JP2012523576A - 試料中の分析物の存在を検出するための方法および装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)による助成番号CA119367、米国国防脅威削減局(Defense Threat Reduction Agency)による助成番号HDTRA1−07−1−0030、および米国国立科学財団(National Science Foundation)による助成番号ECCS−0801385の下での政府支援を受けてなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。
米国特許法第35編第119条(e)に従い、本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、2009年4月13日に出願された米国仮特許出願第61/168,922号の出願日の優先権を主張するものである。
ナノテクノロジーは、分子事象を、巨視的計測により測定できる信号へと変換することができるため、タンパク質などの分析物を迅速に高感度で検出するのに適する。高感度で特異的な分析物検出の高い必要性に迫られて、研究者らは正確な検出のためにナノスケールへの移行を開始している。しかし、分析物検出プラットフォームの圧倒的多数は、検出に先立ち一連の時間集約的で、手間のかかる洗浄ステップを必要とする。実験室環境では、そのような要件を実施するのは簡単である。しかし、臨床での迅速な診断で、第三世界諸国において、あるいは市販のものを一般消費者が使用する場合には、この要件は実用性を欠く。
試料中の分析物の存在を検出するためのセンサ検定の方法が提供される。方法の態様は、試料および近接標識を含む検定組成物と接触する近接センサなどのセンサを設けることを含む。次に、近接標識と分析物とに結合するように構成された捕獲プローブが、標識化分析物を生成するために検定組成物中に導入される。捕獲プローブの導入後に、センサから試料中の標識化分析物の存在を検出するための信号が獲得される。また、手持ち式装置を含む近接センサ装置と、本発明の方法を実施するのに利用できるキットも提供される。
試料中の分析物の存在を検出するためのセンサ検定の方法が提供される。方法の態様は、試料および近接標識を含む検定組成物と接触するセンサ(近接センサなど)を設けることを含む。次に、近接標識と分析物とに結合するように構成された捕獲プローブが、標識化分析物を生成するために検定組成物中に導入される。捕獲プローブの導入後に、センサから試料中の標識化分析物の存在を検出するための信号が獲得される。また、手持ち式装置を含むセンサ装置と、本発明の方法を実施するのに利用できるキットも提供される。
先に要約したように、方法の実施形態は、分析物が試料中に存在するかどうか判定すること、例えば、試料中の1つまたは複数の分析物の有無を判定することなどを対象とする。方法のいくつかの実施形態においては、試料中の1つまたは複数の分析物の存在が定性的または定量的に判定され得る。定性測定は、試料中の分析物の存在に関する単純な当否の結果がユーザに提供される測定を含む。定量測定は、試料中の分析物の量に関して、低、中、高などの大まかな尺度の結果がユーザに提供される半定量測定と、分析物の濃度の厳密な測定値がユーザに提供される細かい尺度の結果の両方を含む。
方法の態様は、試料および近接標識と接触するセンサを製造することを含む。したがって方法は、センサを、試料および近接標識を含む検定組成物と接触させる装置を製造することを含む。
前述のように、本発明の方法において検定され得る検定組成物は試料および近接標識を含む。本発明の方法において検定され得る試料は様々なものとすることができ、これには単純試料と複合試料の両方が含まれ得る。単純試料は、対象とする分析物を含む試料であり、対象としない1つまたは複数の分子実体を含んでいてもいなくてもよく、これらの非対象分子実体の数は低く、例えば10以下、5以下などである。単純試料は、試料から潜在的妨害分子実体を除去するなど、何らかのやり方で処理された初期の生物試料または他の試料を含み得る。「複合試料」とは、対象とする分析物を有していてもいなくてもよいが、対象としない多くの異なるタンパク質および他の分子も含む試料を意味する。場合によっては、本発明の方法において検定される複合試料は、分子構造の点において互いに異なる、20以上など、10以上の別個の(すなわち異なる)分子実体を含む複合試料であり、これには100以上、例えば103以上、104以上(15,000、20,000、25,000以上など)の別個の(すなわち異なる)分子実体が含まれる。
