JP2012527342A - 改良された性能を有する膜 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2
Description
本発明は、中分子量物質、例えば、分子量20〜40kDaの炎症性メディエーターの除去を増大できる改良された性能を有する、例えば、血液の血液透析、血液透析濾過および血液濾過に好適な選択透過性非対称膜に関する。篩い分け特性の改良は、製造方法において生じる膜の狭い細孔径分布による。本発明はまた、前記膜の調製方法、前記膜を備えるデバイス、血液の血液透析、血液透析濾過または血液濾過ならびにバイオ処理、血漿分画およびタンパク質溶液の調製における前記膜の使用に関する。
EP0305787A1は、疎水性の第1のポリマー、例えば、ポリアミドと、親水性の第2のポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンと、好適な添加剤とからなる、血液の血液透析、血液透析濾過および血液濾過に好適な選択透過性非対称膜を開示している。これらの膜は、篩い分け特性に関与する、緻密でかなり薄いスキンの形態の第1の層と、拡散透過率が高く、前記第1の層の支持材の働きをする、スポンジ構造の形態の第2の層と、膜に機械的安定性を与える、フィンガー構造の形態の第3の層とを備える3層構造を有する。
本発明の目的は、例えば、血液の血液透析、血液透析濾過および血液濾過に好適な特定の選択透過性非対称膜の性能を改良することによって、中分子量物質、例えば、分子量20〜40kDaの炎症性メディエーターの除去を増大させることである。
本発明の一実施形態において、選択透過性非対称膜は、少なくとも1種の疎水性ポリマーを基材とする。前記の少なくとも1種の疎水性ポリマーは、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアミドおよびポリアクリロニトリルからなる群から選択される。一実施形態において、前記疎水性ポリマーは、任意選択でポリアミドと組み合わされた、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン(PES)またはポリアリールエーテルスルホン(PAES)である。一実施形態において、膜は、少なくとも1種の親水性ポリマーをさらに含む。一実施形態において、前記の少なくとも1種の親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)を含む。一実施形態において、膜の調製には、好ましくは100kDa未満の分子量を有する低分子量成分と100kDa以上の分子量を有する高分子量成分とからなるポリビニルピロリドンを使用する。
a)少なくとも1種の膜形成ポリマーを少なくとも1種の溶媒中に溶解させて、ポリマー溶液を形成するステップと、
b)前記ポリマー溶液を、2つの同心開口部を有するノズルの外輪スリットを通して押出すステップと、
c)中央流体を、前記ノズルの内側開口部を通して押出すステップと、次いで
d)得られた膜を洗浄し、前記膜を乾燥させ、任意選択で前記膜を、例えば、水蒸気、エチレンオキシドまたは放射線による処理によって滅菌するステップと
を備え、前記膜を、乾燥ステップの前に塩溶液で処理する、溶媒相反転紡糸法によって調製できる。一実施形態において、塩溶液は、塩化ナトリウム溶液である。
i)膜束の調製
[A]ハンドバンドルの調製:
以下の性能試験のための繊維束の調製には、紡糸プロセス後の膜束の調製が必要である。第1のプロセスステップは、23cmの規定長への繊維束の切断である。次のプロセスステップは、繊維端を溶融させることからなる。光学制御が、全繊維の十分な溶融を確実にする。次に、繊維束の端部をポッティングキャップ中に移す。ポッティングキャップを機械的に固定し、ポッティングチューブをポッティングキャップ上に被せる。次いで、ポリウレタンを用いて繊維をポッティングする。ポリウレタンを硬化させた後、ポッティングされた膜束を規定長に切断し、乾燥貯蔵してから、種々の性能試験に使用する。
ミニモジュール[=ハウジング内の繊維束]を、同様にして調製する。ミニモジュールは、繊維の保護を確実にし、残留水を繊維上に保ちながら蒸気滅菌に使用される。ミニモジュールの製造は、以下の点で異なる:
→必要な繊維数を、360cm2の有効表面Aについて、式(1)
di=繊維の内径(cm)、
n=繊維の量、
l=有効繊維長(cm)]
に従って算出する。
フィルター(=透析器)は、有効表面積が1.4m2の繊維を8,000〜10,000本含む。フィルターは、透析流体のための2つのコネクターと、それぞれ1個の中央血液コネクターを有する、両端に適用されたキャップとを有する円筒形ハウジングを特徴とする。製造プロセス(巻き付け後)は、以下の主要ステップに分けられる:
