JP2012521963A - Novel pharmaceutical composition for the treatment of schizophrenia - Google Patents

Abstract

本発明は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、優れた統合失調症予防用及び／又は治療用医薬組成物を提供するものとして有用であり、統合失調症における陽性症状、陰性症状、認知障害等の予防用及び／又は治療用医薬組成物を提供するものとして特に有用である。  The present invention is useful as an excellent pharmaceutical composition for preventing and / or treating schizophrenia, which contains a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is particularly useful as a pharmaceutical composition for preventing and / or treating positive symptoms, negative symptoms, cognitive impairment, etc. in schizophrenia.

Description

本発明は，BEC1カリウムチャネル阻害剤の統合失調症治療剤としての新規な医薬用途に関する。   The present invention relates to a novel pharmaceutical use of a BEC1 potassium channel inhibitor as a therapeutic agent for schizophrenia.

統合失調症とは、主要な精神疾患のひとつであり、生涯罹患率が0.7〜2.0％と比較的高率な、予後の悪い疾患である（PLoS Med. 2: 413-433, 2005）。統合失調症の症状は、陽性症状、陰性症状、認知障害および気分障害等に分類される。統合失調症の治療には、精神療法、作業療法及び薬物療法が用いられる。この中で、薬物療法は重要な役割を果たしている。しかしながら、統合失調症患者は、いまだ再発、慢性化、難治化、あるいは遅発性ジスキネジアや抗精神病薬の錐体外路性副作用といった問題に苦しんでいる。   Schizophrenia is one of the major mental illnesses and is a disease with a poor prognosis with a relatively high lifetime prevalence of 0.7-2.0% (PLoS Med. 2: 413-433, 2005). Symptoms of schizophrenia are classified into positive symptoms, negative symptoms, cognitive disorders, mood disorders, and the like. Psychotherapy, occupational therapy and drug therapy are used to treat schizophrenia. Among these, drug therapy plays an important role. However, patients with schizophrenia still suffer from problems such as relapse, chronicity, intractability, or delayed dyskinesia and extrapyramidal side effects of antipsychotic drugs.

統合失調症の薬物療法には抗精神病薬が主に使用される。抗精神病薬は、第一世代、第二世代抗精神病薬に分類されることがある。第一世代抗精神病薬は、脳内ドパミン神経の遮断薬、とくにドパミンD２受容体遮断薬である。具体的には、クロルプロマジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ペルフェナジンなどがある。一方、第二世代抗精神病薬としては、ドパミンD２受容体に加えてセロトニン受容体の遮断作用を付加したもの（リスペリドン、ぺロスピロン、ジプラシドンなど）や、その他多くの受容体に対する遮断作用を付加したもの（クロザピン、オランザピンなど）、ドパミンD２受容体に対して部分作動薬として作用するもの（アリピプラゾールなど）などがある。いずれの抗精神病薬についても、いまだ改善作用は十分ではないと考えられており、また、ドパミン受容体遮断作用に基づく副作用の出現が問題とされている(臨床精神薬理, 11: 1089-1011, 2008)。   Antipsychotic drugs are mainly used for schizophrenia drug therapy. Antipsychotics may be classified as first generation or second generation antipsychotics. The first generation antipsychotics are dopamine nerve blockers in the brain, especially dopamine D2 receptor blockers. Specific examples include chlorpromazine, haloperidol, bromperidol, and perphenazine. On the other hand, as second generation antipsychotic drugs, in addition to dopamine D2 receptor, serotonin receptor blocking action (risperidone, perospirone, ziprasidone, etc.) and many other blocking actions were added. (Such as clozapine and olanzapine) and those acting as partial agonists on the dopamine D2 receptor (such as aripiprazole). None of the antipsychotics are considered to have sufficient improvement, and the appearance of side effects based on dopamine receptor blockade is a problem (Clinical Psychopharmacology, 11: 1089-1011, 2008).

カリウムチャネルは、細胞の形質膜に存在しカリウムイオンを選択的に通す蛋白質で、細胞の膜電位制御に重要な役割を担っていると考えられている。特に、神経・筋細胞においては活動電位の頻度や持続性などを調節することにより、中枢・末梢神経の伝達機構、心臓のペースメーキング、筋肉の収縮などに寄与している。   A potassium channel is a protein that exists in the plasma membrane of a cell and selectively passes potassium ions, and is thought to play an important role in controlling the membrane potential of the cell. In particular, nerve / muscle cells contribute to the central / peripheral nerve transmission mechanism, cardiac pacemaking, muscle contraction, etc. by adjusting the frequency and persistence of action potentials.

チャネルの開閉機構から分類すると、現在までに電位依存性カリウムチャネル、内向き整流性カリウムチャネル、カルシウム依存性カリウムチャネル、受容体共役型カリウムチャネルなどが同定されている。このうち、電位依存性カリウムチャネルは、膜電位が脱分極した際に開口する特性を有している。通常、カリウムイオンは細胞外が約5 mM、細胞内が約150 mMと非平衡状態で存在する。このため、脱分極により電位依存性カリウムチャネルが開口すると、細胞内から細胞外へとカリウムイオンが流出し、結果として膜電位の回復（再分極）を引き起こす。そのため、電位依存性チャネルの開口に伴って、神経・筋細胞の興奮性の低下が誘導されることになる（Ionic Channels of Excited Membranes, Sinauer Associates, Sunderland, 1992）。   When classified from the channel opening / closing mechanism, voltage-dependent potassium channels, inward rectifying potassium channels, calcium-dependent potassium channels, receptor-coupled potassium channels, and the like have been identified to date. Among these, the voltage-gated potassium channel has a characteristic of opening when the membrane potential is depolarized. Usually, potassium ions are present in a non-equilibrium state with about 5 mM extracellular and about 150 mM intracellular. For this reason, when a voltage-gated potassium channel is opened by depolarization, potassium ions flow out from the cell to the outside of the cell, and as a result, the membrane potential is restored (repolarization). Therefore, a decrease in excitability of nerve and muscle cells is induced with the opening of the voltage-gated channel (Ionic Channels of Excited Membranes, Sinauer Associates, Sunderland, 1992).

電位依存性チャネルの開口を修飾する化合物は、神経・筋細胞などの興奮性を調整することにより、さまざまな生理現象を調整し、ひいては種々の疾患の治療薬となる可能性を有している。例えば、神経細胞に認められるＡ型電位依存性カリウムチャネルの阻害剤である４-アミノピリジンは、神経の興奮性を高めることによりてんかんを引き起こすことが知られている（Epilepsy Res. 11: 9-16, 2002）。また、電位依存性カリウムチャネルのうち心臓に発現するHERGカリウムチャネルの阻害剤であるdofetilideは、心筋細胞の興奮性を制御することに基づいた不整脈治療薬として利用されている（J. Pharmacol. Exp. Ther. 256: 318-324, 1991）。   Compounds that modify the opening of voltage-gated channels have the potential to adjust various physiological phenomena by adjusting the excitability of nerves and muscle cells, and thus become therapeutic agents for various diseases. . For example, 4-aminopyridine, an inhibitor of type A voltage-gated potassium channel found in nerve cells, is known to cause epilepsy by enhancing nerve excitability (Epilepsy Res. 11: 9- 16, 2002). Among the voltage-gated potassium channels, dofetilide, an inhibitor of HERG potassium channels expressed in the heart, is used as an arrhythmia drug based on controlling the excitability of cardiomyocytes (J. Pharmacol. Exp Ther. 256: 318-324, 1991).

米国特許第6326168号の実施例１中配列番号２に記載されているカリウムチャネル（以下BEC1又はBEC1カリウムチャネルと表記する）は、脳に限局した発現分布を示す電位依存性カリウムチャネルである（米国特許第6326168号）。その発現は、特に、海馬や大脳皮質において顕著である。海馬や大脳皮質は、記憶・学習との関連性が強く示唆されている領域である（The Neuron: Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, New York, NY, 1991）。
このことから、BEC1カリウムチャネルは記憶・学習に関与している可能性が考えられる。実際に、米国特許第7375222号に記載されるBEC1チャネルが海馬、大脳皮質において高発現するトランスジェニック・マウスにおいて、当該マウスは、モリス型水迷路学習試験、及び受動的回避学習試験において、学習能力が低下していることが明らかとなった（米国特許第7375222号）。このことから、BEC1カリウムチャネルの阻害剤は記憶・学習を増強することが考えられ、認知症の治療薬としてきわめて有望であると考えられる。 The potassium channel described in SEQ ID NO: 2 in Example 1 of US Pat. No. 6,326,168 (hereinafter referred to as “BEC1” or “BEC1 potassium channel”) is a voltage-gated potassium channel showing expression distribution limited to the brain (US Patent No. 6326168). Its expression is particularly prominent in the hippocampus and cerebral cortex. The hippocampus and cerebral cortex are areas that are strongly suggested to be related to memory and learning (The Neuron: Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, New York, NY, 1991).
This suggests that the BEC1 potassium channel may be involved in memory and learning. In fact, in a transgenic mouse in which the BEC1 channel described in US Pat. No. 7,372,522 is highly expressed in the hippocampus and cerebral cortex, the mouse has a learning ability in the Morris water maze learning test and the passive avoidance learning test Was found to be decreasing (US Pat. No. 7,372,522). This suggests that inhibitors of the BEC1 potassium channel may enhance memory and learning and are extremely promising as therapeutic agents for dementia.

