JP2012526152A - Stable form of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide - Google Patents

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Abstract

Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド多形形態が、前記化合物を製造するための方法と共に提供される。  An N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide polymorph form is provided along with a process for preparing said compound.

Description

本発明は、性質が改善されたＮ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの特定の結晶形態に関する。   The present invention relates to a specific crystalline form of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide with improved properties.

化合物Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドは、ＷＯ２００５／０８７７５４、ＷＯ２００７／０９０４０９、およびＷＯ２００９／０１５６６７として公開された国際特許出願に開示されている。この化合物は、ＫＣＮＱファミリーカリウムイオンチャネルの開口薬であり、したがって、これらチャネルの開口に応答する疾患の治療に有用である。   The compound N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide has been described in international patent applications published as WO2005 / 087754, WO2007 / 090409, and WO2009 / 015667. It is disclosed. This compound is an opener of the KCNQ family potassium ion channels and is therefore useful in the treatment of diseases that respond to the opening of these channels.

７０を超えるヒト遺伝子がカリウムイオンチャネルをコードし、ＫＣＮＱファミリーは、５つのメンバー（ＫＣＮＱ１〜５）を含むカリウムイオンチャネルの特定のファミリーである。中枢神経系（ＣＮＳ）におけるこれらの広範に及ぶ発現に基づけば、このファミリーは、薬物開発の興味深い標的である。事実、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３チャネルにおける変異は、良性家族性新生児痙攣として知られる癲癇の遺伝性形態の原因のようであることが示されている。ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３チャネル開口薬である化合物レチガビンも、臨床試験で発作の頻度を首尾良く低減させることが報告されている［Ｎｅｕｒｏｌ．、６８、１１９７〜１２０４、２００７］。   More than 70 human genes encode potassium ion channels, and the KCNQ family is a specific family of potassium ion channels that includes five members (KCNQ1-5). Based on their extensive expression in the central nervous system (CNS), this family is an interesting target for drug development. In fact, mutations in KCNQ2 and KCNQ3 channels have been shown to be responsible for the hereditary form of sputum known as benign familial neonatal convulsions. The compound retigabine, a KCNQ2 and KCNQ3 channel opener, has also been reported to successfully reduce the frequency of seizures in clinical trials [Neurol. 68, 1197-1204, 2007].

経口剤形、特に錠剤は、投与の容易さおよび結果的に得られるより良好な服薬順守のために、患者および医師にとってしばしば好ましい投与形態である。錠剤の調製では、活性成分が結晶であることが一般に好ましい。結晶形態で存在する化合物は、複数の形態で存在してもよく、すなわち多形であってもよい。多形形態は、薬物としてのその適用可能性に著しい影響を及ぼす明確な性質を有していてもよい。特に多形形態は、異なる安定性、溶解度、または溶解速度、すなわち薬物開発において最適化する必要がある性質を示してもよい。   Oral dosage forms, especially tablets, are often preferred dosage forms for patients and physicians due to ease of administration and the resulting better compliance. In the preparation of tablets, it is generally preferred that the active ingredient is crystals. A compound that exists in crystalline form may exist in multiple forms, ie, polymorphic. Polymorphic forms may have well-defined properties that significantly affect their applicability as a drug. In particular, polymorphic forms may exhibit different stability, solubility, or dissolution rate, i.e. properties that need to be optimized in drug development.

本発明は、改善された性質を有するＮ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの多形に関する。   The present invention relates to polymorphs of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide having improved properties.

本発明者らは、結晶形態にあるＮ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの遊離塩基の特定の多形が、優れた安定性および／または溶解速度を有することを見出した。   The inventors have found that the specific polymorph of the free base of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide in crystalline form has excellent stability. And / or dissolution rate.

したがって、一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ反射が１０．３６、１２．６７、２８．６４、および２９．８９（°２θ）の結晶形態にある、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの遊離塩基に関する。   Thus, in one embodiment, the present invention provides N- (2,6-dimethyl-4, wherein the XRPD reflection is in the crystalline form of 10.36, 12.67, 28.64, and 29.89 (° 2θ). -Morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide free base.

一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ反射が８．６８、１８．０９、２２．６０、および３０．６２（°２θ）の結晶形態にある、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの遊離塩基に関する。   In one embodiment, the present invention provides N- (2,6-dimethyl-4-morpholine, wherein the XRPD reflection is in the crystalline form of 8.68, 18.09, 22.60, and 30.62 (° 2θ). -4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide free base.

一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ反射が８．６３、２２．２６、２３．４０、および３０．４９（°２θ）の結晶形態にある、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの遊離塩基に関する。   In one embodiment, the present invention provides N- (2,6-dimethyl-4-morpholine, wherein the XRPD reflection is in the crystalline form of 8.63, 22.26, 23.40, and 30.49 (° 2θ). -4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide free base.

一実施形態において、本発明は、本発明の多形を含む医薬品組成物に関する。   In one embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising the polymorph of the invention.

一実施形態において、本発明は、薬剤として使用される本発明の多形に関する。   In one embodiment, the invention relates to a polymorph of the invention for use as a medicament.

一実施形態において、本発明は、発作性障害、統合失調症、うつ病性障害、および双極性スペクトラム障害から選択された疾患を治癒させるための、本発明の多形に関する。   In one embodiment, the present invention relates to a polymorph of the present invention for curing a disease selected from seizure disorder, schizophrenia, depressive disorder, and bipolar spectrum disorder.

一実施形態において、本発明は、治療で使用される本発明の多形に関する。   In one embodiment, the invention relates to a polymorph of the invention for use in therapy.

一実施形態において、本発明は、その必要がある患者に対して本発明の多形を投与するステップを含む、ＫＣＮＱファミリーカリウムイオンチャネルの開口から利益を得ることになる、疾患を治療するための方法に関する。   In one embodiment, the present invention is for treating a disease that would benefit from the opening of a KCNQ family potassium ion channel comprising administering the polymorph of the present invention to a patient in need thereof. Regarding the method.

一実施形態において、本発明は、ＫＣＮＱファミリーカリウムイオンチャネルの開口から利益を得ることになる、疾患の治療に使用される本発明の多形に関する。   In one embodiment, the present invention relates to a polymorph of the present invention for use in the treatment of diseases that would benefit from the opening of KCNQ family potassium ion channels.

一実施形態において、本発明は、ＫＣＮＱファミリーカリウムイオンチャネルの開口から利益を得ることになる、疾患を治療するための薬剤の製造での本発明の多形の使用に関する。   In one embodiment, the present invention relates to the use of a polymorph of the present invention in the manufacture of a medicament for treating a disease that would benefit from the opening of KCNQ family potassium ion channels.

一実施形態において、本発明は、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを製造するための方法に関する。   In one embodiment, the present invention relates to a process for producing N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide.

Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドのα型のＸ線粉末回折図である。FIG. 2 is an X-ray powder diffractogram of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide. Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドのβ型のＸ線粉末回折図である。FIG. 2 is a β-type X-ray powder diffractogram of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide. Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドのγ型のＸ線粉末回折図である。FIG. 2 is a γ-type X-ray powder diffraction pattern of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide.

本発明は、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの遊離塩基の多形形態に関し、その分子構造は下記の通りである。   The present invention relates to a polymorphic form of the free base of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide, the molecular structure of which is as follows.

これら多形形態のそれぞれを、本発明の多形と呼ぶ。   Each of these polymorphic forms is referred to as a polymorph of the present invention.

一実施形態において、本発明は、本明細書でα型と示される多形形態の結晶Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドに関し、１０．３６、１２．６７、２８．６４、および２９．８９（２°θ）でＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）反射を示す。α型のＸＲＤＰを図１に示す。実施例に示されるように、α型は、最も低い溶解度（本発明の多形の中で）を有し、その観察結果から、α型が最も安定な形態であると結論付けることができる。   In one embodiment, the present invention provides a polymorphic form of crystalline N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide, designated herein as α And X-ray powder diffraction (XRPD) reflections at 10.36, 12.67, 28.64, and 29.89 (2 ° θ). The α-type XRDP is shown in FIG. As shown in the examples, form α has the lowest solubility (among the polymorphs of the present invention) and from its observations it can be concluded that form α is the most stable form.

一実施形態において、本発明は、８．６８、１８．０９、２２．６０、および３０．６２（２°θ）でＸＲＰＤ反射を示す、本明細書でβ型と示される多形形態の結晶Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドに関する。β型のＸＲＤＰを図２に示す。実施例に示されるように、β型は、α型よりも高い固有の溶解速度を有する。したがってβ型は、α型よりも素早く胃腸管内の溶液中に進入し、したがってより速い作用の発現が生じる可能性があることが予測される。   In one embodiment, the present invention provides a polymorphic form of a crystal, designated herein as β-form, that exhibits XRPD reflection at 8.68, 18.09, 22.60, and 30.62 (2 ° θ). It relates to N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide. The β-type XRDP is shown in FIG. As shown in the examples, the β form has a higher intrinsic dissolution rate than the α form. Thus, it is expected that the β form will enter the solution in the gastrointestinal tract more quickly than the α form, and thus a faster onset of action may occur.

一実施形態において、本発明は、８．６３、２２．２６、２３．４０、および３０．４９（２°θ）でＸＲＰＤ反射を示す、本明細書でγ型と示される多形形態の結晶Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドに関する。γ型のＸＲＤＰを図３に示す。実施例に示されるように、γ型は、より速い固有の溶解速度によって特徴付けられ、したがってα型およびβ型よりも素早く胃腸管内の溶液中に進入し、したがってより速い作用の発現が生じる可能性があると予測される。   In one embodiment, the present invention provides a polymorphic form of a crystal, designated herein as gamma, that exhibits XRPD reflection at 8.63, 22.26, 23.40, and 30.49 (2 ° θ). It relates to N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide. The γ-type XRDP is shown in FIG. As shown in the examples, the γ form is characterized by a faster intrinsic dissolution rate, thus entering the solution in the gastrointestinal tract more quickly than the α and β forms, thus resulting in a faster onset of action. It is expected to have sex.

Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドは、ＷＯ２００５／０８７７５４に開示されるように合成してもよく、本発明の多形は、実施例に開示されるように調製してもよい。   N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide may be synthesized as disclosed in WO2005 / 087754, and the polymorph of the present invention is May be prepared as disclosed in the examples.

あるいは、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドは、４−ブロモ−２，６−ジメチル−アニリンなどの４−ハロゲン−２，６−ジメチル−アニリンを、好ましくはＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、溶媒中で３，３−ジメチル−ブチリルクロライドと反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドまたはこれに対応する４−ハロゲン化合物を得る方法によって製造してもよい。 Alternatively, N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide is a 4-halogen-2, such as 4-bromo-2,6-dimethyl-aniline, By reacting 6-dimethyl-aniline with 3,3-dimethyl-butyryl chloride in a solvent, preferably in the presence of a base such as Na 2 CO 3 , N- (4-bromo-2,6-dimethyl -Phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide or a 4-halogen compound corresponding thereto may be produced.

したがって一実施形態において、本発明は、４−ハロゲン−２，６−ジメチル−アニリンと３，３−ジメチル−ブチリルクロライドとを塩基の存在下で反応させるステップを含む、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを製造するための方法に関する。   Accordingly, in one embodiment, the present invention comprises reacting 4-halogen-2,6-dimethyl-aniline with 3,3-dimethyl-butyryl chloride in the presence of a base. It relates to a process for preparing -dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide.

一実施形態では、４−ブロモ−２，６−ジメチル−アニリン １当量と、１〜２当量、例えば１．５当量のＮａ２ＣＯ３とを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で撹拌しながらかつ窒素雰囲気中で混合する。１〜２時間後、１〜１．５当量、例えば１．１当量の３，３−ジメチル−ブチリルクロライドを添加し、所望の変換度が実現されるまで撹拌し続ける。得られた化合物は、相抽出および再結晶によって後処理してもよい。その後、この化合物（または対応する４−ハロゲン化合物）とモルホリンとを、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることにより、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを得る。 In one embodiment, the 4-bromo-2,6-dimethyl - aniline 1 equivalent, 1 to 2 equivalents, for example 1.5 and Na 2 CO 3 equivalents, with stirring and a nitrogen atmosphere in tetrahydrofuran (THF) Mix in. After 1-2 hours, add 1-1.5 equivalents, for example 1.1 equivalents of 3,3-dimethyl-butyryl chloride and continue to stir until the desired degree of conversion is achieved. The resulting compound may be worked up by phase extraction and recrystallization. Thereafter, this compound (or the corresponding 4-halogen compound) and morpholine are reacted in the presence of a palladium catalyst and a base to give N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl). -3,3-dimethyl-butyramide is obtained.

したがって一実施形態において、本発明は、Ｎ−（４−ハロゲン−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（４−ブロモ化合物など）とモルホリンとを、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させるステップを含む、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを製造するための方法に関する。   Accordingly, in one embodiment, the present invention provides N- (4-halogen-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide (such as a 4-bromo compound) and morpholine as a palladium catalyst and a base. It relates to a process for preparing N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide comprising a step of reacting in the presence.

