパルギル、シクロプロピル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、メトキシ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、フェニル、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
フェニルが、
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、メトキシ−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アセチル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ９が
水素原子、またはメチル基を表し、
Ｒ１０が
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１３が
Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を表し、
Ｒ１４が
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ１７がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表し、
それは、
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
水素原子、またはメチル基から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第６の実施形態によれば、本発明は、
Ａが、
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の６員環の一部を形成していても良く、その環は不飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
前記ヘテロアリール基が単環式または二環式であり、
トリフルオロメチル、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１がメチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、（メトキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、シアノメチル、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
トリフルオロメチル、または（トリフルオロメチル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、アセチル−基、またはフッ素原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよびピリジニルが、
メトキシまたはフッ素原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良く、
Ｒ６が、
水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基、またはベンジル基を表し、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、プロパルギル、シクロプロピル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、メトキシ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、フェニル、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
フェニルが、
メトキシ、フッ素原子、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ２−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ２−ハロアルキル、フッ素原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、２−メトキシ（エチル）−、フェニル、ヘテロアリール、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アセチル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
フッ素原子またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ９が
水素原子、またはメチル基を表し、
Ｒ１０が
トリフルオロメチル、またはメチル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ２−アルキル基から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
Ｒ１３が
Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を表し、
Ｒ１４がメチル基を表し、
Ｒ１７がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表し、
それは、
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
水素原子、またはメチル基から選択される、上記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの一つが環原子としてのＮ、ＯもしくはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の他のものが環原子としての炭素を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの一つがＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の他のものが環原子としての炭素を表し、
Ｘ１とＸ２、またはＸ２とＸ３、またはＸ４とＸ５、またはＸ５とＸ６、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式または二環式である前記ヘテロアリール基が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよび５員ヘテロアリールがハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの一つが環原子としてのＮ、ＯもしくはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の他のものが環原子としての炭素を表し、
Ｘ１とＸ２、またはＸ２とＸ３が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式または二環式である前記ヘテロアリール基が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよび５員ヘテロアリールが
ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの一つがＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の他のものが環原子としての炭素を表し、
Ｘ４とＸ５、またはＸ５とＸ６、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式または二環式である前記ヘテロアリール基が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよび５員ヘテロアリールが
ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式または二環式である前記ヘテロアリール基が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。 上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
Ｘ２およびＸ３が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式または二環式である前記ヘテロアリール基が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
Ｘ６およびＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式または二環式である前記ヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の６員環の一部を形成していても良く、その環は不飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式または二環式である前記ヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
Ｘ２およびＸ３が別の６員環の一部を形成していても良く、その環が不飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式もしくは二環式である前記ヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
Ｘ６およびＸ７が別の６員環の一部を形成していても良く、その環が不飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式もしくは二環式である前記ヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の６員環の一部を形成していても良く、その環が不飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式もしくは二環式である前記ヘテロアリール基が、
トリフルオロメチル、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
Ｘ２およびＸ３が別の６員環の一部を形成していても良く、その環が不飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式もしくは二環式である前記ヘテロアリール基が、
トリフルオロメチル、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ａが
Figure 2017512184
から選択されるヘテロアリール基を表し、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
Ｘ６およびＸ７が別の６員環の一部を形成していても良く、その環が不飽和であり、
＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
単環式もしくは二環式である前記ヘテロアリール基が、
トリフルオロメチル、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１がメチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルが、
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェニルおよびフェノキシ基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
または、互いにオルト位であり、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成している２個の置換基で置換されており、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよびピリジニルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
フェニルから選択される基を表し、
前記フェニルが、
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェニルおよびフェノキシ基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
または
互いにオルト位であり、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成している２個の置換基で置換されており、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
ピリジニルから選択される基を表し、
前記ピリジニルが、
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェニルおよびフェノキシ基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
または
互いにオルト位であり、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成している２個の置換基で置換されており、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ピリジニルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、または（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよびピリジニルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
フェニルから選択される基を表し、
前記フェニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、または（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
ピリジニルから選択される基を表し、
前記ピリジニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、または（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ピリジニルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、シアノメチル−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、（５から７員を有する複素環アルキル）−（メトキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
トリフルオロメチル−、または（トリフルオロメチル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよびピリジニルが、
メトキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
フェニルから選択される基を表し、
前記フェニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、シアノメチル−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、（５から７員を有する複素環アルキル）−（メトキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
トリフルオロメチル−、または（トリフルオロメチル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルが、
メトキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
ピリジニルから選択される基を表し、
前記ピリジニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、シアノメチル−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、（５から７員を有する複素環アルキル）−（メトキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
トリフルオロメチル−、または（トリフルオロメチル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ピリジニルが、
メトキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、（メトキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、シアノメチル−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
トリフルオロメチル−、または（トリフルオロメチル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、アセチル−基、またはフッ素原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルおよびピリジニルが、
メトキシ、またはフッ素原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
フェニルから選択される基を表し、
前記フェニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、（メトキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、シアノメチル−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
トリフルオロメチル−、または（トリフルオロメチル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、アセチル−基、またはフッ素原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記フェニルが、
メトキシ、またはフッ素原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が、
ピリジニルから選択される基を表し、
前記ピリジニルが、
ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、（メトキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、シアノメチル−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記フェノキシ基が、
トリフルオロメチル−、または（トリフルオロメチル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記アゼチジニル基が、
Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、アセチル−基、またはフッ素原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ピリジニルが、
メトキシ、またはフッ素原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ３が
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ４が
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ５が
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素とともに、
Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ６が
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ６が
水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基、またはベンジル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ（ｈａｌｏｌｋｏｘｙ））−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
アゼチジン基を表し、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で、または２個のハロゲン原子で置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ（ｈａｌｏｌｋｏｘｙ））−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって置、または２個のハロゲン原子によって換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
アゼチジン基を表し、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で、または２個のハロゲン原子で置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒にメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒にメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、プロパルギル、シクロプロピル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、メトキシ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、フェニル、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
フェニルが
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で、１回、２回もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒にメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、メトキシ−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アセチル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、プロパルギル、シクロプロピル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、メトキシ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、フェニル、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
フェニルが、
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒にメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、メトキシ−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アセチル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、プロパルギル、シクロプロピル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、メトキシ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、フェニル、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
フェニルが、
メトキシ、フッ素原子、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒にメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ２−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルは、
Ｃ２−ハロアルキル、フッ素原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルは、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、２−メトキシ（エチル）−、フェニル、ヘテロアリール、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アセチル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基は、
フッ素原子、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、プロパルギル、シクロプロピル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、メトキシ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、フェニル、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
フェニルが、
メトキシ、フッ素原子、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒にメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
前記アゼチジン基が、
Ｃ２−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ２−ハロアルキル、フッ素原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、２−メトキシ（エチル）−、フェニル、ヘテロアリール、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アセチル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２ 、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
フッ素原子、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ９が
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ９が
水素原子、またはメチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１０が
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１０が
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１０が
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１０が
トリフルオロメチル−、またはメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
アゼチジン基または５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１からから３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
アゼチジン基または５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記アゼチジン基が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリール基が、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表し、
前記５から７員を有する複素環アルキルが、
ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１から３回、同一もしくは異なって、置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ２−アルキル基から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ２−アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
５から７員を有する複素環アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１３が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１３が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１３が
Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１４が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１４が
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルキル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１４が、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルキル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１４がメチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１５が、
水素原子、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１６が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１７がＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し
それが、
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されている式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１７がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表し、
それが、
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されている式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択され、
または
Ｒ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素とともに、
Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表す。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素とともに、
Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、
Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
水素原子、またはメチル基から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施形態において本発明は、立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物、またはそれの塩、またはそれらの混合物の形態での上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物に関する。
理解すべき点として、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の本発明のいずれかの実施形態または態様に包含される下位組み合わせに関するものである。
より詳細にはさらに、本発明は、後述する本明細書の実施例の部に開示の一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
別の態様によれば、本発明は、本明細書における実験の部に記載の段階を含む、本発明の化合物の製造方法を包含する。
別の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造において、特に本明細書に記載の方法において有用な中間体化合物を包含する。特に、本発明は、下記一般式（ＩＩ）の化合物を包含する。
Figure 2017512184
式中、Ｒ１およびＲ２は上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造における下記一般式（ＩＩ）の中間体化合物の使用を包含する。
Figure 2017512184
式中、Ｒ１およびＲ２は上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
実験の部
下記の表は、テキスト本文内で説明されていない限りにおいて、本パラグラフおよび中間体例および実施例セクションで使用される略称を列記したものである。ＮＭＲピーク形状は、スペクトラムにおいてそれらが認められるように記述され、可能性としてある高次の効果については考慮していない。
選択例の１Ｈ−ＮＭＲデータは、１Ｈ−ＮＭＲピークリストの形で列記している。各シグナルピークについては、ｐｐｍ単位でのδ値を提供してあり、次に小括弧内にシグナル強度を報告している。異なるピークからのδ値シグナル強度の対は、コンマによって互いに分けてある。従って、ピークリストは次のような一般的形態：δ１（強度１）、δ２（強度２）、．．．、δｉ（強度ｉ）、．．．、δｎ（強度ｎ）によって記述される。
鋭いシグナルの強度は、印刷されたＮＭＲスペクトラムにおけるシグナルの高さ（ｃｍ単位）と相関している。他のシグナルと比較する場合に、このデータを真のシグナル強度比に相関させることができる。広いシグナルの場合、複数のピーク、またはシグナルの中心とスペクトラムで示される最も強いシグナルと比較したそれらの相対強度を示してある。１Ｈ−ＮＭＲピークリストは、従来の１Ｈ−ＮＭＲ印刷と同様であることから、通常は従来のＮＭＲ解釈でリストアップされる全てのピークを含む。さらに、従来の１Ｈ−ＮＭＲ印刷と同様に、ピークリストは、溶媒シグナル、標的化合物の立体異性体（それも、本発明の主題である。）由来のシグナルおよび／または不純物のピークを示すことができる。立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは代表的には、標的化合物のピークと比較して低い強度で示される（例えば、純度＞９０％）。そのような立体異性体および／または不純物は、特定の製造法に代表的である場合があることから、それらのピークは、「副生成物フィンガープリント」に基づいて本発明者らの製造方法の再現性を確認する上で役立ち得るものである。必要に応じて、公知の方法（ＭｅｓｔｒｅＣ， ＡＣＤシミュレーション、または経験的に評価される予想値の使用による）によって標的化合物のピークを計算する専門家であれば、適宜に別の強度フィルターを用いて、標的化合物のピークを単離することができる。そのような操作は、従来の１Ｈ−ＮＭＲ解釈での相当するピーク選別と同様であると考えられる。ピークリストの形態でのＮＭＲデータの報告についての詳細な説明が、刊行物「Ｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＭＲ Ｐｅａｋｌｉｓｔ Ｄａｔａ ｗｉｔｈｉｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５， ２０１４， ２０１４年８月１日、またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ．ｃｏｍ／ｓｅａｒｃｈｉｎｇ−ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅｓ参照）にある。ピーク選別ルーチンでは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５に記載のように、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」を１％から４％で調節することができる。化学構造に応じて、および／または測定される化合物の濃度に応じて、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」＜１％に設定することが妥当であり得る。
化学名は、ＡＣＤ ｌａｂｓのＩＣＳ命名ツールを用いて作った。場合により、市販の試薬の一般に許容される名称を、ＩＣＳ命名ツールで作った名称に代えて用いた。
Figure 2017512184
Figure 2017512184
他の略称は、当業者にとって自体慣例の意味を有する。
本願に記載の本発明の各種態様を、下記の例によって説明するが、いかなる形でもこれらの例は本発明を限定するものではない。
化合物の合成（概観）：
本発明の化合物は、下記のセクションに記載の方法に従って製造することができる。下記に記載の図式１および手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への一般的合成経路を説明するものであり、限定的なものではない。図式１に例示されている変換の順序を各種の形に変えることができることは、当業者に明らかである。従って、図式１で例示されている変換の順序は、限定的なものではない。さらに、置換基ＡおよびＲ２のいずれかの相互変換は、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、例えば保護基の導入、保護基の開裂、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に公知である他の反応などがあり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は、当業者に公知である（例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ １９９９を参照）。具体例が、後段のパラグラフに記載されている。さらに、当業者に公知のように、２以上の連続段階を、それら段階間に実施される後処理を行わずに行うことが可能であり、例えば「ワンポット」反応である。
図式１：
Figure 2017512184
式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基、またはボロン酸を表す。
第１段階では、文献［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ， Ｈ． Ｈｏｒｎ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．（１９６３）， ９６, １５５１−１５６０を参照する］に記載の、または文献に記載の手順と同様に製造することができる式（Ｉ）のカルボン酸を、塩化チオニルと、高温、例えば８０℃で反応させることで、揮発性構成成分の除去後に、式（２）の対応するカルボン酸塩化物を得ることができる。
第２段階では、式（２）の化合物を、市販されているか公知である［ＣＡＳ−ＲＮ：５７８−５４−１、ＣＡＳ−ＲＮ：６６２８−７７−９、ＣＡＳ−ＲＮ：３８６３−１１−４］、または当業者に周知の方法によって製造可能な式（３）のアミンと、例えばトリエチルアミンなどのな三級アミンの存在下で反応させることで、一般式（ＩＩ）の化合物を得る。
第３段階では、一般式（ＩＩ）の化合物を、市販されているか公知の、または当業者に周知の方法により製造可能な一般式（ＩＩＩ）の化合物と、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）を用いるパラジウム触媒カップリング反応において、例えばＸａｎｔｐｈｏｓを用いる好適な配位子の存在下で、例えばジオキサンまたはＤＭＦまたはそれらの混合物などの溶媒中の炭酸セシウムの存在下で、高温で、好ましくはマイクロ波オーブンを用いて反応させることで、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、本発明の化合物は、文献［生理活性化合物合成のためのＮ−アリール結合形成についての総覧に関しては、Ｃ． Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｂ． Ｋｏｅｎｉｇ， Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．（２０１１）， ７， ５９−７４を参照する］に例示されているような他のパラジウム触媒もしくは銅触媒Ｎ−アリール化の条件または戦略によって入手可能である。
一般式（ＩＩ）の化合物は、各種ヘテロアリール基Ａの導入のための中心的な中間体として使われ、これにより一般式（Ｉ）の化合物が得られる。ＡおよびＲ２の性質に応じて、所望の反応を妨げる可能性がある官能基上に好適な保護基を有するＡを導入することが必要な場合があり得る。また、所望の反応を妨げ得る、Ｒ２における官能基上で保護基を用いることが必要な場合もあり得る。
ある実施形態によれば、本発明はまた、上記で定義の通りである一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＩＩ）の中間体化合物：
Figure 2017512184
［Ｒ１およびＲ２は、上記で一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである。］を、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2017512184
［Ａは、上記で一般式（Ｉ）の化合物に関して定義の通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基、またはボロン酸を表す。］と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017512184
［Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記で一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得る段階を有する方法に関する。
一般の部
ＵＰＬＣ−ＭＳの標準的手順
分析的ＵＰＬＣ−ＭＳは、別段の断りがない限り、ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１を用いて実施した。質量（ｍ／ｚ）は、ネガティブモード（ＥＳ−）が示されていない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化から報告される。
方法１：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分 １−９９％Ｂ、１．６−２．０分 ９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ。
方法２：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分 １−９９％Ｂ、１．６−２．０分 ９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ。
方法３：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸（９８％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸（９８％）；勾配：０−１．６分 １−９９％Ｂ、１．６−２．０分 ９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ。
方法４：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分 １−９９％Ｂ、１．６−２．０分 ９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ。
方法５：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：Ｗａｓｓｅｒ＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分 １−９９％Ｂ、１．６−２．０分 ９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ。
方法６：
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ；装置ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５０ｍｍ×２．０ｍｍ、１．９μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル（Ｓｉｇｍａ−Ａｄｒｉｃｈ）；勾配：０．０分 ９９％Ａ−１．６分 １％Ａ−１．８分 １％Ａ−１．８１分 ９９％Ａ−２．０分 ９９％Ａ；オーブン：６０℃；流量：０．８００ｍＬ／分；ＵＶ−検出ＰＤＡ２１０−４００ｎｍ。
分取ＨＰＬＣの標準的手順
方法Ａ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ ＳＱＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：１−１００％Ｂ（勾配は、分離されるサンプルによる要求に応じて、個別に調整した。）。
方法Ｂ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ ＳＱＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：１−１００％Ｂ（勾配は、分離されるサンプルによる要求に応じて、個別に調整した。）。
中間体
中間体１
５−アミノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（４．１５ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらにもう一回繰り返した。このように認められた酸塩化物（４０２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。次に、３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン［ＵＳ２００３／２１２２７６（Ｗｙｅｔｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）］（７３１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．７当量）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えた後、粗反応混合物を１Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄した。ワットマンフィルターで相分離した後、揮発性成分を除去した。粗取得物を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＮＨ２−ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル８／２−＞酢酸エチル３／７）によって精製して、標題化合物３２０ｍｇ（理論量の約４３％収率、中間体の酸塩化物基準）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）。
中間体２
２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−５−ニトロピリジン
Figure 2017512184
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタノール［ＣＡＳ−ＲＮ：１０２２２９−１０−７］（１０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ ４０ｍＬに溶かした。次に、水素化ナトリウム（２．４７ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ加えた。１０分間撹拌後、２−クロロ−５−ニトロピリジン［ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２］（８．１７ｇ、５１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄した。ワットマンフィルターを用いることで相分離を行った。揮発性成分を減圧下に除去した。反応を３０．９ｍｍｏｌスケール（基準使用したクロロピリジン）で２回繰り返した。次に、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン−＞ヘキサン／酢酸エチル２／１）による合わせた粗サンプルの精製によって、標題化合物１１．７ｇを得た（理論量の３８％収率、使用した２−クロロ−５−ニトロピリジンの総量基準）。
ＥＳＩｐｏｓ：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０３（ｓ、６Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ）。
中間体３
６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−アミン
Figure 2017512184
２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−５−ニトロピリジン［中間体２］（５．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール／水（７／１）７０ｍＬに溶かした。次に、鉄粉（３．００ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、３．２当量）および塩化アンモニウム（４．３０ｇ、８０．４ｍｍｏｌ、４．８当量）を加えた。還流温度で２時間撹拌後、反応混合物を小さいシリカゲル層で濾過した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を水と酢酸エチルとの間で分配した。その水を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターで濾過した。ロータリーエバポレータを用いることで揮発性成分を除去して、標題化合物３．７ｇ（理論量の８４％収率）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＥＳＩｐｏｓ：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０２（ｓ、６Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、３．８３（ｔ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓｂｒ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）。
中間体４
５−アミノ−Ｎ−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（８．３０ｍＬ、１１３．６ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらにもう一回繰り返した。このように認められた酸塩化物（７９８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶かした。次に、６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−アミン［中間体３］（２．４５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄した。ワットマンフィルターで相分離した後、揮発性成分を除去した。粗取得物を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＮＨ２−ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル２／１−＞ヘキサン／酢酸エチル１／１）によって精製して、標題化合物２２８ｍｇ（理論量の１２％収率、中間体の酸塩化物基準）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０４（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）。
中間体５
Ｎ−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−Ｎ−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体４］（２２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール［ＣＡＳ−ＲＮ：８９８７８４−１５−７］（１０３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（７／１）（４．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。セライトで濾過後、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題生成物を含む粗生成物３４９ｍｇを約＞９０％純度で（ＵＰＬＣ面積％）得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６０８［Ｍ−Ｈ］−。
中間体６
５−アミノ−Ｎ−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（８．３０ｍＬ、１１３．６ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらにもう一回繰り返した。このように認められた酸塩化物（２２３０ｍｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１９ｍＬ）に溶かした。次に、６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミン［ＷＯ２００６／７７４１４（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）］（４．２４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（３．５２ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄した。ワットマンフィルターで相分離した後、揮発性成分を除去した。粗取得物を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＮＨ２−ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル２／１−＞ヘキサン／酢酸エチル１／１）によって精製して、標題化合物８０ｍｇ（理論量の２％収率、中間体の酸塩化物基準）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）。
中間体７
５−アミノ−Ｎ−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−３−フルオロフェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（８．３０ｍＬ、１１３．６ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらにもう一回繰り返した。このように認められた酸塩化物（６４７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶かした。次に、４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−３−フルオロアニリン［ＷＯ２００９／３２６６７（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）］（１．１５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄した。ワットマンフィルターで相分離した後、揮発性成分を除去した。粗取得物を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル９／１−＞ヘキサン／酢酸エチル１／１）によって精製して、標題化合物３００ｍｇ（理論量の１９％収率、中間体の酸塩化物基準）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｔ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）。
中間体８
Ｎ−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−３−フルオロフェニル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−Ｎ−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−３−フルオロフェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体７］（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール［ＣＡＳ−ＲＮ：８９８７８４−１５−７］（２０９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（６６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（７／１）（９．１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波バイアルに入れ、アルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、揮発性成分を減圧下に除去した。粗取得物について分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＮＨ２−ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル４／１−＞ヘキサン／酢酸エチル１／１）を行って、標題化合物１８０ｍｇ（理論量の２４％収率、中間体の酸塩化物基準）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．３０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、１０．４２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１２．１０（ｓｂｒ、１Ｈ）。
中間体９
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド
Figure 2017512184
水素化ナトリウム（２９５ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド［ＣＡＳ−ＲＮ：１５５６７−９５−０］（７２０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を加えた。１０分間撹拌後、２−クロロ−５−ニトロピリジン［ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２］（９４７ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ／水（４／１）３０ｍＬで希釈し、さらに５分間撹拌した。水２０ｍＬを加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機相をブラインで洗浄し、相を、ワットマンフィルターを用いることで分離した。揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル２／１−＞酢酸エチル）による精製を行って、標題化合物８８６ｍｇ（理論量の５７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９５（ｓ、１．５Ｈ）、２．０１（ｓ、１．５Ｈ）、２．８３（ｓ、１．５Ｈ）、３．０２（ｓ、１．５Ｈ）、３．６５（ｔ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、１Ｈ）、９．０７（ｔ、１Ｈ）。
中間体１０
Ｎ−｛２−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2017512184
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド［中間体９］（８８３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし、パラジウム／炭素（７０ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に終夜撹拌した（１気圧、風船）。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＳＮＡＰ ＮＨ２−カートリッジ：ヘキサン−＞ヘキサン／酢酸エチル２／１−＞酢酸エチル）による精製を行って、標題化合物７６１ｍｇ（理論量の９７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９５（ｓ、１．５Ｈ）、１．９６（ｓ、１．５Ｈ）、２．８１（ｓ、１．５Ｈ）、２．９９（ｓ、１．５Ｈ）、３．５４（ｔ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）。
中間体１１
Ｎ−（６−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（４．１５ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらにもう一回繰り返した。このように認められた酸塩化物のサンプル（５７８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．９１０ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次に、Ｎ−｛２−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド［中間体１０］（７５３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性成分を除去した。粗取得物を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル１／１−＞酢酸エチル−＞酢酸エチル／ＥｔＯＨ４／１−＞ＥｔＯＨ）によって精製して、油状物７９０ｍｇを得て、それについて次に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８、溶離液：アセトニトリル／０．１％ギ酸、３０／７０→７０／３０）を行って、標題化合物２７８ｍｇ（理論量の１３％収率）を約６０％純度（ＵＰＬＣ面積％）で得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（７５７ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦ ８ｍＬに０℃で懸濁させ、反応物ＴＨＦ ８ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：１０９３８４−１９−２）（３１７４ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ．１．２５当量）およびＴＨＦ ８ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（２０００ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、それを冷却して再度０℃として約１０分間経過させ、室温終夜で撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９７：３）によって行って、標題化合物３１６０ｍｇ（理論量の７８％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８８（ｍ、２Ｈ）、５．３２−５．４２（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ）。