現在までに、多くのカリウムチャネル阻害剤が報告されているが、BEC1カリウムチャネルを阻害することが報告されている化合物は、米国特許第7375222号に記載される1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン誘導体のみである。また、WO2002/050066には、ある種の1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン誘導体がプロテインキナーゼ阻害活性を有し、アルツハイマー病やパーキンソン病の治療剤として有用であることが知られている。しかしながら、当該BEC1チャネル阻害剤が認知症以外の疾患、例えば統合失調症に対して有用性を示すことを示唆する知見は、現在までに報告されていない。   To date, many potassium channel inhibitors have been reported, but compounds that have been reported to inhibit BEC1 potassium channel are described in US Pat. No. 7,737,522. Only 4,6-triamine derivatives. WO2002 / 050066 also states that certain 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivatives have protein kinase inhibitory activity and are useful as therapeutic agents for Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Are known. However, no findings have been reported to date that suggest that the BEC1 channel inhibitor is useful for diseases other than dementia, such as schizophrenia.

本発明の課題は、従来の抗精神病薬とは異なる新規な作用機序を有する統合失調症治療剤を提供することである。   An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for schizophrenia having a novel mechanism of action different from conventional antipsychotic drugs.

本発明者らは上記の課題を達成すべく独自の発想に基づき研究を行ったところ、BEC1カリウムチャネル阻害剤が顕著な統合失調症治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。   The present inventors have conducted research based on an original idea to achieve the above-mentioned problems, and found that a BEC1 potassium channel inhibitor has a remarkable therapeutic effect on schizophrenia, thereby completing the present invention.

本発明の目的は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の有効量及び製薬学的に許容できる担体を含有する統合失調症予防用及び／又は治療用の医薬組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する統合失調症予防剤及び／又は治療剤を提供することである。
本発明の他の目的は、統合失調症予防及び／又は治療のためのBEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩を提供することである。
本発明のさらなる目的は、統合失調症を治療するための医薬を製造するためのBEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の使用を提供することである。
本発明のさらなる目的は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の有効量をそのような疾患の必要な患者に投与することからなる統合失調症を予防及び／又は治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩、及び、製薬学的に許容される賦形剤を混合することからなる統合失調症を治療するための医薬用組成物の製造方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する医薬組成物及びBEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩が統合失調症を治療するために使用され得るまたは使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージを提供することである。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of schizophrenia comprising an effective amount of a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. It is to be.
Another object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for schizophrenia containing a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Another object of the present invention is to provide a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or treatment of schizophrenia.
A further object of the present invention is to provide the use of a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating schizophrenia.
A further object of the present invention is a method for preventing and / or treating schizophrenia comprising administering an effective amount of a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of such a disease. Is to provide.
A further object of the present invention is a pharmaceutical for treating schizophrenia comprising mixing a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient. It is to provide a method for producing a composition.
A further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof to prevent schizophrenia. It is to provide a commercial package that includes a statement that can or should be used to treat.

本発明の好ましい態様を以下に示す。
（１）式（Ｉ）

(式中の記号は次の通りである。
R¹及びR²:同一又は異なって、H、OH、低級アルキル-O-、アリール-CO-、 NH₂、 OHで置換されていてもよい低級アルキル-NH、 (低級アルキル)₂N、置換されていてもよい低級アルキル基、又は、置換されていてもよいヘテロ環基。
R³, R⁴, R⁵及びR⁶:同一又は異なって, (i)H、 (ii)CN、 (iii)NO₂、 (iv)ハロゲン、 (v)(1) CN、 (2) ハロゲン若しくは(3)OHで置換されていてもよい低級アルキル, (vi)シクロアルキル、(vii)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、(viii) 低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基, (ix)R⁷R⁸N-(ここで、R⁷及びR⁸:同一又は異なって、 (1)H, (2)アリール若しくは(3) R⁹-O-CO-で置換されていてもよい低級アルキル(ここでR⁹:(1)H、 若しくは(2)アリールで置換されていてもよい低級アルキル))、 (x)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:(1)H、 (2)アリール、HO-C_1-10アルキレン-O-若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキル、若しくは、(3)アリール,； ここで、T¹:O若しくはS), 又は(xi)R¹¹-T²-(ここで、R¹¹:(1)OH、(2)R⁷R⁸N-、(3)低級アルキル-O-、(4)低級アルキル、(5)アリール、若しくは(6)ヘテロ環基；ここで、T²:CO若しくはSO₂)。)
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩の有効量及び製薬学的に許容できる担体を含有する統合失調症予防用及び／又は治療用の医薬組成物。
（２）R¹及びR²:同一又は異なって、H又は置換されていてもよいヘテロ環基により置換されていてもよい低級アルキル、R³, R⁴, R⁵及びR⁶:同一又は異なって, (i)H、 (ii)ハロゲン、 又は、(iii)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:低級アルキル、T¹:O)。)である（１）に記載の医薬組成物。 Preferred embodiments of the present invention are shown below.
(1) Formula (I)

(The symbols in the formula are as follows.
R ¹ and R ² : the same or different, H, OH, lower alkyl-O—, aryl-CO—, NH ₂ , lower alkyl optionally substituted with OH, (lower alkyl) ₂ N, substituted A lower alkyl group which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted.
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ : same or different, (i) H, (ii) CN, (iii) NO ₂ , (iv) halogen, (v) (1) CN, (2) halogen Or (3) lower alkyl optionally substituted with OH, (vi) cycloalkyl, (vii) aryl optionally substituted with lower alkyl, (viii) heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl , (ix) R ⁷ R ⁸ N- (where R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and are substituted with (1) H, (2) aryl or (3) R ⁹ -O-CO- Lower alkyl (where R ^{9 is} (1) H, or (2) lower alkyl optionally substituted with aryl)), (x) R ¹⁰ -T ^1- (where R ¹⁰ : (1) H, (2) aryl, HO—C _1-10 alkylene-O— or lower alkyl optionally substituted with OH, or (3) aryl, where T ¹ : O or S), or ( xi) R ¹¹ -T ² - ^{(wherein, R 11: (1) OH} , (2) R 7 R 8 N -, (3) lower alkyl -O -, (4) lower alkyl, (5) Ally Or (6) a heterocyclic group; wherein, T ^2: CO or SO _2). )
A pharmaceutical composition for preventing and / or treating schizophrenia, comprising an effective amount of a compound of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
(2) R ¹ and R ^{2 are the} same or different, H or lower alkyl optionally substituted by an optionally substituted heterocyclic group, R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ : the same or different (I) H, (ii) halogen, or (iii) R ¹⁰ -T ^1- (where R ^{10 is} lower alkyl, T ¹ : O). The pharmaceutical composition according to (1), wherein

（３）R¹及びR²:同一又は異なって、H又はハロゲン、低級アルキル及び低級アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１の置換基によって置換されていてもよい、ピリミジン及びピリジンから選択される１のヘテロ環基、により置換されていてもよい低級アルキルである（１）又は（２）に記載の医薬組成物。 (3) R ¹ and R ² : selected from pyrimidine and pyridine, which may be the same or different and may be substituted with one substituent selected from the group consisting of H or halogen, lower alkyl and lower alkyl-O— The pharmaceutical composition according to (1) or (2), which is lower alkyl optionally substituted by one heterocyclic group.

（４）R¹: H、R²: ハロゲン、低級アルキル及び低級アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１の置換基によって置換されていてもよい、ピリミジン及びピリジンから選択される１のヘテロ環基、により置換された低級アルキル、R³及びR⁶:H、 R⁴及びR⁵:同一又は異なって, (i)H、 (ii)ハロゲン、 又は、(iii)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:低級アルキル、T¹:O)である（１）乃至（３）に記載の医薬組成物。
（５）R¹: H、R²: ハロゲン、低級アルキル及び低級アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１の置換基によって置換されていてもよいピリミジンにより置換された低級アルキル、R³及びR⁶:H、 R⁴及びR⁵:同一又は異なって, (i)H、 (ii)ハロゲン、 又は、(iii)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:低級アルキル、T¹:O)である（１）乃至（４）に記載の医薬組成物。
（６）R¹: H、R²: ハロゲン、低級アルキル及び低級アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１の置換基によって置換されていてもよいピリジンにより置換された低級アルキル、R³及びR⁶:H、 R⁴及びR⁵:同一又は異なって, (i)H、 (ii)ハロゲン、 又は、(iii)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:低級アルキル、T¹:O)である（１）乃至（４）に記載の医薬組成物。
（７）統合失調症が統合失調症における陽性症状（幻覚、妄想、作為体験、解体した会話、ひどく解体した又は緊張性の行動など）、統合失調症における陰性症状（感情の平板化、思考の貧困、意欲の欠如、自閉、快感消失など）、統合失調症における認知障害、又は、統合失調症における気分障害（抑うつ、不安など）である（１）乃至（６）に記載の医薬組成物。 (4) R ¹ : H, R ² : 1 hetero selected from pyrimidine and pyridine optionally substituted by 1 substituent selected from the group consisting of halogen, lower alkyl and lower alkyl-O— Lower alkyl substituted by a cyclic group, R ³ and R ⁶ : H, R ⁴ and R ⁵ : the same or different, (i) H, (ii) halogen, or (iii) R ¹⁰ -T ^1- The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein R ^{10 is} lower alkyl, T ¹ : O.
(5) R ¹ : H, R ² : lower alkyl substituted with pyrimidine optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, lower alkyl and lower alkyl-O—, R ³ and R ⁶ : H, R ⁴ and R ⁵ : the same or different, (i) H, (ii) halogen, or (iii) R ¹⁰ -T ^1- (where R ¹⁰ : lower alkyl, T ¹ : O (1) to (4).
(6) R ¹ : H, R ² : lower alkyl substituted with pyridine optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, lower alkyl and lower alkyl-O—, R ³ and R ⁶ : H, R ⁴ and R ⁵ : the same or different, (i) H, (ii) halogen, or (iii) R ¹⁰ -T ^1- (where R ¹⁰ : lower alkyl, T ¹ : O (1) to (4).
(7) Schizophrenia is a positive symptom in schizophrenia (such as hallucinations, delusions, artificial experiences, dismantled conversations, severely disorganized or tense behavior), negative symptoms in schizophrenia (flattened emotions, thoughts (1) to (6), which is poverty, lack of motivation, autism, loss of pleasure, etc., cognitive impairment in schizophrenia, or mood disorder (depression, anxiety, etc.) in schizophrenia .