前述のように、本発明の方法において検定され得る検定組成物は試料および近接標識を含む。近接標識は、近接標識がセンサの近くに位置するときに近接センサなどのセンサにより検出可能な標識化部分である。検出時の近接標識とセンサ表面との距離は特定の近接標識およびセンサ表面の性質に応じて変化し得るが、場合によってはこの距離はセンサの表面から1nmから200nmまでの範囲、例えば5nmから150nmまでにおよび、これには5nmから100nmまでが含まれる。いくつかの実施形態においては、近接標識は、対象とする分析物に特異的に結合するように構成された検出可能な標識である。「特異的結合」、「特異的に結合する」などの用語は、第1の結合分子または部分(標的特異性結合部分など)が、溶液または反応混合物中の他の分子または部分に対して、第2の結合分子または部分(標的分子など)に直接、優先的に結合することができることをいう。いくつかの実施形態においては、第1の結合分子または部分と第2の結合分子または部分とが結合複合体において相互に対して特異的に結合されるときのそれらの間の親和性は、10−6M未満、10−7M未満、10−8M未満、10−9M未満、10−10M未満、10−11M未満、10−12M未満、10−13M未満、10−14M未満、または10−15M未満のKD(解離定数)を特徴とする。
いくつかの実施形態においては、近接標識は磁気標識である。磁気標識は、磁気近接センサと十分に会合するときに、磁気近接センサにより検出することができ、磁気近接センサに信号を出力させる標識化部分である。例えば、磁気近接センサの表面付近における磁気標識の存在は、磁気近接センサにおける検出可能な変化、例えば、それだけに限らないが、抵抗、コンダクタンス、インダクタンス、インピーダンスなどの変化を誘発し得る。場合によっては、磁気近接センサの表面付近における磁気標識の存在は、磁気近接センサの抵抗の検出可能な変化を誘発する。対象とする磁気標識は、磁気標識の中心とセンサの表面との距離が、100nm以下を含む150nm以下など、200nm以下である場合に磁気近接センサと十分に会合することができる。
いくつかの実施形態においては、近接標識は光学標識である。光学標識は、それだけに限らないが、ラマン分光法、表面増強ラマン分光法(SERS)、表面プラズモン共鳴などといった光学標識検出技術を使って検出できる標識化部分である。
いくつかの実施形態においては、近接標識は蛍光標識である。蛍光標識は、蛍光検出器により検出できる標識化部分である。例えば、対象とする分析物に対する蛍光標識の結合は、対象とする分析物が蛍光検出器により検出されることを可能にする。蛍光標識の例には、それだけに限らないが、試薬と接触すると蛍光を発する蛍光分子、電磁放射(UV、可視光、x線など)で照射されると蛍光を発する蛍光分子が含まれる。
前述のように、本発明の方法の実施形態は、試料および近接標識を含む検定組成物と接触する近接センサなどのセンサを設けることを含む。所与の実施形態に応じて、多種多様なセンサが用いられ得る。例えばセンサは、近接型または非近接型のセンサとすることができる。例えば、非近接型センサは、蛍光標識またはラマン標識と共に撮像装置(CCDカメラなど)を用いることができる。いくつかの例では、センサは近接センサである。説明を容易にするために、次に本発明の態様を、近接センサの状況においてさらに説明する。