中間体１３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１２］（３．１６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（３１２ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に２時間（１気圧、風船）撹拌した。２時間後、水素風船を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去して、標題化合物２．８０ｇ（理論量の９８％収率）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８６−２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．８６（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｄｔ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）。
中間体１４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（２．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１３．２ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物のサンプル（２０３３ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（４ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１３］（２．８０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１１０ｇＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９４：６）によって行って、標題化合物２．９４ｇ（理論量の７１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（７５７ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦ ８ｍＬに０℃で懸濁させ、反応物ＴＨＦ ８ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：８５２７５−４５−２）（３１７４ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ．１．２５当量）およびＴＨＦ ８ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９７：３）によって行って、標題化合物２．３３ｇ（理論量の５７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．９０−２．１６（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．９５（ｍ、４Ｈ）、５．１８−５．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）。
中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１５］（２．３３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をメタノール１４７ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２３０ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に４時間撹拌した（１気圧、風船）。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去して、標題化合物２．０２ｇ（理論量の９６％収率）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．７１−２．１１（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．９４（ｍ、９Ｈ）、４．８８−４．９８（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｓｂｒ、１Ｈ）。
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（２．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１３．２ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１４７０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１６］（２．０２ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９４：６）によって行って、標題化合物１．６２ｇ（理論量の５４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体１８
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カーバメート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（６５６ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でＴＨＦ ８ｍＬに懸濁させ、反応物ＴＨＦ ８ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（ＣＡＳ−ＲＮ：５８８８５−５８−８）（２３２１ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ．１．０５当量）およびＴＨＦ ８ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２．５日間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９７：３）によって行って、標題化合物２．９５ｇ（理論量の７９％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、２Ｈ）、４．７３（ｓｂｒ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ）。
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カーバメート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カーバメート［中間体１８］（２．９５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をメタノール２０３ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（３１７ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に３時間撹拌した（１気圧、風船）。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去して、標題化合物２．６４ｇ（理論量の９９．５％収率）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カーバメート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０］（１．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０当量を参照する）および塩化チオニル（８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（２．１０ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カーバメート［中間体１９］（２６４３ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２８ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９４：６）によって行って、標題化合物２．４１ｇ（理論量の６０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体２１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１１．５ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（５８ｍＬ、８０１ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１４．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、それ以上精製せずに用いた。ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンゾエート［ＣＡＳ−ＲＮ：９２１４６−８２−２］（１３．２ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２９ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ、３．０当量）中溶液を室温で撹拌し、ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶かした前記酸塩化物（１４．６ｇ、６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７０：３０−＞ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５０：５０）によって行って、標題化合物９．５ｇ（理論量の４１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ−Ｈ］−。
中間体２２
メチル３−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（３ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１５．２ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（３．２ｇ）を、それ以上精製せずに用いた。メチル３−アミノベンゾエート［ＣＡＳ−ＲＮ：４５１８−１０−９］（３５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ、３．０当量）中溶液を室温で撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした酸塩化物（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって行って、標題化合物１３０ｍｇ（理論量の１９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ−Ｈ］−。
中間体２３
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（３．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１６．２ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（４．３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、それ以上精製せずに用いた。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾエート［ＣＡＳ−ＲＮ：１８１４４−４７−３］（３．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）中溶液を室温で撹拌し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした酸塩化物（４４．３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。反応混合物を室温で２．５日間撹拌し、揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：ジクロロメタン→ジクロロメタン／エタノール９７：３）によって行って、標題化合物１．４４ｇ（理論量の２１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でＴＨＦ ４ｍＬに懸濁させ、反応物ＴＨＦ ４ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：１１４２１４−６９−６）（１３３３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ．１．０５当量）およびＴＨＦ ４ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（１．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去して、標題化合物２．１０ｇ（定量的収率）を粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体２４］（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメタノール１３０ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２０１ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に終夜（１気圧、風船）撹拌した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去して、標題化合物１．７ｇ（理論量の９１％収率）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．９５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返して、粗酸塩化物２．６０ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体２５］（１．６９ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ １７ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次にＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶かした酸塩化物（１．３５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を室温でさらに７２時間撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９４：６）によって行って、標題化合物６１０ｍｇ（理論量の２４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（９．１ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに１回繰り返して、粗酸塩化物２．４ｇを得た。４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド［ＣＡＳ−ＲＮ：１７０９−５２−０］（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１５．８ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ ３１ｍＬに溶かし、ＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶かした酸塩化物０．８ｇ（３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。揮発性成分除去後、この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール８０：２０）によって行って、標題化合物３３３ｍｇ（理論量の２７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（６ｍＬ、８３．４ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物［１．５ｇ、約８０％純度（ＬＣ−ＭＳ面積％）、約７ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（６ｍＬ）で希釈し、この酸塩化物溶液３ｍＬを（３−アミノフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン［ＣＡＳ−ＲＮ：１６０６４７−７４−５］（３７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）と反応させ、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５日間撹拌した。ロータリーエバポレータを用いることで揮発性成分を除去した後、粗取得物を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５）によって精製して、標題化合物１７６ｍｇ（理論量の１５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（０．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（４．７ｍＬ、６４ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物［１．２４ｇ、約８０％純度（ＬＣ−ＭＳ面積％）、約５．８ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（１１ｍＬ）で希釈し、４−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ−ＲＮ：５４７０−４９−５］（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）と反応させ、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ロータリーエバポレータを用いることで揮発性成分を除去した後、粗取得物を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン／エタノール１００／０→９４／６）によって精製して、標題化合物６００ｍｇ（理論量の３３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０
５−アミノ−Ｎ−［４−（エチルスルファモイル）フェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（６．１ｍＬ、８３．４ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに１回繰り返して、粗酸塩化物１．６ｇを得て、それをＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈し、この酸塩化物溶液４ｍＬを、ＴＨＦ ８ｍＬに溶かした４−アミノ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド［ＣＡＳ−ＲＮ：１７０９−５３−１］（０．７５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）と反応させた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、反応混合物を５０℃でさらに３．５時間撹拌した。揮発性成分の除去後、この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９５：５）によって行って、標題化合物２１２ｍｇ（理論量の１７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（３．５ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１７．８ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物［３．６ｇ、約８０％純度（ＬＣ−ＭＳ面積％）、約１６．８ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（３５ｍＬ）で希釈し、この酸塩化物溶液５ｍＬを６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：２５９３５−３３−５］（７１６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、トリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレータを用いることで揮発性成分を除去した後、粗取得物を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＮＨ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７０／３０→５０／５０）によって精製して、標題化合物３１０ｍｇ（理論量の３４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ−Ｈ］−。
中間体３２
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（３．５ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１７．８ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物［３．６ｇ、約８０％純度（ＬＣ−ＭＳ面積％）、約１６．８ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（３５ｍＬ）で希釈し、この酸塩化物溶液５ｍＬを６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：９９１８５−５０−９］（５２７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、トリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレータを用いることで揮発性成分を除去した後、粗取得物を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＮＨ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７０／３０→５０／５０）によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、標題化合物２３０ｍｇ（理論量の３０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でＴＨＦ ６ｍＬに懸濁させ、反応物ＴＨＦ ６ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート［ＣＡＳ−ＲＮ：１３８１０８−７２−２］（１２６９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ．１．０当量）およびＴＨＦ ６ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン［ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２］（１０００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で３時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去して標題化合物２．１ｇ（理論値の定量的収率）を得て、それを、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）＋１７．０°±０．２°。
中間体３４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体５］（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメタノール１２９ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２０１ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に３時間撹拌した（１気圧、風船）。３時間後、水素風船を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去し、粗取得物を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５５ｇＮＨカートリッジ：ヘキサン−＞ヘキサン／酢酸エチル３／２−＞酢酸エチル）によって精製して、標題化合物１８００ｍｇ（理論量の９８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７］（２．４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１２．２ｍＬ、１６６．６ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１．１当量）をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体３４］（１．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５５ｇＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９４：６）によって行って、標題化合物１．２ｇ（理論量の４４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品［ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７］（３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でＴＨＦ ６ｍＬに懸濁させ、反応物ＴＨＦ ６ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート［ＣＡＳ−ＲＮ：１９９１７４−２４−８］（１２６９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ．１．０当量）およびＴＨＦ ６ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン［ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２］（１０００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去して標題化合物２．０ｇ（理論値の定量的収率）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）−２１．７°±０．２°。
中間体３７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体３６］（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をメタノール１３５ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２０８ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に３時間（１気圧、風船）撹拌した。３時間後、水素風船を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去して、粗生成物１９００ｍｇ（理論量の９９％収率）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）。
中間体３８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７］（２．４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１２．２ｍＬ、１６６．６ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１．１当量）の半量をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体３７］（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５５ｇＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９４：６）によって行って、標題化合物１．８ｇ（理論量の７２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（４２９ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でＴＨＦ ２０ｍＬに懸濁させ、Ｓｈａｗら（ＪＯＣ, ２０１３, ７８, ８８９２−９７．）の報告に従って合成した反応物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：９５５０２８−８８−３）（１９００ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ．１．０５当量）をＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、ＴＨＦ １０ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（１３０８ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、それを再度冷却して０℃として約１０分間経過させ、室温で５時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇＫＰカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１：９→２：８）によって行って、標題化合物２．４ｇ（理論量の８５％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２０−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．７０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７８−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８３−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓｂｒ、１Ｈ）、５．３１−５．５３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ）。
中間体４０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体３９］（２．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をメタノール１４４ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２２４ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（１気圧、風船）撹拌した。１．５時間後、水素風船を除去した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去して、標題化合物２．４０ｇ（理論値の定量的収率）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．６８−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓｂｒ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．８１−４．９８（ｍ、１Ｈ），４．９９−５．１１（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）。
中間体４１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．２５ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（６．３ｍＬ、８７ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート［中間体４０］（２．４０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１１０ｇＮＨ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１００／０→５０：５０）によって行って、標題化合物１．３ｇ（理論量の３７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（３５０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でＴＨＦ １５ｍＬに懸濁させ、ＴＨＦ １０ｍＬに溶かしたＳｈａｗら（ＪＯＣ、２０１３、７８、８８９２−９７．）に従って合成した反応物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：１１７４０２０−４２−８）（１５５０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ．１．０５当量）およびＴＨＦ １０ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（１０６７ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、それを再度冷却して０℃として約１０分間経過させ、室温で５時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇＫＰカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１：９→２：８）によって行って、標題化合物１．９ｇ（理論量の８３％収率）を得た。
中間体４３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体４２］（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をメタノール１１４ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２７８ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（１気圧、風船）撹拌した。２．５時間後、水素風船を外した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去して、標題化合物１．７ｇ（理論値の定量的収率）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．６６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．８０−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．９６−５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）。
中間体４４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（０．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（４．６ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．７．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート［中間体４３］（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１１０ｇＮＨ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１００／０→５０：５０）によって行って、標題化合物０．９５ｇ（理論量の３９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の手順を用い、市販の原料から出発して上記の化合物と非常に類似の方法で、または当業者に公知の文献に従って、表３Ａに挙げた化合物を製造した。
表３Ａ：
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
中間体５２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（５．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：６９６１０−４０−８）（６．４１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ ４４ｍＬに溶かした。次に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート（３．４０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をワットマンフィルター使用によって分離した。揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２／１）によって精製を行って、標題化合物３．８６ｇ（理論量の３８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５３
５−ニトロ−２−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体５２）（３．８６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン１７．８ｍＬに溶かした。次に、塩化水素（３Ｍシクロペンチルメチルエーテル中溶液、２３．９ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。変換を完了させるため、追加量の塩化水素（３Ｍシクロペンチルメチルエーテル中溶液、１０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびメタノール１０ｍＬを加えた。１．５時間撹拌後、沈澱が生成した。次に、ジエチルエーテル（約３０ｍＬ）を加え、沈澱を濾過によって分離した。乾燥後、５−ニトロ−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン塩酸塩１．７２ｇ（６．４９ｍｍｏｌ、理論量の５４％収率）を得て、それをＴＨＦ ４２ｍＬに溶かした。次に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（３．８６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６２ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。追加量のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．３０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１．５時間続けた。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をワットマンフィルター使用によって分離した。揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２／１）によって精製を行って、標題化合物１．３０ｇ（５−ニトロ−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン塩酸塩基準で理論量の６１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５４
６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−アミン
Figure 2017512184
５−ニトロ−２−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン［中間体５３］（１．３０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（８０ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に室温で終夜（１気圧、風船）撹拌した。変換を完了させるため、追加量の触媒を加え（８０ｍｇ、１０重量％）、水素雰囲気下の撹拌をさらに２３時間維持した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発性成分を減圧下に除去して、標題化合物１．０７ｇ（理論量の９７％収率）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５５
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（０．４５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１．８７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、９当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返して、粗５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボニルクロライドを得た。６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−ピリジン−３−アミン［中間体５４］（１．０７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）０．４５ｇをＴＨＦ １２．２ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした予め生成した酸塩化物（０．３３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。認められた粗標題生成物（７００ｍｇ、理論量の８２％収率、９２％純度（ＵＰＬＣ−面積％））を、それ以上精製せずに後に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５６
１−｛３，３−ジフルオロ−４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
Figure 2017512184
１−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（ＣＡＳ−ＲＮ：１２０６５４０−６１−５）（２．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ ７．８４ｍＬに溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、４４４ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ．１．２当量）をゆっくり加えた。室温で４５分間撹拌後、２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（１．４７ｇ、９．２６ｍｍｏｌ．１．０当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた相をブラインで洗浄した。有機相をワットマンフィルター使用によって分離した。有機相の揮発性成分をロータリーエバポレータを用いることで除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９／１→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１／１）によって精製を行って、標題化合物２．２６ｇ（理論量の６１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５７
２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−ニトロピリジン
Figure 2017512184
１−｛３，３−ジフルオロ−４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン（中間体５６）（２．２０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール／水（５／１）２４ｍＬに溶かした。次に、炭酸カリウム（２．５９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をワットマンフィルター使用によって分離した。揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ジクロロメタン→ジクロロメタン／エタノール９５／５）によって精製を行って、標題化合物６３０ｍｇ（理論量の４５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５８
２−［（１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−ニトロピリジン
Figure 2017512184
２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−ニトロピリジン［中間体５７］（５９０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）、臭化エチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４−９６−４）（０．２０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ、２．５当量）をアセトニトリル１２ｍＬに溶かした。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をワットマンフィルター使用によって分離した。揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ジクロロメタン→ジクロロメタン／エタノール９５／５）によって精製を行って、標題化合物５８０ｍｇ（理論量の８３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５９
６−［（１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−アミン
Figure 2017512184
２−［（１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−ニトロピリジン［中間体５８］（５８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２１５ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に６時間（１気圧、風船）撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発性成分を減圧下に除去して、標題化合物４７０ｍｇ（理論量の７３％収率、ＵＰＬＣ−面積％に基づいて純度８０％）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６０
５−アミノ−Ｎ−｛６−［（１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（０．４５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１．８７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、９当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返して、粗５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボニルクロライド０．４５ｇを得た。次に、このように認められた５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボニルクロライド（０．３３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−ピリジン−３−アミン［中間体５４］（１．０７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１２．２ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をワットマンフィルター使用によって分離した。揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ジクロロメタン→ジクロロメタン／エタノール９５／５）によって精製を行って、標題化合物２４０ｍｇ（理論量の２８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６１
２−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−ニトロピリジン
Figure 2017512184
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタノール（ＣＡＳ−ＲＮ：２７６８６２−１１−４）（１．５５ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ ６．８６ｍＬに溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、３８９ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり加えた。室温で４５分間撹拌後、２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（１．２９ｇ、８．１０ｍｍｏｌ．１．０当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた相をブラインで洗浄した。有機相をワットマンフィルター使用によって分離した。有機相の揮発性成分をロータリーエバポレータを用いることで除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２／１）によって精製を行って、標題化合物１．１９ｇ（理論量の５１％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、４Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、１Ｈ）、９．０６（ｄｄ、１Ｈ）。
中間体６２
６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−アミン
Figure 2017512184
２−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−ニトロピリジン［中間体６１］（１．１９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３２．３ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（８６ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に２．５時間（１気圧、風船）撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン→酢酸エチル）によって精製を行って、標題化合物９７１ｍｇ（理論量の９２％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９３（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｔ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）。
中間体６３
５−アミノ−Ｎ−｛６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．２０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（４．９８ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ、９当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返して、粗５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボニルクロライド１．００ｇを得た。次に、このように認められた５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボニルクロライド（０．６７３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０６ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶かし、６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−アミン［中間体６２］（０．９８０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を塩酸（１Ｍ）およびブラインで洗浄した。ワットマンフィルターを用いることで相分離を行った。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン→酢酸エチル）によって精製を行って、標題化合物６８５ｍｇ（理論量の５６％収率）を純度８５％（ＵＰＬＣ−面積％）で得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（１３９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でＴＨＦ ６ｍＬに懸濁させ、反応物ＴＨＦ ６ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１３８５−９３−７）を原料としてＳｈａｗら（ＪＯＣ， ２０１３， ７８， ８８９２−９７．）に従って合成したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：１１７４０２０−４８−４）（５４７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ．１．０当量）およびＴＨＦ ６ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（４２３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、それを昇温させて室温とし、室温でさらに１６時間経過させた。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物５２０ｍｇ（理論量の６０％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．４０（ｓ、９Ｈ）、３．３５−４．００（ｍ、４Ｈ）、５．２４−５．５５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝６．２ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）−４．６°±０．３２°。
中間体６５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体６４］（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール３２ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（４９ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（１気圧、風船）撹拌した。３時間後、水素風船を外した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去し、有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１１ｇＮＨカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物４１０ｍｇ（理論量の８９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．４０（ｓ、９Ｈ）、３．３１−４．００（ｍ、４Ｈ）、５．１３−５．３８（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．９９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ、１Ｈ）、２ＮＨは検出されなかった。
中間体６６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．０当量）および塩化チオニル（１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート［中間体６５］（４１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２８ｇＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン／エタノール：１００／０→９４：６）によって行って、標題化合物２３０ｍｇ（理論量の３８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３３−４．０５（ｍ、４Ｈ）、５．２０−５．３５（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｓｂｒ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）１Ｈは検出されなかった。
中間体６７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
２−フルオロ−５−ニトロフェノール（ＣＡＳ−ＲＮ：２２５１０−０８−３）（２．１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ブロモピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：５６９６６０−９７−５）（６．８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（９．４ｇ、６８ｍｍｏｌ、５当量）をＤＭＦ ４９ｍＬに溶かし、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物２．７ｍｇ（理論量の６２％収率）を得た。
中間体６８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体６７］（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をメタノール１７３ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２７０ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（１気圧、風船）撹拌した。２．５時間後、水素風船を外した。セライトでの濾過によって触媒を除去した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物２．４ｇ（理論量の９６％収率）を、精製せずにさらなる合成に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３７４（１５．５８）、１．３７９（１６．００）、１．３８４（１４．９７）、２．００９（０．６７）、２．０２７（０．９４）、２．０４５（０．８７）、２．０６８（０．５５）、３．３１３（０．６２）、３．３４９（０．７６）、３．３６４（１．２２）、３．３７２（１．５３）、３．３８５（２．４２）、３．３９３（１．７８）、３．３９８（１．００）、３．４１１（０．７４）、３．４１９（０．６０）、３．４５４（０．４３）、３．４６８（０．７０）、３．４８５（０．６８）、３．５０３（０．４５）、４．８２１（０．９３）、４．９０７（４．８０）、５．７２９（２．５０）、６．０６１（１．０９）、６．０６８（１．３５）、６．０７０（１．４２）、６．０７７（１．１９）、６．０８３（１．３２）、６．０９０（１．６４）、６．０９２（１．４２）、６．０９９（１．３１）、６．２８６（１．１７）、６．２９３（１．２０）、６．３０５（１．２６）、６．３１０（１．１７）、６．３１２（１．１２）、６．７８６（１．６７）、６．８０８（１．６８）、６．８１５（１．７９）、６．８３７（１．５９）。
中間体６９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（７．１ｍＬ、９７ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体６８］（２．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇＫＰ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物２．３ｇ（理論量の６５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
２−フルオロ−５−ニトロフェノール（ＣＡＳ−ＲＮ：２２５１０−０８−３）（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ブロモピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：５６９６６０−８９−５）（６．４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（８．８ｇ、６８ｍｍｏｌ、５当量）をＤＭＦ ４６ｍＬに溶かし、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物２．５ｍｇ（理論量の６０％収率）を得た。
中間体７１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体７０］（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をメタノール１５７ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２４５ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（１気圧、風船）撹拌した。２．５時間後、水素風船を外した。触媒をセライトでの濾過によって除去した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物２．４ｇ（理論値の定量的収率）を、精製せずにさらなる合成に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３６３（２．８４）、１．３８７（１５．５７）、１．３９２（１６．００）、１．３９６（１４．９５）、２．０２２（０．６７）、２．０４１（０．９４）、２．０５７（０．８８）、２．０８１（０．５３）、２．５１３（０．５１）、３．２７８（０．４４）、３．３２６（０．５８）、３．３２８（０．５３）、３．３６２（０．７５）、３．３７７（１．２５）、３．３８４（１．５１）、３．３９８（２．４２）、３．４０５（１．８７）、３．４１１（０．９９）、３．４２３（０．７７）、３．４３２（０．６３）、３．４６６（０．４３）、３．４７８（０．６９）、３．４８１（０．７０）、３．４９８（０．６８）、３．５１７（０．４５）、４．８１７（０．８１）、４．８３２（１．１７）、４．９２０（４．７８）、５．７４２（３．４４）、６．０７４（１．１０）、６．０８１（１．４２）、６．０８３（１．４４）、６．０９０（１．２１）、６．０９６（１．３２）、６．１０３（１．６９）、６．１０５（１．４９）、６．１１２（１．３２）、６．２９９（１．１６）、６．３０６（１．２０）、６．３１８（１．２９）、６．３２３（１．２１）、６．３２５（１．１９）、６．７９９（１．６８）、６．８２１（１．６９）、６．８２８（１．７９）、６．８４９（１．６０）。