本発明に含まれる、式（Ｉ）の具体的な化合物としては、下記の化合物が挙げられる。
N-(4-フルオロフェニル)- N'-フェニル-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン、N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン 、N-(4-フルオロフェニル)-N'-（4-メトキシフェニル）-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン、N, N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N''- (ピリミジン-4-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン、又は、N-(4-フルオロフェニル)- N'-[(2-フルオロ-4-ピリジル)メチル] -N''-フェニル- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン。 Specific compounds of the formula (I) included in the present invention include the following compounds.
N- (4-Fluorophenyl) -N'-phenyl-N ''-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, N, N'-bis (4 -Fluorophenyl) -N "-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, N- (4-fluorophenyl) -N '-(4-methoxyphenyl) -N ''-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, N, N'-bis (4-fluorophenyl) -N ''-(pyrimidine-4 -Ylmethyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, or N- (4-fluorophenyl) -N '-[(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N'' -Phenyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine.

本明細書の上記または下記記載において、本発明範囲に含まれる様々な定義の好適例を、下記で詳細に説明する。   In the above and below description of the present specification, preferred examples of various definitions included in the scope of the present invention will be described in detail below.

「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルブチル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルである。   “Lower alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C1-6), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl group and the like. Another embodiment is C1-4 alkyl, and yet another embodiment is methyl, ethyl, propyl, isopropylbutyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.

「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。   “Halogen” means F, Cl, Br, I.

「C_1-10アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC_1-10のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。 “C _1-10 alkylene” means linear or branched C _1-10 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, And propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene groups, and the like.

「シクロアルキル」とは、C_3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。別の態様としては、C_3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C_3-6シクロアルキルである。 “Cycloalkyl” is a C _3-10 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl group and the like. Another embodiment is C _3-8 cycloalkyl, and yet another embodiment is C _3-6 cycloalkyl.

「アリール」とは、C_6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。 “Aryl” is a C _6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group such as phenyl and naphthyl, and in another embodiment, phenyl.

「ヘテロ環」基とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１５員の、別の態様としては５〜１０員の単環乃至三環式ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル等の単環式ヘテロアリール、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル等の二環式ヘテロアリール、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等の三環式ヘテロアリール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル等の非芳香族単環式ヘテロ環、インドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、クロマニル、クロメニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等の非芳香族二環式ヘテロ環、キヌクリジニル等の架橋ヘテロ環等である。別の態様としては、５〜１０員の単環乃至二環式へテロ環基であり、さらに別の態様としては、５〜６員の単環式へテロ環基であり、またさらに別の態様としては、５〜６員の単環式へテロアリールである。   "Heterocycle" group is a 3 to 15 membered, alternatively 5 to 10 membered mono- to tricyclic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Groups, including saturated rings, aromatic rings, and partially hydrogenated ring groups thereof. Ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form oxides or dioxides. Specifically, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thienyl, furyl etc. monocyclic heteroaryl, indolyl, Bicyclic heteroaryls such as isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl , Carbazolyl, dibenzo [b, d] furanyl, dibenzo [b, d] thienyl, etc., tricyclic heteroaryl, azetidinyl, pyro Non-aromatic monocyclic heterocycles such as lysinyl, piperidyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyridinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dioxolanyl, dioxanyl, tetrahydrothiopyranyl, indolinyl, tetrahydro Quinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydrobenzimidazolyl, tetrahydrobenzimidazolyl, tetrahydroquinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzofuryl, chromanyl, chromenyl, methylenedioxyphenyl A non-aromatic bicyclic heterocycle such as ethylenedioxyphenyl, a bridged heterocycle such as quinuclidinyl, and the like. In another embodiment, it is a 5- to 10-membered monocyclic to bicyclic heterocyclic group, and in another embodiment, it is a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group. As an aspect, it is a 5-6 membered monocyclic heteroaryl.

「置換されていてもよい低級アルキル」及び、「置換されていてもよいヘテロ環基」とは、各々の「低級アルキル」及び「ヘテロ環基」が、下記の１又は２以上の基からなる置換基によって置換されていてもよいことを意味する。
-OH、-NH_2, -NH(低級アルキル)、-N(低級アルキル)₂、-CN、-COOH、NO₂、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アリール、及び、ヘテロ環基（ここで、上記のシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロ環基は、下記の基からなる１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
-OH、-NH₂ 、-NH(低級アルキル)、-N(低級アルキル)₂、-CN、-COOH、NO₂、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アリール、及び、ヘテロ環基）。 The “optionally substituted lower alkyl” and the “optionally substituted heterocyclic group” are each “lower alkyl” and “heterocyclic group” consisting of one or more of the following groups: It means that it may be substituted by a substituent.
-OH, -NH _2, -NH (lower alkyl), - N (lower _{alkyl) 2, -CN, -COOH, NO} 2, lower alkyl, -O- lower alkyl, halogen, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl Ring group (wherein the cycloalkyl, aryl and heterocyclic groups described above may be substituted by one or more substituents comprising the following groups.
-OH, -NH _2, -NH (lower alkyl), - N (lower _{alkyl) 2, -CN, -COOH, NO} 2, lower alkyl, -O- lower alkyl, halogen, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl Ring group).

「BEC1又はBEC1カリウムチャネル」とは、米国特許第6326168号又は米国特許第7375222号において知られる配列番号2に示された蛋白質を意味する。   “BEC1 or BEC1 potassium channel” means the protein shown in SEQ ID NO: 2 known in US Pat. No. 6,326,168 or US Pat. No. 7,372,522.

「BEC1カリウムチャネル阻害剤」とは、BEC1カリウムチャネルを阻害する物質を意味し、例えば、実施例１に記載の評価方法において、IC50値が10μＭ以下、別の態様としては1μM以下、更に別の態様としては、0.5μM以下である物質を意味する。BEC1カリウムチャネル阻害剤は、被験化合物を代表的なスクリーニング法、例えば米国特許第6,326,168号や米国特許第7375222号に記載の方法に供することにより得られる。   The “BEC1 potassium channel inhibitor” means a substance that inhibits the BEC1 potassium channel. For example, in the evaluation method described in Example 1, the IC50 value is 10 μM or less, and in another embodiment, 1 μM or less. As an embodiment, it means a substance that is 0.5 μM or less. The BEC1 potassium channel inhibitor can be obtained by subjecting the test compound to a typical screening method, for example, the method described in US Pat. No. 6,326,168 or US Pat. No. 7,372,522.

式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。 In the compound of the formula (I), tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent. In the present specification, the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
In addition, the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist. The present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.

さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、（本発明の）アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。   Furthermore, this invention also includes the pharmaceutically acceptable prodrug of the compound shown by a formula (I). A pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, etc. (of the present invention) by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.

また、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩との塩を形成する場合があり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。   In addition, the compound of formula (I) may form a salt with an acid addition salt depending on the type of substituent, and is included in the present invention as long as such a salt is a pharmaceutically acceptable salt. . Specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Examples include salts.

式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容できる塩は米国特許第7375222号に記載された製法により、あるいはそれらに準じた製法により入手可能である。   The compound of the formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by a production method described in US Pat. No. 7,372,522 or a production method according to them.

式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される１種又は２種以上の塩を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤溶担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 A pharmaceutical composition containing as an active ingredient a compound of formula (I) or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof is a pharmaceutical excipient, drug solution ordinarily used in the art. It can be prepared by a commonly used method using a carrier or the like.
Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。 As a solid composition for oral administration, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. And / or mixed with magnesium aluminate metasilicate. The composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, or a solubilizing agent according to a conventional method. . If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol. The liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。   Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of the aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline. Examples of non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name). Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.

外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。   External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like. For example, ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。   Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form and can be produced according to conventionally known methods. For example, known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added. For administration, an appropriate device for inhalation or insufflation can be used. For example, using a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer, the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to. The dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.

通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。   In general, in the case of oral administration, the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses. In the case of intravenous administration, the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day. As a transmucosal agent, about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.

式（Ｉ）の化合物は、統合失調症の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。   The compound of the formula (I) can be used in combination with a therapeutic or prophylactic agent for schizophrenia. The combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals. The simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.

