BRPI0901286A2 - new pharmaceutical composition for treating schizophrenia - Google Patents

Abstract

NOVA COMPOSIçãO FARMACêUTICA PARA O TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA A presente invenção é útil para fornecer uma composição farmacêutica excelente para prevenção e/ou tratamento de esquizofrenia, contendo um inibidor do canal de potássio BECi ou um saí farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo, e é particularmente útil para fornecer uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento dos sintomas positivos, sintomas negativos, prejuízos cognitivos e similares da esquizofrenia.Novel Pharmaceutical Composition for the Treatment of Schizophrenia The present invention is useful for providing an excellent pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of schizophrenia, containing a BECi potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and is particularly It is useful for providing a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of positive symptoms, negative symptoms, cognitive impairment and the like of schizophrenia.

Description

"NOVA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA""NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA"

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

A presente invenção se refere a um novo uso farmacêutico de inibidor do canal depotássio BEC1 como um agente para tratar a esquizofrenia.The present invention relates to a novel pharmaceutical use of BEC1 depotassium channel inhibitor as an agent for treating schizophrenia.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

Esquizofrenia é um dos principais transtornos mentais, é uma doença com prognós-tico inferior, e tem uma prevalência vitalícia relativamente alta, tão alta quanto 0,7 a 2,0%(PLoS Med. 2:413-433, 2005, aqui incorporado através de referência). Os sintomas de es-quizofrenia são classificados em sintomas positivos, sintomas negativos, prejuízos cogniti-vos e transtnos de humor. O tratamento da esquizofrenia utiliza psicoterapia, terapia ocupa-cional e farmacoterapia. Entre estes, farmacoterapia obtém um papel importante. Porém,pacientes esquizofrênicos ainda sofrem dos problemas da doença que tornam-se periódicos,crônicos e incuráveis, ou de díscinesia tardia ou dos efeitos colaterais adversos extrapirami-dais dos antipsicóticos.Schizophrenia is a major mental disorder, is a disease with poor prognosis, and has a relatively high lifetime prevalence, as high as 0.7 to 2.0% (PLoS Med. 2: 413-433, 2005, incorporated herein. by reference). The symptoms of schizophrenia are classified into positive symptoms, negative symptoms, cognitive impairment and mood disorders. The treatment of schizophrenia uses psychotherapy, occupational therapy and pharmacotherapy. Among these, pharmacotherapy gets an important role. However, schizophrenic patients still suffer from disease problems that become periodic, chronic and incurable, or from late dyskinesia or extrapyramidal adverse side effects of antipsychotics.

Na farmacoterapia para esquizofrenia, antipsicóticos são principalmente utilizados.Os antipsicóticos podem ser classificados em antipsicóticos de primeira geração e antipsicó-ticos de segunda geração. Os antipsicóticos de primeira geração são os antagonistas dereceptor de dopamina central, e particularmente antagonistas do receptor de dopamina D2.Especificamente, clorpromazina, haloperidol, bromperidol, perfenazina e similares podemser mencionados. Por outro lado, os antipsicóticos de segunda geração incluem aquelestendo ação de bloqueio adicional contra os receptores de serotonina além daqueles contrareceptores de dopamina D2 (risperidona, perospirona, ziprasidona, e similares), ou aquelesque têm ação de bloqueio adicional contra muitos outros receptores (clozapina, olanzapina,e similares), aqueles agindo como agonistas parciais para receptores de dopamina D2 (ari-piprazol e similares), e similares. Para quaisquer destes antipsicóticos, os efeitos de melhoraainda são considerados ser insuficientes, e o aparecimento de efeitos colaterais adversoscom base na ação de bloqueio de receptor de dopamina se tornou um problema (JapaneseJournal of Clinicai Psychopharmacology, 11:1089 -1011, 2008, aqui incorporado através dereferência).In pharmacotherapy for schizophrenia, antipsychotics are mainly used. Antipsychotics can be classified into first generation antipsychotics and second generation antipsychotics. First generation antipsychotics are central dopamine receptor antagonists, and particularly dopamine D2 receptor antagonists. Specifically, chlorpromazine, haloperidol, bromperidol, perphenazine and the like may be mentioned. Second generation antipsychotics, on the other hand, include that additional blocking action against serotonin receptors in addition to those dopamine D2 counter-receptors (risperidone, perospirone, ziprasidone, and the like), or those that have additional blocking action against many other receptors (clozapine). , olanzapine, and the like), those acting as partial agonists for dopamine D2 receptors (ari-piprazole and the like), and the like. For any of these antipsychotics, the improvement effects are still considered to be insufficient, and the appearance of adverse side effects based on dopamine receptor blocking action has become a problem (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 11: 1089-1011, 2008, incorporated herein). through reference).

Canais de potássio são proteínas que estão presentes na membrana plasmáticadas células e seletivamente passam íons de potássio, e são concebido por tomar conta deum papel importante para o controle potencial da membrana nas células. Em particular, oscanais de potássio contribuem para a neurotransmissão de nervos centrais e periféricos,marcapasso cardíaco, contração de músculos, e similares, através da regulação da freqüên-cia, durabilidade e similares do potencial de ação em neurônios e células musculares.Potassium channels are proteins that are present in membrane plasma cells and selectively pass potassium ions, and are designed to take care of an important role for potential membrane control in cells. In particular, potassium channels contribute to neurotransmission of central and peripheral nerves, cardiac pacemaker, muscle contraction, and the like by regulating the frequency, durability, and the like of action potential in neurons and muscle cells.

Quando os canais são classificados com base no mecanismo de abertura-fechamento, canais de potássio dependente de voltagem, intrinsecamente retificando canaisde potássio, canais de potássio dependente de potássio, canais de potássio acoplados aoreceptor, e similares foram identificado até agora. Entre estes, os canais de potássio depen-dentes de voltagem têm uma característica de ser abertos quando o potencial de membranaé despolarizado. Tipicamente, íons de potássio existem em um estado de não equilíbrio decerca de 5 mM na porção extracelular e cerca de 150 mM na porção intracelular. Por estarazão, quando os canais de potássio dependentes de voltagem abrem devido à despolariza-ção, os íons de potássio são descarregados da parte intracelular para a parte extracelular, epor conseguinte induzem a recuperação (repolarização) do potencial da membrana. Portan-to, uma diminuição na excitabilidade dos neurônios e células musculares é induzida, conco-mitantemente com a abertura dos canais dependentes de voltagem (lonic Channels of Exci-ted Membranes, Sinauer Associates, Sunderland, 1992, aqui incorporados através de refe-rência).When channels are classified based on the open-close mechanism, voltage-dependent potassium channels, intrinsically rectifying potassium channels, potassium-dependent potassium channels, receptor-coupled potassium channels, and the like have been identified so far. Among these, voltage-dependent potassium channels have a characteristic of being opened when membrane potential is depolarized. Potassium ions typically exist in an unbalanced state of about 5 mM in the extracellular portion and about 150 mM in the intracellular portion. Therefore, when voltage-dependent potassium channels open due to depolarization, potassium ions are discharged from the intracellular part to the extracellular part, and therefore induce membrane potential recovery (repolarization). Thus, a decrease in the excitability of neurons and muscle cells is induced concurrently with the opening of voltage-dependent channels (Ionic Channels of Excited Membranes, Sinauer Associates, Sunderland, 1992, incorporated herein by reference). ).

Um composto que modifica a abertura dos canais dependentes de voltagem regulavários fenômenos fisiológicos através da regulação da excitabilidade dos neurônios, célulasmusculares e similares, e da mesma forma tem uma possibilidade de servir como um fárma-co terapêutico para várias doenças.A compound that modifies the opening of voltage-dependent channels regulating physiological phenomena by regulating the excitability of neurons, muscle cells and the like, and likewise has a potential to serve as a therapeutic drug for various diseases.

Por exemplo, 4-aminopiridina que é um inibidor de ca-nais de potássio dependentes de voltagem tipo A encontrado nas células nervosas, é conhe-cido por induzir epilepsia através do aumento da excitabilidade do nervo (Epilepsy Res. 11:9-16, 2002, aqui incorporado através de referência). Além disso, dofetilida que é um inibidordos canais de potássio de hERG expresso no coração entre os canais de potássio depen-dentes de voltagem, é utilizado como um fármaco para o tratamento de arritmia com base nocontrole da excitabilidade das células miocárdicas (J. Pharmacol. Exp. Ther. 256:318-324,1991, aqui incorporado através de referência).For example, 4-aminopyridine, which is a type A voltage-dependent potassium channel inhibitor found in nerve cells, is known to induce epilepsy through increased nerve excitability (Epilepsy Res. 11: 9-16, 2002, incorporated herein by reference). In addition, dofetilide, which is an inhibitor of hERG potassium channels expressed in the heart between voltage-dependent potassium channels, is used as a drug for the treatment of arrhythmia based on myocardial cell excitability control (J. Pharmacol. Exp. Ther. 256: 318-324,1991, incorporated herein by reference).

O canal de potássio como mencionado em SEQ ID NO:2 no Exemplo 1 da PatenteU.S. No. 6.326.168 (em seguida, indicado como BEC1 ou canal de potássio de BEC1) é umcanal de potássio dependente de voltagem que mostra uma distribuição da expressão locali-zada no cérebro (Patente U.S. No. 6.326.168 é aqui incorporado através de referência). Ex-pressão deste canal é conspícua no hipocampo ou no córtex cerebral. O hipocampo e córtexcerebral são regiões sugeridas estar associadas fortemente com aprendizado e memória(The Neuron: Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, New York, NY1 1991, aquiincorporado através de referência).The potassium channel as mentioned in SEQ ID NO: 2 in U.S. Patent Example 1. No. 6,326,168 (hereinafter referred to as BEC1 or BEC1 potassium channel) is a voltage-dependent potassium channel that shows a distribution of localized expression in the brain (US Patent No. 6,326,168 is incorporated herein by reference). Expression of this canal is conspicuous in the hippocampus or cerebral cortex. The hippocampus and cortex are suggested to be strongly associated with learning and memory (The Neuron: Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, New York, NY1 1991, incorporated herein by reference).