中間体７２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（７．１ｍＬ、９７ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体７１］（２．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇＫＰ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物２．５ｇ（理論量の７１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
２−フルオロ−５−ニトロフェノール（ＣＡＳ−ＲＮ：２２５１０−０８−３）（２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：１５８４０６−９９−６）（７．１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（８．８ｇ、６４ｍｍｏｌ、５当量）をＤＭＦ ４０ｍＬに溶かし、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；３４０ｇカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物３．５ｍｇ（理論量の７８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１４６（１．１５）、１．１６４（２．２５）、１．１８２（１．２５）、１．２２４（０．６３）、１．２２６（０．６２）、１．３４４（１６．００）、１．３７４（１０．７１）、１．３８６（１．９９）、１．３９６（１．１５）、１．４１４（０．５９）、１．６１２（０．４１）、１．６２５（１．０５）、１．６３５（１．０５）、１．６４４（０．７５）、１．６５７（０．７１）、１．６６１（０．６４）、１．６６８（０．５５）、１．７９４（０．７９）、１．８０９（０．８３）、１．８２２（０．９１）、１．９１５（０．６８）、１．９３７（０．８３）、１．９７７（４．２９）、２．５１３（１．２１）、２．８５７（０．４１）、３．９３４（０．４０）、３．９８７（０．４１）、３．９９２（０．５６）、４．０１０（１．３８）、４．０１４（１．４４）、４．０２８（１．３２）、４．０３５（１．９１）、４．０３８（２．５７）、４．０４５（０．８３）、４．０５９（２．２２）、４．０８８（１．７７）、４．１０１（１．９５）、４．１１２（１．１２）、４．１２６（０．９５）、７．５００（２．２９）、７．５２２（２．９０）、７．５２６（２．６０）、７．５４８（２．６１）、７．８７０（１．１８）、７．８７６（１．６４）、７．８８０（１．５７）、７．８８７（１．４６）、７．８９２（１．２７）、７．８９９（１．６３）、７．９０２（１．４６）、７．９０９（１．３８）、７．９６９（１．６４）、７．９７６（１．６４）、７．９８８（１．８０）、７．９９５（１．５５）、８．２３７（０．５９）。
中間体７４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体７３］（３．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をメタノール２０２ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（３１５ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（１気圧、風船）撹拌した。４時間後、水素風船を外した。セライトでの濾過によって触媒を除去した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物３．２ｇ（理論値の定量的収率）を、精製せずにさらなる合成に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２２６（０．６２）、１．２５２（０．６２）、１．２８１（０．７６）、１．３１１（１．１６）、１．３１４（１．２６）、１．３５３（１６．００）、１．３７５（１０．０８）、１．４０１（０．６９）、１．５８４（０．８４）、１．５９６（０．７７）、１．６２０（０．５７）、１．７５０（０．７２）、１．７５２（０．７３）、１．７９１（０．６７）、１．８５１（０．６９）、２．５１３（０．５５）、２．８２９（０．５０）、２．８５８（０．５８）、３．１５３（３．３８）、３．１６６（３．５２）、３．７１０（１．２８）、３．７３０（１．７３）、３．７３５（２．１９）、３．７５４（１．９２）、３．７８８（１．６１）、３．８０２（１．７６）、３．８１２（１．１０）、３．８２６（０．９６）、４．０６０（０．８３）、４．０７３（０．８０）、４．８７５（４．１４）、６．０２１（１．０３）、６．０２７（１．３４）、６．０３０（１．４３）、６．０３６（１．１８）、６．０４２（１．２７）、６．０４９（１．４８）、６．０５１（１．５０）、６．０５８（１．１６）、６．３０４（１．９２）、６．３１０（１．９１）、６．３２３（１．９５）、６．３２９（１．８６）、６．７６９（２．００）、６．７９１（２．０６）、６．７９８（２．１７）、６．８１９（１．９１）、８．２３７（０．５１）。
中間体７５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（８．１ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌た。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２６ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体７４］（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ−カートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行って、標題化合物１．８ｇ（理論量の３９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）エチニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４４８７−５９−６）（２０３ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（ＣＡＳ−ＲＮ：７６８１−６５−４）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡ−ＲＮ：１３９６５−０３−２）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で合わせ、得られた懸濁液にアルゴンガスを数分間吹き込んだ。トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＨＦ ５ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：２８７１９２−９７−６）（２２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を環境温度で７２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。その層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１０ｇカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物３１３ｍｇ（理論量の９５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］：１．２４９（０．４６）、１．２６７（０．９９）、１．２８５（０．４９）、１．４５８（１．２４）、１．４６４（０．５６）、１．４７５（１６．００）、１．６０２（０．７７）、１．７５１（０．４８）、１．７６１（０．４２）、２．０５２（１．８６）、３．２２３（０．４５）、３．２２７（０．４９）、３．２３５（０．４３）、４．１２１（０．４２）、４．１３９（０．４３）、７．５４３（０．７６）、７．５６４（０．８０）、８．４１９（０．５２）、８．４２６（０．５６）、８．４４１（０．５１）、８．４４８（０．５５）、９．３７３（０．７０）、９．３８０（０．７６）。
中間体７７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−アミノピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）エチニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体７６］（３１１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をメタノール１９ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（３０ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（１気圧、風船）撹拌した。４時間後、水素風船を外した。セライトでの濾過によって触媒を除去した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物２９９ｍｇ（理論値の定量的収率）を、精製せずにさらなる合成に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（６．８ｍＬ、９３ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−アミノピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体７７］（２．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物７１０ｍｇ（理論量の２３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でＴＨＦ ６ｍＬに懸濁させ、反応物ＴＨＦ ６ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ブロモピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：５６９６６０−９７−５）（１１８１ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ．１．０当量）およびＴＨＦ ６ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（１０００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、それを昇温させて室温とし、室温でさらに１６時間経過させた。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗生成物２ｇ（理論値の定量的収率）を、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．８６２（０．４１）、０．８８９（０．４８）、１．２３１（０．４１）、１．２４９（０．７７）、１．２６２（１．７５）、１．２６７（２．７６）、１．２８５（０．８０）、１．４７４（１６．００）、１．４７９（１５．７４）、１．６１３（１．５３）、２．０５２（１．３３）、２．１９８（１．１９）、３．５０８（０．７２）、３．５４１（０．８９）、３．５６７（０．４７）、３．６２８（０．４５）、３．６５９（０．４４）、３．６８６（０．８０）、３．６９８（０．９０）、３．７１７（０．４６）、３．７２９（０．４７）、５．６７５（０．９８）、５．６８１（０．９５）、６．８１８（１．１１）、６．８４１（１．１７）、８．３５８（０．７１）、８．３６３（０．８０）、８．３６６（０．８２）、８．３８１（０．７４）、８．３８９（０．７９）、９．０７３（１．３０）、９．０７６（１．２２）。
中間体８０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体７９］（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメタノール１２９ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２０１ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（１気圧、風船）撹拌した。３時間後、水素風船を外した。セライトでの濾過によって触媒を除去した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２８ｇＮＨ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物１．５ｇ（理論量の８７％収率）を得た。
中間体８１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（９．６ｍＬ、１３１．４ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体８０］（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５５ｇＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行って、標題化合物１．３ｇ（理論量の５７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でＴＨＦ ６ｍＬに懸濁させ、反応物ＴＨＦ ６ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：１４０６９５−８５−８）（１３５８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ．１．０当量）およびＴＨＦ ６ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（１０００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を３時間０℃で撹拌し、それを昇温させて室温とし、室温でさらに１６時間経過させた。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗生成物２．３ｇ（理論値の定量的収率）を、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体８２］（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメタノール１２９ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２０１ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に（１気圧、風船）撹拌した。３時間後、水素風船を外した。セライトでの濾過によって触媒を除去した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２８ｇＮＨ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物１．９３ｇ（理論量の９９％収率）を得た．
中間体８４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（２．４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１２．２ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体８３］（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５５ｇＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行って、標題化合物１．６ｇ（理論量の５７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８５
ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝カーバメート
Figure 2017512184
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でＴＨＦ １２ｍＬに懸濁させ、反応物ＴＨＦ ６ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）メチルカーバメート（ＣＡＳ−ＲＮ：５７５６１−３９−４）（１１６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ．１．０５当量）およびＴＨＦ ６ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２）（１．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去して、標題化合物２ｇ（理論値の定量的収率）を得た。この粗取得物を、精製せずに用いた。
中間体８６
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝メチルカーバメート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝カーバメート［中間体８５］（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をメタノール１３９ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（２１６ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に７２時間（１気圧、風船）撹拌した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５５ｇＮＨカートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行って、標題化合物１．５３ｇ（理論量の８４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８７
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝メチルカーバメート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２．６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物（０．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝メチルカーバメート［中間体８６］（０．７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：５５ｇＮＨカートリッジ、ジクロロメタン／エタノール）によって行って、標題化合物４３７ｇ（理論量の４０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体８８
５−アミノ−Ｎ−｛６−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１０．２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物の半量（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、Ｎ２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２，５−ジアミン（９７２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、０．９当量）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：１１０ｇＮＨカートリッジ、ジクロロメタン／メタノール）によって行って、標題化合物３２０ｍｇ（理論量の２０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８９
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝メチルカーバメート
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１０．２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物の半量（８４５ｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝メチルカーバメート（９５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．９当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、室温でさらに一晩撹拌した。次に、揮発性成分を除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：１１０ｇＮＨカートリッジ、ジクロロメタン／メタノール）によって行って、標題化合物２１４ｍｇ（理論量の１５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９０
Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ． Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ, Ｈ． Ｈｏｒｎ, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６３）, ９６, １５５１−１５６０を参照する］（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１０．２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ、１１当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下に除去した。粗酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレータで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように認められた酸塩化物の半量（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、Ｎ−（５−アミノピリジン−２−イル）アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：２９９５８−１４−３）（８５９ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：１１０ｇＳＮＡＰカートリッジ、ジクロロメタン／メタノール）によって行って、標題化合物３６０ｍｇ（理論量の２６％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例
実施例１
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール［ＣＡＳ−ＲＮ：８９８７８４−１５−７］（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（７／１）（２．０ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。セライトで濾過後、有機相を分離し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８、溶離液：アセトニトリル／水（２／１）→アセトニトリル）によって精製して、標題化合物５０ｍｇ（理論量の４０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、１０．４１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１２．０７（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例２
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体５］（２３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５．３ｍＬ）中混合物にフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム水和物（５８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相をワットマンフィルターに通し、減圧下に濃縮した。氷冷メタノールを用いることで粗取得物を結晶化させた。沈澱を濾過によって単離し、少量の氷冷メタノールで洗浄した。得られた固体を高真空で乾燥させて、標題化合物８０ｍｇ（理論量の４２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．７０（ｔ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．８０（ｓｂｒ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１２．０９（ｓｂｒ、１Ｈ）、溶媒シグナルによって隠れた１×ＣＨ ３。
実施例３
Ｎ−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−Ｎ−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体６］（３９３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８０％純度、１．２当量）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール［ＣＡＳ−ＲＮ：８９８７８４−１５−７］（２０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（６３８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（７／１）（８．８ｍＬ）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、揮発性成分を減圧下に除去した。粗取得物について分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８、溶離液：アセトニトリル／水（２／１）→アセトニトリル）を行って、標題化合物２８２ｍｇ（理論量の５４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、１２．７１（ｓ、１Ｈ）、１Ｈ割り当てせず。
実施例４
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−３−フルオロフェニル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体８］（１７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４．１ｍＬ）中混合物に、フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム水和物（４４８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相をワットマンフィルターに通し、減圧下に濃縮した。氷冷メタノールを用いることで粗取得物を結晶化させた。沈澱を濾過によって単離し、少量の氷冷メタノールで洗浄した。得られた固体を高真空で乾燥させて、標題化合物９９ｍｇ（理論量の６７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、１０．４０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１２．０７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１Ｈ割り当てせず。
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１４］（１９９．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２）（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５．５／１）（３．９ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１０ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９１：９）によって行って、標題化合物純度の低い取得物２２０ｍｇを得た。この純度の低い取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１１ｇＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール５０：５０）によって行って、標題化合物３５ｍｇを得て、それをメチルｔ−ブチルエーテルに懸濁させた。上清をピペットで除去した。固体残留物を真空乾燥させて、標題化合物３２ｍｇ（理論値の１３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．４４−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８６−２．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、５．０９−５．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５０（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８１（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．３０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４４（ｓｂｒ、１Ｈ）、溶媒シグナルによって不明瞭となった１×ＣＨ３。
より大きいバッチで、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１４］（８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２）（２８１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（１１５２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（１５．６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１）によって行って、標題化合物８８６ｍｇ（理論値のほぼ定量的収率）を得た。
実施例６
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例５］（５５７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン１８．５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（１．５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。粗反応混合物をトルエンと混合したジクロロメタンおよびメタノール（１：１）の混合物に溶かし、揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。ＴＦＡ塩のサンプルをジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶かし、トリエチルアミンを加えた。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による精製を行って、標題化合物を遊離塩基として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、８．１４−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．２９−８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．５１−８．６３（ｍ、２Ｈ）、１３．３２（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例６−１
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例５］（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン１３ｍＬに懸濁させ、塩化水素（４．０Ｍ）２．６ｍＬのジオキサン中溶液（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４７−０１−０）（１．５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。標題化合物の粗塩酸塩の沈澱を濾過によって単離し（３５０ｍｇ）、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの粗ＴＦＡ塩［実施例６］（１３４ｍｇ、５０％純度、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：３８３−５０−６）（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。反応混合物の体積を減圧下に低下させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４７ｍｇ（理論量の５８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６４−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．７０−３．１２（ｍ、４Ｈ）、４．５０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．９３−５．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１０−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｓｂｒ、１Ｈ）、２×ＮＨが検出されず、１×ＣＨ２および１×ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例８
Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの粗ＴＦＡ塩［実施例６］（１２１ｍｇ、５４％純度、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（３．６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。その後、アセトニトリル５ｍＬ中の追加の１．５当量のトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ７４４２７−２２−８）（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および追加の２当量の炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、反応混合物を再度、アルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度でさらに１８時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。反応混合物の体積を減圧下に減らし、この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１）によって行った。回収分画の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物３０ｍｇ（理論量の３９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．９５（ｍ、４Ｈ）、４．９１−５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．００−６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、８．００−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８０（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．２８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ２および１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例９
３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの粗ＴＦＡ塩［実施例６］（１００ｍｇ、５４％純度、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４４ｍｇ（理論量の６５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８７−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．２６（ｍ、２Ｈ）、４．９３−５．０４（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．４２−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．６３−８．９５（ｍ、２Ｈ）、１０．２８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ２および１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１０
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの粗塩の塩酸［実施例６−１］（３００ｍｇ、７０％純度、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（２０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（３５３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）との混合物をアセトニトリル１３．５ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。追加の０．５当量の４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ２３４２−６７−８）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物１８９ｍｇ（理論量の６４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．９４（ｍ、２Ｈ）、４．９４−５．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、８．０７−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．４９−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．５４−８．６４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．６５−８．７６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．２８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１３．１２（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例１１
Ｎ−｛６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの粗ＴＦＡ塩［実施例６］（１１４ｍｇ、５４％純度、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（ＣＡＳ１１０−８６−１）（２０８μＬ、２．６ｍｍｏｌ、２０当量）および無水酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：１０８−２４−７）（２４２μＬ、２．６ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１）によって行って、標題化合物５０ｍｇ（理論量の７５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−２．０６（ｍ、５Ｈ）、３．１２−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、１１．４４（ｓ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１４］（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４１４９２−９４−６）（２６３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（７２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（６／１）（９．７ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１）によって行って、標題化合物２５ｍｇ（理論値のほぼ定量的収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ−Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．４９−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．７５（ｍ、２Ｈ）、５．０５−５．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．１３（ｍ、１Ｈ，）８．４５−８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．６１−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．２１−１０．３３（ｍ、１Ｈ）、１１．３４−１１．４７（ｍ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１３
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例１２］（５５７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン１８．５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（１．５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。反応混合物をメタノールおよびトルオールの混合物（１：１）に溶かし、揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＴＦＡ塩のサンプルをジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶かし、トリエチルアミンを加えた。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による精製を行って、標題化合物を遊離塩基として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、５．１２−５．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．１５−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．５７−８．６２（ｍ、２Ｈ）、１３．３８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４
Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの粗ＴＦＡ塩［実施例１３］（１２８ｍｇ、５０％純度、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：３８３−５０−６）（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物３７ｍｇ（理論量の４８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．９２（ｍ、４Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、５．０１（ｔｔ、１Ｈ）、６．６８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、８．０１−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．７４（ｓｂｒ、１Ｈ）、２×ＮＨは検出されず、１×ＣＨ２および１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１５
Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの粗ＴＦＡ塩［実施例１３］（１１７ｍｇ、５０％純度、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（３．２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。その後、アセトニトリル５ｍＬ中の追加の１．５当量トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および追加の２当量炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、反応混合物を再度、アルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度でさらに１８時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１）によって行った。回収分画の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による最終精製を行って、標題化合物２５ｍｇ（理論量の３６％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５４−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．９６（ｍ、４Ｈ）、４．９１−５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．００−６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．４９（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．６４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．９８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．２６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ２および１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１６
３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの粗ＴＦＡ塩［実施例１３］（１００ｍｇ、５０％純度、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（２．８ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。認められた沈澱を濾過によって単離した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４５ｍｇ（理論量の７１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５３−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、４．９１−５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．９０（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．３５−８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．９１（ｓｂｒ、１Ｈ），１０．２７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４１（ｓｂｒ、１Ｈ）１×ＣＨ２および１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１７
Ｎ−｛６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの粗ＴＦＡ塩［実施例１３］（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：１１０−８６−１）（１７９μＬ、２．２ｍｍｏｌ、２０当量）および無水酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：１０８−２４−７）（２０９μＬ、２．２ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；ＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１）によって行った。回収分画の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による最終精製を行って、標題化合物２９ｍｇ（理論量の４８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．６４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１８
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１４］（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロキノキザリン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９）（６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（３．８ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物３２ｍｇ（理論量の１４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．４４−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｄｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．７６（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．９５（ｓｂｒ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、９．００（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．３０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１９
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例１８］（１５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン５．５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（０．４ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による精製を行って、標題化合物１０７ｍｇ（理論量の７８％収率）を遊離塩基として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７８−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、８．０４−８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．４５−８．６０（ｍ、２Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３３（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例２０ Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例１９］（２１０ｍｇ、５０％純度、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。その後、アセトニトリル５ｍＬ中の追加の１．５当量のトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ７４４２７−２２−８）（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および追加の２当量の炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、反応混合物を再度、アルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度でさらに１８時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１）によって行った。回収分画の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５２ｍｇ（理論量の４０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．９２（ｍ、４Ｈ）、４．９０−５．０５（ｍ、１Ｈ）、５．９１−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３２（ｓｂｒ、１Ｈ），１×ＣＨ２および１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例２１ ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例１９］（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（ＣＡＳ−ＲＮ：３５３−８３−３）（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を６０℃の環境温度で３時間撹拌した。その後、混合物を１２０℃で終夜撹拌した。１当量の１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（ＣＡＳ−ＲＮ：３５３−８３−３）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２当量の炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による最終精製を行って、標題化合物６ｍｇ（理論量の１３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２７（ｍ、２Ｈ）、４．９３−５．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓｂｒ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３３（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例２２
Ｎ−｛６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩［実施例１９］（１６４ｍｇ、５０％純度、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（ＣＡＳ−ＲＮ：１１０−８６−１）（２８８μＬ、３．６ｍｍｏｌ、２０当量）および無水酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：１０８−２４−７）（３３６μＬ、３．２ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、反応混合物を室温で２．５日間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１）によって行って、標題化合物５３ｍｇ（理論量の５３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４２−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９４（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｔｔ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．９３−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓｂｒ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、１１．３１（ｓ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛５−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１４］（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロイソニコチノニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−３０−１）（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（３．８ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物１２ｍｇ（理論量の６％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．４６−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｄｔ、１Ｈ）、６．７２−６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．６９−７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、１０．１８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．８９（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例２４
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛５−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例２３］（１５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン５．５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（０．４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１：１）に溶かし、揮発性成分を減圧下に除去した。そのＴＦＡ塩をジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶かし、トリエチルアミンを加えた。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による精製を行って、標題化合物４６ｍｇ（理論量の３５％収率）を遊離塩基として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７６−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１２−５．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．３６−８．４６（ｄ、２Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、１３．５０（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例２５
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩［実施例２４］（２００ｍｇ、７０％純度、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による最終精製を行って、標題化合物７６ｍｇ（理論量の４３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２４（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｔｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．９４−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、１０．１４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．８９（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例２６ ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩［実施例２４］（２００ｍｇ、７０％純度、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸エチル（ＣＡＳ−ＲＮ：８０−４０−０）（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による最終精製を行って、標題化合物２５ｍｇ（理論量の１７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０４（ｔ、３Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９６（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｔｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．１０−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、１３．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ２および１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭、１×ＮＨは検出されなかった。
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１４］（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、６−クロロニコチノニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−２８−７）（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（３．８ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物１８ｍｇ（理論量の８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．４６−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓｂｒ、３Ｈ）、３．０７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．７９（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．８６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．２６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．０８（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例２８