以下の参考例及び実施例は、本発明をより詳細に説明することを目的とし、本発明が下記実施例に限定されるものではない。本発明は参考例及び実施例により十分に説明されているが、当業者にとり種々の変更や修飾が当然であろうことは理解される。従って、その様な変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に含まれるものである。   The following reference examples and examples are intended to explain the present invention in more detail, and the present invention is not limited to the following examples. Although the present invention has been fully described by reference examples and examples, it will be understood that various changes and modifications will be apparent to those skilled in the art. Therefore, unless such changes and modifications depart from the scope of the present invention, they are included in the present invention.

また、参考例、実施例、及び後記表中以下の略号を用いる。
Ex：実施例番号、REx：参考例番号、No：化合物番号、mp：融点、Data：物理化学的データ（FAB+：FAB-MS(M+H)⁺、EI：EI-MS(M)⁺、NMR-DMSOd6：DMSO-d₆中の¹H NMRにおけるピークのδ(ppm)）、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO：ジメチルスルホキシド、THF：テトラヒドロフラン、4M 塩化水素/ジオキサン溶液：４mol / l 塩化水素ジオキサン溶液、MeCN：アセトニトリル、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール。 In addition, the following abbreviations are used in Reference Examples, Examples, and Tables below.
Ex: Example number, REx: Reference example number, No: Compound number, mp: Melting point, Data: Physicochemical data (FAB +: FAB-MS (M + H) ⁺ , EI: EI-MS (M) ⁺ , NMR-DMSOd [omicron]: of the peaks in ¹ H NMR in _{DMSO-d 6 δ (ppm)} ), DMF: N, N- dimethylformamide, DMSO: dimethyl sulfoxide, THF: tetrahydrofuran, 4M hydrogen chloride / dioxane solution: 4 mol / l Hydrogen chloride dioxane solution, MeCN: acetonitrile, MeOH: methanol, EtOH: ethanol.

参考例１−１
2Lフラスコにシアヌル酸クロリド75.0g、THF680mLを加え、攪拌しながら-19℃にて炭酸カリウム51.10gを加えた。-12.4℃以下にてTHF75mLで希釈したp-フルオロアニリン41.08g、THF75mLを加えた。-12.8〜-14.4℃にて1時間反応を行い、水450mLを加えた。室温にて分液を行い、水層を分離後に水300mLを加え再度分液を行い水層を分離した。有機層に、１）THF600mL、及び、２）炭酸カリウム1.1gを水308mLに加えて調製した水溶液、を加えた後に分液を行い、水層を分離した。有機層に水150mLを加えて分液を行い、水層を分離し、有機層を溶液残量280mLになるまで減圧にて濃縮した。濃縮液にMeCN750mLを加えて減圧にて溶液残量280mLになるまで濃縮する操作を3回行った。続いてMeCN600mLを加えて冷却後、アニリン34.43g、MeCN75mLを-5.9℃以下で加え、N,N-ジイソプロピルエチルアミン47.79g、MeCN38mLを-9.2℃にて加えた。その後室温まで昇温し，12時間攪拌後に2-アミノメチルピリミジン48.42g、MeCN75mLを室温にて加えた後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン57.35g、MeCN38mLを室温にて加えた。内温82.4℃に昇温し4.5時間撹拌後、内温70℃以上で水560mLを加えた後冷却した。内温65.8℃にて結晶析出を確認後、室温にて終夜放置し濾過を行った。得られた結晶をMeCN：水=2：1の混合溶液にて洗浄し、続いて水300mLで洗浄した。得られた結晶を50℃にて1日減圧乾燥を行い、108.54gのN-(4-フルオロフェニル)- N'-フェニル-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンを得た。 Reference Example 1-1
Cyanuric chloride 75.0 g and THF 680 mL were added to a 2 L flask, and 51.10 g of potassium carbonate was added at −19 ° C. with stirring. 41.08 g of p-fluoroaniline diluted with 75 mL of THF at -12.4 ° C. or lower and 75 mL of THF were added. The reaction was performed at -12.8 to -14.4 ° C for 1 hour, and 450 mL of water was added. Liquid separation was performed at room temperature, and after separating the aqueous layer, 300 mL of water was added and liquid separation was performed to separate the aqueous layer. To the organic layer, 1) 600 mL of THF and 2) an aqueous solution prepared by adding 1.1 g of potassium carbonate to 308 mL of water were added, followed by liquid separation, and the aqueous layer was separated. The organic layer was separated by adding 150 mL of water, the aqueous layer was separated, and the organic layer was concentrated under reduced pressure until the remaining amount of the solution was 280 mL. The operation of adding 750 mL of MeCN to the concentrated liquid and concentrating it under reduced pressure until the remaining amount of the solution was 280 mL was performed three times. Subsequently, 600 mL of MeCN was added and cooled, and then 34.43 g of aniline and 75 mL of MeCN were added at −5.9 ° C. or less, and 47.79 g of N, N-diisopropylethylamine and 38 mL of MeCN were added at −9.2 ° C. Thereafter, the temperature was raised to room temperature, and after stirring for 12 hours, 48.42 g of 2-aminomethylpyrimidine and 75 mL of MeCN were added at room temperature, and then 57.35 g of N, N-diisopropylethylamine and 38 mL of MeCN were added at room temperature. The temperature was raised to 82.4 ° C. and stirred for 4.5 hours, and then 560 mL of water was added at an internal temperature of 70 ° C. or higher, followed by cooling. After confirming the precipitation of crystals at an internal temperature of 65.8 ° C., the mixture was allowed to stand overnight at room temperature and filtered. The obtained crystals were washed with a mixed solution of MeCN: water = 2: 1, followed by washing with 300 mL of water. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 50 ° C. for 1 day, and 108.54 g of N- (4-fluorophenyl) -N′-phenyl-N ″-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5 -Triazine-2,4,6-triamine was obtained.

参考例１−２
メチルエチルケトン414L、N-(4-フルオロフェニル)- N'-フェニル-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン 23.00kgを反応容器１へ加え、内温65.0℃にて溶解させた。濾過を行い、反応容器２へ移送後、再度加熱した。別に、反応容器１にフマル酸6.90kg、EtOH 115Lを加え内温58.3℃にて溶解させ、反応容器２へと移送した。冷却後、内温54.2℃にて結晶析出を確認後、0℃にて終夜放置した。濾過を行った後、EtOH 46Lにて結晶を洗浄後、得られた「N-(4-フルオロフェニル)- N'-フェニル-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンとフマル酸の比が1:1の塩の結晶」 （III型結晶：wet）30.34kgとEtOH 460Lを反応容器２に加えた。内温52.4〜69.2℃にて懸濁状態で42時間攪拌し、冷却し室温にて終夜放置した。濾過を行いEtOH 46Lで結晶を洗浄後、60℃にて4日間減圧乾燥を行い「N-(4-フルオロフェニル)- N'-フェニル-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンとフマル酸の比が2:1の塩の無水物の結晶」(I型)20.97kgを得た。 Reference Example 1-2
Methyl ethyl ketone 414L, N- (4-fluorophenyl) -N'-phenyl-N ″-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine 23.00 kg was added to reaction vessel 1 And dissolved at an internal temperature of 65.0 ° C. Filtration was performed, and the mixture was transferred to the reaction vessel 2 and then heated again. Separately, 6.90 kg of fumaric acid and 115 L of EtOH were added to the reaction vessel 1 and dissolved at an internal temperature of 58.3 ° C. and transferred to the reaction vessel 2. After cooling, after confirming crystal precipitation at an internal temperature of 54.2 ° C., it was left at 0 ° C. overnight. After filtration, the crystals were washed with EtOH 46L, and the resulting “N- (4-fluorophenyl) -N′-phenyl-N ″-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5 -Crystal of salt having a ratio of triazine-2,4,6-triamine to fumaric acid of 1: 1 (type III crystal: wet) 30.34 kg and EtOH 460 L were added to the reaction vessel 2. The suspension was stirred for 42 hours at an internal temperature of 52.4 to 69.2 ° C., cooled, and left at room temperature overnight. After filtration, the crystals were washed with EtOH 46L, and dried under reduced pressure at 60 ° C. for 4 days to obtain `` N- (4-fluorophenyl) -N'-phenyl-N ''-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1, 20.97 kg of “anhydride crystals of a salt having a ratio of 3,5-triazine-2,4,6-triamine to fumaric acid of 2: 1” (type I) was obtained.

参考例２−１
2-ピリミジンカルボニトリル 25g の酢酸 100mL 及び酢酸エチル 100mL の混合溶液に、10% パラジウム/炭素 1g を加えて常圧の水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。反応混合物からパラジウム/炭素をセライト濾過により除去し、溶媒を留去して得られた残渣にトルエンを加えて濃縮する操作を4回行った。得られた残渣にMeCNを加えて固体化させて、固体を濾取して1-ピリミジン-2-イルメチルアミン酢酸塩 15.7g を無色固体として得た。

1-ピリミジン-2-イルメチルアミン酢酸塩
NMR-DMSOd6
1.88 (3H, s), 3.91 (2H, brs), 4.1-5.3 (3H, m), 7.38 (1H, t, J=4.9Hz), 8.78 (2H, d, J=4.9Hz)
EI: 109
Reference Example 2-1
To a mixed solution of 25 g of 2-pyrimidinecarbonitrile in 100 mL of acetic acid and 100 mL of ethyl acetate, 1 g of 10% palladium / carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours in a hydrogen atmosphere under normal pressure. Palladium / carbon was removed from the reaction mixture by Celite filtration, and the solvent was distilled off. Toluene was added to the resulting residue and concentrated four times. The resulting residue was solidified by adding MeCN, and the solid was collected by filtration to obtain 15.7 g of 1-pyrimidin-2-ylmethylamine acetate as a colorless solid.