→切断された束(長さ約30cm)を、特殊なバンドルクローを備えたハウジング内に移し;
→束の両端を、閉鎖プロセスによって閉鎖し;
→ポリウレタン(PUR)を用いて、繊維をハウジング中にポッティングし;
→端部を切断して、繊維を開放し;
→超音波溶着を用いて、キャップを血液コネクターに溶着し;
→最終処理が、すすぎと、完全性試験と、最終乾燥とを含み;
→フィルターを滅菌バッグ中に詰め、蒸気滅菌する。
片側がシールされている膜束に、加圧下で規定容量の水を押し通し、所要時間を測定することによって、膜束の透水率を確定する。透水率は、確定された時間、有効膜表面積、適用された圧力、および膜に押し通された水の容量から算出できる。繊維数、繊維長および繊維内径から、有効膜表面積を算出する。膜束は、Lp試験を行う30分前に湿らせる必要がある。このために、膜束を、超純水500mLを含むボックス中に入れる。30分後、膜束を試験系に移す。試験系は、37℃に保持された水浴と、膜束を取り付け可能なデバイスとからなる。水浴の充填高さは、膜束が指定デバイス中の水面下に確実に配置される高さでなければならない。膜漏れが誤った試験結果を生じないように、膜束および試験系の完全性試験を予め行う必要がある。完全性試験は、片側が閉鎖されている膜束に、空気を押し通すことによって行う。気泡は、膜束または試験デバイスの漏れを示す。漏れが、試験デバイス中への膜束の正しくない取り付けによるものか、または実際の膜漏れが存在するかを確認しなければならない。膜漏れが検出される場合には、膜束は廃棄しなければならない。適用圧力が過度に高いことによる漏れが透水率の測定中に起こり得ないことを確実にするために、完全性試験において適用する圧力は、透水率確定中の適用圧力と少なくとも同じ値でなければならない。
規定容量の水を、膜を通して流し、膜間圧力差を測定することによって、フィルターの透水率を確定する。測定開始前に、フィルターは試験流体で完全に満たさなければならない(膜の内側、およびハウジングと膜との間のコンパートメント)。そっとたたくことによって、空気を除去する。試験液体である、0.9重量%の濃度の塩化ナトリウム純水液を38℃に加熱し、次いで、血液出口コネクターと透析接続部の注入口とを閉鎖しながら、フィルターの血液注入口を通してポンプ輸送する。測定には5分を要し、圧力の平均値を算出する。透水率の算出は、ii)に記載されたようにして行う。
等張塩化物溶液(0.9重量%)と、透析流体中で希釈されたビタミンB12(100mg/l)と、PBS緩衝液中で希釈されたアルブミン(100mg/l)とを用いる拡散実験を実施して、膜の拡散特性を確定する。ハンドバンドルを測定セル中に入れる。測定セルは、中空糸の内側における特定の溶液の通過を可能にする。追加的に、測定セルに水を完全に充填し、蒸留水の高いクロスフローを設定して、中空糸の内側から外側へと膜横断面を通過する特定のイオンを取り除く。圧力比を正しく調整することによって、拡散特性と対流特性との組み合わせでなく、膜の拡散特性のみが確定されるように(中空糸内側と中空糸周囲との間に特定イオンの最大濃度勾配を達成することによって)、ゼロ濾過を目指す。最初に、プールからのサンプルを採取し、10分後および20分後に、残余分のサンプルを採取する。次に、塩化物サンプルを硝酸銀溶液で滴定して、塩化物濃度を確定する。ビタミンB12サンプルを測光法で分析し、アルブミンサンプルを、Auto−analyzer(Mira Plus、ABX Diagnostics、Cobas、Roche)を用いて分析する。確定された濃度、有効膜表面積Aおよび流動条件から、下記式(2)
P=拡散透過率(cm/s)、
c=濃度(mmol)、
A=有効膜表面(cm2)、
添え字:
x=物質(ここでは、それぞれ塩化物、ビタミンB12またはアルブミン)、
A=出発濃度(供給材料)、
D=透析物、
R=残余分、
QB=血流量(ml/分)]
に従って、塩化物、ビタミンB12またはアルブミンの透過率Pをそれぞれ算出できる。
篩係数の測定によって、膜の選択性を確定する。このために、タンパク質(ここでは、ウマの心臓からのミオグロビン、MW=17.5kDa;オボアルブミン、MW=44kDa;およびアルブミン、MW=66kDa)を溶解させる媒体が、非常に重要である。この試験手順に使用する媒体は、pH7.2のPBS緩衝液である。一般に、特定の分子の篩係数は、以下のようにして得られる:特定のタンパク質溶液を37.1℃±1℃の温度に保持し、規定条件(血流量(QB)、TMPおよび濾過速度(UF))下で試験デバイス(ハンドバンドル、ミニモジュールまたはフィルター)を通してポンプ輸送する。次いで、供給材料(in)、残余分(r)および濾液(f)中のタンパク質の濃度を確定する。次に、下記式(3):