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例２７］（１５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン５．５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（０．４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１：１）に溶かし、揮発性成分を減圧下に除去した。そのＴＦＡ塩をジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶かし、トリエチルアミンを加えた。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による精製を行って、標題化合物６２ｍｇ（理論量の４９％収率）を遊離塩基として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｔｔ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０６−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．２９−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、１３．４９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＮＨは検出されなかった。
実施例２９
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例２８］（２００ｍｇ、７０％純度、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：３８３−５０−６）（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物３９ｍｇ（理論量の２３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８８−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｔ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、１Ｈ）、４．９４（ｔｔ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．７８−６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．１４−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、１１．０３（ｓｂｒ、１Ｈ）、１３．５４（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例３０
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例２８］（３２ｍｇ、８５％純度、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（ＣＡＳ−ＲＮ：３５３−８３−３）（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を６０℃の環境温度で３時間撹拌した。その後、混合物を１２０℃で終夜撹拌した。１当量の１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（ＣＡＳ３５３−８３−３）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２当量の炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による最終精製を行って、標題化合物９ｍｇ（理論量の２６％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．２７（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｔｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、１０．２５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．０７（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１７］（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロキノキザリン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９）（６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）の（３．８ｍＬ）ジオキサン／ＤＭＦ（５／１）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による最終精製を行って、標題化合物１８ｍｇ（理論量の８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．４２−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓｂｒ、３Ｈ）、３．２８−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．８９−５．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、７．２９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．９２−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）。
実施例３２
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例３１］（１６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン５．５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（０．４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による精製を行って、標題化合物１２７ｍｇ（理論量の９１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８１−２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、８．０７−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓｂｒ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３６（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例３３
Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例３２］（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（ＣＡＳ５９８−３９−０）（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３当量）および炭酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１２０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、全ての揮発性成分を減圧下に除去し、この粗取得物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物２．５ｍｇ（理論量の６％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．８４（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ）、４．８６−５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．９１−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．７５（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．９５（ｓｂｒ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．２９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３６（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例３４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１７］（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロイソニコチノニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−３０−１）（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（３．８ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物１００ｍｇの最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物１０ｍｇ（理論量の４％収率）を得た。粗生成物の他の３００ｍｇを、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｓｂｒ、９Ｈ）、１．４１−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓｂｒ、３Ｈ）、３．３４−３．８４（ｍ、３Ｈ）、４．８８−４．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．６７（ｍ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例３５
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例３４］（１５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン５．５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（０．４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による精製を行って、標題化合物１２ｍｇ（理論量の９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６０−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０４−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、３×ＮＨは検出されなかった。
実施例３６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１７］（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、６−クロロニコチノニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−２８−７）（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（３．８ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物１０９ｍｇの最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物３６ｍｇ（理論量の１６％収率）を得た。粗生成物の他の２７１ｍｇを、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｓｂｒ、９Ｈ）、１．４１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓｂｒ、３Ｈ）、３．３６−３．８９（ｍ、３Ｈ）、４．８７−５．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｓ、１Ｈ）。
実施例３７
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例３６］（１４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン５．５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（０．４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による精製を行って、標題化合物９２ｍｇ（理論量の７４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６２−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ）、５．１９−５．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．９６−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、８．６７（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．３０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．０８（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例３８
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例３７］（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：３８３−５０−６）（７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（３．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４１ｍｇ（理論量の３７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、１Ｈ）、２．６７−２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、１Ｈ）、４．８９−５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．７７（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｓｂｒ、１Ｈ）１０．２４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．０８（ｓｂｒ、１Ｈ）１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例３９ ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例３７］（３４ｍｇ、８５％純度、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（ＣＡＳ−ＲＮ：５９８−３９−０）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を６０℃の環境温度で３時間および１２０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、全ての揮発性成分を減圧下に除去し、この粗取得物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物７ｍｇ（理論量の１８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２８−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄ、１Ｈ）、１．８８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．８７（ｍ、３Ｈ）、３．０１−３．１３（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｔｔ、１Ｈ）、５．８８−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．８８−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．２７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．０９（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例４０ ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例３７］（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４０ｍｇ（理論量の３４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｔｔ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．９４−８．２（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．８１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．２５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．０９（ｓｂｒ、１Ｈ）１×ＣＨ２および１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例４１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体１７］（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４５０８−４９−７）（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（３．８ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物１２０ｍｇの最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物５ｍｇ（理論量の２％収率）を得た。粗生成物の他の１６０ｍｇを、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１−１．４１（ｍ、９Ｈ）、１．４３−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８６−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．８４（ｍ、３Ｈ）、４．８９−５．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．３４−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）。
実施例４２
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カーバメート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カーバメート［中間体２０］（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロキノキザリン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９）（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（４．２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物１００ｍｇの最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物４１ｍｇ（理論量の１８％収率）を得た。粗生成物の他の１６５ｍｇを、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．３０（ｍ、２Ｈ）、６．７８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．９２−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓｂｒ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例４３
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛５−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロピル］カーバメート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カーバメート［中間体２０］（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロイソニコチノニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−３０−１）（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（４．２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物１００ｍｇの最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物２８ｍｇ（理論量の１２％収率）を得た。粗生成物の他の３５０ｍｇを、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．７３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．３３（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、１０．１４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．８９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例４４
Ｎ−［６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛５−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロピル］カーバメート［実施例４３］（１６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン６ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（０．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による精製を行って、標題化合物９０ｍｇ（理論量の６６％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．０８（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．４１（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．６２（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．６５−７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．５４−８．６７（ｍ、１Ｈ）、２×ＮＨは検出されず、１×ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
実施例４５ ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−［６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例４４］（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（ＣＡＳ−ＲＮ：５９８−３９−０）（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を６０℃の環境温度で３時間および１２０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、全ての揮発性成分を減圧下に除去し、この粗取得物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物４ｍｇ（理論量の１０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．０４（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、２Ｈ）、５．７７−６．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９−８．６６（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓｂｒ、１Ｈ）、２×ＮＨおよび１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例４６
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロピル］カーバメート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カーバメート［中間体２０］（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）、６−クロロニコチノニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−２８−７）（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（４．２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物１００ｍｇの最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物２６ｍｇ（理論量の１２％収率）を得た。粗生成物の他の１６１ｍｇを、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．７３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２９（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．９３−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．０７（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例４７
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カーバメート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カーバメート［中間体２０］（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４５０８−４９−７）（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（４．２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物１００ｍｇの最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物４ｍｇ（理論量の２％収率）を得た。粗生成物の他の１２８ｍｇを、それ以上精製せずに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．２８（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．６７−８．８０（ｍ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）。
実施例４８
Ｎ−［６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カーバメート［実施例４７］（１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（０．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による精製を行って、標題化合物７ｍｇ（理論量の７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．８０−３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、２Ｈ）、６．７７−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓｂｒ、２Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）。
実施例４９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート［中間体２１］（１０７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロキノキザリン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９）（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（２．７ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１５．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。最終精製この粗取得物の精製を、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって行って、標題化合物７２ｍｇ（理論量の５８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．５５（ｓ、９Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．９３−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
より大きいバッチで、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート［中間体２１］（９．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロキノキザリン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９）（３．８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（１７．４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（２３５ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ）ジクロロメタン／エタノール勾配）によって行って、標題化合物９．４ｇ（理論量の８８％収率）を得た。
実施例５０
メチル３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
Figure 2017512184
メチル３−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート［中間体２２］（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロキノキザリン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９）（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（１３９ｍｇ、５３．５ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物２８ｍｇ（理論量の３２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．９０−８．０７（ｍ、３Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、１１．３７（ｓ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例５１
３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
Figure 2017512184
実施例５０（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ／水（２：１）２．８ｍＬに溶かし、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）で加水分解した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、反応混合物を再度水に溶かし、ｐＨをｐＨ３に調節した。次に、得られた水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。硫酸ナトリウムで脱水後、合わせた有機相の体積を乾燥するまで低減させた。粗生成物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物７ｍｇ（理論量の１１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝７．４５−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．９０−８．０３（ｍ、４Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１２．９６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
実施例５１−１
３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート［実施例４９］（９．４３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン４００ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸３１．５ｍＬ（４０９ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去した。トルエンを加えた後、全ての揮発性成分を再度除去した。トリフルオロ酢酸塩１５．１ｇを単離し、それ以上精製せずに用いた。
実施例５２
３−メチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸の粗ＴＦＡ塩［実施例５１−１］（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ−ＲＮ：１４８８９３−１０−１）（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を１０分間室温で撹拌した。その後ＤＭＦ １ｍＬに溶かしたモルホリン（９７μＬ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物５９ｍｇ（理論量の３３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３６−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．７９（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．５２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、１１．３６（ｓ、１Ｈ）、１×ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
適切な１級もしくは２級アミンを用い、実施例５２と同様に、以下の実施例を製造した。
表１：
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
実施例５８
Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸の粗ＴＦＡ塩［実施例５１−１］６１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ ０．３４ｍＬ中のＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエタン−１，２−ジアミン２０ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ ０．４ｍＬ中のＣＯＭＵ８４ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間振盪した。沈澱取得物を濾過した。メタノールを加えて混合物の体積を２ｍＬに調節した。
この混合物についてＨＰＬＣ精製を行って、標題化合物５ｍｇを固体取得物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．９１分；（ＭＳ）ＥＳＩｐｏｓ：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
適切な１級もしくは２級アミンを用い、実施例５８と同様に、以下の実施例を製造した。
表２：
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
実施例９６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート［中間体２３］（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２）（１３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（５６２ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（７．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって行って、標題化合物５３ｍｇ（理論量の１４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５５（ｓ、９Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、７．７６−８．０２（ｍ、４Ｈ）、８．２９−８．９７（ｍ、２Ｈ）、１１．５６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１３．６８（ｓｂｒ、１Ｈ）。
より大きいバッチで、ジオキサン／ＤＭＦ（６／１）３６．５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート［中間体２３］（１４４０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２）（６５７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ、２．３当量）をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９７：３）によって行って、標題化合物１．６ｇ（理論量の９２％収率）を得た。
実施例９７
４−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート［実施例９６］（２８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン１１．５ｍＬに懸濁させ、次にトリフルオロ酢酸０．９ｍＬ（１１．９ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物をジクロロメタンおよびトルエンの混合物（１：１）で再溶解させ、乾燥するまで体積を減圧下に低下させた。標題化合物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって行って、標題化合物１８６ｍｇ（理論値の６７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝２．４６（ｓ、３Ｈ）、７．８１−８．００（ｍ、４Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．５０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１２．７４（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例９７−１
４−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017512184
より大きいバッチで、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート［実施例９６］（１．５８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン６４ｍＬに懸濁させ、次にトリフルオロ酢酸５ｍＬ（６６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物をジクロロメタンおよびトルエンの混合物（１：１）で再溶解させ、乾燥するまで体積を減圧下に低下させて、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩１．８５ｇを得た。
実施例９８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート［中間体２３］（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、６−クロロニコチノニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−２８−７）（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（５６２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（６／１）（７．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物４９ｍｇ（理論量の１４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６（ｓ、９Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．９３（ｍ、４Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、１３．７５（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例９９
Ｎ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グリシン
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グリシネート［実施例５４］（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン７ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）０．６ｍＬを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物５０ｍｇ（理論量の２７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、７．３９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．７２−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８７−８．０９（ｍ、３Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｔ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１２．５９（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例１００
メチルＮ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グリシネート
Figure 2017512184
Ｎ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グリシン［実施例９９］（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール２ｍＬに溶かし、二塩化チオニル（ＣＡＳ−ＲＮ：７７１９−０９−７）７μＬ（０．０９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の二塩化チオニル（ＣＡＳ−ＲＮ：７７１９−０９−７）０．５当量（３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、メタノール０．５ｍＬを加え、反応混合物を３５℃でさらに３時間撹拌し、冷却して室温とし、室温で７２時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物１０ｍｇ（理論量の２２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５３（ｓｂｒ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｄ、２Ｈ）、７．４１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．８５−８．０６（ｍ、３Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｔ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３６（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例１０１
３−メチル−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート［実施例５５］（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン６ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）０．５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物５２ｍｇ（理論量の３２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５３（ｓｂｒ、３Ｈ）、３．１１−３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．９１（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．６７−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．９９（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．９５（ｓｂｒ、２Ｈ）、１０．５４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３５（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例１０２
３−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例１０１］（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、ホルムアルデヒド（２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、９．５当量）（ＣＡＳ−ＲＮ：５０−００−０）および水素化シアノホウ素ナトリウム（ＣＡＳ−ＲＮ：２５８９５−６０−７）（３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、６．５当量）をメタノール３ｍＬに懸濁させ、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物１３ｍｇ（理論量の２５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓｂｒ、３Ｈ）、２．５５−２．６９（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．４９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ、１Ｈ），７．８５−８．０２（ｍ、３Ｈ）、８．９５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．４７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３０（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例１０３
Ｎ２−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グルタミン
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチルＮ２−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グルタミネート［実施例５６］（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン１．５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）１３０μＬを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物（１：１）で希釈し、乾燥するまで体積を減圧下に低下させた。沈澱をジエチルエーテルで懸濁させ、濾過によって単離して、標題化合物３０ｍｇ（理論量の６３％収率）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、４．２５−４．４７（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．３３（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．５４−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８６−８．０６（ｍ、３Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、１１．３４（ｓ、１Ｈ）、１２．６２（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例１０４
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］トレオニン
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチルＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］トレオニネート［実施例５７］（１８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン６ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）０．５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で６．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびトルエンの混合物（１：１）で希釈し、乾燥するまで体積を減圧下に低下させた。次に、反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相をワットマンフィルターに通し、減圧下に濃縮した。この粗取得物の精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物２４ｍｇ（理論量の１４％収率）およびＯ−脱保護ヒドロキシ化合物［実施例１０５］２３ｍｇ（理論量の１４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１２（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、９Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、４．０６−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．７７（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．８５−８．１０（ｍ、４Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．４５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３７（ｓｂｒ、１Ｈ）。
実施例１０５
Ｎ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］トレオニン
Figure 2017512184
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１．１７（ｄ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、４．１０−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．４１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１３．６８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１ＮＨは検出されなかった。
実施例１０６
３−メチル−Ｎ−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸の粗ＴＦＡ塩［実施例５１］（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、次に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＣＡＳ−ＲＮ：２５９２−９５−２）（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＣＡＳ−ＲＮ：２５９５２−５３−８）（２８４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：２５９５２−５３−８）（１１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で終夜撹拌した。これら３種類の試薬それぞれさらに３当量を加え、反応混合物を１００℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。次に、反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相をワットマンフィルターに通し、減圧下に濃縮した。粗生成物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって行って、標題化合物８ｍｇ（理論量の３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８８−８．０５（ｍ、３Ｈ）、８．７８（ｓｂｒ、１Ｈ）、９．００（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．６２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
実施例１０７
Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸の粗ＴＦＡ塩［実施例５１］（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２−ジメチルプロパンヒドラジド（ＣＡＳ−ＲＮ：４２８２６−４２−６）（１７２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（ＣＡＳ−ＲＮ：１２１−４４−８）（０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＴ３Ｐ−溶液（５０％ＤＭＦ中溶液）１．３ｍＬ（ＣＡＳ−ＲＮ：６８９５７−９４−８）（２．２ｍｍｏｌ、４．５当量）を加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。次に、反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相をワットマンフィルターに通し、減圧下に濃縮した。粗生成物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物７ｍｇ（理論量の１７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３（ｓ、９Ｈ）、７．５４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８８−８．０７（ｍ、３Ｈ）、８．５７（ｓｂｒ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．５８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
実施例１０８
Ｎ−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸の粗ＴＦＡ塩［実施例５１］（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２−ジメチルプロピオンアミドキシム（ＣＡＳ−ＲＮ：４２９５６−７５−２）（１７２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かし、次にトリエチルアミン（ＣＡＳ−ＲＮ：１２１−４４−８）（０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＴ３Ｐ−溶液（５０％ＤＭＦ中溶液）（ＣＡＳ−ＲＮ：６８９５７−９４−８））１．３ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ、４．５当量）を加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。次に、反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相をワットマンフィルターに通し、減圧下に濃縮した。粗生成物の最終精製を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって行って、標題化合物３１ｍｇ（理論量の１２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、７．５１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ、３Ｈ）、８．７０（ｓｂｒ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
実施例１０９
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体２６］（３０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２）（１０７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（４３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。濾過後、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１）によって行って、標題化合物１２５ｍｇ（理論量の３３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．３０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１１０
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体２６］（３０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４１４９２−９４−６）（１６１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（４３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。濾過後、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１）によって行って、標題化合物９２ｍｇ（理論量の２４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．６１−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．３１（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．６４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．９８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．２７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１１１
３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２７］（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロキノキザリン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９）（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（６：１）（１．４ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９４：６）によって精製した。得られた生成物分画を分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、標題化合物３ｍｇ（理論量の５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４１（ｄ、３Ｈ）、７．３４（ｑ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、４Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
下記のＳＭ１およびＳＭ２で挙げられた原料から下記に記載の手順に従って、表３に挙げられた化合物を製造した。代表的な反応は通常、０．５ｍｍｏｌ規模で行った。