1-pyrimidin-2-ylmethylamine acetate
NMR-DMSOd6
1.88 (3H, s), 3.91 (2H, brs), 4.1-5.3 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 4.9Hz), 8.78 (2H, d, J = 4.9Hz)
EI: 109

参考例２−２
6-クロロ-N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン 4.71g のMeCN 50mL 溶液に、1-ピリミジン-2-イルメチルアミン酢酸塩 2.507g 及び N,N-ジイソプロピルエチルアミン 5.2mL を加えて、75℃で17時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加えて、有機層を5%クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:MeOH=100:0〜95:5)で精製して 6.0g の微黄色アモルファスを得た。このものをEtOH 180mL に溶解し、活性炭2gを加えて1時間攪拌した。活性炭をセライト濾過により除去し、溶媒を留去して得られた残渣を含水EtOH (EtOH 80%) 150mL から固体化させ、N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン 4.84g を無色固体として得た。
得られたN,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン 1.5g をMeOH 300mL に溶解し、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 2mL を加えた後、溶媒を留去して、得られた残渣をエタノールから結晶化させて「N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンと塩酸の比が1:2の塩」 1.66g を無色結晶として得た。 Reference Example 2-2
6-Chloro-N, N'-bis (4-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine In a solution of 4.71 g of MeCN in 50 mL, 1-pyrimidin-2-ylmethylamine acetate 2.507 g and 5.2 mL of N, N-diisopropylethylamine were added and stirred at 75 ° C. for 17 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the resulting residue, and the organic layer was washed with 5% aqueous citric acid solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, Was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: MeOH = 100: 0 to 95: 5) to obtain 6.0 g of slightly yellow amorphous. This was dissolved in 180 mL of EtOH, and 2 g of activated carbon was added and stirred for 1 hour. Activated carbon was removed by Celite filtration, and the solvent was distilled off. There was obtained 4.84 g of -2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine as a colorless solid.
Dissolve 1.5 g of the obtained N, N'-bis (4-fluorophenyl) -N "-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine in 300 mL of MeOH. After adding 2 mL of 4M hydrogen chloride / dioxane solution, the solvent was distilled off, and the resulting residue was crystallized from ethanol to give “N, N'-bis (4-fluorophenyl) -N”-(pyrimidine 1.66 g of a salt having a ratio of -2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine to hydrochloric acid of 1: 2 ”was obtained as colorless crystals.

参考例２−３
N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン 1.0g のエタノール50mL溶液に、フマル酸 285.6mgのエタノール5mL 溶液を加えた。直ぐに固体の析出が始まった。この反応液を加熱還流して固体を完全に溶解させた後、放冷しながら攪拌した。内温が60℃まで下がったところで、N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンとフマル酸の比が1:1の塩の結晶を極少量添加し、室温まで放冷しながら12時間攪拌した。析出している結晶を濾取し、エタノールで洗浄した後、60℃で2日間減圧乾燥を行なって、「N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンとフマル酸の比が1:1の塩」970mg を無色結晶として得た。 Reference Example 2-3
N, N'-bis (4-fluorophenyl) -N "-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (1.0 g) in 50 mL of ethanol and fumaric acid 285.6 After the precipitation of the solid, the reaction solution was heated to reflux to completely dissolve the solid, and then stirred while allowing to cool. N, N'-bis (4-fluorophenyl) -N "-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine and fumaric acid in a 1: 1 ratio A very small amount of salt crystals were added, and the mixture was stirred for 12 hours while cooling to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol, and then dried under reduced pressure at 60 ° C. for 2 days to obtain “N, N′-bis (4-fluorophenyl) -N”-(pyrimidin-2-ylmethyl). 970 mg of a salt having a 1: 1 ratio of -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine to fumaric acid was obtained as colorless crystals.

参考例２−１、２−２及び２−３と同様にして,下表２に示す参考例３（「N-(4-フルオロフェニル)-N'-（4-メトキシフェニル）-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンと塩酸の比が1:2の塩」)、参考例４(「N, N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N''- (ピリミジン-4-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン・1.7塩酸・0.2ジエチルエーテル・1.8H₂Oの組成物」)の化合物を合成した。 In the same manner as in Reference Examples 2-1, 2-2 and 2-3, Reference Example 3 (“N- (4-fluorophenyl) -N ′-(4-methoxyphenyl) -N ″” shown in Table 2 below is used. -(Pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine and a salt with a hydrochloric acid ratio of 1: 2 "), Reference Example 4 (" N, N'-bis (4 -Fluorophenyl) -N ''-(pyrimidin-4-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, 1.7 hydrochloric acid, 0.2 diethyl ether, 1.8H ₂ O The compound was synthesized.

以下の表１及び２に、参考例化合物の構造及び物性値を示す。

Tables 1 and 2 below show the structures and physical property values of Reference Example compounds.

実施例１
（試験法）
86Rbイオン放出量を指標とした化合物のBEC1阻害活性測定法
BEC1のチャネル活性は、米国特許第6,326,168号又は米国特許第7375222号に記載の方法に従い、BEC1発現細胞からの放射性同位元素86Rbイオンの放出を指標として測定した。具体的には、86Rbイオンを取り込ませたBEC1発現細胞を100 mM KClで刺激した際に同細胞から放出される放射活性をBEC1のチャネル活性とした。86Rbイオンは、BEC1安定発現細胞を86RbCl(0.5μCi/ml)存在下で培養(3時間，37℃)することにより細胞に取り込ませ、HEPES緩衝生理食塩水(pH 7.4，2.5 mM KCl)で3回洗浄することにより取り込まれなかった86Rbイオンを取り除いた。同細胞は、被検化合物を含むDMSO溶液とHEPES緩衝生理食塩水を加えて15分間室温下でインキュベートし、その後同化合物を含む100 mM KCl含有HEPES緩衝液(pH 7.4)でさらに5分間室温下でインキュベートした。細胞外液を回収した後、残った細胞を0.1 N NaOHで溶解し回収した。
細胞外液と細胞溶解液のチェレンコフ放射活性をそれぞれ測定し、その合計を総放射活性とした。86Rbイオン放出量は、総放射活性に対する細胞外液放射活性の百分率で表した。化合物存在下で得られた値を検査値、化合物非存在下で得られた値をコントロール値、100 mM KClで刺激しなかった際に得られた値をブランク値とした。化合物（塩を含まない乖離型として）の阻害作用は、阻害%（すなわち、(コントロール値-検査値)×100/(コントロール値-ブランク値)）から求めたIC50値で表した。なお、BEC1発現細胞は、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞のジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)欠損株を用いて米国特許第6,326,168号又は米国特許第7375222号に記載の方法に従って作成したBEC1安定発現細胞を用いた。
（結果）
代表的な化合物の試験結果を表３に示す。当該化合物はBEC1カリウムチャネル阻害作用を有することが確認された。 Example 1
(Test method)
Method for measuring BEC1 inhibitory activity of compounds using 86Rb ion release as an index
The channel activity of BEC1 was measured using the release of radioisotope 86Rb ions from BEC1-expressing cells according to the method described in US Pat. No. 6,326,168 or US Pat. No. 7,372,522. Specifically, the radioactivity released from BEC1-expressing cells incorporating 86Rb ions with 100 mM KCl was defined as the channel activity of BEC1. 86Rb ions are incorporated into cells by culturing cells that stably express BEC1 in the presence of 86RbCl (0.5 μCi / ml) (3 hours, 37 ° C.), and 3 times with HEPES buffered saline (pH 7.4, 2.5 mM KCl). The 86Rb ions that were not incorporated were removed by washing twice. The cells are incubated with DMSO solution containing the test compound and HEPES buffered saline for 15 minutes at room temperature, and then further incubated with 100 mM KCl-containing HEPES buffer (pH 7.4) containing the same compound for 5 minutes at room temperature. Incubated with. After recovering the extracellular fluid, the remaining cells were lysed with 0.1 N NaOH and recovered.
The Cerenkov radioactivity of the extracellular fluid and the cell lysate was measured, and the total was taken as the total radioactivity. 86Rb ion release was expressed as a percentage of extracellular fluid radioactivity relative to total radioactivity. The value obtained in the presence of the compound was the test value, the value obtained in the absence of the compound was the control value, and the value obtained when not stimulated with 100 mM KCl was the blank value. The inhibitory action of the compound (as a dissociation type not containing salt) was expressed as an IC50 value obtained from% inhibition (that is, (control value−test value) × 100 / (control value−blank value)). As BEC1-expressing cells, BEC1 stably expressing cells prepared according to the method described in US Pat. No. 6,326,168 or US Pat. No. 7,372,522 using a dihydrofolate reductase (dhfr) deficient strain of Chinese hamster ovary cells were used.
(result)
Table 3 shows the test results of representative compounds. The compound was confirmed to have a BEC1 potassium channel inhibitory action.