A partir disto, é concebido uma possibilidade que o canal de potássio de BEC1 estáassociado com o aprendizado e memória. Na realidade, foi revelado com respeito a um ca-mundongo transgênico que tem o canal de BEC1 descrito na Patente U.S. No. 7.375.222altamente expresso no hipocampo e no córtex cerebral, que o camundongo tem uma capa-cidade de aprendizagem diminuída no teste de aprendizado no labirinto de água de Morris eno teste de aprendizado de evitação passiva (Patente U.S. No. 7.375.222 está aqui incorpo-rada através de referência). A partir deste fato, é concebido que um inibidor de canal de po-tássio de BEC1 aumenta o aprendizado e memória, e assim é considerado que ser altamente promissor como um fármaco terapêutico para demência.From this, a possibility is conceived that the BEC1 potassium channel is associated with learning and memory. In fact, it has been revealed with respect to a transgenic mouse that has the BEC1 channel described in US Patent No. 7,375,222 highly expressed in the hippocampus and cerebral cortex that the mouse has a diminished learning ability in the BEC1 test. Morris water maze learning and passive avoidance learning test (US Patent No. 7,375,222 is hereby incorporated by reference). From this fact, it is conceived that a BEC1 potassium channel inhibitor enhances learning and memory, and thus is considered to be highly promising as a therapeutic drug for dementia.

Vários inibidores do canal de potássio foram relatados até agora, porém os com-postos relatados para inibir o canal de potássio de BEC1 são apenas os derivados de 2,4,6-tríamino-1,3,5-triazina descrito na Patente U.S. No. 7.375.222, aqui incorporado através dereferência. Além disso, é descrito em WO 2002/050066 que certos tipos de derivados de1,3,5-triazina-2,4,6-triamina têm uma atividade inibidora de proteína cinase e são úteis comoagentes para tratar a doença de Alzheimer ou doença de Parkinson (WO 2002/050066 estáaqui incorporado através de referência). Porém, não há nenhum relato até hoje sobre umadescoberta que sugere que os inibidores do canal de BEC1 exibem utilidade para doençasexceto demência, por exemplo, esquizofrenia.Several potassium channel inhibitors have been reported so far, but the compounds reported to inhibit BEC1 potassium channel are only the 2,4,6-triamino-1,3,5-triazine derivatives described in US Patent No. 7,375,222, incorporated herein by reference. Further, it is described in WO 2002/050066 that certain types of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivatives have a protein kinase inhibitory activity and are useful as agents for treating Alzheimer's disease or Parkinson (WO 2002/050066 is incorporated herein by reference). However, there is no report to date on a finding suggesting that BEC1 channel inhibitors exhibit utility for diseases except dementia, for example schizophrenia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

Um objetivo da presente invenção é fornecer um agente terapêutico para esquizo-frenia tendo um novo mecanismo de ação que é diferente dos antipsicóticos convencionais.An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for schizophrenia having a novel mechanism of action that is different from conventional antipsychotics.

Para alcançar o objetivo supracitado, os inventores da presente invenção condu-zem a pesquisa com base em uma única idéia, e constatou-se que os inibidor do canal depotássio BEC1 exibem um efeito terapêutico notável sobre a esquizofrenia, desse modocompletando a presente invenção.To achieve the above objective, the inventors of the present invention conduct the research on the basis of a single idea, and BEC1 depotassium channel inhibitors have been found to exhibit a remarkable therapeutic effect on schizophrenia of this modocomplete invention.

De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido uma composiçãofarmacêutica para prevenção e/ou tratamento de esquizofrenia, contendo uma quantidadeeficaz de um inibidor do canal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.According to one aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of schizophrenia, containing an effective amount of a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um agente profilác-tico e/ou agente terapêutico para esquizofrenia, contendo um inibidor do canal de potássioBEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.According to another aspect of the present invention there is provided a prophylactic agent and / or therapeutic agent for schizophrenia containing a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um inibidor do ca-nal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a prevenção e/outratamento da esquizofrenia.According to another aspect of the present invention there is provided a potassium channel inhibitor BEC1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or treatment of schizophrenia.

De acordo ainda com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso deum inibidor do canal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para afabricação de um medicamento para tratar esquizofrenia.According to yet another aspect of the present invention, there is provided a use of a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating schizophrenia.

De acordo ainda com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um métodode tratar esquizofrenia, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um inibidor docanal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method of treating schizophrenia comprising administering an effective amount of a BEC1 potassium inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

De acordo ainda com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um métodopara preparar uma composição farmacêutica para tratar esquizofrenia, o método compreen-dendo misturar um inibidor do canal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente deste,e um excipiente farmaceuticamente aceitável.According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a pharmaceutical composition for treating schizophrenia, the method comprising mixing a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

De acordo ainda com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um pacotecomercial compreendendo uma composição farmacêutica que compreende um inibidor docanal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingredienteativo, e uma instrução que descreve que o inibidor do canal de potássio BEC1 ou um salfarmaceuticamente aceitável pode ser utilizado ou deveria ser utilizado para tratar esquizo-frenia.According to yet another aspect of the present invention, there is provided a commercial package comprising a pharmaceutical composition comprising a BEC1 potassium inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and an instruction describing that the potassium channel inhibitor BEC1 or a pharmaceutically acceptable salt may be used or should be used to treat schizophrenia.

A presente invenção é útil no fornecimento de um agente profiláctico e/ou agente te-rapêutico excelente para esquizofrenia. A presente invenção é da mesma forma particular-mente útil no fornecimento de um agente profiláctico e/ou agente terapêutico para sintomaspositivos (alucinações, ilusões, experiências xenopáticas, fala desorganizada, comportamen-to altamente desorganizado ou catatônico, e similares), sintomas negativos (nivelamentoafetivo, pobreza de pensamento, apatia, autismo, anedonia, e similares), prejuízos cogniti-vos, transtorno de humor (depressão, ansiedade, e similares) ou similares associados com aesquizofrenia.The present invention is useful in providing an excellent prophylactic and / or therapeutic agent for schizophrenia. The present invention is likewise particularly useful in providing a prophylactic and / or therapeutic agent for positive symptoms (hallucinations, delusions, xenopathic experiences, disorganized speech, highly disorganized or catatonic behavior, and the like), negative symptoms ( affective leveling, poverty of thought, apathy, autism, anhedonia, and the like), cognitive impairment, mood disorder (depression, anxiety, and the like) or the like associated with schizophrenia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Modalidades preferidas da presente invenção serão apresentadas no seguinte.Preferred embodiments of the present invention will be set forth in the following.

(1) Uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de esquizofreni-a, contendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I):(1) A pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of schizophrenia, containing an effective amount of a compound of formula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula><formula> formula see original document page 5 </formula>

em que os símbolos são como segue.wherein the symbols are as follows.

R1 e R2, podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa H, OH1 alquilainferior-O-, aril-CO-, NH2, alquila inferior-NH os quais podem ser substituídos com OH, (al-quila inferior)2N, uma alquila inferior que pode ser substituída, ou um grupo heterocíclico quepode ser substituído; eR1 and R2 may be the same or different, each of which represents H, lower alkyl-O-, aryl-CO-, NH2, lower alkyl-NH which may be substituted with OH, (lower alkyl) 2N, a lower alkyl which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted; and

R3, R4, R5 e R61 que podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa (i)H, (ii) CN, (iii) NO2, (iv) halogênio, (v) alquila inferior que pode ser substituída com (1) CN,(2) halogênio, ou (3) OH, (vi) cicloalquila, (vii) arila que pode ser substituída com alquila infe-rior, (viii) um grupo heterocíclico que pode ser substituído com alquila inferior, (ix) R7R8N-(em que R7 e R8 podem ser os mesmos ou diferentes, e cada qual representa (1) H, (2) arila,ou (3) alquila inferior que pode ser substituída com R9-O-CO- (em que R9 representa (1) H,ou (2) alquila inferior que pode ser substituída com arila)), (x) R10-T1- (em que R10 representa(1) H, (2) alquila inferior que pode ser substituída com arila, HO-C1-10 alquileno-0 ou OH1 ou(3) arila; e T1 representa O ou S), ou (xi) R11-T2 - (em que R11 representa (1) OH1 (2) R7R8N-,(3) alquila inferior-O-, (4) alquila inferior, (5) arila, ou (6) um grupo heterocíclico; e T2 repre-senta CO ou SO2), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuti-camente aceitável.R3, R4, R5 and R61 which may be the same or different, each representing (i) H, (ii) CN, (iii) NO2, (iv) halogen, (v) lower alkyl which may be substituted with (1 ) CN, (2) halogen, or (3) OH, (vi) cycloalkyl, (vii) aryl which may be substituted with lower alkyl, (viii) a heterocyclic group that may be substituted with lower alkyl, (ix) R7R8N- (wherein R7 and R8 may be the same or different, and each represents (1) H, (2) aryl, or (3) lower alkyl which may be substituted with R9-O-CO- (where R9 represents (1) H, or (2) lower alkyl which may be substituted with aryl)), (x) R10-T1- (wherein R10 represents (1) H, (2) lower alkyl which may be substituted with aryl, HO-C1-10 alkylene-0 or OH1 or (3) aryl, and T1 represents O or S), or (xi) R11-T2 - (wherein R11 represents (1) OH1 (2) R7R8N -, (3) lower alkyl-O-, (4) lower alkyl, (5) aryl, or (6) a heterocyclic group, and T2 represents CO or SO2), or a pharmaceutically acceptable salt. 1 thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

(2) A composição farmacêutica de acordo com (1), em que R1 e R2 podem ser osmesmos ou diferentes, cada qual representa H, ou alquila inferior que pode ser substituídacom um grupo heterocíclico que pode ser substituído; e R3, R4, R5 e R6 podem ser os mes-mos ou diferentes, cada qual representa (i) H, (ii) halogênio, ou (iii) R10-T1- (em que R10 re-presenta alquila inferior, e T1 representa O).(2) The pharmaceutical composition according to (1), wherein R 1 and R 2 may be the same or different, each representing H, or lower alkyl which may be substituted with a substituted heterocyclic group; and R3, R4, R5 and R6 may be the same or different, each of which represents (i) H, (ii) halogen, or (iii) R10-T1- (wherein R10 represents lower alkyl, and T1 represents O).