ＳＭ１（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＳＭ２（０．８から１．２当量）および炭酸セシウム（２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（７／１）（約５．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１当量）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。セライトで濾過後、有機相を分離し、減圧下に濃縮した。粗生成物を通常は、分取ＨＰＬＣによって、好適な溶媒からの結晶化によって精製した。
表３：
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
実施例１２０
３−メチル−Ｎ−［６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［実施例１０９］（１．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン６０ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（４．８ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。粗反応混合物を、トルエンと混合したジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１：１）に溶かし、揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６６−１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．４０（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．３４（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．６８−８．７９（ｓｂｒ、２Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１２１
Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１２０］（３９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：３８３−５０−６）（２６６．３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（５６２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（１３．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（１２．６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。反応混合物の体積を減圧下に低下させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物１６７ｍｇ（理論量の３７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５３−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．０１（ｍ、３Ｈ）、４．０９−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、２Ｈ）、１３．２９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１ＮＨは検出されなかった。
実施例１２２
Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１２０］（３９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル［ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８］（２６１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（５６２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（１３．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（１２．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流し、７０℃で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による精製を行った。最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９：１０）によって行って、標題化合物５０ｍｇ（理論量の１１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８３−３．１３（ｍ、３Ｈ）、４．０７−４．２６（ｍ、２Ｈ）、６．００−６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、８．０２−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．３３（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４５（ｓｂｒ、１Ｈ）１ＣＨ３および１Ｈが溶媒シグナルによって不明瞭。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）０．３°±０．２°。
実施例１２３
３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１２０］（３９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル［ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１］（２８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（５６２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（１３．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（１２．６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物１４０ｍｇ（理論量の２９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．２３（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４７（ｓｂｒ、１Ｈ）１ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）＋０．２°±０．３°。
実施例１２４
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−［６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１２０］（３９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル［ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８］（３２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（５６２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（１３．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）中混合物をアセトニトリル１２．６ｍＬに取った。その後、反応混合物を、アルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物１４７ｍｇ（理論量の３０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５９−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．９２−３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、８．０９−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓｂｒ、２Ｈ）、８．７１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．６５（ｓｂｒ、１Ｈ）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）−０．１°±０．１°。
実施例１２５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体３５］（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（８６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（１１．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９０：１０）によって行って、標題化合物５９７ｍｇ（理論値の８９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［実施例１２５］（５９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン２６ｍＬに懸濁させ、塩化水素溶液５．２ｍＬ（４．０Ｍ）のジオキサン（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４７−０１−０）（１．５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ、２０当量）中溶液を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。標題化合物の粗塩酸塩の沈澱を濾過によって単離し（３５０ｍｇ）、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのＨＣｌとの粗塩［実施例１２６］（２２４ｍｇ、純度７４％、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル［ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８］（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２３７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（９ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流し、７０℃で１７時間撹拌した。追加の０．５当量のトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル［ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８］（３７ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物６２ｍｇ（理論量の３０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４８−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７７−３．０１（ｍ、３Ｈ）、４．０５−４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．９７−６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、８．０５−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．６３−８．９６（ｍ、２Ｈ）、１０．３５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）０．１°±０．２°。
実施例１２８
３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのＨＣｌとの粗塩［実施例１２６］（２２４ｍｇ、純度７４％、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル［ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１］（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２３７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（９ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４５ｍｇ（理論量の２１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．５０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）＋０．９°±０．２°。
実施例１２９
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのＨＣｌとの粗塩［実施例１２６］（２２４ｍｇ、純度７４％、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル［ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８］（１３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２３７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル５ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４５ｍｇ（理論量の２０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５２−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．７５−３．１０（ｍ、４Ｈ）、４．０９−４．３０（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、８．１１−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５７（ｓｂｒ、２Ｈ）、８．６４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１３．３（ｓｂｒ、１Ｈ）、１ＣＨ２水シグナルによって不明瞭。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）−０．６°±０．３°．
実施例１３０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体３８］（６４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（２７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（１１１５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（６／１）（１５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９０：１０）によって行って、標題化合物６７０ｍｇ（理論値の７８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート［実施例１３０］（４９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン２２２ｍＬに懸濁させ、塩化水素（４．０Ｍ）のジオキサン中溶液（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４７−０１−０）４．３ｍＬ（１７．１ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で３時間撹拌した。標題化合物の粗塩酸塩の沈澱を濾過によって単離し（６７０ｍｇ）、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのＨＣｌとの粗塩［実施例１３１］（２２３ｍｇ、純度６１％、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル［ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８］（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４．ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流し、７０℃で１７時間撹拌した。追加の０．５当量のトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル［ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８］（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５１ｍｇ（理論量の３０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．９３−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７７−３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．８３−４．０６（ｍ、２Ｈ）、５．９６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．６４−８．９６（ｍ、２Ｈ）、１０．３４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４６（ｓｂｒ、１Ｈ）１ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）−１．４°±０．４°。
実施例１３３
３−メチル−Ｎ−（６−｛［（ＳＲ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのＨＣｌとの粗塩［実施例１３１］（２２３ｍｇ、純度６１％、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル［ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１］（９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物８３ｍｇ（理論量の５２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、８．９（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．５１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）−２．６°±０．３°。
実施例１３４
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのＨＣｌとの粗塩［実施例１３１］（２２３ｍｇ、純度６１％、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル［ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８］（１１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル７．５ｍＬおよびＤＭＦ ０．６ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物７０ｍｇ（理論量の３９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６０−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．８３−３．２２（ｍ、４Ｈ）、４．１１−４．３５（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、８．０５−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓｂｒ、２Ｈ）、８．６４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１，４０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１ＣＨ２水シグナルによって不明瞭。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）−２．０°±０．４°。
実施例１３５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート［中間体４１］（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２）（１３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（５５３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（６／１）（７．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＫＰ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１００：０→１５：８５）によって行って、標題化合物３８０ｍｇ（理論値の８６％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．７３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８７−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８８−５．０８（ｍ、１Ｈ）、５．１６−５．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．９２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．３７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１３６
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例１３５］（３８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン１２ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を密閉バイアル中にて室温で４時間撹拌した。粗反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１：１）に溶かし、揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１３６］（１４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で３時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。回収分画の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４１ｍｇ（理論量の２４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．９４（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８１−５．０３（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９８−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．７７（ｓｂｒ、２Ｈ）、１０．３５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．５１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１Ｈおよび１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１３８
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１３６］（１４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で６時間撹拌した。追加の０．５当量のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５０ｍｇ（理論量の２９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、４．８２−５．０３（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．７４−８．９７（ｍ、２Ｈ）、１０．３７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ２および１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１３９
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１３６］（１４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（１１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル４．５ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で６時間撹拌した。追加の０．５当量の４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ２３４２−６７−８）（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。これを０．５当量および０．２当量の４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）で繰り返し、いずれの回も反応液を７０℃でさらに２４時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５０ｍｇ（理論量の２８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８２−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８２−５．０４（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．７９（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．３４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ２および１×ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）＋８．４°±０．２°。
実施例１４０
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−プロピルピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１３６］（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸プロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：５９９−９１−７）（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２６４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル５ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５４ｍｇ（理論量の２５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．３８−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７８−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９４−３．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８２−５．０８（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．２６（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１３．２９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ２溶媒シグナルによって不明瞭、１×ＮＨは検出されなかった。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）＋１２．６°±０．３°。
実施例１４１
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ブチル−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１３６］（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸ブチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７７８−２８−９）（１７４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸カリウム（２６４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル４．５ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で５時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５１ｍｇ（理論量の２３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８９（ｔ、３Ｈ）、１．１８−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．８０−５．３０（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．４０−８．７５（ｍ、３Ｈ）、９．６５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１，４８（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭、３Ｈ割り当てせず。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）＋１４．１°±０．３°。
実施例１４２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート［中間体４４］（６５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２）（２１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（８９９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（１２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＫＰ−カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：１００：０→１５：８５）によって行って、標題化合物５８０ｍｇ（理論値の８１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．７５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８７−５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．９２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．３７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１４３
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例１４２］（５８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン１９ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１）（１．５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を密閉バイアル中にて室温で４時間撹拌した。粗反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１：１）に溶かし、揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４４
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１４３］（１２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。回収分画の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４５ｍｇ（理論量の３０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．９２（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８１−５．０４（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９７−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．７７（ｓｂｒ、２Ｈ）、１０．４１（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．５２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１Ｈおよび１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１４５
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１４３］（１２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で６時間撹拌した。追加の０．５当量のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４９ｍｇ（理論量の３２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８３−５．０４（ｍ、１Ｈ）、５．１１−５．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．７１−９．００（ｍ、２Ｈ）、１０．３７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ２および１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭となった。
実施例１４６
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１４３］（１２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（１０２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル４ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で６時間撹拌した。追加の０．５当量の４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ２３４２−６７−８）（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。これを０．５当量および０．２当量の４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）で繰り返し、毎回、反応液を７０℃でさらに２４時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４２ｍｇ（理論量の２７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７８−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８２−５．０２（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８３（ｓｂｒ、２Ｈ）、１０．３５（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ２および１×ＣＨ３が溶媒シグナルによって不明瞭。
実施例１４７
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−プロピルピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１４３］（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸プロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：５９９−９１−７）（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル４．５ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５７ｍｇ（理論量の２９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．３８−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５９−３．２４（ｍ、３Ｈ）、４．８０−５．３３（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５４（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．５９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１３．３４（ｓｂｒ、１Ｈ）、１Ｈは割り当てず、１×ＮＨは検出されなかった。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）−１３．６°±０．３°。
実施例１４８
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ブチル−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１４３］（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸ブチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７７８−２８−９）（１６５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル４ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で５時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５０ｍｇ（理論量の２４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８９（ｔ、３Ｈ）、１．１３−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７５−３．２３（ｍ、２Ｈ）、４．７９−５．４１（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．４４−８．８５（ｍ、３Ｈ）、９．６６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．３２（ｓｂｒ、１Ｈ）、１×ＣＨ３溶媒シグナルによって不明瞭、３Ｈ割り当てせず。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）−１４．４°±０．２°。
表３Ｂに挙げた化合物を、市販の原料から出発して上記の手順を用い、上記化合物と非常に類似した方法で、または当業者に公知である文献に従って製造した。
表３Ｂ：
Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
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Figure 2017512184
Figure 2017512184
Figure 2017512184
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Figure 2017512184
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実施例４０４
３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体５５］（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２）（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン／ＤＭＦ（３．５：１）（２．４ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：１０ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ヘキサン−＞ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって精製して、標題化合物７０ｍｇ（理論量の５１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｑ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、１１．４５（ｓ、１Ｈ）、１×ＣＨ３は割り当てず。
実施例４０５
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体５５］（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、６−クロロニコチノニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−２８−７）（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン／ＤＭＦ（３．５：１）（２．４ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：１０ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル４／１−＞ヘキサン／酢酸エチル１／４）によって精製して、標題化合物７０ｍｇ（理論量の５７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ）、５Ｈは割り当てず。
実施例４０６
Ｎ−｛６−［（１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−Ｎ−｛６−［（１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体６０］（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２）（１６５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（３９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン／ＤＭＦ（３．５／１）（６．７ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、粗生成物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：２５ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９５／５）によって精製して、標題化合物３２ｍｇ（理論量の１０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０３（ｔ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８０（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８９（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．３６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４５（ｓｂｒ、１Ｈ）、７Ｈは割り当てず。
実施例４０７
Ｎ−｛６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−Ｎ−｛６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体６３］（６８５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２）（２９４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（７／１）（１４．３ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を１１０℃の環境温度で５時間撹拌した。反応混合物を、水およびイソプロパノール／ジクロロメタン（４／１）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相を、ワットマンフィルターを用いることで分離した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：２５ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ヘキサン−＞ヘキサン／酢酸エチル２／１）によって精製した。このように認められた生成物を２回目のＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：２５ｇＳＮＡＰ−カートリッジ：ヘキサン−＞酢酸エチル）に送り、標題化合物８０ｍｇ（理論量の１０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．６０−３．１１（ｍ、６Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．８７（ｓｂｒ、１Ｈ）、１０．３０（ｓｂｒ、１Ｈ）、１１．４４（ｓｂｒ、１Ｈ）、３Ｈは割り当てず。
実施例４０８
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−プロピルピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの塩酸との粗塩［実施例４３７］（９１ｍｇ、８７％純度、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸プロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：５９９−９１−７）（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル４ｍＬおよびＤＭＦ ０．５ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物２２ｍｇ（理論量の２４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８２１（０．４５）、０．８４０（１．０３）、０．８５５（６．８４）、０．８７３（１６．００）、０．８９２（７．７１）、１．２１０（０．４９）、１．４９６（０．９８）、１．５１４（１．５４）、１．５１５（１．５９）、１．５３４（１．５９）、１．５５３（０．９８）、２．２９５（０．４７）、２．２９９（１．０１）、２．３０４（１．４７）、２．３０９（１．０７）、２．３１４（０．５１）、２．４３５（０．４０）、２．６３７（０．６５）、２．６４２（１．２１）、２．６４６（１．６５）、２．６５１（１．２７）、２．６５６（０．７４）、３．１６２（０．４２）、５．３５７（０．５６）、５．４８４（０．５４）、６．８８７（２．１７）、６．９１０（２．２８）、８．１０９（０．７６）、８．１２３（０．７４）、８．１５０（０．７２）、８．５６５（２．０３）、８．５６７（１．９７）。
［α］Ｄ２０（ｃ＝１．８ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）９．０°±０．６５°。
実施例４０９
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの塩酸との粗塩［実施例４３７］（９１ｍｇ、８７％純度、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル４ｍＬおよびＤＭＦ ０．５ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。追加の０．５当量の４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ２３４２−６７−８）（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１７時間撹拌した。それを０．５当量の４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）で繰り返し、反応液を７０℃でさらに４時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物３４ｍｇ（理論量の３４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８７４（０．８３）、１．２５５（２．４６）、２．００９（０．４８）、２．０２９（０．５９）、２．３３９（０．５６）、２．３４３（１．２０）、２．３４９（１．７４）、２．３５３（１．３１）、２．３５８（０．６２）、２．４５２（０．７５）、２．４７１（１．７９）、２．４８１（２．２２）、２．５４４（１６．００）、２．５４８（１２．３３）、２．５５７（６．１５）、２．５６１（５．４６）、２．５７６（２．０１）、２．６８１（０．８８）、２．６８５（１．５０）、２．６９１（２．４９）、２．６９５（１．７９）、２．７００（０．９６）、２．７０８（１．２６）、２．７２０（２．０９）、２．７３８（３．５６）、２．７４３（２．９７）、２．７５７（２．２５）、２．７６３（３．４０）、２．７７３（１．１５）、２．７８２（１．５８）、２．７９３（１．１５）、２．８１２（０．５４）、２．８３６（１．５８）、２．８５２（１．９８）、２．８６０（２．３５）、２．８７７（２．８６）、２．９０２（１．４７）、２．９０５（１．５８）、２．９０７（１．５３）、２．９３９（０．９１）、２．９４２（１．０２）、２．９６９（１．５５）、２．９７３（１．７１）、２．９７９（１．５３）、２．９８９（１．３４）、３．００８（０．８３）、３．０１８（０．８０）、３．０５５（２．６２）、３．０６７（２．０３）、３．０７２（２．６５）、３．０７９（２．３０）、３．０９６（２．１１）、５．２４９（０．６７）、５．２５４（０．７８）、５．２６１（１．４７）、５．２６７（１．５０）、５．２７３（１．２８）、５．２７８（１．０４）、５．２９１（０．９６）、５．３０７（１．６１）、５．３２０（１．２３）、５．３２５（１．１０）、５．３３２（０．９１）、５．３３７（０．８６）、５．３４４（１．２８）、５．３４９（１．２６）、５．３６１（１．７１）、５．３７８（１．０４）、５．３８７（１．１２）、５．３９２（１．２３）、５．３９８（１．６１）、５．４０４（１．５３）、５．４１１（０．９６）、５．４１６（０．８０）、６．９１１（２．０１）、６．９３３（２．０９）、８．１２９（１．０２）、８．１５３（１．４２）、８．５６７（３．１０）、８．５７１（３．２６）、８．５７４（３．０２）、８．６０８（０．４８）、１１．５１７（０．５１）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝２．６ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）１０．８°±０．６２°。
実施例４１０
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの塩酸との粗塩［実施例４３７］（９１ｍｇ、８７％純度、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４３ｍｇ（理論量の４４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８４２（０．６１）、０．８６０（１．５０）、０．８７７（０．５６）、１．２４２（４．４１）、１．２４８（３．６６）、１．２９９（０．５６）、１．４３０（０．６１）、１．４６３（０．４７）、１．９９６（０．９４）、２．０１５（１．０３）、２．０３３（０．６６）、２．０３９（０．４７）、２．３２５（０．９４）、２．３２９（２．０２）、２．３３４（３．００）、２．３３９（２．２５）、２．３４４（１．０８）、２．５３０（１６．００）、２．５４７（３．４３）、２．６６７（１．０３）、２．６７２（２．２１）、２．６７６（３．１０）、２．６８１（２．２５）、２．６８６（１．０８）、２．９８５（１．７４）、３．００４（２．４９）、３．００９（２．５３）、３．０１２（２．５３）、３．０２９（２．４４）、３．０４７（１．２２）、３．０５２（１．４１）、３．０７７（２．１１）、３．０８２（２．２１）、３．１１３（１．４１）、３．１１７（１．４５）、３．１４３（２．２１）、３．１４７（２．０６）、３．１６１（１．６４）、３．１７２（１．８３）、３．１９１（１．０８）、３．２０１（１．０８）、３．２４６（３．６６）、３．２５５（２．１６）、３．２６５（３．４３）、３．２７１（３．３８）、３．２８９（２．９１）、３．３５４（２．２１）、３．３６６（２．５３）、３．３７９（１．５０）、３．３９１（４．８３）、３．４１４（５．４０）、３．４２５（０．９９）、３．４３９（４．３６）、３．４５１（１．３１）、３．４６５（１．２７）、３．４７７（１．０３）、３．６３６（０．５２）、３．６６９（１．０８）、３．６９５（０．８９）、３．７２７（１．０８）、３．７９１（０．５２）、４．０１０（０．５２）、４．０２９（０．７５）、４．０３６（０．８４）、４．０５５（０．９９）、４．０６０（０．６６）、４．７１２（１．２７）、４．７３４（３．７５）、４．７５７（３．７１）、４．７８０（１．２２）、５．２５５（０．８０）、５．２５９（０．９４）、５．２６６（１．８３）、５．２７１（１．８３）、５．２７７（１．４５）、５．２８２（１．１７）、５．３０３（１．０３）、５．３１４（０．８４）、５．３２１（２．０６）、５．３３２（１．７４）、５．３３９（１．０８）、５．３５０（１．３１）、５．３６０（１．１３）、５．３６７（１．２２）、５．３７８（２．２１）、５．３９４（２．３９）、５．３９６（２．３９）、５．４０４（２．０２）、５．４０８（２．０２）、５．４１５（１．４５）、５．４１９（１．３６）、５．５４０（０．５６）、５．５５６（０．８４）、６．９３４（２．８２）、６．９５６（２．９６）、６．９７８（０．９４）、７．０００（０．８４）、８．０９２（１．１３）、８．１１３（１．３１）、８．１４０（０．９４）、８．５５２（３．１０）、８．５５６（２．９６）、８．５８３（１．３６）、８．８２１（１．６９）、８．９１２（１．５５）、１１．４８０（１．２７）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝２．４ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）８．７°±０．６４°。
実施例４１１
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの塩酸との粗塩［実施例４３７］（９１ｍｇ、８７％純度、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。追加の０．５当量のトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃の環境温度でさらに１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。回収分画の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物３５ｍｇ（理論量の３７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２４２（０．６４）、２．１７８（０．５５）、２．３２５（０．８７）、２．３３０（１．９２）、２．３３４（２．７９）、２．３３９（２．０６）、２．３４４（０．９６）、２．５３０（１６．００）、２．５４７（４．３４）、２．６６７（０．９１）、２．６７２（２．０１）、２．６７６（２．７９）、２．６８１（１．９２）、２．６８６（０．９６）、２．８７４（０．５０）、２．８８５（０．５０）、２．９０９（１．７４）、２．９２０（３．８９）、２．９２５（１．８３）、２．９３６（４．０７）、２．９４２（３．９３）、２．９４８（５．２１）、２．９５９（７．４５）、２．９７１（１．４６）、２．９７６（３．５２）、２．９８７（６．９０）、２．９９２（３．５２）、２．９９８（２．０１）、３．０１１（１．４２）、３．０１６（１．９７）、３．０２２（２．７９）、３．０２７（３．１５）、３．０５２（４．４３）、３．０５７（３．２０）、３．０６３（２．９３）、３．０８２（１．２３）、３．０９２（１．２８）、３．１３０（３．８９）、３．１４８（４．３０）、３．１５４（３．３８）、３．１６３（１．７４）、３．１７２（３．５７）、５．２３４（０．９６）、５．２３８（１．０１）、５．２４５（２．０１）、５．２５０（２．０１）、５．２５７（１．６０）、５．２６２（１．２８）、５．２８２（１．１４）、５．２９４（０．９６）、５．３００（２．０６）、５．３１２（１．６５）、５．３１７（１．３３）、５．３２４（１．０１）、５．３２９（１．１９）、５．３３７（１．３７）、５．３４２（１．４２）、５．３５４（２．３３）、５．３７１（２．４２）、５．３７７（１．７８）、５．３８３（２．１０）、５．３８８（１．９７）、５．３９５（１．０５）、５．４００（０．９１）、５．９７１（１．１９）、５．９８２（２．５１）、５．９９２（１．１９）、６．１１０（２．３３）、６．１２１（５．２１）、６．１３２（２．６１）、６．２５０（１．１０）、６．２６０（２．４２）、６．２７１（１．２３）、６．９１８（２．８３）、６．９４０（２．９３）、８．０８８（１．１９）、８．１１４（１．３３）、８．１３９（０．６９）、８．５４９（３．７０）、８．５５２（３．５２）、８．５８６（０．５０）、８．８０８（１．０５）、８．９０３（１．０５）、１１．４８９（０．８７）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝２．３ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）１０．７°±１．４６°。
実施例４１２
Ｎ−（３−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例４３９］（２５０ｍｇ、７５％純度、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（１２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。認められた沈澱を濾過によって単離した。回収分画の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）による最終精製を行って、標題化合物３０ｍｇ（理論量の１３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２１６（１．００）、１．２３５（２．４４）、１．２５４（１．１０）、１．６４８（０．４８）、１．８４５（１．００）、１．８６４（２．１０）、１．８７８（２．４４）、１．８８３（２．４４）、１．９００（２．４４）、１．９０２（２．３４）、１．９１９（１．１９）、２．０５０（２．７２）、２．０８５（１．２４）、２．２５６（０．９１）、２．２７５（２．１５）、２．２９０（２．９１）、２．３０９（２．９１）、２．３１８（１．９１）、２．３２３（３．８２）、２．３２７（４．４４）、２．３３１（２．８７）、２．３３７（１．４３）、２．３４３（０．８６）、２．４３１（０．８６）、２．４４９（２．７２）、２．４７０（１１．２７）、２．５２３（７．８８）、２．５４０（１６．００）、２．５８１（１．５８）、２．６００（２．５８）、２．６２３（２．５８）、２．６５９（１．６７）、２．６６５（２．６７）、２．６６９（３．３４）、２．６７４（２．４８）、２．６７８（１．７７）、２．６８０（１．３９）、２．６９９（０．９６）、２．７１８（０．５３）、２．７２５（０．５７）、２．７９９（０．６７）、２．８１８（１．１０）、２．８３８（０．９１）、２．８７４（５．３５）、２．９１４（７．４５）、２．９５９（２．７７）、２．９８３（２．９６）、２．９９８（３．０１）、３．０２５（１．８１）、４．８６９（２．４８）、５．９８９（１．００）、６．０００（１．９１）、６．０１１（１．００）、６．１２９（２．０１）、６．１３９（３．８７）、６．１５０（２．０５）、６．２６８（０．９６）、６．２７８（１．９１）、６．２８９（１．００）、７．０２３（０．３８）、７．０４６（１．１５）、７．０５３（０．３８）、７．１８８（３．４４）、７．２１０（５．４０）、７．２１６（４．１６）、７．２３８（５．０６）、７．２９６（２．９６）、７．３０３（３．９６）、７．３０６（４．１６）、７．３１３（３．５３）、７．３１９（２．７２）、７．３２５（２．９６）、７．３２９（３．１０）、７．３３５（２．２９）、７．３４９（０．６２）、７．３５２（０．６２）、７．３５９（０．５７）、７．３８６（０．４３）、７．５７１（２．２０）、７．５７３（２．３９）、７．５９７（２．７２）、７．８２２（０．４３）、８．４６４（０．５３）、８．４７０（０．４８）、８．５７６（０．５３）、８．８２８（３．５３）、８．９０４（４．７８）、９．６０６（０．６２）、１０．３３３（２．０１）、１１．４６５（２．６３）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝６．１ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）：−６．１°±０．４０°。
実施例４１３