パラジウム触媒は、パラジウム源およびホスフィンリガンドからなる。有用なパラジウム源には、例えば０およびＩＩなどの異なる酸化状態にあるパラジウムが含まれる。本発明の方法で使用してもよいパラジウム源の例は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、およびＰｄ（ＯＡｃ）２である。ｄｂａはジベンジリデンアセトンを示し、ＯＡｃはアセテートを示す。Ｐｄ（ｄｂａ）２を特に挙げてもよい。パラジウム源は、典型的には、０．１〜１０モル％の量で、例えば０．１〜１モル％の量で用いられる。本出願の全体を通し、モル％は、限定された反応物に対して計算される。 The palladium catalyst consists of a palladium source and a phosphine ligand. Useful palladium sources include palladium in different oxidation states, such as 0 and II. Examples of palladium sources that may be used in the method of the present invention are Pd 2 (dba) 3 , Pd (dba) 2 , and Pd (OAc) 2 . dba represents dibenzylideneacetone and OAc represents acetate. Particular mention may be made of Pd (dba) 2 . The palladium source is typically used in an amount of 0.1 to 10 mol%, for example in an amount of 0.1 to 1 mol%. Throughout this application, mole percent is calculated for limited reactants.

単座および２座の両方を含めた数多くのホスフィンリガンドが公知である。有用なホスフィンリガンドには、２−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、ラセミ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、ビス−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（Ｆｕ塩（Fu’s salt））、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチル−ホスフィン、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン、［２’−（ジ−ｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−アミン、およびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファンが含まれる。さらに、例えば１，３−ビス−（２，６−ジ−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムなどのカルベンリガンド；塩化物を、ホスフィンリガンドの代わりに使用してもよい。一実施形態において、ホスフィンリガンドはＤａｖｅＰｈｏｓである。ホスフィンリガンドは、典型的には０．１〜１０モル％の量で、例えば０．１〜１モル％の量で添加される。   Numerous phosphine ligands are known, including both monodentate and bidentate. Useful phosphine ligands include 2- (2-dicyclohexylphosphanylphenyl) -N, N-dimethylaniline (DavePhos), racemic 2,2′-bis-diphenylphosphanyl- [1,1 ′] binaphthalenyl (rac- BINAP), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (DPPF), bis- (2-diphenylphosphinophenyl) ether (DPEphos), tri-t-butylphosphine (Fu's salt), biphenyl 2-yl-di-t-butyl-phosphine, biphenyl-2-yl-dicyclohexyl-phosphine, (2′-dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl) -dimethyl-amine, [2 ′-(di-t -Butyl-phosphanyl) -biphenyl-2-yl] -dimethyl-ami , And dicyclohexyl - (2 ', 4', 6'-tri - propyl - biphenyl-2-yl) - include phosphanes. In addition, carbene ligands such as 1,3-bis- (2,6-di-isopropyl-phenyl) -3H-imidazol-1-ium; chloride may be used in place of the phosphine ligand. In one embodiment, the phosphine ligand is DavePhos. The phosphine ligand is typically added in an amount of 0.1 to 10 mol%, for example in an amount of 0.1 to 1 mol%.

塩基は、ｐＨを増大させるために反応混合物に添加される。特に、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、ＫＯ（ｔ−Ｂｕ）、およびＣｓ２ＣＯ３から選択された塩基が有用である。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基も同様に利用可能である。ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）およびＫＯ（ｔ−Ｂｕ）を特に挙げることができる。典型的には、塩基は、１〜５当量あたりの量で、例えば１〜３当量の量で添加される。 Base is added to the reaction mixture to increase the pH. In particular, NaO (t-Bu), KO (t-Bu), and Cs 2 CO 3 is selected from the bases is useful. Organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) can be used as well. Particular mention may be made of NaO (t-Bu) and KO (t-Bu). Typically, the base is added in an amount per 1 to 5 equivalents, for example 1 to 3 equivalents.

一実施形態において、０．１〜０．５モル％、例えば０．２５モル％のＰｄ（ｄｂａ）２、および０．１〜１モル％、例えば０．５モル％のＤａｖｅＰｈｏｓ、１当量のＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアアミド、および１〜２当量、例えば１．６当量のＮａ（Ｏｔ−Ｂｕ）を、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの溶媒と混合し、その後、モルホリンを添加し、所望の変換度が実現されるまで反応を進行させる。最終生成物は、相抽出および再結晶を使用して後処理してもよく、得られた最終多形形態は、使用した溶媒に応じて変化してもよい。実施例に示されるように、水からの再結晶は、α型をもたらすことになる。 In one embodiment, 0.1-0.5 mol%, such as 0.25 mol% Pd (dba) 2 , and 0.1-1 mol%, such as 0.5 mol% DavePhos, 1 equivalent of N. -(4-Bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide, and 1-2 equivalents, for example 1.6 equivalents of Na (Ot-Bu), such as dimethoxyethane (DME) Mix with solvent, then add morpholine and allow the reaction to proceed until the desired degree of conversion is achieved. The final product may be worked up using phase extraction and recrystallization, and the final polymorphic form obtained may vary depending on the solvent used. As shown in the examples, recrystallization from water will result in alpha form.

上記にて論じたように、ＫＣＮＱカリウムイオンチャネル開口薬は発作性障害の治療に有用であることが示されており、このような理由で本発明の多形は、急性発作、痙攣、癲癇重積、および癲癇、例えば癲癇症候群、および癲癇性発作などの治療に役立てることができる。   As discussed above, KCNQ potassium ion channel openers have been shown to be useful in the treatment of seizure disorders, and for this reason, the polymorphs of the present invention are associated with acute seizures, convulsions, Can be used for treatment of product and epilepsy, such as epilepsy syndrome, and epilepsy seizures.

実施例に示されるように、いくつかの関連ある前臨床モデルは、本発明の多形を精神および気分疾患または障害の治療に役立てることができることを示す。   As shown in the Examples, several relevant preclinical models show that the polymorphs of the present invention can be used to treat mental and mood diseases or disorders.

精神疾患には統合失調症が含まれる。統合失調症の症候群は、４つの広範なカテゴリー：陽性、陰性、認知性、および情動性、例えばうつ症状などに包含される。陽性症状は、幻覚、妄想、思考障害、言語およびコミュニケーションの歪曲または誇張、混乱した会話、混乱した行動、および激越の１種または複数など、正常な行動が「過剰」になることにより明らかにされるものである。陰性症状は、情動鈍麻、失語症、非社交性、快感消失症、意欲消失、引きこもり（emotional withdrawal）、抽象思考障害、自発性の欠如、枠にはまった考え、アロギー、および注意欠陥の１種または複数など、正常な行動の欠如を患者が示すものである。認知性症状は、持続した注意の欠如、実行機能および記憶の欠陥の１種または複数など、統合失調症での認知障害に関する。統合失調症の情動性症状には、全体的な抑うつ気分、快感消失症状、睡眠障害、精神運動性激越または遅滞、性機能不全、体重減少、集中困難、妄想観念、エネルギーの低下、無気力感、死について繰り返し考えること、または自殺観念化などのうつ症状を含めてもよい。統合失調症でのうつ症状は、概して不十分な治療結果に関連するように見え、推定される有病率が２５〜６０％と比較的頻度が高い（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙおよびｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ−Ｂｏｏｔ、Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００７、１７、７０〜７７）。   Mental illness includes schizophrenia. Schizophrenia syndrome is encompassed by four broad categories: positive, negative, cognitive, and emotional, such as depressive symptoms. Positive symptoms are manifested by “excessive” normal behavior, such as hallucinations, delusions, thought disorders, distorted or exaggerated language and communication, confused conversation, confused behavior, and one or more of agitation. Is. Negative symptoms are one of the following: emotional dullness, aphasia, non-sociability, loss of pleasure, loss of motivation, emotional withdrawal, abstract thinking disorder, lack of spontaneity, framed thinking, allergy, and attention deficit Or the patient indicates a lack of normal behavior, such as multiple. Cognitive symptoms relate to cognitive impairment in schizophrenia, such as lack of sustained attention, one or more of executive function and memory deficits. Emotional symptoms of schizophrenia include general depression, loss of comfort, sleep disorders, psychomotor agitation or delay, sexual dysfunction, weight loss, difficulty concentrating, delusions, reduced energy, lethargy, Depressive symptoms such as rethinking about death, or suicidal ideation may be included. Depressive symptoms in schizophrenia generally appear to be associated with inadequate treatment outcomes, with an estimated prevalence of 25-60%, which is relatively frequent (Montgomery and van Zwieten-Boot, Eur Neuropsychopharmacol. 2007, 17, 70-77).

統合失調症は、臨床像を基に細分することができる。妄想性サブタイプの統合失調症は、認知機能および情動の相対的な保存という状況での突出した妄想または幻聴の存在によって特徴付けられ、それに対して混乱した会話および行動、平坦なまたは不適切な情動は、***性サブタイプの統合失調症の本質的な特徴である。緊張性サブタイプの統合失調症の本質的な特徴は、運動の不動（motoric immobility）ならびに過剰な運動活動の両方に関与する可能性がある著しい精神運動障害である。最後に、残遺性サブタイプの統合失調症は、突出した陽性症状の欠如によって特徴付けられる。   Schizophrenia can be subdivided based on the clinical picture. Delusional subtype schizophrenia is characterized by the presence of prominent delusions or hallucinations in the context of cognitive function and relative preservation of emotion, against which confusion and behavior, flat or inappropriate Emotion is an essential feature of schizophrenia, a schizophrenic subtype. An essential feature of the tonic subtype schizophrenia is a significant psychomotor disorder that may be involved in both motoric immobility as well as excessive motor activity. Finally, residual subtype schizophrenia is characterized by a lack of prominent positive symptoms.

気分障害は、気分の乱れが主な特徴である障害を含む。従って、両方のうつ病性障害、例えば大うつ病性障害、気分変調性障害、他に特定されないうつ病性障害、小うつ病、および短期反復型うつ病性気分障害、ならびに双極性スペクトラム障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、および循環気質性障害などは、気分障害として分類される。大うつ病性障害は、一般的な集団においてかなりの罹患率を有する慢性再発性疾患である。疾患の顕著な特徴は、抑うつ気分である。臨床像はさらに、快感消失症、睡眠障害、精神運動激越または遅滞、性機能不全、体重減少、集中困難、および妄想観念によって特徴付けられる。しかし、うつ病エピソードの最も深刻な合併症は、自殺しようとする試みにつながる自殺観念化の合併症である（ＤＳＭ ＩＶ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ． １９９４）。大うつ病性障害の他に、気分変調性障害、他に特定されないうつ病性障害、小うつ病、および反復性短期うつ病性障害などのその他の障害が、抑うつ気分を特徴とする（ＤＳＭ ＩＶ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ． １９９４）。気分変調性障害は、重症度、慢性度、および持続性に基づいて、大うつ病性障害と区別される。気分変調性障害は、何年にもわたり存在してきた慢性の、それほど重症ではないうつ症状により特徴付けられる。「他に特定されないうつ病性障害」のカテゴリーには、大うつ病性障害または気分変調性障害のような他のうつ病性障害の基準を満たさない、小うつ病性障害および反復性短期うつ病性障害のような抑うつの特徴を有する障害が含まれる。小うつ病の本質的な特徴は、大うつ病性障害で発現したものとその持続時間が同一であるが症状がより少なくかつ機能障害がより少ない、１つまたは複数のうつ症状期間である。反復性短期うつ病は、大うつ病性障害で発現したものと同一の数および重症度であるが持続期間がより短いうつ症状の、反復性短期エピソードにより特徴付けられる。   Mood disorders include disorders in which mood disturbance is a major feature. Thus, both depressive disorders, such as major depressive disorder, dysthymic disorder, other unspecified depressive disorders, minor depression, and short-term recurrent depressive mood disorder, and bipolar spectrum disorder, For example, bipolar I disorder, bipolar II disorder, and circulatory temperament disorder are classified as mood disorders. Major depressive disorder is a chronic recurrent disease that has significant morbidity in the general population. A prominent feature of the disease is depression. The clinical picture is further characterized by loss of pleasure, sleep disorders, psychomotor agitation or delay, sexual dysfunction, weight loss, difficulty concentrating, and delusional ideas. However, the most serious complication of a depressive episode is the complication of suicidal ideation leading to attempts to commit suicide (DSM IV, American Psychiatric Association, Washington DC 1994). In addition to major depressive disorders, other disorders such as mood modulation disorders, unspecified depression disorders, minor depression, and recurrent short-term depression disorders are characterized by depressed mood (DSM IV, American Psychiatric Association, Washington D.C. 1994). Dysthymic disorder is distinguished from major depressive disorder based on severity, chronicity, and persistence. Dysthymia disorder is characterized by chronic, less severe depression symptoms that have existed for many years. The category of “unspecified depression disorder” includes minor depression and recurrent short-term depression that do not meet the criteria for other depression disorders such as major depression disorders or mood disorders. Included are disorders with depressive characteristics such as pathological disorders. An essential feature of minor depression is one or more periods of depressive symptoms that have the same duration but less symptoms and fewer dysfunction than those manifested in major depressive disorders. Recurrent short-term depression is characterized by recurrent short-term episodes of depressive symptoms of the same number and severity but shorter duration as those manifested in major depressive disorder.