(3) A composição farmacêutica de acordo com (1) ou (2), em que R1 e R2 podemser os mesmos ou diferentes, cada qual representa H1 ou alquila inferior que podem sersubstituída com um grupo heterocíclico selecionado a partir de pírímidina e piridina que po-dem ser substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste emhalogênio, alquila inferior e alquila inferior-O-,(3) The pharmaceutical composition according to (1) or (2), wherein R1 and R2 may be the same or different, each representing H1 or lower alkyl which may be substituted with a heterocyclic group selected from pyrimidine and pyridine which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, lower alkyl and lower alkyl-O-,

(4) A composição farmacêutica de acordo com (1) a (3), em que R1 representa H; eR2 representa alquila inferior substituída com um grupo heterocíclico selecionado a partir depirimidina e piridina que pode ser substituído com um substituinte selecionado a partir dogrupo que consiste em halogênio, alquila inferior e alquila inferior-O-; R3 e R6 cada qual re-presenta H; e R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa (i) H, (ii)halogênio, ou (iii) R10-T1- (em que R10 representa alquila inferior; e T1 representa O).(4) The pharmaceutical composition according to (1) to (3), wherein R 1 represents H; e R 2 represents lower alkyl substituted with a heterocyclic group selected from pyrimidine and pyridine which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, lower alkyl and lower alkyl-O-; R3 and R6 each represent H; and R4 and R5 may be the same or different, each of which represents (i) H, (ii) halogen, or (iii) R10-T1- (wherein R10 represents lower alkyl; and T1 represents O).

(5) A composição farmacêutica de acordo com (1) a (4), em que R1 representa H; R2representa alquila inferior substituída com pirimidina que pode ser substituída com um subs-tituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior e alquilainferior-O-; R3 e R6 cada qual representa H; e R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes,cada qual representa (i) H, (ii) halogênio, ou (iii) R10-T1- (em que R10 representa alquila infe-rior; e T1 representa O).(5) The pharmaceutical composition according to (1) to (4), wherein R 1 represents H; R 2 represents pyrimidine-substituted lower alkyl which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, lower alkyl and lower alkyl-O-; R3 and R6 each represent H; and R4 and R5 may be the same or different, each of which represents (i) H, (ii) halogen, or (iii) R10-T1- (wherein R10 represents lower alkyl; and T1 represents O).

(6) A composição farmacêutica de acordo com (1) a (4), em que R1 representa H; R2representa alquila inferior substituída com piridina que pode ser substituída com um substitu-inte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior e alquila inferi-or-O-; R3 e R6 cada qual representa H; e R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes, cadaqual representa (i) H, (ii) halogênio, ou (iii) R10-Tl- (em que R10 representa alquila inferior; eT1 representa O).(6) The pharmaceutical composition according to (1) to (4), wherein R 1 represents H; R 2 represents pyridine-substituted lower alkyl which may be substituted with a substituent-inte selected from the group consisting of halogen, lower alkyl and lower alkyl-O-; R3 and R6 each represent H; and R4 and R5 may be the same or different, each of which represents (i) H, (ii) halogen, or (iii) R10-T1 (wherein R10 represents lower alkyl; and T1 represents O).

(7) A composição farmacêutica de acordo com (1) para (6), em que a esquizofreniaé selecionada a partir do grupo que consiste em sintomas positivos associados com a esqui-zofrenia (alucinações, ilusões, experiências xenopáticas, fala desorganizada, comportamen-to altamente desorganizado ou catatônico, e similares), sintomas negativos associados coma esquizofrenia (nivelamento afetivo, pobreza de pensamento, apatia, autismo, anedonia, esimilares), prejuízos cognitivos associados com a esquizofrenia, e transtorno de humor as-sociados com esquizofrenia (depressão, ansiedade, e similares).(7) The pharmaceutical composition according to (1) to (6), wherein schizophrenia is selected from the group consisting of positive symptoms associated with ski-zofrenia (hallucinations, delusions, xenopathic experiences, disorganized speech, behavior, etc.). highly disorganized or catatonic, and the like), negative symptoms associated with schizophrenia (affective leveling, poverty of thought, apathy, autism, anhedonia, esimilar), cognitive impairment associated with schizophrenia, and mood disorder associated with schizophrenia (depression). , anxiety, and the like).

Em relação aos compostos específicos da fórmula (I) incluídos na presente inven-ção, os compostos seguintes podem ser mencionados.With respect to the specific compounds of formula (I) included in the present invention, the following compounds may be mentioned.

N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N,,-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N1N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-tiramina, N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, ou N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.N- (4-fluorophenyl) -N'-phenyl-N '- (pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, N1N'-bis (4-fluorophenyl) -N "- (pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, N- (4-fluorophenyl) -N '- (4-methoxyphenyl) -N" - (pyrimidin -2-ylmethyl) -1,3,5-triazin-2,4,6-tyramine, N, N'-bis (4-fluorophenyl) -N "- (pyrimidin-4-ylmethyl) -1,3,5 -triazine-2,4,6-triamine, or N- (4-fluorophenyl) -N '- [(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N "-phenyl-1,3,5-triazine-2 4,6-triamine.

Com respeito às descrições anteriores ou seguintes da presente especificação, e-xemplos apropriados de várias definições incluídas no escopo da presente invenção serãodescritos em detalhes como segue.With respect to the foregoing or following descriptions of the present specification, suitable examples of various definitions within the scope of the present invention will be described in detail as follows.

O termo "alquila inferior" significa alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos decarbono (em seguida, abreviado a C1^), e inclui, por exemplo, grupos metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila e similares. Em outramodalidade, a alquila inferior é C1^ alquila, e em ainda outra modalidade, a alquila inferior émetila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila ou hexila.The term "lower alkyl" means straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated C1-4), and includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. In another embodiment, the lower alkyl is C1-4 alkyl, and in yet another embodiment, the lower alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.

O termo "halogênio" significa F, Cl, Br, ou I.The term "halogen" means F, Cl, Br, or I.

O termo "C-mo alquileno" significa Cm0 alquileno linear ou ramificado, e inclui, porexemplo, grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno,heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, propileno, metilmetileno, etiletile-no, 1,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno, e similares.The term "C-mo alkylene" means straight or branched C 1 O 0 alkylene, and includes, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, propylene, methylmethylene, ethylene groups, 1 , 2-dimethylethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene, and the like.

O termo "cicloalquila" significa um grupo cíclico de hidrocarboneto saturado de C3.10, e pode ser ligado com ponte. A cicloalquila inclui, por exemplo, grupos ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, e similares. Em outra modalidade, a ci-cloalquila é C3-S cicloalquila, e em ainda outra modalidade, a cicloalquila é C3^ cicloalquila.The term "cycloalkyl" means a cyclic C 3-10 saturated hydrocarbon group, and may be bridged. Cycloalkyl includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloeptyl, cyclooctyl, and the like groups. In another embodiment, the cycloalkyl is C 3-6 cycloalkyl, and in yet another embodiment, the cycloalkyl is C 3-6 cycloalkyl.

O termo "arila" significa um grupo cíclico de hidrocarboneto atomático monocíclico atricíclico de C6.14, e inclui, por exemplo, fenila e naftila. Em outra modalidade, a arila é fenila.The term "aryl" means a cyclic group of C6.14 atricyclic monocyclic atomic hydrocarbon, and includes, for example, phenyl and naphthyl. In another embodiment, the aryl is phenyl.