実施例２
（試験法）
統合失調症に対する治療効果の検証は、メタンフェタミン誘発運動亢進モデルを用いて行った。メタンフェタミンは覚せい剤であり、ドパミン神経系の伝達を亢進することで、統合失調症に類似した症状を引き起こすことが知られており、メタンフェタミンを動物に投与した際に生じる異常行動は、統合失調症治療薬のスクリーニング方法として汎用されている（Oka et al., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 264:158-165）。すなわち、雄性ddyマウスを運動量測定装置に入れ、３０分後にメタンフェタミンを投与した。メタンフェタミン投与後直ちに測定装置に戻し、直後から１時間の運動量を測定した。運動量の測定には、室町機械株式会社のスーパーメックスセンサーを使用した。溶媒（Vehicle）又は、参考例１−２（試験化合物（１））、２−２（試験化合物（２ａ））、３（試験化合物（３））、４（試験化合物（４））に記載の化合物、及び、N-(4-フルオロフェニル)- N'-[(2-フルオロ-4-ピリジル)メチル] -N''-フェニル- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン・塩酸塩（試験化合物（５））を溶媒で複数の濃度（塩を含まない乖離型として）に希釈した希釈液を、各群のマウスに経口投与した。溶媒は、0.5％メチルセルロース水溶液を用いた。有意差検定は、Dunnett検定を用い、溶媒投与群と薬物投与群との間で行った。 Example 2
(Test method)
The effect of treatment for schizophrenia was verified using a methamphetamine-induced hyperkinetic model. Methamphetamine is a stimulant and is known to cause symptoms similar to schizophrenia by enhancing transmission in the dopamine nervous system, and abnormal behavior that occurs when methamphetamine is administered to animals is schizophrenia. It is widely used as a screening method for therapeutic drugs (Oka et al., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 264: 158-165). That is, male ddy mice were placed in a momentum measuring apparatus, and methamphetamine was administered 30 minutes later. Immediately after the administration of methamphetamine, it was returned to the measuring apparatus, and the momentum for 1 hour was measured immediately after. A super mex sensor from Muromachi Kikai Co., Ltd. was used to measure the momentum. Solvent (Vehicle) or Reference Example 1-2 (Test Compound (1)), 2-2 (Test Compound (2a)), 3 (Test Compound (3)), 4 (Test Compound (4)) Compounds and N- (4-fluorophenyl) -N '-[(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N''-phenyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine A diluted solution obtained by diluting hydrochloride (test compound (5)) with a solvent to a plurality of concentrations (as a detachment type containing no salt) was orally administered to each group of mice. The solvent used was a 0.5% methylcellulose aqueous solution. The significant difference test was performed between the solvent administration group and the drug administration group using Dunnett's test.

（結果）
メタンフェタミン誘発運動亢進抑制作用の結果を表３に示す。表中の数値は，各化合物投与群の最小有効用量（溶媒投与群の運動量に対して、運動量が有意に少なかった最も小さい用量）を表す。試験化合物（１）乃至（５）はいずれもメタンフェタミン誘発運動亢進を抑制した。すなわち、これら５化合物は統合失調症の症状、特に統合失調症の陽性症状を改善する作用があることが示された。 (result)
The results of methamphetamine-induced hyperactivity suppression action are shown in Table 3. The numerical values in the table represent the minimum effective dose of each compound administration group (the smallest dose with significantly less exercise than the vehicle administration group). Test compounds (1) to (5) all inhibited methamphetamine-induced hyperactivity. That is, these 5 compounds were shown to have an action to improve symptoms of schizophrenia, particularly positive symptoms of schizophrenia.

実施例３
（試験法）
統合失調症に対する治療効果の検証は、フェンシクリジン誘発長期immmobilityモデルを用いて行った。フェンシクリジンは、N -メチル- D -アスパラギン酸受容体、グルタミン酸受容体のタイプの非競合的拮抗薬であり、この薬剤の乱用は、統合失調症のものと区別がつかない精神病症状の発現を引き起こす。フェンシクリジンの慢性的処置は、強制水泳試験で不動性を高めることが示唆された（野田ら、2000、Neuropsychopharmacol、23:375-87）。このテストでの不動性は、モチベーションの低下などのうつ病のいくつかの側面を反映すると考えられているので、強制水泳試験は、抗うつ薬のスクリーニングアッセイとして使用される。統合失調症の陰性症状にも同様の側面を含むので、我々はこのテストを使用して、無関心などの陰性症状に対して薬物の有効性を評価することができる。つまり、雄のddyマウスを静かに円筒形のプールに配置し、活動をSCANET（MV20 - LAN、MELQUEST）で3分間測定した。その後、不動時間をSCANETのファイルの統合ソフトウェアを使用して算出した。二日後、マウスをペントバルビタールナトリウムで麻酔した。浸透ミニポンプ（Alzetモデル1002、DURECTコーポレーション）をマウスに皮下移植した。ポンプにより、生理食塩水またはフェンシクリジンの1.2 mg /日/マウスを、0.25μL/時間の速度で注入した。移植後14日間、試験化合物をマウスに投与し、投与後の1時間で、各マウスを静かに円筒形のプールに配置し、活動を3分間測定した。その後、不動時間を算出した。溶媒、又は複数の濃度（塩を含まない乖離型として）で溶媒で試験化合物（1）と（2b）を希釈して作成した希釈液を、各群のマウスに経口投与した。溶媒は、0.5％メチルセルロース水溶液を用いた。有意差検定は、Dunnett検定を用い、溶媒投与群と薬物投与群との間で行った。 Example 3
(Test method)
The effect of treatment for schizophrenia was verified using a phencyclidine-induced long-term immmobility model. Fencyclidine is a non-competitive antagonist of the N-methyl-D-aspartate receptor, glutamate receptor type, and abuse of this drug manifests psychotic symptoms that are indistinguishable from those of schizophrenia cause. Chronic treatment with phencyclidine has been suggested to increase immobility in a forced swimming test (Noda et al., 2000, Neuropsychopharmacol, 23: 375-87). Because immobility in this test is believed to reflect some aspect of depression, such as reduced motivation, the forced swimming test is used as an antidepressant screening assay. Since the negative symptoms of schizophrenia include similar aspects, we can use this test to assess the effectiveness of drugs against negative symptoms such as indifference. That is, male ddy mice were gently placed in a cylindrical pool and activity was measured with SCANET (MV20-LAN, MELQUEST) for 3 minutes. The immobility time was then calculated using SCANET file integration software. Two days later, the mice were anesthetized with sodium pentobarbital. An osmotic minipump (Alzet model 1002, DURECT Corporation) was implanted subcutaneously into mice. The pump was infused with saline or phencyclidine 1.2 mg / day / mouse at a rate of 0.25 μL / hour. Test compounds were administered to mice for 14 days after transplantation, and one hour after administration each mouse was gently placed in a cylindrical pool and activity was measured for 3 minutes. Thereafter, the immobility time was calculated. A dilution solution prepared by diluting the test compounds (1) and (2b) with a solvent or a solvent at a plurality of concentrations (as a detachment type not containing a salt) was orally administered to each group of mice. The solvent used was a 0.5% methylcellulose aqueous solution. The significant difference test was performed between the solvent administration group and the drug administration group using Dunnett's test.

（結果）フェンシクリジン誘発長期臥床の改善作用の結果を表3に示す。表中の数値は、化合物投与群のそれぞれの最小有効用量（溶媒投与群の不動時間を基準にして、大幅に短い不動時間を誘導する最小の投与量）を表す。試験化合物（1）と（2b）は、フェンシクリジン誘発の不動時間の延長を抑制した。言い換えれば、これら二つの化合物は、統合失調症の症状、特に統合失調症の陰性症状を改善する効果を有することが示された。 (Results) Table 3 shows the results of the improvement effect of phencyclidine-induced long-term bed rest. The numerical values in the table represent the minimum effective dose of each compound administration group (the minimum dose that induces a significantly shorter immobility time based on the immobility time of the solvent administration group). Test compounds (1) and (2b) inhibited the extension of phencyclidine-induced immobility time. In other words, these two compounds have been shown to have the effect of improving the symptoms of schizophrenia, particularly the negative symptoms of schizophrenia.