以前は躁うつ病と呼ばれた双極性スペクトラム障害は、うつ症状が、少なくとも１つの躁病、軽躁病、または混合型のエピソードと組み合わされた気分障害である。躁病エピソードは、異常にかつ持続的に高揚し、開放的になり、または過敏になった気分の明確な期間により特徴付けられる。混合型エピソードは、躁および大うつ病エピソードの両方の基準が満たされた、少なくとも１週間続く期間によって特徴付けられる。躁病エピソードと同様に、軽躁病エピソードは、その間に異常にかつ持続的に高揚し、開放的になり、または過敏になった気分が存在する、明確な期間によって特徴付けられる。しかし躁病エピソードとは対照的に、軽躁病エピソードは、社会的または職業的機能で著しい機能障害を引き起こすほど、または入院を必要とするほどには重症でなく、精神病的な特徴はない。双極性うつ病エピソードの症状は、大うつ病エピソードを特徴付けるものと異ならない。これは、多くの双極性患者が大うつ病に罹患していると最初に診断される理由でもある。上述のように、双極性の診断を引き起こすのは、大うつ病の診断とはまったく異なる躁病、混合型、または軽躁病エピソードの出現である。   Bipolar spectrum disorder, formerly called manic depression, is a mood disorder in which depression symptoms are combined with at least one manic, hypomania or mixed episode. A manic episode is characterized by a distinct period of mood that is abnormally and persistently uplifted, open, or hypersensitive. Mixed episodes are characterized by a period lasting at least one week, where the criteria for both epilepsy and major depression episodes are met. Similar to mania episodes, hypomania episodes are characterized by a distinct period during which there is an abnormally and persistently elevated, open or irritable mood. However, in contrast to mania episodes, hypomania episodes are not severe enough to cause significant dysfunction in social or occupational functions or require hospitalization and have no psychotic features. The symptoms of bipolar depression episodes are no different from those that characterize major depression episodes. This is also the reason why many bipolar patients are first diagnosed as suffering from major depression. As mentioned above, it is the emergence of a manic, mixed, or hypomania episode that is completely different from the diagnosis of major depression that causes a diagnosis of bipolar.

双極性スペクトラム障害は、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、循環気質性障害、および他に特定されない双極性障害に細分することができる。双極性Ｉ型障害は、１つまたは複数の躁病または混合型エピソードの出現によって特徴付けられ、しばしば、個々に１つまたは複数の大うつ病エピソードも有していた。双極性ＩＩ型障害は、少なくとも１つの軽躁病エピソードを伴う１つまたは複数の大うつ病エピソードの出現によって特徴付けられる。双極性Ｉ型およびＩＩ型障害の進行性により、患者は治療されない場合、新たなエピソードごとに症状の再発の危険性の増大を経験すると共に、その後のエピソードの持続期間および重症度の増大の危険性が増すことを経験する。このため、双極性Ｉ型または双極性ＩＩ型障害の患者は共に、最終的には急速交代（rapid cycling）患者として分類される可能性があり、患者は年に少なくとも４つのエピソードを経験する。循環気質性障害は、双極性スペクトラム障害のサブグループであり、気分障害は、多数の軽躁病期間およびうつ症状期間を含む慢性の変動気分障害によって特徴付けられる。他に特定されない双極性障害は、上述の任意の特定の双極性障害に関する基準を満たさない、双極性の特徴を有する障害のカテゴリーを指す。双極性障害であると診断された患者は、一般集団よりも自殺の危険性が１５倍高いと推定されるので、双極性スペクトラム障害は生命を脅かす状態である（ＨａｒｒｉｓおよびＢａｒｒａｃｌｏｕｇｈ、１９９７、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１７０：２０５〜２２８）。現在、双極性スペクトラム障害は、気分安定剤（主にリチウムまたは抗てんかん薬）で双極性患者を維持し、患者が躁病またはうつ病エピソードに逆戻りしたときにそれぞれ抗躁薬（リチウムまたは抗精神病薬）または抗うつ薬（３環系抗うつ薬または選択的セロトニン再取込み阻害剤）を添加することによって、治療される（ＬｉｅｂｅｒｍａｎｎおよびＧｏｏｄｗｉｎ、Ｃｕｒｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｐ． ２００４、６：４５９〜６５）。従って、ただ１種の治療薬でこれら障害の３つの重大な要素全てを効果的に治療する必要性を満足させるために、双極性スペクトラム障害に対する新規な治療上の処置を開発することが望まれており：そのような新規な薬剤は、好ましくは、迅速な作用の発現により躁症状を軽減すべきであり（抗躁病活性）、迅速な作用の発現によりうつ病症状を軽減すべきであり（抗うつ活性）、躁病およびうつ病症状の再発を防止すべきである（気分安定化活性）。   Bipolar spectrum disorders can be subdivided into bipolar I disorders, bipolar II disorders, circulatory temperament disorders, and bipolar disorders that are not otherwise specified. Bipolar type I disorder was characterized by the appearance of one or more mania or mixed episodes and often also had one or more major depression episodes individually. Bipolar type II disorders are characterized by the appearance of one or more major depressive episodes with at least one hypomania episode. Due to the progressive nature of bipolar type I and type II disorders, patients experience an increased risk of recurrence of symptoms with each new episode and the risk of increased duration and severity of subsequent episodes if not treated Experience increasing sex. Thus, both patients with bipolar type I or bipolar type II disorder may eventually be classified as rapid cycling patients, with patients experiencing at least four episodes per year. Circulatory temperament disorders are a subgroup of bipolar spectrum disorders, and mood disorders are characterized by chronic fluctuating mood disorders, including a number of hypomania periods and periods of depression. Bipolar disorder not otherwise specified refers to a category of disorders with bipolar characteristics that do not meet the criteria for any particular bipolar disorder described above. Because patients diagnosed with bipolar disorder are estimated to be 15 times more likely to commit suicide than the general population, bipolar spectrum disorder is a life threatening condition (Harris and Barraclogh, 1997, British Journal). of Psychiatry, 170: 205-228). Currently, bipolar spectrum disorders maintain bipolar patients with mood stabilizers (mainly lithium or antiepileptic drugs), and antiepileptic drugs (lithium or antipsychotic drugs, respectively) when the patient reverts to a manic or depression episode ) Or antidepressants (tricyclic antidepressants or selective serotonin reuptake inhibitors) (Liebermann and Goodwin, Curr. Psychiatry Rep. 2004, 6: 459-65). Therefore, it would be desirable to develop new therapeutic treatments for bipolar spectrum disorders in order to satisfy the need to effectively treat all three critical components of these disorders with only one therapeutic agent. Such new drugs should preferably reduce manic symptoms by rapid onset of action (anti-manic activity) and should reduce depression symptoms by rapid onset of action ( Antidepressant activity), depression and recurrence of depression symptoms should be prevented (mood stabilization activity).

したがって一実施形態において、本発明は、発作性障害、精神病性障害、例えば統合失調症、うつ病性障害、および双極性スペクトラム障害から選択された疾患を治療するための方法であって、その必要がある患者に、本発明の多形の有効量を投与するステップを含む方法に関する。   Accordingly, in one embodiment, the present invention is a method for treating a disease selected from seizure disorders, psychotic disorders such as schizophrenia, depressive disorders, and bipolar spectrum disorders, the need thereof A method comprising administering to a patient an effective amount of a polymorph of the invention.

一実施形態において、上述の疾患のいずれかが治療される患者は、その疾患があると最初に診断されている。   In one embodiment, a patient who is treated for any of the above-mentioned diseases is first diagnosed with the disease.

本発明の多形の「治療上有効な量」は、前記化合物の投与を含む治療的介入で、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒させ、軽減し、または部分的に抑止するのに十分な量を指す。これを実現するのに適切な量を、「治療上有効な量」と定義する。各目的での有効量は、疾患または外傷の重症度、ならびに対象の体重および全身状態に依存することになる。適切な投薬量の決定は、通常の実験を使用して、その全てが当業者の範囲内にある、値の行列を構成しその行列の種々の点で試験をすることにより、実現してもよいことが理解されよう。   A “therapeutically effective amount” of the polymorph of the present invention is a therapeutic intervention that includes administration of the compound to cure, reduce, or partially inhibit the clinical symptoms of a given disease and its complications. Refers to an amount sufficient. An amount adequate to accomplish this is defined as "therapeutically effective amount". The effective amount for each purpose will depend on the severity of the disease or trauma and the weight and general state of the subject. The determination of an appropriate dosage may be accomplished by constructing a matrix of values and testing at various points in the matrix, all of which are within the purview of those skilled in the art, using routine experimentation. It will be understood that it is good.

本文脈において、「疾患」、「障害」、および「病気」という用語は、同義語として使用される。   In this context, the terms “disease”, “disorder” and “disease” are used synonymously.

本明細書で使用する「治療」および「治療する」という用語は、疾患または障害などの状態を根治するための、患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状もしくは合併症を軽減するための、疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるための、症状および合併症を軽減もしくは緩和するための、かつ／または疾患、障害、もしくは状態を治癒させもしくはなくすための、ならびに状態を予防するための、活性化合物の投与など、患者が罹患している所与の状態に対するあらゆる治療を含むものとし、前述の予防とは、疾患、状態、または障害を根治させることを目的とした患者の管理およびケアと理解すべきであり、症状または合併症の発症を予防する活性化合物の投与を含む。それにも関わらず、予防的（防止的）および治療的（治癒的）な処置は、本発明の２つの個別の態様である。治療がなされる患者は、好ましくは哺乳類であり、特に人間である。   As used herein, the terms “treatment” and “treating” refer to the management and care of a patient to cure a condition such as a disease or disorder. The term is used to alleviate symptoms or complications, to delay the progression of a disease, disorder, or condition, to reduce or alleviate symptoms and complications, and / or to describe a disease, disorder, or condition. Any treatment for a given condition that the patient is afflicted, such as administration of an active compound to cure or eliminate, as well as to prevent the condition, said prevention refers to a disease, condition, or disorder Should be understood as the management and care of patients with the aim of curing the disease, including the administration of active compounds that prevent the development of symptoms or complications. Nevertheless, prophylactic (preventive) and therapeutic (curative) treatments are two separate aspects of the present invention. The patient to be treated is preferably a mammal, in particular a human being.

典型的には、本発明の治療では、本発明の多形を毎日投与することを含む。この治療には、１日１回の投与、または１日２回の投与、またはさらにより高い頻度での投与を含めてもよい。   Typically, the treatment of the present invention involves daily administration of the polymorph of the present invention. This treatment may include administration once a day, or twice a day, or even more frequently.

ある実施形態において、本発明は、前記多形を約１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の量、例えば約１ｍｇ／日、例えば約２．５ｍｇ／日、例えば約５ｍｇ／日、例えば約１０ｍｇ／日、例えば約５０ｍｇ／日、例えば約１００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日の量で投与する方法に関する。一実施形態において、本発明の多形は、唯一の治療上有効な化合物として投与してもよい。   In certain embodiments, the invention provides the polymorph in an amount between about 1 mg / day and 250 mg / day, such as about 1 mg / day, such as about 2.5 mg / day, such as about 5 mg / day, such as about 10 mg / day. Per day, for example about 50 mg / day, for example about 100 mg / day, or about 250 mg / day. In one embodiment, the polymorph of the present invention may be administered as the sole therapeutically effective compound.

別の実施形態において、本発明の多形は、併用療法の一部として投与してもよく、すなわち本発明の多形は、例えば抗痙攣性または気分安定化活性を有する１種または複数のその他の治療上有効な化合物と組み合わせて投与してもよい。   In another embodiment, the polymorph of the present invention may be administered as part of a combination therapy, i.e., the polymorph of the present invention is one or more other, eg, having anticonvulsant or mood stabilizing activity. May be administered in combination with a therapeutically effective compound.

本発明は、医薬品組成物にも関する。本発明の多形は、単独でまたは薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて、単回または多回用量として投与してもよい。本発明による医薬品組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤ならびに任意のその他の公知の助剤または添加物と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９５に開示されているような従来の技法に従い処方してもよい。   The invention also relates to pharmaceutical compositions. The polymorphs of the present invention may be administered alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent as single or multiple doses. The pharmaceutical composition according to the present invention, together with pharmaceutically acceptable carriers or diluents and any other known auxiliaries or additives, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, edited by Gennaro, Mack Publishing, Co. , Easton, PA, 1995, may be formulated according to conventional techniques.

本発明の医薬品組成物は、経口、直腸、鼻、肺、局所、頬、舌下、経皮、大槽内、腹腔内、膣、または非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含む。）経路など、任意の適切な経路により投与するために特に処方されてもよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療がなされる対象の全身状態および年齢、治療がなされる障害または疾患の性質、および選択された活性成分に依存することになることが理解されよう。しかし本発明の多形は、錠剤など、固体剤形の調製に特に適している。   The pharmaceutical composition of the present invention can be oral, rectal, nasal, lung, topical, buccal, sublingual, transdermal, intracisternal, intraperitoneal, vaginal, or parenteral (subcutaneous, intramuscular, intrathecal, intravenous Including, and intradermal.) May be specifically formulated for administration by any suitable route, such as the route, the oral route being preferred. It will be appreciated that the preferred route will depend on the general condition and age of the subject being treated, the nature of the disorder or disease being treated, and the active ingredient chosen. However, the polymorphs of the present invention are particularly suitable for the preparation of solid dosage forms such as tablets.