いくつかの実施形態においては、近接センサは磁気センサである。磁気センサは、磁気センサの表面に近接する磁気標識に応答して電気信号を発生するように構成され得る。磁気センサには、それだけに限らないが、巨大磁気抵抗(GMR)センサを含む磁気抵抗センサ装置が含まれ得る。例えば、磁気センサは、局所磁場の変化により誘発される磁気センサの抵抗の変化を検出するように構成され得る。場合によっては、磁気センサの至近距離にある近接標識(磁気標識など)の結合が、前述のように、磁気センサの抵抗における検出可能な変化を誘発する。例えば、印加外部磁場の存在下においては、磁気センサ付近の磁気標識が磁化され得る。磁化された磁気標識の局所磁場は、下にある磁気センサの抵抗における検出可能な変化を誘発し得る。よって、磁気標識の存在は、磁気センサの抵抗の変化を検出することにより検出することができる。いくつかの実施形態においては、磁気センサは、500mOhm以下など、1Ohm以下の抵抗の変化を検出するように構成され、この変化には、100mOhm以下、または50mOhm以下、または25mOhm以下、または10mOhm以下、または5mOhm以下、または1mOhm以下が含まれる。
場合によっては、磁気センサはスピンバルブ検出器である。いくつかの例では、スピンバルブ検出器は、第1の強磁性層と、第1の強磁性層上に配置された非磁性層と、非磁性層上に配置された第2の強磁性層とを含む多層構造である。第1の強磁性層は、その磁化ベクトルがある一定の方向に固定されるように構成され得る。場合によっては、第1の強磁性層を「ピン止め層」という。第2の強磁性層は、その磁化ベクトルが印加磁場の下で自由に回転し得るように構成され得る。場合によっては、第2の強磁性層を「自由層」という。
いくつかの実施形態においては、磁気センサは磁気トンネル接合(MTJ)検出器である。場合によっては、MTJ検出器は、第1の強磁性層と、第1の強磁性層上に配置された絶縁層と、絶縁層上に配置された第2の強磁性層とを含む多層構造を含む。絶縁層は、薄い絶縁トンネル障壁とすることができ、アルミナ、MgOなどを含み得る。場合によっては、第1の強磁性層と第2の強磁性層との間の電子トンネル効果は、これら2つの強磁性層の相対的磁化に依存する。例えば、いくつかの実施形態においては、第1の強磁性層と第2の強磁性層の磁化ベクトルが平行であるときにトンネル電流が高く、第1の強磁性層と第2の強磁性層の磁化ベクトルが逆平行であるときにトンネル電流が低い。
いくつかの実施形態においては、近接センサは表面プラズモン共鳴(SPR)検出器を含む。表面プラズモン共鳴とは、表面プラズモン、例えば表面電磁波などが、電子または光(可視やIRなど)により共鳴的に励起される量子力学的効果をいう。場合によっては、表面プラズモンは、近接センサの表面に沿って伝搬する。表面プラズモンが近接センサの表面上の凸凹に接触する場合、表面プラズモンはそのエネルギーの一部を光として放出し得る。いくつかの例では、近接センサの表面上の凸凹は、前述のように、近接センサの表面に直接的または間接的に結合された対象とする分析物など、近接センサの表面に結合された分子を含む。表面プラズモン放射光は、近接センサの表面の至近距離にある分析物の存在を判定するための適切な検出器により検出され得る。いくつかの実施形態においては、表面に結合された対象とする分析物は、前述のように、SERS標識といった近接標識に結合され得る。場合によっては、SPR検出器の表面付近におけるSERS標識の存在は、SERS標識による検出可能なラマン散乱の増強を誘発し得る。
場合によっては、近接センサは蛍光検出器を含む。前述のように、近接標識のいくつかの実施形態は対象とする分析物に直接的または間接的に結合され得る蛍光標識を含み、対象とする分析物はさらに近接センサの表面に直接的または間接的に結合され得る。場合によっては、近接センサの表面に結合される蛍光標識化分析物は蛍光検出器により検出される。例えば、蛍光標識は電磁放射(可視、UV、x線など)と接触させることができ、電磁放射は蛍光標識を励起し、蛍光標識に検出可能な電磁放射(可視光など)を放出させる。放出される電磁放射は、近接センサの表面上の分析物の存在を判定するための適切な検出器を用いて検出され得る。
前述のように、本発明の方法の実施形態は、検定組成物と接触する近接センサを設けることを含む。いくつかの例では、検定組成物は試料および近接標識を含む。試料および近接標識の実施形態については先に詳細に論じた。