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例４３９］（２５０ｍｇ、７５％純度、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物６０ｍｇ（理論量の２７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２３４（０．６０）、１．８７６（１．０３）、１．８８３（１．１６）、１．８９５（２．０１）、１．９１０（２．３５）、１．９１７（２．３１）、１．９２５（１．９３）、１．９３１（２．３５）、１．９４４（１．３３）、１．９５１（１．２０）、２．０８５（３．８５）、２．２４６（１．２０）、２．２６５（２．９１）、２．２８０（３．９８）、２．２９９（３．６８）、２．３１４（２．７０）、２．３１８（２．７８）、２．３２３（２．４０）、２．３２７（２．９９）、２．３３２（２．７８）、２．３３７（１．３３）、２．５２３（６．５９）、２．５４０（５．５２）、２．５６９（０．４７）、２．６５９（１．０３）、２．６６５（２．０１）、２．６６９（２．７４）、２．６７４（１．９３）、２．６７８（１．０３）、２．６９２（２．１０）、２．７０６（２．７８）、２．７１１（３．９４）、２．７１４（３．７６）、２．７２５（３．４７）、２．７２９（４．０６）、２．７３４（３．１７）、２．７４８（２．１４）、２．９０４（３．６４）、２．９１０（３．８５）、２．９１９（２．９９）、２．９３０（５．１８）、２．９３７（８．８６）、２．９５４（３．４７）、２．９５９（３．８５）、２．９７７（１．６７）、３．１００（４．７１）、３．１１４（５．３０）、３．１２６（４．１１）、３．１４１（３．６４）、３．２９４（６．６７）、３．３４５（１６．００）、３．３７０（４．９６）、４．１３２（０．４３）、４．９０６（２．０５）、７．１７８（１．８４）、７．２００（３．２９）、７．２０２（３．３４）、７．２２８（２．７８）、７．２９０（２．４０）、７．２９８（３．３８）、７．３２２（２．２７）、７．３２８（１．７１）、７．６０１（１．９７）、７．６２０（２．０５）、８．１３２（０．４７）、１１．４８４（０．９４）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝５．３ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）：−６．３°±０．２９°。
実施例４１４
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例４３９］（２５０ｍｇ、７５％純度、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（１５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル５ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５４ｍｇ（理論量の２２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝６．３ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）−４．７°±０．４２°。
実施例４１５
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例４４１］（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（１６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２８６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル５ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４８ｍｇ（理論量の２０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝５．８ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）２．８°±０．２１°。
実施例４１６
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例４４１］（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）炭酸カリウム（２８６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物７０ｍｇ（理論量の２７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２３４（０．６９）、１．８７７（１．０２）、１．８９６（２．０７）、１．９１１（２．４３）、１．９１８（２．４３）、１．９２６（２．００）、１．９３１（２．３９）、１．９４５（１．３８）、１．９５１（１．２３）、２．２４６（１．２０）、２．２６５（２．８７）、２．２８０（３．９５）、２．２９９（３．８１）、２．３１４（２．６５）、２．３１８（２．７６）、２．３２３（２．１０）、２．３２７（２．６５）、２．３３２（２．５０）、２．３３７（１．２７）、２．４５０（１．２０）、２．５２３（６．５３）、２．５３９（８．３８）、２．６５９（０．８３）、２．６６５（１．６７）、２．６６９（２．２９）、２．６７４（１．５６）、２．６７８（０．７６）、２．６９２（２．０７）、２．７０７（２．８３）、２．７１２（３．９５）、２．７１４（３．８１）、２．７２９（４．１０）、２．７３４（３．０８）、２．７４９（２．１０）、２．９０５（３．６３）、２．９１１（３．９２）、２．９１９（３．０１）、２．９３１（５．２６）、２．９３８（９．０３）、２．９５５（３．５６）、２．９５９（３．８５）、２．９７７（１．７４）、３．１００（４．７９）、３．１１４（５．２６）、３．１２６（４．１７）、３．１４１（３．７７）、３．２６９（０．４７）、３．２９４（６．３９）、３．３４５（１６．００）、３．３７０（４．６４）、４．９０８（２．１８）、７．１７６（２．１０）、７．１９８（３．５９）、７．２２６（３．０５）、７．２８８（２．４３）、７．２９５（３．４１）、７．３２２（１．９６）、７．６０５（２．１４）、７．６２６（２．００）、８．１３２（０．４０）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝５．９ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）：：４．１°±０．３０°。
実施例４１７
Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例４４１］（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（１３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２８６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５５ｍｇ（理論量の２２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８５２（０．６９）、１．２３４（２．４１）、１．３５４（０．６９）、１．７９２（０．６９）、１．８０７（１．０３）、１．８１４（１．０３）、１．８２７（０．９５）、１．８４０（１．８１）、１．８４８（１．９８）、１．８５９（２．７５）、１．８６１（２．７５）、１．８７４（３．０１）、１．８７７（２．９２）、１．８８２（３．１０）、１．８９６（３．０１）、１．８９９（３．０１）、１．９１６（１．５５）、１．９１８（１．４６）、２．１７１（０．８６）、２．１９０（１．３８）、２．２０５（１．８９）、２．２２４（１．９８）、２．２３９（１．４６）、２．２４４（１．２９）、２．２５４（１．８９）、２．２６８（２．７５）、２．２７３（３．６１）、２．２８７（５．０８）、２．２９２（３．３５）、２．３０６（４．７３）、２．３１８（３．６１）、２．３２２（６．６２）、２．３２７（７．１４）、２．３３１（４．５６）、２．３３７（２．７５）、２．５２３（１１．７０）、２．５４０（１１．１８）、２．５６９（３．６１）、２．５８９（５．５１）、２．６０８（４．９０）、２．６１０（４．４７）、２．６２５（２．０６）、２．６２７（２．０６）、２．６５９（１．７２）、２．６６５（３．９６）、２．６６９（５．４２）、２．６７４（３．６１）、２．６７８（１．７２）、２．７７４（１．０３）、２．７９７（１．４６）、２．８３２（１．６３）、２．８３９（２．１５）、２．８５０（３．５３）、２．８６１（８．１７）、２．８６５（９．２０）、２．８７１（９．８９）、２．８７９（８．６９）、２．８８９（１１．７０）、２．９００（１６．００）、２．９１１（１１．１０）、２．９２７（４．２２）、２．９４１（６．１１）、２．９５２（５．０８）、２．９７０（５．６８）、２．９８６（５．４２）、２．９９８（３．６１）、３．０１２（３．１０）、３．４９９（０．９５）、４．７２５（０．８６）、４．７３３（０．８６）、４．７４０（１．２０）、４．７４５（１．２０）、４．７５２（１．０３）、４．７５９（０．８６）、４．８７８（２．８４）、５．９７０（０．５２）、５．９８１（１．６３）、５．９８４（１．９８）、５．９９４（３．９６）、６．００５（１．８１）、６．０３１（１．２０）、６．０３７（１．５５）、６．０３９（１．５５）、６．０４６（１．３８）、６．０５２（１．３８）、６．０５８（１．８１）、６．０６１（１．６３）、６．０６７（１．５５）、６．１０９（１．１２）、６．１２０（３．３５）、６．１２４（４．０４）、６．１３４（８．０９）、６．１４５（３．８７）、６．２４７（２．５８）、６．２５３（２．４９）、６．２５９（１．８９）、６．２６５（３．５３）、６．２７３（５．３３）、６．２８４（１．８９）、６．７８３（３．０１）、６．８０４（２．９２）、６．８１２（３．０１）、６．８３４（２．９２）、７．１７９（２．７５）、７．２０１（５．０８）、７．２０７（４．３９）、７．２２９（４．３９）、７．２８９（３．３５）、７．２９６（４．９０）、７．３０５（４．４７）、７．３２２（３．３５）、７．３２８（２．５８）、７．５８８（２．９２）、７．６０８（３．０１）、８．８９１（２．４１）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝５．１ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）：４．３°±０．２８°。
実施例４１８
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例４４３］（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（１５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル４．９ｍＬに取った。その後反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物９８ｍｇ（理論量の３９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝５ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）：０．６°±０．２５°。
実施例４１９
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例４４３］（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（１３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）炭酸カリウム（２７１ｍｇ、２ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物１１４ｍｇ（理論量の４７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．０７４（１．１０）、１．０９０（１．９８）、１．１０１（２．４４）、１．１２３（２．６１）、１．１３３（２．３１）、１．１５０（１．３２）、１．１６１（１．１０）、１．２１０（１．０２）、１．４４６（１．０２）、１．４７４（２．２０）、１．４７９（２．２０）、１．４９７（２．１１）、１．５０７（２．８３）、１．５１７（１．７６）、１．５３４（１．５４）、１．５４２（１．５６）、１．５９７（２．４４）、１．６０７（３．６２）、１．６１６（３．０７）、１．６３０（２．１４）、１．６３９（２．４４）、１．６４２（２．１４）、１．６４９（１．８９）、１．６９０（２．７７）、１．６９９（２．７２）、１．７２０（２．６３）、１．７２９（２．４７）、２．０３６（２．５２）、２．０６２（２．５２）、２．１４５（０．５８）、２．２３７（３．５７）、２．２６３（５．４３）、２．２８８（３．４０）、２．３００（２．６３）、２．３０４（３．９２）、２．３１０（３．５４）、２．３１３（２．８３）、２．３３２（４．２０）、２．３３４（４．０６）、２．３３９（４．０９）、２．３５９（２．４４）、２．３６８（２．０３）、２．４５８（１６．００）、２．５５６（１．８９）、２．６３７（０．７７）、２．６４２（１．４３）、２．６４６（１．８４）、２．６５１（１．３４）、２．６５６（０．７１）、２．７９５（３．６２）、２．８２２（３．５１）、２．９８９（３．４９）、２．９９４（３．３８）、３．０１２（３．２１）、３．０１７（３．２９）、３．０９８（０．８５）、３．１１１（２．６６）、３．１１７（２．７２）、３．１３６（７．３３）、３．１４３（７．２７）、３．１６２（７．３０）、３．１６８（７．２５）、３．１８１（１．９５）、３．１８８（２．７４）、３．１９４（２．５８）、３．２３３（０．４７）、３．８４５（１．９５）、３．８６８（５．１６）、３．８８７（５．６０）、３．８８９（５．５４）、３．８９４（５．７４）、３．９０８（５．３０）、３．９１８（２．８８）、３．９３２（２．０９）、７．１５４（３．１３）、７．１７６（６．２３）、７．１８２（３．６８）、７．２０３（６．２０）、７．２２１（３．４６）、７．２２８（４．４２）、７．２３２（４．５３）、７．２３８（３．９８）、７．２４３（２．８８）、７．２４９（２．６１）、７．２５５（２．１７）、７．２６０（１．８７）、７．６５９（２．７２）、７．６８１（２．９１）、８．８００（３．１８）、８．８７４（４．７５）、１１．４３７（１．５６）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝５．４ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）：−５．４°±０．２５°。
実施例４２０
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの塩酸との粗塩［実施例４４５］（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（３．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル２０ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。追加の０．５当量の４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃でさらに５時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物１２ｍｇ（理論量の８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．９６９（０．５８）、１．１０９（１０．５５）、１．１４６（０．５５）、１．２２６（１．２２）、１．２３２（１．５７）、１．２９７（１．５１）、１．３５０（１．１２）、１．３９１（０．９０）、１．４２５（０．７４）、１．６２９（２．７３）、１．６４８（２．７３）、１．８５４（１．７０）、２．３１８（０．９３）、２．３２３（１．７３）、２．３２７（２．２８）、２．３３２（１．６７）、２．３３７（０．９３）、２．５２３（１５．６５）、２．５４０（１６．００）、２．６５９（２．０５）、２．６６５（２．９２）、２．６６９（３．４６）、２．６７４（２．８５）、２．６７８（２．１５）、２．７１６（４．９１）、２．７３２（５．５５）、２．７３５（６．１６）、２．７３９（５．７７）、２．７５５（４．３６）、３．５０７（０．４８）、４．１７７（０．４８）、７．２３９（２．８９）、７．２６０（２．９８）、８．１４６（１．５１）、８．１６８（１．４１）、８．８３６（４．２６）、８．８４３（３．８２）。
実施例４２１
３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの塩酸との粗塩［実施例４４７］（１５０ｍｇ、８７％純度、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１）（９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物６２ｍｇ（理論量の３６％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．６５２（１．５４）、１．８１１（０．９７）、１．８３０（１．８３）、１．８４５（２．３１）、１．８５２（２．２７）、１．８６５（２．１９）、１．８８６（１．１０）、２．２２７（１．２２）、２．２４６（２．８８）、２．２６１（４．１４）、２．２８０（３．９４）、２．２９５（２．７６）、２．３１４（１．５０）、２．３２２（２．０３）、２．３２７（２．６０）、２．３３１（１．９１）、２．３３６（０．９３）、２．４７９（１６．００）、２．５２３（９．１８）、２．５３９（４．１８）、２．６５２（２．０７）、２．６６４（３．１３）、２．６６９（５．６９）、２．６７４（５．４４）、２．６９０（４．１４）、２．７０９（２．０３）、２．８１８（３．７４）、２．８２６（３．５７）、２．８４５（４．４７）、２．８５２（４．３９）、２．９０５（２．０７）、２．９２４（４．０６）、２．９４０（３．４５）、２．９４３（３．５７）、２．９６２（１．５８）、３．０７７（４．１０）、３．０９２（４．６７）、３．１０４（３．９０）、３．１１９（３．５７）、３．２６３（５．０４）、３．２８９（１５．１９）、３．３４０（５．７７）、５．３２９（１．４２）、５．３３７（２．６０）、５．３４４（３．１７）、５．３５２（３．９０）、５．３６３（３．２１）、５．３７１（２．７２）、５．３７８（１．４２）、６．８５３（８．６１）、６．８７５（８．８９）、７．３７３（１．０６）、７．３８９（１．６６）、７．４００（１．２６）、８．０４５（２．４０）、８．０６８（２．４４）、８．５０５（４．９５）、８．５０９（５．２８）、８．８３５（８．３７）、８．９１２（１２．９１）、１０．３０７（３．７４）、１１．４４６（４．１０）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝７．８ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）：：９．４°±０．１２°。
実施例４２２
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの塩酸との粗塩［実施例４４９］（２２６ｍｇ、７７％純度、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（５．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（９ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。追加の０．５当量の４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃でさらに２４時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物６２ｍｇ（理論量の２７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．７４０（２．７３）、１．７７６（１．８０）、２．３１７（１．５１）、２．３２２（２．７９）、２．３２７（３．８４）、２．３３１（２．９１）、２．３３６（１．５７）、２．５２３（１６．００）、２．５３７（１５．０１）、２．５３９（１５．１３）、２．６６０（１．９２）、２．６６４（３．１４）、２．６６９（４．２５）、２．６７４（３．２０）、２．６７９（１．８６）、４．０７１（１．６３）、４．０９８（２．９１）、４．１１５（２．５６）、４．１５８（２．２７）、４．１７２（２．３９）、４．２００（１．１１）、６．８１９（３．３７）、６．８４１（３．３７）、８．１３２（１．９２）、８．５４１（４．６０）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝５．８ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）：５．８°±０．１８°．
実施例４２３
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの塩酸との粗塩［実施例４４７］（１５０ｍｇ、８７％純度、０．３ｍｍｏｌ、４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（１１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（７．４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。追加の０．５当量の４−メチルベンゼンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８）（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃でさらに５時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物３８ｍｇ（理論量の２２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：２．２６４（０．８０）、２．２７０（１．１３）、２．２７７（１．１３）、２．３０２（０．９６）、２．３２７（０．９６）、２．３４８（０．７１）、２．５３０（１６．００）、２．５４０（９．４３）、２．５７９（３．０３）、２．７２０（１．１７）、２．７２６（１．４６）、２．７３３（１．４１）、５．３７６（１．２６）、６．８０２（２．４３）、６．８３１（２．５１）、８．１３３（１．２４）、８．１５５（０．９８）、８．５３９（２．９４）、８．５４８（２．８４）。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝５．７ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）：１０．５°±０．２７°。
実施例４２４
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１４３］（１２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸エチル（ＣＡＳ−ＲＮ：８０−４０−０）（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をアセトニトリル６ｍＬに取った。その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃の環境温度で６時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物４６ｍｇ（理論量の３３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ）δ［ｐｐｍ］：０．０００（７．２４）、１．０４２（２．３２）、１．０５９（４．８７）、１．０７７（２．４９）、１．７２６（１５．８１）、２．４０５（０．６３）、２．４２３（１．８３）、２．４４１（１．８１）、２．４５５（１．２３）、２．４５９（０．７２）、２．６６４（１０．０３）、３．５７７（１４．３１）、３．５８０（１６．００）、３．５８２（１４．４３）、６．７６３（１．３０）、６．７８５（１．３５）、８．０８６（０．８３）、８．０９３（０．８８）、８．１０９（０．８５）、８．１１５（０．８７）、８．４５０（１．３２）、８．４５６（１．３１）、８．５５７（１．２３）、８．５６１（１．３１）、８．６３８（１．３６）。
実施例４２５
３−メチル−Ｎ−（６−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例３０５］の合成において、標題化合物を副生成物として回収した。Ｎ−［６−（２−アミノエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例１９７］（１４７ｍｇ、純度３６％、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を原料とし、それをマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇカートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行った。分取ＨＰＬＣによる最終精製を行って、標題化合物１０ｍｇ（理論量の１５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１０９（５．７６）、１．２２５（０．８２）、１．２３４（１．１２）、１．２５７（０．６１）、２．３１８（０．９２）、２．３２２（１．８９）、２．３２７（２．７５）、２．３３１（２．０４）、２．３３７（０．９２）、２．４８０（１０．７０）、２．５２３（１６．００）、２．５３９（８．３１）、２．６５９（１．１７）、２．６６５（２．２４）、２．６６９（３．０１）、２．６７３（２．１９）、２．６７８（１．１２）、２．７５７（０．７１）、３．３７９（１．９４）、３．３９２（１．３２）、３．５６７（１．９４）、３．５８１（５．３０）、３．５９６（５．４０）、３．６０９（２．０９）、４．３６３（４．６９）、４．３７７（８．７６）、４．３９１（４．４３）、６．８５６（３．４６）、６．８７８（３．５７）、８．０５８（１．１２）、８．０８２（１．２２）、８．５２５（２．３４）、８．５２９（２．１４）、８．８３３（３．５７）、８．９１３（３．０６）、９．６１８（１．２７）、９．６３１（２．２４）、９．６４６（１．２２）、１０．３３９（１．９９）、１１．４７３（２．１９）。
実施例４２６
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩
Figure 2017512184
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例１０］（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン１ｍＬに溶かし、塩化水素（４．０Ｍ）のジオキサン中溶液（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４７−０１−０）３７μＬ（０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をその溶液に加えた。１時間後、追加の１当量の塩化水素（４．０Ｍ）のジオキサン中溶液（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４７−０１−０）（３７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加えた。混合物を３時間撹拌し、ｎ−ヘキサンを加え、沈澱を濾過によって単離し、真空乾燥して、標題化合物８４ｍｇ（理論量の８５％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．９６０（０．５０）、１．９９１（０．５７）、２．１４５（１．２５）、２．１８５（０．５７）、２．２７９（０．７７）、２．３１７（０．８７）、２．３２２（１．０２）、２．３２７（１．０４）、２．３３１（０．７６）、２．４７５（３．３９）、２．４７８（４．２２）、２．５２３（２．６２）、２．５３９（０．８０）、２．６６４（０．５９）、２．６６９（０．８０）、２．６７４（０．５９）、２．９９４（０．９８）、３．０２０（０．６３）、３．１６２（０．７７）、３．１９２（１．０９）、３．２２２（０．７７）、３．３２５（０．５０）、３．３６６（０．７１）、３．３８５（０．７７）、３．３９８（０．７１）、３．４２４（０．６２）、３．４６２（０．８０）、３．４９４（０．６２）、３．５６５（１６．００）、３．６０９（０．８７）、３．６４０（０．７４）、３．９２２（２．０７）、５．１３６（０．４６）、５．２７３（０．７１）、６．８７３（１．２６）、６．８９５（１．３６）、６．９０６（１．１５）、６．９２８（１．０８）、８．０９０（０．４２）、８．５４５（１．４３）、８．８３８（１．４３）、８．９２５（２．０９）、１０．４０５（０．７６）、１１．４８８（０．９７）。
実施例４２７
Ｎ−（４−フルオロ−３−｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−［３−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（４．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物から出発して、それをマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による精製を行って、標題化合物２９ｍｇ（理論量の１９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８３３（０．７５）、０．８５１（１．４５）、１．１０８（０．８１）、１．２３２（５．７４）、１．２９７（０．７５）、１．９０７（０．８７）、１．９２３（１．１６）、１．９３９（０．８７）、１．９７１（１．９７）、１．９８８（６．２６）、２．００４（９．１６）、２．０２０（５．９７）、２．０３６（１．９１）、２．０８５（１．５１）、２．３２２（２．４３）、２．３２７（３．２５）、２．３３２（２．３２）、２．５２３（１６．００）、２．６６０（１．２８）、２．６６４（２．３２）、２．６６９（３．３０）、２．６７４（２．４９）、３．１８８（１．１６）、３．２０４（１．１０）、３．２２０（０．６４）、３．３６７（３．７１）、３．３８５（８．４１）、３．４００（８．２３）、３．４１７（３．１３）、４．０５９（４．５８）、４．０７６（７．０１）、４．０９１（３．８８）、４．１９０（０．６４）、４．２２９（１．１０）、４．２３７（１．１６）、６．２０１（０．６４）、６．５３４（０．５８）、７．１７８（１．６８）、７．２０１（３．５４）、７．２２６（３．３６）、７．２４７（４．２９）、７．２７３（１．８０）、７．６０６（０．６４）、７．７１７（２．１４）、８．１３２（１．８６）、９．５０９（２．２０）、９．５２５（４．０６）、９．５４０（２．１４）。
実施例４２８
３−メチル−Ｎ−（６−｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例２９３］の合成において、標題化合物を副生成物として回収した。Ｎ−［６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例２９３］（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８）（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化カリウム（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（４．６ｍＬ）中混合物から出発して、それをマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を７０℃の環境温度で１７時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇカートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行った。分取ＨＰＬＣによる最終精製を行って、標題化合物２０ｍｇ（理論量の２１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］：１．１８２（０．９０）、１．９８９（０．５３）、２．００５（０．７７）、２．０２０（０．６０）、２．１４２（１３．８８）、２．１４７（１５．６５）、２．１４９（１６．００）、２．７５３（３．４８）、３．４５０（０．７０）、３．４６５（０．７１）、４．３５７（０．７６）、４．３７１（１．３８）、４．３８６（０．７９）、８．６６７（０．８５）、８．６６９（０．９４）。
実施例４２９
ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛２−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝カーバメート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝メチルカーバメート［中間体８７］（３５５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（１３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（５４４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（６／１）（２１ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇカートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行った。分取ＨＰＬＣによる最終精製を行って、標題化合物２３０ｍｇ（理論量の５２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３４７（１６．００）、１．３９０（９．４３）、１．３９３（８．７９）、２．３１７（０．９５）、２．３２２（２．２８）、２．３２７（３．１３）、２．３３２（２．２３）、２．３３６（１．０６）、２．４８０（１１．９２）、２．５２３（８．９０）、２．６６０（１．０６）、２．６６５（２．２８）、２．６６９（３．２３）、２．６７４（２．２８）、２．６７９（１．０６）、２．８３２（６．３０）、２．８６１（３．６０）、３．５１９（２．６５）、３．５３６（５．１９）、３．５５１（２．８１）、４．３７８（３．９７）、６．８４２（３．３９）、６．８６５（３．４４）、６．９３８（０．４８）、７．１９４（０．４２）、８．０５５（１．５４）、８．０７９（１．４８）、８．５１７（３．１８）、８．８３８（７．１０）、８．９１０（６．７３）、１０．３０９（２．６０）、１１．４６０（３．０２）。
実施例４３０
ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛２−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝カーバメート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝メチルカーバメート［中間体８７］（３５５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４１４９２−９４−６）（１９９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（５４４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（６／１）（２１ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇカートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行った。分取ＨＰＬＣによる最終精製を行って、標題化合物１６８ｍｇ（理論量の４２％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．３５０（１６．００）、１．３８８（９．４９）、２．２７０（０．９９）、２．２７６（０．７７）、２．５２５（７．００）、２．７２０（０．８１）、２．７２７（１．０１）、２．７３２（０．７７）、２．８３７（７．５０）、３．５１５（２．８７）、３．５３４（５．３７）、３．５５３（３．０４）、４．３７６（４．１５）、４．３９５（２．３７）、６．８３８（３．５０）、６．８６７（３．６２）、８．０４７（１．７０）、８．０８０（１．７３）、８．５１４（３．３３）、８．５１８（３．２１）、８．６５１（４．４５）、９．００９（５．９６）、１０．２８１（３．３９）、１１．４１２（３．７２）。
実施例４３１
Ｎ−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例２１７］（４８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン１５．５ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸１．２ｍＬ（１６ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＫＰカートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行った。分取ＨＰＬＣによる最終精製を行って、標題化合物３９５ｍｇ（理論量の９４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８５２（１．０２）、１．２３３（３．４８）、１．８２２（３．９９）、１．８５４（４．６３）、１．８６９（４．０７）、１．８９４（２．０８）、２．００６（１．０６）、２．０４５（４．０３）、２．１１７（２．８９）、２．２７０（２．９３）、２．４５９（１４．０５）、２．５２５（１６．００）、２．７２６（２．８４）、２．８８９（０．７６）、４．５６９（３．６９）、７．２４９（２．８４）、７．２７９（６．４１）、７．３１０（４．２０）、７．４１１（４．４１）、７．４４１（３．１４）、７．７９６（２．５５）、７．８３８（２．５０）、８．８２０（９．２５）、８．９１２（８．４９）、１０．４１８（２．６３）、１１．４６６（３．０１）。
実施例４３２
３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗塩［実施例４５０］（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ：１３１０７３２−１８−３）（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、ピリジン０．４ｍＬ（４．７ｍｍｏｌ、７当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈した。揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ）によって行って、標題化合物２１０ｍｇ（理論量の６０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：−０．００８（２．３４）、０．００９（２．４７）、０．８５５（０．７２）、１．１６０（２．３４）、１．１７８（５．３０）、１．１９６（２．８３）、１．２０７（１．５７）、１．２３５（３．８７）、１．２６１（１．２１）、１．２９９（０．６７）、１．３６８（１６．００）、１．３８４（１．０３）、１．９１０（０．７２）、１．９８８（４．２７）、２．３２１（０．７６）、２．３２６（１．６２）、２．３３１（２．３８）、２．３３５（１．６６）、２．３４０（０．７６）、２．５２７（１０．２０）、２．５９３（０．７６）、２．６６４（０．６７）、２．６６９（１．６６）、２．６７３（２．２５）、２．６７８（１．６２）、２．６８２（０．８５）、３．３６９（１．５７）、３．３８４（０．９０）、３．３９０（０．７２）、４．０２２（０．９０）、４．０４０（１．０３）、７．３７５（１．９３）、７．３９５（５．３９）、７．４１４（４．９９）、７．４２８（３．７３）、７．４４９（１．６２）、７．６１１（３．８７）、７．６３１（５．０８）、７．６５２（２．１１）、７．７６９（１．８４）、７．７７３（１．８９）、７．７９１（３．５５）、７．８０７（１．９３）、７．８１１（１．９３）、７．９７４（３．２４）、７．９８３（４．３１）、７．９８７（４．３６）、７．９９３（３．１０）、８．００３（３．９６）、８．２５４（４．１８）、８．３２４（４．６３）、９．０３６（７．４６）、１０．４４７（４．１３）、１１．３６１（６．０７）、１１．３６３（６．０７）、１１．３６９（５．５３）。
実施例４３３
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
５−アミノ−Ｎ−｛６−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体８８］（１０６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−２８−７）（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（２．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。この取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：１１ｇＮＨカートリッジ、ジクロロメタン／エタノール）によって行って、標題化合物８５ｍｇ（理論量の６８％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．０５５（０．６５）、２．２７０（０．４３）、２．４６６（１６．００）、２．７２０（０．４１）、２．７２６（０．５１）、６．８５４（３．７３）、６．８８４（３．８５）、７．２６５（３．２７）、７．２７２（３．４０）、７．２７９（２．４７）、７．２８７（４．６３）、７．２９４（４．３５）、７．３１９（１．９４）、７．３４９（０．５５）、７．４３６（２．９０）、７．４６８（３．１４）、７．９３２（１．２５）、７．９５６（１．５３）、７．９７６（２．７４）、８．０００（２．５８）、８．００８（２．４８）、８．１１３（２．８１）、８．１２０（２．８１）、８．１４２（２．５１）、８．１５０（２．５９）、８．５２３（２．９４）、８．５２７（３．０２）、８．５３４（２．７４）、８．８６７（３．４０）、８．８７３（３．６６）、８．８７６（３．５６）、９．２５４（４．９９）、１０．１８６（４．２８）、１１．０９１（４．１６）。
実施例４３４
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）カーバメート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝メチルカーバメート［中間体８９］（２１４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロキノキザリン（ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９）（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（４．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。反応混合物の揮発性成分を減圧下に除去した。この取得物の最終精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：１１ｇＮＨカートリッジ、ジクロロメタン／メタノール）によって行って、標題化合物１８７ｍｇ（理論量の８０％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］：１．４８７（１６．００）、１．７０１（０．５０）、２．８５３（３．９１）、２．９２２（３．４０）、３．５１４（１．２９）、５．３０７（２．０７）、７．５５０（０．６１）、７．６１４（０．５２）、７．７３５（０．４７）、７．７３９（０．４４）、７．７５７（０．６０）、８．０２９（０．６４）、８．０３２（０．５７）、８．０５０（１．２７）、８．０６９（０．６２）、８．１６３（０．６８）、８．１７０（０．６６）、８．６７７（１．４０）、１２．１３８（０．５１）。
実施例４３５
Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体９０］（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−２８−７）（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（６／１）（３．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタン／２−プロパノール（４：１）と水との間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ワットマンフィルターを用いることで脱水した。有機相の揮発性成分を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による最終精製を行って、標題化合物５ｍｇ（理論量の３％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２３５（０．６２）、２．０７３（１．３３）、２．０８４（１６．００）、２．１４４（１．０１）、２．２１４（１．０３）、２．２３６（０．４２）、２．３２２（０．５９）、２．３２７（０．７８）、２．３３２（０．５７）、２．４０４（０．４２）、２．４６０（１０．８１）、２．５２３（２．２６）、２．５４０（０．９９）、２．６４８（１．０７）、２．６６４（０．５６）、２．６６９（０．７７）、２．６７４（０．５５）、６．６７１（０．９０）、６．６９６（０．９２）、７．４３６（１．７７）、７．４５８（１．８８）、７．７９４（０．８２）、７．８０１（０．８２）、７．８１８（０．７９）、７．８２５（０．８２）、８．０２６（１．０３）、８．０２８（１．０４）、８．０４７（１．１４）、８．０４９（１．１２）、８．０８０（４．０４）、８．１１８（１．４５）、８．１２４（１．４５）、８．１４０（１．３３）、８．１４６（１．３６）、８．５５１（０．８１）、８．５５６（０．９３）、８．５７２（０．８２）、８．５７８（０．９９）、８．６８５（１．４２）、８．６８９（２．１６）、８．６９３（１．６０）、８．７８０（０．９２）、８．７８６（０．９９）、８．８７１（２．１９）、８．８７７（２．２３）、９．１４１（０．９０）、９．１４３（０．９６）、９．１４６（０．９６）、１０．３４２（２．３３）、１０．４６３（２．３０）、１１．０９３（２．２６）。
実施例４３６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート［中間体６６］（２９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（１２１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（４９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５．５／１）（６．７ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアルに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／エタノール９０：１０）によって行って、標題化合物３８５ｍｇ（理論値の９９％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３７
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート［実施例４３６］（３８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン２８ｍＬに懸濁させ、塩化水素（４．０Ｍ）のジオキサン中溶液３．３ｍＬ（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４７−０１−０）（１３．２ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を密閉バイアル中にて室温で７２時間撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗塩酸塩を濾過によって単離し（３６５ｍｇ）、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体６９］（２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（８０１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（４４ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇＫＰカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物１．７ｇ（理論値の６６％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３９
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート［実施例４３８］（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン５６ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸４．５ｍＬを加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。その後全ての揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を単離し（１．９ｇ）、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体７２］（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（８７１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（６／１）（４８ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇＫＰカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物１．８ｇ（理論値の６５％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４１
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート［実施例４４０］（１．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン６０ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸４．８ｍＬを加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を単離し（１．５ｇ）、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体７５］（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（５８９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５．５／１）（３３ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇＫＰカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物１．７２ｇ（理論値の８７％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４３
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例４４２］（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン５４ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸４．３ｍＬを加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で２．５時間撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を単離し（１．７４ｇ）、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体７８］（０．７１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（２７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（１１３７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（６／１）（１５ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇカートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって行って、標題化合物５０４ｍｇ（理論値の５６％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４５
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例４４４］（５３２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン２３ｍＬに懸濁させ、塩化水素（４．０Ｍ）のジオキサン中溶液４．５ｍＬ（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４７−０１−０）（１３．２ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗塩酸塩を単離し（３２７ｍｇ、理論値の５６％収率）、それ以上精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート［中間体８１］（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（８９３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（１２ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（６９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇカートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行って、標題化合物４８０ｍｇ（理論値の７１％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４４７
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート［実施例４４６］（４８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン２２ｍＬに懸濁させ、塩化水素（４．０Ｍ）のジオキサン中溶液（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４７−０１−０）４．２ｍＬ（１７ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗塩酸塩を単離し（４５２ｍｇ）、精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［中間体８４］（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（２０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（８３７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．３当量）のジオキサン／ＤＭＦ（５／１）（１１ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れ、それにアルゴンを流した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、反応混合物を１１０℃の環境温度で終夜撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンおよびエタノール（９／１）で希釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。この粗取得物の精製を、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇカートリッジ：ジクロロメタン／エタノール）によって行って、標題化合物６２３ｍｇ（理論値の９４％収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ−Ｈ］−。
［α］Ｄ ２０（ｃ＝６．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）：−１６．３°±０．４５°。
実施例４４９
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［実施例４４８］（６３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン２７ｍＬに懸濁させ、塩化水素（４．０Ｍ）のジオキサン中溶液（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４７−０１−０）５．３ｍＬ（１７ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去した。標題化合物の粗塩酸塩を単離し（６７８ｍｇ）、精製せずにさらなる誘導体化に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５０
Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512184
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カーバメート［実施例１７８］（１０．３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン４００ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸３３．３ｍＬ（４３２ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中にて室温で終夜撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去して、トリフルオロ酢酸との塩としての標題化合物１２．８ｍｇを得た。この粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
そのＴＦＡ塩のサンプルをジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶かし、トリエチルアミンを加えた。揮発性成分を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による精製を行って、標題化合物を遊離塩基として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８３０（０．７８）、０．８５２（１．２６）、１．１７２（１．０７）、１．２３３（４．６２）、１．７５３（１．６５）、１．９８３（１．０２）、２．００７（１．２２）、２．０３２（０．６８）、２．２７０（３．１６）、２．５４０（１４．５４）、２．７２６（３．１６）、６．３１７（８．０２）、６．３４２（８．３６）、６．３４８（６．２２）、６．９０７（３．８４）、６．９３４（８．０７）、６．９５８（１２．９８）、６．９８３（１５．０３）、７．０１０（５．４５）、７．０９５（１２．６４）、７．５９３（３．１１）、７．６１９（６．４７）、７．６４６（４．６２）、７．７５４（４．７７）、７．７８１（８．１７）、７．８０６（４．６７）、７．９６０（１３．２３）、７．９６４（１６．００）、７．９７５（１２．１１）、７．９８７（１１．２３）、７．９９２（１２．４０）、８．００２（１０．２１）、９．０４５（１５．１７）、９．９８２（３．２６）、１１．３２０（３．５０）。
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、当業者には周知の方法によって、本明細書に記載の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に周知の方法によって遊離化合物に変換することができる。
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、処置を必要とする患者への投与により所望の薬理効果を達成するのに使用することができる。本発明に関して、患者は、特定の状態または疾患のための処置を必要とする、ヒトなどの哺乳動物である。従って本発明は、医薬として許容される担体および医薬的に有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を包含する。医薬として許容される担体は、好ましくは、有効成分の有効活性と調和する濃度で患者に対して比較的無毒性かつ無害であり、そのため、担体に起因する何らかの副作用が有効成分の有益な効果を損なわない担体である。医薬的に有効量の化合物は、好ましくは、治療される特定の状態に対して結果を生み出すまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の医薬として許容される担体と共に、即時放出製剤、遅延放出製剤および持続放出製剤を包含する任意の有効な慣用の単位製剤を用いて、経口、非経口、局所、経鼻、眼球、光学的、舌下、直腸、経膣的に投与することができる。
経口投与のため、本化合物を、固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、舐剤、溶融物、散剤、溶液、懸濁液または乳濁液などに製剤化することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の方法に従って調製することができる。固体単位製剤は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチなどを含有する、通常の硬シェルまたは軟シェルのゼラチン型であることができるカプセルであることができる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用的な錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびコーンスターチなどと共に、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、投与後に錠剤の分解および溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアなど、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の型および抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐための潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を改善してそれらを患者がより許容できるようにするための色素、着色剤および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味料などと組み合わせて打錠することができる。経口液体製剤における使用のために好適な添加剤としては、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加を伴うまたは伴わない、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコールなど、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールが挙げられる。種々の他の物質がコーティングとしてまたはそうでなければ投薬単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。