実施例４
（試験法）
統合失調症に対する治療効果の検証は、フェンシクリジンによる新生マウスの処置後、water finding task試験を用いて行った。新生児の段階でのフェンシクリジンの処置は、統合失調症の認知障害を起こすことが示唆された（Depoortereら、2005、Neuropsychopharmacology、30:1963-85）。さらに、water finding task試験において、PCPの慢性的な処置が、潜時を延長させることが報告されている（毛利ら、2007、Mol.Pharmacol.,180:152-60）。water finding task試験での潜時は、動物での潜在学習の尺度を提供し、注意力を反映すると考えられている。注意力は、統合失調症における認知障害の最も重要な領域の一つであり、我々はこの試験を使用して、統合失調症における認知障害に関する薬の有効性を評価することができた。つまり、雄性のDDYマウスの生後7、9、及び11日目に、15 mg/kgの投与量のPCP又は生理食塩水を皮下投与した。７週令の時に、試験化合物は経口的に動物に投与され、60分後、動物は、オープンフィールドの一角に置かれ、自由に3分間トレーニング装置を探索させた。トレーニングの試行後直ちに、動物は自分のホームケージに戻され、テストの試行翌日になるまで水を奪われた。テストトライアルでは、マウスは再び試験装置に個別に置かれた。小部屋に入る時と水を飲む時の間の時間を測定した。溶媒、又は複数の濃度（塩を含まない乖離型として）で溶媒で試験化合物（1）と（2b）を希釈して作成した希釈液を、各群のマウスに経口投与した。溶媒は、0.5％メチルセルロース水溶液を用いた。有意差検定は、Dunnett検定を用い、溶媒投与群と薬物投与群との間で行った。 Example 4
(Test method)
Verification of the therapeutic effect on schizophrenia was performed using a water finding task test after treatment of newborn mice with phencyclidine. Treatment of phencyclidine at the neonatal stage has been suggested to cause cognitive impairment in schizophrenia (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology, 30: 1963-85). In addition, in the water finding task trial, chronic treatment with PCP has been reported to prolong latency (Mouri et al., 2007, Mol. Pharmacol., 180: 152-60). Latency in the water finding task test provides a measure of latent learning in animals and is thought to reflect attention. Attention is one of the most important areas of cognitive impairment in schizophrenia and we could use this study to assess the effectiveness of drugs for cognitive impairment in schizophrenia. That is, on the 7th, 9th, and 11th days after birth of male DDY mice, PCP or physiological saline at a dose of 15 mg / kg was subcutaneously administered. At 7 weeks of age, test compounds were administered orally to the animals, and after 60 minutes, the animals were placed in the corner of the open field and allowed to freely explore the training device for 3 minutes. Immediately after the training trial, the animals were returned to their home cage and deprived of water until the day after the trial. In the test trial, the mice were again placed individually on the test apparatus. The time between entering the small room and drinking water was measured. A dilution solution prepared by diluting the test compounds (1) and (2b) with a solvent or a solvent at a plurality of concentrations (as a detachment type not containing a salt) was orally administered to each group of mice. The solvent used was a 0.5% methylcellulose aqueous solution. The significant difference test was performed between the solvent administration group and the drug administration group using Dunnett's test.

（結果）
フェンシクリジン誘発潜時延長の改善作用の結果を、表3に示した。表中の数値は、化合物投与群のそれぞれの最小有効用量（溶媒投与群の潜時を基準にして大幅に短い潜時を誘導する最小の投与量）を表す。試験化合物（1）と（2b）はフェンシクリジン誘発潜時延長を抑制した。言い換えれば、これら二つの化合物は、統合失調症の症状、特に統合失調症の認知障害を改善する効果を有することが示された。 (result)
Table 3 shows the results of the improvement effect of phencyclidine-induced latency extension. The numerical values in the table represent the minimum effective dose of each compound administration group (the minimum dose that induces a significantly shorter latency based on the latency of the solvent administration group). Test compounds (1) and (2b) inhibited phencyclidine-induced latency extension. In other words, these two compounds have been shown to have the effect of improving the symptoms of schizophrenia, particularly the cognitive impairment of schizophrenia.

試験化合物
化合物（１）は(REx 1-2)の化合物を、化合物（２ａ）は(REx 2-2)の化合物を、化合物（２ｂ）は（REx 2-3）の化合物を、化合物（３）は(REx 3)の化合物を、化合物（４）は(REx 4)の化合物を、化合物（５）は（N-(4-フルオロフェニル)- N'-[(2-フルオロ-4-ピリジル)メチル] -N''-フェニル- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン・塩酸塩)を、化合物（６）は(N, N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N''- [(2-フルオロ-4-ピリジル)メチル]- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン・2塩酸塩)を、化合物（７）は（N-(4-フルオロフェニル)- N'-[(2-フルオロ-4-ピリジル)メチル] -N''-(4-メチルフェニル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン・塩酸塩)を、化合物（８）は（N-(4-フルオロフェニル)- N'-[(2-フルオロ-4-ピリジル)メチル] -N''-(4-メトキシフェニル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン・塩酸塩)を、化合物（９）は（N-(4-クロロフェニル)- N'-[(2-フルオロ-4-ピリジル)メチル] -N''-(4-フルオロフェニル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン・塩酸塩)を、化合物（１０）は（N-(4-フルオロフェニル)- N'-[(2-フルオロ-4-ピリジル)メチル] -N''-(3-メトキシフェニル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン・塩酸塩)を、それぞれ意味する。
化合物（５）−（１０）は、米国特許第7375222号に記載されている。

Test compound Compound (1) is a compound of (REx 1-2), Compound (2a) is a compound of (REx 2-2), Compound (2b) is a compound of (REx 2-3), Compound (3 ) Is a compound of (REx 3), compound (4) is a compound of (REx 4), compound (5) is (N- (4-fluorophenyl) -N ′-[(2-fluoro-4-pyridyl) ) Methyl] -N ″ -phenyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride, and Compound (6) is (N, N′-bis (4-fluorophenyl)- N ″-[(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine · dihydrochloride) and compound (7) is (N- (4- Fluorophenyl) -N '-[(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N''-(4-methylphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride Compound (8) is (N- (4-fluorophenyl) -N ′-[(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N ″-(4-methoxyphenyl) -1,3,5- Triazine-2,4,6-triamine Acid salt), compound (9) is (N- (4-chlorophenyl) -N '-[(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N''-(4-fluorophenyl) -1,3, 5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride) and compound (10) is (N- (4-fluorophenyl) -N '-[(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N''-(3-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine hydrochloride) is meant respectively.
Compounds (5)-(10) are described in US Pat. No. 7,737,522.

このデータは、BEC1カリウムチャネル阻害剤が、統合失調症の予防および/または治療に有用であることを示している。本発明の医薬組成物は、優れた統合失調症予防剤および/または治療剤の治療薬を提供するものとして有用であり、特に統合失調症の陽性症状、陰性症状や認知障害の予防剤および/または治療剤を提供するものとして有用である。
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明してきたが、当業者にとってその発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正を行うことができることは明らかである。 This data indicates that BEC1 potassium channel inhibitors are useful for the prevention and / or treatment of schizophrenia. The pharmaceutical composition of the present invention is useful as a superior therapeutic agent for schizophrenia and / or a therapeutic agent for treating schizophrenia, and in particular, a prophylactic agent for schizophrenia positive symptoms, negative symptoms and cognitive impairment and / or Or it is useful as what provides a therapeutic agent.
Although the invention has been described in detail and with reference to specific embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications can be made without departing from the scope of the invention.

本発明は，優れた統合失調症予防剤及び／又は治療剤を提供するものとして有用である。また、本発明は、統合失調症における陽性症状（幻覚、妄想、作為体験、解体した会話、ひどく解体した又は緊張性の行動など）、陰性症状（感情の平板化、思考の貧困、意欲の欠如、自閉、快感消失など）、認知障害、気分障害（抑うつ、不安など）などの予防剤及び／又は治療剤を提供するものとして特に有用である。   The present invention is useful as providing an excellent prophylactic and / or therapeutic agent for schizophrenia. The present invention also provides positive symptoms in schizophrenia (such as hallucinations, delusions, artificial experiences, disorganized conversations, severely disorganized or tense behavior), negative symptoms (flattened emotions, poor thinking, lack of motivation) It is particularly useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for cognitive disorders, mood disorders (depression, anxiety, etc.), autism, loss of pleasure, etc.

Claims (9)

BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の有効量及び製薬学的に許容できる担体を含有する統合失調症予防用及び／又は治療用医薬組成物。 A pharmaceutical composition for preventing and / or treating schizophrenia, comprising an effective amount of a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. BEC1カリウムチャネル阻害剤が、以下の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。