本発明の方法の態様は、検定組成物中に捕獲プローブを導入することを含む。前述のように、検定組成物は試料および近接標識を含み得る。いくつかの実施形態においては、捕獲プローブは近接標識と試料中の分析物とに結合するように構成される。
捕獲プローブは、標的とされるタンパク質または核酸配列(対象とする分析物など)に特異的に結合する任意の分子とすることができる。分析物の性質に応じて、捕獲プローブは、それだけに限らないが、(a)核酸の検出のための標的DNAまたはRNA配列の一意的な領域に対して相補的なDNA一本鎖;(b)タンパク質およびペプチドの検出のためのペプチド分析物のエピトープに対する抗体;(c)特異的結合対のメンバといった任意の認識分子とすることができる。例えば、適切な特異的結合対には、それだけに限らないが、受容体/リガンド対のメンバ、受容体のリガンド結合部分、抗体/抗原対のメンバ、抗体の抗原結合フラグメント、ハプテン、レクチン/炭水化物対のメンバ、酵素/基質対のメンバ、ビオチン/アビジン、ビオチン/ストレプトアビジン、ジゴキシン/抗ジゴキシンなどが含まれる。
前述のように方法は、検定組成物中に捕獲プローブを導入することを含む。いくつかの実施形態においては、捕獲プローブは、検定組成物を近接センサに接触させた後で検定組成物に加えられる。よって方法は、最初に試料および近接標識を含む検定組成物を生成することを含み得る。次いで検定組成物を近接センサと接触させることができる。続いて、検定組成物中に捕獲プローブを導入することができる。
また本発明の方法の実施形態は、近接センサから試料中の分析物の存在を検出するための信号を獲得することも含む。前述のように近接標識は、直接的または間接的に分析物に結合させることができ、分析物はさらに直接的または間接的に近接センサに結合させることができる。結合された近接標識が近接センサの検出範囲内に位置する場合には、近接センサは、結合された近接標識の存在を指示し、よって分析物の存在を指示する信号を提供することができる。
方法の態様は、抗体交差反応性を検出することを含む。抗体交差反応性とは、抗原と、異なるが類似する抗原に特異的な抗体との間の結合をいう。例えば、抗体は、特定のエピトープにおいて抗原に特異的に結合し得る。加えて抗体は、異なる抗原上の類似のエピトープにも特異的に結合し得る。異なる抗原上の類似のエピトープに対する抗体の結合を抗体交差反応性という。いくつかの実施形態においては、試料中の分析物の存在を検出するための装置は近接センサの配列を含む。場合によっては、各近接センサは、異なる各表面捕獲リガンドが別個の分析物に特異的に結合するようにその表面と会合する異なる表面捕獲リガンドを有する。いくつかの例では、方法は、近接センサの配列を試料および近接標識を含む検定組成物と接触させることを含む。試料は、配列内の対応する抗体に特異的に結合する2つ以上の異なる分析物を含み得る。場合によっては、方法は、検定組成物中に捕獲プローブを順次に導入することをさらに含み、異なる各捕獲プローブは別個の分析物に特異的に結合するように構成される。また各捕獲プローブは、前述のように、近接標識に結合して検出可能な信号を生成するようにも構成される。また方法は、前述のように、近接センサから信号を獲得することも含み得る。検定組成物中に各捕獲プローブを順次に導入することにより、各捕獲プローブのそれに対応する分析物への特異的結合を、配列内の特定の近接センサにおける信号として検出することができる。加えて、捕獲プローブと他の分析物との間の交差反応性も、配列内の他の近接センサにおける信号として検出することができる。いくつかの実施形態においては、各捕獲プローブの導入の間に洗浄ステップが行われない。例えば、各捕獲プローブは、洗浄ステップなしで検定組成物に順次に加えることができる。
本開示の態様は、試料中の分析物の存在を検出するための装置およびシステムをさらに含む。本発明の装置およびシステムの代表的な実施形態について以下でより詳細に示す。