O termo grupo "heterocíclico" significa um grupo heterocíclico monocíclio a tricíclicode 3 a 15 membros, em outra modalidade, de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomosselecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e inclui um grupo cíclico saturado, um grupocíclico aromático, e um grupo cíclico parcialmente hidrogenado. O átomo de enxofre ou ni-trogênio, ambos dos quais sendo átomos de anel, pode ser oxidado para formar óxido oudióxido. Exemplos específicos incluem heteroarila monocíclica tal como piridila, pirrolila, pi-razinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, triazolila, triazinila, tetrazolila, tiazolila, pirazolila,isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tienila, ou furila; heteroarila bicícli-ca tal como indolila, isoindolila, benzimidazolila, indazolila, quinolila, isoquinolila, quinazolini-Ia1 quinoxalinila, ftalazinila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazolila,benzisoxazolila, benzofuranila ou benzotienila; heteroarila tricíclica tal como carbazolila, di-benzo[b,d]furanila, ou dibenzo[b,d]tienila; anel heterocíclico monocíclico não aromático talcomo azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, azepanila, diazepanila, morfolinila, tio-morfolinila, tetraidropiridinila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dioxolanila, dioxa-nila, ou tetraidrotiopiranila; anel heterocíclico bicíclico não aromático tal como indolinila, te-traidroquinolila, tetraidroisoquinolila, diidrobenzimidazolila, tetraidrobenzimidazolila, tetrai-droquinoxalinila, diidroquinoxalinila, diidrobenzoxazolila, diidrobenzoxazinila, diidrobenzofuri-Ia1 cromanila, cromenila, metilenodioxifenila, ou etilenodioxifenila; anéis heterocíclicos liga-dos com ponte tal como quinuclidinila; e similares. Em outra modalidade, o grupo heterocí-clico é um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros, e em ainda outramodalidade, o grupo heterocíclico é um grupo heterocíclio monicíclico de 5 a 6 membros, eem ainda outra modalidade, o grupo heterocíclico é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros.The term "heterocyclic" group means a 3- to 15-membered monocyclic to tricyclic heterocyclic group, in another embodiment, of 5-10 members containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and includes a saturated cyclic group, an aromatic group, and a partially hydrogenated cyclic group. The sulfur or nitrogen atom, both of which being ring atoms, can be oxidized to form oxide or dioxide. Specific examples include monocyclic heteroaryl such as pyridyl, pyrrolyl, pi-razinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiendiazolyl, thiendiazolyl; bicyclic heteroaryl such as indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolin-1α1 quinoxalinyl, phthalazinyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzoxazolyl, benzisurienyl or benzofuranyl; tricyclic heteroaryl such as carbazolyl, di-benzo [b, d] furanyl, or dibenzo [b, d] thienyl; non-aromatic monocyclic heterocyclic ring such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, morpholinyl, thio-morpholinyl, tetrahydropyridinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl dioxa, tetrahydropyranyl dioxa non-aromatic bicyclic heterocyclic ring such as indolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydrobenzimidazolyl, tetrahydrobenzimidazolyl, tetrahydroquinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzophenylthiophenyl, dihydrobenzophenylthiophenyl, dihydrobenzophenylthiene; bridged heterocyclic rings such as quinuclidinyl; and the like. In another embodiment, the heterocyclic group is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group, and in yet another embodiment, the heterocyclic group is a 5-6 membered monocyclic heterocyclic group, and in yet another embodiment, the heterocyclic group is. 5 to 6 membered monocyclic heteroaryl.

A "alquila inferior que pode ser substituída" e "grupo heterocíclico que pode sersubstituído" significa que a "alquila inferior" e "grupo heterocíclico" podem ser substituídosrespectivamente com substituíntes que incluem um ou dois ou mais grupos mostrados abaixo.-OH, -NH2, -NH(alquila inferior), -N(alquila inferior)2, -CN,-COOH, NO2, alquila inferior, -O-alquila inferior, halogênio, cicloalquila, arila, e umgrupo heterocíclico (em que a cicloalquila, arila e grupo heterocíclico acima mencionadospodem ser substituídos com um ou dois ou mais substituíntes selecionados a partir dos se-guintes grupos.The "lower alkyl which may be substituted" and "heterocyclic group which may be substituted" means that the "lower alkyl" and "heterocyclic group" may be substituted respectively with substituents including one or two or more groups shown below.-OH, -NH2 , -NH (lower alkyl), -N (lower alkyl) 2, -CN, -COOH, NO2, lower alkyl, -O-lower alkyl, halogen, cycloalkyl, aryl, and a heterocyclic group (wherein cycloalkyl, aryl and The above-mentioned heterocyclic group may be substituted with one or two or more substituents selected from the following groups.

-OH, -NH2, -NH(alquila inferior), -N(alquila inferior)2, -CN,-COOH, NO2, alquila inferior, - O-alquila inferior, halogênio, cicloalquila, arila e umgrupo heterocíclico).-OH, -NH2, -NH (lower alkyl), -N (lower alkyl) 2, -CN, -COOH, NO2, lower alkyl, -O-lower alkyl, halogen, cycloalkyl, aryl and a heterocyclic group).

O termo "BEC1" ou "canal de potássio BEC1" significa uma proteína como mencio-nado na SEQ ID NO. 2, que foi conhecida na Patente U.S. No. 6.326.168 ou Patente U.S.No. 7.375.222.The term "BEC1" or "BEC1 potassium channel" means a protein as mentioned in SEQ ID NO. 2, which was known in U.S. Patent No. 6,326,168 or U.S. Patent No. 7,375,222.

O termo "inibidor do canal de potássio BEC1" significa uma substância que inibe ocanal de potássio BEC1, e por exemplo, significa uma substância que tem um valor de IC50de 10 μΜ ou menor; em outra modalidade, 1 μΜ ou menor; e em ainda outra modalidade,0,5 μΜ ou menor, com base no método de avaliação descrito no Exemplo 1. O inibidor docanal de potássio BEC1 é obtido submetendo-se um composto teste a um método de avali-ação representativo, por exemplo, o método descrito na Patente U.S. No. 6.326.168 ou Pa-tente U.S. No. 7.375.222, aqui incorporado através de referência.The term "BEC1 potassium channel inhibitor" means a substance that inhibits the potassium channel BEC1, and for example, means a substance that has an IC50 value of 10 μΜ or less; in another embodiment, 1 μΜ or less; and in yet another embodiment, 0.5 μΜ or less, based on the evaluation method described in Example 1. The BEC1 docanal potassium inhibitor is obtained by subjecting a test compound to a representative evaluation method, e.g. the method described in US Patent No. 6,326,168 or US Patent No. 7,375,222, incorporated herein by reference.

O composto da fórmula (I) pode ter tautômeros ou isômeros geométricos, depen-dendo do tipo de substituinte. Na presente especificação, o composto da fórmula (I) podeser descrito apenas como uma forma de isômeros em alguns casos, porém a presente in-venção da mesma forma inclui os outros isômeros, bem como isômeros separados ou mistu-ras destes.The compound of formula (I) may have tautomers or geometric isomers, depending on the type of substituent. In the present specification, the compound of formula (I) may be described only as a form of isomers in some cases, but the present invention likewise includes the other isomers as well as separate or mixed isomers thereof.

O composto da fórmula (I) pode da mesma forma ter átomos de carbono assimétri-cos ou assimetria axial, e isômeros óticos com base neles podem da mesma forma existir. Apresente invenção inclui isômeros ópticos separados do composto da fórmula (I), ou mistu-ras destes.The compound of formula (I) may likewise have asymmetric carbon atoms or axial asymmetry, and optical isomers based thereon may similarly exist. The present invention includes separate optical isomers of the compound of formula (I), or mixtures thereof.

Além disso, a presente invenção da mesma forma inclui pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis do composto representado pela fórmula (I). Um pró-fármaco farmaceuti-camente aceitável é um composto tendo um grupo que pode ser convertido ao grupo amino,grupo hidroxila, grupo carboxila ou similares (da presente invenção) através de solvólise ousob condições fisiológicas. Exemplos do grupo que forma um pró-fármaco inclui os gruposdescritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ou "Development of Pharmaceutical Products"(Hirokawa-Shoten, Ltd., 1990), Vol. 7 Molecular Design1 163-198, ambos estão aqui incorpo-rados através de referência.In addition, the present invention likewise includes pharmaceutically acceptable prodrugs of the compound represented by formula (I). A pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to the amino group, hydroxyl group, carboxyl group or the like (of the present invention) by solvolysis or under physiological conditions. Examples of the prodrug forming group include the groups described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) or Development of Pharmaceutical Products (Hirokawa-Shoten, Ltd., 1990), Vol. 7 Molecular Design 163-188, both are incorporated herein by reference.

O composto da fórmula (I) também pode formar um sal com um sal de adição de á-cido que depende do tipo de substituinte, e tal sal é incluído na presente invenção contantoque seja um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos específicos incluem sais de adiçãode ácida com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroió-dico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico; ou um ácido orgânico tal como ácidofórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido sucínico, ácidofumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácidodibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido eta-nossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico, ou ácidoglutâmico; e similares.The compound of formula (I) may also form a salt with an acid addition salt depending on the type of substituent, and such salt is included in the present invention as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Specific examples include acid addition salts with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; or an organic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzyltartaric acid, ditholuoyltartaric acid, methanesulfonic acid , ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, or glutamic acid; and the like.

O composto da fórmula (I) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podemser obtidos pelo método de produção descrito na Patente U.S. No. 7.375.222, aqui incorpo-rado através de referência, ou por um método de produção equivalente a este.The compound of formula (I) and / or pharmaceutically acceptable salts thereof may be obtained by the production method described in U.S. Patent No. 7,375,222, incorporated herein by reference, or by an equivalent production method thereof.

Uma composição farmacêutica que contém o composto da fórmula (I), ou um oudois ou mais dos sais farmaceuticamente aceitáveis destes, como um ingrediente ativo podeser preparada utilizando-se excipientes farmacêuticos, veículos farmacêuticos e similaresque são convencionalmente utilizados na arte pertinente, de acordo com um método con-vencionalmente utilizado.Administração pode ser realizada por qualquer modo de administração oral pormeios de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, líquidos ou similares, e o modo deadministração parenteral por meios de preparações injetáveis por rotinas intraarticulares,intravenosas, intramusculares, supositórios, colírios, ungüentos de olho, líquidos transdérmi-cos, ungüentos, emplastros adesivos transdérmicol, líquidos transmucosais, emplastros a-desivos transmucosais, inalantes ou similares.A pharmaceutical composition containing the compound of formula (I), or one or two or more of the pharmaceutically acceptable salts thereof, as an active ingredient may be prepared using pharmaceutical excipients, pharmaceutical carriers and the like which are conventionally used in the relevant art according to the invention. a conventionally used method. Administration may be by any mode of oral administration by means of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids or the like, and the mode of parenteral administration by means of preparations injectable by intraarticular, intravenous, intramuscular routines. , suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal liquids, ointments, transdermal adhesive patches, transmucosal liquids, transmucosal adhesive plasters, inhalants or the like.