分散性粉体および粒剤は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合された有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記で例示してある。追加の添加剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤があっても良い。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であることができる。油相は、植物油、例えば液体パラフィンなどまたは植物油の混合物であることができる。好適な乳化剤は、（１）天然ガム類、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、（２）天然ホスファチド類、例えばダイズおよびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳濁液はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油に、または鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、増稠剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有し得る。懸濁液はまた、１以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１以上の着色剤；１以上の香味剤；および１以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンなどを含有し得る。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などと共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤および保存剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなど、ならびに香味剤および着色剤を含み得る。
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静脈、眼内、滑液嚢内、筋肉または腹腔内に、好ましくは、医薬担体を伴う生理的に許容される希釈剤中の注射用量の化合物として投与され得るものであり、この希釈剤は、滅菌された液体または液体の混合物、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであって、医薬として許容される界面活性剤、例えば石けんまたは洗剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の医薬ア補助剤の添加を伴うまたは伴わないものであることができる。
本発明の非経口製剤中で用いることができる油の例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドのスルフェートおよびスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドコポリマーもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性の洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、ならびに混合物などがある。
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％から約２５重量％の有効成分を溶液中に含有するものである。保存剤および緩衝剤もまた有利に用い得る。注射部位の刺激を低減または取り除くため、そのような組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上のＨＬＢを持つ単一の構成成分であることができ、または所望のＨＬＢを持つ２以上の構成成分の混合物であることができる。
非経口製剤で用いられる界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子付加物である。
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であることができる。そのような懸濁液は、公知の方法に従って、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；天然ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散剤または湿潤剤を用いて製剤することができる。
滅菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用溶液または懸濁液であることができる。使用可能な希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に利用される。これに関して、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射剤の調製に用いることができる。
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
本発明の方法において利用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「貼付剤」）を利用する。かかる経皮貼付剤は、制御された量での本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供するために用いられ得る。薬剤の送達のための経皮貼付剤の構築および使用は、当該技術分野で周知である（例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照する。この文献は参照により本明細書中に組み込まれる）。かかる貼付剤は、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達用に構築することができる。
非経口投与のための制御放出製剤は、当該技術分野で公知のリポソーム製剤、ポリマーミクロスフェア製剤およびポリマーゲル製剤を包含する。
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましくまたは必要であり得る。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、薬物を直接的に脳に投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の心室系への薬剤送達カテーテルの留置を要する。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送に用いられる一つのそのような埋め込み式の送達系は、１９９１年４月３０日発行の米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通りに、一般に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬として許容される配合成分を含有することもできる。適当な製剤のかかる組成物を調製するための慣用的な手法を使うことができる。かかる成分および手法としては、以下の参考文献中に記載されているものが挙げられ、これらの文献の各々は参照により本明細書中に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ， Ｍ． Ｆ． ｅｔ ａｌ．， ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８， ５２（５）， ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ， Ｒ． Ｇ， ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（１９９９） Ｐａｒｔ−１″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９， ５３（６）， ３２４−３４９；およびＮｅｍａ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７， ５１（４）， １６６−１７１。
組成物をそれの所期の投与経路のために製剤するのに適宜用いることができる一般に用いられる医薬成分としては、以下のものが挙げられる。
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
吸着剤（例として、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
エアロゾル噴霧剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
空気置換剤（例として、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗真菌保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗微生物保存剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
結合物質（例として、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
担体剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
キレート剤（例として、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
着色料（例として、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．８、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
清澄剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
乳化剤（例として、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
封入剤（例として、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
香味料（例として、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
保水剤（例として、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
研和剤（例として、鉱油およびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
油（例として、落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
可塑剤（例として、ジエチルフタレートおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
坐剤基剤（例として、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
懸濁剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤抗付着剤（例として、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤結合剤（例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤およびカプセル希釈剤（例として、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤コーティング剤（例として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤直接打錠添加剤（例として、リン酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤滑剤（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤潤滑剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤／カプセル不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤光沢剤（例として、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ ｗａｘ）および白色ロウが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増稠剤（例として、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
等張化剤（例として、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増粘剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；ならびに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）。
本発明による医薬組成物は、以下のように例示することができる。
滅菌静注溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌された注射用水を用いて作ることができ、必要な場合はｐＨを調整する。溶液は、投与のために滅菌５％ブドウ糖で１から２ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈注入として約６０分かけて投与される。
静脈投与のための凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００から１０００ｍｇの所望の本発明の化合物、（ｉｉ）３２から３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００から３０００ｍｇのデキストラン４０を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して０．２から０．４ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈内ボーラスまたは静脈内注入により１５から６０分かけて投与される。
筋肉投与懸濁液：以下の溶液または懸濁液を筋肉注射のために調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の本発明の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬ ナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬ ＴＷＥＥＮ ８０
９ｍｇ／ｍＬ 塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ ベンジルアルコール
硬シェルカプセル：多数の単位カプセルが、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルに各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより調製される。
軟ゼラチンカプセル：可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの中の有効成分の混合物を調製し、容量型ポンプによって溶融ゼラチン内に注入することで、有効成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の医薬混合物を調製することができる。
錠剤：多数の錠剤が、用量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用的な手法により調製される。適当な水性および非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見た目および安定性の改良または吸収の遅延のために適用され得る。
即時放出錠剤／カプセル：これらは、慣用的なおよび新規のプロセスにより作成される固体経口投与剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および送達のために、水を伴わずに経口的に摂取される。有効成分を、成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などを含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により、固体錠剤またはカプレットへと固化する。薬物化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性の構成成分と共に圧縮することで、水を必要としない即時放出が意図された多孔性マトリックスが生産され得る。
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に公知である通りに用いられ、固定の組み合わせ、非固定の組み合わせまたはパーツキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として存在し得る。
本発明における「固定組み合わせ」は、当業者に公知である通りに用いられ、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が一つの単位製剤の中にまたは単一のものの中に共に存在する組み合わせとして定義される。「固定組み合わせ」の一つの例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が同時投与のために例えば製剤などの中に混合されて存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が混合されることなく一つの単位の中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における非固定組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に公知である通りに用いられ、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が複数単位の中に存在する組み合わせとして定義される。非固定組み合わせまたはパーツキットの一つの例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が別々に存在する組み合わせである。非固定の組み合わせまたはパーツキットの構成成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは経時的に時間差で投与され得る。
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、またはその組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に１以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、公知の化学療法剤または抗癌剤、例として抗過剰増殖剤または他の適応剤（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）など、同様にそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応剤としては、抗血管新生剤、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポスイソメラーゼ（ｔｏｐｏｓｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、生理応答改変剤または抗ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「化学療法抗癌剤」という用語には、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、イアソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合わせて投与することもできる。癌その他の血管新生障害の治療および本発明の組成物との使用に好適なそのようなタンパク質治療剤としては、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ、ベータまたはガンマ）スーパーアゴニスト（ｓｕｐｒａａｇｏｎｉｓｔｉｃ）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、コロストリニン（Ｃｏｌｏｓｔｒｉｎｉｎ）、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異的免疫毒素、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫治療剤、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体架橋リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エファングマブまたは１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂが挙げられるが、これらに限定されるものではない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体としては、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ（ｇｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシズマブ（ｂｅｖｉｃｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で定義の一般式（Ｉ）の化合物は、次のもの：ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−７０４、ＡＳ−７０３０２６、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−８０５５、ＢＥＺ−２３５、ＢＧＴ−２２６、ＢＫＭ−１２０、ＢＹＬ−７１９、ＣＡＬ−１０１、ＣＣ−２２３、ＣＨ−５１３２７９９、デフォロリムス、Ｅ−６２０１、エンザスタウリン、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＭＫ−２２０６、ノボリムス、ＯＳＩ−０２７、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＸ−８６６、ラパマイシン、ＲＧ−７１６７、ＲＯ−４９８７６５５、ＲＯ−５１２６７６６、セルメチニブ、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、トリシリビン、ＵＣＮ−０１、ＷＸ−５５４、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、ゾタロリムス、ＺＳＴＫ−４７４の１以上と組み合わせて投与しても良い。
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞傷害剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下に役立つ。
（１）いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖低減においてより良好な効力をもたらすか、または腫瘍を消失させることもある；
（２）投与される化学療法剤の量をより少なくする；
（３）単剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で認められるよりも有害な薬理的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法処置を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる種類の癌の治療を提供する；
（５）治療を受けた患者の間でより高い応答率を得る；
（６）標準的化学療法処置と比較して、治療を受けた患者の間でより長い生存期間を提供する；
（７）腫瘍進行時間を長くする、および／または
（８）他の癌薬剤組み合わせが拮抗作用を生じる既知の例と比較して、単独で用いられた薬剤のそれと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性結果をもたらす。
放射線に対して細胞を感作する方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるのに用いることができる。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理により、その細胞は、本発明の化合物での処置が行われない細胞と比較して、ＤＮＡ損傷および細胞死に対する感受性が高くなる。１態様において、細胞は、少なくとも一つの本発明の化合物で処理される。
従って、本発明はまた、慣用的な放射線療法と組み合わせて細胞に本発明の１以上の化合物を投与する、細胞を死滅させる方法を提供する。
本発明はまた、細胞死を引き起こすまたは誘発するための細胞の処理前に、細胞を本発明の１以上の化合物で処理する、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供する。１態様において、細胞を本発明の１以上の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的のためにＤＮＡ損傷を引き起こすため、細胞を少なくとも一つの化合物もしくは少なくとも一つの方法またはそれらの組み合わせで処理する。
１実施形態において、細胞を少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処理することにより、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に対して感作させるために細胞を本発明の１以上の化合物で処理した後、細胞を死滅させるために細胞を少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤としては、化学療法剤（例えば、シスプラチナム）、電離放射線（Ｘ線、紫外線）、発癌物質および突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こすまたは誘発する少なくとも一つの方法で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。かかる方法としては、その経路が活性化されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の活性化、その経路が阻害されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の阻害、およびその変化がＤＮＡ損傷をもたらす場合の細胞における生化学的変化の誘発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非限定的な例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害することができ、それによってＤＮＡ損傷の修復を妨げ、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
本発明の１態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のなお別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
別の態様において、細胞はイン・ビトロである。別の実施形態において、細胞はイン・ビボである。
上記のように、本発明の化合物は、驚くべきことに、紡錘体形成チェックポイントを効果的に阻害することが認められることから、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患であって、とりわけ制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答が紡錘体形成チェックポイントの阻害により影響を受ける疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、***および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫および／またはそれらの転移の治療または予防に用いることができる。
従って、別の態様によれば、本発明は、上記のように、疾患の治療または予防における使用のための、本明細書で記載および定義の一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物を包含する。
従って、本発明の別の特定の態様は、疾患の予防または治療のための、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用である。
従って、本発明の別の特定の態様は、疾患の治療または予防のための医薬組成物を製造するための、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
先の２段落において言及されている疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、***および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移である。
本明細書で用いられる場合、本発明の文脈の範囲内での、特に「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答」との関連での「不適当な」という用語は、好ましくは、正常よりも小さくまたは大きく、かつ前記疾患の病態に関連した、これに関与する、またはこれをもたらす応答を意味すると理解されるものである。
好ましくは、使用は、疾患が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である、疾患の治療または予防におけるものである。
過剰増殖障害の治療方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するための、本発明の化合物およびその組成物を用いる方法に関する。化合物は、細胞増殖および／もしくは細胞***の阻害、遮断、低下、減少などのために、ならびに／またはアポトーシスを生み出すために使用することができる。この方法は、ヒトなどの処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその医薬として許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを、障害治療に有効な量で投与することを含む。過剰増殖障害としては、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば***、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移などがあるが、これらに限定されるものではない。それらの障害としては、リンパ腫、肉腫および白血病も挙げられる。
乳癌の例としては、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、腺管上皮内癌および非浸潤性小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
呼吸器の癌の例としては、小細胞および非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
脳の癌の例としては、脳幹および視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
***の腫瘍としては、前立腺および精巣癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部癌、ならびに子宮の肉腫が挙げられる。
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
眼の癌としては、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
肝臓癌の例としては、肝細胞癌（線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
皮膚癌としては、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
頭頸部癌としては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、***および口腔癌ならびに扁平細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらの障害はヒトにおいてよく性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
本書類の全体を通して記述されている「治療する」または「治療」という用語は、慣用的に用いられ、例えば、癌腫などの疾患または障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とする対象の管理またはケアである。
血管新生障害の治療方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連した障害および疾患を治療する方法を提供する。
血管新生の不適当かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が外来性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９４， ３３１， １４８０；Ｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９５， ７２， ６３８］、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． １９９６， ３７， ８５５を参照する］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが挙げられる。加えて、癌性および新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促し、急速な腫瘍増大および転移を導く。さらに、腫瘍における新たな血管およびリンパ管の成長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としての癌の拡散を促す。従って、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減させることにより、内皮細胞増殖または血管新生に関わる他の種類を阻害、遮断、低減、減少させることなどにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、前述の血管新生障害のいずれかの治療および／または防止に使用することができる。
用量および投与
過剰増殖障害および血管新生障害の治療のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上記で特定されている病状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの状態のうちの一つの治療において投与される有効成分の量は、利用される特定の化合物および用量単位、投与の様式、治療の期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
投与される有効成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与計画は、１日に１から３回の投薬から４週間毎に１回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬日」は、薬理効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含有し得るものであり、１日あたり１回もしくは複数回または１日あたり１回未満、投与することができる。静脈、筋肉、皮下および非経口の注射などの注射ならびに点滴技術の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは、１日１から４回の間の投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
当然のことながら、各患者のための特定の初期および連続投与法は、担当診断医により決定される状態の性質および重度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、併用薬剤などに応じて変わるものである。所望の処置様式および本発明の化合物またはその医薬として許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の投薬回数は、当業者が慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である。
本発明の化合物は、とりわけ、特に腫瘍成長の前治療を伴うまたは伴わない全ての適応症および段階の固形腫瘍における腫瘍増殖および転移の治療および防止、すなわち予防において用いることができる。
特定の薬理特性または医薬特性を調べる方法は、当業者に周知である。
本明細書に記載の試験実験例は、本発明を説明するのに役立つものであって、本発明は提供の例に限定されるものではない。
生物アッセイ：
実施例について、選択された生物アッセイで１回または複数回試験を行った。複数回試験を行う場合、データは、平均値としてまたは中央値として報告され、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、および
・中央値は、昇順または降順で並べた時の値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
実施例は、１回または複数回合成した。複数回合成された場合、生物アッセイからのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを使って計算された平均値または中央値を表す。
紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）アッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸***中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸***に入ると、染色体は、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を伴う縮合を始める。セリン１０上のヒストンＨ３の脱リン酸化は、***後期に始まり、***終期初期に終わる。従って、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を、有糸***中の細胞のマーカーとして使用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定化物質である。パクリタキセルは、微小管安定化化合物である。従って、ノコダゾール、同様にパクリタキセルは、微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを動員する。細胞は、Ｇ２／Ｍ移行において有糸***を停止し、セリン１０上にリン酸化ヒストンＨ３を呈する。紡錘体形成チェックポイントの阻害はノコダゾールまたはパクリタキセル存在下での有糸***遮断を無効にし、細胞は早まって有糸***を完了させ、それらの核は代表的には多葉性の（ｍｕｌｔｉｌｏｂｅｄ）表現型を呈する。有糸***の進展（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）は、セリン１０上のヒストンＨ３がリン酸化された細胞の減少により検出することができる。この低下は、有糸***の進展を誘発する本発明の化合物の能力を決定するためのマーカーとして用いられる。それらの所見を裏付ける、ＳＡＣ阻害後に有糸***が早まって完了した核の代表的な形態的変化は、画像解析ルーチンによってモニタリングすることができる。
ノコダゾールおよびパクリタキセルのバリエーションを用いて、微小管不安定化、同様に微小管安定化の両方により誘発されるＳＡＣを阻害する能力がある化合物に焦点を当てた。ＳＡＣ誘発剤および化合物を同時に与えると、ＳＡＣを形成または抑止中に効果的に遮断する阻害剤が同定される。細胞をＳＡＣ誘発剤と共にインキュベートし、規定時間後にＳＡＣ妨害性化合物を与えると、ＳＡＣ抑止を効果的に遮断する阻害剤が同定される。
ＳＡＣ形成−ノコダゾール誘発アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシンおよび１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を補充した２μＬのＰＡＡ Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、１０μＬ／ウェルのノコダゾールを最終濃度０．１μｇ／ｍＬで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした試験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭから２０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、ノコダゾールと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μＬ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μＬ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸***細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのＳＡＣの阻害は有糸***細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸***進行を示している。さもなければ、細胞は細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止した。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ′ｓ Ａｓｓａｙ ＡｎａｌｙｚｅｒおよびＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
表４：ＳＡＣ形成−ノコダゾール誘発アッセイ
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ＳＡＣ形成−パクリタキセル誘発アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシンおよび１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を補充した２μＬのＰＡＡ Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、１０μＬ／ウェルのパクリタキセルを最終濃度０．０５μＭで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭから２０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、パクリタキセルと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μＬ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μＬ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸***細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのＳＡＣの阻害は有糸***細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸***進行を示している。さもなければ、細胞は細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止した。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ′ｓ Ａｓｓａｙ ＡｎａｌｙｚｅｒおよびＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
表５：ＳＡＣ形成−パクリタキセル誘発アッセイ
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ＳＡＣ−多葉性アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシンおよび１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を補充した２μＬのＰＡＡ Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、１０μＬ／ウェルのノコダゾールを最終濃度０．１μｇ／ｍＬで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭから２０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、ノコダゾールと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μＬ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、多葉形状を示す核の数を定量する画像解析ルーチンを使って画像を解析した。この数は、Ｃｏｕｎｔ Ｎｕｃｌｅｉアプリケーションモジュールでカウントされた全ての核の数に関連しており、多葉性指数をもたらす。このアッセイにおいて、ヘキスト３３３４２でのＤＮＡ染色によって核を同定した。２４時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのＳＡＣの阻害は、全ての核に関して多葉性指数、すなわち多葉形状を有する核の数を増加させ、このことは不適当な有糸***進行を示している。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ′ｓ Ａｓｓａｙ ＡｎａｌｙｚｅｒおよびＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
ＳＡＣ−抑止アッセイ
ＨｅＬａ（子宮頚部腫瘍；ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２）細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、２μＬの増殖培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、２μＬ／ウェルのノコダゾールを最終濃度０．１μｇ／ｍＬで細胞に加えた。２４時間のインキュベーション後、細胞を細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止させる。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭから１０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を、３７℃で４時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μＬ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μＬ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸***細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのＳＡＣの阻害は有糸***細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸***進行を示している。さもなければ、細胞は細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止した。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ′ｓ Ａｓｓａｙ ＡｎａｌｙｚｅｒおよびＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
Ｍ期停止アッセイ
ＨｅＬａ（子宮頚部腫瘍；ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２）細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、２μＬの増殖培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭから１０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μＬ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μＬ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸***細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、大部分の細胞は有糸***に入っていた。細胞をＭ期で停止させることが可能な化合物は、セリン１０上のヒストンＨ３がリン酸化された核の数を増加させ、これはＭｉｔｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘの増加に反映される。２４時間のインキュベーション後に相当なＧ２／Ｍ停止を導く化合物を除外するため、アッセイを用いた。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ′ｓ Ａｓｓａｙ ＡｎａｌｙｚｅｒおよびＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
ＳＡＣ阻害による細胞多核化の誘発
有糸***紡錘体チェックポイントの抑止による異常な有糸***は、細胞において倍数性および多核化をもたらすことができる。能力のある化合物によるＳＡＣ機能の阻害は、チェックポイント活性を減じ、細胞質***中に失敗を誘発する。その結果として、これは、核増大、核の多葉化（ｍｕｌｔｉｌｏｂｕｌａｔｉｏｎ）および多核化細胞に関連し、ＳＡＣ活性が遮断された数回の細胞周期回転の後に描写されているような極端な細胞表現型をもたらす。骨肉腫細胞Ｕ−２ ＯＳ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−９６）を、２５００細胞／ウェルの密度で、３８４ウェルマイクロタイタープレート内で、２０μＬの増殖培地中に蒔いた。一晩３７℃でのインキュベーション後、２０μＬ／ウェルの濃度を変えたＳＡＣ阻害剤を細胞に３連で加えた。細胞を３７℃で０時間、２４時間、４８時間および７２時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。
その後、細胞を固定し、次いで透過処理し、ブロッキングした。核をＤＮＡ標識によりマークし、アルファ−チューブリン構造を抗体標識により検出した。ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。ＳＡＣ阻害後の試験細胞における多核化状態の質的評価のために画像を用いた。
ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ抑制活性を、以下の段落に記載されているようにＣＤＫ２／ＣｙｃＥ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを利用して定量した。
昆虫細胞（Ｓｆ９）中で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製したＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質ならびにＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，ドイツ）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例としてＪＥＲＩＮＩ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂｅｒｌｉｎ，ドイツ）という企業から購入することができるビオチン化ペプチド ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端はアミド形態）を用いた。
アッセイのため、５０ｎＬの試験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ドイツ）内にピペットで入れ、２μＬの水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、３μＬのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１．２５μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は０．７５μＭである）の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を２２℃で２５分の反応時間でインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲にするように適当に選んだものであり、代表的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲内であった。反応は、５μＬのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．０中１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，フランス］および１ｎＭのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎからの抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃５５８３８９］および１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７、代替としてＣｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウムクリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）の溶液の添加により停止した。
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Ｅｕ錯体からストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでの段階的な１：３．４希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ）で、各濃度について２連の値で試験し、４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
Ｍｐｓ−１キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼＭｐｓ−１は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出は、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン／スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニン標識ストレプトアビジン（ＳＡ−ＸＬｅｎｔ）への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により達成される。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
Ｎ末端にＧＳＴタグを付加したヒト完全長組換えＭｐｓ−１キナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｋａｒｓｌｒｕｈｅ，ドイツから購入、ｃａｔ．ｎｏ ＰＶ４０７１）を用いた。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列がビオチン−Ａｈｘ−ＰＷＤＰＤＤＡＤＩＴＥＩＬＧであるビオチン化ペプチド（Ｃ末端はアミド形態、Ｂｉｏｓｙｎｔｈａｎ ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎから購入）を用いた。
アッセイのため、５０ｎＬの試験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ドイツ）内にピペットで入れ、２μＬのアッセイ緩衝液［０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．７、０．０５％ ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、０．００１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７］中のＭｐｓ−１溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物をＭｐｓ−１に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、３μＬのアッセイ緩衝液中の１６．７μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）およびペプチド基質（１．６７μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）の溶液の添加により開始し、得られた混合物を２２℃で６０分の反応時間でインキュベートした。アッセイ中のＭｐｓ−１濃度は、酵素ロットの活性に対して調節し、アッセイを直線範囲にするように適当に選んだものであり、代表的な酵素濃度は、約０．５ｎＭ（５μＬアッセイ容量中の終濃度）の範囲内であった。反応は、５μＬのＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、０．１％ ＢＳＡ、４０ｍＭ ＥＤＴＡ、１４０ｎＭストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ［＃６１ＧＳＴＸＬＢ、Ｆａ．Ｃｉｓ Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｍａｒｃｏｕｌｅ，フランス］の溶液の添加により停止した。１．５ｎＭ抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）ユーロピウム抗体［＃ＡＤ０１８０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＬＡＳ， Ｒｏｄｇａｕ−Ｊｕｇｅｓｈｅｉｍ，ドイツ］。１．５ｎＭ抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）ユーロピウム抗体の代わりに、２ｎＭ非標識抗ホスホｓｅｒ／ｔｈｒ−プロ抗体ＭＰＭ−２［Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号０５−３６８］および１ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７］の混合物を用いることができる）。
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化ペプチドを抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体に結合させた。続いて、リン酸化基質の量を、ユーロピウム標識抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）抗体からストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、Ｖｉｅｗｌｕｘ ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＬＡＳ， Ｒｏｄｇａｕ−Ｊｕｅｇｅｓｈｅｉｍ， ドイツ）内で測定した。「ブランク補正正規化比」（Ｖｉｅｗｌｕｘ特異的な読み出しであり、比を計算する前にブランクおよびＥｕ−ドナークロストークを６６５ｎｍシグナルから引いた、６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との従前の比に類似したもの）を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでの段階的な１：３．４希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ）で、各濃度について２連の値で試験し、４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＢｕｂ１抑制活性を、以下の段落に記載のようにＢｕｂ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを利用して定量した。
昆虫細胞（Ｈｉ５）中で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーおよびその後のサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した、Ｎ末端にＨｉｓ６タグを付加したヒトＢｕｂ１の組換え触媒ドメイン（アミノ酸７０４から１０８５）を酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、例としてＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，ドイツ）という企業から購入することができるビオチン化ペプチド ビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（Ｃ末端はアミド形態）を用いた。
アッセイのため、５０ｎＬの試験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ドイツ）内にピペットで入れ、２μＬの水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ）］中のＢｕｂ１溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、３μＬのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１．６７μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を２２℃で６０分の反応時間でインキュベートした。Ｂｕｂ１の濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲にするように適当に選んだものであり、典型的な濃度は２００ｎｇ／ｍＬの範囲内であった。反応は、５μＬのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５中５０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，フランス］および１ｎＭ抗ホスホセリン抗体［Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ｃａｔ．＃３５−００１］および０．４ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７、代替としてＣｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウムクリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）の溶液の添加により停止した。
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Ｅｕ錯体からストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒもしくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，ドイツからのもの）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでの段階的な１：３．４希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ）で、各濃度について２連の値で試験し、４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
表６：Ｂｕｂ１、ＣＤＫ２およびＭｐｓ１キナーゼアッセイについてのＩＣ５０データ