別個の溶液を用いる2つの異なる実験設定を使用して、ミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの水溶液中における篩係数実験を行う。最初に、ミオグロビンまたはオボアルブミンの篩係数を確定する。次に、アルブミンの篩係数を確定する。
固有流量(Jv(cm/s))および壁剪断速度(γ(s-1))を一定とし、血流量(QB)および濾過速度(UF)を、それぞれ式(4)および(5):
n=繊維量、
di=繊維の内径(cm)、
γ=剪断速度(s-1)、
A=有効膜表面(cm2)
であり、Aは式(1)に従って算出される]
を使用して算出する。
[A]とは異なり、フィルターに関するミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの篩係数の測定は、同じ試験設定を用いるが、別個の溶液を用いて行う。溶液は再循環させる。ミオグロビンおよびオボアルブミンの濃度は、それぞれ125mg/l、アルブミンの濃度は250mg/lとする。固有流量(Jv(cm/s))および壁剪断速度(γ(s-1))を一定とし、血流量(QB)および濾過速度(UF)をそれぞれ、式(6)および(5)
を使用して算出する。
フィルターに関する尿素(MW=60Da)およびビタミンB12(MW=1,355Da)のクリアランスをそれぞれ、37℃±1℃に加熱された透析溶液(脱気水中で希釈された透析濃縮物)を用いて透析機で測定する。特定の物質を含む透析溶液が、血液側を通してポンプ輸送され、純粋な透析液が透析物コンパートメント中に流入し、血液側から透析物側への物質移動が確定される。いずれの流れも、単一パスで操作する。尿素の出発濃度は1g/lに設定し、ビタミンB12の出発濃度は50mg/lに設定し、同一透析液で希釈する。以下のパラメーターを設定する:
QB=400ml/分
QD=500ml/分
UF=0ml/分。
この性能試験は、フィルターに関する、一定血流量の血漿のタンパク質損失および濾過速度を確定する。血漿のタンパク質濃度を60g/l±2g/lに設定する。血漿は、1.59±0.05mm2/sの粘度(毛細管によって確定)および30±1%のヘマトクリットを有する必要があり、37℃±1℃に加熱する。試験の開始前に、フィルターを等張生理食塩水ですすぐ。次いで、血漿を血液側に通して再循環させ、測定が始まる。10分以内に、QB=300ml/分およびTMP=300mmHgに設定する。25分後に濾液のサンプルを採取し、UFを容量分析で確定する。次に、タンパク質損失に関連する濾液のタンパク質濃度Pctを分析する。
ポリマー溶液の動的粘度ηを、毛細管粘度計(ViscoSystem(登録商標)AVS370、Schott−Gerate GmbH、Mainz、Germany)を使用して、温度22℃において、DIN ISO1628−1に従って確定した。
ポリマー溶液は、ポリエーテルスルホン(Ultrason(登録商標)6020、BASF Aktiengesellschaft)およびポリビニルピロリドン(K30およびK85、BASF Aktiengesellschaft)と蒸留水とをN−メチルピロリドン(NMP)中に溶解させることによって、調製した。ポリマー紡糸溶液中の種々の成分の重量分率は、以下の通りであった:PES−PVP K85−PVP K30−H2O−NMP=14−2−5−3−76。ポリマー溶液の粘度は、4,967mPa×sであった。
→蒸留水をガラスフラスコ中に充填し、50℃に加熱した。
塩化物、ビタミンB12およびアルブミンの拡散透過率を、前述のようにして、非滅菌ハンドバンドル(n=200)について、水溶液中で測定した。結果を表13に示す。
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した(前記方法)。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果および比較例1の比較データを表1に示す。
例1と同じ組成および5,371mPa×sの粘度を有するポリマー溶液を用いて、膜を製造した。ポリマー溶液の調製は、例1に記載されたようにして行った。膜形成手順は以下の点で変更した:
ボア液体の組成:H2O−NMP:56%−44%;
ダイ/紡糸軸の温度:57/55℃。
塩化物、ビタミンB12およびアルブミンの拡散透過率を、前述のようにして、非滅菌ハンドバンドル(n=200)について、水溶液中で測定した。結果を表13に示す。