Como composições sólidas para administração oral, comprimidos, pós, grânulos esimilares são utilizadas. Nestes composições sólidas, um ou dois ou mais ingredientes ati-vos são misturados com pelo menos um excipiente inerte, por exemplo, lactose, mannitol,glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona e/ou alumi-nato de metassilicato de magnésio, e similares. A composição pode da mesma forma conteraditivos inertes, por exemplo, agente de deslizamente tal como estearato de magnésio, umdesintegrante tal como amido de carboximetila sódica, um estabilizador, e um auxiliar dedissolução, de acordo com métodos padrões. Comprimidos ou pílulas podem ser revestidos,se necessário, com revestimento de açúcar ou uma película de um material gastrossolúvelou enterossolúvel.As solid compositions for oral administration, tablets, powders, and similar granules are used. In these solid compositions, one or two or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient, for example lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone and / or magnesium metasilicate aluminate. and the like. The composition may likewise contain inert additives, for example, glidant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, and a dissolution aid according to standard methods. Tablets or pills may be coated, if necessary, with sugar coating or a film of a gastrosoluble or enterosoluble material.

Composições líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamen-te aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes ou elixires, e similares, e incluem um diluenteinerte geralmente utilizado, por exemplo, água purificada ou etanol. As composições líquidaspodem da mesma forma conter, além do diluente inerte, agente auxiliar tal como um solubili-zante, agente de umectação ou um agente de suspensão, um adoçante, um sabor, um aro-mático, ou um anti-séptico.Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, and the like, and include a commonly used diluent, for example purified water or ethanol. The liquid compositions may likewise contain, in addition to the inert diluent, an auxiliary agent such as a solubilizer, wetting agent or suspending agent, a sweetener, a taste, an aromatic, or an antiseptic.

Uma preparação injetável para administração parenteral contém uma solução esté-ril, aquosa ou não aquosa, suspensão ou emulsão. Exemplos de solventes aquosos incluemágua destilada para injeção e solução salina fisiológica. Exemplos de solventes não aquososincluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos de planta tal como azeite de oliva, álcoois talcomo etanol, Polysorbate 80 (nome na Japanese Pharmacopoeia), e similares. Estas com-posições podem também incluir um agente isotônico, um anti-séptico, agente de umectação,um emulsificante, um dispersante, um estabilizador, ou um auxiliar de dissolução. Estas sãoesterilizados através de, por exemplo, filtração por meio de um filtro de retenção de bactéria,incorporação de um bactericida, ou irradiação. Além disso, estas podem ser utilizados talque uma composição sólida estéril é preparada, e em seguida podem ser dissolvidas oupodem ser suspensas em água esterilizada ou em um solvente estéril para injeção antes douso.An injectable preparation for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion. Examples of aqueous solvents include distilled water for injection and physiological saline. Examples of non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol, plant oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, Polysorbate 80 (Japanese Pharmacopoeia name), and the like. These compositions may also include an isotonic agent, antiseptic, wetting agent, emulsifier, dispersant, stabilizer, or dissolution aid. These are sterilized through, for example, filtration through a bacterial retention filter, incorporation of a bactericide, or irradiation. In addition, they may be used as a sterile solid composition is prepared, and may then be dissolved or suspended in sterile water or a sterile solvent for injection prior to use.

Preparações tópicas incluem ungüentos, emplastros, cremes, geléias, emplastrosde pele adesivos, sprays, loções, colírios, ungüentos de olho e similares. As preparaçõestópicas contêm bases de ungüento geralmente utilizadas, bases de loção, líquidos aquososou não aquosos, suspensões, emulsões e similares. Por exemplo, como o ungüento ou basede loção, polietileno glicol, propileno glicol, petrolato branco, cera de abelha alvejada, óleode rícino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerina, álcool estearílico, álcoolcetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitano, e similares podem ser mencionados.Topical preparations include ointments, patches, creams, jellies, skin patches, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. Stopic preparations contain commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, emulsions and the like. For example, as ointment or lotion base, polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, bleached beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerine monostearate, stearyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, and the like may be mentioned. .

As preparações transmucosais tais como inalantes ou preparações transnasais sãoutilizadas em uma forma sólida, líquida ou semi-sólida, e podem ser produzidas de acordocom métodos convencionalmente conhecidos. Por exemplo, excipientes conhecidos, e alémdisso, um agente de ajuste de pH, um anti-séptico, um surfactante, um agente de desliza-mento, um estabilizador ou agente espessante, e similares podem ser adequadamente adi-cionados. A administração pode ser realizada utilizando dispositivos apropriados para inala-ção ou insuflação. Por exemplo, o composto pode ser administrado sozinho ou como um póde uma mistura prescrita, ou como uma solução ou suspensão em combinação com um veí-culo farmaceuticamente aceitável, utilizando um dispositivo conhecido tal como um inaladorcom dosímetro, ou um pulverizador. Um inalador de pó seco ou similares pode ser para umaúnica dose ou doses múltiplas, e pós secos ou cápsulas contendo pó podem ser utilizados.Transmucosal preparations such as inhalants or transnasal preparations are employed in a solid, liquid or semi-solid form, and may be produced by conventionally known methods. For example, known excipients, and in addition, a pH adjusting agent, an antiseptic, a surfactant, a sliding agent, a stabilizer or thickening agent, and the like may be suitably added. Administration may be performed using appropriate inhalation or insufflation devices. For example, the compound may be administered alone or as a powder of a prescribed mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, using a known device such as a dosimeter inhaler, or a sprayer. A dry powder inhaler or the like may be for single or multiple doses, and dry powders or capsules containing powder may be used.

Alternativamente, a preparação pode da mesma forma ser na forma de um ejetor apropria-do, por exemplo, um spray de aerossol pressurizado utilizando um gás adequado tal comoclorofluoroalcano, hidrofluoroalcano ou dióxido de carbono.Alternatively, the preparation may likewise be in the form of a suitable ejector, for example, a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.

Tipicamente, no caso de administração oral, a dosagem diária é apropriadamentecerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 30 mg/kg, e mais preferível mente 0,1 a10 mg/kg, de peso corporal, e esta é administrada uma vez, ou em duas a quatro porçõesdivididas. No caso de realizar a administração intravenosa, a dosagem diária é apropriada-mente cerca de 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, e esta é administrada uma vez ou emmuitos porções divididas por dia. Quanto às preparações transmucosais, cerca de 0,001 a100 mg/kg de peso corporal é administrado uma vez ou em muitos porções divididas por dia.Typically, in the case of oral administration, the daily dosage is suitably from 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, and more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and this is administered once, or in two to four divided portions. In the case of intravenous administration, the daily dosage is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg body weight, and it is administered once or in many divided portions per day. For transmucosal preparations, about 0.001 to 100 mg / kg body weight is administered once or in many divided portions per day.

Adosagem é apropriadamente determinada de acordo com os indivíduos, enquanto levandosintomas, idade, gênero e similares em consideração.Dose is appropriately determined according to individuals, while taking symptoms, age, gender and the like into consideration.

O composto da fórmula (I) pode ser utilizado em combinação com um agente paratratar ou prevenir esquizofrenia. Esta combinação pode ser administrada simultaneamenteou separadamente e consecutivamente, ou até mesmo pode ser administrada em um inter-valo de tempo desejado. A preparação para administração simultânea pode ser uma prepa-ração de mistura, ou pode ser formulada separadamente.The compound of formula (I) may be used in combination with an agent to treat or prevent schizophrenia. This combination may be administered simultaneously or separately and consecutively, or may even be administered at a desired time interval. The preparation for simultaneous administration may be a mixture preparation, or may be formulated separately.

EXEMPLOSEXAMPLES

Exemplos de Referência e Exemplos seguintes são pretendidos descrever a pre-sente invenção em mais detalhes, e a presente invenção não deve será limitada aos Exem-plos seguintes. Embora a presente invenção seja descrita suficientemente pelos Exemplosde Referência e Exemplos, aqueles ordinariamente versados na técnica entenderão quevárias alterações ou modificações são definitivamente possíveis. Portanto, contanto que taisalterações ou modificações não afastem-se do escopo da presente invenção, elas são inclu-ídos na presente invenção.The following Reference Examples and Examples are intended to describe the present invention in more detail, and the present invention should not be limited to the following Examples. While the present invention is sufficiently described by the Reference Examples and Examples, those ordinarily skilled in the art will understand that any changes or modifications are definitely possible. Therefore, as long as such changes or modifications do not depart from the scope of the present invention, they are included in the present invention.

Nos Exemplos de Referência, Exemplos e tabelas descritas abaixo, as abreviaçõesseguintes serão utilizadas.In the Reference Examples, Examples and tables described below, the following abbreviations will be used.

Ex: Número do exemplo, REx: Número de exemplo de referência, No: Número docomposto, mp: Ponto de fusão, Dados: Dados fisicoquímicos (FAB+: FAB-MS(M+H)+, El: El-MS(M)+, NMR-DMSOd6: δ (ppm) de picos de 1H NMR em DMSO-d6), DMF: N1N-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido, THF: tetraidrofurano, 4 M de solução de cloretode hidrogênio /dioxano: 4 mol/l de solução de cloreto de hidrogênio dioxano, MeCN: acetoni-trilo, MeOH: metanol, EtOH: etanol.Ex: Example Number, REx: Reference Example Number, No: Compound Number, mp: Melting Point, Data: Physicochemical Data (FAB +: FAB-MS (M + H) +, El: El-MS (M) +, NMR-DMSOd 6: δ (ppm) 1H NMR peaks in DMSO-d6), DMF: N1N-dimethylformamide, DMSO: dimethyl sulfoxide, THF: tetrahydrofuran, 4 M hydrogen chloride / dioxane solution: 4 mol / l hydrogen chloride dioxane solution, MeCN: acetonitrile, MeOH: methanol, EtOH: ethanol.