次いで本発明の多形と、薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって形成された医薬品組成物は、開示された投与経路に適した様々な剤形で容易に投与される。組成物は、薬学の分野で公知の方法を用いて、単位剤形で都合よく存在させてもよい。   The pharmaceutical composition formed by combining the polymorph of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier is then readily administered in a variety of dosage forms suitable for the disclosed route of administration. The composition may conveniently be present in unit dosage form using methods known in the pharmaceutical arts.

経口投与用の医薬品組成物は、固体でも液体でもよい。経口投与用の固体剤形には、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、丸薬、ロゼンジ、粉末、および顆粒、例えば粉末もしくはペレット形態で硬質ゼラチンカプセルに入れられたもの、または例えばトローチもしくはロゼンジの形態をしたものが含まれる。適切な場合には、経口投与用の医薬品組成物は、腸溶性コーティングなどのコーティングと共に調製されてもよく、またはこの組成物は、当技術分野で周知の方法により、持続または延長放出などの活性成分の制御放出をもたらすように処方することができる。経口投与用の液体剤形には、例えば溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。   Pharmaceutical compositions for oral administration may be solid or liquid. Solid dosage forms for oral administration include, for example, capsules, tablets, dragees, pills, lozenges, powders, and granules, such as those in hard gelatin capsules in powder or pellet form, or in the form of, for example, troches or lozenges Things are included. Where appropriate, pharmaceutical compositions for oral administration may be prepared with a coating, such as an enteric coating, or the composition may be prepared according to methods well known in the art, such as sustained or extended release. It can be formulated to provide controlled release of the components. Liquid dosage forms for oral administration include, for example, solutions, emulsions, suspensions, syrups, and elixirs.

経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含有しかつ適切な添加物を含んでいてもよい、カプセルや錠剤などの個別の単位として存在させてもよい。さらに、経口的に利用可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンの形態をとっていてもよい。   Compositions of the present invention suitable for oral administration may be present as discrete units, such as capsules or tablets, each containing a predetermined amount of active ingredient and optionally containing appropriate additives. Additionally, the orally available formulations may take the form of powders or granules, solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids, or oil-in-water or water-in-oil liquid emulsions.

適切な医薬品担体には、不活性固体希釈液または充填剤、滅菌水溶液、および様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例は、ラクトース、白土（terra alba）、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびガムなどである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水である。   Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solution, and various organic solvents. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid, lower alkyl ethers of cellulose, corn starch, potato starch, and gum It is. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene, and water.

担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知の任意の持続放出材料を、単独でまたはワックスと混合して含んでいてもよい。   The carrier or diluent may include any sustained release material known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or mixed with a wax.

着色剤、香料、保存剤などの目的で通常使用される任意の助剤または添加剤は、これらが活性成分に対して相溶性があることを前提に使用してもよい。   Any auxiliaries or additives usually used for the purpose of coloring agents, fragrances, preservatives and the like may be used on the premise that they are compatible with the active ingredient.

固体担体の量は、様々でよいが、通常は約２５ｍｇから約１ｇになる。   The amount of solid carrier may vary, but will usually be from about 25 mg to about 1 g.

錠剤は、活性成分と通常の助剤または希釈剤とを混合し、その後、混合物を従来の錠剤成形機で圧縮することによって調製してもよい。   Tablets may be prepared by mixing the active ingredient with the usual auxiliaries or diluents and then compressing the mixture on a conventional tablet press.

製剤は、当業者に公知の方法によって、単位剤形で都合よく存在させてもよい。１日に１回または複数回、例えば１日に１から３回経口投与するのに典型的な単位剤形は、０．０１から約１０００ｍｇ、例えば約０．０１から１００ｍｇ、好ましくは約０．０５から約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇを含有していてもよい。   The formulation may conveniently be present in unit dosage form by methods known to those skilled in the art. A typical unit dosage form for oral administration once or multiple times a day, for example 1 to 3 times a day, is from 0.01 to about 1000 mg, such as from about 0.01 to 100 mg, preferably about 0.1. It may contain from 05 to about 500 mg, more preferably from about 0.5 mg to about 200 mg.

非経口投与、例えば静脈内、くも膜下腔内、筋肉内、および同様の投与経路の場合、典型的な用量は、経口投与で用いられた用量の約半分程度である。   For parenteral administration, such as intravenous, intrathecal, intramuscular, and similar routes of administration, typical doses are on the order of about half of those used for oral administration.

一実施形態において、本発明は、発作性障害、統合失調症、うつ病性障害、および双極性スペクトラム障害から選択された疾患の治療に使用される、本発明の多形に関する。   In one embodiment, the invention relates to a polymorph of the invention for use in the treatment of a disease selected from seizure disorders, schizophrenia, depressive disorders, and bipolar spectrum disorders.

一実施形態において、本発明は、発作性障害、統合失調症、うつ病性障害、および双極性スペクトラム障害から選択された疾患を治療する薬剤を製造するための、本発明の多形の使用に関する。   In one embodiment, the present invention relates to the use of a polymorph of the present invention for the manufacture of a medicament for treating a disease selected from seizure disorders, schizophrenia, depressive disorders, and bipolar spectrum disorders. .

本明細書で引用される刊行物、特許出願、および特許を含めた全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、また本明細書の他の部分にある任意の個別に提供された特定文書の組込みとは無関係に、各参考文献があたかも参照により組み込まれるものと個々に特別に示されるかのように、かつその全体が本明細書に記述されるかのように（法律により承認された最大限の範囲まで）、同程度まで本明細書に組み込まれる。   All references, including publications, patent applications, and patents cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety and in any individual part of this specification. Regardless of the specific document provided, it is as if each reference was specifically indicated as individually incorporated by reference and as described in its entirety herein ( To the maximum extent permitted by law), to the same extent incorporated herein.

本発明について記述する文脈での「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および同様の単語の使用は、他に本明細書で指示しない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈すべきである。例えば「化合物」という文言は、他に指示しない限り、本発明のまたは特に記述された態様の様々な「化合物」を指すと理解すべきである。   The use of “a” and “an” and “the” and like words in the context describing the present invention, unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context, includes the singular and plural forms. Should be construed as encompassing both. For example, the term “compound” should be understood to refer to various “compounds” of the invention or of the specifically described aspects, unless otherwise indicated.

他に指示しない限り、本明細書に示される全ての正確な値は、対応する近似値の代表例である（例えば、特定の因子または測定に関して提供された全ての正確な例示的な値は、適切な場合には「約」により修飾される、対応する近似測定値も提供すると見なすことができる）。   Unless otherwise indicated, all exact values given herein are representative examples of the corresponding approximation (e.g., all exact exemplary values provided for a particular factor or measurement are It can also be considered to provide the corresponding approximate measurement, modified by “about” where appropriate).

１種または複数の要素に関連して「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」、または「含有する（containing）」などの用語を使用する、任意の態様または本発明の態様に関する本明細書での記述は、他に文脈によって示されない限りまたは明らかに矛盾しない限り、その特定の１種または複数の要素「からなる（consists of）」、「から本質的になる（consists essentially of）」、または「を実質的に含んだ（substantially comprises）」類似する態様または本発明の態様を支持するものとする（例えば、特定の要素を含むとして本明細書に記述される組成物は、他に文脈によって示されない限りまたは明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物についても記述していると理解されるべきである）。   Any aspect or use of terms such as “comprising”, “having”, “including”, or “containing” in connection with one or more elements References herein to aspects of the invention, unless otherwise indicated by context or unless otherwise clearly contradicted, consist of one or more of its particular elements “consists of”, “from It is intended to support similar or “substantially comprising” similar embodiments or embodiments of the invention (eg, as described herein as including certain elements). Is to be understood as describing a composition of its components, unless otherwise indicated by context or unless otherwise clearly contradicted).

融点を、５°／分で較正したＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ−Ｑ１０００機器を使用して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定して、開始時の値としての融点を得た。サンプル約２ｍｇを、緩く蓋をした皿の中で、窒素流中で５°／分で加熱した。   The melting point was measured by differential scanning calorimetry (DSC) using a TA-Instruments DSC-Q1000 instrument calibrated at 5 ° / min to obtain the starting melting point. About 2 mg of sample was heated at 5 ° / min in a stream of nitrogen in a loosely capped dish.

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計で、ＣｕＫα１放射線を使用して測定した。サンプルを、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、２θレンジ５〜４０°の反射モードで測定した。全ての値±０．１°。 X-ray powder diffraction (XRPD) was measured on a PANalytical X'Pert PRO X-ray diffractometer using CuK α1 radiation. Samples were measured in the reflection mode of 2θ range 5-40 ° using an X′celerator detector. All values ± 0.1 °.

Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド、α型
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの合成 N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide, α-type N- (4-bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3- Synthesis of dimethyl-butyramide

３００ｇ（１．５モル）の４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンと２３９ｇ（２．２５モル、１．５当量）の炭酸ナトリウムを１．２５Ｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を、窒素雰囲気中、室温で撹拌した。１時間後、２３０ｍＬ（１．６５モル、１．１当量）の３，３−ジメチルブチリルクロライドを、温度を３０℃よりも低く保ちながら２時間にわたって添加し、次いでこの混合物を室温で２時間撹拌した。２．１Ｌのテトラヒドロフランおよび３．６Ｌの水を、透明な相分離を得るために添加した。水相を２．１Ｌのテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機相を１．５Ｌの０．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相からの溶媒を留去し、２．１Ｌのヘプタンを添加することにより、固体が得られた。懸濁液を加温還流し、室温まで冷ました。固体を濾別し、３００ｍＬのヘプタンで洗浄した。 A solution of 300 g (1.5 mol) of 4-bromo-2,6-dimethylaniline and 239 g (2.25 mol, 1.5 equivalents) of sodium carbonate in 1.25 L of tetrahydrofuran was added in a nitrogen atmosphere. Stir at room temperature. After 1 hour, 230 mL (1.65 mol, 1.1 eq) of 3,3-dimethylbutyryl chloride was added over 2 hours keeping the temperature below 30 ° C., then the mixture was added at room temperature for 2 hours. Stir. 2.1 L of tetrahydrofuran and 3.6 L of water were added to obtain a clear phase separation. The aqueous phase was extracted with 2.1 L of tetrahydrofuran, and the combined organic phases were washed with 1.5 L of 0.5 M Na 2 CO 3 aqueous solution. The solvent from the organic phase was distilled off and 2.1 L of heptane was added to obtain a solid. The suspension was heated to reflux and cooled to room temperature. The solid was filtered off and washed with 300 mL heptane.

Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの合成   Synthesis of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide

１．４４ｇ（２．５ミリモル、０．００２５当量）のビス−ジベンジリデンアセトン−パラジウムおよび１．９７ｇ（５．０ミリモル、０．００５当量）のＤａｖｅＰｈｏｓ、２９８ｇ（１．０モル）のＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドおよび１５４ｇ（１．６モル、１．６当量）のナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを、窒素が充填された３つ口１０Ｌ丸底フラスコに添加した。２．０ＬのＤＭＥを添加した。１３１ｍＬ（１．５モル、１．５当量）のモルホリンを添加し、反応混合物を２〜３時間加温還流した。３．０Ｌの水を添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。固体を濾別し、１．０Ｌの水で洗浄した。次いで固体を、４０ｇの木炭と共に、３Ｌの１Ｍ塩酸水溶液中に還流下で溶解した。還流下で１．５時間後、反応を、濾過助剤に通して加温状態でブランク濾過し、フィルタを１．０Ｌの温水で洗浄した。水相を１．０Ｌの酢酸エチルで洗浄し、次いで１．０Ｌのトルエンで洗浄した。相分離後、水相を、６９０ｇの２７．７％水酸化ナトリウム水溶液に激しく撹拌しながら添加することにより（ｐＨ１２から１３）、沈殿が生じた。得られた固体を濾別し、２．０Ｌの水で洗浄した。固体を４０℃の真空炉内で７２時間乾燥することにより、表題の化合物が得られた（ＨＰＬＣ純度：９９．９％（ａｒｅａ）、ＸＲＰＤ回折図：α−多形）。   1.44 g (2.5 mmol, 0.0025 eq) bis-dibenzylideneacetone-palladium and 1.97 g (5.0 mmol, 0.005 eq) DavePhos, 298 g (1.0 mol) N- (4-Bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide and 154 g (1.6 mol, 1.6 eq) sodium-tert-butoxide were added to a nitrogen-filled three neck Add to a 10 L round bottom flask. 2.0 L of DME was added. 131 mL (1.5 mol, 1.5 eq) morpholine was added and the reaction mixture was warmed to reflux for 2-3 h. 3.0 L of water was added and the resulting suspension was stirred overnight. The solid was filtered off and washed with 1.0 L water. The solid was then dissolved under reflux in 3 L of 1M aqueous hydrochloric acid with 40 g of charcoal. After 1.5 hours under reflux, the reaction was blank filtered through a filter aid while warm and the filter was washed with 1.0 L of warm water. The aqueous phase was washed with 1.0 L ethyl acetate and then with 1.0 L toluene. After phase separation, the aqueous phase was added to 690 g of 27.7% aqueous sodium hydroxide with vigorous stirring (pH 12-13), resulting in precipitation. The resulting solid was filtered off and washed with 2.0 L of water. The solid was dried in a vacuum oven at 40 ° C. for 72 hours to give the title compound (HPLC purity: 99.9% (area), XRPD diffractogram: α-polymorph).

Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド、β型
β型は、１０℃／分の加熱速度でα型を１７０℃に加熱することによって得られた。 N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide, β-type β-type heats α-type to 170 ° C at a heating rate of 10 ° C / min It was obtained by

Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド、γ型
γ型は、１ｇのＮ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを、７０℃で３ｍｌの酢酸に溶解することにより得られた。６ｍｌの水（７０℃）をゆっくり添加することにより、γ型が沈殿する。 N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide, γ-type γ-type represents 1 g of N- (2,6-dimethyl-4-morpholine-4 -Yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide was obtained by dissolving in 3 ml acetic acid at 70 ° C. By slowly adding 6 ml of water (70 ° C.), the γ form is precipitated.

下記の表は、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド遊離塩基のα、β、およびγ型の性質をまとめたものである。   The table below summarizes the α, β, and γ type properties of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide free base. .

電気生理学、ラット
ラットの腹側被蓋野（ＶＴＡ）、すなわち中脳辺縁系における自発的に活性なドーパミン作動性ニューロンの数の抑制は、化合物の抗精神病性能を説明できることが報告されている（ＣｈｉｏｄｏおよびＢｕｎｎｅｙ １９８３、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、５、２５３９〜２５４４）。中脳辺縁系では、臨床的に使用される神経遮断薬の全てが、ドーパミン作動性ニューロンの発火頻度を最初に増加させる（Ｔｕｎｇら、１９９１、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｇｅｎ Ｓｅｃｔ．、８４（１〜２）、５３〜６４）。慢性投与後、そのような神経遮断薬は最終的に（治療の３〜４週後に）発火頻度を治療前よりも低いレベルにまで減少させる（Ｓｋａｒｓｆｅｌｄｔ １９９２、Ｓｙｎａｐｓｅ、１０、２５〜３３；Ｗｈｉｔｅ ａｎｄ Ｗａｎｇ １９８３、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２１、１０５４〜１０５７）。脱分極遮断により媒介されると考えられるドーパミン作動性ニューロンに対するこの抑制作用は、神経遮断薬の抗精神病作用に対して治療的に有意であることが考えられる（ＧｒａｃｅおよびＢｕｎｎｅｙ １９８６、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２３８、１０９２〜１１００）。推論によれば、中脳辺縁系ドーパミン作動性ニューロンの自発的発火頻度の急激な減少を引き起こす化合物は、早発性抗精神病潜在力を有することが予測できる。げっ歯類のＶＴＡにおけるＤＡニューロン上にＫＣＮＱサブユニットが存在することは、文書に十分示されているが、その機能についてはわかっていない（Ｓａｇａｎｉｃｈら、２００１、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２１（１３）４６０９〜４６２４；Ｃｏｏｐｅｒら、２００１、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２１（２４）９５２９〜９５４０）。その結果、本発明のＫＣＮＱ開口薬がＶＴＡにおけるＤＡニューロンの自発的活性を強力に抑制できるか否かを、ｉｎ ｖｉｖｏで調査した。 Electrophysiology, rat Ventral tegmental area (VTA) in rats, ie inhibition of the number of spontaneously active dopaminergic neurons in the mesolimbic system, has been reported to explain the antipsychotic performance of the compound (Chiodo and Bunney 1983, J. Neurosci. 5, 2539-2544). In the mesolimbic system, all of the clinically used neuroleptics first increase the firing frequency of dopaminergic neurons (Tung et al., 1991, J. Neural Trans. Gen Sect., 84 (1 ~ 2), 53-64). After chronic administration, such neuroleptics ultimately (after 3-4 weeks of treatment) reduce the frequency of inflammation to a lower level than before treatment (Skarsfeldt 1992, Synapse 10, 25-33; White and Wang 1983, Science, 221, 1054-1057). This inhibitory effect on dopaminergic neurons thought to be mediated by depolarization blockade is thought to be therapeutically significant against the antipsychotic effects of neuroleptic drugs (Grace and Bunney 1986, J. Pharmacol. Exp. Ther. 238, 1092-1100). Inferences can predict that compounds that cause a rapid decrease in the spontaneous firing frequency of mesolimbic dopaminergic neurons will have an early antipsychotic potential. The existence of KCNQ subunits on DA neurons in rodent VTAs is well documented, but their function is unknown (Saganich et al., 2001, J. Neurosci. 21 (13) 4609. -4624; Cooper et al., 2001, J. Neurosci., 21 (24) 9529-9540). As a result, it was investigated in vivo whether the KCNQ opener of the present invention can potently suppress the spontaneous activity of DA neurons in VTA.

対象
２７０〜３４０ｇの体重のオスのＷｉｓｔｅｒラット（Ｈａｒｌａｎ、オランダ）を使用した。動物を、通常の屋内温度（２１±２℃）および湿度（５５±５％）の制御条件下、１２時間の明／暗サイクル下に収容し、飼料および水道水を自由に摂取させる状態にした。 Subjects Male Wistar rats (Harlan, The Netherlands) weighing 270-340 g were used. Animals were housed under a 12-hour light / dark cycle under normal indoor temperature (21 ± 2 ° C.) and humidity (55 ± 5%) controlled conditions, with free access to food and tap water. .

実験手順
ラットに、抱水クロラールの腹腔内注射（４００ｍｇ／ｋｇ）で麻酔をした。次いで補足的な麻酔注射（１００ｍｇ／ｋｇ）および薬物投与のために、大腿静脈カテーテルを挿入した。次いで動物を定位固定フレームに載せ、頭蓋骨を露出させ、腹側被蓋野の上方にドリルで穴を開けた（０．５×０．５ｃｍ）。細胞外単一細胞記録を、ガラス毛管から引き出されかつ２％Ｐｏｎｔａｍｉｎｅ Ｓｋｙ Ｂｌｕｅを２Ｍ ＮａＣｌに溶かした溶液が充填された電極を使用して行った。電極の先端を顕微鏡の制御下で破断し、１３５Ｈｚで２．０〜８．０ＭΩのインピーダンスが得られた。次いで水圧マイクロドライブを使用して電極を脳内に降ろすが、このとき下記の座標、すなわち：ブレグマの後方５．５〜５．０ｍｍ；正中線の側方０．５〜０．９ｍｍを目標とした。細胞外活動電位を増幅し、弁別し、オシロスコープおよびオーディオモニターでモニタした。弁別されたスパイクを収集し、ＣＥＤ １４０１インターフェースユニット（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌｔｄ．）に接続されたＰＣをベースにしたシステム上で、Ｓｐｉｋｅ ２ソフトウェア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌｔｄ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）を用いて解析した。推定されるドーパミン作動性ニューロンは、典型的には、脳表面の下方７．０〜８．５ｍｍで見出され、（１）ゆっくりとした不規則な発火パターン（０．５〜１０Ｈｚ）と、（２）主な正の成分、負の成分、およびその後の軽微な正の成分を有し全体的な持続時間が＞２．５ミリ秒である３相活動電位とによって特徴付けられた（Ｂｕｎｎｅｙら、１９７３、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１８５、５６０〜５７１）。 Experimental Procedure Rats were anesthetized by intraperitoneal injection (400 mg / kg) of chloral hydrate. A femoral vein catheter was then inserted for supplemental anesthetic injection (100 mg / kg) and drug administration. The animal was then placed on a stereotaxic frame to expose the skull and a hole was drilled above the ventral tegmental field (0.5 x 0.5 cm). Extracellular single-cell recordings were performed using electrodes drawn from glass capillaries and filled with a solution of 2% Pontamine Sky Blue in 2M NaCl. The tip of the electrode was broken under the control of a microscope, and an impedance of 2.0 to 8.0 MΩ was obtained at 135 Hz. The electrode is then lowered into the brain using a hydraulic microdrive, with the following coordinates: 5.5 to 5.0 mm behind Bregma; 0.5 to 0.9 mm lateral to the midline did. Extracellular action potential was amplified, discriminated, and monitored with an oscilloscope and audio monitor. Collected discriminating spikes on a PC-based system connected to a CED 1401 interface unit (Cambridge Electronic Design Ltd.) using Spike 2 software (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge UK analysis). did. Putative dopaminergic neurons are typically found 7.0-8.5 mm below the brain surface, (1) with a slow and irregular firing pattern (0.5-10 Hz); (2) characterized by a three-phase action potential with a major positive component, a negative component, and a subsequent minor positive component and an overall duration of> 2.5 ms (Bunney) 1973, J. Pharmacol. Exp. Ther., 185, 560-571).

化合物の投与
安定な基本的発火頻度が得られたら、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（用量範囲０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇ；体積範囲０．１２〜１．０ｍｌ／ｋｇ）の累積用量を静脈内投与し、それぞれの注射は少なくとも３分間ずつ間隔を空けて行った。これらの静脈内投与の用量は、０〜１０ｍｇ／ｋｇの皮下用量範囲に一致する。 Compound Administration Once a stable basic firing frequency is obtained, N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide (dose range 0.03-0. A cumulative dose of 5 mg / kg (volume range 0.12-1.0 ml / kg) was administered intravenously, with each injection at least 3 minutes apart. These intravenous doses correspond to a subcutaneous dose range of 0-10 mg / kg.

統計的解析。薬物の効果は、最初の薬物投与（ベースライン）の直前の２〜３分間から計算した平均発火頻度と、最大薬物効果を発揮する少なくとも６０秒から計算した平均発火頻度とを、統計的に比較することによって評価した。データは、１元配置ＡＮＯＶＡおよびその後のＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ ｐｏｓｔｈｏｃ検定によって、統計的に解析した。０．０５未満のｐ値を有意と見なした。   Statistical analysis. The effect of the drug is statistically compared between the average firing frequency calculated from 2 to 3 minutes immediately before the first drug administration (baseline) and the average firing frequency calculated from at least 60 seconds at which the maximum drug effect is exerted. Was evaluated by Data were statistically analyzed by one-way ANOVA followed by Student-Newman-Keuls postoc test. A p value of less than 0.05 was considered significant.

結果
表１からわかるように、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル-ブチルアミドは、化合物を急性投与した後に麻酔をかけたラットのＶＴＡにおける自発的ＤＡ細胞発火を、有意にかつ用量依存的に抑制した。このデータは、この化合物が早発性抗精神病潜在力を有するという概念を裏付けるものである。 Results As can be seen from Table 1, N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide was obtained in the VTA of rats anesthetized after acute administration of the compound. Spontaneous DA cell firing in was significantly and dose-dependently suppressed. This data supports the concept that this compound has early-onset antipsychotic potential.

アンフェタミンチャレンジ（challenge）、ラット
げっ歯類へのＤ−アンフェタミン投与は、側坐核の中脳辺縁ドーパミン受容体を介して自発運動活性の増加を刺激する。精神刺激薬による精神病は、統合失調症の全ての形態を模していない可能性があるが、この薬剤は、妄想型統合失調症および非統合失調症の精神障害に利用可能であると考えられる（Ｋｒｙｓｔａｌら、２１４〜２２４頁、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｉｌｌｎｅｓｓ ＩＳＢＮ ０−１９−５１１２６５−２）。アンフェタミンで誘発された自発運動活性の増加の抑制は、抗精神病性能を有する化合物を評価するための信頼性ある方法と考えられる（Ｏｇｒｅｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８４、１０２、４５９〜４６４）。以下の実験では、上記にて評価された中脳辺縁回路での自発的ＤＡニューロンの抑制が、行動的抗精神病性エンドポイントに変換され得るか否かについて試験をした。 Amphetamine challenge, rat D-amphetamine administration to rodents stimulates increased locomotor activity via the mesolimbic dopamine receptor in the nucleus accumbens. Psychiatric psychosis may not mimic all forms of schizophrenia, but the drug is thought to be available for delusional and non-schizophrenic mental disorders (Krystal et al., Pages 214-224, Neurobiology of Mental Illness ISBN 0-19-511265-2). Inhibition of amphetamine-induced increase in locomotor activity appears to be a reliable way to evaluate compounds with antipsychotic performance (Ogren et al., European J. Pharmacol. 1984, 102, 459-464). In the following experiment, we tested whether the inhibition of spontaneous DA neurons in the mesolimbic circuit evaluated above could be converted into a behavioral antipsychotic endpoint.

対象
１７０〜２４０ｇの体重のオスのＷｉｓｔｅｒラット（Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマーク）を使用する。動物を、通常の屋内温度（２１±２℃）および湿度（５５±５％）の制御条件下、１２時間の明／暗サイクル下に収容し、飼料および水道水を自由に摂取させる状態にした。８匹のラットを、各用量レベルで使用し、かつ試験化合物に対するビヒクルおよびｄ−アンフェタミンを受容するパラレルコントロール群（parallel control group）と、ビヒクルの注射のみを受ける群とで使用した。 Subjects Male Wistar rats (Taconic, Denmark) weighing 170-240 g are used. Animals were housed under a 12-hour light / dark cycle under normal indoor temperature (21 ± 2 ° C.) and humidity (55 ± 5%) controlled conditions, with free access to food and tap water. . Eight rats were used at each dose level and in a parallel control group that received vehicle and d-amphetamine for the test compound and a group that received vehicle injection only.