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した(前記方法)。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果および比較例1の比較データを表2に示す。
例1と同じ組成および5,371mPa×sの粘度を有するポリマー溶液を用いて、膜を製造した。ポリマー溶液の調製は、例1に記載されたようにして行った。膜形成手順は以下の点で変更した:
ボア液体の組成:H2O−NMP:56%−44%;
ダイ/紡糸軸の温度:59/57℃。
塩化物、ビタミンB12およびアルブミンの拡散透過率を、前述のようにして、非滅菌ハンドバンドル(n=200)について、水溶液中で測定した。結果を表13に示す。
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した(前記方法)。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果および比較例1の比較データを表3に示す。
例1と同じ組成および5,822mPa×sの粘度を有するポリマー溶液を用いて、膜を製造した。ポリマー溶液の調製は、例1に記載されたようにして行った。膜形成手順は以下の点で変更した:
ボア液体の組成:H2O−NMP:56%−44%;
回転速度:45m/min
ダイ/紡糸軸の温度:57/55℃。
塩化物、ビタミンB12およびアルブミンの拡散透過率を、前述のようにして、非滅菌ハンドバンドル(n=200)について、水溶液中で測定した。結果を表13に示す。
蒸気滅菌ミニモジュールについて、膜の性能を測定した(前記方法)。水溶液中のミオグロビン、オボアルブミンおよびアルブミンの透水率および篩係数を試験した。結果および比較例1の比較データを表4に示す。
比較例1
ポリマー溶液は、ポリエーテルスルホン(BASF Ultrason 6020)とポリビニルピロリドン(BASF K30およびK85)と蒸留水とをN−メチルピロリドン(NMP)中に溶解させることによって、調製した。ポリマー紡糸溶液中の種々の成分の重量分率は、以下の通りであった:PES−PVP K85−PVP K30−H2O−NMP:14−2−5−3−76。ポリマー溶液の粘度は、5,010mPa×sであった。
ボア液体の組成:H2O−NMP 54.5%−45.5%;
紡糸速度 50m/分
ダイの温度: 55/53℃
膜は、オンライン乾燥機中で乾燥させた。
塩化物、ビタミンB12およびアルブミンの拡散透過率を、前述のようにして、非滅菌ハンドバンドル(n=200)について、水溶液中で測定した。結果を表13に示す。
ポリマー溶液は、ポリエーテルスルホン(BASF Ultrason 6020)とポリビニルピロリドン(BASF K30およびK85)と蒸留水とをN−メチルピロリドン(NMP)中に溶解させることによって、調製した。ポリマー紡糸溶液中の種々の成分の重量分率は、以下の通りであった:PES−PVP K85−PVP K30−H2O−NMP:14−2−5−2−77。ポリマー溶液の粘度は、5,378mPa×sであった。
ボア液体の組成:H2O−NMP 53%−47%;
紡糸速度 45m/分
ダイの温度: 58/54℃
膜は、オンライン乾燥機中で乾燥させた。
塩化物、ビタミンB12およびアルブミンの拡散透過率を、前述のようにして、非滅菌ハンドバンドル(n=200)について、水溶液中で測定した。結果を表13に示す。
膜は、市販のNipro PES−15Sα(Nipro Corp.、〒531−8510 大阪市北区本庄西3−9−3、日本)フィルターから切り取り、337本の繊維を備えるミニモジュールを調製した(Aeff=360cm2)。膜は、内径が200μm、幅が40μmであった。膜は、γ線滅菌した。
膜は、市販のFX 100フィルター(Fresenius Medical Care AG、61346 Bad Homburg、Germany)から切り取り、381本の繊維を備えるミニモジュールを調製した(Aeff=360cm2)。膜は、内径が177μm、幅が37μmであった。
膜は、市販のNipro Sureflux(登録商標)150 FH GA(ニプロ株式会社、〒531−8510 大阪市北区本庄西3−9−3、日本)フィルターから切り取り、368本の繊維を備えるミニモジュールを調製した(Aeff=360cm2)。膜は、内径が183μm、幅が17μmであった。膜は、γ線滅菌した。