Exemplo de Referência 1-1Reference Example 1-1

75,0 g de ácido cloroisocianúrico e 680 mL de THF foram adicionados a um frascode 2-L, seguido por adição de 51,10 g de carbonato de potássio a -19°C sob agitação. 41,08g de p-fluoroanilina que foram diluídos com 75 mL de THF -12,4°C ou menos, e 75 mL deTHF foram adicionados a isto. A reação foi realizada às -12,8 a14,4°C durante 1 hora, e 450 mL de água foram adicionados. Separação líquida foirealizada em temperatura ambiente para separar a camada aquosa, 300 mL de água foramadicionados a isto, e separação líquida foi realizada novamente para separar a camada a-quosa. À camada orgânica foi adicionado uma solução aquosa obtida através da adição de1) 600 mL de THF, e 2) 1,1 g de carbonato de potássio em 308 mL de água, e separaçãolíquida foi realizada para separar a camada aquosa. À camada orgânica foi adicionado 150mL de água, a separação líquida foi realizada para separar a camada aquosa, e a camadaorgânica foi concentrada sob pressão reduzida até que quantidade restante da solução tor-nasse 280 mL. À solução concentrada foi adicionado 750 mL de MeCN, e a operação deconcentração foi realizada três vezes sob pressão reduzida até que a quantidade restanteda solução tornasse 280 mL. Subseqüentemente, 600 mL de MeCN foram adicionados aisto sob resfriamento, seguido por adição de 34,43 g de anilina e 75 mL de MeCN a -5,9°Cou menos, e adição de 47,79 g de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 38 mL de MeCN a -9,2°C. De-pois disso, a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, e depois de agitar durante12 horas, 48,42 g de 2-aminometilpirimidina e 75 mL de MeCN foram adicionados a isto emtemperatura ambiente, seguido por adição de 57,35 g de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 38 mLde MeCN em temperatura ambiente. A temperatura interna foi elevada para 82,4°C, seguidoatravés de agitação durante 4,5 horas, e 560 mL de água foram adicionados a isto em umatemperatura interna de 70°C ou mais alta, seguido por resfriamento. A precipitação de cristalem uma temperatura interna de 65,8°C foi confirmada, seguida através de agitação durantea noite em temperatura ambiente, e filtração. O cristal obtido foi lavado com uma soluçãomisturada de MeCN:água= 2:1, e subseqüentemente lavado com 300 ml_ de água. O cristalobtido foi secado a 50°C durante 1 dia sob pressão reduzida para obter 108,54 g de N-(4-fluorofeniO-N^fenil-N^pirimidin^-ilmetiO-I.S.S-triazina e-triamina.75.0 g of chloroisocyanuric acid and 680 ml of THF were added to a 2-L flask, followed by the addition of 51.10 g of potassium carbonate at -19 ° C under stirring. 41.08g of p-fluoroaniline which was diluted with 75 mL THF -12.4 ° C or less, and 75 mL THF were added thereto. The reaction was performed at -12.8 to 14.4 ° C for 1 hour, and 450 mL of water was added. Liquid separation was performed at room temperature to separate the aqueous layer, 300 mL of water was added thereto, and liquid separation was performed again to separate the aqueous layer. To the organic layer was added an aqueous solution obtained by adding 1) 600 mL of THF, and 2) 1.1 g of potassium carbonate in 308 mL of water, and liquid separation was performed to separate the aqueous layer. To the organic layer was added 150 mL of water, liquid separation was performed to separate the aqueous layer, and the organic layer was concentrated under reduced pressure until the remaining amount of solution became 280 mL. To the concentrated solution was added 750 mL MeCN, and the concentration operation was performed three times under reduced pressure until the remaining amount of solution became 280 mL. Subsequently, 600 mL of MeCN was added thereto under cooling, followed by the addition of 34.43 g of aniline and 75 mL of MeCN at -5.9 ° C minus, and the addition of 47.79 g of Ν, Ν-diisopropylethylamine and 38 mL MeCN at -9.2 ° C. Thereafter, the temperature was raised to room temperature, and after stirring for 12 hours, 48.42 g of 2-aminomethylpyrimidine and 75 mL MeCN were added thereto at room temperature, followed by the addition of 57.35 g of Ν , Α-diisopropylethylamine and 38 mL of MeCN at room temperature. The internal temperature was raised to 82.4 ° C, followed by stirring for 4.5 hours, and 560 mL of water was added thereto at an internal temperature of 70 ° C or higher, followed by cooling. Crystal precipitation at an internal temperature of 65.8 ° C was confirmed, followed by stirring overnight at room temperature and filtration. The obtained crystal was washed with a mixed MeCN: water = 2: 1 solution and subsequently washed with 300 ml of water. The crystallobtide was dried at 50 ° C for 1 day under reduced pressure to obtain 108.54 g of N- (4-fluorophenyl-N-phenyl-N-pyrimidin-1-ylmethyl-I.S.S-triazine e-triamine.

Exemplo de Referência 1-2Reference Example 1-2

414 L de etil metil cetona e 23,00 kg de N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina foram adicionados a um vaso de reação 1, e dissolvidosem uma temperatura interna de 65,0°C. Depois da filtração, a mistura foi transferida para umvaso de reação 2, seguido por aquecimento novamente. 6,90 kg de ácido fumárico e 115 Lde EtOH foram adicionados ao vaso de reação 1, dissolvidos em uma temperatura internade 58,3°C, transferidos para o vaso de reação 2. Depois do resfriamento, a cristalização foiiniciada em uma temperatura interna de 54,2°C, seguido por agitação durante a noite a O0C.414 L of ethyl methyl ketone and 23.00 kg of N- (4-fluorophenyl) -N'-phenyl-N "- (pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6- triamine were added to a reaction vessel 1, and dissolved at an internal temperature of 65.0 ° C. After filtration, the mixture was transferred to a reaction vessel 2, followed by heating again, 6.90 kg fumaric acid and 115 g. EtOH was added to reaction vessel 1, dissolved at an internal temperature of 58.3 ° C, transferred to reaction vessel 2. After cooling, crystallization was started at an internal temperature of 54.2 ° C, followed by stirring. overnight at O0C.

Depois da filtração, o cristal foi lavado com 46 L de EtOH, e 30,34 kg do "cristal obtido do saltendo uma relação de N-(4-fluorofenil)-N,-fenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina para ácido fumárico de 1:1" (cristal tipo III: úmido) e 460 L de EtOH foram adiciona-dos ao vaso de reação 2. Eles foram agitados em uma temperatura interna de 52,4 a 69,2°Cem um estado de suspensão durante 42 horas, resfriados, e agitados durante a noite emtemperatura ambiente. Depois da filtração, o cristal obtido foi lavado com 46 L de EtOH, eem seguida secado a 60°C durante 4 dias sob pressão reduzida para obter 20,97 kg de um"cristal de um sal anidroso tendo uma relação de N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina para ácido fumárico de 2:1" (tipo I).After filtration, the crystal was washed with 46 L of EtOH, and 30.34 kg of "crystal obtained by bouncing a ratio of N- (4-fluorophenyl) -N, -phenyl-N" - (pyrimidin-2-ylmethyl). ) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine for 1: 1 "fumaric acid (crystal type III: wet) and 460 L of EtOH were added to reaction vessel 2. They were stirred at an internal temperature of 52.4 to 69.2 ° C. In a suspension state for 42 hours, cooled, and stirred overnight at room temperature.After filtration, the obtained crystal was washed with 46 L of EtOH, and then dried. at 60 ° C for 4 days under reduced pressure to obtain 20.97 kg of an "anhydrous salt crystal having an N- (4-fluorophenyl) -N'-phenyl-N" - (pyrimidin-2-ylmethyl) ratio ) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine for 2: 1 "fumaric acid (type I).

Exemplo de Referência 2-1Reference Example 2-1

Em uma solução misturada de 25 g de 2-pirimidinacarbonitrilo em 100 mL de ácidoacético e 100 mL de acetato de etila, foi adicionado 1 g de paládio/carbono a 10%, e a mis-tura foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênioem pressão ambiente. O paládio/carbono foi removido a partir da mistura reacional por filtra-ção através de Celite, e uma operação de adicionar tolueno a um resíduo obtido destilando-se o solvente, e concentrando-se a mistura, foi repetida quatro vezes. MeCN foi adicionadoao resíduo obtido para solidificar o resíduo, e os sólidos foram coletados por filtração, paraobter 15,7 g de acetato de 1-pirimidin-2-ilmetilamina como um sólido incolor.To a mixed solution of 25 g of 2-pyrimidinecarbonitrile in 100 mL of acetic acid and 100 mL of ethyl acetate, 1 g of 10% palladium / carbon was added, and the mixture was stirred for 14 hours at room temperature at room temperature. a hydrogen atmosphere at ambient pressure. Palladium / carbon was removed from the reaction mixture by filtration through Celite, and an operation of adding toluene to a residue obtained by distilling the solvent and concentrating the mixture was repeated four times. MeCN was added to the residue obtained to solidify the residue, and the solids were collected by filtration to give 15.7 g of 1-pyrimidin-2-ylmethylamine acetate as a colorless solid.