試料中の分析物の存在を検出するための装置は、前述のように、試料受け部材と近接センサとを含む。近接センサは、試料が試料受け部材に配置されると試料が近接センサに接触するように試料受け部材と関連付けられている。本発明の近接センサ装置のさらに別の態様について以下で説明する。
近接センサ装置は、センサ構成に関してなど、多種多様な構成を有し得る。場合によっては、近接センサ装置は、装置がバッチ用途に構成されるかそれとも流通用途に構成されるかなどに応じて異なる構成を有し得る。したがって、試料および近接標識を含む検定組成物と接触する装置の近接センサを提供する任意の構成が用いられ得る。したがって構成には、それだけに限らないが、ウェル構成(センサがウェルなどの試料受け部材の底面または壁と関連付けられる)や、例えばセンサが流体の入力および出力を有するフローセルの壁と関連付けられる流通構成などが含まれ得る。
試料中の分析物の存在を検出するためのシステムが提供される。いくつかの実施形態においては、システムは、前述のように、手持ち式分析物検出装置を含む。加えてシステムは、手持ち式分析物検出装置に動作可能に結合するように構成された活性化および信号処理部も含む。
本発明の方法、システムおよびキットは、試料中の1つまたは複数の分析物の有無の判定、および/または定量化が求められる多種多様な用途において使用することができる。いくつかの実施形態においては、方法は、試料中の1組のバイオマーカ、例えば2つ以上の別個のタンパク質バイオマーカなどの検出を対象とする。例えば本発明の方法は、被験者における疾病条件の進行中の管理または治療などにおいて、被験者における疾病条件の診断において使用され得るように、血清試料中の2つ以上の疾病バイオマーカの迅速な臨床的検定において使用することができる。
様々なコンピュータ関連の実施形態も提供される。具体的には、以上の各項において説明したデータ分析の方法を、コンピュータを使って行うことができる。したがって、対象とする結合相互作用の定性測定および/または定量測定を提供するために、前述の方法を使って生成されるデータを分析するためのコンピュータベースのシステムが提供される。
前述の方法の1つまたは複数の実施形態を実施するためのキットも提供される。本発明のキットは様々なものとすることができ、様々な装置および試薬を含み得る。試薬および装置には、本明細書において近接センサ装置またはその構成部分(近接センサ配列やチップなど)、近接標識、捕獲プローブ、表面捕獲リガンド、バッファなどに関連して言及したものが含まれる。試薬、近接標識、捕獲プローブなどは、それらを個々に望みどおりに使用することができるように、別々の容器において提供することができ得る。あるいは、1つまたは複数の試薬、近接標識、捕獲プローブなどを、それらがあらかじめ組み合わされてユーザに提供されるように、同じ容器において提供してもよい。
近接センサ配列の製造
150μmの熱酸化物を有するシリコンウェーハ上に、ハード・ディスク・ドライブの読取りヘッドの層順序と同様の層順序を有するスピンバルブ膜を、イオンミリングにより、それぞれが、直列に接続され、100μm×100μmの面積をカバーするように配置された1.5μm×100μmの32個の線形セグメントからなる個々のセンサへとパターン成形した。各センサは40kΩの公称抵抗値と、12%の最大磁気抵抗を有した。耐食リード線(Ta 5/Au 300/Ta 5)nmをスパッタ蒸着させ、リフトオフによりパターン成形した。各センサは、イオン・ビーム・スパッタ堆積により室温で蒸着された3層酸化物(SiO2 10/Si3N4 10/SiO2 10)nmを用いて不動態化した。リード線は、さらに別の3層酸化物(SiO2 100/Si3N4 100/SiO2 100)nmを用いて不動態化した。2液型エポキシ(EP5340、Eager Plastics、米国イリノイ州シカゴ)を使って、セラミック製84ピン・チップ・キャリア(LCC08423、Spectrum Semiconductor Materials、米国カリフォルニア州サンノゼ)上にチップおよび試薬ウェル(Tygon(登録商標)チューブ、1/4インチ(約0.635cm)ID×3/8インチ(約0.953cm)OD、長さ6mm)を組み立てた。同じエポキシの0.5mm層を使ってセンサのうちのいくつかをマスクして、後続の生体機能化のために2つの隣接する分離された部位を作り出した。マスクされたセンサは、近接標識結合を検出することができなくなり、電気信号基準として使用した。