実験手順
実験は、静かな部屋で、通常の光条件で行った。試験物質を、d-アンフェタミンスルフェート（０．５ｍｇ／ｋｇ）を注射する前、皮下の３０分前に注射した。ｄ−アンフェタミンの注射直後、ラットを、４つの赤外線源およびフォトセルを備えたＵ−フレーム内に置かれた試験ケージ内に、個別に入れた。光線が、ケージの床から上方４ｃｍでケージを横断した。運動性カウントの記録は、隣接する光線の遮断が必要であり、したがってラットの静的動作によって誘発されたカウントが回避される。運動性（カウント）は、２時間にわたり記録した。ｄ−アンフェタミンが存在しない状態でのビヒクル（生理食塩水）処理により誘発される平均運動性を、ベースラインとして使用した。したがってｄ−アンフェタミンの１００パーセントの効果は、全運動性カウントからベースラインを差し引くように計算した。したがって試験化合物を受容した群での応答は、全運動性カウントからベースラインを差し引くことによって決定し、この値は、パラレルアンフェタミンコントロール群で記録された同様の結果のパーセントとして表される。応答パーセントを抑制パーセントに変換し、そこから、ｌｏｇ−ｐｒｏｂｉｔ解析を用いてＥＤ５０値を計算した。パラレルデータ集合では、試験化合物の潜在的な鎮静特性（運動性の抑制）を、自発運動性評価の開始時にｄ−アンフェタミンスルフェートを投与しないこと以外は本質的に同じ手順を使用して評価した。 Experimental procedure The experiment was performed in a quiet room under normal light conditions. The test substance was injected 30 minutes before subcutaneous injection of d-amphetamine sulfate (0.5 mg / kg). Immediately after d-amphetamine injection, rats were individually placed in a test cage placed in a U-frame equipped with four infrared sources and photocells. A ray traversed the cage 4 cm above the cage floor. The recording of motility counts requires the blocking of adjacent rays, thus avoiding the counts induced by the rat's static movements. Motility (count) was recorded over 2 hours. Mean motility induced by vehicle (saline) treatment in the absence of d-amphetamine was used as a baseline. Therefore, the 100 percent effect of d-amphetamine was calculated to subtract the baseline from the total motility count. Thus, the response in the group receiving the test compound was determined by subtracting the baseline from the total motility count, and this value is expressed as a percentage of the similar result recorded in the parallel amphetamine control group. Percent response was converted to percent inhibition, from which ED 50 values were calculated using log-probit analysis. In the parallel data set, the potential sedation properties (inhibition of motility) of the test compounds were evaluated using essentially the same procedure except that d-amphetamine sulfate was not administered at the start of the spontaneous motility assessment. .

結果
表２からわかるように、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドは、ラットのｄ−アンフェタミン誘発性活動亢進の抑制をもたらした。この効果が発揮される効力は、自発運動活性を抑制する効力よりも強く；すなわちアンフェタミン誘発活動亢進の抑制は、化合物の鎮静特性によって説明できないものであった。むしろ、この有効性は、抗精神病性能のＮ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを反映している。リチウムは、急性躁病の治療および双極性障害の予防に有効であるとして十分受け入れられており（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ２０００、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６１ （Ｓｕｐｐｌ．１３）、１２〜１８）、一方、オランザピンは、統合失調症の治療に有効であることが受け入れられており、リチウムおよびオランザピンは共にこのモデルで有効であったので、これらのデータは、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドが躁病および双極性障害ならびに統合失調症を治療するという可能性を裏付けている。 Results As can be seen from Table 2, N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide resulted in suppression of d-amphetamine-induced hyperactivity in rats. It was. The potency at which this effect is exerted is stronger than the potency of suppressing locomotor activity; that is, the suppression of amphetamine-induced hyperactivity cannot be explained by the sedative properties of the compounds. Rather, this efficacy reflects the antipsychotic performance of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide. Lithium is well accepted as being effective in treating acute mania and preventing bipolar disorder (Goldberg 2000, J. Clin. Psychiatry 61 (Suppl. 13), 12-18), while olanzapine is integrated Since it has been accepted to be effective in the treatment of schizophrenia and both lithium and olanzapine were effective in this model, these data are N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl -Phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide supports the possibility of treating mania and bipolar disorder and schizophrenia.

微小透析、ラット
精神刺激薬が、中脳辺縁ＤＡ投射の終末領域である側坐核での細胞外ＤＡレベルの増加を介して自発運動活性を増大させることが、周知である（Ｇｕｉｘら、１９９２、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１３８（１）、１３７〜１４０；Ｍｏｇｈａｄｄａｍら、１９８９、Ｓｙｎａｐｓｅ、４（２）、１５６〜１６１）。刺激誘発性自発運動亢進に対する抗精神病薬の拮抗作用は、側坐核において刺激されたＤＡレベルを抑制する抗精神病薬の作用に関連していることも公知である（Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋら、２００４、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．、２８、１５７〜１７１）。したがって側坐核は、精神病の陽性症状からの回復を試験するために、受け入れられる神経解剖学的部位である。その結果、自由に動くラットの側坐核におけるＤＡのベースラインレベルおよびアンフェタミン誘発レベルに対するＮ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの効果を調査するために、下記の実験を実施した。実験は、データが、上記にて得られた行動データに関連付けられるように実施した。 It is well known that microdialysis, rat psychostimulants increase locomotor activity through increased extracellular DA levels in the nucleus accumbens, the terminal region of mesolimbic DA projection (Guix et al., 1992, Neurosci.Lett., 138 (1), 137-140; Mohmaddam et al., 1989, Synapse, 4 (2), 156-161). It is also known that antagonism of antipsychotics against stimulation-induced hyperactivity is related to the action of antipsychotics that suppress stimulated DA levels in the nucleus accumbens (Broderick et al., 2004, Prog. Neuropsychopharmacology and Biol. Psych., 28, 157-171). The nucleus accumbens is therefore an acceptable neuroanatomical site for testing recovery from the positive symptoms of psychosis. As a result, N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide against DA and amphetamine-induced levels in the nucleus accumbens of freely moving rats. In order to investigate the effect, the following experiment was conducted. The experiment was performed so that the data was related to the behavior data obtained above.

対象
当初２７５〜３００ｇの体重であるオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を使用した。動物を、通常の屋内温度（２１±２℃）および湿度（５５±５％）の制御条件下、１２時間の明／暗サイクル下に収容し、飼料および水道水を自由に摂取させる状態にした。 Subjects Male Sprague-Dawley rats (Charles River), initially weighing 275-300 g, were used. Animals were housed under a 12-hour light / dark cycle under normal indoor temperature (21 ± 2 ° C.) and humidity (55 ± 5%) controlled conditions, with free access to food and tap water. .

手術
動物に、ヒプノーム/ドルミカム（２ｍｌ／ｋｇの皮下注射）で麻酔をかけ、脳内ガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２）を定位固定的に埋め込んで、側坐核（座標：ブレグマの前方１．７ｍｍ、ブレグマの側方−１．２ｍｍ、硬膜の腹側８．０ｍｍ）に透析プローブの先端を位置決めした。アンカースクリューおよびアクリルセメントを、ガイドカニューレの固定のために利用した。動物の体温を、直腸プローブおよび加熱プレートを用いて３７℃に維持した。ラットを２日間かけて手術から回復させ、１匹ずつケージ内に収容した。 Surgery The animals were anesthetized with Hypnome / Dormicum (2 ml / kg subcutaneous injection), and an intracerebral guide cannula (CMA / 12) was implanted stereotaxically, nucleus accumbens (coordinate: 1.7 mm in front of Bregma The tip of the dialysis probe was positioned on the side of the bregma-1.2 mm and the ventral side of the dura mater (8.0 mm). Anchor screws and acrylic cement were utilized for fixation of the guide cannula. The animal's body temperature was maintained at 37 ° C. using a rectal probe and a heating plate. Rats were allowed to recover from surgery over 2 days and housed individually in cages.

実験手順
実験の当日、微小透析プローブ（ＣＭＡ／１２、直径０．５ｍｍ、長さ２ｍｍ）を、意識のある動物のガイドカニューレに挿通した。プローブを、デュアルチャネルスイベルを介して微量注入ポンプに接続し、したがって動物は制限なく動くことが可能になる。濾過したリンガー液（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２）による微小透析プローブの灌流を、１μＬ／分の一定流量で、実験の継続時間中維持した。安定してから１８０分後、実験を開始した。透析液を２０分ごとに収集した。実験後、ラットを断頭により犠牲にし、その脳を取り出し、凍結し、スライスして、プローブの位置を確認した。 Experimental procedure
On the day of the experiment, a microdialysis probe (CMA / 12, diameter 0.5 mm, length 2 mm) was inserted through the guide cannula of a conscious animal. The probe is connected to the microinfusion pump via a dual channel swivel, thus allowing the animal to move without restriction. Perfusion of the microdialysis probe with filtered Ringer's solution (145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl 2 , 1.2 mM CaCl 2 ) was maintained at a constant flow rate of 1 μL / min for the duration of the experiment. The experiment was started 180 minutes after stabilization. Dialysate was collected every 20 minutes. After the experiment, rats were sacrificed by decapitation, their brains were removed, frozen and sliced to confirm the position of the probe.

化合物の投与
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（１０％２−ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリン、等張性、ｐＨ５〜７）を、２．５ｍｌ／ｋｇの体積で皮下に投与した。最初の投与の３０分後、ｄｅｘ−アンフェタミンスルフェート（０．５ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）を投与した。 Administration of compounds N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide (5 mg / kg) or vehicle (10% 2-hydroxy-propyl-β-cyclodextrin) , Isotonic, pH 5-7) was administered subcutaneously in a volume of 2.5 ml / kg. Thirty minutes after the first dose, dex-amphetamine sulfate (0.5 mg / kg, subcutaneous injection) was administered.

透析液の解析
透析液中のドーパミン（ＤＡ）の濃度を、電気化学的検出によるＨＰＬＣを用いて評価した。透析液の構成成分は、逆層液体クロマトグラフィ（ＯＤＳ １５０×３ｍｍ、３μＭ）によって分離した。移動相は、９０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭクエン酸ナトリウム、３６７ｍｇ／ｌ ナトリウム１−オクタンスルホン酸、５０μＭ ＥＤＴＡ、および８％アセトニトリル（ｐＨ４．０）からなり、その流量は０．５ｍｌ／分であった。ＤＡの電気化学的検出は、電量検出器を使用して実現され；電位はＥ１＝−７５ｍＶおよびＥ２＝３００ｍＶ（ガードセル３５０ ｍＶ）に設定した（Ｃｏｕｌｏｃｈｅｍ ＩＩ、ＥＳＡ）。化合物投与前の３つの透析サンプル中の、ＤＡの透析液レベルを平均し、この値をＤＡのベースラインレベル（１００％）として使用した。 Analysis of dialysate The concentration of dopamine (DA) in the dialysate was evaluated using HPLC with electrochemical detection. The components of the dialysate were separated by reverse layer liquid chromatography (ODS 150 × 3 mm, 3 μM). The mobile phase consisted of 90 mM NaH 2 PO 4 , 50 mM sodium citrate, 367 mg / l sodium 1-octanesulfonic acid, 50 μM EDTA, and 8% acetonitrile (pH 4.0) with a flow rate of 0.5 ml / min. It was. Electrochemical detection of DA was achieved using a coulometric detector; the potentials were set at E1 = −75 mV and E2 = 300 mV (guard cell 350 mV) (Coulochem II, ESA). The DA dialysate levels in the three dialysis samples before compound administration were averaged and this value was used as the DA baseline level (100%).

統計的解析
化合物投与前の３つの透析サンプル中の、ＤＡの透析液レベルを平均し、ＤＡのベースラインレベル（１００％）として使用した。データを、反復測定分散分析および適切な場合にはその後のｐｏｓｔ ｈｏｃ検定（Ｔｕｋｅｙ検定）を使用して解析した。＊ｐ＜０．０５を有意と見なした。 Statistical analysis The dialysate level of DA in the three dialysis samples prior to compound administration was averaged and used as the baseline level of DA (100%). Data were analyzed using repeated measures analysis of variance and, where appropriate, subsequent post hoc test (Tukey test). * P <0.05 was considered significant.