Acetato de 1-pirimidin-2-ilmetilaminaNMR-DMSOd6:1-Pyrimidin-2-ylmethylamine acetate NMR-DMSOd6:

1,88 (3H,s), 3,91 (2H,brs), 4,1-5,3 (3H,m), 7,38 (1H,t,J=4,9Hz), 8,78 (2H,d,J=4,9Hz)El: 1091.88 (3H, s), 3.91 (2H, brs), 4.1-5.3 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.78 ( 2H, d, J = 4.9 Hz) El: 109

Referência Exemplo 2-2Reference Example 2-2

Em uma solução de 4,71 g de 6-cloro-N,N'-bis(4-fluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina em 50 mL de MeCN, 2,507 g de acetato de 1-pirimidin-2-ilmetilamina e 5,2 mL deΝ,Ν-díisopropiletilamina foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 17 horas a 75°C.A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida ao resíduo obtidodestilando-se o solvente, foi adicionado acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsolução de ácido cítrico aquosa a 5% e salmoura saturada, e secada em sulfato de magné-sio anidroso, e em seguida o solvente foi destilado. O resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:MeOH = 100:0 a 95:5), para obter 6,0 g deum material amorfo amarelo pálido. Isto foi dissolvido em 180 mL de EtOH1 2 g de carbonoativado foram adicionados, e a mistura foi agitada durante uma hora. O carbono ativado foiremovido por filtração através de Celite, e o resíduo obtido destilando-se o solvente foi soli-dificado a partir de 150 mL de EtOH aquoso (EtOH 80%), para obter 4,84 g de N,N,-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina como um sólido incolor.In a solution of 4.71 g of 6-chloro-N, N'-bis (4-fluorophenyl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine in 50 mL of MeCN, 2.507 g of 1% acetate. -pyrimidin-2-ylmethylamine and 5.2 mL of α, β-diisopropylethylamine were added, and the mixture was stirred for 17 hours at 75 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature, and then to the residue obtained by distilling the solvent, ethyl acetate was added. The organic layer was washed with 5% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: MeOH = 100: 0 to 95: 5) to obtain 6.0 g of a pale yellow amorphous material. This was dissolved in 180 mL of EtOH-2 g of activated carbon was added, and the mixture was stirred for one hour. Activated carbon was removed by filtration through Celite, and the residue obtained by distilling off the solvent was solidified from 150 mL of aqueous EtOH (80% EtOH) to obtain 4.84 g of N, N, bis. (4-fluorophenyl) -N "- (pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine as a colorless solid.

1,5 g de N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina foidissolvido em 300 mL de MeOH, e 2 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio /dioxanode 4 M foram adicionados. Em seguida, o solvente foi destilado, e o resíduo obtido foi crista-lizado a partir de etanol, para obter 1,66 g de um "sal de N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina e cloreto de hidrogênio a uma relação de 1:2" comocristais incolores.1.5 g of N, N'-bis (4-fluorophenyl) -N "- (pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine was dissolved in 300 mL of MeOH, and 2 mL of a 4 M hydrogen chloride / dioxane solution were added, then the solvent was distilled off, and the residue obtained was crystallized from ethanol to obtain 1.66 g of a "N-salt". , N'-bis (4-fluorophenyl) -N "- (pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine and hydrogen chloride at a 1: 2" ratio as crystals colorless.

Os compostos do Exemplo de Referência 3 ("sal de N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina e cloreto de hidrogênio a umarelação de 1:2") e Exemplo de Referência 4 ("composição de N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina· 1,7 cloreto de hidrogênio 0,2 éter dietílico-1,8H2O") como mostrado na seguinte Tabela 1 foram sintetizados da mesma maneira como noExemplo de Referência 2.Compounds of Reference Example 3 ("N- (4-fluorophenyl) -N '- (4-methoxyphenyl) -N" - (pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4 salt , 6-triamine and hydrogen chloride at a ratio of 1: 2 ") and Reference Example 4 (" composition of N, N'-bis (4-fluorophenyl) -N "- (pyrimidin-4-ylmethyl) -1, 3,5-triazine-2,4,6-triamine · 1,7 hydrogen chloride 0.2 diethyl ether-1,8H2O ") as shown in the following Table 1 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2.

As estruturas e valores de propriedade dos compostos dos compostos do Exemplode Referência são apresentados na seguinte Tabela 1.The structures and property values of the compounds of Reference Example compounds are shown in the following Table 1.

Tabela 1Table 1

<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table> table see original document page 14 </column> </row> <table> <table> table see original document page 15 </column> </row> <table> <table> table see original document page 16 < / column> </row> <table>

Exemplo 1Example 1

(Método Teste)(Test Method)

Método para medir atividade inibidora de BEC1 do composto que utiliza quantidadede liberação de íon de 86Rb como índiceMethod for measuring BEC1 inhibitory activity of compound using 86Rb ion release amount as index

A atividade de canal de BEC1 foi medida de acordo com o método descrito na Pa-tente U.S. No. 6.326.168 ou Patente U.S. No. 7.375.222, aqui incorporado por referência,utilizando a liberação dos íons de isótopo radioativo 86Rb a partir de BEC1 que expressacélulas como um índice.BEC1 channel activity was measured according to the method described in US Patent No. 6,326,168 or US Patent No. 7,375,222, incorporated herein by reference, using the release of 86Rb radioactive isotope ions from BEC1 expressing cells as an index.

Especificamente, quando as células de expressão de BEC1 que foram empregadasem em íons de 86Rb foram estimuladas com 100 mM de KCI, a radioatividade liberada apartir das mesmas células foi designada como a atividade de canal de BEC1. Os íons de86Rb foram incorporados em células cultivando-se (3 horas, 37°C) as células de expressãoestável de BEC1 na presença de 86RbCI (0,5 μα/ml), e os íons de 86Rb não incorporadosforam removidos lavando-se as células três vezes com solução salina fisiológica tamponadapor HEPES (pH 7,4, 2,5 mM de KCI). As mesmas células foram incubadas durante 15 minu-tos em temperatura ambiente na presença de uma solução de DMSO que contém o com-posto teste e solução salina fisiológica tamponada por HEPES, e em seguida foram tambémincubadas durante 5 minutos em temperatura ambiente na presença de uma solução tam-ponada por HEPES contendo KCI de 100 mM (pH 7,4) contendo o mesmo composto. O flui-do extracelular foi recuperado, e em seguida as células restantes foram Iisadas em 0,1 N deNaOH e recuperadas. As radioatividades de Cherenkov do fluido extracelular e do Iisadocelular foram respectivamente medidas, e a soma foi designada como a radioatividade total.Specifically, when BEC1 expression cells that were employed in 86Rb ions were stimulated with 100 mM KCI, radioactivity released from the same cells was designated as BEC1 channel activity. 86Rb ions were incorporated into cells by culturing (3 hours, 37 ° C) stable BEC1 expression cells in the presence of 86RbCI (0.5 μα / ml), and unincorporated 86Rb ions were removed by washing the cells. three times with HEPES buffered saline (pH 7.4, 2.5 mM KCI). The same cells were incubated for 15 minutes at room temperature in the presence of a DMSO solution containing the test compound and HEPES-buffered physiological saline, and then also incubated for 5 minutes at room temperature in the presence of a HEPES-buffered solution containing 100 mM KCI (pH 7.4) containing the same compound. Extracellular fluid was recovered, and then the remaining cells were lysed in 0.1 N NaOH and recovered. Cherenkov's radioactivities of extracellular fluid and cell isis were measured respectively, and the sum was designated as total radioactivity.

A quantidade de liberação de íons de 86Rb foi expressa como a porcentagem da radioativi-dade do fluido extracelular com respeito à atividade de radiação total. O valor obtido na pre-sença do composto foi designado como um valor teste, o valor obtido na ausência do com-posto foi designado como um valor de controle, e o valor obtido quando as células não fo-ram estimuladas com 100 mM de KCI foi designado como um valor absoluto. A ação inibido-ra do composto foi indicada como o valor de IC50 determinado a partir do % de inibição (istoá, (valor de controle - valor teste)x100/(valor de control - valor absoluto)). Além disso, quantoàs células de expressão de BEC1, células de expressão estável de BEC1 produzidas deacordo com o método descrito na Patente U.S. No. 6.326.168 ou Patente U.S. No.7.375.222, aqui incorporada por referência, utilizando uma cepa deficiente de diidrofolatoreductase (dhfr) de células de ovário de Hamster Chinês, foram utilizadas.(Resultados)The amount of 86Rb ion release was expressed as the percentage of extracellular fluid radioactivity with respect to total radiation activity. The value obtained in the presence of the compound was designated as a test value, the value obtained in the absence of the compound was designated as a control value, and the value obtained when cells were not stimulated with 100 mM KCI. was designated as an absolute value. The inhibitory action of the compound was indicated as the IC 50 value determined from the% inhibition (i.e. (control value - test value) x100 / (control value - absolute value)). In addition, for BEC1 expression cells, stable BEC1 expression cells produced according to the method described in US Patent No. 6,326,168 or US Patent No. 7,375,222, incorporated herein by reference, using a dihydrofolatoreductase deficient strain (dhfr) of Chinese hamster ovary cells were used. (Results)

Os resultados do teste dos compostos representativos são apresentados na Tabela2. Os compostos correspondentes foram confirmados ter ação inibidora de canal de potássio BEC1.Test results of representative compounds are presented in Table 2. Corresponding compounds were confirmed to have BEC1 potassium channel inhibitory action.