組み立てられた近接センサ配列を、アセトン、メタノール、イソプロパノール、および脱イオン水で十分に洗浄した。10分間のUVオゾン処理(UVO Cleaner Model 42、Jelight、米国カリフォルニア州アーバイン)を使って有機残渣を除去した。生体機能化の基層を形成するために、2%のポリエチレンイミン(PEI、CAS 9002−98−6、Sigma−Aldrich)の脱イオン水溶液を2分間にわたり近接センサの表面に塗布した。次いで近接センサを脱イオン水ですすぎ、次いで5分間にわたり150°Cで焼成して吸着されたPEIを凝固させた。
以下で図12〜図14に示すシステムのための電子回路を説明する。図12に、本開示の実施形態によるデータ収集(DAQ)基板1200の写真を示す。DAQ基板1200はアナログとディジタル両方の部分回路を備えるものであった。アナログ回路は、励起信号発生部分回路と場信号発生部分回路とを含むものであった。加えてDAQ基板1200はフロントエンド1201も含むものであった。加えてDAQ基板1200は電源1203も含むものであった。またDAQ基板1200上には、ディジタル信号処理(DSP)を行い、すべてのユーザ相互作用を処理するマイクロプロセッサ1202も含まれていた。
センサ信号を使用可能な出力に変換するために、最初に較正曲線を生成した。較正曲線を使って、未知の試料からの測定信号を曲線上の別個の領域へと変換することにより、タンパク質検出を獲得することが可能になった。リアルタイム結合曲線をある範囲のタンパク質濃度にわたってモニタした(図8)。図8に、公知の結腸直腸の癌腫瘍マーカである様々な濃度の癌胎児性抗原(CEA)に対する検出抗体のリアルタイム結合曲線を示す。
GMRセンサチップの製造および表面化学
ハード・ディスク・ドライブの読取りヘッドの層順序と同様の層順序を有するスピンバルブ膜を、イオンミリングにより、シリコンウェーハの150μmの熱酸化物上で個々のセンサへとパターン成形した。GMRスピンバルブセンサ配列は、オスターフェルド等(Osterfeld,S.J.et al.)「プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンシズ(Proceedings of the National Academy of Sciences)」,105,20637−40 (2008年)に従って製造した。製造後に、GMRセンサ表面を最初にアセトン、メタノールおよびイソプロパノールで洗浄し、窒素雰囲気中で乾燥させた。チップを10分間にわたり酸素プラズマ(PDC−32G Basic Plasma Cleaner、Harrick Plasma、米国ニューヨーク州イサカ)に暴露することにより有機物質を除去した。その後、チップに2%のポリエチレンイミン(PEI、CAS 9002−98−6、Sigma−Aldrich)の脱イオン水溶液を加えた。3分間の培養の後、チップを脱イオン水ですすぎ、次いで、150°Cで15分間にわたって焼成した。次に、圧電非接触スポッタ(Scienion sciFlexarrayer、BioDot、米国カリフォルニア州アーバイン)を用いて、表面捕獲リガンドの3×360ピコリットル液滴を蒸着させた(総量1ナノリットル)。抗EGFR、抗CEA、抗EpCAM、抗Trop2、抗β2ミクログロブリン、抗スルビビン、抗PRDX6、抗セルピン、抗HE4、抗AGR2、抗CA125、抗TNF−α、抗インスリン、抗GCSF、抗ラクトフェリン、抗VTCN、抗SLPI、抗メソテリンおよび抗エオタキシンをそれぞれ、100μg/mLから1mg/mLの濃度で少なくとも3つのセンサの上に配置した。加えて、対照センサも、1%ウシ血清アルブミン(BSA)のリン酸緩衝食塩水(PBS)液で覆った。また、基準センサ群にも2液型エポキシを堆積させた。表面捕獲リガンドを、90%の相対湿度において室温で1時間にわたって培養した。その後反応ウェルを洗浄用緩衝液(0.1%BSAおよび0.5%Tween20のPBS)で洗浄し、次いで、50μLの1%BSAのPBS液で30分間にわたって遮断した。