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増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞（ＥＰＯ−ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎに注文したＨｅＬａ−ＭａＴｕおよびＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲを除いて、細胞はＡＴＣＣに注文した）を、各細胞株の増殖速度に応じて１０００から５０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルマルチタイタープレート内で、１０％ウシ胎児血清を補充した２００μＬの各増殖培地に蒔いた。２４時間後、１個のプレート（０点プレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色した（下記参照）一方で、その他のプレートの培地を新しい培養培地（２００μＬ）で置き換え、これに試験物質を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００１から１０μＭの範囲内；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）で加えた。細胞を４日間、試験物質の存在下でインキュベートした。細胞増殖をクリスタルバイオレットで細胞を染色することにより求め、測定点あたり２０μＬの１１％グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を室温で１５分間固定した。固定された細胞の水での３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μＬの０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）を加えることにより、細胞を染色した。染色された細胞の水での３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μＬの１０％酢酸溶液を加えることにより、色素を溶解した。５９５ｎｍの波長での測光により、吸光度（ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ）を求めた。パーセントでの細胞数の変化を、０点プレートの吸光値（ａｂｏｒｂｔｉｏｎ ｖａｌｕｅ）（＝０％）および処理されていない（０μｍ）細胞の吸光（ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ）（＝１００％）に対する測定値の正規化により計算した。４パラメータフィットによりＩＣ５０値を求めた。
表７：化合物について、列記の下位適応症を例示する下記細胞系で評価した。
Figure 2017512184
表８：本発明による化合物によるＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２およびＢ１６Ｆ１０細胞の増殖の阻害。ＩＣ５０（最大効果の５０％における抑制濃度）値はいずれも、［ｍｏｌ／Ｌ］で示している。
Figure 2017512184
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従って、本発明の化合物は、紡錘体形成チェックポイントおよび腫瘍細胞増殖を効果的に阻害することから、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患の治療または予防に適しており、特に、この制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、***および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移である。

Claims (16)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
    Figure 2017512184
     ［式中、 Ａは、
    Figure 2017512184
     から選択されるヘテロアリール基を表し、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの一つが環原子としてのＮ、ＯもしくはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の他のものが環原子としての炭素を表し、
    Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの一つがＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の他のものが環原子としての炭素を表し、
    Ｘ１とＸ２、またはＸ２とＸ３、またはＸ４とＸ５、またはＸ５とＸ６、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
    ＊は、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
    前記ヘテロアリール基は単環式または二環式であり、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記フェニルおよび５員ヘテロアリールは、
    ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１はＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、
    Ｒ２は、
    フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
    前記フェニルおよびピリジニルは、
    ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    前記フェニルおよびフェノキシ基は、
    Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    または、互いにオルト位であり、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成している２個の置換基で置換されており、
    前記ヘテロアリール基は、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記アゼチジニル基は、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルは、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記フェニルおよびピリジニルは、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良く、
    Ｒ３は、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ４は、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ５は、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
    または
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素とともに、
    Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表し、
    Ｒ６は、
    水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
    Ｒ７およびＲ８は互いから独立に、
    水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
    前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基は、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成するような形で互いに連結されていることができ、
    前記アゼチジン基は、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基は、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルは、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基は、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
    アゼチジン基を表し、
    前記アゼチジン基は、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で、または２個のハロゲン原子で置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基は、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
    ５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記５から７員を有する複素環アルキルは、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基は、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ９は
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１０は
    水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立に、
    水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され、
    または
    Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
    アゼチジン基または５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記アゼチジン基は、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基は、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルは、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基は１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基は、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１３は
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
    Ｒ１４は
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基から選択される基を表し、
    Ｒ１５は
    水素原子、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６から選択される基を表し、
    Ｒ１６は
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１７はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    それは、
    ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
    Ｒ１８およびＲ１９は互いに独立に、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択され、
    または
    Ｒ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素とともに、
    Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表す。］
  2. Ａが、
    Figure 2017512184
     から選択されるヘテロアリール基を表し、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの一つが環原子としてのＮ、ＯもしくはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の他のものが環原子としての炭素を表し、
    Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの一つがＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の他のものが環原子としての炭素を表し、
    Ｘ１とＸ２、またはＸ２とＸ３、またはＸ４とＸ５、またはＸ５とＸ６、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
    ＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
    前記ヘテロアリール基が単環式または二環式であり、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記フェニルおよび５員ヘテロアリールが、
    ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１がメチル基を表し、
    Ｒ２が、
    フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
    前記フェニルおよびピリジニルは、
    ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェニル、フェニキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    前記フェニルおよびフェノキシ基が、
    Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    または、互いにオルト位であり、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成している２個の置換基で置換されており、
    前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記アゼチジニル基が、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記フェニルおよびピリジニルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良く、
    Ｒ３が、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ４が、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ５が、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
    または
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素とともに、
    Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表し、
    Ｒ６が、
    水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
    Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
    水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成するような形で互いに連結されていることができ、
    前記アゼチジン基が、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
    アゼチジン基を表し、
    前記アゼチジン基が、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で、または２個のハロゲン原子で置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
    ５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記５から７員を有する複素環アルキルは、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ９は
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１０が
    水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
    水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され、
    または
    Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
    アゼチジン基または５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記アゼチジン基が、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１３が
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
    Ｒ１４が
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基から選択される基を表し、
    Ｒ１５が
    水素原子、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６から選択される基を表し、
    Ｒ１６が
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１７がＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    それは、
    ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
    Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択され、
    または
    Ｒ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素とともに、
    Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表す、請求項１に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
  3. Ａが、
    Figure 2017512184
     から選択されるヘテロアリール基を表し、
    Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
    Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
    Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
    ＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
    前記ヘテロアリール基が単環式または二環式であり、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１がメチル基を表し、
    Ｒ２が、
    フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
    前記フェニルおよびピリジニルは、
    ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    前記フェニルおよびフェノキシ基が、
    Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    または、互いにオルト位であり、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成している２個の置換基で置換されており、
    前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記アゼチジニル基が、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記フェニルおよびピリジニルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ６が、
    水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
    Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
    水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイルもしくはブタン−１，４−ジイルを形成するような形で互いに連結されていることができ、
    前記アゼチジン基が、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
    アゼチジン基を表し、
    前記アゼチジン基が、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で、または２個のハロゲン原子で置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
    ５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記５から７員を有する複素環アルキルは、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ９は
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１０が
    水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
    水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択され、
    または
    Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
    アゼチジン基または５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記アゼチジン基が、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって、または２個のハロゲン原子によって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１３が
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
    Ｒ１４が
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基から選択される基を表し、
    Ｒ１５が
    水素原子、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６から選択される基を表し、
    Ｒ１６が
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１７がＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    それは、
    ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
    Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択され、
    または
    Ｒ１８およびＲ１９が、それらが結合している窒素とともに、
    Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い５から６員の複素環アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
  4. Ａが、
    Figure 2017512184
     から選択されるヘテロアリール基を表し、
    Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
    Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
    Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の５員環もしくは６員環の一部を形成していても良く、その環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、その環は不飽和であるか部分飽和であり、
    ＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
    前記ヘテロアリール基が単環式または二環式であり、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１がメチル基を表し、
    Ｒ２が、
    フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
    前記フェニルおよびピリジニルが、
    ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    前記フェノキシ基が、
    Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、または（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記アゼチジニル基が、
    Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記フェニルおよびピリジニルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ６が、
    水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基を表し、
    Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
    水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
    前記アゼチジン基が、
    Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
    ５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ９が
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１０が
    Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択され、
    または
    Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
    ５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１３が
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１４が
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルキル基から選択される基を表し、
    Ｒ１７がＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    それは、
    ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
    Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択される、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
  5. Ａが、
    Figure 2017512184
     から選択されるヘテロアリール基を表し、
    Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
    Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
    Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の６員環の一部を形成していても良く、その環は不飽和であり、
    ＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
    前記ヘテロアリール基が単環式または二環式であり、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１がメチル基を表し、
    Ｒ２が、
    フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
    前記フェニルおよびピリジニルが、
    ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、シアノメチル、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、（５から７員を有する複素環アルキル）−（メトキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    前記フェノキシ基が、
    トリフルオロメチル、または（トリフルオロメチル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    Ｃ１−Ｃ４−アルキル基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記アゼチジニル基が、
    Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、またはハロゲン原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記フェニルおよびピリジニルが、
    メトキシまたはハロゲン原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良く、
    Ｒ６が、
    水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基、またはベンジル基を表し、
    Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
    水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、プロパルギル、シクロプロピル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、メトキシ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、フェニル、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
    フェニルが、
    Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
    前記アゼチジン基が、
    Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
    ５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、メトキシ−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アセチル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    ハロゲン、またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ９が
    水素原子、またはメチル基を表し、
    Ｒ１０が
    Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、
    Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル基から選択され、
    または
    Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
    ５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    ハロゲン原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１３が
    Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を表し、
    Ｒ１４が
    Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルキル基から選択される基を表し、
    Ｒ１７がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表し、
    それは、
    ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
    Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
    水素原子、またはメチル基から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
  6. Ａが、
    Figure 2017512184
     から選択されるヘテロアリール基を表し、
    Ｘ１が環原子としてのＳを表し、Ｘ２およびＸ３が環原子としての炭素を表し、
    Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、またはＸ５がＮ原子を表して、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が環原子としての炭素を表し、
    Ｘ２とＸ３、またはＸ６とＸ７が別の６員環の一部を形成していても良く、その環は不飽和であり、
    ＊が、分子の残りの部分と前記基の結合箇所を示しており、
    前記ヘテロアリール基が単環式または二環式であり、
    トリフルオロメチル、シアノから選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ１がメチル基を表し、
    Ｒ２が、
    フェニルまたはピリジニルから選択される基を表し、
    前記フェニルおよびピリジニルが、
    ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、（メトキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、シアノメチル、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルコキシ）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ）−、（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｏ−、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、アゼチジニル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基、または（５から７員を有する複素環アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−基から選択される基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    前記フェノキシ基が、
    トリフルオロメチル、または（トリフルオロメチル）−Ｓ−基から選択される置換基で１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されており、
    前記ヘテロアリール基が、１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    Ｃ１−Ｃ４−アルキル基から選択される置換基により、１回もしくは２回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記アゼチジニル基が、
    Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、アセチル−基、またはフッ素原子から選択される置換基で１から３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記フェニルおよびピリジニルが、
    メトキシまたはフッ素原子から選択される置換基によって１回もしくは２回、同一もしくは異なってさらに置換されていても良く、
    Ｒ６が、
    水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基、またはベンジル基を表し、
    Ｒ７およびＲ８が互いから独立に、
    水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、プロパルギル、シクロプロピル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、メトキシ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、フェニル、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アゼチジン−基、５から７員を有する複素環アルキル、（５から７員を有する複素環アルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、またはＲ１７から選択される基から選択され、
    フェニルが、
    メトキシ、フッ素原子、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていることができ、
    前記アゼチジン基が、
    Ｃ２−ハロアルキルから選択される置換基によって置換されていても良く、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ２−ハロアルキル、フッ素原子、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素とともに、
    ５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    前記５から７員を有する複素環アルキルが、
    Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル、２−メトキシ（エチル）−、フェニル、ヘテロアリール、ベンジル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、アセチル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される置換基によって１，２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    前記ヘテロアリール基が１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
    フェニルおよびヘテロアリール基が、
    フッ素原子またはシアノから選択される置換基で１、２もしくは３回、同一もしくは異なって置換されていても良く、
    Ｒ９が
    水素原子、またはメチル基を表し、
    Ｒ１０が
    トリフルオロメチル、またはメチル基を表し、
    Ｒ１１およびＲ１２が互いに独立に、
    水素原子、またはＣ１−Ｃ２−アルキル基から選択され、
    または
    Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、
    ５から７員を有する複素環アルキルを表し、
    Ｒ１３が
    Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を表し、
    Ｒ１４がメチル基を表し、
    Ｒ１７がＣ１−Ｃ３−アルキル基を表し、
    それは、
    ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９から選択される置換基で２回、同一もしくは異なって置換されており、
    Ｒ１８およびＲ１９が互いに独立に、
    水素原子、またはメチル基から選択される、請求項１、２もしくは３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
  7. Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛５−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カーバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛５−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロピル］カーバメート；
    Ｎ−［６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロピル］カーバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）カーバメート；
    Ｎ−［６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート；
    メチル３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート；
    ３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−メチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グリシネート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチルＮ２−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グルタミネート；
    ｔｅｒｔ−ブチルＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］トレオニネート；
    Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（３−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝フェニル）−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（１，４′−ビピペリジン−１′−イルカルボニル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−｛３−［メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバモイル］フェニル｝−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］フェニル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（３−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［エチル（メチル）カルバモイル］フェニル｝−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［（３，４，５−トリメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド ３−メチル−Ｎ−［３−（プロパ−２−イン−１−イルカルバモイル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    メチルＮ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］−β−アラニネート；
    Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    メチルＮ−メチル−Ｎ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グリシネート；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバモイル］フェニル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（３−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（３−｛メチル［２−（ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）フェニル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［（３−メトキシプロピル）カルバモイル］フェニル｝−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−［３−（｛４−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド； ３−メチル−Ｎ−（３−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］カルバモイル｝フェニル）−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート；
    ４−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート；
    Ｎ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グリシン；
    メチルＮ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グリシネート；
    ３−メチル−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ２−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］グルタミン；
    Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］トレオニン；
    Ｎ−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］トレオニン；
    ３−メチル−Ｎ−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］−エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（エチルスルファモイル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−［６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩；
    Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［（ＳＲ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−プロピルピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ブチル−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−プロピルピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ブチル−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（６−フルオロキノキザリン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−アセトアミド−４−フルオロフェニル）−５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−５−｛［４−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝フェニル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−（４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝フェニル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アラニネート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−［６−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［６−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    メチル３−｛３−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノエート；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カーバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カーバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カーバメート；
    Ｎ−（３−アミノフェニル）−５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート；
    Ｎ−｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ４−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝カーバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝カーバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝カーバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート；
    ３−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−アミノエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
    Ｎ−［６−（２−アミノエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノエート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパノエート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパノエート；
    Ｎ−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−アセトアミド−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−アセトアミド−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−フルオロ−４−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］カーバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−フルオロ−４−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］カーバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−｛６−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−フルオロフェニル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−Ｎ−（４−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（６−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−［２−（シアノメチル）−６−メトキシピリジン−３−イル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−β−アラニネート；
    ジメチル５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）イソフタレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）カーバメート；
    Ｎ−｛６−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−［３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（エチルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（エチルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（イソプロピルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（イソプロピルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（イソプロピルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    メチル４−｛４−［（｛５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタノエート；
    メチル３−［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパノエート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］スルファモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（４−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（４−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］カルバモイル｝フェニル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（４−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］カルバモイル｝フェニル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カーバメート；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（｛［１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］スルホニル｝アミノ）フェニル］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］スルファモイル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ベンジル３−｛［３−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］スルファモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−３−｛３−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−３−｛３−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛３−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛３−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛２−［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛２−［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛２−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛２−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛３−［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛３−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛３−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−｛６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−｛６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛６−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−プロピルピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−プロピルピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛５−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［３，３−ジフルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（３，３−ジフルオロ−１−プロピルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（１−ブチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［３，３−ジフルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−プロピルピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（６−｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロポキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛２−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝カーバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛２−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝カーバメート；
    Ｎ−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−｛６−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−｛［５−（｛［３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）カーバメート；
    Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（２−フルオロ−５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−｛４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド、塩酸との塩；および
    Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−メチル−５−（キノキザリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
    からなる群から選択される請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 下記一般式（ＩＩ）の中間体化合物：
    Figure 2017512184
     ［Ｒ１およびＲ２は、請求項１から７のいずれか１項による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2017512184
     ［Ａは請求項１から７のいずれか１項による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基、またはボロン酸を表す。］と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017512184
     ［Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から７のいずれか１項による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得る段階を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  9. 疾患の治療もしくは予防で使用される、請求項１から７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはそれの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
  10. 請求項１から７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはそれの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物、ならびに医薬として許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
  11. 請求項１から７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１以上の第１の有効成分、および
    化学療法抗癌剤から選択される１以上の第２の有効成分
    を含む医薬組み合わせ。
  12. 疾患の予防もしくは治療のための、請求項１から７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはそれの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
  13. 疾患の予防もしくは治療のための医薬製造のための、請求項１から７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはそれの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
  14. 前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患であり、特に、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移が含まれる頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍が含まれる胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、***および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍が含まれる泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移である、請求項９、１２または１３に記載の使用。
  15. 下記一般式（ＩＩ）の化合物。
    Figure 2017512184
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から７のいずれか１項による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  16. 請求項１から７のいずれか１項による一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、請求項１５による一般式（ＩＩ）の化合物の使用。
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