結果
表３からわかるように、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドは、自由に動くラットの側坐核でのＤＡの細胞外レベルの、アンフェタミンにより誘発された増加を有意に（ｐ＝０．００２）減衰させた。Ｎ−（２−６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドは、この領域での基準細胞外ＤＡレベルに有意な影響を及ぼさなかった（データは示さず）。これらのデータは、上述のラットのアンフェタミン誘発性活性、すなわち抗精神病活性に対するＮ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの拮抗作用が、側坐核で誘発されたＤＡレベルの減衰に確かに関連しており、したがってこれら化合物の抗精神病潜在力をさらに高めることを示唆している。ＤＡの誘発レベルが影響を受けるだけではなく、ＤＡの基準レベルが影響を受けるという観察結果は、快感消失症、すなわち臨床的に使用される抗精神病薬で一時的にしかし頻繁に観察される特色を引き起こすリスクが低いことを示唆している。 Results As can be seen from Table 3, N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide is a cell of DA in the nucleus accumbens of freely moving rats. The external level of amphetamine-induced increase was significantly attenuated (p = 0.002). N- (2-6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide did not significantly affect baseline extracellular DA levels in this region (data shown ) These data indicate that the antagonism of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide on the above-mentioned rat amphetamine-induced activity, ie antipsychotic activity. It is certainly associated with the decay of DA levels induced in the nucleus accumbens, thus suggesting further enhancing the antipsychotic potential of these compounds. The observation that not only the induction level of DA is affected, but also the reference level of DA is influenced by the disappearance of pleasure, a feature that is observed temporarily but frequently with clinically used antipsychotics Suggests a low risk of causing

アンフェタミン感作、マウス
臨床データは、アンフェタミンで治療したことがない統合失調症および双極性の患者が、アンフェタミンの初回投与に対して過剰応答を示すことを示唆しており、これはこれらの患者がドーパミン作動性感作を示す可能性があることを示唆している（Ｓｔｒａｋｏｗｓｋｉら、１９９６、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４０、８７２〜８８０、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８７、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９１、４１５〜４３３、Ｓｔｒａｋｏｗｓｋｉら、２００１、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ １５、７０１〜７０８）。この現象は、繰り返し行われるアンフェタミンの間欠投与によってアンフェタミンチャレンジに対する行動応答の漸進的増加が生じる場合、げっ歯類で模倣されるが、これは行動感作として公知の現象である（ＲｏｂｉｎｓｏｎおよびＢｅｒｒｉｄｇｅ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖ． １９９３、１８（３）：２４７〜９１）。中脳辺縁ドーパミン経路は、この行動感作に関与する主な神経回路と考えられる（ＲｏｂｉｎｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８６、３９６（２）：１５７〜９８）。感作された動物での急性アンフェタミンチャレンジに対する行動応答の抑制は、化合物の抗精神病または抗躁病潜在力を評価するためのモデルとして提示される。 Amphetamine sensitization, mice Clinical data suggest that patients with schizophrenia and bipolar who have not been treated with amphetamine show an overresponse to the first dose of amphetamine. This suggests that it may exhibit dopaminergic sensitization (Strakowski et al., 1996, Biol. Psychiatry 40, 872-880, Lieberman et al., 1987, Psychopharmacology, 91, 415-433, Strakowski et al., 2001C. Drugs 15, 701-708). This phenomenon is mimicked in rodents when repeated intermittent administration of amphetamine causes a gradual increase in behavioral response to amphetamine challenge, a phenomenon known as behavioral sensitization (Robinson and Berridge, Brain Research Rev. 1993, 18 (3): 247-91). The mesolimbic dopamine pathway is thought to be the main neural circuit involved in this behavioral sensitization (Robinson and Becker, Brain Research 1986, 396 (2): 157-98). Inhibition of behavioral responses to acute amphetamine challenge in sensitized animals is presented as a model for evaluating the antipsychotic or anti-manic potential of compounds.

対象
約３５ｇの体重のオスのＮＭＲＩマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を使用した。動物を、通常の屋内温度（２１±２℃）および湿度（５５±５％）の制御条件下、１２時間の明／暗サイクル下で、１ケージ当たり６匹のマウスを収容し、飼料および水道水を自由に摂取させる状態にした。１つの実験群当たり、１２匹のマウスを使用した。 Subjects Male NMRI mice (Charles River) weighing approximately 35 g were used. Animals were housed with 6 mice per cage under normal indoor temperature (21 ± 2 ° C.) and humidity (55 ± 5%) controlled conditions and 12 hours light / dark cycle, and food and water The water was allowed to be freely consumed. Twelve mice were used per experimental group.

実験手順
全てのマウスを、ｄ−アンフェタミンスルフェート（２．５ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）または生理食塩水（１０ｍｌ／ｋｇ）で１日に１回、５日間にわたって前処理した。前処理の最後の日と試験日との間の１７日間は、動物は、上述のように標準的なケアを受けた状態でそれぞれのホームケージ内で保持した。実験は、静かな室内で通常の光条件下で行った。マウスを、試験物質またはビヒクルで処理し、３０分間試験ケージ内に個々に入れた。次いでマウスに対し、Ｄ−アンフェタミンスルフェート（１．２５ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）または生理食塩水（５ｍｌ／ｋｇ）でチャレンジし、試験ケージに内に再び入れて、データ収集を開始した。４ｃｍの間隔を空けて配置された５×８赤外線光源およびフォトセルが、自発運動活性をモニタする。光線は、ケージの底から上方１．８ｃｍを横断した。カウントされた運動性の記録は、隣接する複数の光線の遮断を必要とし、それによってマウスの静的な運動により引き起こされたカウントは回避される。 Experimental Procedure All mice were pretreated with d-amphetamine sulfate (2.5 mg / kg, subcutaneous injection) or saline (10 ml / kg) once a day for 5 days. For 17 days between the last day of pretreatment and the test day, animals were kept in their home cages with standard care as described above. The experiment was conducted in a quiet room under normal light conditions. Mice were treated with test substances or vehicle and placed individually in test cages for 30 minutes. The mice were then challenged with D-amphetamine sulfate (1.25 mg / kg, subcutaneous injection) or saline (5 ml / kg) and re-entered into the test cage to begin data collection. A 5 × 8 infrared light source and a photocell spaced 4 cm apart monitor the locomotor activity. The beam traversed 1.8 cm above the bottom of the cage. Counted motility recording requires the blocking of multiple adjacent rays, thereby avoiding the count caused by the static movement of the mouse.

化合物の投与
アンフェタミンで前処理したマウス、およびビヒクルで前処理したマウスに対し、データ収集の３０分前にＮ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（０〜５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（１０％ ２−ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリン、等張性、ｐＨ５〜７、５ｍｌ／ｋｇ）を用いて皮下処理した。 Compound Administration N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3 min for mice pretreated with amphetamine and mice pretreated with vehicle 30 minutes prior to data collection -Treated subcutaneously with dimethyl-butyramide (0-5 mg / kg) or vehicle (10% 2-hydroxy-propyl-β-cyclodextrin, isotonic, pH 5-7, 5 ml / kg).

データ解析
３０分の試験で得られた全カウント数を、１つの動物群当たりで平均し、以下の手法で薬物効果を計算するのに使用した：アンフェタミン前処理動物でのアンフェタミンチャレンジにより誘発された平均運動性を、感作応答として使用した。ビヒクル前処理動物へのビヒクルチャレンジにより誘発された平均の運動性を、ベースライン運動性応答として使用した。ベースライン値を、感作アンフェタミン応答値から差し引き、１００％、すなわち感作反応として設定した。この計算を、各用量群に関して繰り返し、引き続き各用量群に関する値を１００％値に対する値として表した。すなわち、試験化合物を受容したアンフェタミン感作群での応答を、このように感作反応からベースライン運動性を差し引いたものとして決定し、感作アンフェタミン応答群で記録された同様の結果のパーセントで表した。応答パーセントを抑制パーセントに変換し、ｌｏｇ−ｐｒｏｂｉｔ解析を行い、したがって感作応答の抑制に関するＥＤ５０が生成された。同様に、ベースライン運動性を抑制するためのＥＤ５０は、ベースライン運動性応答に対する、ビヒクル前処理、ビヒクルチャレンジ、薬物処理がなされた動物での運動性応答とすることにより計算した。引き続き、治療指数の値を、第１のＥＤ５０を第２の値で割ることにより計算することができる。 Data analysis The total counts obtained in the 30 minute test were averaged per group of animals and used to calculate drug effects in the following manner: elicited by amphetamine challenge in amphetamine pretreated animals Average motility was used as the sensitization response. Average motility elicited by vehicle challenge to vehicle pretreated animals was used as the baseline motility response. Baseline values were subtracted from sensitized amphetamine response values and set as 100%, ie sensitized response. This calculation was repeated for each dose group and subsequently the value for each dose group was expressed as the value for the 100% value. That is, the response in the amphetamine sensitized group that received the test compound was thus determined as the sensitized response minus the baseline motility, and expressed as a percentage of similar results recorded in the sensitized amphetamine response group. expressed. Percent response was converted to percent inhibition and a log-probit analysis was performed, thus generating an ED 50 for suppression of sensitization response. Similarly, the ED 50 for suppressing baseline motility was calculated by taking the motility response in the vehicle pretreated, vehicle challenge, drug treated animals to the baseline motility response. Subsequently, the value of the therapeutic index can be calculated by dividing the first ED 50 by the second value.

結果
表４からわかるように、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド、ならびに抗躁病性化合物リチウム、および抗精神病性オランザピンは全て、感作マウスでのアンフェタミンチャレンジによって誘発された活動亢進を抑制する。これらの化合物がこの効果を発揮する効力は、これらの化合物がベースライン運動性を抑制する効力よりも大きい。すなわち化合物は、沈静効果、すなわち抗精神病性／抗躁病性効果を保有し、すなわちその鎮静効果から切り離すことが可能である（すなわち、治療指数＞１）。この切離しは、神経遮断薬に特徴的であり（ＫａｐｕｒおよびＭａｍｏ ２００３、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ． ２７（７）、１０８１〜１０９０）、したがってＮ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドに関する抗精神病性／抗躁病性の潜在力を裏付けている。 Results As can be seen from Table 4, N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide and the anti-manic compound lithium and the antipsychotic olanzapine are all Inhibits hyperactivity induced by amphetamine challenge in sensitized mice. The potency that these compounds exert this effect is greater than the potency that these compounds suppress baseline motility. That is, the compound possesses a sedative effect, ie an antipsychotic / anti-manic effect, ie can be separated from its sedative effect (ie therapeutic index> 1). This dissociation is characteristic of neuroleptics (Kapur and Mamo 2003, Biol. Psych. 27 (7), 1081-1090) and thus N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl- It supports the antipsychotic / anti-manic potential potential of phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide.

条件回避、ラット
条件回避応答（ＣＡＲ）モデルでは、フットショックを回避するために１つの場所から他の場所へ移動することにより、固定時間内で刺激に応答するようラットを訓練する。抗精神病薬は、フットショックの出現により引き出された逃避行動を抑制することなく、ある用量範囲内で回避応答を選択的に抑制する。ＣＡＲモデルは、抗精神病性の潜在力を有する化合物に対して感受性のある、予測的かつ信頼性ある動物モデルと見なされる。全ての臨床的に有効な抗精神病薬は、ＣＡＲを抑制することが示されている（ＷａｄｅｎｂｅｒｇおよびＨｉｃｋｓ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ ２３、８５１〜８６２、１９９９）。 Condition Avoidance, Rats In the Condition Avoidance Response (CAR) model, rats are trained to respond to stimuli within a fixed time by moving from one location to another to avoid foot shocks. Antipsychotic drugs selectively suppress the avoidance response within a dose range without suppressing the escape behavior elicited by the appearance of foot shock. The CAR model is considered a predictive and reliable animal model that is sensitive to compounds with antipsychotic potential. All clinically effective antipsychotics have been shown to suppress CAR (Wadenberg and Hicks, Neuroscience and Biobehav Rev 23, 851-862, 1999).

対象
調査開始時に１５０ｇの体重であるオスのＷｉｓｔｅｒラット（Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマーク）を使用した。ラットを対にして収容し、１２時間の明／暗サイクル（０６：００に点灯）で維持した。動物に自由に摂取させたときの体重の８０％でラットを維持するために、動物には１日１回飼料を与えた（約６ペレット／ラット）。水は自由に摂取可能であった。温度（２１±１℃）および相対湿度（５５±５％）は自動的に制御した。 Subjects Male Wister rats (Taconic, Denmark) weighing 150 g at the start of the study were used. Rats were housed in pairs and maintained on a 12 hour light / dark cycle (lights up at 06:00). In order to maintain the rats at 80% of their body weight when they were freely consumed, the animals were fed once a day (approximately 6 pellets / rat). Water was freely available. Temperature (21 ± 1 ° C.) and relative humidity (55 ± 5%) were automatically controlled.