磁気近接標識は、Miltenyi Biotech Inc.から市販のものを購入した。磁気近接標識は、10%の磁性材料を有するデキストランポリマー(wt/wt)に埋め込まれた約12個の10nm酸化鉄ナノ粒子を含むものであった。磁気近接標識の表面を、ストレプトアビジンを用いて機能化した。磁気近接標識全体は直径が約50nmであり、ゼータ電位は−11mVであり、並進拡散係数は8.56×10−12m2s−1であった。磁気近接標識は、センサ表面に非特異的に沈降することのないように、コロイド状態で安定していた。
10ng/mLの対象とする分析物の溶液を含む反応ウェルに20μLの試料を加えた。以下のタンパク質を検査した:EGFR、β2ミクログロブリン、スルビビン、PRDX6、EpCAM、CEA、セルピン、HE4、AGR2、CA125、Trop2、TNF−α、インスリン、GCSF、ラクトフェリン、VTCN、SLPI、メソテリン、エオタキシン、およびBSA。5分間の培養の後、試料を洗浄用緩衝液(0.1%BSAおよび0.05%Tween20のPBS液)で洗い流し、ストレプトアビジン(MACS 130−048−102、Miltenyi Biotec、米国カリフォルニア州オーバーン)を用いて機能化された20μのL磁気近接標識を反応ウェルに加えた。10μg/mLの濃度の対象とする標的分析物に対して相補的な10μLの各ビオチン化捕獲プローブを順次に導入した。各捕獲プローブの導入時に、反応ウェルにおいて迅速で十分な混合が行われるように、溶液を即座に10回ピペットで出し入れした。GMRセンサを抗体交差反応性についてリアルタイムでモニタした。
20の特異な標的タンパク質の集団に対する抗上皮成長因子受容体(EGFR)抗体の交差反応性を調べた。抗体表面捕獲リガンドにより各タンパク質を選択的に捕獲した後で、磁気近接標識を加えた。GMR信号をリアルタイムでモニタした。試料および磁気近接標識を加えたときにはGMR信号の有意な発生は生じなかった(図15)。次にビオチン化抗EGFR捕獲プローブを加えた。捕獲プローブを導入した後で、磁気近接標識は、近接センサの検出範囲内において、下にあるGMRセンサにより検出されるのに十分な高濃度でセンサ表面に結合された(図15)。配列中の各センサは個々にアドレス指定可能であり、これらをリアルタイムでモニタした。したがって、異なる時点において異なる捕獲プローブを順次に加えたときに、抗体集団において交差反応する特異的な抗体捕獲プローブを判定することができた。負の対照センサはウシ血清アルブミン(BSA)で被覆され、負の対照センサからの信号は平坦なままであり、ごくわずかな非特異的結合しか示さなかった。
Claims (33)
- 試料中の分析物の存在を検出する方法であって、
試料および近接標識を含む検定組成物と接触するセンサを設けること、
前記検定組成物中に、前記近接標識と前記分析物とに結合して標識化分析物を生成するように構成された捕獲プローブを導入すること、ならびに
前記センサから、前記試料中の前記標識化分析物の存在を検出するための信号を獲得すること
を含む方法。 - 前記センサを前記試料および前記近接標識と順次に接触させることにより前記検定組成物を生成することを含む請求項1に記載の方法。
- 前記センサは、前記分析物に特異的に結合する表面捕獲リガンドを備える請求項2に記載の方法。
- 前記センサは前記分析物に直接結合するように機能化された表面を備える請求項2に記載の方法。
- 前記試料と前記近接標識とを組み合わせて前記検定組成物を生成し、次いで前記センサを前記検定組成物と接触させることを含む請求項1に記載の方法。
- 前記センサは、前記分析物に特異的に結合する表面捕獲リガンドを備える請求項5に記載の方法。
- 前記センサは近接センサである請求項1に記載の方法。
- 前記近接センサは磁気センサであり、前記近接標識は磁気標識である請求項7に記載の方法。
- 前記近接センサは表面プラズモン共鳴センサであり、前記近接標識は、光学標識と荷電標識からなる群の中から選択される請求項7に記載の方法。