膜は、市販のBaxter CA 150G(Baxter S.A.、Renal Division、78310 Maurepas、France)フィルターから切り取り、455本の繊維を備えるミニモジュールを調製した(Aeff=360cm2)。膜は、内径が148μm、幅が12μmであった。
膜は、市販のBaxter Xenium(登録商標)210(Baxter S.A.、Renal Division、78310 Maurepas、France)フィルターから切り取り、351本の繊維を備えるミニモジュールを調製した(Aeff=360cm2)。膜は、内径が192μm、幅が34μmであった。
膜は、市販のHospal Nephral(登録商標)AN69ST(Gambro Industries、69330 Meyzieu、France)フィルターから切り取った。膜の切り取りの前に、透析物コンパートメントを閉じながら(限外濾過を回避するために)、グリセロール溶液(60w/w%)1リットルを50〜100ml/分で再循環させることによって、フィルターの血液コンパートメントを1時間すすぎ、続いて血液コンパートメートを20分間空気でパージした。標準操作手順に従って、351本の繊維を備えるミニモジュールを調製した(Aeff=360cm2)。膜は、内径が192μm、幅が38μmであった。
Claims (13)
- a)少なくとも1種の膜形成ポリマーを少なくとも1種の溶媒中に溶解させて、ポリマー溶液を形成するステップと、
b)前記ポリマー溶液を、2つの同心開口部を有するノズルの外輪スリットを通して押出すステップと、
c)中央流体を、前記ノズルの内側開口部を通して押出すステップと、次いで
d)得られた膜を洗浄するステップと、
e)前記膜を、洗浄と同時にまたは洗浄後に、塩溶液で処理するステップと、次いで
f)前記膜を乾燥させ、任意選択で、前記膜を水蒸気処理によって滅菌するステップと
を備える方法によって得られる、水溶液中のオボアルブミンに関する膜の篩係数と、水溶液中のアルブミンに関する膜の篩係数との差が少なくとも50%である、選択透過性非対称中空糸膜。 - ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアミドおよびポリアクリロニトリルからなる群から選択される少なくとも1種の疎水性ポリマーを含む、請求項1に記載の膜。
- 少なくとも1種の親水性ポリマーをさらに含む、請求項2に記載の膜。
- 前記親水性ポリマーがポリビニルピロリドンを含む、請求項3に記載の膜。
- a)少なくとも1種の膜形成ポリマーを少なくとも1種の溶媒中に溶解させて、ポリマー溶液を形成するステップと、
b)前記ポリマー溶液を、2つの同心開口部を有するノズルの外輪スリットを通して押出すステップと、
c)中央流体を、前記ノズルの内側開口部を通して押出すステップと、次いで
d)得られた膜を洗浄するステップと、
e)前記膜を、洗浄と同時にまたは洗浄後に、塩溶液で処理するステップと、次いで
f)前記膜を乾燥させ、任意選択で、前記膜を水蒸気処理によって滅菌するステップと
を備える、選択透過性非対称中空糸膜の調製方法。 - 前記塩溶液が、0.5〜12重量%の塩を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記塩が塩化ナトリウムである、請求項5または6に記載の方法。
- 前記膜形成ポリマーが、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアミドおよびポリアクリロニトリルからなる群から選択される少なくとも1種の疎水性ポリマーを含む、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記膜形成ポリマーが親水性ポリマーを含む、請求項5から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記親水性ポリマーがポリビニルピロリドンを含む、請求項9に記載の方法。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の膜または請求項5から10のいずれか一項に従って調製された膜を備える拡散および/または濾過デバイス。
- 血液の血液透析、血液透析濾過または血液濾過における、請求項1から4のいずれか一項に記載の膜または請求項5から10のいずれか一項に従って調製された膜の使用。
- バイオ処理、血漿分画またはタンパク質溶液の調製における、請求項1から4のいずれか一項に記載の膜または請求項5から10のいずれか一項に従って調製された膜の使用。
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