実験手順
条件回避試験は、音を減衰させたチャンバー内にそれぞれが配置された４つの自動化シャトルボックス（ＥＮＶ−０１０Ｍ、ＭＥＤ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）を使用して実施した。各ボックスを、開口を有する仕切りによって２つの区画に分割した。動物の位置、および一方の区画から他方への横断を、分割壁のそれぞれの側に配置した２つのフォトセルによって検出した。条件刺激（ＣＳ）、音、および光を提供した場合、動物は、ＣＳを停止させ（試練を終わらせる）かつ無条件刺激（ＵＣＳ）の出現を回避するために、シャトルボックスの他方の区画へ横断するのに１０秒を有する。ラットが１０秒よりも長く同じ区画内に居続けた場合は、逃避が行われるまでまたは最大持続時間１０秒まで、０．５ｍＡの急な足への刺激としてＵＣＳを提供する。下記の行動変数を評価した：回避（１０秒以内のＣＳに対する応答）；逃避（ＣＳ＋ＵＣＳに対する応答）；逃避失敗（応答の失敗）；試験間の横断および自発運動活性。各試験セッションの３分前に、ラットをシャトルボックスに慣れさせた。訓練中、各試験セッションは、２０秒から３０秒の間でランダムに変化する試験間間隔を有する、３０の試験からなる。訓練は、ラットが８０％以上の回避を示すまで、連続して３日間実施した。各動物に関するベースライン値が生ずる前の日に予備試験を行い、その後に試験を行うが、したがって動物は、それ自体の対照として役割を果たす。７から８匹のラットを各用量レベルで使用した。試験化合物のビヒクルを受容するパラレルコントロール群も含めた。 Experimental Procedure The condition avoidance test was performed using four automated shuttle boxes (ENV-010M, MED-Associates), each placed in a sound-damped chamber. Each box was divided into two compartments by a partition with an opening. The position of the animal and the crossing from one compartment to the other was detected by two photocells placed on each side of the dividing wall. When provided with a conditioned stimulus (CS), sound, and light, the animal stops the CS (ends the trial) and avoids the appearance of an unconditional stimulus (UCS) to the other compartment of the shuttle box Has 10 seconds to traverse. If the rat stays in the same compartment for longer than 10 seconds, the UCS is provided as a steep paw stimulation of 0.5 mA until escape occurs or for a maximum duration of 10 seconds. The following behavioral variables were evaluated: avoidance (response to CS within 10 seconds); escape (response to CS + UCS); escape failure (response failure); cross-trial and spontaneous motor activity. Rats were habituated to the shuttle box 3 minutes before each test session. During training, each test session consists of 30 tests with an inter-test interval that varies randomly between 20 and 30 seconds. Training was carried out for 3 consecutive days until the rats showed an avoidance of more than 80%. A preliminary test is performed on the day before the baseline value for each animal occurs, followed by the test, so that the animal serves as its own control. Seven to eight rats were used at each dose level. A parallel control group receiving the vehicle of the test compound was also included.

化合物の投与
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（２．５および５ｍｇ／ｋｇ）を、５ｍｌ／ｋｇの体積で、試験の３０分前に皮下投与した。化合物を、１０％ ２−ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリン（グルコースで等張化、ｐＨ５〜７）のビヒクルに溶解した。 Compound Administration N- (2,6-Dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide (2.5 and 5 mg / kg) in a volume of 5 ml / kg It was administered subcutaneously 30 minutes before. The compound was dissolved in a vehicle of 10% 2-hydroxy-propyl-β-cyclodextrin (isotonic with glucose, pH 5-7).

統計的解析
回避および逃避の失敗行動に対する化合物の効果を、反復測定２元配置分散分析、次いで適切な場合にはそれに続くｐｏｓｔ ｈｏｃ比較（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法）によって、統計的に評価した。Ｐレベル＜０．０５を、統計的に有意と見なした。 Statistical analysis The effect of compounds on escape and escape failure behavior was assessed statistically by repeated measures two-way ANOVA followed by post hoc comparison (Student-Newman-Keuls method) where appropriate. P levels <0.05 were considered statistically significant.

結果
表５からわかるように、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドは、回避数を著しく減少させた。試験がなされた用量は、逃避の失敗の発生を全く引き起こさず、これは運動性能に対する効果の欠如に相当した（データは示さず。）。結論として、これらのデータは、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの抗精神病潜在力を裏付けている。 Results As can be seen from Table 5, N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide significantly reduced the number of avoidances. The dose tested did not cause any escape failures, which corresponded to a lack of effect on motor performance (data not shown). In conclusion, these data support the antipsychotic potential of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide.

強制水泳試験、マウス
統合失調症の症状のスペクトラムは、快感消失症、引きこもり、および感情の平坦化を含めた陰性症状の群を含む。そのような症状は、現在入手可能な抗精神病薬では不十分な状態で治療される（Ｄｕｎｃａｎら、２００４、Ｓｃｈｉｚｏｐｈ．Ｒｅｓ．、７１（２〜３）、２３９〜２４８）。強制水泳試験は、抗うつ活性の前臨床評価用の、広くかつ頻繁に使用されているモデルである（Ｐｏｒｓｏｌｔら、１９７７、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ． ２２９、３２７〜３３６）。Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドが抗うつ様または気分高揚効果を有するか否かを試験するために、これらの化合物についてマウスの強制水泳試験で試験をした。 Forced swim test, mice The spectrum of symptoms of schizophrenia includes a group of negative symptoms including loss of pleasure, withdrawal, and emotional flattening. Such symptoms are treated in a state inadequate with currently available antipsychotics (Duncan et al., 2004, Schizoph. Res., 71 (2-3), 239-248). The forced swim test is a widely and frequently used model for preclinical evaluation of antidepressant activity (Porsolt et al., 1977, Arch. Int. Pharmacodein. 229, 327-336). To test whether N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide has an antidepressant-like or mood-lifting effect, The mice were tested in a forced swimming test.

対象
２３〜２５ｇの体重のオスのＮＭＲＩマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を使用した。マウスは、通常の屋内温度（２１±２℃）および湿度（５５±５％）の制御条件下、１２時間の明／暗サイクルで、１ケージあたり８匹のマウスとして保持し、このとき飼料および水道水を自由に摂取させた。１つの実験群あたり８匹のマウスを使用した。 Subjects Male NMRI mice (Charles River) weighing 23-25 g were used. Mice are maintained as 8 mice per cage under normal indoor temperature (21 ± 2 ° C.) and humidity (55 ± 5%) controlled conditions with a 12 hour light / dark cycle, with food and Tap water was given freely. Eight mice were used per experimental group.

実験手順
マウスを、調整済みの水（２５℃）１２００ｍｌが入っている２０００ｍｌビーカー内に入れ、６分間泳がせた。マウスの動作をビデオ記録し、デジタル化し、デジタル解析システム（Ｂｉｏｏｂｓｅｒｖｅ）により解析した。試験セッションの最後の３分間に関し、不動のまま費やされる時間を各マウスごとに定量化した。 Experimental Procedure Mice were placed in a 2000 ml beaker containing 1200 ml of conditioned water (25 ° C.) and allowed to swim for 6 minutes. Mouse movements were video-recorded, digitized, and analyzed with a digital analysis system (Bioobserve). For the last 3 minutes of the test session, the time spent immobile was quantified for each mouse.

処理
試験の３０分前に、マウスを、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドまたはビヒクル（１０％ ２−ＯＨ−プロピル−シクロデキストリン、１０ｍｌ／ｋｇ）で皮下処理した。さらに正の対照として、イミプラミン−ＨＣｌ（４０ｍｇ／ｋｇ）および生理食塩水対照（１０ｍｌ／ｋｇ）を含めた。 Treatment Thirty minutes prior to testing, mice were treated with N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide or vehicle (10% 2-OH-propyl-cyclohexane). Subcutaneous treatment with dextrin, 10 ml / kg). In addition, imipramine-HCl (40 mg / kg) and saline control (10 ml / kg) were included as positive controls.

解析
不動のまま費やされる時間を、１元配置分散分析を用いて、関連ある対照群に対して実験群全体にわたり統計的に比較した。適切な場合には、ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ）を用いた。Ｐレベル＜０．０５を有意と見なした。 Analysis The time spent immobile was statistically compared across the experimental groups relative to the relevant control group using a one-way analysis of variance. Where appropriate, the post-hoc test (Student-Newman-Keuls) was used. P levels <0.05 were considered significant.

結果
表６からわかるように、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドは、マウスの３〜６分の水泳中、不動のまま費やされる時間を著しく減少させた。この有効性は、イミプラミン−ＨＣｌの関連ある用量の効果よりも劣り、またはその効果と同等であった。対照的に、抗精神病性オランザピンは、この試験において弱い効果しか発揮せず、この結果はこの化合物がヒトの陰性症状に対して不適切な効果を有するという観察結果と一致した。これらのデータは、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドの抗うつ潜在力を裏付け、これは統合失調症患者の陰性症状を治療する潜在力に変換することができる。 Results As can be seen from Table 6, N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide remains immobile during 3-6 minutes of swimming in mice. The time spent has been significantly reduced. This efficacy was inferior to or comparable to the relevant dose effects of imipramine-HCl. In contrast, antipsychotic olanzapine exerted only a weak effect in this study, and this result was consistent with the observation that this compound had an inappropriate effect on human negative symptoms. These data support the antidepressant potential of N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide, which demonstrates negative symptoms in schizophrenic patients. It can be converted into the potential to be treated.

Claims (18)

１０．３６、１２．６７、２８．６４、および２９．９８（°２θ）でＸＲＰＤ反射を有する結晶形態の化合物Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド。   Compound N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3 in crystalline form with XRPD reflection at 10.36, 12.67, 28.64, and 29.98 (° 2θ) , 3-Dimethyl-butyramide. 図１に示されるＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載の化合物。   The compound of claim 1 which exhibits the XRPD pattern shown in FIG. ８．６８、１８．０９、２２．６０、および３０．６２（°２θ）でＸＲＰＤ反射を有する結晶形態の化合物Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド。   Compound N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3 in crystalline form with XRPD reflection at 8.68, 18.09, 22.60, and 30.62 (° 2θ) , 3-Dimethyl-butyramide. 図２に示されるＸＲＰＤパターンを示す、請求項３に記載の化合物。   4. The compound of claim 3, which exhibits the XRPD pattern shown in FIG. ８．６３、２２．２６、２３．４０、および３０．４９（°２θ）でＸＲＰＤ反射を有する結晶形態の化合物Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド。   Compound N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3 in crystalline form with XRPD reflection at 8.63, 22.26, 23.40, and 30.49 (° 2θ) , 3-Dimethyl-butyramide. 図３に示されるＸＲＰＤパターンを示す、請求項５に記載の化合物。   6. The compound of claim 5, which exhibits the XRPD pattern shown in FIG. 治療で使用される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。   7. A compound according to any one of claims 1 to 6 for use in therapy. 薬剤として使用される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。   The compound according to any one of claims 1 to 6, which is used as a medicine. 請求項１から６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬品組成物。   A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1. 発作性障害、統合失調症、うつ病性障害、および双極性スペクトラム障害から選択された疾患を治療するための方法であって、その必要がある患者に、請求項１から６のいずれかに記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。   7. A method for treating a disease selected from seizure disorder, schizophrenia, depressive disorder, and bipolar spectrum disorder, in need thereof, to a patient in need thereof, according to any of claims 1 to 6. Administering an effective amount of a compound of: 発作性障害、統合失調症、うつ病性障害、および双極性スペクトラム障害から選択された疾患を治癒させるための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。   7. A compound according to any of claims 1 to 6 for curing a disease selected from seizure disorders, schizophrenia, depressive disorders, and bipolar spectrum disorders. 発作性障害、統合失調症、うつ病性障害、および双極性スペクトラム障害から選択された疾患の治療に使用される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。   7. A compound according to any of claims 1 to 6 for use in the treatment of a disease selected from seizure disorder, schizophrenia, depressive disorder, and bipolar spectrum disorder. 発作性障害、統合失調症、うつ病性障害、および双極性スペクトラム障害から選択された疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用。   Use of a compound according to any of claims 1 to 6 in the manufacture of a medicament for treating a disease selected from seizure disorders, schizophrenia, depressive disorders and bipolar spectrum disorders. ４−ハロゲン−２，６−ジメチル−アニリンと３，３−ジメチル−ブチリルクロライドとを塩基の存在下で反応させるステップを含む、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを製造するための方法。   Reacting 4-halogen-2,6-dimethyl-aniline with 3,3-dimethyl-butyryl chloride in the presence of a base, comprising N- (2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl -Process for preparing phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide. 前記４−ハロゲン−２，６−ジメチル−アニリンが４−ブロモ−２，６−ジメチル−アニリンである、請求項１２に記載の方法。   13. The method of claim 12, wherein the 4-halogen-2,6-dimethyl-aniline is 4-bromo-2,6-dimethyl-aniline. Ｎ−（４−ハロゲン−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドとモルホリンとをパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させるステップを含む、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを製造するための方法。   Reacting N- (4-halogen-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide with morpholine in the presence of a palladium catalyst and a base, comprising N- (2,6-dimethyl- Process for preparing 4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide. 前記Ｎ−（４−ハロゲン−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドがＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドである、請求項１４に記載の方法。   The N- (4-halogen-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide is N- (4-bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide. The method according to claim 14. ４−ブロモ−２，６−ジメチル−アニリンと３，３−ジメチル−ブチリルクロライドとを塩基の存在下で反応させてＮ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを得て、前記Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドをパラジウム触媒および塩基の存在下で、引き続きモルホリンと反応させて、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを得る、請求項１２に記載の方法。   4-Bromo-2,6-dimethyl-aniline and 3,3-dimethyl-butyryl chloride are reacted in the presence of a base to give N- (4-bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3. -Dimethyl-butyramide is obtained, and the N- (4-bromo-2,6-dimethyl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide is subsequently reacted with morpholine in the presence of a palladium catalyst and a base to give N 13. The process according to claim 12, wherein-(2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -3,3-dimethyl-butyramide is obtained.
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