- 前記試料中の2つ以上の分析物の存在を検出することを含む請求項1に記載の方法。
- 分析物または抗体の交差反応性を検出することを含む請求項1に記載の方法。
- 前記近接センサは手持ち式装置の構成部分である請求項7に記載の方法。
- 前記試料中の前記分析物の存在は定性的に検出される請求項1に記載の方法。
- 前記試料中の前記分析物の存在は定量的に検出される請求項1に記載の方法。
- 試料中の分析物の存在を検出するための装置であって、
試料受け部材と、
前記試料が前記試料受け部材に配置されると前記試料がセンサに接触するように前記試料受け部材と関連付けられた前記センサと
を備え、前記試料受け部材および前記センサは手持ち式ハウジング内にある装置。 - 前記センサは近接センサである請求項15に記載の装置。
- 前記近接センサは磁気センサを備える請求項16に記載の装置。
- 前記近接センサは磁気センサの配列を備える請求項16に記載の装置。
- 前記装置を活性化および信号処理部に電気的に結合するように構成されたインターフェースをさらに備える請求項15に記載の装置。
- 試料中の分析物の存在を検出するためのシステムであって、
(a)手持ち式分析物検出装置であり、
(i)試料受け部材と、
(ii)前記試料が前記試料受け部材に配置されると前記試料が近接センサに接触するように前記試料受け部材と関連付けられた前記近接センサと
を備える前記装置と、
(b)前記手持ち式分析物検出装置に動作可能に結合するように構成された活性化および信号処理部と
を備えるシステム。 - 前記近接センサは磁気センサを備える請求項20に記載のシステム。
- 前記近接センサは磁気センサの配列を備える請求項20に記載のシステム。
- 前記活性化および信号処理部は活性化信号発生器と磁場発生器とを備える請求項21に記載のシステム。
- 前記手持ち式分析物検出装置は磁場発生器を含まない請求項23に記載のシステム。
- 前記活性化および信号処理部は、前記近接センサから信号を受信したことに応答して分析物検出結果を出力するように構成されたプロセッサを備える請求項23に記載のシステム。
- 前記分析物検出結果は定性的結果である請求項25に記載のシステム。
- 前記分析物検出結果は定量的結果である請求項25に記載のシステム。
- 試料中の分析物の存在を検出する方法であって、
(a)手持ち式分析物検出装置であり、
(i)試料受け部材と、
(ii)前記試料が前記試料受け部材に配置されると前記試料が近接センサに接触するように前記試料受け部材と関連付けられた前記近接センサと
を備える前記装置を設けること、
(b)前記試料および近接標識を含む、前記近接センサと接触する検定組成物を生成すること、
(c)前記検定組成物中に、前記近接標識と前記分析物とに結合するように構成された捕獲プローブを導入すること、
(d)前記分析物検出装置を活性化および信号処理部に動作可能に結合すること、ならびに
(e)前記活性化および信号処理部から分析物検出結果を受け取ること
を含む方法。 - 前記試料および前記近接標識を前記試料受け部材へと順次に導入することにより前記検定組成物を生成することを含む請求項28に記載の方法。
- 前記近接センサは磁気センサであり、前記近接標識は磁気標識である請求項29に記載の方法。
- 前記試料中の2つ以上の分析物の存在を検出することを含む請求項30に記載の方法。
- 試料中の分析物を検出するためのキットであって、
(a)手持ち式分析物検出装置であり、
(i)試料受け部材と、
(ii)前記試料が前記試料受け部材に配置されると前記試料が近接センサに接触するように前記試料受け部材と関連付けられた前記近接センサと
を備える前記装置と、
(b)近接標識と、
(c)前記近接標識と前記分析物とに結合するように構成された捕獲プローブと
を備えるキット。 - 前記手持ち式分析物検出装置に動作可能に結合するように構成された活性化および信号処理部をさらに備える請求項32に記載のキット。
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