(式中の記号は次の通りである。
R¹及びR²:同一又は異なって、H、OH、低級アルキル-O-、アリール-CO-、 NH₂、 OHで置換されていてもよい低級アルキル-NH、 (低級アルキル)₂N、置換されていてもよい低級アルキル基、又は、置換されていてもよいヘテロ環基。
R³, R⁴, R⁵及びR⁶:同一又は異なって, (i)H、 (ii)CN、 (iii)NO₂、 (iv)ハロゲン、 (v)(1) CN、 (2) ハロゲン若しくは(3)OHで置換されていてもよい低級アルキル, (vi)シクロアルキル、(vii)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、(viii) 低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基, (ix)R⁷R⁸N-(ここで、R⁷及びR⁸:同一又は異なって、 (1)H, (2)アリールで置換されていてもよい低級アルキル若しくは(3) R⁹-O-CO-で置換されていてもよい低級アルキル(ここでR⁹:(1)H、 若しくは(2)アリールで置換されていてもよい低級アルキル))、 (x)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:(1)H、 (2)アリール、HO-C_1-10アルキレン-O-若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキル、若しくは、(3)アリール,； ここで、T¹:O若しくはS), 又は(xi)R¹¹-T²-(ここで、R¹¹:(1)OH、(2)R⁷R⁸N-、(3)低級アルキル-O-、(4)低級アルキル、(5)アリール、若しくは(6)ヘテロ環基；ここで、T²:CO若しくはSO₂)。)。 The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the BEC1 potassium channel inhibitor is a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(The symbols in the formula are as follows.
R ¹ and R ² : the same or different, H, OH, lower alkyl-O—, aryl-CO—, NH ₂ , lower alkyl optionally substituted with OH, (lower alkyl) ₂ N, substituted A lower alkyl group which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted.
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ : same or different, (i) H, (ii) CN, (iii) NO ₂ , (iv) halogen, (v) (1) CN, (2) halogen Or (3) lower alkyl optionally substituted with OH, (vi) cycloalkyl, (vii) aryl optionally substituted with lower alkyl, (viii) heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl , (ix) R ⁷ R ⁸ N- (where R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and are (1) H, (2) lower alkyl optionally substituted with aryl, or (3) R ^9- Lower alkyl optionally substituted with O-CO- (here, R ⁹ : (1) H, or (2) lower alkyl optionally substituted with aryl)), (x) R ¹⁰ -T ^1- (Where R ¹⁰ : (1) H, (2) aryl, lower alkyl optionally substituted with HO—C _1-10 alkylene-O— or OH, or (3) aryl, where T ^1: O or S), or ^{(xi) R 11 -T 2 -} ( ^{wherein, R 11: (1) OH} , (2) R 7 R 8 N -, (3) lower A Kill -O -, (4) lower alkyl, (5) aryl, or (6) a heterocyclic group; wherein, T ^2: CO or SO _2). ). 式（Ｉ）の化合物が、
R¹及びR²:同一又は異なって、H又は置換されていてもよい低級アルキル。
R³, R⁴, R⁵及びR⁶:同一又は異なって, (i)H、 (ii)ハロゲン、 又は、(iii)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:低級アルキル、T¹:O)。)である化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の医薬組成物。 The compound of formula (I) is
R ¹ and R ² : the same or different, H or optionally substituted lower alkyl.
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are the} same or different, (i) H, (ii) halogen, or (iii) R ¹⁰ -T ^1- (where R ¹⁰ : lower alkyl, T ¹ : O). ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical composition according to claim 2. 統合失調症予防及び／又は治療のためのBEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩。 A BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or treatment of schizophrenia. BEC1カリウムチャネル阻害剤が、以下の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項４に記載のBEC1カリウムチャネル阻害剤。

(式中の記号は次の通りである。
R¹及びR²:同一又は異なって、H、OH、低級アルキル-O-、アリール-CO-、 NH₂、 OHで置換されていてもよい低級アルキル-NH、 (低級アルキル)₂N、置換されていてもよい低級アルキル基、又は、置換されていてもよいヘテロ環基。
R³, R⁴, R⁵及びR⁶:同一又は異なって, (i)H、 (ii)CN、 (iii)NO₂、 (iv)ハロゲン、 (v)(1) CN、 (2) ハロゲン若しくは(3)OHで置換されていてもよい低級アルキル, (vi)シクロアルキル、(vii)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、(viii) 低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基, (ix)R⁷R⁸N-(ここで、R⁷及びR⁸:同一又は異なって、 (1)H, (2)アリールで置換されていてもよい低級アルキル若しくは(3) R⁹-O-CO-で置換されていてもよい低級アルキル(ここでR⁹:(1)H、 若しくは(2)アリールで置換されていてもよい低級アルキル))、 (x)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:(1)H、 (2)アリール、HO-C_1-10アルキレン-O-若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキル、若しくは、(3)アリール,； ここで、T¹:O若しくはS), 又は(xi)R¹¹-T²-(ここで、R¹¹:(1)OH、(2)R⁷R⁸N-、(3)低級アルキル-O-、(4)低級アルキル、(5)アリール、若しくは(6)ヘテロ環基；ここで、T²:CO若しくはSO₂)。)。 The BEC1 potassium channel inhibitor according to claim 4, wherein the BEC1 potassium channel inhibitor is a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(The symbols in the formula are as follows.
R ¹ and R ² : the same or different, H, OH, lower alkyl-O—, aryl-CO—, NH ₂ , lower alkyl optionally substituted with OH, (lower alkyl) ₂ N, substituted A lower alkyl group which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted.
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ : same or different, (i) H, (ii) CN, (iii) NO ₂ , (iv) halogen, (v) (1) CN, (2) halogen Or (3) lower alkyl optionally substituted with OH, (vi) cycloalkyl, (vii) aryl optionally substituted with lower alkyl, (viii) heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl , (ix) R ⁷ R ⁸ N- (where R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and are (1) H, (2) lower alkyl optionally substituted with aryl, or (3) R ^9- Lower alkyl optionally substituted with O-CO- (here, R ⁹ : (1) H, or (2) lower alkyl optionally substituted with aryl)), (x) R ¹⁰ -T ^1- (Where R ¹⁰ : (1) H, (2) aryl, lower alkyl optionally substituted with HO—C _1-10 alkylene-O— or OH, or (3) aryl, where T ^1: O or S), or ^{(xi) R 11 -T 2 -} ( ^{wherein, R 11: (1) OH} , (2) R 7 R 8 N -, (3) lower A Kill -O -, (4) lower alkyl, (5) aryl, or (6) a heterocyclic group; wherein, T ^2: CO or SO _2). ). 式（Ｉ）の化合物が、
R¹及びR²:同一又は異なって、H又は置換されていてもよい低級アルキル。
R³, R⁴, R⁵及びR⁶:同一又は異なって, (i)H、 (ii)ハロゲン、 又は、(iii)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:低級アルキル、T¹:O)。)である化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項５に記載のBEC1カリウムチャネル阻害剤。 The compound of formula (I) is
R ¹ and R ² : the same or different, H or optionally substituted lower alkyl.
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are the} same or different, (i) H, (ii) halogen, or (iii) R ¹⁰ -T ^1- (where R ¹⁰ : lower alkyl, T ¹ : O). The BEC1 potassium channel inhibitor according to claim 5, which is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の有効量をそのような疾患の必要な患者に投与することからなる統合失調症を予防及び／又は治療する方法。 A method of preventing and / or treating schizophrenia comprising administering an effective amount of a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of such a disease. BEC1カリウムチャネル阻害剤が、以下の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。

(式中の記号は次の通りである。
R¹及びR²:同一又は異なって、H、OH、低級アルキル-O-、アリール-CO-、 NH₂、 OHで置換されていてもよい低級アルキル-NH、 (低級アルキル)₂N、置換されていてもよい低級アルキル基、又は、置換されていてもよいヘテロ環基。
R³, R⁴, R⁵及びR⁶:同一又は異なって, (i)H、 (ii)CN、 (iii)NO₂、 (iv)ハロゲン、 (v)(1) CN、 (2) ハロゲン若しくは(3)OHで置換されていてもよい低級アルキル, (vi)シクロアルキル、(vii)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、(viii) 低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基, (ix)R⁷R⁸N-(ここで、R⁷及びR⁸:同一又は異なって、 (1)H, (2)アリールで置換されていてもよい低級アルキル若しくは(3) R⁹-O-CO-で置換されていてもよい低級アルキル(ここでR⁹:(1)H、 若しくは(2)アリールで置換されていてもよい低級アルキル))、 (x)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:(1)H、 (2)アリール、HO-C_1-10アルキレン-O-若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキル、若しくは、(3)アリール,； ここで、T¹:O若しくはS), 又は(xi)R¹¹-T²-(ここで、R¹¹:(1)OH、(2)R⁷R⁸N-、(3)低級アルキル-O-、(4)低級アルキル、(5)アリール、若しくは(6)ヘテロ環基；ここで、T²:CO若しくはSO₂)。)。 The method according to claim 7, wherein the BEC1 potassium channel inhibitor is a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

(The symbols in the formula are as follows.
R ¹ and R ² : the same or different, H, OH, lower alkyl-O—, aryl-CO—, NH ₂ , lower alkyl optionally substituted with OH, (lower alkyl) ₂ N, substituted A lower alkyl group which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted.
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ : same or different, (i) H, (ii) CN, (iii) NO ₂ , (iv) halogen, (v) (1) CN, (2) halogen Or (3) lower alkyl optionally substituted with OH, (vi) cycloalkyl, (vii) aryl optionally substituted with lower alkyl, (viii) heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl , (ix) R ⁷ R ⁸ N- (where R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and are (1) H, (2) lower alkyl optionally substituted with aryl, or (3) R ^9- Lower alkyl optionally substituted with O-CO- (here, R ⁹ : (1) H, or (2) lower alkyl optionally substituted with aryl)), (x) R ¹⁰ -T ^1- (Where R ¹⁰ : (1) H, (2) aryl, lower alkyl optionally substituted with HO—C _1-10 alkylene-O— or OH, or (3) aryl, where T ^1: O or S), or ^{(xi) R 11 -T 2 -} ( ^{wherein, R 11: (1) OH} , (2) R 7 R 8 N -, (3) lower A Kill -O -, (4) lower alkyl, (5) aryl, or (6) a heterocyclic group; wherein, T ^2: CO or SO _2). ). 式（Ｉ）の化合物が、
R¹及びR²:同一又は異なって、H又は置換されていてもよい低級アルキル。
R³, R⁴, R⁵及びR⁶:同一又は異なって, (i)H、 (ii)ハロゲン、 又は、(iii)R¹⁰-T¹-(ここでR¹⁰:低級アルキル、T¹:O)。)である化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の方法。 The compound of formula (I) is
R ¹ and R ² : the same or different, H or optionally substituted lower alkyl.
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are the} same or different, (i) H, (ii) halogen, or (iii) R ¹⁰ -T ^1- (where R ¹⁰ : lower alkyl, T ¹ : O). 9. The method according to claim 8, wherein the compound is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.