Exemplo 2Example 2

(Método teste)(Test Method)

A verificação do efeito terapêutico sobre a esquizofrenia foi realizada utilizando ummodelo de hiperlocomoção induzido por metanfetamina. Metanfetamina é um psicoestimu-lante, e é conhecido por causar sintomas que são similares à esquizofrenia aumentando-sea transmissão nos neurônios dopaminérgicos. O comportamento anormal produzido quandoa metanfetamina é administrada a um animal é geralmente utilizado como um método deavaliação para um fármaco terapêutica para esquizofrenia (Oka e outro, 1993, J. Pharmacol.Exp. Ther., 264:158-165, aqui incorporado através de referência). Isto é, um camundongoddY macho foi colocado em um aparato de monitoramento de atividade, e depois de 30 mi-nutos, metanfetamina foi administrada. Depois de administrar metanfetamina, o camundon-go foi retornado imediatamente ao aparato de monitoramento, e a atividade durante umahora imediatamente depois do retorno foi medida. Para a medida da atividade, um sensorSupermex fabricado por Muromachi Kikai Co., Ltd. foi utilizado. Um solvente (veículo), oudiluições preparadas através da diluição dos compostos descritos nos Exemplos de Refe-rência 1-2, 2-2, 3 e 4, e cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-fenila-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, com um solvente em concentrações múltiplas, foram adminis-tradas oralmente aos camundongos em cada grupo. O solvente utilizado foi uma soluçãoaquosa a 0,5% de metilcelulose. A análise estatística foi realizada entre o grupo administra-do com solvente e os grupos administrados com fármaco, utilizando o teste de Dunnett.Verification of the therapeutic effect on schizophrenia was performed using a methamphetamine-induced hyperlocomotion model. Methamphetamine is a psychostimulant, and is known to cause symptoms that are similar to schizophrenia by increasing transmission in dopaminergic neurons. Abnormal behavior produced when methamphetamine is administered to an animal is generally used as a screening method for a therapeutic drug for schizophrenia (Oka et al., 1993, J. Pharmacol.Exp. Ther., 264: 158-165, incorporated herein by reference). That is, a male mouse was placed in an activity monitoring apparatus, and after 30 minutes, methamphetamine was administered. After administering methamphetamine, mouse-go was immediately returned to the monitoring apparatus, and activity for an hour immediately after return was measured. To measure activity, a sensor SuperSex manufactured by Muromachi Kikai Co., Ltd. was used. A solvent (carrier), or dilutions prepared by diluting the compounds described in Reference Examples 1-2, 2-2, 3 and 4, and N- (4-fluorophenyl) -N '- [(2- fluoro-4-pyridyl) methyl] -N '-phenyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, with a solvent at multiple concentrations, were orally administered to the mice in each group. A 0.5% aqueous solution of methylcellulose was used.Statistical analysis was performed between the solvent-administered and drug-administered groups using the Dunnett test.

(Resultados)(Results)

Os resultados da ação supressiva de hiperlocomoção induzida por metanfetaminasão apresentados na Tabela 2. Os valores numéricos na tabela representam as doses efica-zes mínimas respectivas para os grupos administrados com composto (a dose menor indu-zindo uma atividade significativamente pequena com respeito à atividade do grupo adminis-trado com solvente). Todos os compostos teste (1) a (5) suprimiram a hiperlocomoção indu-zida por metanfetamina. Em outras palavras, estes cinco compostos mostraram para ter umefeito de melhoria dos sintomas de esquizofrenia.The results of the suppressive action of methamphetamine-induced hyperlocomotion are shown in Table 2. The numerical values in the table represent the respective minimum effective doses for the compound-administered groups (the lowest dose inducing a significantly small activity with respect to the activity of solvent administered group). All test compounds (1) to (5) suppressed methamphetamine-induced hyperlocomotion. In other words, these five compounds have been shown to have an effect of improving the symptoms of schizophrenia.

Compostos testeTest compounds

Composto (1): (REx 1-2), composto (2): (REx 2-2), composto (3): (REx 3), composto(4): (REx 4), composto (5) (cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina), composto (6): (diicloridrato de N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina), composto (7): (cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-(4-metilfenil)-1 ,S.õ-triazina^^.e-triamina), compos-to (8): (cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina), composto (9): (cloridrato de N-(4-clorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-(4-fluorofenil)-1l3,5-triazina-2,4,6-triamina), composto (10): (cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N''-(3-metoxifenil)-1,3l5-tria2ina-2,4,6-triaCompound (1): (REx 1-2), compound (2): (REx 2-2), compound (3): (REx 3), compound (4): (REx 4), compound (5) (hydrochloride of N- (4-fluorophenyl) -N '- [(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N "-phenyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine) compound (6 ): (N, N'-Bis (4-fluorophenyl) -N "- [(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine dihydrochloride), compound (7): (N- (4-fluorophenyl) -N '- [(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N' - (4-methylphenyl) -1,2'-triazine hydrochloride (triamine), compound (8): (N- (4-fluorophenyl) -N '- [(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N' - (4-methoxyphenyl) -1-hydrochloride 3,5-triazine-2,4,6-triamine), compound (9): (N- (4-chlorophenyl) -N '- [(2-fluoro-4-pyridyl) methyl] -N " - (4-fluorophenyl) -13,5-triazine-2,4,6-triamine), compound (10): (N- (4-fluorophenyl) -N '- [(2-fluoro-4-pyridyl) hydrochloride ) methyl] -N '' - (3-methoxyphenyl) -1,31-tria2ine-2,4,6-tria

Os compostos (5)-(10) são descritos na Patente U.S. No. 7.375.222.Compounds (5) - (10) are described in U.S. Patent No. 7,375,222.

Tabela 2Table 2

<table>table see original document page 18</column></row><table><table> table see original document page 18 </column> </row> <table>

A composição farmacêutica da presente invenção é útil para fornecer um agenteprofiláctico e/ou agente terapêutico excelente para esquizofrenia, e é particularmente útilpara fornecer um agente profiláctico e/ou agente terapêutico para os sintomas positivos,sintomas negativos e prejuízos cognitivos e similares da esquizofrenia.The pharmaceutical composition of the present invention is useful for providing an excellent prophylactic agent and / or therapeutic agent for schizophrenia, and is particularly useful for providing a prophylactic agent and / or therapeutic agent for the positive symptoms, negative symptoms, and cognitive and similar impairments of schizophrenia.

Enquanto a invenção foi descrita em detalhes e com referência às modalidades es-pecíficas desta, ficará evidente para alguém versado na arte que várias mudanças e modifi-cações podem ser feitas nesta sem afastar-se do escopo desta.While the invention has been described in detail and with reference to specific embodiments thereof, it will be apparent to one of ordinary skill in the art that various changes and modifications may be made therein without departing from the scope thereof.

Claims (3)

1. Composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento da esquizofrenia,CARACTERIZADO pelo fato de compreender uma quantidade eficaz de um inibidor do ca-nal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceu-ticamente aceitável.1. Pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of schizophrenia, characterized in that it comprises an effective amount of a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato do inibidor do canal de potássio BEC1 ser um composto da seguinte fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 19</formula> em que os símbolos são como segue;R1 e R2, podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa Η, OH, alquilainferior-O-, aril-CO-, NH2, alquila inferior-NH os quais podem ser substituídos com OH, (al-quila inferior)2N, uma alquila inferior que pode ser substituída, ou um grupo heterocíclico quepode ser substituído; eR3, R4, R5 e R61 que podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa (i)H, (ii) CN, (iii) NO2, (iv) halogênio, (v) alquila inferior que pode ser substituída com (1) CN,(2) halogênio, ou (3) OH, (vi) cicloalquila, (vii) arila que pode ser substituída com alquila infe-rior, (viii) um grupo heterocíclico que pode ser substituído com alquila inferior, (ix) R7R8N-(em que R7 e R8 podem ser os mesmos ou diferentes, e cada qual representa (1) H, (2) al-quila inferior que pode ser substituída com arila, ou (3) R9-O-CO- (em que R9 representa (1)H, ou (2) alquila inferior que pode ser substituída com arila)), (x) R10-T1- (em que R10 repre-senta (1) H, (2) alquila inferior que pode ser substituída com arila, HO-C1-10- alquileno-O- ouOH1 ou (3) arila; e T1 representa O ou S), ou (xi) R11-T2- (em que R11 representa (1) OH, (2)R7R8N-, (3) alquila inferior-O-, (4) alquila inferior, (5) arila, ou (6) um grupo heterocíclico; e T2representa CO ou SO2).Pharmaceutical composition according to Claim 1, characterized in that the potassium channel inhibitor BEC1 is a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: <formula> formula see original document page 19 </formula> on R 1 and R 2 may be the same or different, each of which is Η, OH, lower alkyl-O-, aryl-CO-, NH 2, lower alkyl-NH which may be substituted with OH, ( lower alkyl) 2N, a substitutable lower alkyl, or a substituted heterocyclic group; and R3, R4, R5 and R61 which may be the same or different, each representing (i) H, (ii) CN, (iii) NO2, (iv) halogen, (v) lower alkyl which may be substituted with (1 ) CN, (2) halogen, or (3) OH, (vi) cycloalkyl, (vii) aryl which may be substituted with lower alkyl, (viii) a heterocyclic group that may be substituted with lower alkyl, (ix) R7R8N- (wherein R7 and R8 may be the same or different, and each represents (1) H, (2) lower alkyl which may be substituted with aryl, or (3) R9-O-CO- (in where R9 represents (1) H, or (2) lower alkyl which may be substituted with aryl), (x) R10-T1- (where R10 represents (1) H, (2) lower alkyl which may be substituted with aryl, HO-C1-10-alkylene-O- or OH1 or (3) aryl, and T1 represents O or S), or (xi) R11-T2- (wherein R11 represents (1) OH, (2) R7R8N-, (3) lower alkyl-O-, (4) lower alkyl, (5) aryl, or (6) a heterocyclic group, and T2 represents CO or SO2). 3. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 2, CARACTERIZADOpelo fato da fórmula (I) ser um composto em queR1 e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa H ou alqui-la inferior que pode ser substituída; eR31 R4, R5 e R6, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa (i)H, (ii) halogênio, ou (iii) R10-T1- (em que R10 representa alquila inferior; e T1 representa O),ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.Pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that formula (I) is a compound wherein R 1 and R 2, which may be the same or different, each representing H or lower alkyl which may be substituted; and R31 R4, R5 and R6, which may be the same or different, each of which represents (i) H, (ii) halogen, or (iii) R10-T1- (where R10 represents lower alkyl; and T1 represents O), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.